雙丙戊酸及其衍生物的控釋製劑的製作方法
2023-10-17 05:18:09 3
專利名稱：：雙丙戊酸及其衍生物的控釋製劑的製作方法雙丙戊酸及其衍生物的控釋製劑發明領域本發明涉及藥物製劑。更具體而言，本發明涉及含有雙丙戊酸、其藥學可接受的鹽、酯或醯胺或雙丙戊酸鈉的控釋片製劑。發明背景2-丙基戊酸，更常被稱作丙戊酸(VAP)，其醯胺形式丙戊醯胺(VPO)以及該酸的某些鹽和酯可有效治療癲癇發作或作為抗精神病藥物。Meade在美國專利4988731中描述了丙戊酸鈉和丙戊酸摩爾比為1:1的含有4個單元的寡聚體，Meade在美國專利5212326中描述了一種丙戊酸的穩定、非吸溼性固體形式，其含有丙戊酸鈉和丙戊酸摩爾比為1:1的並含4至6個單元的寡聚體。丙戊酸鈉(丙戊酸氫鈉)可用於預防成人偏頭疼，也可用於治療或預防癲癇發作。然而儘管其可有效治療癲癇，但是丙戊酸的消除半衰期明顯短於其它常用的抗癲癇藥。已報導該藥物在成人體內6至17小時和兒童體內4至14小時的半衰期。這可導致fe物血漿濃度的大幅波動，尤其是在長期給藥中。為了保持合理的穩定血漿濃度，可能有必要藉助於頻繁給藥，但是其給病人帶來的不便常常引起處方給藥方案的低順應性。此外，血漿濃度的大幅度波動可導致對於某些患者而言保守給藥方案中的給藥量小於治療量，或積極給藥方案中給藥量太大。為了克服這一缺點，已研發了可在給藥後維持更加恆定血漿水平的丙戊酸製劑。最終目的是研發可在每天一次的給藥方案中提供穩定血漿水平的製劑。為達到這一目fe進行的努力大致分為兩類(a)尋找該活性成分的一種可在體內更緩慢地代謝性釋放的形式；(b)尋找一種可通過定時釋放或控釋機制給藥的製劑。例如，美國專利4369172(Schor等)描述了一種基於羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和/或羧曱基纖維素鈉混合物的延釋治療組合物。Schor等提供了很多他們認為可摻入含丙戊酸製劑中的治療劑，包括丙戊酸鈉。美國專利4931906(Friedman等)描述了丙戊酸、其醯胺或其鹽或酯之一與天然或合成聚合物一起在強壓力下壓製成藥片的一種控制劑型。美國專利5009897(Blinker等)描述了適用於壓製成藥片的顆粒，該顆粒含有丙戊酸鈉片芯以及聚合物和微晶纖維素的混合物的包衣。美國專利5019398(Daste)描述了一種在羥丙基甲基纖維素和水合二氧化矽基質中的丙戊酸鈉緩釋片。美國專利5055306(Barry等)描述了適合與各種治療劑一起使用的泡騰或水分散顆粒緩釋製劑。該顆ilL舍含有活性成分和至少一種輔料的片芯，以及含有丙烯酸乙酯和曱基丙烯酸曱酯共聚物的水溶性、水膨脹性包衣以及水溶性羥基纖維素衍生物。專利權人提出了可用於本發明製劑的很多治療劑，包括丙戊酸鈉。美國專利5169642(Brinkler等)描述了一種含有雙丙戊酸鈉(divalproexsodium)或丙戊酸的醯胺或酯的顆粒(用包含乙基纖維素或曱基丙酸烯曱酯的緩釋組合物包衣)、一種增塑劑、一種防粘劑以及一種緩釋高分子粘性試劑的緩釋鈾型。美國專利5185159(Aubert等)描述了一種丙戊酸和丙戊酸鈉的製劑，其製備中未使用粘合劑或制顆粒溶劑。該製劑可任選含有沉澱二氧化矽作為抗粘附或防粘劑。美國專利5589191(Exigua等)描ii了一種緩釋丙戊酸片製劑，其中用含有矽酸酐的乙基纖維素將藥片包衣。已公開PCT申請WO94/27587(Ayer等)描述了一種通過給予丙戊酸或其衍生物與一種聚(烯烴氧化物)的治療組合物控制癲癇的方法。Bialer等，"抗癲癇藥物的代謝，，("MetabolismofAntiepilepticDrugs")143-151頁，R.H.Levy,Ed,Raven出版社，紐約，1984;Int.J.Pharmaceutics,20:53-63(1984);生物藥劑學和藥物分布(BiopharmaceuticsandDrugDisposition,6:401-411(1985);以及IsraelJ.Med.ScL,20:46-49(1995)報導了數種丙戊酸緩釋製劑的藥代動力學評價。美國專利6419953(Qiu等)描述了適用於丙戊酸化合物例如丙戊酸鈉每日一次給藥的親水基質藥片，鞋丙基甲基纖維素量為約20至約40重量百分比。據稱美國專利6528090(Qiu等)描述了適用於丙戊酸化合物每日一次給藥的口服控釋製劑，藥學可接受親水聚合物量為約20%-約50%劑重。然而我們仍然需要可有效維持更穩定的血漿濃度的丙戊酸緩釋製劑。發明概述本發明提供包含以下成分的控釋片劑a)約40%-約80%的丙戊酸化合物例如丙戊酸鈉，和b)至少兩種優選親水性的聚合物，各自用量小於片重的20%。優選所述控釋劑型包含2-4種聚合物，更優選2種聚合物。優選所述控釋製劑包含約45%-約55°/。的丙戊酸化合物。此外，所述聚合物優選選自羥丙曱纖維素(羥丙曱纖維素HPMC)、羥乙基纖維素和聚氧化乙烯。另一方面本發明也提供了包含丙戊酸化合物和至少兩種各自用量小於片重20。/。優選親水性的聚合物的控釋片劑型，其37。C在pH5.5含水緩衝液中的溶出曲線為a)在所述儀器中3小時期間或之內測定的釋放量小於約30%總體丙戊酸鹽；b)在所述儀器中9小時期間或之內測定的釋放量為約35%-約70%總體丙戊酸鹽；c)在所述儀器中12小時期間或,之內測定的釋放量為約50%至-95%總體丙戊酸鹽，及；d)在所述儀器中18小時期間或之內測定的釋放量不小於75%總體丙戊酸鹽。本發明進一步提供了製備適用於填充膠嚢或壓製成控釋片劑型的顆粒組合物的方法，其包括以下步驟a)將含有丙戊酸化合物(例如雙丙戊酸鈉)、至少兩種聚合物(優選兩至四種，更優選兩種，優選親水性的，優選羥丙曱纖維素)和粘合劑(優選預膠化澱粉)的聚合物混合物乾燥混合；b)用含水醇溶液(醇和水的混合物)制溼顆粒以形成均質混合物；c)將溼顆粒乾燥並篩分(sizing);的分散體將乾燥顆粒表面包衣；e)乾燥已包衣的顆粒；f)加入助流劑(優選二氧化矽)將已包衣顆粒過篩；g)將已包衣顆粒與填充劑(優選微晶纖維素)和潤滑劑(優選硬脂酸)乾燥混合；h)將已混合顆粒壓製成藥片；及i)用精飾性包衣將藥片包衣。'5在將顆粒填充入膠嚢的實施方案中，該步驟可在步驟e)和步驟f)之後進行，步驟g)因此變為任選，無需步驟f)和步驟i)。另一方面，本發明提供了治療患有需使用丙戊酸化合物的控釋製劑治療的疾病的患者的方法，其包括^、一次給予治療有效量的丙戊酸控釋片劑製劑，其包含約40%-約80%的丙戊酸化合物和至少兩種優選親水性的各自用量少於約20%片重的聚合物。發明詳述如本文中使用，用於藥物製劑的術語"緩釋"、"延長釋放"和"控釋"具有"Remington'sPharmaceuticalSciences,"第18版，1677頁，MackPub.Co.,Easton,Pa.(1990)中給定的含義。緩釋藥物系統包括任何可在延長的時間內達到緩慢藥物釋放的給藥系統。如果這種緩釋系統可有效維持血液或靶組織中基本上穩定的藥物水平，就認為其是控釋給藥系統。然而，如果一種給藥系統通過傳統給藥方式延長藥物的作用時間，不論其是否可達到基本上穩定的血液或組織藥物水平，均不認為其是緩釋系統。本發明製劑提供了一種丙戊酸化合物的控釋製劑。術語"丙戊酸"意指包括化合物2-丙基戊酸自身及其藥學可接受的鹽和可在體內代謝產生丙戊酸的化合物，例如丙戊酸醯胺(丙戊醯胺)，以及該酸其它藥學可接受的醯胺和酯。本發明組合物尤其優選的丙戊酸形式為2-丙基戊酸與其鈉鹽(2:l)的複合物，通常稱作"雙丙戊酸鈉"。雙丙戊酸鈉可由以下結構表示，其中m為2-6之間的整數。CH3H3GHH3CmOberreit,Ber.29,1998(1896)和Keil，Z.Physiol,Chem.282，137(1947)描述了製備丙戊酸的方法。醫師案頭f",(PhysicianDeskReference),第52版，421頁(1998)描述了其作為抗癲癇化合物的活性。口服後在胃腸道內，該酸部分解離形成羧酸鹽部分(即丙戊酸鹽離子)。在本
技術領域：
中已知丙戊酸的鈉鹽可作為抗癲癇藥劑。其也被稱作丙戊酸鈉並在默克索引第12版第1691頁(1996)中有詳細描述。醫師案頭手冊(PhysicianDeskReference)，第52版，第417頁(1998)中有進一步的描述。雙丙戊酸鈉是有效的抗癲癇劑，其也可用於偏頭痛和雙相性精神障礙。可在美國專利4988731和5212326中找到其製備方法，這兩項專利的內容均並於本文作為參考。與丙戊酸相似，雙丙戊酸鈉也在胃腸道中解離形成丙戊酸鹽離子。此外，如本文所使用a)只要提到"丙戊酸化合物(valproicacidcompound)"均應理解為包括在胃腸道內或體外溶出介質中可解離形成丙戊酸鹽離子的化合物，該離子包括但不限於丙戊酸、丙戊酸鈉鹽、雙丙戊酸鈉、以上描述的各種丙戊酸鹽之一和上述任何丙戊酸前體藥物。雙丙戊酸鈉為最優選的本發明丙戊酸化合物(valproatecompound)。b)"Cmax"指才聶取本發明組合物後產生的丙戊酸離子最大血漿濃度。c)如本文中使用，"AUC"指血漿濃度-時間曲線下面積，對於所有製劑而言按照完整24小時間隔內的梯形法則計算。d)如本文中使用，"藥學可接受"意指那些在可靠的醫學判定範圍內，適用於與人和低級動物的組織接觸而不引起異常毒性、刺激、過敏反應及類似情況，可保持合理的利益/風險比、有利於它們在治療和預防各種疾病中的預期用途的鹽、聚合物或輔料。進一步，在藥物的生產中常常使用體外溶出曲線。它們可以作為的生物反應。本發明提供了與先前技術的緩釋製劑相比具有顯著優點的新型丙戊酸化合物劑型。這些製劑可提供丙戊酸鹽的零(O)級釋放，將丙戊酸鹽的峰和谷血漿水平的變化降至最低。本發明的所有製劑包含基質系統，其包含至少兩種優選親水性的聚備fe,各自的用量小於20%片重，並可進一步包含顆粒基質表面包衣。在基質系統中，藥物或活性藥物成份被均勻地分散於聚合物和常規輔料中。這一混合物可在壓力作用下被壓製成藥片。藥物通過擴散和溶蝕從藥片中釋放。(1)藥物控釋技術手冊(Handbookofpharmaceuticalcontrolledreleasetechnology)，編者D.L.Wise,MarcelDekker,Inc.NewYork,N.Y.(2000)和(2)控釋給藥論文、基礎知識、優化和應用(Treatiseoncontrolleddrugdelivery,fundamentals,optimization,applications)編者Ed.A.Kydonieus,MarcelDekker,Inc.NewYork,N.Y.(1992)中均描述了基質系統，其二者均並於本文作為參考。製劑得到下文中更詳細描述的增強的藥代動力學曲線。在一個實施方案中，所述根據本發明的控釋劑型包含a)足以提供每日所需丙戊酸鹽劑量的丙戊酸化合物，和b)至少兩種，優選2-4種更優選2種，優選親水性的聚合物，其中各聚合物的用量小於約20°/。片重，優選小於約16°/。片重。在另一個實施方案中提供了包含以下成分的控釋製劑a)足以提供所需丙戊酸鹽每日劑量的丙戊酸化合物；b)含有至少兩種，優選2-4種更優選2種，優選親水性的聚合物；c)包含聚合物(優選親水性聚合物)的藥物基質顆粒的顆粒表面包衣，其中各單獨類型聚合物的用量小於約20%製劑，優選小於約16%組合物。在優選的實施方案中將該已包衣的表面包衣顆粒壓製成片芯，後者可任選用精飾性包衣包裹。所述丙戊酸化合物優選雙丙戊酸鈉。丙戊酸化合物的量應足以提供所需的丙戊酸鹽每日劑量，從約40%-約80%劑型重量不等。本發明的控釋劑型更優選含有約45%-約60%重量比的丙戊酸化合物，更優選約45%-55°/。重量比的丙戊酸化合物。適用於控釋劑型的優選親水性聚合物選自羥丙曱纖維素(HPMC，例如MethocelK100、MethocelE15和Pharmacoat606)、羥乙基纖維素(HEC，例如Natroso1⑧250M)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷、羥丙纖維素、曱基纖維素、醋酸乙烯酯共聚物(例如KollicoatSR30，一種用聚乙烯吡咯酮和月桂基硫酸鈉穩定化的聚醋酸乙烯酯水分散體)、多糖(例如藻酸鹽、黃原膠等)、曱基丙烯酸共聚物、順丁烯二酸酐/曱基乙烯基醚共聚物及其衍生物。所述親水性聚合物優選自羥丙曱纖維素、羥乙基纖維素、聚氧化p烯和Kollicoat。最優選的親水性聚合物為羥丙曱纖維素和羥乙基纖維素。優選的羥丙曱纖維素化合物包4舌市售MethocelK100、MethocelE15和Pharmacoat606。一種優選的市售羥乙基纖維素為Natrosol250M。本發明所述劑型中各聚合物的用量小於約20°/。組合物重量。優選各聚合物的用量小於約16°/。組合物重量。更優選各聚合物的用量為約10%-約16%劑型重量。最優選各聚合物的用量為約12%-約16%劑型重量。本發明的控釋片製劑可進一步包含疏水聚合物例如乙基纖維素。優選的市售乙基纖維素包括EthocelPremium7cps和EthocelPremium謂cps。本發明所述組合物也通常包含藥學可接受輔料。如本領域技術人員所知，藥用輔料常規性包含於固體劑型中。這樣做可以簡化生產工藝並提高劑型的性能。普通的輔料包括稀釋劑或填充劑、潤滑劑、粘合劑等。這些輔料常規性應用於本發明劑型中。加入稀釋劑或填充劑可將單個劑量的質量增加至適於壓片的規模。適當的稀釋劑包括糖粉、磷酸4丐、硫酸鉀、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高冷土、氯化鈉、幹澱粉、山梨醇等。有許多原因需在製劑中加入潤滑劑。它們可以降低壓片和彈出時顆粒與模具壁之間的摩擦。這可以防止顆粒與藥片衝頭和模具粘附，促進其從藥片沖頭彈出等。適當潤滑劑的實例包括滑石粉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂醯醇富馬酸鈉等。製劑中也通常加入助流劑。助流劑可提高顆粒的流動特性。適當助流劑的實例包括滑石粉、二氧化矽和玉米澱粉。製劑中也可加入粘合劑。如果劑型的生產用到制粒這一步驟時通常使用粘合劑。適當粘合劑的實例包括聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、黃原膠、纖維素膠例如羧曱基纖維素、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥基纖維素、明膠、澱粉和預膠凝澱粉。並且粘合劑也常常是與控制製劑中活性成分釋放所用的聚合物相同的聚合物。可在製劑中加入其它輔料包括防腐劑、抗氧化劑或製藥工業中常用的任何其它輔料等。任選的藥片包衣優選精飾性(cosmatic)的並可從例如市售包衣混懸液的粉末製備，後者是基於羥丙曱纖維素或聚乙烯醇以及聚乙二醇和著色劑等。在本發明的另一個實施方案中提供了一種控釋片芯劑型，其含有約47%-約50%重量百分比的丙戊酸化合物；約13%-16%重量百分比的羥丙曱纖維素；約13%-15%重量百分比的羥乙基纖維素；約8%-9%的重量百分比的預膠化澱粉；約4"-10%的重量百分比的微晶纖維素；約3%-4%重量百分比的二氧化矽和約1°/。-2%重量百分比的硬脂酸；所有的重量百分比均基於藥片劑型的總重量。在以下表l中描述了本發明尤其優選的控釋製劑，其中所有的重量百分比均基於劑型的總重量。f&表l:本發明優選的控釋製劑(未包衣片芯)tableseeoriginaldocumentpage16tableseeoriginaldocumentpage17在本發明的另一個實施方案中提供.了一種控釋片製劑，其包含至少兩種，優選兩至四種更優選兩種，優選親水性的聚合物，該製劑的溶出曲線a)在3小時期間或之內釋放量不多於約30%總丙戊酸化合物；b)在9小時期間或之內釋放量為約35%-約70%總丙戊酸化合物；c)在12小時期間或之內釋放量為約55%-95%總丙戊酸化合物；及d)在18小時期間或之內釋放量不少於75°/。總丙戊酸化合物。本發明控釋片劑型溶出曲線的測定條件為USPII型儀器，轉速100rpm，溫度37°C,在500mL0.1NHC1的酸性階段中溶出45分鐘，然後在900rnL0.05M磷酸鹽緩沖液(含75mM月桂基硫酸鈉(SLS)pH5.5)的鹼性階段中溶出。在本發明的又一實施方案中提供了一種控釋片劑製劑，其含有丙戊酸化合物和至少兩種，優選兩至四種並優選親水性的聚合物，所述製劑具有與DepakoteER(—種市售緩釋雙丙戊酸鈉製劑)藥代學曲線相比的哺乳動物體內的相對藥代學曲線a)平均AUC值在約85%-約120%的範圍內，其中將DepakoteER的AUC觀察值設定為100%，b)C隨值在約90%-約160%的範圍內，其中將DepakoteER的C隨觀察值設定為100%，其中將所述控釋片製劑給予非禁食的哺乳動物。此外，在禁食哺乳動物體內的AUC值在約卯％-約130%的範圍內，Qnax值在約100°/0-約160%的範圍內。在這一藥代學曲線中，AUC和C腿的參數表示為本發明製劑的觀察值與DepakoteER觀察值比率的100倍。優選本發明劑型的藥代學參數數值滿足與DepakoteER等效的0.80-1.25標準。本發明劑型製劑含有丙戊酸化合物和至少兩種優選親水性的聚合物，後者的用量小於20%，優選小於16%,因此與市售DepakoteER製劑相比具有相當的藥代動力學並優選是生物等效的。通常使用本
技術領域：
已知的標準技術製備控釋劑型。通常通過以下方式製備將優選親水性的聚合物、填充劑、丙戊酸化合物和其它輔料乾燥混合然後使用含水醇溶液(醇和水的混合物)將混合物制粒直至得到適當的顆粒。可採用本
技術領域：
已知的方法制粒。將溼顆粒在流化床乾燥器中乾燥。過篩並研磨成適當大小，接著可用含有親水聚合物的分散體表面包衣。將填充劑和潤滑劑與乾燥的顆粒混合得到最終製劑。更具體而言，可如以下實施例製備含有丙戊酸化合物和至少兩種優選親水性聚合物的控釋片劑製劑。製備適於壓製成控釋片劑型的顆粒組合物的方法包括以下步驟1)將含有例如雙丙戊酸鈉的丙戊酸化合物、至少兩種(優選兩至四種)聚合物(優選親水性的，優選羥丙甲纖維素和羥乙基纖維素)和粘合劑(優選預膠化澱粉)的聚合物乾燥混合；2)用含水醇溶液(一種醇和水的混合物)制溼顆粒得到均質混合物；3)將溼顆粒千燥並篩分；4)用含有稀釋劑、聚合物(優選親水聚合物，更優選羥丙曱纖維素)和滑石粉以及純淨水的分散體將乾燥顆粒的表面包衣；5)乾燥已包衣顆粒；6)加入助流劑，優選二氧化矽，將已包衣顆粒過篩；7)將已包衣顆粒與填充劑(優選微晶纖維素)和潤滑劑(優選硬脂酸)乾燥混合；9)任選用精飾性包衣將藥片包衣.。，本發明組合物可以片劑、丸劑或疏鬆填充在膠嚢內的顆粒形式經口給藥。所述藥片可通過本
技術領域：
已知技術製備，並包含治療有效量的丙戊酸化合物和通過這些技術形成所述藥片所必不可少的輔料。也可使用腸溶包衣和其它控釋包衣製備片劑和丸劑用於酸保護、易於吞咽等。可使用藥學可接受的染料將包衣著色。包衣液中染料和其它輔料的用量可變化並且不會影響緩釋片劑的藥效。包衣液通常含有可形成薄膜的聚合物例如羥丙纖維素、聚乙烯醇、羥丙基曱基纖維素、纖維素酯或醚例如乙酸纖維素或乙基纖維素，丙烯酸聚合物或聚合物混合物。包衣液通常為含水溶液或有機溶劑，其進一步包含增塑劑例如聚乙二醇、丙二醇、山梨醇單油酸酯、山梨酸，著色劑例如二氧化鈦，藥學可接受染料或漆。在本發明的另一個實施方案中提供了治療患有需使用丙戊酸化合物控釋製劑治療的疾病的患者的方法，其包括每曰一次給予治療有效量的丙戊酸化合物控釋片劑製劑，其含有約40%-約80%丙戊酸化合物和至少兩種(優選兩至四種更優選兩種)聚合物(優選親水性的)，每種聚合物的用量小於約20°/。片重，優選小於約16%片重。本發明的控釋片製劑為向需要該種治療的患者每日一次給予丙戊酸化合物(丙戊酸鈉)提供了一個有效的給藥系統。本發明製劑可使一段時間內處於藥物治療範圍內的丙戊酸血漿濃度基本上維持水平，從而允許每日給藥一次。以下實施例用於進一步說明本發明。不應以任何限制本發明的方式解釋這些實施例。實施例實施例1:雙丙戊酸鈉製劑製備含有538g雙丙戊酸鈉、澱粉和各種聚合物的片芯的藥片。藥片組成見表2。表2:雙丙戊酸鈉控釋製劑(mg/片)材料K-K-K-K-K-K-K-K-K-K-3096532752334293386134999^50003500235003356893613936143片芯雙丙戊酸鈉538.2538.2538.2538.2538.2538.2538.2538.2538.2538.2538.2澱粉150055.009.0149.889.891.891.891.891.891.891.891.8PolyoxWSRN-12K90.0150.0PolyoxWSR30I110.0羥丙曱纖維素150.0150.0150.0(MethecelK-15MCR)羥丙曱纖維素90.090.0150.0150.090.090.090.0(MethecelK-100MCR)EthocelPremium7cps30.8100.0羥乙基纖維素150.0150.0150.0150.0150.0150.0150.0150.0150.0(Natrosol250M)磷酸氬鈣猶表面包衣羥丙甲纖維素6cps56.0(Pharmacoat606)羥丙甲纖維素56.056.084.024.0(MethecelE-15CR)乙基纖維素56.0(EthocdPremium7cps)乙基纖維素56.0(P:thocdPremium,ps)發二酸二丁酯7.07.0PEG4007.07.0KollicoatSR30D46.050.040.0TEC17.318.7515.0滑石粉15.616.2513.028.028.028.028.028.0乾燥混合Syloid60.040.040,040.040.040.040.040.040.040.040.0AvivelPH-10270,050.050.050.050,050.050.050.050.0100.050.0硬脂酸鎂10.0硬脂酸20.020.020.020.020.020.020.020.020.020.0藥片包衣滑石粉7.8Pharmacoat6067.8KollicoatSR30D31.2PEG60003.2乙基纖維素3.0(EthocelPrem.7cps)TEC13.5滑石粉3.0歐巴代31F3287025.035.0-10.5黃色歐巴代II85F2767529.030.0灰色.i總計1029.01152.11233.01265.0064.01064.0川O.O川O.O1094.01142.01092.0羥乙基纖維素(HEC)13.0211.8614.1014.1013.5113.5113.7113.113.7輛羥丙曱纖維素13.0212.1611.8613.7213.7213.5113.5113.3515.215.9(HPMC)/片重％Polyox/片重％19.412.16KollicoatSR30D%4.006.583.16乙基纖維素％3.008.145.065.06實施例2:製備雙丙戊酸鈉控釋製劑本實施例以生產2500片規模說明生產本發明優選劑型。用安裝有0.187英寸孔徑篩網的Quadrocomill研磨雙丙戊酸鈉。將2.691kg已研磨的藥物直接裝載入混合儀中並與230g澱粉NF、225gMethocelK-100M(羥丙曱纖維素NF)375gNatrosol250M(羥乙基纖維素NF)混合4分鐘。用150g95%乙醇USP將混合物制粒1分鐘，然後用25g純淨水和25g95%乙醇的混合物繼續制粒30秒，然後乾燥。已千燥顆粒用lmm孔徑篩網研磨。然後在流化床乾燥器中用由1350g純淨水、280gMethocelE-l5(羥丙曱纖維素15cpsNF)和140g滑石粉製備的混懸液將顆粒包衣。將已包衣顆粒與100g二氧化矽(Syloid244)和125g微晶纖維素(AvicelPH102)在混合儀中混合10分鐘。加入50g硬脂酸並繼續'混合5分鐘。將混合物壓製成1.00g的片芯o實施例3:雙丙戊酸鈉控釋片的溶出試驗進行控釋雙丙戊酸鈉片製劑的溶出$驗。使用美國藥典XXI/國家處方XVI中描述的儀器II進行這些體外溶出試驗。按照以下條件在釋放介質中進行對比溶出試驗。將雙丙戊酸鈉ER片溶解於100rpm的USPII型儀器中，溫度37°C,在500mL0.1NHC1的酸性階段中溶出45分鐘，然後在900mL0.05M磷酸鹽緩沖液(含75mM月桂基硫酸鈉(SLS)pH5.5)的鹼性階段中溶出。鹼性階段的取樣時間為第3、9、12和18小時。該溶出試驗的結果見表3。表3:對比溶出試驗中在以小時計算的取樣時間點的溶解標示量百分比tableseeoriginaldocumentpage22基於這些溶出度研究，結果見表3，我們得到以下結論a)在所述儀器中在3小時期間或之內測定的釋藥量不多於約30%總丙戊酸鹽；b)在所述儀器中在9小時期間或之內測定的釋藥量為約35%-約70%總丙戊酸鹽；c)在所述儀器中在12小時期間或之內測定的釋藥量為約55%-約95%總丙戊酸鹽；d)在所述儀器中在18小時期間或之內測定的釋藥量不少於約75°/。總丙戊酸鹽。實施例4:體內藥代動力學研究在三個體內生物研究中，比較優選製劑和一種參比藥物的藥代動力學。在禁食和非禁食條件下測定的雙丙戊酸鈉(表2中所述K-34999、K-35002和K-35689)口服控釋片製劑中丙戊酸鹽的生物利用度和血漿濃度-時間曲線與市售緩釋雙丙戊酸鈉片製劑(DepakoteER)在健康受試者(非禁食試驗中有15名受試者，禁食試驗中有13名受試者)中在相同條件下進行比較。在禁食和非禁食(進食)生物研究中獲得用於Cmax和八1)0).24的藥代動力學參數。也得到對這些參數的方差分析(ANOVAs)。每一種製劑與參比製劑的藥代學結果比較總結於表5。表5:製劑與參比製劑相比的對比藥代動力學tableseeoriginaldocumentpage23在禁食和非禁食條件下給予被檢測製劑AUC值的90%置信區間與參比藥物禁食和非禁食的數值相比，當數值為參比數值的0.80-1.25倍時滿足生物等效性的條件。此外，在禁食和非禁食給藥方案中被檢測製劑Cmax中心值的所述比率的90%置信區間也滿足相同的生物等效條件。控釋片劑製劑具有良好的性能。就以AUC表徵的吸收程度而言，控釋給藥方案與參比給藥方案相似或生物等效。就控釋給藥方案的Cmax值與參比給藥方案比較而言，兩種被測給藥方案與參比給藥方案不存在顯著統計學差異，這表明控釋片製劑可於體內在禁食和非禁食條件下控釋丙戊酸。此外，這些結果顯示了被測製劑的控釋特性和與參比製劑相比時基於AUC的生物利用度的相似性。權利要求1.一種控釋製劑，其包含a)用量為約40％-約80％劑型重量的丙戊酸化合物，和b)至少兩種聚合物，各自的用量小於約20％片重。2.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述丙戊酸化合物選自丙戊酸、其藥學可接受的鹽、酯或醯胺，和雙丙戊酸鈉。3.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述製劑為片劑。4.根據權利要求1的控釋製劑，其中至少一種聚合物為親水性聚合物。5.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述丙戊酸化合物的用量為約45%-約60%。..6.根據權利要求5的控釋製劑，其中所述丙戊酸化合物的用量為約45%-約55%。7.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述丙戊酸化合物為雙丙戊酸鈉。8.根據權利要求1的控釋製劑，其中各聚合物的用量小於約16%片重。9.根據權利要求1的控釋製劑，其中各聚合物的用量為約10%-約16%片重。10.根據權利要求1的控釋製劑，其中各聚合物的用量為約12%-約16%片重。11.根據權利要求1的控釋製劑；'其中所述聚合物選自羥丙曱纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚氧化乙烯(Polyox)、聚乙烯吡咯烷、羥丙纖維素、甲基纖維素、醋酸乙烯酯共聚物、多糖、曱基丙烯酸共聚物、順丁烯二酸酑/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物。12.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述聚合物選自羥丙曱纖維素(羥丙曱纖維素，HPMC)、羥乙基纖維素、聚氧化乙烯和Kollicoat30SR。13.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述聚合物選自羥丙曱纖維素K100(MethocelK100)、羥丙曱纖維素E15(MethocelE15)和羥乙基纖維素250(Natrosol250M)。14.根據權利要求4的控釋製劑，其進一步含有至少一種附加的疏水聚合物。15.根據權利要求14的控釋製劑，其中至少一種疏水聚合物為乙基纖維素。16.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述聚合物為親水性的並進一步含有至少一種疏水性聚合物。17.根據權利要求16的控釋製劑，其中至少一種疏水聚合物為乙基纖維素。18.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述製劑為包衣芯形式，包含a)經壓制的表面包衣的基質顆粒，和b)已壓制芯上的包衣。19.根據權利要求18的已包衣芯，其中被表面包衣的基質顆粒含有丙戊酸化合物和至少兩種親水聚合物。20.根據權利要求19的已包衣芯，其中所述親水聚合物選自羥丙甲纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷、羥丙纖維素、曱基纖維素、醋酸匕烯酯共聚物、多糖、聚氧化乙烯、曱基丙烯酸共聚物、順丁烯二酸酐/曱基乙烯基醚共聚物及其衍生物。21.根據權利要求19的已包衣芯，其中所述親水聚合物選自羥丙甲纖維素(羥丙曱纖維素，HPMC)、羥乙基纖維素、聚氧化乙烯和Kollicoat30SR。22.根據權利要求19的已包衣芯，其中所述親水聚合物選自羥丙甲纖維素K100(MethocelK100)、羥丙曱纖維素E15(MethocelE15)和羥乙基纖維素250(Natrosol250M)。23.根據權利要求19的已包衣芯，其中所述被表面包衣的基質顆粒的表面包衣含有親水聚合物。24.根據權利要求23的已包衣芯，&中所述親水聚合物選自羥丙曱纖維素(Pharmacoat606)、羥丙曱纖維素E15(MethocelE15)和Kollicoat30SR。25.根據權利要求21的已包衣芯，其中所述親水聚合物為羥丙曱纖維素E15(MethocelEl5)。26.根據權利要求1的控釋製劑，其中所述製劑包含a)約47-50重量百分比的丙戊酸化合物；b)約13-16重量百分比的羥丙曱纖維素；c)約13-15重量百分比的羥乙基纖維素；d)約8-9重量百分比的預膠凝澱粉；e)約4-10重量百分比的微晶纖維素；f)約3-4重量百分比的二氧化矽；及g)約l-2重量百分比的硬脂酸。27.根據權利要求26的控釋製劑，其中所述丙戊酸化合物為雙丙戊酸鈉o28.根據權利要求1的控釋製劑，其於37r在pH5.5的含水緩衝液中的溶出曲線a)在3小時期間或之內的釋放量不大於約30%總體丙戊酸化合物；b)在9小時期間或之內的釋放量為約40%至約70%總體丙戊酸化合物；c)在12小時期間或之內的釋放J:為約50%至約95%總體丙戊酸化合物；及d)在18小時期間或之內的釋放量不小於75%總體丙戊酸化合物。29.根據權利要求1的控釋製劑，其在給予哺乳動物時與市售雙丙戊酸鈉ER500mg片(DepakoteER)的藥代動力學曲線比較的對比藥代動力學曲線a)平均AUC值在約90%-約130%的範圍內，其中將DepakoteER的平均AUC觀察值設定為100%,及b)平均Cmax值在約100°/。-約160。/o的範圍內，其中將DepakoteER的平均C腿觀察值設定為100%,其中將所述控釋製劑給予禁食哺乳動物。30.根據權利要求29的控釋製劑，其中所述哺乳動物為人類。31.根據權利要求1的控釋製劑，其在哺乳動物體內與市售雙丙戊酸鈉ER500mg片(DepakoteER)的藥代動力學曲線比較的相對藥代動力學曲線a)平均AUC值在約85%-約120%的範圍內，其中將DepakoteER的平均AUC觀察值設定為100%,b)平均C隨值在約90%-約160。>。蔣範圍內，其中將DepakoteER的平均Cm^觀察值設定為100%,其中將所述控釋製劑給予非禁食的哺乳動物。32.根據權利要求31的控釋製劑，其中所述哺乳動物為人類。33.製備適於壓製成控釋片製劑或填充入膠嚢的顆粒組合物的方法，包括以下步驟a)將含丙戊酸化合物、至少兩種親水聚合物和粘合劑的混合物乾燥混合；b)用含水醇溶液，即醇和水的混合物制溼顆粒，以形成均質混合物；c)將溼顆粒乾燥並篩分；的表面包衣；e)乾燥已包衣顆粒；並任選f)加入助流劑，將已包衣顆粒過篩；g)將已包衣顆粒與填充劑和潤滑劑乾燥混合；其中步驟a)和b)中的各親水聚合,物用量小於約20%的組合物。34.根據權利要求33的方法，其中所述各親水聚合物用量小於約16%的組合物。35.根據權利要求33的方法，其中所述丙戊酸化合物為雙丙戊酸所述粘合劑為預膠化澱粉，所述表面包衣的親水聚合物為羥丙曱纖維素。36.根據權利要求33製備用於壓製成控釋片製劑的顆粒組合物的方法，進一步包括以下步驟f)任選加入助流劑，將已包衣顆粒過篩；g)任選將已包衣顆粒與填充劑和潤滑劑乾燥混合；h)將顆粒壓製成片；及i)任選用精飾性包衣將片包衣，其中步驟a)和b)中的各親水聚合物用量小於約20%的組合物。37.根據權利要求36的方法，其中所述丙戊酸化合物為雙丙戊酸鈉，所述至少兩種親水聚合物為至少羥丙曱纖維素和羥乙基纖維素，所述粘合劑為預膠化澱粉，所述表面包衣的親水聚合物為羥丙曱纖維素，所述助流劑為二氧化矽，所述填充劑為微晶纖維素，所述潤滑劑為硬脂酸。38.—種包含顆粒組合物的控釋膠嚢製劑，其含有a)用量為約40%-約80%劑型重量的丙戊酸化合物，及b)至少兩種聚合物，其各自用量小於約20%膠嚢重量。39.根據權利要求38的控釋膠嚢製劑，其中至少一種聚合物為親水聚合物。40.根據權利要求38的控釋膠嚢製劑，其中所述丙戊酸化合物為雙丙戊酸鈉。41.根據權利要求38的控釋膠嚢製劑，其中各聚合物的用量小於約16%膠嚢重量。42.根據權利要求38的控釋膠嚢製劑，其中各聚合物的用量為約10%-約16%膠嚢重量。43.根據權利要求38的控釋膠嚢製劑，其中各聚合物的用量為約12%-約16%膠嚢重量。44.根據權利要求38的控釋膠嚢製劑，其中所述聚合物選自羥丙曱纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚氧化乙烯(Polyox)、聚乙烯吡咯烷、羥丙纖維素、曱基纖維素、醋酸乙烯酯共聚物、多糖、曱基丙烯酸共聚物、順丁烯二酸酐/曱基乙烯基醚共聚物及其衍生物。45.根據權利要求38的控釋膠嚢製劑，其中所述聚合物選自羥丙曱纖維素(羥丙曱纖維素，HPMC)、輕乙基纖維素、聚氧化乙烯和Kollicoat30SR。46.根據權利要求38的控釋膠囊製劑，進一步包含附加的疏水聚合物。47.根據權利要求38的控釋膠嚢製劑，其中所述製劑為包含含有藥物表面包衣的基質顆粒的膠嚢的形式。48.根據權利要求47的控釋膠嚢製劑，其中所述藥物表面包衣的基質顆粒含有丙戊酸化合物和至少兩種親水聚合物。49.一種治療患者的方法，其包括每日一次給予治療有效量的丙戊酸化合物控釋製劑，其包含約40%-約80%丙戊酸化合物和至少兩種各自用量小於約20%製劑重量的親水聚合物。50.根椐權利要求49的方法，其中所述控釋製劑為控釋片製劑。51.根據權利要求50治療患者的方法，其中各親水聚合物的用量小於約16%片重。52.根據權利要求49的方法，其中所述控釋製劑為控釋膠嚢製劑。53.根據權利要求52治療患者的方法，其中各親水聚合物的用量小於約16%膠嚢內含物重量。全文摘要本發明提供了一種控釋製劑(controlledreleasedosageformulation)，其含有a)約40％-約80％的丙戊酸化合物，例如雙丙戊酸鈉；和b)至少兩種優選親水性的聚合物，各自用量小於約20％劑重。文檔編號A61P25/00GK101400342SQ200680053818公開日2009年4月1日申請日期2006年1月11日優先權日2006年1月11日發明者L·阿里一帕多,N·什特曼,R·齊爾伯曼,Y·特裡格爾一梅澤申請人:特瓦製藥工業有限公司