用作抗癌藥的取代的(雜芳基甲基)乙內醯硫脲的製作方法

2023-10-17 06:06:19 4

專利名稱：用作抗癌藥的取代的(雜芳基甲基)乙內醯硫脲的製作方法
技術領域：
本發明涉及如本文所述和定義的通式(I)的取代的(雜芳基甲基)乙內醯硫脲((heteroarylmethyl) thiohydantoin)化合物、其製備方法、其在治療和/或預防疾病中的應用、以及其在製備用於治療和/或預防疾病，特別是前列腺癌的藥物中的應用。
背景技術：
在工業化國家，前列腺癌是僅次於肺癌的男性癌症第二種主要死因。在超過55歲的男性中，全部死亡數的4%可歸因於前列腺腫瘤疾病，屍檢研究顯示在超過80歲的男性中，接近70%的人具有前列腺癌。雖然此死亡率仍舊相對很低，但其以約14%的速度逐年增力口。近些年，被診斷為前列腺腫瘤的男性數量已增加了 30%，這可少部分歸因於新疾病病例數量的不斷增加，但更確切地可歸因於以下事實人群整體上老齡化，已改進診斷方法且已引進系統性篩選方案(E. J. Small, D. M. Reese, Curr· Opi. Oncol. 2000，12，265272)。前列腺腫瘤生長依賴於雄激素。只要腫瘤局限於前列腺，就能通過手術幹預或放療來將其去除，然而這些方法伴隨著大量記錄在案的風險。在腫瘤不再局限於前列腺囊且已形成轉移瘤的情況下，通過減少提供給腫瘤的雄激素來進行治療。這可通過手術閹割或者抗雄激素藥(比卡魯胺、乙酸環丙孕酮、氟他胺)、LHRH激動藥(亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林)、LHRH拮抗藥(西曲瑞克)或5α-還原酶抑制劑(非那雄胺)藥物治療來實現。因為腎上腺雄激素合成不受手術閹割的影響，所以通常聯合進行手術和藥物治療(S. Leewansangtong, Ε. D. Crawford, Endocrine-Related Cancer 1998,5,325-339)。然而，這些治療僅是臨時成功，因為在最晚2年後就可觀察到腫瘤的重新生長，在大多數情況下，此腫瘤隨後抵抗目前的化學閹割治療(L. J. Denis, K. Griffth, Semin, in Surg.One. 2000, 18，52-74)。儘管在最近50年已進行深入的研究，但尚未出現能抵抗這些病晚期的真正有效的治療方法。閹割抗性前列腺癌患者中5年存活率小於15%。有多項證據顯示雄激素在前列腺腫瘤的發育和生長中起到重要作用，這不僅體現在腫瘤發展的早期激素依賴階段，還體現在晚期閹割抗性階段。雄激素受體屬於起配體依賴性轉錄因子作用的留體激素受體家族。細胞質的未配位的雄激素受體與伴侶蛋白形成複合物。通過結合雄激素，發生構象變化，伴侶蛋白從複合物上解離，配位的雄激素受體轉移至細胞核內。在結合位於基因調節區的同源DNA響應元件和募集輔助因子後，雄激素受體激活或抑制特定的靶基因亞類(D. J.Lamb et. al. Vitam.Horm. 2001, 62，199-230)。通過強力和持續性抗雄激素作用來鑑定化合物將為前列腺癌患者提供新的治療選擇。使用非留體抗雄激素的研究已顯示它們相比於留體化合物更有優勢，因此它們是優選的。因此，使用非甾體化合物，可實現更高的選擇性作用以及更低的副作用。非甾體抗雄激素描述在許多不同的專利和專利申請中，例如U. S. Pat.No. 5434176、US5411981 或 US Re 35956 (苯基咪唑烷衍生物)、US5589497、US6162444、US20040009969(哌嗪衍生物)、US20090111864( 二芳基乙內醯脲)、EP494819、EP580459、W095/18794、W097/00071 (特別是取代的苯基二甲基乙內醯脲以及它們的亞氨基或硫酮衍生物)、W000/37430 (苯丙氨酸、苯基乙內醯脲以及苯脲)、WO 01/58855 (氨基丙醯胺)、EP1122242(取代的氰基苯基哌嗪)、W02006/133567、W02006/013887、W02006/028226 或W02006/124118。
W02006124118涉及二芳基乙內醯脲化合物，包括二芳基乙內醯硫脲，和其在治療閹割抗性前列腺癌中的應用。相對於U.S. Pat. No. Re. 35,956(以下討論)，W02006124118並未提示用芳烷基取代[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]取代的乙內醯硫脲，而是關注於包括諸如吡啶基等雜芳基的芳基殘基。W02006124118中例舉的兩種吡啶衍生物RD82和RD83 「對於前列腺癌的治療與比卡魯胺類似」，並因此被歸類於4級，即根據W02006124118的發明人，所要求保護的二芳基乙內醯脲的吡啶衍生物不具有特別期望的性質。相反，對於用取代的苯基殘基表徵的化合物可獲得W02006124118更期望的結果(歸類於I級)。此外，Tran等(Science, Vol. 324，(2009)，787-790)所述的兩種抗雄激素二芳基乙內醯硫脲化合物RD162和MDV3100表徵為取代的苯基殘基，其在增加的雄激素受體表達上保持拮抗活性。U.S. Pat. No. Re. 35，956大體上公開了 [4_氰基_3_(三氟甲基)苯基]取代的乙內醯硫脲或被至多12個碳原子的芳烷基取代的乙內醯脲。根據U. S. Pat. No. Re. 35，956，術語「芳烷基」包括被某些芳基取代的某些烷基。術語「烷基」包括至多12個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基等。術語「芳基」被定義為包括碳環芳基，例如苯基和萘基，和包含選自氧、硫和氮的組中至少一種雜原子的5至6個環成員的雜碳環芳基。U. S. Pa. No. Re. 35，956具體提及6環雜芳基，例如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基。U. S. Pa. No. Re. 35，956具體公開的[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]取代的乙內醯脲化合物的「芳烷基基團」限於苯甲基(實施例26)和取代的苯甲基[(4-氟苯基)甲基](實施例27)、[(4-甲氧基苯基)甲基](實施例28)和[[4-(三氟甲基)苯基]甲基](實施例29)。U.S. Pa. No. Re. 35，956中具體例舉的[4_氰基_3_ (三氟甲基)苯基]取代的乙內醯硫脲化合物為未取代的烷基(實施例12、38、39、81)、羥烷基(實施例23、71、75、77)、烷氧基烷基(實施例79)。U. S. Pa. No. Re. 35, 956分別提供了所選化合物對大鼠雄激素受體親和力以及在大鼠中它們抗雄激素活性的數據。沒有公開表明這些具體化合物對人雄激素受體的抗雄激素活性的數據，既沒有涉及人「野生型」AR(Swiss-Prot Acc. No. P10275, EntryVersion 159, Sequence Version 2),也沒有涉及人AR 的突變形式，如 W741L或W741C(Haraet al., Cancer Research, 63:149-153, 2003)或 E709Y (Georget et al., MolecularEndocrinology, 20 (4) :724-734, 2006))的數據。U. S. Pa. No. Re. 35，956 也未提供任何關於具體化合物潛在拮抗性質的數據。而且，沒有公開數據以表明在源自人前列腺癌(如LNCaP或VCaP細胞)的細胞中的抗增殖作用，或顯示這些化合物的合理代謝穩定性或清除率以使得它們適用於藥物應用，特別是前列腺癌的有效治療。已報導了涉及在施用抗雄激素藥物後癌症復發和雄激素受體突變之間關係的一些臨床發現。在經歷氟他米特和閹割組合的內分泌治療後復發前列腺癌的17名患者中，在5名患者中觀察到雄激素受體突變，所述突變全部是雄激素受體877位胺基酸的錯義突變(Taplin et al. , Cancer Res.，59:2511-2515，1999)。對於 877 位的這些突變體，發現包括氟他米特在內的一些抗雄激素藥物起到激動藥的作用且刺激前列腺癌細胞增殖(Veldscholte et al. , Biochem. Biophys. Res. Commun. , 173:534-540，1990)。Haapala 等(Lab. Invest. , 81:1647-1651, 2001)描述了雄激素受:體的不同突變，所述突變在經歷比卡魯胺和手術閹割組合的內分泌治療後復發前列腺癌患者的活組織檢查樣品中被鑑定。所檢測出的突變中三種為無義突變(G166S、W741C、M749I)，兩種為沉默多態性。所研究的腫瘤中均未顯示出雄激素受體的擴增。Haapala等斷定在各種類型的激素治療期間選擇前列腺腫瘤中不同類型的雄激素受體變化。
Hara等(Cancer Research, 63:149-153, 2003)表明作為最常用抗雄激素藥的比卡魯胺對W741C和W741L雄激素受體突變體均起到激動藥的作用。W741C和W741L突變影響雄激素受體的配體結合結構域中的相同密碼子741。在一種情況中，密碼子741，即TGG (色氨酸)突變為TGT (半胱氨酸)。在其它情況中，其突變為TTG (亮氨酸)。由於密碼子741的突變，僅在體外接觸比卡魯胺的6-13周內，生長受到初始抑制的LNCaP-FGC細胞使用比卡魯胺作為雄激素受體激動藥以存活。W741C突變引起比卡魯胺作為激動藥的其它證據由異種移植模型的數據來提供(Yoshida et al. , Cancer Research, 65:9611-9616，2005)。Georget 等(Molecular Endocrinology, 20 (4) : 724-734，2006)表明 E709Y突變引起比卡魯胺向部分激動藥的轉化。因此，推測鑑定不但抑制人「野生型」雄激素受體，而且抑制某些突變形式的雄激素受體如W741L或W741C突變體的抗雄激素藥將十分有助於治療各個階段，特別是閹割抗性階段的前列腺腫瘤，和/或治療顯示雄激素受體W741L或W741C突變的患者組的前列腺腫瘤。而且，需要鑑定這樣的化合物，所述化合物對人「野生型」雄激素受體具有最低激動活性，且具有能拮抗人「野生型」雄激素受體的雄激素活性的效力，以治療不同時期，特別是其治療頑固期的前列腺腫瘤。優選地，這些化合物也能有效地拮抗雄激素受體W741L和/或W741C和/或E709Y突變形式的雄激素活性。除了這些性質外，與已知化合物相比，所希望的化合物還優選對腫瘤細胞具有更高的抗增殖效果和/或顯示出希望的藥理學性質，如合理的代謝穩定性或(血液)清除率。

發明內容
因此，本發明的目的是提供化合物，所述化合物對人「野生型」雄激素受體具有最低激動活性，且具有能拮抗人「野生型」雄激素受體的雄激素活性的高效力。本發明的另一目的是提供化合物，所述化合物除對人「野生型」雄激素受體具有最低激動活性和高拮抗效力外，還能有效拮抗人雄激素受體W741L突變形式的雄激素活性。本發明的另一目的是提供化合物，所述化合物除對人「野生型」雄激素受體具有最低激動活性和高拮抗效力外，還能有效拮抗人雄激素受體W741L和/或W741C和/或E709Y突變形式的雄激素活性，和/或顯示所需的藥學性質，如合理的代謝穩定性或清除率。
此外，已顯示雄激素受體經常過表達於閹割抗性前列腺癌中(Linja MJ etal. , Cancer Res 2001;61:3550-5;Latil A et al, Cancer Res 2001;61:1919 - 26)0 此夕卜，約30%的閹割抗性前列腺癌具有雄激素受體基因擴增(Visakorpi T et al. , Nat Genet1995;9:401-6)。Chen 及其同事(Chen CD et al.，Nat Med 2004; 10:33 - 9)提出了雄激素受體參與閹割抗性前列腺癌發生的功能性證據，他們顯示雄激素受體表達的增加僅稍微變化，這與抗雄激素治療抗性的發展一致，且異位的雄激素受體過表達足以將依賴雄激素的前列腺癌細胞轉化為不依賴激素的前列腺癌細胞。此外，不同小組(Kokontis J etal. , Cancer Res 1994;5 4:1566-73;Waltering KK et al,Cancer Res 2009,69:8141-9)之前已顯示LNCaP細胞對低水平雄激素的適應與內源性雄激素受體的表達增加有關。與在閹割抗性前列腺癌中常見有雄激素受體過表達的發現相結合，實驗數據提示此受體過表達是前列腺癌發展的關鍵機制。因此，抗雄激素藥的鑑定可能將十分有助於治療各個時期，特別是閹割抗性時期的前列腺腫瘤，和/或治療因擴增的雄激素受體基因而過表達雄激素受體的此患者組的前列腺腫瘤，所述抗雄激素藥抑制由於雄激素受體基因擴增而導致過表達雄激素受體的細胞系的擴增。本發明的另一目的是提供化合物，所述化合物除對人「野生型」雄激素受體具有最低激動活性和高拮抗效力外，還能有效拮抗人雄激素受體W741L和/或W741C和/或E709Y突變形式的雄激素活性，且對具有擴增的雄激素受體基因的前列腺癌細胞系，如VCaP細胞系顯示出抗增殖作用(Korenchuk S et al. , In Vivo 2001，15:163-8，2001; Liu W etal. , Neoplasia2008, 10:897-907)。本發明涉及式(I)的化合物、它們的鹽或溶劑合物，或者所述溶劑合物的鹽
權利要求
1.式(I)的化合物、它們的鹽或溶劑合物，或者所述溶劑合物的鹽，
2.如權利要求I所述的化合物、它們的鹽或溶劑合物，或者所述溶劑合物的鹽， 其中 X是指氮或CH基團， R1是指全氟化的C1-C3烷基， C1-C4燒氧基， 任選取代的輕基-C2-C4燒氧基， 其被選自甲基和氟中的一個或兩個取代基取代；甲氧基-C2-C4燒氧基， (四氫-2H-吡喃基)氧基， 任選取代的五元雜芳基，所述五元雜芳基選自吡唑基、三唑基、四唑基、噻吩基和咪唑基， 其中所述五元雜芳基被選自甲基、三氟甲基、羥甲基或氯中的一個或兩個取代基取代； 任選取代的五元、六元或七元雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑啉基和二氮雜環庚烷基， 其中所述五元、六元或七元雜環基被選自甲基、羥甲基、亞氨基、甲基亞氨基、氰基亞氨基、環氧和氧代中的一個或兩個或三個取代基取代； 殘基-O(CH2)n-Y,其中n=2，且Y為嗎啉-4-基或2-氧代咪唑啉_1_基；或者 殘基-N=S (=0) R3R4,其中R3代表苯基且R4代表甲基； R2是指氫、甲基或氨基。
3.如權利要求I或2所述的化合物、它們的鹽或溶劑合物，或者所述溶劑合物的鹽， 其中 X是指氮或CH基團， R1是指任選取代的輕基-C2-C4燒氧基， 其被選自甲基和氟中的一個或兩個取代基取代； 甲氧基-C2-C4燒氧基， (四氫-2H-吡喃基)氧基， 任選取代的五元雜芳基，所述五元雜芳基選自吡唑基、三唑基、四唑基和咪唑基， 其中所述五元雜芳基被選自甲基、三氟甲基、羥甲基或氯中的一個或兩個取代基取代； 任選取代的五元或六元雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑啉基， 其中所述五元或六元雜環基被選自甲基、亞氨基、甲基亞氨基、氰基亞氨基、環氧和氧代中的一個或兩個或三個取代基取代；或者 殘基-O(CH2)n-Y,其中n=2，且Y為2-氧代咪唑啉_1_基； R2是指氫或甲基。
4.如權利要求1-3之一所述的化合物、它們的鹽或溶劑合物，或者所述溶劑合物的鹽， 其中 X是指氮或CH基團， R1是指任選取代的輕基-C2-C4燒氧基， 其被甲基取代； (四氫-2H-吡喃基)氧基， 任選取代的五元雜芳基，所述五元雜芳基選自吡唑基和咪唑基， 其中所述五元雜芳基被選自甲基、三氟甲基、羥甲基或氯中的一個或兩個取代基取代； 任選取代的五元或六元雜環基，所述雜環基選自吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑啉基， 其中所述五元或六元雜環基被選自甲基、亞氨基、甲基亞氨基、環氧和氧代中的一個或兩個或三個取代基取代；或者 殘基-O (CH2)n-Y,其中n=2，且Y為2-氧代咪唑啉_1_基； R2是指氫或甲基。
5.如權利要求1-4之一所述的化合物、它們的鹽或溶劑合物，或者所述溶劑合物的鹽， 其中 X是指CH基團， R1是指任選取代的羥基丙氧基， 其被選自甲基和氟中的一個或兩個取代基取代； 或者 任選取代的五元雜芳基，所述五元雜芳基選自吡唑基和咪唑基， 其中所述五元雜芳基被選自甲基、三氟甲基、羥甲基或氯中的一個取代基取代； R2是指氫。
6.如權利要求1-5之一所述的化合物、它們的鹽或溶劑合物，或者所述溶劑合物的鹽， 其中 X是指CH基團， R1是指任選取代的羥基丙氧基， 其被甲基取代；或者 任選取代的咪唑基，其中所述咪唑基被三氟甲基取代； R2是指氫。
7.如權利要求1-6之一所述的化合物、它們的鹽或溶劑合物，或者所述溶劑合物的鹽，選自 4-(3-{[6-(lH-咪唑-I-基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)節腈、 4-(4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)節臆、 4-[4，4-二甲基-3-( {6-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]吡啶_3_基}甲基)_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4,4-二甲基-3-{[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)節臆、 4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基]甲基} -2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4- (3- {[4-氨基-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]甲基} -4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(2-甲基嗎啉-4-基)吡啶_3_基]甲基} _5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-{3-[ (6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)■-2-( 二氟甲基)節臆、4-(3-{[6-(1-亞氨基-I-環氧-I A 6-硫代嗎啉-4-基)吡啶-3-基]甲基} -4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-I-基)吡啶-3-基]甲基} -5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基 )苄腈、 4- (4，4- 二甲基-3- {[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基} _5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-[3-({6-[4-(羥甲基)哌啶-I-基]吡啶_3-基}甲基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4- (4，4- 二甲基-3- {[6- (2-甲基-IH-咪唑-I-基)吡啶-3-基]甲基} -5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(4，4_ 二甲基-2-氧代吡咯烷-I-基)吡啶-3-基]甲基}_4，4_ 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[2-(lH-咪唑-I-基)嘧啶-5-基]甲基}-4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)節臆、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(I-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_3_基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(4-甲基-IH-咪唑-I-基)吡啶_3_基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-3-{[6-(I-甲基-IH-吡唑-5-基)吡啶_3_基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(4-氯-2-甲基-IH-咪唑-I-基)吡啶-3-基]甲基} _4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-[4，4- 二甲基-3- ({6-[I-(甲基亞氨基)-I-環氧-I入6-硫代嗎啉-4-基]吡啶_3-基}甲基)-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4- [4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代-3- ({6- [4-(三氟甲基)-IH-咪唑-I-基]吡啶_3-基}甲基)咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-{[6-(噻吩-2-基)吡啶_3_基]甲基}_2_硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)節臆、 4-(4，4-二甲基-5-氧代-3-{[6-(2-氧代咪唑啉-I-基)吡啶-3-基]甲基}_2_硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-{4，4_ 二甲基-3-[(6-{[甲基(環氧)苯基6-硫酮]氨基}吡啶-3-基)甲基]-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基} -2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4,4-二甲基-3-{[6-(5-甲基-IH-吡唑-I-基)吡啶_3_基]甲基}_5_氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(3-{[6-(2，2_ 二氟-3-羥基丙氧基)吡啶-3-基]甲基}_4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-{[6-(1H-1，2，3-三唑-I-基)吡啶_3_基]甲基}咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-5-氧代-2-硫代-3-{[6-(2H-1，2，3-三唑-2-基)批啶_3_基]甲基}咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4-(4，4-二甲基-5-氧代-3-{[6-(1H-四唑-I-基)吡啶-3-基]甲基}_2_硫代咪唑啉-I-基)-2-( 二氟甲基)節臆、 4- (3- {[6- (4，5- 二氯-IH-咪唑-I-基)吡啶-3-基]甲基} -4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4- [4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代-3- ({6- [3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-I-基]吡啶-3-基}甲基)咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4-[3-({6-[4-(羥甲基)-lH-咪唑-I-基]吡啶-3-基}甲基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 4-[4，4_ 二甲基-5-氧代-3-({6-[2-(2-氧代咪唑啉-I-基)乙氧基]吡啶_3_基}甲基)-2-硫代咪唑啉-I-基]-2-(三氟甲基)苄腈、 {4-[5-({3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5，5- 二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基}甲基)吡啶-2-基]-I-環氧-I A 6-硫代嗎啉-I-基亞基}氨腈、 4- (3- {[6- (2-羥基-2-甲基丙氧基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基} _4，4- 二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈、 4- (4，4- 二甲基-3- {[6- (5-甲基-IH-四唑-I-基)吡啶-3-基]甲基} -5-氧代-2-硫代咪唑啉-I-基)-2-(三氟甲基)苄腈。
8.製備權利要求1-7之一的式(I)化合物的方法，在所述方法中，式(2)的中間體化合物 與式(5)的化合物反應，
9.如權利要求1-7之一的化合物，用於治療和/或預防疾病。
10.組合物，包含如權利要求1-7之一定義的化合物以及至少一種或多種其它活性成分。
11.如權利要求10所述的組合物，其中所述至少一種或多種其它活性成分選自LHRH(促黃體激素釋放激素)激動劑， LHRH (促黃體激素釋放激素)拮抗劑， C (17，20)-裂合酶抑制劑， I型5-a-還原酶抑制劑， II型5-a-還原酶抑制劑， 細胞生長抑制劑， VEGF(血管內皮細胞生長因子)激酶抑制劑， 抗促孕激素， 抗雌激素， EGF抗體， 雌激素，或者 其它雄激素受體拮抗劑。
12.藥物，包含如權利要求1-7之一定義的化合物以及一種或多種惰性無毒的藥學上適合的輔料。
13.如權利要求12所述的藥物，用於治療和/或預防前列腺癌。
14.如權利要求13所述的藥物，其中所述前列腺癌為閹割抗性前列腺癌。
15.治療哺乳動物中過度增殖性疾病的方法，包括對需要此治療的哺乳動物施用有效量的權利要求1-7之一的化合物，或權利要求10或11的組合物，或權利要求12-14之一的藥物。
全文摘要
本發明涉及如本文所述和定義的通式(I)的取代的(雜芳基甲基)乙內醯硫脲化合物、其製備方法、其在治療和/或預防疾病中的應用、以及其在製備用於治療和/或預防疾病，特別是前列腺癌的藥物中的應用。
文檔編號C07D403/14GK102639523SQ201080050867
公開日2012年8月15日 申請日期2010年8月28日 優先權日2009年9月11日
發明者A·克利夫, B·亨德勒, H·伊貝謝爾, H·福斯吉梅內斯, S·凱爾, U·呂金 申請人:拜耳醫藥股份有限公司