頭孢地嗪鈉藥物及製備方法

2023-10-17 05:50:09 2

專利名稱：頭孢地嗪鈉藥物及製備方法
技術領域：
本發明涉及頭孢地嗪鈉藥物及其製備方法。
背景技術：
頭孢地嗪鈉又名頭孢地嗪，是德國赫司特公司發明的，世界上第一個具有免疫 增強功能的第三代頭孢菌素；英文商品名Modivid，中文商品名莫敵威，英文化學名 Cefodizime。頭孢地嗪對免疫應答有增強反應，在動物模型及人體內外研究中顯示該藥可 激活巨噬細胞，提高其吞噬活性及殺菌率。在體內，頭孢地嗪可延長感染動物的存活率，包 括耐藥菌感染或實驗性免疫受損動物的存活率。在大多數病人中也可觀察到本藥對免疫系 統的增強效應。 頭孢地嗪鈉是第三代非腸胃使用頭孢菌素。頭孢地嗪鈉與敏感菌中參與細胞壁 合成的蛋白具有高度親和力。頭孢地嗪鈉具有廣泛的抗菌譜，包括大部分與臨床有關的 革藍氏陽性菌、革藍氏陰性菌、需氧菌及厭氧菌。頭孢地嗪鈉對大多數e-內醯胺酶不敏 感，頭孢地嗪鈉在體外對以下病菌有效金黃色葡萄菌(耐新青酶菌株例外)、肺炎鏈球 菌、鏈球菌屬、奈瑟氏淋球菌(包括產生青黴素酶的菌株)、奈瑟氏腦膜炎雙球菌、卡它氏 Branhamlla菌、大腸桿菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、檸檬酸細菌屬、克雷白氏菌、普通變形
桿菌、奇異變形桿菌、普羅維登斯菌、莫爾加民氏摩根氏桿菌、流感嗜血桿菌及棒狀桿菌。對
頭孢地嗪鈉有不同敏感性的致病菌為凝桿菌屬、腸桿菌屬、表皮葡萄糖、靈桿菌。對頭孢地
嗪鈉不敏感的細菌為假單胞菌屬、不動桿菌屬、糞腸球菌、產單核細胞李司特氏菌、支原體
及衣原體。因此頭孢地嗪鈉對於支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎、腎盂腎炎、尿路感染、淋菌性
尿道炎、膽囊炎、膽管炎、婦科感染、敗血症及中耳炎等都有好的治療效果。 頭孢地嗪鈉的血清蛋白結合率為88%，腎功能正常時的血清半衰期為2. 5小時。
頭孢地嗪鈉進入機體後很快分布到體液及組織中，在局部濃度增高，並超過抑制大多數致
病菌所需的有效濃度。頭孢地嗪鈉大部分以非代謝形式經腎排出。 申請號為200810015131. 1的中國專利申請公開了一種頭孢地嗪鈉的製備方法，
該方法的合成路線如下
3formula see original document page 4 在上述製備方法中，首先將式(1)化合物和式(2)化合物混懸於有機溶劑中，再 向其中加入酸性催化劑進行反應，所述的有機溶劑為乙腈、乙醚、二氯甲烷或氯乙酸乙酯， 所述的酸性催化劑為三氟化硼氣體或三氟化硼絡合物，三氟化硼絡合物優選為三氟化硼乙 腈。再將式(3)的化合物與式(4)的化合物混懸於滷代烷烴和醇的混合體系，加入有機鹼 反應，所述的滷代烷烴優選二氯甲烷、醇為甲醇、乙醇或異丙醇，低級飽和一元醇，有機鹼選自三乙胺、乙二胺、叔丁胺、N， N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、卩比啶或甲基吡啶。最後將得到的頭孢地嗪酸加入成鹽劑在兩相體系中溶解，所述的兩相體系為二氯甲烷/水、四氯化碳/水、乙酸乙酯/水、甲苯/水，所述的成鹽劑為異辛酸鈉、甲醇鈉或醋酸鈉等可提供鈉離子的有機成鹽劑。採用該方法製備得到的頭孢地嗪鈉產品收率可達60%。 在2005年的中國抗生素雜誌發表了題為"頭孢地嗪鈉的合成研究"一文，該反應首先將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA) (6)與2-(2-氨基噻唑_4_基)_(順式)_2_甲氧亞胺乙醯硫代苯並噻唑活性酯(5)在二氯甲烷於5t:反應4h生成頭孢噻肟酸(3)，收率90%，在水_丙酮溶液中碳酸鈉存在下與2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸(4)在55-6(TC反應4h，生成頭孢地嗪酸(2)收率66. 3%，最後2與異辛酸鈉丙酮溶液在低溫反應成鹽得到頭孢地嗪鈉(1)，收率為89. 7% ，三步反應的總收率為53. 5% ，反應路線如下
formula see original document page 5
在該方法中，還對製備得到的頭孢地嗪鈉進行了精製，精製方法如下盛有去離子 水的單口瓶中加入頭孢地嗪鈉粗品，攪拌溶解，加入活性炭脫色，過濾取除活性炭，向濾液 中邊攪拌邊滴加丙酮，析出白色晶體，養晶，過濾，丙酮洗滌濾餅，真空乾燥得到白色的結晶 粉末。產品收率95%，純度達99. 5%。

發明內容
本發明的一 目的是提供一種頭孢地嗪鈉的製備方法。 本發明的另一 目的是提供一種頭孢地嗪鈉藥物。 本發明的再一 目的是提供一種頭孢地嗪鈉藥物組合物。 本發明一方面提供了一種頭孢地嗪鈉的製備方法，該方法包括以下步驟 a.首先將異辛酸鈉溶解於乙醇溶液中，得到異辛酸鈉的乙醇溶液； b.在0-3(TC，依次將乙醇、頭孢地嗪酸和三乙胺混合，攪拌，直到頭孢地嗪酸溶
解，得到頭孢地嗪酸溶液； c.對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色，再將脫色後的頭孢地嗪酸溶液與步驟a
得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液； d.將步驟c得到的頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液進行抽濾，用無水乙醇和丙酮洗濾
餅，抽濾，得到頭孢地嗪鈉溼料； e.將步驟d得到的頭孢地嗪鈉溼料乾燥，直到其中水分的重量含量在3. 5%以內。
頭孢地嗪酸的分子式見背景技術中的"頭孢地嗪鈉的合成研究"文中的分子式2
的化合物，"頭孢地嗪鈉"又名"頭孢地嗪"，其分子式見該文章中分子式1的化合物，頭孢地嗪酸可以按照背景技術公開的"頭孢地嗪鈉的合成研究"文中的合成方法進行合成。也可以作為醫藥中間體從市場上進行購買。以上頭孢地嗪鈉的製備方法主要包括了頭孢地嗪酸成鹽和成鹽後的頭孢地嗪鈉結晶提純的方法。 優選地，用針劑活性炭在0-3(TC對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色。
優選地，步驟a在步驟b之前或之後。 優選地，在所述的步驟a中，將異辛酸鈉溶解在異辛酸鈉質量3-10倍的無水乙醇或95%的乙醇中。 優選地，步驟b的頭孢地嗪酸和三乙胺的質量比為3-8。 優選地，在所述的步驟c中，5-25t:下，脫色後的頭孢地嗪酸溶液與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌10-50rpm，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液。
優選地，在所述的步驟d中用無水乙醇洗滌濾餅15-20min，抽濾，再用丙酮洗滌濾餅15-20min，抽濾，得到溼料。 優選地，在所述的步驟e中將步驟d得到的溼料首先在真空乾燥器中抽真空乾燥1小時，接著通熱水在50-53t:乾燥6-8小時，得到水分的重量含量在3. 5%以內的頭孢地嗪鈉。
本發明另 一方面提供了 一種用所述方法製備而成的頭孢地嗪鈉藥物。
本發明再一方面提供了一種藥物組合物，所述組合物包含所述的頭孢地嗪鈉。
與現有技術不同，本發明中的頭孢地嗪納的水分的重量含量在3. 5 %以內，現有技術中沒有對頭孢地嗪鈉水分含量的進行要求。經過多次實驗表明水分的重量含量在3. 5%以內的頭孢地嗪鈉作為藥物活性成分時，藥物及其藥物組合物的穩定性好，保存期長，可以達到6個月；而水分的重量含量大於3. 5%的頭孢地嗪鈉作為藥物活性成分時，藥物及藥物組合物容易降解，保存期僅為1-2個月。在本發明中頭孢地嗪鈉的製備方法中，步驟c中的頭孢地嗪酸溶液與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，得到頭孢地嗪鈉的乙醇溶液，這一步頭孢地嗪酸的成鹽反應是在乙醇溶液中進行的，現有技術則是在丙酮溶液中進行的。與丙酮溶液相比，乙醇溶液作為成鹽反應的溶劑，其優點在於乙醇揮發較丙酮慢，環境汙染少；並且最終得到的水分的重量含量在3.5%以內的頭孢地嗪鈉產品的晶型好，現有技術的晶型則成粉末狀，因此本發明的頭孢地嗪鈉作為頭孢地嗪鈉藥物及藥物組合物的活性成分使用時，藥物的成型效果好。在步驟c的結晶反應中，則採用乙醇作為結晶溶劑，在步驟d的洗晶中，採用了乙醇和丙酮進行洗晶。現有技術中的結晶和洗晶中，則採用丙酮分別作為結晶溶劑和洗晶溶劑。結晶溶劑和洗晶溶劑採用乙醇相對於採用丙酮的優點在於得到的頭孢地嗪鈉產品晶型好，結晶和洗晶均採用乙醇溶劑，更利於乙醇的回收利用。本發明步驟e中對得到的溼料進行乾燥，直到其中水分的重量含量在3. 5%以內，優選在抽真空和通熱水的條件下進行乾燥，得到水分的重量含量在3. 5%以內的頭孢地嗪鈉。而現有技術中僅採用真空乾燥，同時不需要對頭孢地嗪鈉產品中的水分的重量含量進行控制。本發明相對於現有技術來說，優點在於能夠有效地控制頭孢地嗪的水分含量，從而提高了將其作為活性成分的藥物及藥物組合物的穩定性。同時本發明製備的頭孢地嗪酸鈉相對於未成鹽的頭孢地嗪酸相比，收率為90%以上，最終得到的頭孢地嗪鈉的純度為99. 5%以上。
具體實施方式
實施例1
配製異辛酸鈉溶液將異辛酸鈉緩慢加入到其質量3倍的95%的乙醇溶液中，攪 拌至異辛酸鈉溶解； 配製頭孢地嗪酸溶液將頭孢地嗪酸和95%的乙醇混合，再將溫度降到5°C ，向頭 孢地嗪酸和乙醇的混合溶液中滴加三乙胺，其中頭孢地嗪酸和三乙胺的質量比為3 : l，直 到頭孢地嗪酸全部溶解，保持5t:溫度，向該溶液中添加活性炭脫色； 頭孢地嗪鈉的製備將異辛酸鈉溶液加入到脫色後的頭孢地嗪酸溶液中，攪拌 10rpm，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液； 洗晶將頭孢地嗪鈉的晶體溶液進行抽濾，得到頭孢地嗪鈉的濾餅，用無水乙醇洗 滌濾餅15分鐘，抽乾濾液，再用丙酮洗滌濾餅，抽乾濾液，出溼料。 乾燥溼料把溼料投入雙錐乾燥器，靜態抽1小時，通熱水乾燥，在5(TC乾燥8小 時。
頭孢地嗪鈉的分析鑑定測定乾燥後頭孢地嗪鈉的水分含量，計算頭孢地嗪鈉的 轉化率，分析頭孢地嗪鈉的純度。結果表明乾燥後頭孢地嗪鈉水分的重量含量為3. 0%，得 到的頭孢地嗪鈉相對於頭孢地嗪酸的轉化率為90%，頭孢地嗪鈉的純度為99. 5%。
實施例2 配製異辛酸鈉溶液將異辛酸鈉緩慢加入到其質量8倍的無水乙醇溶液中，攪拌 至異辛酸鈉溶解； 配製頭孢地嗪酸溶液將頭孢地嗪酸和無水乙醇混合，在室溫下，向頭孢地嗪酸和 無水乙醇的混合溶液中滴加三乙胺，其中頭孢地嗪酸和三乙胺的質量比為6 : l，直到頭孢 地嗪酸全部溶解，向該溶液中添加針劑活性炭脫色； 頭孢地嗪鈉的製備將異辛酸鈉溶液加入到脫色後的頭孢地嗪酸溶液中，攪拌 50rpm，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液； 洗晶將頭孢地嗪鈉的晶體溶液進行抽濾，得到頭孢地嗪鈉的濾餅，用無水乙醇洗
滌濾餅20分鐘，抽乾濾液，再用丙酮洗滌濾餅20min，抽乾濾液，出溼料。 乾燥溼料把溼料投入雙錐乾燥器，靜態抽1小時，通熱水乾燥，在53t:乾燥6小時。
頭孢地嗪鈉的分析鑑定測定乾燥後頭孢地嗪鈉的水分含量，計算頭孢地嗪鈉的 轉化率，分析頭孢地嗪鈉的純度。結果表明乾燥後頭孢地嗪鈉水分的重量含量為2.0%，得 到的頭孢地嗪鈉相對於頭孢地嗪酸的轉化率為93%，頭孢地嗪鈉的純度為99. 7%。
頭孢地嗪鈉藥物組合物的製備將水分的重量含量為2. 0%的頭孢地嗪鈉和澱粉 混合，得到頭孢地嗪鈉的藥物組合物。
權利要求
一種頭孢地嗪鈉的製備方法，該方法包括以下步驟a.首先將異辛酸鈉溶解於乙醇溶液中，得到異辛酸鈉的乙醇溶液；b.在0-30℃，依次將乙醇、頭孢地嗪酸和三乙胺混合，攪拌，直到頭孢地嗪酸溶解，得到頭孢地嗪酸溶液；c.對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色，再將脫色後的頭孢地嗪酸溶液與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液，優選地，用針劑活性炭在0-30℃對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色；d.將步驟c得到的頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液進行抽濾，用無水乙醇和丙酮洗濾餅，抽濾，得到頭孢地嗪鈉溼料；e.將步驟d得到的頭孢地嗪鈉溼料乾燥，直到其中水分的重量含量在3.5％以內。
2. 根據權利要求1所述的方法，其中步驟a在步驟b之前或之後。
3. 根據權利要求1或2所述的方法，其中在所述的步驟a中，將異辛酸鈉溶解在異辛酸鈉質量3-10倍的無水乙醇或95%的乙醇中。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其中步驟b的頭孢地嗪酸和三乙胺的質量比為3-8。
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其中在所述的步驟c中，5-25t:下，脫色後的頭孢地嗪酸溶液與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌10-50rpm，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液。
6. 根據權利要求1-5中任一項所述的方法，其中在所述的步驟d中用無水乙醇洗滌濾餅15-20min，抽濾，再用丙酮洗滌濾餅15_20min，抽濾，得到溼料。
7. 根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其中在所述的步驟e中將步驟d得到的溼料首先在真空乾燥器中抽真空乾燥1小時，接著通熱水在50-53t:乾燥6-8小時，得到水分的重量含量在3. 5 %以內的頭孢地嗪鈉。
8. —種由權利要求1-7中任一項所述的方法製備而成的頭孢地嗪鈉藥物。
9. 一種藥物組合物，所述組合物包含權利要求8所述的頭孢地嗪鈉。
全文摘要
本發明提供了一種頭孢地嗪鈉，其通過以下方法製備而成a.首先將異辛酸鈉溶解於乙醇溶液中，得到異辛酸鈉的乙醇溶液；b.在0-30℃，依次將乙醇、頭孢地嗪酸和三乙胺混合，攪拌，直到頭孢地嗪酸溶解；c.對步驟b得到的頭孢地嗪酸溶液脫色，再將其與步驟a得到的異辛酸鈉的乙醇溶液混合，攪拌，得到頭孢地嗪鈉晶體的乙醇溶液；d.將其進行抽濾，用無水乙醇和丙酮洗濾餅，抽濾，得到頭孢地嗪鈉溼料；e.將頭孢地嗪鈉溼料乾燥，直到水分的重量含量在3.5％以內。本發明還提供了一種頭孢地嗪鈉藥物及藥物組合物。本發明得到的頭孢地嗪鈉的晶型好，易於藥物組合物的成型，同時本發明方法得到的頭孢地嗪鈉收率高，使用溶劑更為環保。
文檔編號A61P31/04GK101723958SQ20081017170
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月22日 優先權日2008年10月22日
發明者周自金, 董曲波, 趙文輝 申請人:麗珠醫藥集團股份有限公司;珠海保稅區麗珠合成製藥有限公司