抗菌哌啶衍生物的製作方法

2023-10-07 11:22:39

專利名稱：抗菌哌啶衍生物的製作方法
背景技術：
本發明涉及顯示抗菌活性的化合物、它們的製備方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、它們作為藥物的用途和它們在製備用於在溫血動物例如人中治療細菌感染的藥物中的用途。具體地說，本發明涉及用於在溫血動物例如人中治療細菌感染的化合物，更具體地說涉及這些化合物在製備用於在溫血動物例如人中治療細菌感染的藥物中的用途。
國際微生物界一直以來對抗生素耐藥性的發展表示密切關注，耐藥性的產生導致目前有效的抗菌劑對其無效的菌株。一般說來，細菌性病原體可以分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。通常認為對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體都具有有效活性的抗生素化合物具有廣譜活性。本發明化合物被認為能有效抗革蘭氏陽性病原體和某些革蘭氏陰性病原體。
革蘭氏陽性病原體例如葡萄球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)、鏈球菌(Streptococci)和分枝桿菌尤其重要，因為它們的耐藥性菌株一旦形成，就很難治療並且很難從醫院環境根除。這種菌株的實例為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青黴素肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)和多藥耐藥性屎腸球菌(Enterococcus faecium)。
用於治療這種耐藥性革蘭氏陽性病原體的優選臨床有效抗生素是萬古黴素。萬古黴素是糖肽，伴有多種毒性包括腎毒性。此外，最重要的是對萬古黴素和其它糖肽的抗菌耐藥性也正在出現。這種耐藥性正以穩定的速率增加，使得這些藥物治療革蘭氏陽性病原體的療效越來越低。如今，用於治療上呼吸道感染的藥物(例如β-內醯胺、喹諾酮和大環內酯)的耐藥性也在增加，上呼吸道感染也由某些革蘭氏陰性菌株引起，包括流感嗜血桿菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)。
因此，為了克服流傳廣泛的多重耐藥生物的威脅，持續需要開發新的抗生素，尤其是具有新的作用機制和/或包含新藥效基團的抗生素。
脫氧核糖核酸(DNA)促旋酶為II型拓撲異構酶家族的成員，該酶家族控制細胞中DNA的拓撲狀態(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70369-413)。II型拓撲異構酶使用來自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通過在DNA中引入短暫的雙鏈中斷、催化鏈通過中斷和再封閉DNA來改變DNA的拓撲結構。DNA促旋酶在細菌中為必需和保守的酶，在拓撲異構酶中其獨特性在於其引入負超螺旋到DNA中的能力。該酶由gyrA和gyrB編碼的兩個亞基組成，形成A2B2四聚複合體。促旋酶(GyrA)A亞基涉及DNA斷裂和再封閉，包含保守的酪氨酸殘基，該殘基在鏈通過時形成到DNA的瞬時共價連接。B亞基(GyrB)催化ATP水解並與A亞基相互作用以將水解釋放的自由能轉化為酶的構象變化，這使得允許鏈通過和DNA再封閉。
細菌中另一種保守和必需的II型拓撲異構酶稱為拓撲異構酶IV，主要負責分離複製中產生的連接的閉合環狀細菌染色體。該酶與DNA促旋酶密切相關，具有由GyrA和GyrB同源亞基形成的類似四聚結構。不同細菌物種中促旋酶和拓撲異構酶IV之間的總體序列一致性很高。因此，靶向細菌II型拓撲異構酶的化合物有潛力抑制細胞中的兩種靶，DNA促旋酶和拓撲異構酶IV；如同現有喹諾酮抗菌劑(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5102-109)。
DNA促旋酶為包括喹諾酮和香豆素的抗菌劑的明確靶。喹諾酮(例如環丙沙星)為廣譜抗菌劑，其抑制酶的DNA斷裂和再連接活性，共價俘獲與DNA複合的GyrA亞基(Drlica，K.，and X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61377-392)。這類抗菌劑的成員也抑制拓撲異構酶IV，結果這些化合物的主要靶在各物種之間變化。雖然喹諾酮為成功的抗菌劑，某些生物中靶(DNA促旋酶和拓撲異構酶IV)中通過突變產生的抗性正成為日益增加的問題，這些生物包括金黃葡萄球菌(S.aureus)和鏈球菌肺炎(Streptococcus pneumoniae)(Hooper，D.C.，2002，The Lancet Infectious Diseases 2530-538)。此外，作為一類化學品，喹諾酮具有毒性副作用，包括阻止它們在兒童中使用的關節病(Lipsky，B.A.和Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28352-364)。此外，已指出QTc間期延長預測的心毒性可能性與喹諾酮的毒性有關。
有某些與ATP競爭結合GyrB亞基的已知天然產物DNA促旋酶抑制劑(Maxwell，A.和Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3283-303)。香豆素為由鏈黴菌(Streptomyces spp.)分離的天然產物，其實例為新生黴素、氯新生黴素和香豆黴素Al。雖然這些化合物為DNA促旋酶的有效抑制劑，因為在真核生物中的毒性和對革蘭氏陰性細菌的穿透不良，它們的治療用途有限Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5102-109)。另一種靶向GyrB亞基的天然產物類化合物為cyclothialidine，其由菲律賓鏈黴菌(Streptomyces filipensis)分離(Watanabe，J.et al 1994，J.Antibiot.4732-36)。雖然對DNA促旋酶具有有效活性，cyclothialidine是僅對某些真細菌物種顯示活性的不良抗菌劑(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.372656-2661)。
靶向DNA促旋酶和拓撲異構酶IV B亞基的合成抑制劑是本領域已知的。例如，含香豆素化合物描述於專利申請號WO99/35155，5，6-二環雜芳族化合物描述於專利申請WO02/060879，吡唑化合物描述於專利申請WO01/52845(US patent US6,608,087)。
我們已發現用於抑制DNA促旋酶和拓撲異構酶IV的一類新化合物。
發明概述 因此，本發明提供式(I)的化合物或其藥物可接受鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R1可在碳上被一個或多個滷素或環丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R2可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、其中R』為H或C1-4烷基的-C＝N-OR』、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R3可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； W為-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-； X為直接鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)； 環A為碳環基或雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代； R4和R5為碳上的取代基，獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、C1-4烷氧基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、C1-4肼基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代； R6、R7和R8獨立選自氫或C1-4烷基； n為1-4；其中R4的值可相同或不同； m為0-4；其中R5的值可相同或不同； R12選自疊氮基、滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代； R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基； R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
本發明還提供式(IA)的化合物或其藥物可接受鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R1可在碳上被一個或多個滷素或環丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R2可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、其中R』為H或C1-4烷基的-C＝N-OR』、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R3可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代；X為直接鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)； 環A為碳環基或雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代； R4和R5為碳上的取代基，獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代； R6、R7和R8獨立選自氫或C1-4烷基； n為1-4；其中R4的值可相同或不同； m為0-4；其中R5的值可相同或不同； R12選自疊氮基、滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代； R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基； R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
本發明還提供式(IB)的化合物或其藥物可接受鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R1可在碳上被一個或多個滷素或環丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R2可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、其中R』為H或C1-4烷基的-C＝N-OR』、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R3可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； 環A為碳環基或雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代； R4和R5為碳上的取代基，獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代； R6、R7和R8獨立選自氫或C1-4烷基； n為1-4；其中R4的值可相同或不同； m為0-4；其中R5的值可相同或不同； R12選自疊氮基、滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代； R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基； R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
本發明還提供式(IC)的化合物或其藥物可接受鹽
其中 R1自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R1可在碳上被一個或多個滷素或環丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R2可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、其中R』為H或C1-4烷基的-C＝N-OR』、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R3可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； 環A為碳環基或雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代； R4和R5為碳上的取代基，獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代； R6，R7和R8獨立選自氫或C1-4烷基； m為0-4；其中R5的值可相同或不同； R12選自疊氮基、滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代； R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基； R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
本發明還提供式(ID)的化合物或其藥物可接受鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R1可在碳上被一個或多個滷素或環丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R2可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、其中R』為H或C1-4烷基的-C＝N-OR』、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R3可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； 環A為雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代； R4和R5為碳上的取代基，獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代； R6、R7和R8獨立選自氫或C1-4烷基； m為0-4；其中R5的值可相同或不同； R12選自疊氮基、滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代； R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基； R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
本發明還提供式(IE)的化合物或其藥物可接受鹽
其中 Y為NH、N(C1-4烷基)或S； R1選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R1可在碳上被一個或多個滷素或環丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R2可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、其中R』為H或C1-4烷基的-C＝N-OR』、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R3可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； X為直接鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)； 環A為雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代； R4為碳上的取代基，選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′,N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代； R5a和R5b為如對R4所定義的取代基，或與它們連接的碳一起形成被一個或兩個基團取代的6元碳環基環，該基團可相同或不同，選自R14； R6、R7和R8獨立選自氫或C1-4烷基； R12選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代； R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基； R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
本發明還提供式(IF)的化合物或其藥物可接受鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R1可在碳上被一個或多個滷素或環丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R2可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、其中R』為H或C1-4烷基的-C＝N-OR』、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R3可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代； X為直接鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)； R4為碳上的取代基，選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代； R5a和R5b為如對R4定義的取代基，或與它們與連接的碳一起形成被一或兩個基團取代的6元碳環基環，該基團可相同或不同，選自R14； R6、R7和R8獨立選自氫或C1-4烷基； R12選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代； R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基； R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
本發明還提供以下的化合物 1)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 2)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸； 3)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 4)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸； 5)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸； 6)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 7)4-乙醯基-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 8)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 9)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(2S)-2-甲氧基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 10)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 11)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1R，2S)-2-氟環丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 12)順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯並噻唑-7-甲酸； 13)順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 14)順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)異煙酸； 15)2-((3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯並噻唑-7-甲酸； 16)順(±)-2-(3-氯-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 17)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸； 18)順(±)-2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-甲酸； 19)順(±)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酸；或 20)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸； 或其藥物可接受鹽。
本發明還提供藥物組合物，其包含式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其藥物可接受鹽，和藥物可接受的稀釋劑或載體。
本發明還提供在需要這種治療的溫血動物例如人中治療細菌感染的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其藥物可接受鹽。
本發明還提供在需要這種治療的溫血動物例如人中抑制細菌DNA促旋酶的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其藥物可接受鹽。
本發明還提供用作藥物的式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其藥物可接受鹽。
本發明還提供式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其藥物可接受鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物例如人中產生抗菌作用。
本發明還提供式I、IA、IB、IC、ID或IE的化合物或其藥物可接受鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物例如人中治療細菌感染。
本發明還提供製備式(I)化合物或其藥物可接受鹽的方法，該方法包括 方法a)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；將式(II)化合物轉化為式(I)化合物
其中Ra為氰基，Rb為二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb獨立選自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二硫雜環己烷基或1，3-二硫雜環戊烷基； 方法b)對於其中W為-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
與式(IV)化合物反應
方法c)對於其中W為-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
與式(IV)化合物或其活性酸衍生物反應； 方法d)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中L為可置換基團的式(VI)化合物
與式(VII)化合物反應
方法e)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中M為有機金屬基團的式(VIII)化合物
與式(IX)化合物反應
其中L為可置換基團； 方法f)使式(X)化合物
與式(XI)化合物反應
其中D為可置換基團； 方法g)對於其中X為-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物與式(XII)化合物反應
其後如果需要 i)將式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物； ii)除去任何保護基團； iii)形成藥物可接受鹽。
發明詳述 定義 在本說明書中，術語烷基包括直鏈和支鏈烷基。例如，「C1-4烷基」包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。但是，引用個別烷基例如丙基僅具體指直鏈形式。類似的約定應用於其它一般性術語。
在任選的取代基選自一種或多種基團時，應理解該定義包括所有取代基選自所指基團的一種或取代基選自所指基團的兩種或更多種。
「雜環基」為包含4-12個原子的飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，其可為碳或氮連接的，其中-CH2-基團可任選被-C(O)-代替，環氮和/或環硫原子可任選被氧化形成N-或S-氧化物。在本發明的一個方面，「雜環基」為包含5或6個原子的飽和、部分飽和或不飽和單環，其中至少一個原子選自氮、硫或氧，除非另有說明，其可為碳或氮連接的，-CH2-基團可任選被-C(O)-代替，環硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。在本發明的另一個方面，「雜環基」為包含5或6個原子的碳連接的不飽和單環，其中至少一個原子選自氮、硫或氧。術語「雜環基」的實例和合適值為嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯並二氧雜環戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。術語「雜環基」的其它實例和合適值為噻唑基、喹啉基、苯並噻唑基、嘧啶基和吡啶基。
「碳環基」為包含3-12個原子的飽和、部分飽和或不飽和單環或雙環碳環；其中-CH2-基團可任選被-C(O)-代替。具體地說，「碳環基」為包含5或6個原子的單環或包含9或10個原子的雙環。「碳環基」的合適值包括環丙基、環丁基、1-氧代環戊基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基。「碳環基」的具體實例為苯基。
「C1-4烷醯氧基」的實例為乙醯氧基。「C1-4烷氧基羰基」的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。「C1-4烷氧基羰基氨基」的實例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。「C1-4烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。「C1-4烷醯基氨基」的實例包括甲醯氨基、乙醯氨基和丙醯氨基。「其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a」的實例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基和乙基磺醯基。「C1-4烷醯基」的實例包括丙醯基和乙醯基。「N-(C1-4烷基)氨基」的實例包括甲基氨基和乙基氨基。「N，N-(C1-4烷基)2氨基」的實例包括二-N-甲基氨基，二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。「C2-4烯基」的實例為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。「C2-4炔基」的實例為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。「N-(C1-4烷基)氨磺醯基」的實例為N-(甲基)氨磺醯基和N-(乙基)氨磺醯基。「N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基」的實例為N，N-(二甲基)氨磺醯基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺醯基。「N-(C1-4烷基)氨基甲醯基」的實例為甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。「N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基」的實例為二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。「N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基」的實例為甲氧基氨基羰基和異丙氧基氨基羰基。「N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基」的實例為N-甲基-N-甲氧基氨基羰基和N-甲基-N-乙氧基氨基羰基。「C3-6環烷基」的實例為環丙基、環丁基、環丙基和環己基。「N′-(C1-4烷基)脲基」的實例為N′-甲基脲基和N′-異丙基脲基。「N′，N′-(C1-4烷基)2脲基」的實例為N′N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-異丙基脲基。「N′-(C1-4烷基)肼基羰基」的實例為N′-甲基肼基羰基和N′-異丙基肼基羰基。「N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基」的實例為N′N′-二甲基肼基羰基和N′-甲基-N′-異丙基肼基羰基。「C1-4烷基磺醯氨基」的實例包括甲基磺醯氨基、異丙基磺醯氨基和叔丁基磺醯氨基。「C1-4烷基磺醯氨基羰基」的實例包括甲基磺醯氨基羰基、異丙基磺醯氨基羰基和叔丁基磺醯氨基羰基。「C1-4烷基磺醯基」的實例包括甲基磺醯基、異丙基磺醯基和叔丁基磺醯基。
式(I)化合物可形成穩定的酸式或鹼式鹽，在這種情況下給予化合物的鹽可能是合適的，藥物可接受鹽可通過常規方法例如以下所述的方法製備。
合適的藥物可接受鹽包括酸加成鹽，例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、α-甘油磷酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(較不優選的)氫溴酸鹽。用磷酸和硫酸形成的鹽也是合適的。在另一個方面，合適的鹽是鹼的鹽，例如鹼金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，鹼土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，有機胺鹽例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羥基乙基)胺、氨丁三醇、N-甲基d-葡糖胺和胺基酸如甘氨酸或賴氨酸的鹽。可能有一個以上的陽離子或陰離子，這取決於帶電官能團數量以及陽離子或陰離子的化合價。優選的藥物可接受鹽為鈉鹽。
然而，為了在製備中有利於鹽的分離，可優選在所選溶劑中溶解性較小的鹽，無論其是否為藥物可接受的。
在本發明中應理解，式(I)化合物或其鹽可顯示互變異構現象，本說明書中的結構式圖可僅表示可能互變異構形式中的一種。還應理解，本發明包括抑制DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV的任何互變異構形式，不只限於結構式圖中利用的任一種互變異構形式。本說明書中的結構式圖可僅表示可能互變異構形式中的一種，還應理解，本發明包括所示化合物的所有可能互變異構形式，不僅是有可能在本文中圖示的形式。同樣這也應用於化合物名稱。
本領域技術人員應理解，某些式(I)化合物包含不對稱取代的碳和/或硫原子，並且相應地可以以光學活性和外消旋形式存在和被分離。某些化合物可顯示多晶形。應理解，本發明包括任何外消旋、光學活性、多晶形或立體異構形式或其混合物，該形式具有用於抑制DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV的性質，本領域公知如何製備光學活性形式(例如通過重結晶技術拆分外消旋形式、通過從光學活性原料合成、通過手性合成、通過酶拆分、通過生物轉化或通過使用手性固定相的色譜分離)和如何通過下文所述的標準測試測定抑制DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV的效力。
還應理解的是，某些式(I)化合物和其鹽可以可以溶劑化和非溶劑化形式存在，例如水合物形式。應理解，本發明包括抑制DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV的所有這種溶劑化形式。
本說明書中提到的某些取代基和基團的具體和合適的值列表如下。這些值可與任何本文公開的定義和實施方案一起合適地使用。各說明的種類代表本發明的具體和獨立的方面。
參照式I化合物，R1為C1-4烷基。R1為甲基。R1為滷素。R1為氫。
R2為C1-4烷基。R2為甲基。R2為滷素。R2為氟或氯。R2為氫。R2為氯。
R3為C1-4烷基。R3為甲基。R3為滷素。R3為氟或氯。R3為氫。R3為CN。R3為C＝N-OH。R3為氯。
W為-O-。W為-N(R6)-。W為-NH-。W為-C(R7)(R8)-。
X為直接鍵。X為-CH2-。X為-C(O)-。X為S(O)q-(其中q為1或2)。
環A為碳環基。環A為雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代。環A為雜環基。環A為噻唑基、喹啉基、苯並噻唑基、嘧啶基或吡啶基。環A為噻唑-2-基、喹啉-4-基、苯並噻唑-2-基、嘧啶-4-基、吡啶-2-基或吡啶-4-基。
R4為碳上的取代基，選自滷素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、C1-4烷氧基羰基或雜環基-R11-；其中R4可在碳上被一個或多個R12任選取代。R12選自羥基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基或N，N-(C1-4烷基)2氨基；R11為-C(O)-。
或者，R4為碳上的取代基，選自氟、羥基、羧基、甲基、甲氧基、丙氧基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲醯基、甲氧基羰基或嗎啉代-R11-；其中R4可在碳上被一個或多個R12任選取代。R12選自羥基、乙烯基、甲氧基、N-甲基氨基或N，N-二甲基氨基；R11為-C(O)-。
或者，R4為碳上的取代基，選自甲氧基、羥基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲醯基、嗎啉代羰基、N-乙基氨基甲醯基、N-(2-羥基乙基)氨基甲醯基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲醯基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基和羧基。
或者，R4為碳上的取代基，選自甲氧基、羥基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲醯基、嗎啉代羰基、N-乙基氨基甲醯基、N-(2-羥基乙基)氨基甲醯基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲醯基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基、羧基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲醯基、N-羥基乙基氨基甲醯基、羥基甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亞硫醯基)甲基、(甲基磺醯基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯、甲基、環丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基乙酸、乙基氨基羰基氧基、烯丙基氨基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羥基丙氧基、甲氧基(甲基)氨基和疊氮基。
或者R4為滷素，具體地說為氟。
R5為碳上的取代基，選自滷素、羧基、氨基甲醯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基或C1-4烷氧基羰基；其中R5可在碳上被一個或多個R12任選取代。R12選自C1-4烷氧基或碳環基-R14-；R14為直接鍵。
或者，R5為碳上的取代基，選自氯、羧基、氨基甲醯基、甲基、甲氧基、N-(異丙基)氨基甲醯基、N-(甲氧基)氨基甲醯基、甲氧基羰基或乙氧基羰基；其中R5可在碳上被一個或多個R12任選取代。R12選自甲氧基或苯基-R14-；R14為直接鍵。
或者，R5為碳上的取代基，選自氯、羧基、氨基甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲醯基、N-(甲氧基)氨基甲醯基、甲氧基羰基或乙氧基羰基。
或者，R5為碳上的取代基，選自氯、羧基、氨基甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲醯基、N-(甲氧基)氨基甲醯基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、N-甲氧基氨基甲醯基、甲醯基、(甲氧基亞氨基)甲基、異丙氧基羰基、乙氧基、嗎啉代羰基、羥基-1-甲基乙基、氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺醯基氨基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲醯基、N-2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基、哌啶子基羰基、N-甲基氨基甲醯基、N-2-羥基乙基氨基甲醯基、N-2-甲氧基乙基氨基甲醯基、N-2-羥基丙基氨基甲醯基、N-2-羥基-1-甲基乙基氨基甲醯基、N-異唑基氨基甲醯基、N-2，2-二氟乙基氨基甲醯基、N-四氫呋喃-3-基氨基甲醯基、N-環丙基氨基甲醯基、N-1-氰基環丙基氨基甲醯基、N-2-氟環丙基氨基甲醯基、N-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲醯基、N-1-氰基-1-甲基乙基氨基甲醯基、N-1-(羥基甲基-2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲醯基、N-1，3-二氧雜環戊烷-2-基甲基氨基甲醯基、N-3-(2-氧代吡咯烷-1-基丙基氨基甲醯基、N-吡啶-2-基甲基氨基甲醯基、N-2-(甲硫基)乙基氨基甲醯基、N-1，3-唑-2-基甲基氨基甲醯基、N-2-氟乙基氨基甲醯基、N-(2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲醯基、嗎啉-4-基甲基、叔丁基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基、(羥基亞氨基)甲基、1，1-二氟甲基、疊氮基甲基、氰基(嗎啉-4-基)甲基、N-2-(甲基磺醯基)乙基氨基甲醯基、氰基、1-羥基-1-甲基乙基、環丙基甲基、N-甲基氨基甲醯基、N-1-羧基環丙基氨基甲醯基、N-異唑-3-基氨基甲醯基、N-丙-2-炔-1-基氨基甲醯基、N-1-羧基-2-羥基甲基氨基甲醯基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲醯基、N-(2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲醯基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲醯基、N-2-(甲基磺醯基)乙基氨基甲醯基、N-甲氧基丙基氨基甲醯基和{[(甲氧基甲基)乙基]氨基}氨基甲醯基。
或者R5為羧基。
R6為氫。
n為1。
m為1或2；其中R5的值可相同或不同。m為1。m為2。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其藥物可接受鹽，其中 R1選自C1-4烷基； R2選自滷素； R3選自氫或滷素； W為-N(R6)-； X為直接鍵； 環A為雜環基； R4為碳上的取代基，選自滷素、羥基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、C1-4烷氧基羰基或雜環基-R11-；其中R4可在碳上被一個或多個R12任選取代； R5為碳上的取代基，選自滷素、羧基、氨基甲醯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基或C1-4烷氧基羰基；其中R5可在碳上被一個或多個R12任選取代； R6為氫； R11為-C(O)-； R12選自羥基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基或碳環基-R14-； R14為直接鍵； n為1； m為1或2；其中R5的值可相同或不同。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其藥物可接受鹽，其中 R1選自甲基； R2為氟或氯； R3選自氫、氟或氯； W為-NH-； X為直接鍵； 環A為噻唑基、喹啉基、苯並噻唑基、嘧啶基或吡啶基； R4為碳上的取代基，選自甲氧基、羥基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲醯基、嗎啉代羰基、N-乙基氨基甲醯基、N-(2-羥基乙基)氨基甲醯基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲醯基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基和羧基； R5為碳上的取代基，選自氯、羧基、氨基甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲醯基、N-(甲氧基)氨基甲醯基、甲氧基甲基)乙基]氨基}氨基甲醯基、甲氧基羰基或乙氧基羰基； n為1； m為1或2；其中R5的值可相同或不同。
在本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其藥物可接受鹽，其中 R1選自氫或甲基； R2為氫、溴、氟、氯、CN或-C＝NOMe； R3選自氫、氟或氯； W為-NH-； X為直接鍵； 環A為噻唑基、喹啉基、苯並噻唑基、嘧啶基或吡啶基； R4為碳上的取代基，選自甲氧基、羥基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲醯基、嗎啉代羰基、N-乙基氨基甲醯基、N-(2-羥基乙基)氨基甲醯基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲醯基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基、羧基、N-甲基-N-甲氧基x氨基甲醯基、N-羥基乙基氨基甲醯基、羥基甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亞硫醯基)甲基、(甲基磺醯基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯、甲基、環丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基乙酸、乙基氨基羰基氧基、烯丙基氨基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羥基丙氧基、甲氧基(甲基)氨基和疊氮基； R5為碳上的取代基，選自氯、羧基、氨基甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲醯基、N-(甲氧基)氨基甲醯基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、N-甲氧基氨基甲醯基、甲醯基、(甲氧基亞氨基)甲基、異丙氧基羰基、乙氧基、嗎啉代羰基、羥基-1-甲基乙基、氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺醯基氨基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲醯基、N-2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基、哌啶子基羰基、N-甲基氨基甲醯基、N-2-羥基乙基氨基甲醯基、N-2-甲氧基乙基氨基甲醯基、N-2-羥基丙基氨基甲醯基、N-2-羥基-1-甲基乙基氨基甲醯基、N-異唑基氨基甲醯基、N-2，2-二氟乙基氨基甲醯基、N-四氫呋喃-3-基氨基甲醯基、N-環丙基氨基甲醯基、N-1-氰基環丙基氨基甲醯基、N-2-氟環丙基氨基甲醯基、N-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲醯基、N-1-氰基-1-甲基乙基氨基甲醯基、N-1-(羥基甲基-2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲醯基、N-1，3-二氧雜環戊烷-2-基甲基氨基甲醯基、N-3-(2-氧代吡咯烷-1-基丙基氨基甲醯基、N-吡啶-2-基甲基氨基甲醯基、N-2-(甲硫基)乙基氨基甲醯基、N-1，3-唑-2-基甲基氨基甲醯基、N-2-氟乙基氨基甲醯基、N-(2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲醯基、嗎啉-4-基甲基、叔丁基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基、(羥基亞氨基)甲基、1，1-二氟甲基、疊氮基甲基、氰基(嗎啉-4-基)甲基、N-2-(甲基磺醯基)乙基氨基甲醯基、氰基、1-羥基-1-甲基乙基、環丙基甲基、N-甲基氨基甲醯基、N-1-羧基環丙基氨基甲醯基、N-異唑-3-基氨基甲醯基、N-丙-2-炔-1-基氨基甲醯基、N-1-羧基-2-羥基甲基氨基甲醯基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲醯基、N-(2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲醯基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲醯基、N-2-(甲基磺醯基)乙基氨基甲醯基、N-甲氧基丙基氨基甲醯基和甲氧基甲基)乙基]氨基}氨基甲醯基； n為1； m為1或2；其中R5的值可相同或不同。
在本發明的另一個方面，提供了為式(IA)化合物的本發明化合物或其藥物可接受鹽
其中 R1選自氫、滷素、氰基或C1-4烷基； R2選自氫、滷素、氰基或C1-4烷基； R3選自氫、滷素、氰基、C1-4烷基或-C＝N-OH； X為直接鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)； 環A為碳環基或雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代； R4和R5為碳上的取代基，獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、C1-4烷氧基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、C1-4肼基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代； R6為氫或C1-4烷基； n為1-4；其中R4的值可相同或不同； m為0-4；其中R5的值可相同或不同； R12選自疊氮基、滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代； R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基； R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2； R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
在本發明的另一個方面，提供了為式(IB)化合物的式(IA)化合物
其中 R4為碳上的取代基，選自甲氧基、羥基、甲氧基羰基、氟、烯丙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲醯基、嗎啉代羰基、N-乙基氨基甲醯基、N-(2-羥基乙基)氨基甲醯基、二甲基氨基甲基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲醯基、甲氧基甲基、甲基氨基甲基、羧基、N-甲基-N-甲氧基x氨基甲醯基、N-羥基乙基氨基甲醯基、羥基甲基、(甲硫基)甲基、(甲基亞硫醯基)甲基、(甲基磺醯基)甲基、苄氧基、丙炔基氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、氯、甲基、環丙基甲氧基、噻唑基甲氧基、乙氧基、氧基乙酸、乙基氨基羰基氧基、烯丙基氨基羰基氧基、吡啶基甲氧基、羥基丙氧基、甲氧基(甲基)氨基和疊氮基； R5為碳上的取代基，選自氯、羧基、氨基甲醯基、甲基、甲氧基甲基、甲氧基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲醯基、N-(甲氧基)氨基甲醯基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、N-甲氧基氨基甲醯基、甲醯基、(甲氧基亞氨基)甲基、異丙氧基羰基、乙氧基、嗎啉代羰基、羥基-1-甲基乙基、氨基、甲氧基羰基氨基、甲基磺醯基氨基、N-(1-甲基-1-苯基乙基)氨基甲醯基、N-2-嗎啉-4-基乙基氨基甲醯基、哌啶子基羰基、N-甲基氨基甲醯基、N-2-羥基乙基氨基甲醯基、N-2-甲氧基乙基氨基甲醯基、N-2-羥基丙基氨基甲醯基、N-2-羥基-1-甲基乙基氨基甲醯基、N-異唑基氨基甲醯基、N-2，2-二氟乙基氨基甲醯基、N-四氫呋喃-3-基氨基甲醯基、N-環丙基氨基甲醯基、N-1-氰基環丙基氨基甲醯基、N-2-氟環丙基氨基甲醯基、N-2-羥基-1，1-二甲基乙基氨基甲醯基、N-1-氰基-1-甲基乙基氨基甲醯基、N-1-(羥基甲基-2-甲氧基-2-氧代乙基氨基甲醯基、N-1，3-二氧雜環戊烷-2-基甲基氨基甲醯基、N-3-(2-氧代吡咯烷-1-基丙基氨基甲醯基、N-吡啶-2-基甲基氨基甲醯基、N-2-(甲硫基)乙基氨基甲醯基、N-1，3-唑-2-基甲基氨基甲醯基、N-2-氟乙基氨基甲醯基、N-(2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲醯基、嗎啉-4-基甲基、叔丁基氨基甲基、哌啶-1-基甲基、(3-羥基吡咯烷-1-基)甲基、(羥基亞氨基)甲基、1，1-二氟甲基、疊氮基甲基、氰基(嗎啉-4-基)甲基、N-2-(甲基磺醯基)乙基氨基甲醯基、氰基、1-羥基-1-甲基乙基、環丙基甲基、N-甲基氨基甲醯基、N-1-羧基環丙基氨基甲醯基、N-異唑-3-基氨基甲醯基、N-丙-2-炔-1-基氨基甲醯基、N-1-羧基-2-羥基甲基氨基甲醯基、N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基甲醯基、N-(2-羥基-2-甲基丙基)氨基甲醯基、N-甲氧基-N-甲基氨基甲醯基、N-2-(甲基磺醯基)乙基氨基甲醯基、N-甲氧基丙基氨基甲醯基和甲氧基甲基)乙基]氨基}氨基甲醯基； n為1；其中R4的值可相同或不同； m為1或2；其中R5的值可相同或不同。
在本發明的另一個方面，提供了為式(IC)化合物的式(IB)化合物
在本發明的另一個方面，提供了為式(ID)化合物的式(IC)化合物
其中 環A為雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自以下的基團任選取代C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基。
在本發明的另一個方面，提供了為式(IE)化合物的式(ID)化合物
其中 Y為N-H、N-C1-4烷基、S或O； R5a為H或如對R5的定義； R5b為H或如對R5的定義；或者 R5a和R5b與它們連接的碳一起形成6元碳環基環，該環被一個或兩個選自R14的可相同或不同的基團取代； R14選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2。
在本發明的另一個方面，提供了為式(IF)化合物的式(IE)化合物
本發明的具體化合物為實施例化合物，它們各自提供了本發明的更多的獨立方面。在另一個方面，本發明還包括任何兩種或更多種實施例化合物。
本發明的一個實施方案中提供了式(I)化合物，在替代性實施方案中提供了式(I)化合物的藥物可接受的鹽。
本發明的另一個方面提供了製備式(I)化合物或其藥物可接受鹽的方法。
因此，本發明還提供，式(I)化合物和其藥物可接受的鹽可通過以下方法製備(其中變量如上述定義，除非另有說明) 方法a)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；將式(II)化合物轉化為式(I)化合物
式(II)化合物中Ra為氰基和Rb為二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb獨立選自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二硫雜環己烷基或1，3-二硫雜環戊烷基； 方法b)對於其中W為-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
與式(IV)化合物反應
方法c)對於其中W為-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
與式(IV)化合物或其活性酸衍生物反應； 方法d)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中L為可置換基團的式(VI)化合物
與式(VII)化合物反應
方法e)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中M為有機金屬基團的式(VIII)化合物
與式(IX)化合物反應
其中L為可置換基團； 方法f)使式(X)化合物
與式(XI)化合物反應
其中D為可置換基團； 方法g)對於其中X為-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物與式(XII)化合物反應
其後如果需要 i)將式(I)化合物轉化為另一式(I)化合物； ii)除去任何保護基團； iii)形成藥物可接受鹽。
L為可置換基團。L的合適值包括滷素，例如氯和溴、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
D為可置換基團。D的合適值包括滷素，例如氯、溴和碘、甲苯磺酸根和甲磺酸根。
M為有機金屬基團，M的合適值包括有機銅酸鹽，例如CuLi、有機鋅化合物、Zn或Grignard試劑，例如G為滷素如氯的MgG。
上述反應的具體反應條件如下。
方法a)式(II)化合物可被轉化為式(I)化合物 (i)Ra為氰基，Rb為二甲基氨基或二乙基氨基時；在鹼例如氫氧化鈉存在下，於合適的溶劑例如甲醇水溶液中，室溫。
(ii)其中或Ra和Rb獨立選自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二硫雜環己烷基或1，3-二硫雜環戊烷基；在試劑如汞、銅或銀鹽例如Hg(ClO4)2、CuCl2或AgNO3/Ag2O存在下，在合適的溶劑例如甲醇、丙酮或乙醇存在下，溫度從室溫至回流。
式(II)化合物可根據流程1製備
流程1 其中Pg為如下文所定義的羥基保護基；D為如上文所定義的可置換基團。
羥基保護基的去保護是本領域中公知的。這種去保護的實例在下文中給出。
FGI代表功能團相互轉換。在上述流程中羥基和D基團之間的這種轉換是本領域中公知的，在本領域技術人員的能力範圍內。
式(IIa)和式(IId)化合物是文獻中已知的，或者它們通過本領域已知的標準方法製備。
方法b)在偶聯劑例如二環己基碳二亞胺或EDC存在下，在合適的溶劑例如二氯甲烷、THF或二乙醚中，式(III)和(IV)化合物可一起反應。
式(III)化合物可根據流程2製備
流程2 其中Pg為如下文定義的羥基保護基。
羥基保護基的去保護是本領域中公知的。這種去保護的實例在下文中給出。
式(IIIa)和式(IV)化合物為市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們通過本領域已知的標準方法製備。
方法c)式(V)和式(IV)化合物可在合適偶聯劑存在下偶聯在一起。本領域已知的標準肽偶聯劑可用作合適的偶聯劑，或例如羰基二咪唑和二環己基-碳二亞胺，任選在催化劑如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任選在鹼如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶)存在下。合適的溶劑包括二甲基乙醯胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲醯胺。偶聯反應可方便地在-40至40℃的溫度範圍內進行。
合適的活性酸衍生物包括醯滷如醯氯，以及活性酯如五氟苯基酯。這些類型的化合物與胺的反應是本領域中已知的，例如它們可在鹼如以上所述的鹼存在下，在合適的溶劑如以上所述的溶劑中反應。反應可方便地在-40至40℃的溫度範圍內進行。
式(V)化合物可根據流程3製備
流程3 其中Pg為下文定義的氨基保護基。技術人員讀者可理解，R6為氫時該氫也需要通過合適保護基的方式來保護。
氨基保護基的去保護是本領域中公知的。這種去保護的實例在下文中給出。
式(Va)化合物為市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們通過本領域已知的標準方法製備。
方法d)式(VI)和式(VII)化合物可在合適的溶劑如DCM或1，2-二氯乙烷中，任選在Lewis酸如AlCl3存在下，在0℃至室溫的溫度下反應。
式(VI)化合物可根據流程4製備方法f)的條件去保護
流程4 其中RaOC(O)為酯基團。
Ra的合適值包括C1-6烷基。Ra羧基保護基的去保護可在標準條件下完成，例如酸或鹼水解，例如下文中給出的條件。
FGI代表官能團相互轉換。在上述流程中酸基團和-C(O)L基團之間的這種轉換是本領域中公知的，在本領域技術人員的能力範圍內。
式(VIa)和式(VII)化合物為市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們通過本領域已知的標準方法製備。
方法e)式(VIII)和式(IX)化合物可在合適的非質子溶劑如THF或醚中，在-78℃至0℃的溫度範圍內反應。
式(VIII)化合物可在本領域已知的標準條件下從式(IIc)化合物製備。例如M為有機亞銅試劑時這種化合物可根據流程5製備 流程5 式(IX)化合物為市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們通過本領域已知的標準方法製備。
方法f)式(X)和式(XI)化合物可在合適的溶劑如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙醯胺中，在鹼如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，在加熱條件下或微波反應器中反應。
式化合物(X)可根據流程6製備方法b)或c)的條件方法e)的條件
流程6 其中M為上文定義的有機金屬基團。
式(Xa)、(Xb)和(XI)化合物為市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們通過本領域已知的標準方法製備。
方法g)式(X)和式(XII)化合物可在方法c)中概述的條件下偶聯在一起。
式(XII)化合物為市售化合物，或者它們是文獻中已知的，或者它們通過本領域已知的標準方法製備。
藥物可接受鹽的形成在普通有機化學家使用標準技術的能力內。
應理解，本發明化合物中的各種環取代基中的某些可通過標準芳族取代反應引入或者通過上述過程之前或之後的常規官能團修飾產生，它們本身包括在本發明的方法方面中。用於引入這種環取代基的試劑是市售的，或者可通過本領域已知的方法製備。
將取代基引入環中可將一種式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物。這種反應和修飾包括，例如，通過芳族取代反應引入取代基、取代基的還原、取代基的烷基化、取代基的氧化、取代基的酯化、取代基的醯胺化、雜芳基環的形成。用於這種步驟的試劑和反應條件是化學領域熟知的。芳族取代反應的具體實例包括引入醇鹽、重氮化反應然後引入巰基、醇基、滷素基團。修飾的實例包括烷硫基氧化為烷基亞磺醯基或烷基磺醯基。
熟練有機化學技術人員將能夠使用並改進以上參考文獻和其中的實施例以及本文實施例所包含和涉及的信息，便於獲得必需的起始原料和產物。如果不是市售的，該方法必需的原料例如上述原料可通過選自以下的方法製備標準有機化學技術、類似於合成已知結構類似化合物的技術、或者類似於上述方法或實施例中所述方法的技術。注意到，用於上述合成方法的許多原料為市售的和/或在科學文獻中廣泛報導的，或者可使用改進的科學文獻中報導的方法從市售化合物製備。對於反應條件和試劑的全面指導，讀者可進一步參見Jerry March的Advanced Organic Chemistry，4th Edition，John Wiley&Sons 1992出版。
還應理解，在某些本文所述的反應中，可能必須/期望保護化合物中的任何敏感基團。必須或期望保護的情況是本領域技術人員公知的，用於這種保護的合適方法也是。常規保護基可根據標準實踐使用(示例參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。
羥基的合適保護基的實例例如為醯基如烷醯基(例如乙醯基)、芳醯基如苯甲醯基、甲矽烷基如三甲基甲矽烷基或芳基甲基例如苄基。以上保護基團的脫保護條件必須根據所選保護基團的不同而不同。由此，例如醯基(例如烷醯基或芳醯基)例如可通過用合適的鹼(例如鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解除去。或者，甲矽烷基如三甲基甲矽烷基例如可通過氟化物或酸水溶液除去；或者芳基甲基如苄基例如可通過在催化劑(例如碳載鈀)存在下氫化除去。
氨基的合適保護基例如為醯基例如烷醯基如乙醯基、烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基、芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基或芳醯基例如苯甲醯基。上述保護基的去保護條件必須根據保護基的選擇而改變。因此，例如醯基如烷醯基或者烷氧基羰基或芳醯基例如可通過用合適的鹼(例如鹼金屬氫氧化物，如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解除去。或者，醯基如叔丁氧基羰基例如可通過用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理而除去，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基例如可通過經催化劑如碳載鈀氫化或用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼處理來除去。伯氨基的合適替代性保護基例如為鄰苯二甲醯基，其可通過用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或2-羥基乙胺或用肼處理來除去。
羧基的合適保護基團例如為酯化基團例如甲基或乙基，其例如可通過用鹼例如氫氧化鈉水解來除去；或例如叔丁基，其例如可通過用酸例如有機酸如三氟乙酸處理除去；或例如苄基，其例如可通過經催化劑例如碳載鈀氫化除去。
保護基可以在合成中的任何適當階段使用化學領域公知的常規技術除去，或者它們可在以後的反應步驟或處理中除去。
當需要發明化合物的光學活性形式時，其可通過使用光學活性原料(例如通過合適反應步驟的不對稱誘導而形成)進行上述方法之一獲得，或者通過使用標準方法拆分化合物或中間體的外消旋形式獲得，或者通過非對映異構體(產生時)的色譜分離獲得。酶技術也可用於光學活性化合物和/或中間體的製備。
類似地，當需要本發明化合物的純區域異構體時，其可通過使用純區域異構體作為原料進行上述方法之一獲得，或通過使用標準方法拆分區域異構體或中間體的混合物而獲得。
酶效力測試方法 使用基於鉬酸銨/孔雀綠的磷酸鹽檢測試驗，測試化合物對GyrBATP酶活性的抑制(Lanzetta，P.A.，L.J.Alvarez，P.S.Reinach和O.A.Candia，1979，10095-97)。試驗在多孔板中包含以下成分的100μl反應物中進行50mM TRIS緩衝液，pH7.5，75mM乙酸銨，5.5mM氯化鎂，0.5mM乙二胺四乙酸，5％甘油，1mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇，200nM牛血清白蛋白，16μg/ml剪切的鮭魚精DNA，4nM E.coliGyrA，4nME.coli GyrB，250μM ATP和二甲亞碸中的化合物。反應用150μl鉬酸銨/孔雀綠檢測試劑猝滅，該試劑包含1.2mM鹽酸孔雀綠、8.5mM鉬酸銨和1M鹽酸。在吸光度板讀數器中在625nm讀板，用包含二甲亞碸(2％)的反應物作為0％抑制對照，包含新生黴素(2μM)的反應物作為100％抑制對照，計算百分比抑制值。如上文對GyrB所述，測試化合物對拓撲異構酶IV ATP酶活性的抑制，只是100μl反應物包含以下成分20mM TRIS緩衝液體，pH8，50mM乙酸銨，8mM氯化鎂，5％甘油，5mM 1，4-二硫-DL-蘇糖醇，0.005％Brij-35，5μg/ml剪切的鮭魚精DNA，10nME.coli GyrA，10nME.coliGyrB，160μM ATP和二甲亞碸中的化合物。化合物效力基於從10種不同化合物濃度存在下進行的反應測定的IC50測量值。
實施例化合物通常具有＜20μg/ml的IC50值。
細菌敏感性測試方法 通過在液體培養基中的敏感性測試，測試化合物的抗微生物活性。化合物溶於二甲亞碸，在敏感性試驗中以10個雙倍稀釋物測試。用於試驗的生物在合適的瓊脂培養基上生長過夜，然後懸浮在適合生物生長的液體培養基中。懸浮液為0.5 McFarland，在相同的液體培養基中製備另外的10倍稀釋物，以製備100μL的最終生物懸浮液。板在合適條件下於37℃溫育24小時，然後讀數。最低抑制濃度測定為能夠降低生長80％或更多的最低藥物濃度。
實施例48對肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)具有0.13μg/ml的MIC。其它實施例在下表中提供。
根據本發明的另一個特徵，提供了式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其用於通過療法治療人體或動物體的方法。
我們發現本發明化合物抑制細菌DNA促旋酶和拓撲異構酶IV，因此對它們的抗菌作用有興趣。
根據本發明的另一個特徵，提供了在需要這種治療的溫血動物如人中產生抗菌作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的本發明化合物或其藥物可接受鹽。
根據本發明的另一個特徵，提供了在需要這種治療的溫血動物如人中抑制細菌DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的上文中定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
根據本發明的另一個特徵，提供了在需要這種治療的溫血動物如人中治療細菌感染的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的上文中定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽。
本發明的另一個特徵為用作藥物的式(I)化合物和其藥物可接受鹽。合適地，所述藥物為抗菌劑。
根據本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其藥物可接受鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物如人中產生抗菌作用。
根據本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其藥物可接受鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物如人中抑制細菌DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV。
因此，根據本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其藥物可接受鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物如人中治療細菌感染。
根據本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其用於在溫血動物如人中產生抗菌作用。
根據本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其用於在溫血動物如人中抑制細菌DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV。
因此，根據本發明的另一個方面，提供了式(I)化合物或其藥物可接受鹽，其用於在溫血動物如人中治療細菌感染。
為了使用式(I)化合物或其藥物可接受鹽(在涉及藥物組合物的本節的下文中稱為「本發明化合物」)以治療性(包括預防性)治療哺乳動物(包括人)，具體地說治療感染，通常根據標準藥學實踐將其配製為藥物組合物。
因此本發明的另一個方面提供了包含式(I)化合物或其藥物可接受鹽以及藥物可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據本發明的另一個方面，提供了包含上文定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽以及藥物可接受賦形劑或載體的藥物組合物，用於在溫血動物如人中產生抗菌作用。
根據本發明的另一個方面，提供了包含上文定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽以及藥物可接受賦形劑或載體的藥物組合物，用於在溫血動物如人中抑制細菌DNA促旋酶和/或拓撲異構酶IV。
根據本發明的另一個方面，提供了包含上文定義的式(I)化合物或其藥物可接受鹽以及藥物可接受賦形劑或載體的藥物組合物，用於在溫血動物如人中治療細菌感染。
本發明組合物可為適合以下給藥方式的形式口服(例如片劑、錠劑、硬質或軟質膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的散劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部給藥(例如乳膏、軟膏、凝膠或者水性或油性溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如微細粉末或液體氣霧劑)、吹入給藥(例如微細粉末)或腸胃外給藥(例如用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥的無菌水性或油性溶液劑，或直腸給藥的栓劑)。
本發明組合物可以用常規藥用賦形劑通過常規方法獲得，這在本領域中眾所周知。因此，用於口服的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。
用於片劑配製時，合適的藥物可接受賦形劑包括例如惰性稀釋劑(例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣)、造粒及崩解劑(例如玉米澱粉或海藻酸)；粘合劑例如澱粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；以及抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑可以不包衣或者包衣，以改進其在胃腸道的崩解作用以及隨後活性成分的吸收，或改善它們的穩定性和/或外觀，在任何一種情況下，使用常規包衣劑和本領域眾所周知的方法。
口服組合物可以為硬質明膠膠囊劑形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者為軟質明膠膠囊劑形式，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性混懸劑通常包含微細粉末形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤溼劑，例如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
通過將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)，可配製油性混懸劑。油性混懸劑還可以包含增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑(例如上述甜味劑)和調味劑以提供適口的口服製劑。這些組合物中可以加入抗氧化劑(例如抗壞血酸)保存。
適合通過加入水製備水性混懸劑的可分散散劑和粒劑通常包含活性成分以及分散劑或潤溼劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤溼劑以及懸浮劑已在上文中示例說明。還可包含其它賦形劑例如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發明藥用組合物也可以為水包油的乳劑。油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或任何上述油的混合物。合適的乳化劑可以為例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃芪膠)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脫水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯與氧化乙烯的縮合產物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。乳劑也可以包含甜味劑、調味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配製，還可以包含緩和劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以為無菌注射的水性或油性混懸劑，它可以用一種或多種適當的上述分散劑或潤溼劑以及混懸劑根據已知方法配製。無菌注射製劑還可以為無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。
吸入給藥的組合物可以為常規加壓氣霧劑，使得活性成分散為包含微細固體的煙霧或者小液滴。可以使用常規氣霧推進劑例如揮發性氟化烴類或烴類，氣霧裝置通常用於分配計量活性成分。
關於配製的進一步信息，讀者可參見Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
結合一種或多種賦形劑製備單一劑型的活性成分用量必須根據所治療的主體和特定的給藥途徑變化。例如，用於口服給予人的製劑通常包含例如0.5mg-2g活性劑以及適當用量的賦形劑，賦形劑可以佔整個組合物重量的約5-98％。單位劑型通常包含約1mg-約500mg活性劑。關於給藥途徑和劑量方案的進一步信息，可查閱Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，25.3章，(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
除本發明化合物以外，本發明藥物組合物還可包含或聯合給予(同時、序貫或單獨)一種或多種已知藥物，所述藥物選自其它臨床有效的抗菌劑(例如大環內酯、喹諾酮、β-內醯胺或氨基糖苷)和/或其它抗感染劑(例如抗真菌三唑或兩性黴素)。這些藥物可包括碳青黴烯類，例如美羅培南或亞胺培南，以增加療效。本發明化合物也可包含或聯合給予殺菌/滲透性增加蛋白(BPI)產品或外流泵抑制，以改善對革蘭氏陰性細菌以及耐抗微生物劑細菌的活性。
如上所述，具體疾病狀態的治療性或預防性治療所需的劑量大小必須根據待治療宿主、給予的途徑和待治療疾病的嚴重性而變化。優選使用1-50mg/kg範圍內的日劑量。但是，日劑量必須根據待治療宿主、給予的具體途徑和待治療疾病的嚴重性而變化。相應地，最佳劑量可由治療任何具體患者的執業醫師決定。
除了在治療藥物中的用途，式(I)化合物和它們的藥物可接受鹽也可作為藥理學工具用於體外和體內測試系統的開發和標準化，以作為新治療劑研究的一部分，在實驗動物例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中評估DNA促旋酶抑制劑的作用。
上述其它藥物組合物、程序、方法、用途和藥物製備特徵中，本文所述的本發明化合物的替代性和具體實施方案也適用。
實施例 本發明由以下實施例說明但不限於它們，其中除非另有說明 (i)蒸發通過旋轉真空蒸發進行，過濾除去殘留固體後進行處理程序； (ii)各種操作在室溫下進行，通常在18-26℃範圍內，除非另有說明，否則無需排出空氣，或者除非熟練技術人員需要在惰性氣氛下進行操作； (iii)柱色譜(通過快速操作)用於純化化合物，並且除非另有說明，否則在Merck Kieselgel二氧化矽(Art.9385)上進行； (iv)給出的產量僅用作舉例說明，不一定是所能獲得的最大產量； (v)通常，本發明終產物的結構通過NMR和質譜技術證實[引用質子磁共振譜，其通常在DMSO-d6中檢測，除非另有說明，否則使用使用Bruker DRX-300分光計，操作場強300MHz；化學位移以四甲基矽烷為內標，表示為百萬分之一份數(δ標度)，峰的多重性表示為s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙雙峰；dt，雙三峰；dm，雙多重峰；t，三重峰，m，多重峰；br，寬峰；快速原子轟擊(FAB)質譜數據通常使用Platform分光計(Micromass提供)獲得，以電噴霧運行，適當時收集陽離子或陰離子數據]，或者使用裝有Sedex 75ELSD的Agilent1100系列LC/MSD，以APCI模式運行，適當時收集陽離子或陰離子數據；旋光度用Perkin Elmer Polarimeter 341於20℃在589nm測定；反相HPLC使用YMC Pack ODS-AQ(100×20mmID，S-5μ顆粒大小，12nm孔大小)進行； (vi)各中間體純化至隨後階段要求的標準，並且以足夠的具體細節表徵以證實指定的結構是正確的；通過HPLC、TLC或NMR檢測純度，根據需要通過紅外光譜(IR)、質譜或NMR譜確定化合物； (vii)其中可使用以下縮寫DMF為N，N-二甲基甲醯胺；DMA為N，N-二甲基乙醯胺；TLC為薄層色譜；HPLC為高壓液相色譜；DMSO為二甲亞碸；CDCl3為氘代氯仿；MS為質譜；APCI為大氣壓化學離子化；EtOAc為乙酸乙酯；MeOH為甲醇；DIEA為二異丙基乙胺；TFA為三氟乙酸；HATU為六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-1H，2，3-三唑並[4，5-b-]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨N-氧化物；HOAT為1-羥基-7-氮雜苯並三唑；NMP為N-甲基吡咯烷酮；THF為四氫呋喃；EtOH為乙醇；LCMS為液相色譜/質譜；DCM為二氯甲烷； (viii)引用的溫度為℃； (ix)Smith微波合成儀指使用微波能量以在短時間內加熱有機反應物的設備；其根據生產商的說明使用，獲自Personal Chemistry UppsalaAB； (x)Kugelrohr蒸餾儀指使用空氣浴烘箱溫度蒸餾液體和加熱敏感化合物的設備；其根據生產商的說明使用，荻自Buchi，Switzerland或Aldrich，Milwaukee，USA； (xi)當使用順(±)或反(±)時，應理解這指順式或反式異構體的外消旋混合物，(-)或(+)指引用R，R或S，S時的單一對映異構體。在對映異構體洗脫的點，使用Perkin Elmer Polarimeter 341通過測定手性柱洗脫物的旋光度，測定合成流程中第一手性化合物的旋光度(參見例如中間體57和58)；然後將命名法順(-)或順(+)繼續用於合成中的所有化合物(例如，實施例42為從中間體57開始的合成中的最終化合物)；(xii)GCMS為Agilent製造的氣相色譜(6890N型)與質譜儀(5973型)，根據生產商說明使用。
實施例1 順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯
方法1 順(±)3，4-二氯-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(中間體50；380mg)、2-溴-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(276mg)溶於無水DMA(5ml)。加入DIEA(216μl)，混合物在120℃加熱7小時(h)。混合物用EtOAc稀釋，用檸檬酸鹽緩衝液、水和鹽水洗滌，Na2SO4乾燥。有機相真空濃縮，得到標題化合物的褐色固體(337mg)。
方法2 或者，標題化合物使用Smith微波合成器製備，該方法使反應混合物在150℃經歷單模式微波30分鐘(min)或直到反應通過LCMS判斷為完成，使用極性非質子溶劑例如DMA、NMP或四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑作為反應溶劑。C17H20Cl2N4O4S的MS(ES)MH+447；NMR1.65(m，2H)，2.09(s，3H)，3.07(m，3H)，3.48(m，1H)，3.63(s，3H)，3.86(m，1H)，4.15(m，2H)，6.91(d，1H)，7.45(s，1H)，11.19(s，1H)。
實施例2-33 以下實施例通過實施例1中描述的方法從指出的原料(SM)製備。






實施例34 順(±)4-(氨基羰基)-2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 順(±)2-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(實施例21；0.058g，0.1mmol)溶於等體積的TFA和DCM。在密封管中加熱反應物至85℃的外部溫度過夜。濃縮反應混合物，除去DCM和過量TFA。殘留物用EtOAc和NaHCO3分配，有機提取物用MgSO4乾燥，濃縮為黃色固體(0.050g，100％)。C18H22ClN5O5S的MS(ES)MH+456。
實施例35 順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸
順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(實施例1；200mg)溶於THF(50ml)。加入2N LiOH(100ml)，混合物在50℃加熱18h。反應混合物冷卻至室溫，用20％檸檬酸水溶液酸化。水相用EtOAc提取，有機相用水和鹽水洗滌，Na2SO4乾燥。有機相真空濃縮，用二乙醚研磨，得到標題化合物的黃白色固體(164mg)。C16H18Cl2N4O4S的MS(ES)MH+433，43 1；NMR1.87(m，2H)，2.28(s，3H)，3.32(m，6H)，3.63(s，1H)，3.87(m，1H)，4.45(m，2H)，7.04(d，1H)，7.90(s，1H)，11.97(s，1H)，12.30(s，1H)。
實施例36-71 通過類似實施例35的方法從下表中給出的原料(SM)合成以下實施例。







實施例72 順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲醯胺 順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(實施例35；100mg)溶於無水DMA(2ml)。加入HATU(97mg)、HOAT(31mg)、DIEA(41μl)，混合物攪拌30分鐘。加入鹽酸N-甲氧基胺(19.3mg)，然後加入DIEA(41μl)，混合物在室溫攪拌16h。反應混合物用EtOAc稀釋，用H2O、20％檸檬酸溶液、H2O、飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，Na2SO4乾燥。有機相真空濃縮，得到標題化合物的黃白色固體(82mg)。C17H21Cl2N5O4S的MS(ES)(MH+)462，460；NMR1.64(m，2H)，1.85(m，1H)，2.05(s，3H)，2.83(m，1H)，3.33(m，5H)，3.73(s，3H)，4.07(m，1H)，4.38(m，2H)，7.24(d，1H)，7.74(s，1H)，11.39(s，1H)，12.05(s，1H)。
實施例73 以下實施例通過實施例72中描述的方法從指出的原料製備。
實施例74 順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-羥基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(實施例35；100mg)懸浮於無水DCM。加入BBr3/DCM(15ml)，混合物在40℃加熱18h。反應混合物冷卻至-50℃，加入水。混合物用EtOAc提取，有機相用水洗滌，Na2SO4乾燥。有機相真空濃縮，得到淡褐色固體，將其溶於乙腈/水混合物，凍幹(46mg)。C15H16Cl2N4O4S的MS(ES)MH+419；NMR1.87(m，2H)，2.20(s，3H)，3-4(brm，6H)，6.9(d，1H)，7.51(s，1H)，12.19(s，1H)。
實施例75 以下實施例通過實施例74中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

實施例76 順(±)4-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)喹啉-2-甲酸 順(±)3，4-二氯-N-[3-甲氧基-1-(2-甲基喹啉-4-基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(實施例29；170mg)溶於吡啶(5ml)。加入二氧化硒(211mg)，混合物在130℃加熱3h。該褐色溶液冷卻至室溫，用水稀釋，過濾過celite床。濾液用EtOAc提取，用水洗滌，Na2SO4乾燥，真空濃縮。分離的褐色固體用Et2O研磨，過濾，用正己烷洗滌，真空乾燥得到標題化合物的褐色固體(176mg)。C22H22Cl2N4O4的MS (ES)MH+477；NMR1.34(m，1H)，2.01(m，1H)，2.28(s，3H)，3.10(s，3H)，3.42(m，3H)，3.72(m，2H)，4.23(m，1H)，7.36(d，1H)，7.63(s，1H)，7.78(m，1H)，7.92(m，1H)，8.30(m，2H)，12.30(brs，1H)。
實施例77 順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-[5-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-3-甲酸 氬氣氛下在100-ml圓底燒瓶中鹽酸順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸(中間體79；1.84g)溶於無水DMF(20ml)。在室溫下加入2-溴噻唑-5-甲酸甲酯(1.43g)和N，N-二異丙基乙胺(3.6ml)。加熱反應物至55℃持續14小時，冷卻至室溫。反應混合物用EtOAc(250ml)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(125ml)和飽和氯化鈉水溶液(100ml)洗滌。EtOAc溶液經無水MgSO4乾燥，真空濃縮。粗產物通過矽膠色譜使用0-10％CH3OH/DCM純化。回收的產物從EtOAc重結晶，以進一步增加非對映異構體過量，其由90∶10順∶反混合物增加至96∶4順∶反混合物(通過HPLC分析)。用重結晶的產物進行下一反應(2g)。C17H18Cl2N4O5S的MS(ES-(M+H)+)461，463；NMR1.71(m，1H)，1.91(m，1H)，2.16(s，3H)，2.81(dt，1H)，3.42(m，2H)，3.74(s，3H)，3.86(m，1H)，4.34(m，2H)，7.43(d，1H)，7.88(s，1H)，8.50(brs，1H)，12.06(s，1H)。
實施例78 順(±)2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(嗎啉-4-基羰基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 以類似(中間體37)的方式從順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-1-[5-(甲氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-3-甲酸(實施例77)和嗎啉開始製備標題化合物。C21H25Cl2N5O5S的MS(ES+)530，532。
實施例79-82 以下化合物通過類似實施例78的方法從實施例77和下表中給出的原料合成。

實施例83 順(±)6-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲氧基嘧啶-4-甲酸 順(±)2-氯-6-(4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(實施例23；0.12g，0.27mmol)溶於0.5MMeOH中的甲醇鈉(5.4ml，2.7mmol)，在85℃微波加熱1.5h。反應混合物用1N HCl酸化，產物用EtOAc提取，MgSO4乾燥，濃縮為固體，其通過反相色譜(具有0.5％TFA的20-50％CH3CN/水梯度洗脫)純化。凍幹得到產物的白色固體。C18H22ClN5O5的MS(ES)MH+424；NMR1.62(s，1H)，1.75(s，1H)，2.14(s，3H)，3.26(s，3H)，3.53(m，3H)，3.87(s，3H)，4.22(s，2H)，6.88(d，J＝2.64Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.66(d，J＝7.91Hz，1H)，11.63(s，1H)。
實施例84 以下化合物通過實施例83的方法從指出的原料(SM)製備。
實施例85-86 以下化合物通過中間體37的方法使用指出的原料(SM)製備。

實施例1-86的原料的製備 中間體1 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體2；7.765g，0.03496mol)溶於MeOH(80ml)和DCM(10ml)，緩慢加至2N LiOH(105ml，0.21mol)的70℃溶液。2小時後，反應混合物冷卻至室溫，然後冷卻在冰浴中，然後用2N HCl酸化。混合物在0℃攪拌1h，過濾紫色固體，用水洗滌，凍幹過夜得到4.314g(0.0222mol，64％收率)所需產物。C6H5Cl2NO2的MS(ES-)192.13，194.13；NMR2.17(s，3H)。
中間體2 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 方法1 氮氣下5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體3；7.00g，0.0457mol)的四氯化碳溶液(30ml)冷卻至0℃。用針刺穿用於該裝置的橡膠膜，25分鐘內滴加SO2Cl2(7.8ml，0.096mol)。在1小時之內，反應混合物形成漿液。吸濾收集固體，用冷四氯化碳洗滌，真空乾燥過夜，得到標題產物的桃紅色固體(7.84g，0.0353mol，77％收率)。C8H9Cl2NO2的MS(ES-)222.00，224.00；NMR1.34-1.40(t，3H)，2.28(s，3H)，4.32-4.38(m，2H)。
方法2 將裝有頂部攪拌器、回流冷凝器、氮氣入口和內部溫度探頭的4頸22L圓底燒瓶充滿(中間體253，1000g，3.9mol)、1-甲基-2-吡咯烷酮(10L)和氰基硼氫化鈉(382g，6.1mol，1.56eq)。所得溶液在75-80℃加熱6h，冷卻至室溫過夜。反應溶液倒入水(20L)中，產生淺褐色懸浮液，產物用甲基叔丁基醚(2×10L)提取。有機層用硫酸鈉乾燥，減壓濃縮為粘稠漿液，將其過濾，在對流烘箱內乾燥固體，得到4(518g，60％)的淺褐色固體。
中間體3 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 鈉(2.79g，0.121mmol)溶於無水EtOH(100ml)，然後分小批加入2，2，2-三氯-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(中間體4；22.5g，0.099mmol)。深褐色溶液在室溫攪拌30分鐘，然後真空濃縮至小體積。混合物在冰浴中冷卻，慢慢加入3N HCl，然後用二乙醚(3×100ml)提取。醚提取物用10％NaHCO3、水和鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到標題化合物的褐色固體(15.04g)。NMR1.32(t，3H)，2.1(s，3H)，4.371(q，2H)，5.96(dd，1H)，6.78(dd，1H)，11.67(s，1H)。
中間體4 2，2，2-三-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮 1小時內將無水二乙醚(30ml)中的2-甲基-1H-吡咯(中間體5；10g，0.123mmol)滴加至攪拌下的三乙醯氯(29g，0.16mmol)的無水Et2O溶液(100ml)。混合物再攪拌1小時，然後通過滴液漏鬥慢慢加入K2CO3(10g/30 ml)。有機相用Na2SO4乾燥，室溫下用脫色木炭(3g)處理30分鐘。濃縮所得紫色溶液，用正己烷研磨，得到標題化合物的紫色固體(16.72g)。NMR(CDCl3)2.36(s，3H)，6.04(dd，1H)，7.45(dd，1H)，10.344(s，1H)。
中間體5 2-甲基-1H-吡咯 將氫氧化鉀(50g，0.89mmol)加入乙二醇(750ml)和1H-吡咯-2-甲醛(50g，0.53mmol)的溶液。15分鐘內慢慢加入水合肼(37ml，0.745mmol)。反應混合物在90℃回流90分鐘。混合物冷卻至室溫，加入冷水(250ml)。含水混合物用DCM(250ml)提取。有機相用水(250ml)洗滌，Na2SO4乾燥，真空濃縮。Kugelrohr蒸餾得到標題化合物的澄清無色液體(29.75g)。MR2.1(s，3H)，5.77(s，1H)，5.9(dd，1H)，6.25(dd，1H)，10.54(s，1H)。
中間體6 4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
氫氧化鋰(2M，4ml)升溫至50℃，向其中加入4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體7；0.30g，1.60mmol)的MeOH溶液。加熱反應物至80℃，攪拌2小時。除去MeOH，含水溶液冷卻至0℃，用30％HCl酸化。過濾沉澱的產物(0.23g，92％)，乾燥。C6H6ClNO2的MS(ES)160(M+1)；NMR(CDCl3)2.25(s，3H)，6.85(s，1H)，8.98(brs，1H)。
中間體7 4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將N-氯代琥珀醯亞胺(0.67g，5.08mmol)加入5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體3；0.65g，4.23mmol)的氯仿溶液(20ml)。反應物升溫至40℃，攪拌4h，然後倒入包含0℃的2N NaOH(20ml)的燒杯。分離各層，水層用氯仿提取(x3)。合併的有機提取物用硫酸鎂乾燥，濃縮。所得黃白色固體通過快速色譜(己烷/EtOAc，16∶1)純化，得到標題產物的白色固體(0.3g，38％)。C8H10ClNO2的MS(ES)188(M+1)；NMR(CDCl3)1.34(t，3H)，2.27(s，3H)，4.30(q，2H)，6.76(s，1H)，9.07(brs，1H)。
中間體8 3，4-二氟-2-甲基-1H-吡咯 N2下在BH3THF(400ml，1M in THF)滴加至冰-水浴中冷卻的3，4-二氟-1H-吡咯-2-甲醛(中間體19；3.82g)的THF溶液(50ml)。反應混合物在室溫攪拌3天。慢慢加入MeOH以猝滅過量BH3，然後在0℃真空除去溶劑。所得黃色油用己烷/DCM研磨，過濾除去黃色沉澱物。濾液用NaHCO3、H2O和鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾，在0℃真空濃縮，得到淡黃色油(3.8g)。C5H5F2N的MS(ES)MH+116；NMR(CDCl3)2.15(s，3H)，6.22(m，1H)。
中間體9 4-羥基-5，6-二氫吡啶-1，3-(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯 鹽酸4-羥基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲酯(25g)懸浮於DCM(250ml)。一次性加入DIEA(41.6g)，所得均勻溶液冷卻至0℃。在1小時內滴加二碳酸二叔丁酯的DCM溶液(29.5g，1.05moles)。加入後，反應物升溫至室溫，攪拌過夜。反應混合物濃縮至一半體積，用水和鹽水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮為油。粗產物通過用(20％EtOAc/80％己烷)洗脫的快速柱色譜純化，得到標題產物(33g)。NMR(CDCl3)1.48(s，9H)，2.37(m，2H)，3.57(t，2H)，3.78(s，3H)，4.06(brs，2H)，11.9(s，1H)。
中間體10 4-氯喹啉-2-甲酸乙酯
將三氯氧化磷(5ml)加入4-羥基喹啉-2-甲酸乙酯(1.01g)。反應混合物使用Smith微波合成器在100℃進行單模式微波30分鐘。真空除去溶劑，用丙酮重結晶，得到標題化合物的白色固體(1.90g)。C12H10ClNO2的MS(ES)MH+235，237；NMR(CDCl3)1.44(t，3H，J＝7.16)，4.51(q，2H，J＝7.16)，7.19(s，1H)，7.71(m，1H)，7.81(m，1H)，8.22(m，1H)，8.36(d，1H，J＝8.29)。
中間體11 2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酸 2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(5.0g)(Sinha，Subhash C等，Tet.Lett.2000，41(43)，8243-8246)溶於MeOH(50ml)，加入2N LiOH(74ml)。在室溫攪拌5分鐘後，濃縮反應混合物以除去MeOH，殘留物懸浮於水，用濃HCl酸化至pH3。過濾白色沉澱，乾燥，得到標題化合物(3.42g)。NMR2.72(s，3H)，8.35(s，1H)。
中間體12 2-(甲硫基)-4-噻唑甲醯氯 亞硫醯氯(10ml)中的2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲酸(中間體11；1.0g)加熱至回流，持續30分鐘。溶液冷卻至室溫，真空濃縮。殘留物用無水THF洗滌，濃縮得到黑色固體，將其乾燥，在氮氣下冷藏(1.2g)。NMR(CDCl3)2.76(s，3H)，8.32(s，1H)。
中間體13 N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲醯胺 將三乙胺(2.24ml)加入枯烯基胺(3.2ml)的無水THF溶液(30ml)。攪拌15分鐘後，加入2-(甲硫基)-4-噻唑甲醯氯(中間體12；3.1g)的無水溶液THF，15分鐘後真空濃縮反應混合物。殘留物用EtOAc和水分配，MgSO4乾燥，濃縮為橙色油。用DCM等度洗脫在矽膠上快速純化，得到產物的黃色油(3.7g)。C14H16N2OS2的MS(ES)MH+293；NMR1.68(s，6H)，2.76(s，3H)，7.20(d，J＝7.16Hz，1H)，7.29(t，J＝7.54Hz，2H)，7.36-7.41(m，2H)，8.04(s，1H)，8.08(s，1H)。
中間體14 4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸 二異丙基胺(4.2ml)溶於無水THF(100ml)，冷卻至-78℃，向其中慢慢加入正丁基鋰(12ml)。溶液緩慢升至0℃，然後冷卻回-78℃。慢慢加入N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲醯胺(中間體13；2.8g)的無水THF溶液，維持溫度低於-70℃。攪拌30分鐘後，一次性加入氰基甲酸甲酯(1.6ml)的無水溶液THF，反應物在-78℃攪拌30分鐘，然後慢慢升溫至室溫。反應混合物用水稀釋，用醚提取。含水部分用濃HCl酸化，用EtOAc提取，MgSO4乾燥，濃縮為橙色固體(0.9g)。C15H16N2O3S2的MS(ES)MH+337；NMR1.66-1.74(m，6H)，2.80(s，3H)，7.23(d，J＝7.16Hz，1H)，7.33(t，J＝7.54Hz，2H)，7.45(s，2H)，9.07(s，1H)。
中間體15 4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯
將碳酸鉀(0.37g)和碘甲烷(0.17ml)加入4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸(中間體14；0.9g)的DMF溶液(20ml)，85℃的外部溫度下在密封管中加熱30分鐘。濃縮反應混合物，除去DMF，用EtOAc和水分配。合併的有機提取物用水洗滌，MgSO4乾燥，濃縮為橙色固體(0.63g)。NMR1.60-1.65(m，6H)，2.76(s，3H)，3.78-3.83(m，3H)，7.22(d，J＝7.16Hz，1H)，7.33(t，J＝7.63Hz，2H)，7.46(d，J＝7.35Hz，2H)，8.75(s，1H)。
中間體16 4-{[1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲基磺醯基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 將3-氯過苯甲酸(0.89g)加入4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(中間體15；0.63g)的DCM溶液(25ml)。攪拌過夜後反應完成。加入亞硫酸鹽氫鈉水溶液以猝滅任何未反應的過氧化物，溶液用飽和NaHCO3洗滌。有機部分用MgSO4乾燥，濃縮為黃色固體(0.6g)。NMR1.63-1.68(m，6H)，3.58(s，3H)，3.89(s，3H)，7.23(d，J＝7.16Hz，1H)，7.34(t，J＝7.63Hz，2H)，7.47(d，J＝7.54Hz，2H)，8.91(s，1H)。
中間體17 2-氯-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 亞硝酸叔丁酯(2.2ml，18.6mmol)和氯化亞銅(1.5g)懸浮於無水CH3CN(100ml)。一次性加入按照(Kennedy，Alan R.et al.ActaCrystallographica，Section CCrystal Structure Communications(1999，C55(7)2)中所述製備的2-氨基-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(2.5g)。混合物在室溫攪拌2h，溫度升至70℃持續1h。混合物冷卻至室溫，過濾。濾液倒入6N HCl，用EtOAc提取，MgSO4乾燥，濃縮為黑色油。用梯度洗脫(己烷至EtOAc)在矽膠上快速純化，得到產物的黃色液體(0.82g)。NMR3.31(s，3H)，3.85(s，3H)，4.71(s，2H)。
中間體18 3，4-二氟-1H-吡咯 如Eric K.Woller et al.，J.Org.Chem.，1998 63(16)，5706-5707)和其參考文獻中所述製備3，4-二氟-1H-吡咯。因此，N2下向冰-水浴中冷卻的鹽酸3，3，4，4-四氟-吡咯烷(30.2g)的無水DMSO溶液(250ml)中加入t-BuOK(100g)。加入完成後(～0.5h)，反應混合物在室溫再攪拌0.5h。將其冷卻至0℃，用冰水猝滅(300ml)。固體溶解後，混合物用水稀釋至～1.51，用HCl中和至pH7，用DCM提取。合併的DCM提取物用水和鹽水洗滌，MgSO4乾燥，過濾。在0℃真空除去DCM，所得橙色油在室溫溶於戊烷，冷卻至-20℃過夜，N2下過濾，得到標題化合物的金色晶體(4.6g)。NMR(CDCl3)6.38(d，1H)，6.41(d，1H)。
中間體19 3，4-二氟-1H-吡咯-2-甲醛 N2下DMF(4.3ml)在中冰-水浴冷卻，滴加POCl3(5.2ml)。混合物在室溫攪拌10分鐘。除去冰-水浴，混合物用DCM(45ml)稀釋。滴加3，4-二氟-1H-吡咯(中間體18；4.57g)的DCM溶液(45ml)。混合物回流30分鐘，冷卻至室溫，慢慢加入NaOAc(23g)的水溶液(60ml)。所得混合物回流30分鐘，分離有機相，水相用DCM提取。合併的有機相用NaHCO3洗滌，Na2SO4乾燥，真空濃縮。粗固體用DCM(20ml)/戊烷(100ml)研磨，然後冷卻至-20℃，得到標題化合物的淡褐色針(4.73g)。NMR(CDCl3)6.87(m，1H)，9.6(m，1H)。
中間體20 3，4-二氟-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
N2下在0℃將2，2，2-三氯-1-(3，4-二氟-5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(中間體80；1.03g)加入NaOH水溶液(18ml)。混合物在室溫再攪拌2h，冷卻至0℃，用HCl酸化至～pH2。產物的褐色沉澱物通過過濾收集。粗產物通過矽膠柱色譜純化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫。用DCM(1ml)/戊烷(6ml)研磨得到標題化合物的淡褐色固體(306mg)。M.p.140℃(dec.)。C6H5F2NO2的MS(ES)MH+160，161；NMR(CDCl3)2.15(s，3H)，11.5(s，1H)，12.8(brs，1H)。
中間體21 順(±)4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯鹽酸鹽 標題化合物可如Lee，C.et al.Synth.Comm.2001，31(7)，10881-10890和/或WO94/12494中所述製備，或由中間體157通過以下方法製備。
N2氣氛下在室溫向攪拌的苄胺(36.45g，125mmol)和10％活性碳載鈀(50％溼；約4g)的甲醇溶液(250mL)中加入甲酸銨(31.50g，500mmol)的固體。溫度升至70℃；在N2氣氛下反應物在該溫度攪拌過夜。在早上完全轉化由TLC(6％甲醇/乙酸乙酯；15％甲醇和30％丙酮的二氯甲烷溶液中Rf～0.06)提示。經過Celite過濾反應混合物，真空濃縮。向殘留物中加入約50mL水；用～3％甲醇/氯仿溶液(4×300mL)從該混合物提取粗產物。合併有機層，硫酸鎂乾燥，濃縮。獲得24.18g(96％)的黃白色固體。C9H18N2O3的MS(ES)MH+202。
中間體22 順(±) 4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 氯甲酸苄酯(3.3ml)滴加至順(±)4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(中間體21；5g)的冷飽和NaHCO3溶液中。混合物在室溫攪拌14h。過濾白色沉澱物，用水洗滌，真空乾燥得到標題化合物的白色固體(6.66g)。C17H24N2O5的MS(ES)MH+336；NMR1.21(t，3H)，1.52-1.67(m，2H)，3.08(m，2H)，3.28(s，3H)，3.41(s，2H)，3.74-3.92(m，2H)，3.96(m，2H)，4.14(m，1H)，5.10(s，2H)，7.24(d，1H)，7.44(m，5H)。
中間體23和中間體24 (3R，4S)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯和(3S，4R)-4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 經Chiralcel OJ柱(洗脫劑己烷/MeOH/EtOH；70/15/15；0.1％二乙胺)，通過手性色譜將順(±)4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中間體22；6.2g)分離為其對映異構體。收集對應於第一色譜峰的級分(順(-)異構體)，蒸乾得到標題化合物的白色固體(2.62g)。收集對應於第二色譜峰的級分(順(+)異構體)，蒸乾得到標題化合物的白色固體(2.71g)。C17H24N2O5的MS(ES)(M+Na)+360；NMR1.21(t，3H)，1.52-1.67(m，2H)，3.08(m，2H)，3.28(s，3H)，3.41(s，2H)，3.74-3.92(m，2H)，3.96(m，2H)，4.14(m，1H)，5.10(s，2H)，7.24(d，1H)，7.44(m，5H)。
中間體25 (3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
順(+)4-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中間體24；3.98g)溶於MeOH(100ml)和1N HCl(50ml)。加入10％Pd-炭(600mg)，脫氣，H2氣氛下在室溫氫化3h。催化劑過濾過celite床，真空濃縮，凍幹得到標題化合物(2.8g)。C9H18N2O3的MS(ES)MH+202。
中間體26 標題化合物按照類似中間體25的方式從指出的原料製備。
中間體27 順(±)3-(烯丙氧基)-4-[叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯 將50％氫氧化鈉水溶液(3ml)加入烯丙基溴(693mg，5.70mmol)、順(±)4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-羥基哌啶-1-甲酸乙酯(參考文獻C.H.Lee et al.Syn.Commun.，2001，31，1081.)(750mg，2.6mmol)、氯化苄基三乙基銨(4mg，cat.)和甲苯(8ml)的懸浮液。所得混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用EtOAc(150ml)和水(35ml)稀釋。分離有機相，水相用EtOAc(2×30ml)回提取。合併的有機相用洗滌鹽水，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗殘留物通過快速柱色譜(己烷/EtOAc，3∶2)純化，得到734mg標題化合物。C16H28N2O5的MS(ES)(M+H)329；NMR1.28(t，3H)，1.47(s，9H)，1.68(m，2H)，2.88(brt，2H)，3.50(m，1H)，3.68(m，1H)，3.90(m，1H)，4.00-4.45(m，3H)，4.10(q，2H)，4.92(brs，1H)，5.20(m，2H)，5.86(m，1H)。
中間體28 順(±)3-(烯丙氧基)-4-氨基]哌啶-1-甲酸乙酯鹽酸鹽 將4N HCl/二烷(20ml)加入順(±)3-(烯丙氧基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯(中間體27；572mg)。混合物在室溫攪拌90分鐘。真空除去溶劑，真空乾燥得到標題化合物的油性泡沫，其不進一步純化使用(449mg)。C11H20N2O3的MS(ES)(M+H)228。
中間體29-36 以下化合物以類似中間體28的方式從指出的原料(SM)製備。


中間體37 順(±)4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(中間體1；304mg)溶於無水DMF。加入HATU(596mg)、HOAT(213mg)和DIEA(274μl)，在室溫攪拌15分鐘。加入順(±)4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中間體21；317mg)，混合物在室溫攪拌18h。混合物用EtOAc稀釋，用水、1N HCl、碳酸氫鹽緩衝液、水和鹽水洗滌，Na2SO4乾燥。溶液真空濃縮，得到標題化合物的褐色固體(503mg)。C15H21Cl2N3O4的MS(ES)MH+378，380；NMR1.29(t，3H)，1.79(m，2H)，2.27(s，3H)，3.12(m，2H)，3.30(s，3H)，3.37(m，1H)，3.83-4.16(m，5H)，7.25(d，1H)，12.23(s，1H)。
中間體38-49 以下化合物以類似中間體37的方式從指出的原料(SM)製備。


中間體50 順(±)3，4-二氯-N-(3-甲氧基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺
標題化合物通過下述方法製備 方法A 順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中間體37；503mg)溶於MeOH(30ml)。加入1MNaOH，混合物在100℃加熱12h。反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc提取，用水洗滌，Na2SO4乾燥，真空濃縮得到標題化合物的褐色油性膠，其不經進一步純化使用(336mg)。
方法B 順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯(中間體37；3.85g)懸浮於無水CH3CN中。慢慢加入碘化三甲基甲矽烷(2.2ml)。反應物加熱至回流，持續數小時，直到經LCMS確認完成。粗反應混合物用水稀釋，用1N HCl酸化至pH3。溶液用EtOAc提取。水層用50％NaOH鹼化至pH10。水層用氯化鈉飽和，用THF提取，MgSO4乾燥，濃縮為黃褐色固體(2.1g)。C12H17Cl2N3O2的MH+306；NMR1.61(d，J＝3.77Hz，2H)，1.76(dt，J＝6.50，3.16Hz，1H)，2.16-2.20(m，3H)，2.56-2.69(m，2H)，2.90(d，J＝13.19Hz，1H)，3.18(dd，J＝13.75，3.01Hz，1H)，3.30-3.35(m，3H)，3.56-3.64(m，1H)，4.04-4.15(m，J＝8.10，7.72，7.72，3.01Hz，1H)，7.14(d，J＝8.29Hz，1H)。
中間體51-56 以下中間體通過中間體50中描述的常規方法從指出的原料(SM)製備。
中間體57和中間體58 (3S，4R)-4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3R，4S)-4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用手性HLC，以類似中間體23和中間體24的方式經ChiralpakAD柱(洗脫劑己烷/MeOH/EtOH；90/2.5/2.5；0.1％二乙胺)將順(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體82；2.2g)分離為標題化合物。收集對應於第一色譜峰(順(+)異構體；中間體57)的級分，蒸乾獲得標題化合物的白色固體(942mg)。收集對應於第二色譜峰(順(-)異構體；中間體58)的級分，蒸乾獲得標題化合物的白色固體(980mg)。NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.88(m，2H)，3.01(m，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，4.66(d，1H)。
中間體59 順(±)4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 順(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體82；711mg)、甲酸銨(582mg)和10％Pd/C(200mg)在MeOH(10ml)中加熱至50℃持續1h。反應混合物冷卻至室溫，硅藻土過濾，減壓濃縮得到標題化合物(503mg，定量)。NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.88(m，2H)，3.01(m，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，4.66(d，1H)。
中間體60-64 以下中間體通過中間體59中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

中間體65 反(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
標題化合物如Monique B.van Neil et al.J.Med.Chem.，1999，42，2087-2104和其參考文獻中所述製備。NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.88(m，2H)，3.01(m，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，4.66(d，1H)。
中間體66 [(3R，4R)-1-苄基-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯 標題化合物(150mg)從[(3R，4R)-1-苄基-3-羥基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯通過Synth.Commun.，2001，31，1081-1089中所述的方法(用於類似化合物)製備。NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，1.97-2.11(m，3H)，2.68(d，1H)，3.07-3.12(m，2H)，3.36(s，3H)，3.41(m，1H)，3.52(m，2H)，4.51(m，1H)，7.23-7.32(m，5H)。
中間體67 [(3S，4S)-1-苄基-3-甲氧基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯 標題化合物(426mg)從[(3S，4S)-1-苄基-3-羥基哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯通過Synth.Commun.，2001，31，1081-1089中所述的方法(用於類似化合物)製備。NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，1.97-2.11(m，3H)，2.68(d，1H)，3.07-3.12(m，2H)，3.36(s，3H)，3.41(m，1H)，3.52(m，2H)，4.51(m，1H)，7.23-7.32(m，5H)。
中間體68-69 以下中間體通過實施例1描述的方法從指出的原料(SM)製備。
中間體70 4-氨基哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
標題化合物根據(Cordero，F.M et al.Gazz.Chim.Ital.1997，127，25-29)製備。因此，4-羥基-5，6-二氫吡啶-1，3-(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中間體9；33g)和NH4OAc(100g)溶於無水MeOH(250ml)。以1小時間隔分三次加入NaCNBH3(8.1g)。反應混合物在室溫攪拌過夜。反應物通過GC/MS監測，加入另外的NH4OAc(2.5當量)和NaCNBH3(0.25當量)直到反應完成。反應物冷卻至-10℃，用濃HCl酸化至pH＝2，真空除去溶劑。固體殘留物溶於水，用Et2O提取。水相的pH用固體KOH調節至8-9，溶液用NaCl飽和，用EtOAc提取。有機層經K2CO3乾燥，過濾，濃縮為油(25g)。C12H22N2O4的GC/MS258。
中間體71 順(±)4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中間體46；4.26g)和LiBH4(321mg)合併在無水THF(20ml)中。MeOH(600μl)一次性加入.反應物加熱至回流，持續1h.混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用0.5％HCl洗滌。有機層Na2SO4乾燥，過濾，濃縮為固體，其通過快速柱色譜純化，用(60％EtOAc/40％己烷)洗脫，得到標題化合物(3.11g)。C17H25Cl2N3O4的MS(ES)(MH+)406；NMR(CDCl3)1.47(s，9H)，1.56(m，1H)，1.96(m，1H)，2.27(s，3H)，2.84(m，1H)，2.9(m，1H)，3.49(m，1H)，3.71(m，1H)，4.16(m，5H)，6.58(d，1H)，10.1(brs，1H)。
中間體72 順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體71；1.46g)溶於無水吡啶(20ml)，冷卻至0℃。一次性加入甲苯磺醯氯(822mg)。反應物緩慢升至室溫，攪拌過夜。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，Na2SO4乾燥，過濾，真空濃縮。泡沫通過快速柱色譜純化，用(40％EtOAc/60％己烷)洗脫，得到標題化合物(1.58g)。C24H31Cl2N3O6S的MS(ES)(MH+)560；NMR(CDCl3)1.46(brs，11H)，1.89(m，1H)，1.98(m，1H)，2.31(s，3H)，2.35(s，3H)，2.8(m，2H)，3.96-4.23(m，4H)，6.4(d，1H)，7.19(d，2H)，7.68(d，2H)，10.3(brs，1H)。
中間體73 順(±)4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 順-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體72；325mg)溶於5ml包含NaOMe的30wt％MeOH溶液和另外的5ml無水MeOH。均勻反應物在室溫攪拌2天。反應時，固體開始從中溶液沉澱。反應物濃縮為固體殘留物，重新溶於EtOAc，用飽和NH4Cl(2×10ml)洗滌。有機層Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。殘留物通過快速柱色譜純化，用(1∶1EtOAc/己烷)洗脫，得到標題化合物(192mg)。C19H27Cl2N3O4的MS(ES)(MH+)420。
中間體74 鹽酸順(±)3，4-二氯-N-[3-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]-5-甲基-1H)吡咯-2-甲醯胺 順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H)吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體73；192mg，0.45mmol)溶於4N HCl/二烷(10ml)和10ml MeOH。混合物在室溫攪拌3h，濃縮至幹，與MeOH共沸以除去過量HCl(5×20ml)，得到標題化合物，其不經純化而使用(粗混合物195mg)。C13H19Cl2N3O2的MS(ES)(MH+)320。
中間體75-76 以下中間體通過中間體74中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

中間體77 順(±)4-[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-3-甲基氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-({[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體72；500mg，0.89mmol)溶於5ml包含MeNH2的2.0M THF溶液。密封反應管，加熱至100℃持續2h。混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，然後用水洗滌。有機層Na2SO4乾燥，過濾，濃縮為粗固體泡沫，其不經純化即使用。C18H28Cl2N4O3的MS(ES)MH+419。
中間體78 標題化合物按照類似中間體77的方式從指出的原料製備。
中間體79 鹽酸順(±)4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-3-甲酸 將THF(10ml)和MeOH(8ml)加入順(±)4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(中間體46；2.24g)。所得混合物冷卻至0℃，在0℃通過移液管滴加氫氧化鋰(0.37g)的水溶液(5ml)，產生澄清淡黃色溶液。反應物在0℃攪拌2h，不攪拌在冰箱中貯藏過夜，然後在0℃攪拌6小時。反應物用2N HCl(9～7ml)酸化至pH3，真空濃縮。所得混合物溶於EtOAc(125ml)和飽和氯化鈉水溶液(40ml)，然後加入2N HCl(～1ml)以酸化水層至pH1。分離各相，水層用EtOAc(2×60ml)洗滌。合併的EtOAc層經無水MgSO4乾燥，真空濃縮。所得白色固體在氬氣氛下懸浮於無水THF(35ml)，冷卻至0℃，然後加入4M HCl/1，4-二烷(10ml，40mmol)。反應物升溫至室溫，產生澄清橙色紅色溶液。反應物在室溫攪拌過夜，然後加入5ml 4M HCl/1，4-二烷。反應物在室溫攪拌2天，然後加熱至50℃持續2小時，慢慢冷卻至室溫過夜。反應物真空濃縮，進行下一步驟而不進一步純化(5.16mmol)。C12H15Cl2N3O3的MS(ES)(M+H)+)320，322。
中間體80 2，2，2-三氯-1-(3，4-二氟-5-甲基-1H)吡咯-2-基)乙酮
3，4-二氟-2-甲基-1H)吡咯(中間體8；3.8)溶於無水二乙醚(100ml)。加入無水K2CO3(12.5g)，然後加入三氯乙醯氯(10ml)。混合物在N2下在室溫攪拌2h，倒入NaHCO3的冷飽和溶液，攪拌10分鐘，用醚提取。合併的有機層經Na2SO4乾燥，真空濃縮，得到紅褐色油。用戊烷(50ml)/DCM(2ml)研磨，在-20℃過夜，得到標題化合物的褐色粉末(1.3g)。C7H4Cl3F2NO的MS(ES)MH+262；NMR(CDCl3)2.35(d，3H)，9.0(brs，1H)。
中間體81 順(±)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(丙氧基哌啶-1-甲酸乙酯 順(±)3-(烯丙氧基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸乙酯(中間體27；528mg)溶於MeOH(20ml)。加入10％Pd-C(100mg)，抽空混合物，用H2氣代替兩次。混合物在H2氣氛下攪拌12h。通過celite床除去催化劑，真空除去溶劑，得到標題化合物的油(445mg)。NMR0.94(m，3H)，1.25(m，3H)，1.43(s，9H)，1.53(m，2H)，1.71(m，1H)，3.04(m，2H)，3.37(m，2H)，3.50(m，2H)，3.69(m，1H)，3.89(m，1H)，4.15(m，2H)，6.5(d，1H)。
中間體82 順(±)4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 標題化合物如Monique B.van Neil et al.J.Med.Chem.，1999，42，2087-2104和其參考文獻中所述製備。NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.88(m，2H)，3.01(m，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，4.66(d，1H)。
實施例87-193 以下實施例通過實施例1中描述的方法從指出的原料(SM)製備。





















實施例194 順(±)-5-氨基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)異煙酸乙酯 將二水合SnCl2(870mg，3.8mmol)的5ml濃HCl溶液加入436mg(0.87mmol)順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-硝基異煙酸乙酯(實施例308)的30ml乙酸溶液中。混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，殘留物在水和EtOAc之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)，除去溶劑，矽膠色譜(100％CH2Cl2，然後梯度洗脫至100％EtOAc，然後至10％MeOH/EtOAc)得到230mg產物。C20H25Cl2N5O4的MS(ES)(MH+)470；NMR(CDCl3)1.5(t，3H)，2.1(m，2H)2.4(s，3H)，3.2(m，2H)，3.6(s，3H)，3.65(m，1H)，4.0(m，1H)，4.4(m，1H)，4.5(q，2H)，7.3(s，1H)，8.0(s，1H)，9.5(s，1H)。
實施例195 順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(甲氧基羰基)氨基]異煙酸乙酯
將氯甲酸甲酯(15μl，0.19mmol)加入60mg(0.13mmol)of順(±)-5-氨基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)異煙酸乙酯(實施例194)的3ml吡啶溶液。在室溫攪拌過夜後，再加入7μl氯甲酸甲酯。除去溶劑，殘留物在EtOAc和NaHCO3(水溶液)之間分配。分離EtOAc，用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)，除去溶劑得到43mg產物。NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.7(m，2H)2.2(s，3H)，3.1(m，2H)，3.3(s，3H)，3.5(m，1H)，3.6(s，3H)，4.0-4.3(m，4H)，4.6(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15(m，1H)，8.2(s，1H)，9.1(s，1H)，12.2(s，1H)。
實施例196 順(+)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-[(甲基磺醯基)氨基]異煙酸乙酯 將甲磺醯氯(16μl，21mmol)加入66mg(0.14mmol)順(±)-5-氨基-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)異煙酸乙酯(實施例194)的3ml吡啶溶液中。攪拌1h後，再加入5μl甲磺醯氯。在室溫攪拌過夜。除去溶劑，殘留物在EtOAc和Na2CO3(水溶液)之間分配。分離EtOAc，用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)，除去溶劑得到63mg產物。C21H27Cl2N5O6S的MS(ES)(MH+)534。NMR(d6-DMSO)1.4(t，3H)，1.8(m，2H)2.2(s，3H)，2.9(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m)，3.6(m，1H)，4.2-4.3(m，2H)，4.4(q，2H)，4.7(m，1H)，7.1(s，1H)，7.2(d，1H)，8.2(s，1H)，12.2(s，1H)。
實施例197 順(±)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(乙氧基羰基)煙酸 將133mg(0.84mmol)KMnO4的5ml水溶液加入順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-甲醯基異煙酸乙酯(實施例154)的20ml丙酮溶液，混合物在室溫攪拌4h。用NaHSO3水溶液猝滅後，混合物用1N HCl酸化至約pH＝4，用EtOAc提取兩次。EtOAc提取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮得到固體，其用MeOH研磨得到175mg產物。C21H24Cl2N4O6的MS(ES)MH+499；NMR1.25(t，3H)，1.5-1.8，(m，3H)，2.1(s，3H)，3.1(m，3H)，3.3(s，3H)，3.5(m，1H)，4.2(m，2H)，4.4(m，1H)，4.9(m，1H)，6.9(s，1H)，7.1(d，1H)，8.6(s，1H)，12.1(s，1H)，13.3(s，1H)。
實施例198 順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}異煙酸乙酯 HATU(87mg，24mmol)加入118mg(0.24 mmol)順(±)-6-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(乙氧基羰基)煙酸(實施例197)、0.040ml(28mmol)Et3N和33mg(0.24mmol)枯烯基胺的3ml DMF溶液。在室溫攪拌過夜後，混合物用水稀釋，用EtOAc提取。EtOAc用水洗滌2次，用鹽水洗滌一次，然後乾燥(MgSO4)，濃縮得到103mg固體。C30H35Cl2N5O5的MS(ES)MH+616。
實施例199-200 以下實施例通過實施例198中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

實施例201 順(±)-5-(氨基羰基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)異煙酸乙酯 103mg(0.17mmol)順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}異煙酸乙酯(實施例198)的10ml TFA溶液在40℃加熱過夜，在50℃加熱6h。除去溶劑，殘留物用MeOH研磨，得到62mg白色固體。
C21H25Cl2N5O5的MS(ES)MH+498。
實施例202 以下實施例通過實施例201中描述的方法從指出的原料(SM)製備。
實施例203 順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 順(±)-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-甲酸(0.062g，0.12mmol，實施例188)、二甲基胺(0.06mL，2M THF溶液，Aldrich)，HATU(0.05g，0.13mmol)和三乙胺(0.018mL，0.13mmol)的溶液在室溫攪拌，直到通過LCMS確認完成(約30分鐘)。粗反應混合物緩慢倒入水，過濾所得白色沉澱物，用水洗滌，真空乾燥得到純產物(0.028g)。C21H27Cl2N5O5S的MS(ES)MH+532；NMR1.20(t，3H)1.76(s，2H)2.18(s，3H)2.78(s，3H)2.93(s，3H)3.29(d，1H)3.36(s，3H)3.39-3.43(m，1H)3.55(s，1H)3.91(s，1H)4.15(q，2H)4.29(s，2H)7.15(d，1H)12.14(s，1H)。
實施例204-241 以下實施例通過實施例203中描述的方法從指出的原料(SM)製備。








實施例242-245 以下實施例通過實施例34中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

實施例246 順(±)-2-(4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 向2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲醯基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.15g，0.31mmol，實施例252)的二氯甲烷溶液(20mL)中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(0.1g，0.47mmol)和嗎啉(0.03mL，0.34mmol)。反應物在室溫攪拌，通過LCMS監測。完成時，反應混合物用1N HCl稀釋，然後用EtOAc/飽和碳酸氫鈉分配。用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮得到固體。快速矽膠柱(梯度洗脫70-100％EtOAc/CH2Cl2)純化得到純產物(0.091g)。C23H31Cl2N5O5S的MS(ES)M+H+560；NMR1.24(t，3H)1.75(s，2H)2.18(s，3H)3.32(s，2H)3.36(s，3H)3.52(s，2H)3.54(d，4H)3.65-3.75(m，2H)3.76-3.86(m，2H)3.93(s，1H)4.18(q，2H)4.27(s，1H)7.16(d，1H)12.16(s，1H)。
實施例247-249 以下中間體通過實施例246中描述的方法從指出的原料(SM)製備。
實施例250 順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲醯基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.2mmol，實施例252)、乙酸鈉(0.041g，0.5mmol)和鹽酸羥胺(0.028g，0.4mmol)的無水乙醇溶液加熱至回流持續3小時。冷卻至室溫後，減壓除去乙醇，然後用EtOAc/H2O分配，MgSO4乾燥，濃縮為黃色固體(0.081g)。MS(ES)504 NMR1.25(t，3H)1.75(s，2H)2.18(s，3H)3.31(s，3H)3.36(s，3H)3.55(s，1H)3.95(s，1H)4.18-4.26(m，2H)4.26(d，2H)7.16(d，1H)8.61(s，1H)11.72(s，1H)12.16(s，1H)。
實施例251 以下中間體通過實施例250中描述的方法從指出的原料(SM)製備。
實施例252 順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲醯基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 向順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.63g，1.3mmol，實施例143)的二氯甲烷溶液加入Dess-Martin高碘酸(periodinane)(0.61g，1.4mmol)。在室溫攪拌1小時後反應完成。粗反應混合物用水(x2)和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥，濃縮至二氯甲烷的最小體積，然後直接上樣到快速矽膠柱(梯度洗脫至1∶1 EtOAc/CH2Cl2)。純級分濃縮為乾淨的黃色固體(0.56g)。NMR1.29(t，3H)1.75(s，2H)2.18(s，3H)3.38(s，4H)3.44(s，1H)3.57(s，1H)4.03(d，1H)4.22-4.35(m，4H)7.15(d，1H)10.31(s，1H)12.16(s，1H)。
實施例253 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(二氟甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 將二乙基氨基三氟化硫(0.03mL，0.22mmol)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲醯基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.2mmol，實施例252)的二氯甲烷溶液。回流下加熱過夜後反應完成。冷卻至室溫，反應物用水(x3)和鹽水(x1)洗滌，MgSO4乾燥，濃縮為黃色固體，其在研磨時得到乾淨的白色固體(0.021g)。C19H22Cl2F2N4O4S的MS(ES)M+H511；NMR1.26(t，3H)1.75(s，2H)2.18(s，3H)3.37(s，3H)3.43(s，1H)3.56(s，1H)3.96(s，1H)4.25(s，1H)4.36(s，2H)7.16(s，1H)7.31(s，1H)12.17(s，1H)。
實施例254 4-(疊氮基甲基)-2-((3S，4R)-4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 向2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.2mmol，實施例143)的無水甲苯懸浮液中加入二苯基磷醯基疊氮(0.053mL，0.24mmol)。反應物冷卻至0度，慢慢加入DBU。在0度攪拌30分鐘後，反應物升溫至室溫，攪拌過夜。二相反應混合物用水(x3)、1NHCl(x1)和鹽水(x1)洗滌，MgSO4乾燥，濃縮(0.048g)。C19H23Cl2N7O4S的MS(ES)M+H516。
實施例255 順(±)-4-[氰基(嗎啉-4-基)甲基]-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
氰化鈉(0.011g，0.22mmol)和嗎啉(0.018mL，0.21mmol)的水溶液(5mL)冷卻至0度。慢慢加入1N HCl(0.22mL，0.22mmol)。升至室溫後，加入順(±)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲醯基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.2mmol，實施例252)的甲醇溶液(10mL)。在室溫攪拌6周後，反應物完成。濃縮反應混合物以除去甲醇，殘留物用水稀釋，用EtOAc(x3)提取，用鹽水(x1)洗滌，MgSO4乾燥，濃縮為粉紅色固體(0.055g)。C24H30Cl2N6O5S的MS(ES)M+H585。
實施例256 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[2-(甲基磺醯基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 將m-CPBA(0.091g，0.37mmol)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.107g，0.18mmol，實施例238)的冷二氯甲烷溶液。在室溫攪拌2小時後，反應混合物用飽和碳酸氫鈉(x3)洗滌，MgSO4乾燥，濃縮為白色固體(0.092g)。C22H29Cl2N5O7S2的MS(ES)M+H610；NMR1.21(q，3H)1.66-1.80(m，2H)2.18(s，3H)3.04(s，3H)3.29(s，4H)3.36(s，3H)3.51-3.62(m，3H)3.99(s，1H)4.17(q，2H)4.28(s，2H)7.15(d，1H)8.72(t，1H)12.17(s，1H)。
實施例257-381 以下實施例通過類似實施例35的方法從下表中給出的原料(SM)合成。

























實施例382 順(±)-5-(氨基羰基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酸 55mg(23mmol)順(±)-3，4-二氯-N-[3-甲氧基哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺(中間體50)、55mg(0.23mmol)5-(氨基羰基)-2-氯-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中間體220)和33mg(0.23mmol)K2CO3的3mlNMP溶液在150℃在微波反應器中加熱1小時。加入水(0.1ml)，混合物在150℃再加熱1小時。溶液用水稀釋，用1N HCl酸化，然後用EtOAc提取2次。EtOAc提取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮得到固體，其用MeOH研磨得到41mg白色固體。C17H19Cl2N5O5S的MS(ES)MH+479；NMR1.75(m，2H)，2.2(s，3H)，3.3(s)，3.5(s，1H)，3.9(m，1H)，4.2(m，2H)，7.15(d 1H)，7.8(s，1H)，8.9(s，1H)，12.2(s，1H)。
實施例383 順(±)-5-(氨基羰基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)異煙酸 85mg(0.17mmol)順(±)-5-(氨基羰基)-2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)異煙酸乙酯(實施例198)和86mg(0.50mmol)Ba(OH)2在3ml MeOH和2ml水中的混合物在120℃加熱1小時。用1N HCl酸化混合物至約pH＝4，用EtOAc提取4次。濃縮EtOAc，殘留物通過反相HPLC(20-40％CH3CN水溶液梯度，含有0.1％TFA)純化，得到8mg產物的白色固體。C19H21Cl2N5O5的MS(ES)MH+470；NMR1.5-1.8，(m，3H)，2.2(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，4.2-4.5(m，2H)，4.9(d，1H)，6.9(s，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.8(s，1H)，8.4(s，1H)，12.1(s，1H)，13.1(s，1H)。
實施例384-385 以下實施例通過類似實施例383的方法從下表中給出的原料(SM)合成。

實施例386 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸 向2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.078g，0.15mmol，實施例218)的甲醇懸浮液/溶液(2mL)中加入氫氧化鋇(0.052g，0.30mmol)和水(0.5mL)。攪拌數小時後反應完成。反應物用1N HCl酸化，然後濃縮以除去甲醇。殘留物用EtOAc(x3)提取，MgSO4乾燥，濃縮為白色固體(0.059g)。C18H21Cl2N5O5S的MS(ES)M+H+49 NMR1.76(s，2H)2.18(s，3H)2.86(s，3H)3.38(s，3 H)3.56(s，2H)4.02(s，1H)4.27(s，2H)4.40(s，1H)7.15(s，1H)9.38(s，1H)111.15(s，1H)。
實施例387-412 以下中間體通過實施例386中描述的方法從指出的原料(SM)製備。





實施例413 4-{[(1-氰基環丙基)氨基]羰基}-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸 向4-{[(1-氰基環丙基)氨基]羰基}-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.09g，0.16mmol，實施例230)的甲醇溶液(2mL)中加入碳酸鉀(0.022g，0.16mmol)和水(0.5mL)。微波中在80加熱30分鐘後，通過LCMS分析確認反應完成。反應混合物用水稀釋，用1N HCl酸化。濃縮除去甲醇後，過濾所得白色沉澱物，用水洗滌，乾燥(0.071g)。C21H22Cl2N6O5S的MS(ES)M+H+541；NMR1.33-1.41(m，2H)1.64(s，2H)1.75(s，2H)2.19(s，3H)3.37(s，3H)3.43(s，1H)3.57(s，1H)4.08(s，1H)4.27(d，2H)4.40(s，1H)7.16(d，1H)9.87(s，1H)12.17(s，1H)。
以下中間體通過實施例413中描述的方法從指出的原料(SM)製備。
實施例415 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺
2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(10mg，0.024mmol)溶於無水DMF(10ml)，加入HATU(9.1mg，0.024mmol)、三乙胺(7.27mg，0.072mmol)和N，O-二甲基羥基胺(4.65mg，0.048mmol)。混合物在室溫攪拌30分鐘，然後倒入冷水(30ml)中，過濾沉澱物，用水洗滌，收集為所需產物(黃白色固體，10mg)。C17H20Cl2FN5O3S的MS(ESP)465(MH+)。NMR(CDCl3)δ1.87(m，2H)；2.19(s，3H)；3.07(m，2H)；3.21(s，3H)；3.72(s，3H)；4.01(m，1H)；4.30(m，2H)；4.96(d，br，1H)；7.28(d，1H)；7.85(s，1H)；12.09(s，1H)。
以下化合物按照實施例415所述的方法從實施例334和鹽酸N-甲氧基胺產生。
實施例416 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲醯胺 C18H23Cl2N5O4S的MS(ES)MH+476；NMR1.66-1.79(m，1H)，2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，3.20-3.35(m，埋在水峰之下)，3.35(s，3H)，33.50-3.55(m，1H)，3.61(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.15-4.31(m，2H)，7.14(d，1H)，10.79(s，1H)，12.14(s，1H)。
實施例417 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸鈉 將氫氧化鈉(0.056mL，0.056mmol，Acros 1N)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸(0.03g，0.056mmol，實施例387)的甲醇懸浮液(5mL)中。攪拌5分鐘後反應物均勻。濃縮反應混合物，所得白色固體乾燥過夜(0.030g)。C20H24Cl2N5O6SNa的MS(ES)MH+534；NMR1.73(s，2H)2.19(s，3H)3.24(s，3H)3.32(s，2H)3.36(s，3H)3.51(s，1H)3.84(s，1H)4.22(d，2H)7.17(d，1H)12.17(s，1H)13.26(s，1H)。
實施例419-423 以下實施例通過中描述的方法製備實施例417從指出的原料(SM)。

實施例424 2-((3S，4R)-4-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸N-乙基乙銨 將二乙胺(0.0058mL，0.056mmol，Aldrich)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸(0.03g，0.056mmol，實施例387)的甲醇懸浮液(5mL)中。攪拌5分鐘後，加入二氯甲烷直到溶液均勻。濃縮反應物，所得固體乾燥過夜(0.024g)。C24H37Cl2N6O6S的MS(ES)MH+534；NMR1.16(t，3H)1.74(s，2H)2.19(s，3H)2.91(q，3H)3.25(s，3H)3.32(s，4H)3.37(s，3H)3.42(d，2H)3.53(s，1H)3.94(s，1H)4.22(s，2H)7.17(d，1H)。
以下化合物按照實施例424所述的方法合成。

實施例426 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸鉀 將氫氧化鉀水溶液(0.1M，4.75ml，0.475mmol)加入2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(實施例42，200mg，0.475mmol)的甲醇溶液(35ml)。混合物攪拌1小時，然後減壓濃縮得到粗鹽(230mg)。該鹽溶於丙酮/水(50ml；48∶2)，慢慢加入丙酮至攪拌的混合物，直到其變得混濁。繼續攪拌，20分鐘內非常緩慢地加入更多丙酮。混合物在4℃儲存過夜。通過過濾收集固體，空氣乾燥24小時得到鹽(160mg)。C15H15Cl2FN4O3S的MS(ESP)421(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.75(d，1H)；2.04(m，1H)；2.24(s，3H)；3.34(m，2H)；3.75(d，1H)；4.20(m，1H)；4.39(t，1H)；4.83(d，1H)；7.17(s，1H)；8.18(s，1H)；14.12(s，1H)。
實施例427 2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸1，3-二羥基-2-(羥基甲基)丙-2-銨 合併氨丁三醇(43mg，0.36mmo])、2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(實施例42，150mg，0.36mmol)、甲醇(50ml)和水(5ml)，在60℃攪拌直到混合物為均勻溶液(30分鐘)。混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。粗鹽(80 mg)溶於乙酸乙酯/甲醇(8ml；50∶50)，將乙酸乙酯慢慢加入攪拌的溶液直到其變得渾濁。繼續攪拌，將另外的乙酸乙酯(～15ml)慢慢加入混合物。在4℃儲存混合物過夜。通過過濾收集固體，空氣乾燥24小時得到鹽(64mg)。C15H15Cl2FN4O3S的MS(ESP)421(M+H)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ2.00(m，2H)；2.25(s，3H)；3.33(m，2H)；3.30-3.55(m，2H)；3.67(s，6H)；4.10(d，1H)；4.35(m，2H)；4.90(d，1H)；7.57(s，1H)。
以下實施例通過實施例1中描述的方法從下表中指出的原料(SM)製備。
以下實施例通過類似實施例35的方法從下表中給出的原料(SM)合成。
實施例430-433 以下實施例通過實施例1中描述的方法從下表中指出的原料(SM)製備。

實施例434-437 以下實施例通過類似實施例35的方法從下表中給出的原料(SM)合成。

實施例438-440 以下實施例通過實施例417中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

原料的製備 中間體83 順(±)-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲基哌啶-1-甲酸乙酯 167mg(0.9mmol)順(±)-(4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸乙酯(中間體152)/235μl(1.25mmol)二異丙基乙胺和280mg(1.35)3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯氯(中間體202)的溶液在室溫攪拌1小時。混合物用EtOAc稀釋，用Na2CO3水溶液和鹽水洗滌。MgSO4乾燥，除去溶劑，得到油，其通過色譜(100％CH2Cl2，然後梯度洗脫至100％EtOAc)純化，得到145mg產物。C15H21Cl2N3O3的MS(ES)(MH+)362；NMR(d6-DMSO)0.8(d，3H)，1.2(t，3H)，1.65(m，2H)，1.9(m，1H)，2.2(s，3H)，3.5(m，1H)，4.0(m，2H)，4.1(m，1H)，7.1(d，1H)，12.0(s，1H)。
中間體84-114 以下中間體通過類似中間體37或中間體83的方法從下表中給出的原料(SM)合成。






中間體115-144 以下中間體通過類似中間體50或中間體74的方法從下表中給出的原料(SM)合成。






中間體145-157 以下中間體通過類似中間體59的方法從下表中給出的原料(SM)合成。



中間體158-167 以下中間體通過類似中間體28或中間體59的方法從下表中給出的原料(SM)合成。


中間體168 3-甲氧基-4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯 在室溫和環境氣氛下，攪拌下將甲氧基縮酮(中間體173，55.15g，223mmol，粗)的無水THF溶液(30mL)加入H2SO4(5％，v/v，190mL)水溶液。溫度升至60℃；反應物在此溫度下攪拌。2小時後通過TLC(50％乙酸乙酯/己烷；Hanessian’s染料；Rf～0.43)指示完全轉化。允許反應混合物回到室溫。真空除去THF。向水溶液中加入固體碳酸氫鈉直到鹼性，加入固體氯化鈉直到飽和，如果需要加入更多的水。粗產物用二氯甲烷(3×300mL)提取；合併有機層，硫酸鎂乾燥，濃縮。使用粗原料而不進一步純化；假定收率為定量。
C9H15NO4的MS(ESI)M201。1H NMR(CDCl3)1.28(t，3H)，2.38-2.60(m，2H)，3.30-3.41(m，2H)，3.45(s，3H)，3.69(m，1H)，4.05(m，2H)，4.17(q，2H)。
中間體169-172 以下中間體通過類似中間體168的方法從下表中給出的原料(SM)合成。

中間體173 3，4，4-三甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯 在0℃和N2氣氛下，攪拌下約30分鐘內向氫化鈉(6.96g，290mmol)的無水THF溶液(100mL)通過加液漏鬥加入羥基縮酮(中間體255，223mmol)的THF溶液(125mL)。所得溶液在0℃N2氣氛下攪拌約15分鐘；然後約5分鐘內通過注射器向其分次加入甲基碘(18.0mL，41.0g，290mmol)。反應物在N2氣氛下攪拌過夜，逐漸達到室溫。早晨通過TLC(50％乙酸乙酯/己烷；Hanessian’s染料；Rf～0.57)指示完全轉化。反應物用少量水猝滅，然後真空濃縮。向殘留物中加入約50mL水；由該混合物用乙酸乙酯(3×150mL)提取粗產物。合併有機層，硫酸鎂乾燥，濃縮。使用粗物質而不進一步純化；假定收率為定量。
C11H21NO5的MS(ESI)M247。1H NMR(CDCl3)1.24(t，3H)，1.72-1.83(m，2H)，2.82(m，2H)，2.98(t，1H)，3.20(s，3H)，3.21(s，3H)，3.41(s，3H)，4.10(q，2H)，4.20-4.37(m，2H)。
中間體174-175 以下中間體通過類似中間體173的方法從下表中給出的原料(SM)合成。

中間體176 2-氧代丁酸乙酯 草酸二乙酯(10g；68mmol)溶於Et2O(100ml)，冷卻至-78℃。通過注射器慢慢加入溴化乙基鎂(1.0M in THF；72ml；71.8mmol；1.05當量)。允許乾冰/丙酮浴熔化，升至10℃。通過1H NMR監測反應。反應物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl猝滅。用H2O稀釋，分離各相。有機層用Na2SO4乾燥，過濾，濃縮。分離得到7.6g粗黃色油，收率86％。不進一步純化。
中間體177 3-溴-2-氧代丁酸乙酯 CuBr2(39.3g；176mmol；3當量)懸浮於EtOAc(160ml)。滴加2-氧代丁酸乙酯(中間體176，7.6g；58.7mmol)的CHCl3溶液。懸浮液然後加熱至回流持續6小時，通過1H NMR監測。通過Celite墊過濾固體，濃縮母液。粗油通過短矽膠塞，用EtOAc/己烷的1∶1混合物洗脫。收集黃色帶，濃縮得到12.2g產物。不進一步純化。
中間體178 2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯 合併3-溴-2-氧代丁酸乙酯(中間體177，12.2g；58.7mmol)和硫脲(4.46g；76.1；58.7mmol)，加熱至回流。允許溶液冷卻至室溫，攪拌12小時。通過LC/MS監測反應物。用20％NH4OH(10ml)沉澱鹼，然後用1N HCl(100ml)重溶解，最後用20％NH4OH再沉澱。收集沉澱物，用H2O洗滌。粗產物然後從9∶1乙醇/水結晶，得到5.95g產物，55％收率。C7H10N2O2S的MS(ES)MH+187。
中間體179 2-氯-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯 2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中間體178，3g；16.1mmol)和無水CuCl2(3.25g；24.2mmol；1.5當量)合併在無水乙腈(28ml)中。滴加亞硝酸叔丁酯(90％tech；2.77g；24.2mmol；1.5當量)。懸浮液在室溫攪拌12小時，通過LC/MS監測。真空除去乙腈，固體重溶解在CHCl3和H2O中。水層用2N HCl酸化，分離各相。用CHCl3回提取水溶液。合併有機提取物，Na2SO4乾燥，碳脫色1小時。過濾通過Celite墊，濃縮為油。分離獲得2.62g標題化合物，80％收率。通過快速柱色譜進一步純化化合物，結晶。C7H8ClNO2S的MS(ES)MH+206，208。
中間體180 5-(溴甲基)-2-氯-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
2-氯-5-甲基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中間體179，2.8g；13.6mmol)溶於CCl4(25ml)。一次性加入NBS(2.3g；13mmol)和AIBN(2.12g；13mmol)，所得反應混合物加熱至回流，持續24小時。加入另外的NBS(690mg；0.3當量)和AIBN(636mg；0.3mmol)以促使反應完成。繼續再加熱4小時。冷卻至室溫，過濾，濃縮母液。再溶解在少量DMSO(7ml)中，通過Gilson HPLC(5-95％ACN/0.1％TFA；運行時間＝35分鐘)純化。分離1.15g所需產物，29％收率。C7H7BrClNO2S的MS(ES)MH+284，286，288。
中間體181 2-氯-5-甲醯基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯 5-(溴甲基)-2-氯-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中間體180，920mg；3.2mmol)溶於分子篩乾燥的乙腈。溶液冷卻至0℃，一次性加入NMO(570mg；1.5當量)。通過LC/MS監測反應物。2小時內分兩部分加入另外的1.5當量NMO。反應物濃縮為固體殘留物，再溶解在EtOAc中，用H2O洗滌。Na2SO4乾燥有機物，過濾，濃縮。不進一步純化。
C7H6ClNO3S的MS(ES)MH+220，222。
中間體182 3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 在室溫將氯三甲基甲矽烷(5.6ml，44mmol)慢慢加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(市售，8g，40mmol)、三乙胺(12.3ml，88mmol)和DMF(40ml)的溶液。所得溶液加熱至75℃，在氮氣下攪拌過夜。反應混合物冷卻至室溫，然後放在冰浴中。將冷己烷(250ml)慢慢加入反應混合物，然後加入冷(飽和)碳酸氫鈉水溶液(50ml)。分離有機相，用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮減壓。粗甲矽烷基醇醚溶於THF(15ml)，冷卻至0℃。N-溴琥珀醯亞胺(7.1g，40mmol)溶於THF(120ml)，慢慢加入(45分鐘)至反應混合物。允許所得混合物緩慢升至室溫，攪拌過夜。反應混合物濃縮減壓。粗殘留物通過快速色譜(己烷/乙酸乙酯，5∶1)純化，得到標題化合物的白色固體(11g)。
C10H16BrNO3的MS(ESP)222.1(M-tBu)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，9H)；2.30(m，1H)；2.55(m，1H)；3.42-3.80(m，3H)；3.93(m，1H)；4.60(m，1H)。
中間體183 3-(甲硫基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 在0℃將甲硫醇鈉(805mg，11.5mmol)加入3-溴-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體182，3.20g，11.5mmol)和THF(15ml)的溶液。允許所得混合物緩慢升至室溫，攪拌過夜。反應物用水(15ml)猝滅，用乙酸乙酯(150ml)稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌。合併的水相用乙酸乙酯(50ml)回提取。硫酸鎂乾燥合併的有機層，過濾，減壓濃縮。粗殘留物通過快速色譜(己烷/乙酸乙酯，7∶1)純化，得到標題化合物(2.4g)。
C11H19NO3S的MS(ESP)190.2(M-tBu) 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(s，9H)；2.02(s，3H)；2.23(dt，1H)；2.95(m，1H)；3.20-3.40(m，2H)；3.65(m，1H)；3.90-4.20(m，2H)。
中間體184 順(±)-4-氨基-3-(甲硫基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將氰基硼氫化鈉(344mg，5.48mmol)加入3-(甲硫基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體183，1.07g，4.40mmol)、乙酸銨(3.24g，42mmol)和甲醇(15ml)的溶液。所得混合物攪拌4小時。通過加入1N HCl(3ml)猝滅反應。將碳酸氫鈉水溶液(飽和，50ml)慢慢加入反應混合物，然後用乙酸乙酯(3×75ml)提取。硫酸鈉乾燥合併的有機相，過濾，減壓濃縮得到粗胺。
C11H22N2O2S的MS(ESP)247.3(M+H)。
中間體185 反(±)4-氨基-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯
標題化合物如Marquis R.W.et al.J.Med.Chem.1998，41，3563-3567和/或WO9805336中所述製備。C10H20N2O3的MS(ES)MH+217；NMR1.45(s，9H)，1.80(m，1H)，1.95(m，1H)，2.21(m，1H)，2.62(m，1H)，2.75(m，1H)，3.28(m，1H)，3.47(m，1H)，3.81(m，1H)，4.11(m，1H)，4.28(m，1H)，8.20(m，1H)。
中間體186 3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 化合物通過中間體2所述的方法製備。
C8H10ClNO2的MS(ESP)188(MH+)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.37(t，3H)；2.26(s，3H)；4.32(q，2H)；5.96(s，1H)；8.81(br，1H)。
中間體187 4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 化合物通過中間體2所述的方法製備。
C8H10BrNO2的MS(ESP)234(MH+) 1H-NMRδ1.27(t，3H)；2.17(s，3H)；4.22(q，2H)；6.74(s，1H)；12.10(s，br，1H)。
中間體188 4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體187，2.87g，12.4mmol)溶於無水DMF(30ml)，加入N-氯琥珀醯亞胺(1.66g，12.4mmol)，所得混合物在室溫攪拌過夜，加入更多N-氯琥珀醯亞胺(0.83g，6.2mmol)，反應物溫度升至35℃，攪拌4小時。混合物倒入冷氫氧化鈉水溶液(2M)(50ml)，用二乙醚(2×50ml)提取。有機相然後用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，柱色譜(己烷/乙酸乙酯，梯度)純化，得到所需產物的白色晶體(1.2g)。
C8H9BrClNO2的MS(ESP)268(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ1.38(t，3H)；2.30(s，3H)；4.34(q，2H)；9.0(br，1H)。
中間體189 4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將N-氯琥珀醯亞胺(1.77g，13.25mmol)加入3，5-二甲基-2-吡咯甲酸乙酯(2.11g，12.62mmol)的氯仿溶液(45mL)。反應混合物在室溫攪拌24小時，然後倒入2N NaOH。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到粗固體。粗固體溶於熱MeOH，冷卻至室溫，通過過濾收集沉澱物(493mg，19％)。C9H12ClNO2的MS(ES)MH+174。
中間體190 4-氯-3-[(E)-(甲氧基亞氨基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
中間體191(300mg，1.39mmol)的MeOH溶液(5mL)和吡啶(1.5mL)與鹽酸甲胺(255mg，3.06mmol)加熱至60℃過夜。反應物冷卻至室溫，然後在二氯甲烷和10％HCl之間分配。硫酸鈉乾燥有機層，過濾，減壓濃縮，得到黃白色固體。
C10H13ClN2O3的MS(ES)MH+245； NMR(DMSO-d6)1.29(t，3H)，2.36(s，3H)，3.83(s，3H)，4.27(q，2H)，8.03(s，1H)，12.31(s，1H)。
中間體191 4-氯-3-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將1，2-二氯乙烷(14mL)中的POCl3緩慢加入DMF(4.37mL，59.79mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液。反應混合物攪拌15分鐘，然後加入中間體7(2.04g，10.87mmol)。反應混合物回流下加熱3小時，然後冷卻至室溫。反應混合物用乙酸鈉(10的水(25mL)溶液處理，攪拌1小時。混合物用二氯甲烷提取，用水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。快速柱色譜(二氧化矽，2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到所需化合物(720mg)。
C9H10ClNO3的MS(ES)MH+216。
中間體192 3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將溴(0.56ml，11mmol)加入1g(5.3mmol)4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體7)和0.8ml(5.7mmol)Et3N的CH2Cl2溶液。在室溫攪拌2小時後，加入NaHSO3水溶液，除去CH2Cl2，含水殘留物在水和EtOAc之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)，除去溶劑得到1.5g產物的固體。C8H9BrClNO2的MS(ES)MH+)240；NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，2.2(s，3H)，4.2(q，2H)，12.3(s，1H)。
中間體193 4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 氮氣鼓泡通過1.4g(5.25mmol)3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體192)、470g(4mol)Zn(CN)2、250mg(0.26mmol)Pd2(dba)3和302mg(0.26mmol)dppf在15ml DMF中的混合物，持續15分鐘。混合物在130℃加熱1小時。加入另外的Zn(CN)2(1g)、Pd2(dba)3(500mg)和dppf(604mg)。N2鼓泡15分鐘和130℃加熱2小時後，加入另外的Zn(CN)2(0.5g)，Pd2(dba)3(250mg)和dppf(302mg)。在130℃繼續加熱2小時。除去溶劑，殘留物在EtOAc和水之間分配。分離EtOAc，用鹽水洗滌。合併的水層再次用EtOAc提取，用鹽水洗滌。乾燥合併的EtOAc提取物(MgSO4)，濃縮。殘留物通過矽膠色譜純化(100％CH2Cl2，然後梯度洗脫至5％MeOH/CH2Cl2)，得到750mg產物的固體。C9H9ClN2O2的MS(ES)(MH+)213；NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，2.2(s，3H)，4.3(q，2H)，13.1(s，1H)。
中間體194 3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 將Et3N(5.5ml，39mmol)慢慢加入冷卻在冰水浴中的2.0g(13mmol)4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯和3.1ml SO2Cl2的30ml CH2Cl2溶液。混合物升溫至室溫，攪拌過夜。用NaHSO3水溶液處理後，除去CH2Cl2，含水殘留物用水稀釋，用EtOAc提取2次。EtOAc提取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮。固體殘留物從50％EtOH水溶液中重結晶2次，得到1.38g產物的白色固體。C8H9Cl2NO2的MS(ES)(M-H-)222；NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，1.9(s，3H)，4.25(q，2H)，12.8(s，1H)。
中間體195 4-氯-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲酸
通過對中間體1所述的方法使用中間體189作為原料製備。
C7H8ClNO2的MS(ES)MH+174。
中間體196 3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 通過對中間體1所述的方法使用中間體186作為原料製備。
C6H6ClNO2的MS(ESP)160(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ2.29(s，3H)；6.02(s，1H)；8.83(br，1H)。
中間體197 4-溴-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 通過對中間體1所述的方法使用中間體187作為原料製備。
C6H6BrNO2的MS(ESP)206(MH+) NMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)；6.97(s，1H)；9.08(s，br，1H)。
中間體198 4-溴-3-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 通過對中間體1和中間體188所述的方法製備。
C6H5BrClNO2的MS(ESP)240(MH+) 中間體199 4-氯-3-[(E)-(甲氧基亞氨基)甲基]-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 如中間體1所述從中間體190合成。
C9H9ClN2O3的MS(ES)MH+217。
中間體200 4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
670mg(3.2mmol)4-氯-3-氰基-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體193)和3.2ml(3.2mmol)1N NaOH的20ml MeOH溶液在微波反應器中100℃下加熱2小時。混合物用水稀釋，用EtOAc提取。EtOAc用1N NaOH洗滌。合併的水層用濃HCl酸化，用EtOAc提取2次，各提取物用鹽水洗滌。乾燥(MgSQ4)，除去溶劑得到535mg產物的固體。C7H5ClN2O2的MS(ES)M-H-)183；NMR(d6-DMSO)2.2(s，3H)，12.9(s，1H)，13.3(s，1H)。
中間體201 3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸 1.1gm(4.95mmol)3，5-二氯-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體194)和1.7g(9.9mmol)Ba(OH)2的50ml 1∶1 EtOH-H2O溶液在85℃加熱9小時。混合物用水稀釋，用20ml 1N HCl酸化，用醚提取3次。醚用水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮得到1.0g產物的固體。C6H5Cl2NO2的MS(ES)M-H-)194；NMR(d6-DMSO)1.9(s，3H)，12.7(s，1H)，12.8(s，1H)。
中間體202 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯氯 10.4g(54mmol)3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(中間體1)的100ml SOCl2溶液在回流下加熱30分鐘。除去溶劑，得到產物。NMR(CDCl3)2.3(s，1H)，8.8(s，1H)。
中間體203 2，2，2-三氯-1-(4，5-二氯-1H-吡咯-2-基)乙酮 在室溫向2，2，2-三氯-1-(1H-吡咯-2-基)乙酮(1.00g，47.06mmol)的二氯甲烷溶液(8mL)慢慢加入磺醯氯(1.60mL，0.188mol)。反應物攪拌過夜，用水猝滅，用二氯甲烷提取。提取物用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。然後硫酸鎂乾燥，濃縮得到所需產物的白色固體(0.90g)。
C6H2NCl5O的MS(ES)M-279。
中間體204 2-溴[1，3]噻唑並[4，5-b]吡啶-7-甲酸乙酯 0℃向CuBr2(229mg，1.02mmol)在乙腈(3mL)中的混合物中緩慢加入亞硝酸叔丁酯(0.15mL，1.28mmol)。反應混合物攪拌15分鐘，然後加入中間體205(250mg，0.85mmol)。反應混合物攪拌2小時，在二乙醚和水之間分配，硅藻土過濾。有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。快速柱色譜(二氧化矽，1∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到所需產物(38mg，16％)。
C9H7BrN2O2S的MS(ES)MH+174。
中間體205 2-氨基[1，3]噻唑並[4，5-b]吡啶-7-甲酸乙酯 向中間體206(944mg，4.20mmol)的乙酸溶液(12mL)加入三溴化苄基三甲基銨(1.67g，4.28mmol)。反應混合物在室溫攪拌2小時，通過過濾收集形成的固體，得到所需化合物的乙酸鹽(1.20g)。
C9H9N3O2S的MS(ES)MH+224。
中間體206 2-[(氨基硫羰基)氨基]異煙酸乙酯 中間體207(2.10g，6.38mmol)的乙醇溶液(20mL)和碳酸鉀(882mg，6.38mmol)加熱至80℃，持續2小時。反應混合物冷卻至室溫，通過過濾收集形成的固體，得到所需化合物。
C9H11N3O2S的MS(ES)MH+226； NMR(DMSO-d6)1.17(t，3H)，4.18(q，2H)，7.29(m，1H)，7.59(s，1H)，8.25(m，1H)，8.87(s，1H)，10.24(s，1H)，10.63(s，1H)。
中間體207 2-{[(化苯甲醯基氨基)硫羰基]氨基}異煙酸乙酯 0℃下向異硫氰酸苄酯(1.25mL，9.27mmol)的丙酮溶液(15mL)緩慢加入2-氨基異煙酸乙酯(1.4g，8.43mmol)。反應混合物攪拌1小時，然後倒在冰上。通過過濾收集形成的固體，用水洗滌，得到所需產物(2.10g)。
C16H15N3O3S的MS(ES)MH+330。
中間體208 2-氯-5-硝基異煙酸 冰水冷卻下，將13.7g(46mmol)Na2Cr2O3的100ml濃H2SO4溶液慢慢加入3.0g(17.4mmol)2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶溶於100ml濃H2SO4的溶液。允許升至室溫，攪拌過夜。溶液倒在600ml冰上，用EtOAc提取兩次，各提取物用鹽水洗滌。乾燥合併的有機提取物(MgSO4)，濃縮得到產物的膠狀油。C6H3ClN2O4的MS(ES)MH+203。
中間體209 2-氨基-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 5.0g(37mmol)3-氯呋喃-2，4(3H，5H)-二酮和3.3g(43mmol)硫脲的50ml EtOH溶液回流下加熱4小時。除去溶劑，殘留物溶於加入了1N HCl的水。用Na2CO3水溶液鹼化水溶液。過濾形成的粘稠固體，用水清洗，真空乾燥。NMR1.2(t，3H)，4.2(q，2H)，4.6(s，2H)，4.9(s，寬峰，1H)，7.8(s，2H)。
中間體210 2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
向2.0g(9.8mmol)2-氨基-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(中間體209)和1.3g(19.4mmol)咪唑的20ml DMF溶液加入1.6g(10.6mmol)叔丁基二甲基甲矽烷基氯。攪拌2小時後，除去溶劑，殘留物吸收在水中。收集不溶性固體，磨碎，用水洗滌，真空乾燥，得到2.95g產物。C13H24N2O3SSi的MS(ES)(MH+)317；NMR(d6-DMSO)0.03(s，6H)，0.86(s，9H)，1.2(t，3H)，4.1(q，2H)，4.8(s，2H)，7.8(s，2H)。
中間體211 4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 將亞硝酸叔丁酯(1.8ml(14mmol)慢慢加入2.9g(9.2mmol)2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(中間體210)和1.95g(14mmol)CuCl2在CH3CN中的混合物中。在室溫攪拌2小時後，除去溶劑，殘留物吸收在EtOAc中，其用1NHCl洗滌2次，用鹽水洗滌一次。乾燥(MgSO4)，除去溶劑，得到2.95g產物的油。NMR(CDCl3)0.1(s，6H)，0.9(s，9H)，1.35(t，3H)，4.3(q，2H)，5.0(s，2H)。
中間體212 以下中間體通過類似中間體211的方法從下表中給出的原料(SM)合成。
中間體214 2-氯-4-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 將5.6ml(11.2mmol)2N AlMe3的甲苯溶液加入1.14g(5.2mol)4-乙醯基-2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯(中間體212)的20ml無水CH2Cl2溶液的乾冰-丙酮浴。混合物允許緩慢升至室溫，然後用MeOH猝滅。在室溫攪拌過夜後，混合物用1N HCl稀釋，攪拌15分鐘後用水稀釋，用EtOAc提取兩次。EtOAc用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮得到油，其通過色譜(50％己烷/CH2Cl2，梯度洗脫至100％CH2Cl2)純化，得到720mg產物的油。NMR(CDCl3)1.5(s，6H)，3.8(s，3H)，5.7(s，寬峰，1H)。
中間體215 2-氯-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
17.7g(53mmol)4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(中間體211)和53ml(53mmol)1N HCl的二烷溶液在室溫攪拌1小時。用EtOAc提取混合物3次，乾燥EtOAc(MgSO4)，濃縮得到11.3g橙色油。矽膠色譜純化得到固體。NMR(CDCl3)1.2(t，3H)，3.1(s，寬峰，1H)，4.2(q，2H)，4.8(s，2H)。
中間體216 4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-基]羰基}嗎啉 將2N Me3Al的己烷溶液(0.91ml，1.82mmol)慢慢加入0.16ml(1.8mmol)嗎啉的4ml CH2Cl2溶液。攪拌15分鐘後，加入0.5g(1.5mmol)4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(中間體218)的4ml CH2Cl2溶液。溶液在微波反應器中80℃下加熱1小時，然後倒入稀HCl水溶液。混合物用CH2Cl2提取3次，CH2Cl2用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮。殘留物通過矽膠色譜純化(100％CH2Cl2，然後梯度洗脫至30％EtOAc/CH2Cl2)，得到315mg產物。C15H25ClN2O3SSi的MS(ES)(MH+)377；NMR(d6-DMSO)0.1(s，6H)，0.9(s，9H)，3.6(m，4H)，3.7(m，4H)，4.1(q，2H)，4.75(s，2H)。
以下實施例通過類似中間體216的方法從下表中給出的原料(SM)合成。
中間體218 2-氯-5-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-4-甲酸 173mg(1.7mmol)CrO3的1ml 4∶1水/H2SO4溶液加入冷卻在冰水浴中的310mg(0.82mmol)4-{[4-({[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}甲基)-2-氯-1，3-噻唑-5-基]羰基}嗎啉(中間體216)的3ml丙酮溶液。混合物在90分鐘內攪拌升至室溫。加入幾滴異丙醇，混合物用水稀釋，用EtOAc提取2次。EtOAc提取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮得到190mg白色固體。C9H9ClN2O4S的MS(ES)(MH+)277；NMR(d6-DMSO)3.3(m，4H)，3.6(m，4H)，13.7(s，1H)。
以下實施例通過類似中間體218的方法從下表中給出的原料(SM)合成。
中間體220 5-(氨基羰基)-2-氯-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
210mg 2-氯-5-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中間體233)的5ml TFA溶液在室溫攪拌過夜。除去溶劑，殘留物溶於5ml MeOH。再次除去溶劑，殘留物用醚研磨，得到57mg白色固體。NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，4.3(q，2H)，8.2(s，1H)，8.8(s，1H)。
中間體221 2-氯-4，4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯 將SO2Cl2(2.2ml，27mmol)慢慢加入冷卻在冰水浴中的5.0g(26mmol)4，4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯的30ml CH2Cl2溶液。溶液升溫至室溫，攪拌1小時。除去溶劑，殘留物吸收在EtOAc中，其用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)，除去溶劑，得到6.1g油。NMR(CDCl3)1.5(s，3H)，3.25(2s，6H)，4.8(s，3H)，5.3(s，1H)。
中間體222 4-乙醯基-2-氨基-1，3-噻唑-5-甲酸甲酯 4.37g(19mmol)2-氯-4，4-二甲氧基-3-氧代戊酸甲酯(中間體221)和1.8g(24mmol)硫脲的50ml EtOH溶液在回流下加熱3小時。除去溶劑，殘留物溶於1∶1丙酮-5N HCl，溶液在回流下加熱4小時。除去丙酮，含水殘留物用50％NaOH中和，然後用Na2CO3水溶液鹼化。過濾沉澱的固體，用水洗滌，真空乾燥。NMR(d6-DMSO)2.4(s，3H)，3.7(s，3H)，8.0(s，2H)。
中間體223 4-氯吡啶-2-甲酸異丙酯1-氧化物 2.55g(14mmol)4-氯吡啶-2-甲酸異丙酯(中間體232)和1.4g(26mmol)m-CPBA的30ml CH2Cl2溶液在室溫攪拌2天。混合物用NaHSO3水溶液猝滅，除去CH2Cl2。含水殘留物用Na2CO3水溶液鹼化，用NaCl飽和，用EtOAc重複提取。乾燥EtOAc(MgSO4)，濃縮。殘留物吸收在醚中，過濾除去不溶物。濃縮濾液，殘留物在矽膠上色譜(100％CH2Cl2，梯度洗脫至100％EtOAc)，得到2.1g產物的油。NMR(d6-DMSO)1.3(d，6H)，5.3(七峰，1H)，7.25(m，1H)，7.5(d，1H)，8.1(d，1H)。
中間體224 4-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸異丙酯 200mg(0.86mmol)4-氯吡啶-2-甲酸異丙酯1-氧化物(中間體223)、0.14ml(1mmol)Et3N和0.36ml(2.7mmol)三甲基甲矽烷基氰的3ml CH3CN溶液在90℃加熱過夜。溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)，除去溶劑，得到油，其通過矽膠色譜純化(100％CH2Cl2，然後梯度洗脫至10％EtOAc/CH2Cl2)，得到130mg產物的白色固體。C19H9ClN2O2的MS(ES)(MH+)224；NMR(d6-DMSO)1.35(d，6H)，5.2(七峰，1H)，8.4(s，1H)，8.6(s，1H)。
中間體225 2-氯-5-甲醯基異煙酸乙酯
將51ml(128mmol)2.5 N正丁基鋰的己烷溶液慢慢加入冷卻在乾冰-丙酮浴中的16ml(95mmol)四甲基哌啶的THF溶液。溶液升溫至-30℃，冷卻至-60℃，然後分批加入5.0g(32mmol)6-氯煙酸。混合物升溫至-25℃，攪拌30分鐘。其然後冷卻至-70℃，快速加入10ml(129mmol)DMF。用1N HCl猝滅後，溶液升溫至室溫。用另外的1NHCl將pH調為約4，溶液連續地用EtOAc提取過夜。乾燥EtOAc(MgSO4)，濃縮。殘留物溶於100ml EtOH，加入2ml濃H2SO4。溶液在回流下加熱24小時。混合物用50％NaOH調為pH＝4，用醚提取兩次。乾燥醚(MgSO4)，濃縮得到油，其在矽膠上色譜(50％己烷/CH2Cl2，梯度洗脫至100％CH2Cl2)，得到1g產物的油，該油緩慢固化。NMR(CDCl3)1.4(t，3H)，4.5(q，2H)，7.7(s，1H)，9.1(s，1H)，10.7(s，1H)。
中間體226 2-氯-5-硝基異煙酸乙酯 2-氯-5-硝基異煙酸(中間體208)和16ml原乙酸三乙酯在100ml甲苯中的混合物在回流下加熱2小時。混合物與1N HCl攪拌30分鐘，然後在EtOAc和水之間分配。分離EtOAc，用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮。矽膠色譜(100％己烷，梯度洗脫至100％CH2Cl2)得到產物的油。C8H7ClN2O4的MS(ES)(MH+)231；NMR(d6-DMSO)1.3(t，3H)，4.4(m，2H)，8.1(s，1H)，9.2(s，1H)。
中間體227-233 以下化合物以類似中間體226的方式從指出的原料(SM)製備。

中間體234 1，3-噻唑-2-基甲醇 在0℃和N2氣氛下，約20分鐘內攪拌下向市售1，3-噻唑-2-甲醛(5.36g，47mmol)的無水甲醇溶液(100mL)加入硼氫化鈉(2.15g，57mmol)的固體。反應物在N2氣氛下室溫攪拌1小時。TLC(50％乙酸乙酯/己烷；Rf～0.23)提示完全轉化。反應物真空濃縮。向殘留物加入15mL氯化銨水溶液和15mL氯化鈉水溶液；從該混合物用乙酸乙酯(4×50mL)提取粗產物。合併有機層，硫酸鎂乾燥，濃縮。使用粗物質而不進一步純化。
C4H5NOS的MS(ES)MH+116。1H NMR(DMSO)4.72(d，2H)，6.03(t，1H)，7.61(d，1H)，7.71(d，1H)。
中間體235 2-(溴甲基)-1，3-噻唑
該化合物使用Tetrahedron 61(2005)，p.137中所述的方法由以上中間體234合成。粗物質通過柱色譜純化(矽膠，15％乙酸乙酯/己烷)。獲得淡橙色固體液體(57％收率)；該物質快速分解，立即用於下一步驟。
C4H4BrNS的MS(ES)MH+179。1H NMR(CDCl3)4.75(s，2H)，7.37(d，1H)，7.74(d，1H)。
中間體236 2-氯-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 根據對中間體17所述的方法合成。C7H8ClNO2S的MS(ES)MH+206，208；1H-NMR(300 MHz；DMSO-d6)δ1.28(t，3H)；2.60(s，3H)；4.28(q，2 H)。
中間體237 4-羥基-5，6-二氫吡啶-1，3(2H)-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯 在氬氣氛下鹽酸4-氧代哌啶-3-甲酸甲酯(13.0g)懸浮於無水DCM(100mL)。通過注射器慢慢加入DIEA(29.2mL)，產生輕微渾濁的溶液。反應物冷卻至0℃，加入乙二酸二叔丁酯(16.1g)，產生放熱反應。反應混合物攪拌過夜，緩慢升至室溫。然後反應混合物真空濃縮，在EtOAc(500mL)和飽和NH4Cl水溶液(350mL)之間分配。EtOAc層用鹽水(125mL)洗滌，無水MgSO4乾燥，真空濃縮，產生黃色油。產物通過矽膠色譜純化(1-25％EtOAc/己烷)，產生標題化合物的澄清無色油(14.7g，85.1％)。C12H19NO5的MS(ES)[(M-H)-]256；NMR(CDCl3)1.46(s，9H)，2.36(t，2H)，3.55(t，2H)，3.76(s，3H)4.04(s，2H)，11.97(s，1H)。
中間體238 4-疊氮基-3-羥基哌啶-1-甲酸乙酯 在氬氣氛下4-溴-3-羥基哌啶-1-甲酸乙酯(製備Izamanishi，T.etal；1982，Chem.Pharm.Bull.，303617-3623)(5.1g)溶於無水DMF(20mL)，然後加入18-冠-6(0.27g)和疊氮化鈉(2.89g)。反應物在90℃加熱23小時，然後攪拌過夜，慢慢冷卻至室溫。然後將反應物加入去離子水(150mL)以猝滅，用固體氯化鈉飽和，用EtOAc(2×200mL)提取。合併的EtOAc層用鹽水(100mL)洗滌，無水MgSO4乾燥，真空濃縮，得到標題化合物(4.3g，100％)。C8H14BrN4O3的MS(GC-EI)[(M-N2)+]186。
中間體239 4-疊氮基-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸乙酯 4-疊氮基-3-羥基哌啶-1-甲酸乙酯(中間體238，1.71g)溶於無水THF(15mL)，冷卻至0℃。加入氫化鈉(60％，礦物油中)(0.42g)顆粒(shot)，在0℃攪拌20分鐘，然後通過注射器緩慢加入溴代乙酸叔丁酯(0.86mL)，再在0℃攪拌2小時。反應物在EtOAc(250mL)和飽和NaHCO3水溶液(200mL)之間分配，水層用EtOAc(200mL)洗滌。合併的EtOAc層用鹽水(50mL)洗滌，無水MgSO4乾燥，真空濃縮，得到標題化合物的粗產物(1.78g，103％)。C14H24N4O5的MS(GC-EI)[(M-N2)+]300。
中間體240 4-氨基-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸乙酯
4-疊氮基-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸乙酯(中間體239，1.75g)溶於THF(60mL)，然後加入去離子水(5mL)和PS-三苯基膦樹脂(10.6g)，在室溫下攪拌經過周末。過濾反應混合物，樹脂用MeOH和1∶5 MeOH∶DCM混合物重複清洗，真空濃縮濾液，得到標題化合物(1.20g，75％)。C14H26N2O5的MS(GC-EI)[(M)+]302。
中間體241 4-溴-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}啶-1-甲酸乙酯 在氬氣氛下4-溴-3-羥基哌啶-1-甲酸乙酯(製備Izamanishi，T.etal；1982，Chem.Pharm.Bull.，303617-3623)(10.17g)溶於無水DCM(100mL)，冷卻至0℃。通過注射器滴加三氟甲基磺酸叔丁基二甲基甲矽烷酯(10.2mL)，然後通過注射器滴加2，6-二甲基吡啶(4.7mL)，alsoadded dropwise.反應物攪拌過夜，緩慢升至室溫，然後用DCM(200mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(150mL)、飽和NH4Cl水溶液(150mL)和鹽水(100mL)洗滌，無水MgSO4乾燥，真空濃縮，得到標題化合物的粗產物(15.1g，102％)。C14H28BrNO3Si的MS(GC-EI)[(M-C4H7)+]310，312；NMR(CDCl3)0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.88(s，9H)，1.24(t，3H)，1.87(m，1H)，2.34(m，1H)，2.84-3.40(m，2H)，3.69(m，2H)，3.93(m，2H)，4.13(q，2H)。
中間體242 4-疊氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}哌啶-1-甲酸乙酯 標題化合物按照類似(中間體238)的方式從4-溴-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}哌啶-1-甲酸乙酯(中間體241)製備。C14H28N4O3Si的MS(GC-EI)[(M-N2)+]300。
中間體243 4-氨基-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}哌啶-1-甲酸乙酯 標題化合物按照類似(中間體240)的方式從4-疊氮基-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}哌啶-1-甲酸乙酯(中間體242)製備。C14H30N2O3Si的MS(GC-EI)[(M)+]302。
中間體244 3，4-二氯-N-(3-羥基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸乙酯(中間體114，0.805g)溶於MeOH(10mL)和1，4-二烷(15mL)的混合物，向其中加入1N NaOH(10mL)，加熱至回流持續24小時。加入另外的5mL 1N NaOH和5mL 1，4-二烷，反應物再加熱42小時，然後冷卻至0℃，用2N HCl(6mL)酸化至～pH9。過濾冷混合物，用去離子水洗滌，得到標題化合物的粗產物。C11H15Cl2N3O2的MS(ES)MH+292，294。
以下中間體通過中間體16中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

中間體246 4-{[(1-甲基-1-苯基乙基)氨基]羰基}-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯 二異丙基胺(5.3ml)溶於無水THF(100ml)，冷卻至-78℃，向其中緩慢加入正丁基鋰(15ml)。溶液緩慢升至0℃，然後冷卻回-78℃。慢慢加入N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-4-甲醯胺(中間體13；3.7g)的無水THF溶液，維持溫度在-70℃以下。攪拌30分鐘後，一次性加入氰基甲酸乙酯(2.5ml)的無水THF溶液，在-78℃攪拌反應物30分鐘，然後緩慢升至室溫。反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯(X3)提取，MgSO4乾燥，濃縮為黑色油(0.84g)。NMR1.22-1.29(m，3H)1.63(s，6H)2.76(s，3H)4.28(q，2H)7.20(t，1H)7.32(t，2H)7.46(d，2H)8.75(s，1H)。
中間體247 2-氯-1，3-噻唑-4，5-二甲酸二乙酯 向亞硝酸叔丁酯(3.4mL，28mmol)和氯化銅(II)(3.7g，28mmol)的乙腈溶液(50mL)中一次性加入2-氨基-1，3-噻唑-4，5-二甲酸二乙酯(4.6g，19mmol，中間體248)。觀察到氣體放出。在室溫攪拌45分鐘後，LCMS指出完全的產物形成。濃縮以除去乙腈後，殘留物用氯仿和1N HCl(Fisher)分配，用氯仿洗滌，MgSO4乾燥，濃縮為橙色油。快速柱純化得到淡黃色油(4.2g，85％)。MS(ES)264；NMR1.25-1.29(t，3H)1.29-1.33(t，3H)4.28-4.33(q，2H)4.33-4.39(q，2H)。
中間體248 2-氨基-1，3-噻唑-4，5-二甲酸二乙酯 硫脲(1.7g，22mmol)和2-氯-3-氧代琥珀酸二乙酯(5.0g，22mmol)的無水乙醇溶液(50mL)在回流下加熱1小時。冷卻至室溫後，除去溶劑，留下白色固體。固體溶於水(100mL)，過濾所得沉澱物，乾燥(4.6g，87％)。MS(ES)245；NMR1.21(t，3H)1.26(t，3H)4.16(q，2H)4.26(q，2H)8.04(s，2H)。
中間體249 4-氯-6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-甲酸異丙酯 正丁基鋰(1.92mL，2.5M己烷溶液)滴加至-78℃的嗎啉(0.42mL，4.8mmol)的無水THF溶液，然後緩慢升至室溫。溶液通過套管轉移到加液漏鬥，然後滴加至4-氯吡啶-2，6-二甲酸二甲酯(1.0g，4.4mmol，中間體251)的無水THF溶液。加入時觀察到輕微的沉澱。在室溫攪拌2小時後，將另外的0.5當量嗎啉基-鋰試劑加入反應物，再攪拌2小時後，加入另外的0.5當量，然後攪拌1小時達到完成。減壓除去溶劑，殘留物懸浮於二氯甲烷，產物用飽和碳酸氫鈉溶液(x3)提取。碳酸氫鈉部分用濃HCl酸化至pH3，然後用EtOAc(x10)提取，然後MgSO4乾燥，濃縮為固體(0.8g，70％)。C11H11ClN2O4的MS(ES)MH+271。固體懸浮於無水甲苯(75mL)，向其中緩慢加入原甲酸三異丙酯(1.97mL，8.9mmol)，然後加熱至回流持續12小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，殘留物懸浮於1N HCl。用飽和碳酸氫鈉鹼化至pH8，然後用EtOAc(x3)提取，MgSO4乾燥，除去溶劑，得到黃褐色固體。快速矽膠柱純化(梯度洗脫至3∶1 EtOAc∶CH2Cl2)，得到白色固體(0.23g)。C14H17ClN2O4的MS(ES)MH+313；NMR1.33(s，3H)1.35(s，3H)3.41(s，2H)3.44(d，2H)3.58(d，2H)3.68(s，4H)5.17(dt，1H)8.01(d，1H)8.13(d，1H)。
以下中間體通過中間體249中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

中間體251 4-氯吡啶-2，6-二甲酸二甲酯 五氯化磷(45.5g，218mmol)稱重到閉合的燒瓶中，懸浮於氯仿。加入4-羥基吡啶-2，6-二甲酸(10.0g，55mmol)，溫和回流下加熱3天後，反應完成(60％轉化)。冷卻至0℃後，滴加無水甲醇(150mL)。一旦放熱平息，減壓除去溶劑，殘留物用EtOAc和水分配，過濾不溶物，用EtOAc洗滌，乾燥(6.7g)。EtOAc層用水洗滌，MgSO4乾燥，濃縮。用甲醇重結晶得到另外的純產物(0.64g)。C9H8ClNO4的MS(ES)MH+230；NMR3.94(s，3H)8.32(s，1H)。
中間體252 2-氯-5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-4-甲酸 在0℃向2-氯-4-(羥基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(2.5g，11mmol，中間體211)的丙酮溶液緩慢加入三氧化鉻(2.26g，22mmol)在20％濃硫酸水溶液(20mL)中的溶液。在室溫攪拌2小時後，加入異丙醇(1mL)以猝滅未反應的三氧化鉻。反應物用水稀釋，除去丙酮。用二氯甲烷(x3)分配，MgSO4乾燥，濃縮得到白色固體(2.3g，90％)。C7H6ClNO4S的MS(ES)MH+236；NMR1.26(t，3H)4.31(q，2H)13.99-14.15(m，1H)。
中間體253 3，4-二氯-5-氯甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 向裝有頂部攪拌器、加液漏鬥、氮氣入口和內部溫度探頭的4-頸22L圓底燒瓶裝入(中間體254，2000g，13.6mol)和四氯化碳(12L)。反應混合物冷卻至-5℃，加入磺醯氯，其速度使得溫度不超過0℃(1小時)。所得反應混合物變得非常渾濁(沉澱物變濃，觀察到顯著的氣體釋放)，加入後允許在0℃攪拌共4小時。過濾沉澱物，固體與甲苯共沸以除去過量磺醯氯。在50℃對流烘箱中乾燥固體，得到3(2077g，62％)的深紫色固體。
中間體254 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 向裝有頂部攪拌器、加液漏鬥，氮氣入口和內部溫度探頭的4-頸22L圓底燒瓶中裝入3-氧代丁酸乙酯(1952g，15.0mol)和冰乙酸(5L)。所得溶液用冰水浴冷卻至0℃，慢慢加入(4.5h)亞硝酸鈉水溶液(1242g，18.0mol，1.2eq，1875ml水中)，使得內部溫度不超過10℃。均勻紅色溶液允許升至室溫，攪拌48小時。溶液顏色由淡紅色變為黃色。反應容器然後置於加熱罩中，裝上回流冷凝器，一次性加入乙醯基乙醛縮二甲醇(1982g，15.0mol，1eq)(回流冷凝器頂部通大氣以允許加入鋅時的快速氣體釋放)。4小時內分批加入鋅(粉末，2156g，33mol，2.2eq)(速率使得控制氣體釋放)。鋅的加入使反應物回流，加入後深紅色溶液在回流下再加熱1.5小時。反應內容物趁熱倒入具有20kg冰的50L容器，攪拌16小時。過濾所得懸浮液，對流烘箱中乾燥，用熱庚烷重結晶，得到淺黃色固體(312g，13.6％收率)。
中間體255 3-羥基-4，4-二甲氧基哌啶-1-甲酸乙酯
在0℃和N2氣氛下，攪拌下向氫氧化鉀(42g，752mmol)的無水甲醇溶液(100mL)通過注射器加入4-氧代哌啶-1-甲酸乙酯(26.4mL，29.96g，175mmol)的無水甲醇溶液(75mL)。所得溶液再在N2氣氛下0℃攪拌30分鐘。約90分鐘內向其中分小批加入二乙酸碘苯(84.6g，262mmol)。該時間中溫度保持在0℃左右。反應物在N2氣氛下攪拌過夜，逐漸達到室溫。早晨由TLC(50％乙酸乙酯/己烷；Hanessian’s染料；Rf～0.25)提示完全轉化。反應物真空濃縮。向殘留物加入約50mL水；由混合物用乙酸乙酯(3×200mL)提取粗產物。合併有機層，硫酸鎂乾燥，濃縮。使用柱色譜(矽膠；10-65％乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到26.74g(66％)淡黃色油。
C10H19NO5的MS(ESI)M233。1H NMR(CDCl3)1.22(t，3H)，1.69-1.86(m，2H)，2.20(m，2H)，2.86(t，1H)，3.22(s，3H)，3.23(s，3H)，3.74(m，1H)，3.95(m，2H)，4.11(q，2H)。
以下中間體通過類似中間體28或中間體59的方法從下表中給出的原料(SM)合成。
以下中間體通過類似中間體37或中間體83的方法從下表中給出的原料(SM)合成。
以下中間體通過類似的方法中間體50或中間體74從下表中給出的原料(SM)合成。

中間體262 (3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氟-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯 (3S，4R)-4-{[(4-氯-3-氟-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體259，80mg，0.16mmol)溶於無水THF(6ml)，然後加入氟化四丁基銨(1ml，1M in THF)和乙二胺(1mmol)，然後混合物在50℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，用飽和水溶液碳酸氫鈉(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱色譜(100％～70％己烷/乙酸乙酯)純化，得到所需產物(55mg)。
C16H22ClF2N3O3的MS(ESP)378(MNa+) 1H-NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H)；1.84(m，2H)；2.24(s，3H)；2.89(m，2H)；4.28(m，2H)；4.50(m，1H)；4.70(m，br，1H)；6.32(m，1H)；9.36(br，1H)。
中間體263 4-氯-3-氟-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸 4-氯-3-氟-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯(中間體264，100mg)溶於N-甲基吡咯烷酮(10ml)，加熱至200℃持續30分鐘。所得溶液進行下一步驟而不進一步純化。
C12H19ClFNO3Si的MS(ESP)307(M-) 中間體264 4-氯-3-氟-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯 3-溴-4-氯-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯(中間體265，480mg，1.13mmol)溶於無水THF(8ml)，冷卻至-78℃，通過注射器滴加n-BuLi(2.5M in己烷，3.39mmol)到混合物中，混合物在-78℃攪拌30分鐘，然後快速加入N-氟苯磺醯亞胺(1.25g，3.96mmol，5ml THF/甲苯1∶1中)，所得混合物在-78℃攪拌30分鐘，經12小時緩慢升至室溫。反應物在0℃用數滴飽和NH4Cl溶液猝滅，進一步用EtOAc(50ml)稀釋。有機相用鹽水洗滌，無水MgSO4乾燥，濃縮為油，通過用10％EtOAc/己烷洗脫的快速柱色譜純化。獲得所需產物的油(125mg)。
C16H27ClFNO3Si的MS(ESP)364(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)；0.90(t，2H)；1.58(s，9H)；2.31(s，3H)；3.52(t，2H)；5.70(s，2H)。
19F-NMR(CDCl3)δ-148.85 中間體265 3-溴-4-氯-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯
3-溴-4-氯-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體266，564mg，1.42mmol)、乙酸叔丁酯(330mg，2.84mmol)和叔丁醇鉀(0.14mmol)混合在一起，在室溫下攪拌10分鐘，真空濃縮為油。將乙酸叔丁酯(330mg，2.84mmol)和叔丁醇鉀(0.14mmol)再加入反應混合物中，再次重複相同過程。通過短矽膠過濾所得反應粗產物，用乙酸乙酯洗滌，合併的濾液濃縮為油，柱色譜純化(2％乙酸乙酯/己烷)，得到所需產物的油(485mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)；0.90(t，2H)；1.58(s，9H)；2.33(s，3H)；3.52(t，2H)；5.75(s，2H)。
中間體266 3-溴-4-氯-5-甲基-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 向氫化鈉(76mg，3.16mmol)的無水DMF(5ml)懸浮液中加入3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體267，420mg，1.58mg)溶液，所得混合物在0℃攪拌30分鐘，直到氣體釋放停止。滴加三甲基甲矽烷基-乙氧基甲基氯(315mg，1.89mmol)，攪拌過夜，同時允許反應混合物緩慢升至室溫。反應物用冷水猝滅，用醚(20ml)稀釋，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥有機層，濃縮，柱色譜純化(95％己烷/乙酸乙酯)，得到所需產物的油(624mg)。
C14H23BrClNO3Si的MS(ESP)397(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(s，9H)；0.90(t，2H)；1.43(t，3H)；2.38(s，3H)；3.55(t，2H)；4.34(q，2H)；5.75(s，2H)。
中間體267 3-溴-4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯 4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(中間體7，300mg，1.6mmol)溶於無水二氯甲烷(10ml)，在0℃加入N-溴琥珀醯亞胺(285mg，1.6mmol)，所得混合物在室溫攪拌過夜。混合物倒入冷氫氧化鈉水溶液(2M)(20ml)，用二乙醚(2×20ml)提取。然後有機相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯，梯度)，得到所需產物的淡黃色固體(424mg)。
C8H9BrClNO2的MS(ESP)266(MH+) 1H-NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H)；2.32(s，3H)；4.34(q，2H)；9.04(s，br，1H)。
中間體268 反(±)-4-[(二苯基亞甲基)氨基]-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-氨基-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.9g；55mmol)和二苯酮亞胺(10g；59mmol；1.05eq.)溶於無水甲苯，加熱至回流持續18小時。TLC(含有0.1％三乙胺的30％EtOAc/己烷)監測反應物。濃縮粗反應物，快速柱色譜純化。分離得到18.4g標題化合物，收率86％。C23H28N2O3的LC/MS(ES+)[(M+H)+]381。
中間體269 順(±)-3-疊氮基-4-[(二苯基亞甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 在火焰乾燥的燒瓶中三苯基膦(3.86g；14.7mmol；2eq.)溶於無水THF(15ml)，冷卻至0℃。緩慢滴加DIAD(2.97g；14.7mmol；2eq.)。加入時形成白色沉澱物。加入包含4-[(二苯基亞甲基)氨基]-3-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體268，2.8g；7.36mmol)的THF溶液(加入的THF量使得醇的終濃度為約0.5-1M)。所得反應漿液在0℃攪拌30分鐘。然後加入(PhO)2PON3(4.05g；14.7mmol；2eq.)，反應物允許升至室溫，攪拌12小時。通過LC/MS監測。濃縮的反應物，快速柱色譜純化(含有0.1％三乙胺的0-30％EtOAc/己烷)。分離得到2.13g標題化合物，收率71％。C23H27N5O2的LC/MS(ES+)[(M+H)+]406。
中間體270 順(±)-4-氨基-3-疊氮基哌啶-1-甲酸叔丁酯
3-疊氮基-4-[(二苯基亞甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體269，1.36g；3.3mmol)溶於10ml含水THF(5％H2O)。一次性加入PPTS(850mg；3.4mmol；1.03eq.)。最初的混濁溶液在數分鐘內變得澄清。完成時(LC/MS分析測定)濃縮反應物，與乙腈共沸乾燥。不進一步純化。(LC/MS見原料消失和Ph2C＝O形成。產物由於缺乏發色團看不到)。
中間體271 順(±)-3-疊氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 粗4-氨基-3-疊氮基哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體270，3.3mmol)溶於無水CH2Cl2(10ml)和DIEA(1.27g；1.6ml；9.9mmol；3eq.)。溶液冷卻至0℃，加入3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯氯(736mg；3.5mmol；1.05eq.)。反應在30分鐘內完成。用CH2Cl2稀釋，用H2O(x2)和鹽水洗滌，Na2SO4乾燥。過濾，濃縮。快速柱色譜純化(0-60％EtOAc/己烷)。分離得到967mg，兩步收率69％。C16H22Cl2N6O3的LC/MS(ES-)[(M-H)-]415，417。
中間體272 鹽酸順(±)N-(-3-疊氮基哌啶-4-基)-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲醯胺 3-疊氮基-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體271，967mg；2.3mmol)溶於二烷中的4N HCl(20ml)和甲醇(10ml)。溶液攪拌2小時，通過LC/MS監測。完成時除去溶劑，粗反應混合物與甲醇共沸以除去過量HCl。不進一步純化。C11H14Cl2N6O的LC/MS(ES+)[(M+H)+]317，319。
中間體273 鹽酸(2R)-2-甲氧基丙-1-胺(1725-162) 合併[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(中間體277，0.33g，1.74mmol)和鹽酸(4M，1.5mL)，在室溫攪拌2小時。然後濃縮，用二乙醚研磨得到產物的白色晶狀固體(0.20g)。
NMR1.14(d，3H)，3.30(s，3H)，3.35-3.45(m，2H)，7.99(brs，3H) 以下化合物根據中間體273的方法或通過氫化使用列出的原料產生。
中間體276 [(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯 向[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基甲酸苄酯(0.5g，2.38mmol)d乙腈溶液(20mL)中加入氧化銀(3.8g，13.09mmol)，然後加入甲基碘(1.94mL，23.8mmol)。所得混合物在室溫攪拌過夜。過濾出不溶鹽，濃縮濾液。殘留物使用二氧化矽和乙酸乙酯/己烷系統作為洗脫液快速色譜，得到所需產物的澄清油(0.38g)。
C12H17NO3的MS(ES)MH+Na246；NMR1.01(d，3H)，3.12-3.17(m，1H)，3.22(s，3H)，3.25-3.26(m，1H)，3.60-3.75(m，1H)，5.00(s，2H)，7.16(d，1H)，7.29-7.36(m，5H)。
中間體277 [(2R)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯 在0℃向[(2R)-2-羥基丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.4g，2.28mmol)的THF溶液(5mL)中加入氫化鈉(0.06g，2.51mmol)。所得溶液在該溫度攪拌30分鐘，然後加入甲基碘(0.14mL，2.28mmol)。反應物緩慢升溫至室溫，允許其再攪拌2小時。加水猝滅反應物，用乙酸乙酯提取。提取物用碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。硫酸鎂乾燥，濃縮。獲得所需產物的澄清油(0.31g)，其不需要進一步純化。
NMR(CDCl3)1.15(d，3H)，1.43(s，9H)，3.31-3.33(m，2H)，3.34(s，3H)，3.77-3.81(m，1H)，4.66(brs，1H) 中間體278 [(2S)-2-甲氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1725-160) 使用類似合成中間體277的方法並將其用甲基碘烷基化，從[(2S)-2-羥基丙基]氨基甲酸叔丁酯合成標題化合物。
NMR(CDCl3)1.15(d，3H)，1.43(s，9H)，3.31-3.33(m，2H)，3.34(s，3H)，3.77-3.81(m，1H)，4.66(brs，1H)。
以下中間體通過實施例203中描述的方法從指出的原料(SM)製備。
以下中間體通過實施例383中描述的方法從指出的原料(SM)製備。

以下實施例通過實施例417中描述的方法從指出的原料(SM)製備。


權利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥物可接受鹽
其中
R1選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R1可在碳上被一個或多個滷素或環丙基任選取代；
R2選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R2可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代；
R3選自氫、硝基、羥基、滷素、氰基、其中R』為H或C1-4烷基的-C＝N-OR』、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a和C3-6環烷基；其中R3可在碳上被一個或多個滷素或C3-6環烷基任選取代；
W為-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-；
X為直接鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)；
環A為碳環基或雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R9的基團任選取代；
R4和R5為碳上的取代基，獨立選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、磺基、甲醯基、脲基、羥基亞氨基甲基、C1-4烷氧基亞氨基甲基、N-羥基甲醯氨基、C1-4肼基、肼基羰基、N-羥基亞氨代乙基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環基-R10-或雜環基-R11-；其中R4和R5各自獨立可在碳上被一個或多個R12任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R13的基團任選取代；
R6、R7和R8獨立選自氫或C1-4烷基；
n為1-4；其中R4的值可相同或不同；
m為0-4；其中R5的值可相同或不同；
R12選自疊氮基、滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷醯基、C1-4烷醯氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷醯基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲醯基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺醯基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺醯基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環基-R14-或雜環基-R15-；其中R12各自獨立可在碳上被一個或多個R16任選取代；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自R17的基團任選取代；
R9、R13和R17獨立選自C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基；
R10、R11、R14和R15獨立選自直接鍵、-O-、-N(R18)-、-C(O)-、-N(R19)C(O)-、-C(O)N(R20)-、-S(O)p-、-SO2N(R21)-或-N(R22)SO2-；其中R18、R19、R20、R21和R22獨立選自氫或C1-4烷基，p為0-2；
R16選自滷素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲醯基、巰基、氨磺醯基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙醯基氨基、N-甲基氨基甲醯基、N-乙基氨基甲醯基、N，N-二甲基氨基甲醯基、N，N-二乙基氨基甲醯基、N-甲基-N-乙基氨基甲醯基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺醯基、N-乙基氨磺醯基、N，N-二甲基氨磺醯基、N，N-二乙基氨磺醯基或N-甲基-N-乙基氨磺醯基。
2.權利要求1的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物為式(IA)化合物
3.權利要求1-2中任一項的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物為式(IB)化合物
4.權利要求1-3中任一項的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物為式(IC)化合物
5.權利要求1-4中任一項的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物為式(ID)化合物
其中環A為雜環基；其中如果所述雜環基含有-NH-部分，則該氮可被選自以下的基團任選取代C1-4烷基、C1-4烷醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲醯基、N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲醯基、苄基、苄氧基羰基、苯甲醯基和苯基磺醯基。
6.權利要求1-5中任一項的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物為式(IE)化合物
其中
Y為NH、N(C1-4烷基)或S；
其中R5a和R5b為對R5定義的取代基，或它們與連接的碳一起形成被一個或兩個基團取代的6元碳環基環，所述基團可相同或不同，選自R14。
7.權利要求1-6中任一項的化合物或其藥物可接受鹽，所述化合物為式(IF)化合物
8.一種化合物，所述化合物為
1)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
2)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-5-甲酸；
3)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
4)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
5)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸；
6)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
7)4-乙醯基-2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
8)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
9)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(2S)-2-甲氧基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
10)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(2R)-2-甲氧基丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
11)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[(1R，2S)-2-氟環丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
12)順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯並噻唑-7-甲酸；
13)順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
14)順(±)2-(4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)異煙酸；
15)2-((3S，4R)-4-{[(4-氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-1，3-苯並噻唑-7-甲酸；
16)順(±)-2-(3-氯-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}哌啶-1-基)-4-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
17)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酸；
18)順(±)-2-[4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-(丙-2-炔-1-基氧基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-5-甲酸；
19)順(±)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-氟哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酸；或
20)2-((3S，4R)-4-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-3-甲氧基哌啶-1-基)-4-({[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-5-甲酸；
或其藥物可接受鹽。
9.一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求1-8中任一項的化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受的稀釋劑或載體。
10.一種在需要這種治療溫血動物例如人中治療細菌感染的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1-8中任一項的化合物或其藥物可接受鹽。
11.一種在需要這種治療的溫血動物例如人中抑制細菌DNA促旋酶的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的1-8中任一項的化合物或其藥物可接受鹽。
12.權利要求1-8中任一項的化合物和其藥物可接受鹽，所述化合物和其藥物可接受鹽用作藥物。
13.權利要求1-8中任一項的式(I)化合物或其藥物可接受鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物例如人中產生抗菌作用。
14.權利要求1-8中任一項的化合物或其藥物可接受鹽在製備藥物中的用途，所述藥物用於在溫血動物例如人中治療細菌感染。
15.一種製備式(I)化合物或其藥物可接受鹽的方法，所述方法包括
方法a)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；將式(II)化合物轉化為式(I)化合物
其中Ra為氰基，Rb為二甲基氨基或二乙基氨基；或者Ra和Rb獨立選自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二硫雜環己烷基或1，3-二硫雜環戊烷基；
方法b)對於其中W為-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
與式(IV)化合物反應
方法c)對於其中W為-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
與式(IV)化合物或其活性酸衍生物反應；
方法d)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中L為可置換基團的式(VI)化合物
與式(VII)化合物反應
方法e)對於其中W為-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使其中M為有機金屬基團的式(VIII)化合物
與式(IX)化合物反應
其中L為可置換基團；
方法f)使式(X)化合物
與式(XI)化合物反應
其中D為可置換基團；
方法g)對於其中X為-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物與式(XII)化合物反應
其後如果需要
i)將式(I)化合物轉化為另一種式(I)化合物；
ii)除去任何保護基團；
iii)形成藥物可接受的鹽。
全文摘要
描述了式(I)化合物和它們的藥物可接受鹽。還描述了製備它們的方法、包含它們的藥物組合物、它們用作藥物的用途和它們在治療細菌感染中的用途。
文檔編號C07D401/14GK101163693SQ200680013058
公開日2008年4月16日 申請日期2006年2月16日 優先權日2005年2月18日
發明者G·巴薩拉布, B·丹格爾, P·R·弗萊明, M·B·格拉弗斯託克, O·格倫, S·I·豪克, P·希爾, K·G·胡爾, G·穆倫, B·舍勒, F·周, H·倪 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司