組胺h的製作方法

2023-09-23 05:12:55

專利名稱：組胺h的製作方法
技術領域：
本發明涉及與組胺H3結合的化合物以及製備這類化合物的方法。
在某些身體過敏性反應(如過敏性疹、花草氣喘和哮喘)中，組胺是公知的介體。這些疾病現在通常是利用有效的組胺拮抗劑治療的，所述組胺拮抗劑被稱之為「抗組胺劑」。
在20世紀40年代，人們意識到，組胺的一些生理作用(如增加胃酸分泌和心臟刺激)還不能被當時所能得到的抗組胺劑阻斷。這就提出組胺受體至少以兩種不同的形式存在，即H1和H2受體。由此確認出了H2拮抗劑，如甲腈咪胺、雷尼替丁和法莫替丁，它們在治療胃潰瘍中已變得非常重要。
在20世紀80年代早期，人們認識到，作為神經傳遞介質，組胺在中樞神經系統中也具有作用。Arrange等人(自然(Nature)302,832至837(1983))提出了存在第三種組胺受體子類(H3)，該受體子類突觸前地位於組胺能神經末端。Arrange等人在副反饋機理中假定H3受體涉及抑制組胺的合成和釋放。通過研製選擇性H3激動劑和拮抗劑，從而確定了H3受體的存在(自然(Nature)327,117至123(1987))。由此，H3受體在中樞神經系統和外周組織中，特別是在肺和GI管道中，已顯示出了可調節其它神經傳遞介質的釋放。另外，有報導稱H3受體可調節組胺從柱狀細胞和腸嗜鉻類細胞中的釋放。
對於作為工具的有效選擇性H3配體(激動劑和拮抗劑)，需要研究組胺作為神經傳遞介質的作用以及作為神經激素、內激素和旁分泌激素的作用。人們也期望H3配體將對許多適應症具有治療用途，如用作鎮靜劑、睡眠調節劑、抗驚厥藥、下丘腦-垂體分泌調節劑、抗抑制劑和大腦循環調節劑，以及用於治療哮喘和應激性腸綜合症。
一些專利文獻已經提出許多咪唑衍生物可用作H3配體。有代表性的公開文獻包括EP-A-0197840、EP-A-0214058、EP-A-0458661、EP-A-0494010、EP-A-0531219、WO91/17146、WO92/15567、WO93/01812、WO93/12093、WO93/12107、WO93/12108、WO93/14070、WO93/20061、WO94/17058、WO95/06037、WO95/11894、WO95/14007、UA-A-4988689和US-A-5217986。
本發明提供了下式化合物及其可藥用鹽， 其中A為(CH2)m，m為1至3；B為(CH2)n，n為1至3；x為0至2；R1為C1至C10烴基，其中最多可有2個碳原子被O、S或N取代，最多可有2個氫原子被滷素取代；R2為H或C1至C15烴基，其中最多可有3個碳原子被O、S或N取代，最多可有3個氫原子被滷素取代；當-Y-Z-R2與W相連時，R3可不存在，或當-Y-Z-R2不與W相連時，R3為H或C1至C7烴基；W為氮；X為-CH2-、-O-或-NR4-，其中R4為H或C1至C3烷基；Y替代A、B、W和X上的氫原子，且為C2至C10亞烷基，其中一個非端位碳原子可被O取代；以及Z為 其中R5、R6和R7各自獨立地為H或C1至C15烴基，其中最多可有3個碳原子被O或N取代，最多可有3個氫原子被滷素取代，以及Q為H或甲基，或者Q與R5或R7相連形成5元環，或者Q與R2相連形成6元環。
在本發明優選的化合物中，x為0或1，更優選0；當R1存在時，R1優選地選自羥基、C1至C9烷氧基(被滷素任意地取代)、C1至C9環烷基烷氧基(其中環烷基任意地被C1至C4烷基或滷素取代，烷氧基任意地被滷素取代)、芳基烷氧基(其中芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C3烷氧基或滷素取代，烷氧基任意地被滷素取代)和C1至C9烷氨基(其中烷基任意地被滷素取代)。
R2優選地選自烷基、芳基、芳烷基、環烷基和環烷基烷基，其中烷基部分任意地被滷素取代，芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C4烷氧基或滷素。特別優選的R2基團包括苯基、滷代苯基、苄基、滷代苄基、苯乙基、滷代苯乙基、苯基丙基、滷代苯基丙基、苯基丁基、滷代苯基丁基、甲苯基、甲氧基苄基、三氟甲基苄基、滷代甲氧基苄基、苯基苄基、金剛烷甲基、金剛烷乙基、金剛烷丙基、環己烷甲基、環己烷乙基和萘基。
當-Y-Z-R2不與W相連時，R3優選地為C1至C7烷基或苄基。
在本發明一組化合物中，R5、R6和R7各自獨立地為H或C1至C15烴基，其中一個氫原子可被滷原子取代。R5、R6和R7優選地為H、芳基(C1至C3)烷基或環烷基(C1至C3)烷基，它們可任意地被滷素取代。
Y優選地為C2至C10亞烷基，更優選亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基或亞壬基。
在特別優選的本發明化合物中，Y為亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基或亞壬基，m+n≥3，Z-R2為 以及R5為苄基或滷代苄基。這類化合物的特別實例在下文的實施例68至74中給出；除了在H3受體中具有高親和力，這些化合物在σ1結合位置上具有異常低的活性。
本發明還涉及衍生的化合物(「前藥」)，這種化合物可在體內降解生成式(Ⅰ)類化合物。在靶向受體中，前藥的效力一般(並不總是)低於其降解的化合物類。當所需的化合物類具有很難給藥或給藥無效的化學或物理性能時，前藥就特別有用。例如，當所需的化合物類很難溶解時，該化合物就很難被輸送到黏膜上皮中去，或者該化合物具有非常不受歡迎的短血漿半衰期。對前藥的進一步討論可參見Stella,V.J.等人，「Prodrugs」,Drug Delivery Systems,pp.112-176(1985)和drugs,29,pp.455-473(1985)。
本發明藥理活性化合物的前藥形式一般是具有酸基團的式(Ⅰ)化合物，所述酸基團可被酯化或醯胺化。這類酯化酸基團包括-COOR8形式，其中R8為C1至C5烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或下式基團 醯胺化酸基團包括式-CONR9R10，其中R9為H、C1至C5烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基，以及R10為-OH或R9引用的基團之一。
利用酮或醛(如甲醛)，可衍生具有氨基基團的式(Ⅰ)化合物，形成Mannich鹼。這可在水溶液中利用一級動力學水解。
本發明酸性化合物的可藥用鹽包括無機陽離子(如鈉、鉀、鈣、鎂和鋅)鹽和有機鹼鹽。適宜的有機鹼包括N-降解-D-葡萄胺、苄星、二乙醇胺、乙醇胺、普魯卡因醯胺和氨基丁三醇。
本發明鹼性化合物的可藥用鹽包括由有機或無機酸衍生的鹽。適宜的陰離子包括乙酸根、己二酸根、besylate、溴離子、樟腦磺酸根、氯離子、檸檬酸根、乙二磺酸根、estolate、富馬酸根、葡庚糖酸根、葡萄糖酸根、葡糖醛酸根、馬尿酸根、hyclate、氫溴酸根、氫氯酸根、碘離子、羥乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、馬來酸根、甲磺酸根、甲基溴離子、甲基磺酸根、萘磺酸根、硝酸根、油酸根、雙羥萘酸根、磷酸根、聚半乳糖醛酸根、硬脂酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水楊酸根、單寧酸根、酒石酸根、對苯二酸根、甲苯磺酸根和triethiodide。
本發明化合物可以各種對映體、非對映體和互變異構體形式存在。由此應當理解為本發明涉及以各自分離形式存在的對映體、非對映體或互變異構體，也可以對映體、非對映體和互變異構體形式的混合物形式存在。
這裡使用的術語「烴基」是指包含碳和氫的一價基團。由此烴基可包括烷基、鏈烯基和炔基基團(直鏈和支鏈形式)，環烷基(包括聚環烷基)、環烯基和芳基基團，以及前述基團的組合，如烷芳基、烯芳基、炔芳基、環烷芳基和環烯芳基。術語「亞烴基」是指對應的二價基團，兩個游離價位於不同的原子上。
當烴基中的碳原子被O、S或N取代時，應當理解為-CH2-被-O-或-S-取代，或者是 基團被 基團取代。
這裡所使用的「碳環」基團包含一個或多個封閉鏈或環，所述封閉鏈或環全部由碳原子組成，它們可以被取代。這類基團包括脂環基團(如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和金剛烷基)、含有烷基和環戊基部分的基團(如金剛烷甲基)和芳族基團(如苯基、萘基、2,3-二氫化茚基、芴基、(1,2,3,4)-四氫萘基、茚基和異茚基)。
這裡使用的術語「芳基」是指芳族碳環基團，包括上述基團，它們可被取代。
「雜環」基團包含一個或多個封閉鏈或環，所述封閉鏈或環中至少具有一個不是碳的原子，它們可被取代。實例包括苯並咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁·唑基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、萘硫基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、吲哚基、羥吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、異吲唑基、苯並吡喃基、香豆素基、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、naphthridinyl、噌啉基、喹唑啉基、吡啶並吡啶基、苯並噁嗪基、quinoxadinyl、色烯基、苯並二氫吡喃基、異苯並二氫吡喃基和咔啉基。
當這裡的基團為取代碳環基團(如取代苯基)或取代雜環基團時，取代基優選地具有1至3個，它們選自C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷硫基、羧基、羧基(C1至C6)烷基、甲醯基、C1至C6烷基羰基、C1至C6烷基羰基烷氧基、硝基、三滷代甲基、羥基、氨基、C1至C6烷氨基、二(C1至C6烷基)氨基、滷素、氨磺醯基和氰基。
這裡使用的術語「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
當然，本發明酸性或鹼性化合物的可藥用鹽可由常規的方法製備，如將游離鹼或酸與至少化學計量比的所需成鹽酸或鹼反應。
本發明化合物可期望經口或非腸道給藥，所述非腸道包括靜內、肌內、腹膜內、皮下、直腸和局部給藥以及吸入法給藥。
對於口服給藥，本發明的化合物通常以片劑或膠囊或水溶液或懸浮液形式提供。
適於口服給藥的片劑可包括與可藥用賦形劑混合的活性成分，所述賦形劑包括惰性稀料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和保存劑。適宜的惰性稀料包括碳酸鈉、碳酸鈣、磷酸鈉、磷酸鈣和乳糖；玉米澱粉和藻酸適用於崩解劑。粘合劑可包括澱粉和明膠；如果存在潤滑劑的話，則一般可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。如果需要的話，為了延遲胃腸道的吸收，可將片劑包覆一些材料，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
適於口服使用的膠囊包括硬明膠和軟明膠。在硬明膠中，活性成分與固體衝淡劑混合；在軟明膠中，活性成分與水或油混合，所述油包括花生油、液態石蠟或橄欖油。
對於經肌內、腹膜內、皮下和靜內給藥，本發明化合物一般以無菌水溶液或懸浮液形式提供，緩衝成適當的pH和等滲壓。適宜的水合載體包括Ringer溶液和等滲氯化鈉。本發明的水懸浮液可包括懸浮劑和溼潤劑，所述懸浮劑包括纖維素衍生物、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和黃蓍膠，所述溼潤劑包括卵磷脂。適用於水合懸浮液的保存劑包括對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸正丙酯。
本發明化合物的有效劑量可通過常規的方法確定。任何特殊患者的特定劑量水平將取決於許多因素，包括所需治療的疾病的嚴重程度、給藥路線和患者的體重。而一般地，日劑量(不論是一次給藥或分次給藥)範圍為0.001至5000mg/天，更通常是1至1000mg/天，最通常是10至200mg/天。當以每單位體重劑量表示時，典型的劑量可期望為0.01μg/kg至50mg/kg，特別是10μg/kg至10mg/kg，如100μg/kg至2mg/kg。
其中Z為 的本發明化合物可通過

圖1所示的反應流程製得。
在圖1中，在存在鹼(如三乙胺)的條件下，於適當溶劑(如二氯甲烷)中，將胺(1)與磺醯氯(R2SO2Cl)反應。這類反應將更詳細地描述在下文實施例81中。
在圖1中，以及在圖中所示的其它許多反應流程中，R3A表示C1至C7烴基或適當的保護基團(如叔丁氧基羰基)。如果R3A為保護基團，則可通過常規的方法脫保護，R3可通過利用R3BCHO(其中R3B為所需R3的類似基團，該基團在碳鏈中具有少一個碳原子)形式的醛還原胺化仲胺而在最後步驟中引入。
本發明下式化合物 可通過圖2所示的反應流程製備。在該流程中，氨基醇(2)與式R2SO2Cl磺醯氯反應，生成化合物(4)。該反應可在存在鹼(如三乙胺)的條件下進行。用於反應的適當溶劑為DCM。化合物(4)然後與三苯基膦和四氯化碳(優選與氯仿的混合物)反應，生成氯衍生物(5)。該化合物反過來與環亞胺(6)在適當的溶劑(如DCM)中反應，生成目標化合物(7)。
其中Z為 的化合物可通過圖3所示的流程製得。在適當的溶劑(如DCM)中，異氰酸氯磺醯酯(CSI)首先與叔丁醇反應。然後在適當鹼(如三乙胺，優選以DCM作為溶劑)存在條件下，將反應產物與胺(1A)反應，生成N-被護磺醯胺(9)。然後將該產物在溶劑(如DMF)中與氫化鈉和R2Br反應，生成化合物(10)。當目標化合物(11)中的基團R5為氫時，化合物(10)可簡單地利用適當的試劑(如三氟乙酸(TFA))脫保護。下文實施例107將說明通過這種路線製備N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)丙基)磺醯胺。但是，當目標化合物中的R5不是氫時，化合物(10)首先在存在鹼的條件下利用R5Br處理，在脫保護之前生成化合物(10A)。
圖4說明了其中Z為下式的化合物的另一種路線。 根據該流程，在存在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的條件下，在適當溶劑(如THF)中，化合物(12)與N-被護磺醯胺(13)反應。如果目標化合物中的R6為氫，然後利用常規方法將所得化合物(14)脫保護，得到目標化合物(15)；如果R6不是氫，則在存在鹼的條件下，在脫保護之前，將化合物(14)與R6Br反應。該反應流程將在下文實施例108中進一步說明。
在有些情況下，通過圖5所示的反應，也可獲得N-取代形式的化合物(15)。在該方法中(所述方法將說明在下文實施例135中)，胺(1)與磺醯胺(16)和R2R6NH形式的胺反應。
圖6說明了製備其中Z為下式的化合物的流程。 在該流程中，Y2表示鍵或C1至C8亞烷基。在低溫條件下，將二甲亞碸首先加入到草醯氯(在適當溶劑中，如DCM)中。然後加入含游離羥基基團的化合物(17)，接著加入鹼(如三乙胺)。所得醛(18)然後與N-被護甲基磺醯胺(19)反應，生成化合物(20)。N-被護甲基磺醯胺(19)可通過下述方法適當地製備將式R2NH2胺與甲磺醯氯反應，然後通過叔丁氧基羰基保護。然後還原化合物(20)(如通過在存在鈀-碳催化劑的條件下氫化)，生成其中R6為氫的目標化合物(21)。下文實施例136將說明通過該路線的合成方法。如果R6不是氫，則化合物(21)在存在鹼的條件下與R6Br反應，生成化合物(21A)。
圖7說明了製備其中Z為下式的化合物的流程。 根據該流程，胺(1)在適當溶劑(如THF)中與1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(22)反應。然後利用適當的方式(如氯化氫-二噁烷)，將所得N-被護胍(23)進行脫保護，的其中R7為氫的目標化合物(24)。如果目標化合物中的R7不是氫，則在脫保護步驟之前，在存在鹼的條件下，將化合物(23)與R7Br反應，生成化合物(23A)。下文實施例1將說明這種類型的合成方法。
圖8說明了製備其中R2不是氫的胍衍生物的合適路線。根據該流程，化合物(22)首先與氫化鈉(在適當溶劑中，如DMF)反應，然後與式R2Br的化合物反應，生成胍衍生物(25)。類似於圖7所示的方法，然後將該產物與胺(1)反應，接著脫保護。下文實施例2將說明這種類型的製備方法。
通過在存在三苯基膦和DEAD的條件下，優選在THF溶劑中，通過與式R2OH醇反應，可利用另一種方法，由化合物(22)衍生出化合物(25)。下文實施例3將說明這種變化。
圖9將說明製備下式化合物的另一種合成路線， 其中Y1不是C1至C9亞烷基。在圖9所示，在存在三苯基膦和DEAD的條件下，1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-硫代假脲(22)與式HO-Y1-CH=CH2烯醇反應。所得化合物(26)然後與R2R7NH2反應，得到化合物(27)，接著通過先利用臭氧、再利用二甲硫處理，將其轉變成相應的醛(28)。在存在三乙醯氧基硼氫化物的條件下，將該醛與環亞胺(29)反應，得到化合物(30)，由此可通過常規的脫保護方法，得到目標化合物(31)。下文實施例17說明了這種類型的合成方法。
其中Z為亞磺醯胺部分的本發明化合物可通過圖10所示的反應流程製備。根據該流程，將硫醇化合物R2SH(32)與N-溴琥珀醯亞胺在甲醇中反應，得到亞磺酸酯(33)。然後將該產物與胺(1)和二異丙基胺化鋰反應，得到目標化合物(34)。下文實施例87將提供這種製備方法的詳細說明。
其中Z為碸基團的化合物可通過圖11所示的方法製備，其中Y1表示C1至C9亞烷基。在該方法中，將氫化鈉加入到硫醇化合物R2SH(32)中，接著加入Br-Y1-COOH(35)形式酸的適當酯(如乙酯)，得到硫烷基化合物(36)。然後將該化合物氧化成(如與間-氯過氧苯甲酸)相應的磺醯基化合物(37)。然後經適當還原(如與氫化鋁鋰)得到醇(38)，依次利用試劑(如三氧化硫-吡啶)，將該產物氧化成醛(39)。最後，將該產物在與上述圖9中描述的類似條件下與環亞胺(6)反應。下文實施例88將說明這種類型的合成方法。
圖12至16進一步說明了製備其中Z為 的本發明化合物的路線。根據圖12，N-被護胺(40)與適當的烯烴烷基化，生成三取代胺(40A)。將該產物進行脫保護並脒基化，生成胍衍生物(41)。根據所需的N-取代程度，可利用下述兩種方法之一處理胍衍生物(41)。在一種方法中，利用適當的烷基化試劑將胍衍生物(41)進行烷基化，然後通過臭氧分解氧化得到醛(42)，將該產物進行還原胺化並脫保護，得到目標化合物(43)。另一種方法，在不預先進行烷基化的條件下，通過臭氧分解將胍衍生物(41)氧化得到醛(44)，將該產物進行類似的還原胺化和脫保護，得到目標化合物(45)。
合成目標化合物(45)的進一步路線與脒基化和臭氧分解/還原胺化的順序相反。由此將三取代胺(40A)進行臭氧分解、還原胺化並脫保護，得到胺(40B)。然後將該產物進行脒基化並脫保護，得到目標化合物(45)。下文實施例68說明了這種合成方法。
根據圖13，將二取代胺(46)脒基化，生成N-被護胍(47)，利用適當的烷基化試劑(優選二溴化物)將該產物烷基化。利用適當的胺將所得化合物(48)胺化並脫保護，得到目標化合物(49)。實施例50說明了這種合成方法。
根據圖14，利用氨基醇將醯氯(50)醯化。將所得醯胺(51)的羥基甲苯磺醯化，然後利用適當的胺通過胺化而取代，得到醯胺(52)。將醯胺(52)的羰基基團完全還原，生成胺(53)，再脒基化並脫保護，得到目標化合物(54)。實施例77說明了這種合成方法。
根據圖15，利用適當的烷基化試劑將N-被護胺(40)烷基化，得到取代胺(55)，其中L表示離去基團，如溴。該產物與適當的環化胺反應，得到化合物(56)，然後將該產物脫保護並脒基化，生成目標化合物(57)。最後，將化合物(57)完全脫保護，得到目標化合物(58)。下文實施例69說明了這種合成方法。
根據圖16，適當的胺與異硫氰酸鹽(59)反應，得到硫脲(60)，然後通過加入碘甲烷，將該產物S-烷基化。通過適當的胺，將所得硫脲衍生物(61)取代，得到目標化合物(62)。實施例19說明了這種合成方法。
圖17說明了合成其中Z為下式的化合物的另一種路線。 根據該硫醇，利用所得的醇(63)將N-被護磺醯胺(13)烷基化，得到一-和二烷基化磺醯胺(64A/B)的混合物。然後臭氧分解該混合物，得到醛(65A/B)，還原胺化生成目標化合物(66A/B)。人們應當可以理解，順序的磺醯胺(64A或64B)可在臭氧分解之前從混合物(64A/B)中分離出來，或者可生成全(65A/B)的混合物，接著純化順序的樣品。下文實施例139-141進一步提供了這種製備方法的細節。
實驗測定1H NMR在300MHz下於Bruker DRX-300上記錄，記錄相對於內標的化學位移，所有給出的偶合常數以赫茲為單位記錄成多重信息後的最後數字。除非另外指明，所有光譜均是在含氘氯仿中獲得的。快速柱色譜純化是利用所報導的溶劑體系，在Merck矽膠60上進行的。四氫呋喃(THF)在氬氣氣氛下於二苯甲酮羰遊基鈉上乾燥並在使用前蒸餾。二氯甲烷(DCM)在氫化鈣上乾燥並在使用前蒸餾。市購無水N,N-二甲基甲醯胺(DMF)可在無需進一步純化的條件下使用。市購氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4M)可根據所描述的方法製備鹽酸鹽。所有的反應均是在正壓無水氬氣下進行。所有微量分析均以百分數表示。
實施例1N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽步驟a N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。將1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(580mg,2.00mmol)和3-吡咯烷-1-基-丙胺(665mg,5.19mmol)的THF(20ml)和水(2ml)溶液回流加熱1小時。減壓蒸發溶劑，將殘留物分配在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間。廢棄水相，利用鹽水(50ml)洗滌有機相，在無水硫酸鈉上乾燥。蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標題化合物(718mg,97％)。
1H NMR 11.49(1H,brs),8.72(1H,brs),3.54-3.48(2H,m),2.57-2.52(6H,m),1.79-1.72(6H,m),1.51(9H,s),1.50 (9H,s).
步驟b N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽。向由步驟a得到的產物(718mg,1.94mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液中加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4M,4ml,16mmol)。所得溶液在環境溫度下攪拌16小時，得到桃紅色懸浮液。通過過濾除去固體，在50℃下真空乾燥。將該固體溶解在鹽酸水溶液(1M,10ml)中，回流加熱所得溶液l小時。減壓除去溶劑，由乙醇(10ml)、氯仿(10ml)和乙醚(10ml)蒸發殘留物，得到標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.04(1H,br s),8.00(1H,t,6),7.54-7.12(4H,brm),3.53-3.39(2H,m),3.28-3.21(2H,m),3.16-3.09(2H,m),3.01-2.93(2H,m),2.00-1.86(6H,m).微量分析實測值C37.78 H8.44 N22.64.C8H20Cl2N4.0.48H2O理論值C38.16 H8.39 N22.25.
實施例2N-(4-氯苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽步驟a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(4-氯苄基)-2-甲基-2-硫代假脲。向1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.00g,3.45mmol)的DMF(10ml)冰冷溶液中一次加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液，167mg,4.18mmol)。將所得懸浮液在此溫度下攪拌1小時，然後利用4-氯苄基溴(780mg,3.80mmol)一次處理。除去冷卻浴，混合物在環境溫度下攪拌16小時。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。廢棄水相，利用鹽水(40ml)洗滌有機相兩次，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(9∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(987mg,69％)。
1H NMR 7.30(4H,s),4.74(2H,s),2.31(3H,s),1.53(9H,s),1.42(9H,s).
步驟b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯苄基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。根據實施例1步驟a的方法，利用實施例2步驟a的產物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，製備標題化合物1H NMR 7.27(4H,br s),4.78(2H,s),3.16(2H,m)2.43-2.37(6H,brs),1.76(4H,m),1.57-1.50(2H,m),1.50(9H,s),1.43(9H,s).
步驟c N-(4-氯苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽。利用於1,4-二噁烷(15ml)的氯化氫處理步驟b產物(1.14g,2.00mmol)的1,4-二噁烷(5ml)溶液，反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。減壓蒸發溶劑。由DMC(30ml)蒸發殘留物，得到標題化合物(700mg,95％)。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,br s),8.29(1H,br s),8.07(1H,t,6),7.69(2H,br s),7.40(2H,d,8.4),7.30(2H,d,8.4),4.37(2H,s),3.48-3.45(2H,m),3.24-3.20(2H,m),3.08-3.03(2H,m),2.94-2.91(2H,m),2.00-1.84(6H,m).微量分析實測值C48.91 H6.95 N14.99.C15H25Cl3N4理論值C48.99 H6.85 N15.24.
實施例3N-(4-甲氧基苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽步驟a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2-硫代假脲。向1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(1.45g,5.00mmol)、4-甲氧基苯甲醇(759mg,5.50mmol)和三苯基膦(1.97g,5.50mmol)的THF(20ml)冰冷溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(1.286ml,5.50mmol)。除去冷卻劑，反應在環境溫度下攪拌16小時。減壓除去溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.105g,54％)。
1H NMR 7.30-7.27(2H,m),6.87-6.84(2H,m),4.71(2H,s),3.80(3H,s),2.27(3H,s),1.53(9H,s),1.44(9H,s).
步驟b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-甲氧基苄基)-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。根據實施例1步驟a的方法，利用實施例3步驟a的產物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲，製備標題化合物1H NMR 10.00-9.50(1H,br s),7.27-7.22(2H,m),6.82-6.80(2H,m),4.73(2H,s),3.77(3H,s),3.09(2H,br s),2.40(4H,br s),2.31(2H,br m),1.73(4H,s),1.49(9H,s),1.42(9H,s).
步驟c N-(4-甲氧基苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例2步驟c的方法，利用實施例3步驟b的產物替代實施例2步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.00(1H,br s),8.25(1H,br s),8.11(1H,t,6),7.71(2H,br s),7.29(2H,d, 8.4),6.93(2H,d,8.4),4.36(2H,s),3.73(3H,s),3.55-3.26(4H,m),3.07(2H,m),2.93(2H,s),1.96-1.86(6H,m).微量分析實測值 C49.30 H8.19 N14.17.C16H28Cl2N4O-1.5H2O理論值C49.23 H8.00 N14.35.
實施例4N-萘-2-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用2-(溴甲基)萘替代步驟a中的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6) 11.00(1H,br s),8.39(1H,br s),8.13(1H,br s),7.94-7.85(4H,m),7.75(2H,br s),7.53-7.46(3H,m),4.62(2H,d,6),3.48-3.32(4H,m),3.08-3.06(2H,m),2.87(2H,s),1.93-1.84(6H,m).微量分析實測值 C56.89 H7.60 N13.95.C17H28Cl2N4-H2O理論值C 56.86 H7.53 N13.96.
實施例5N-(4-(三氟甲基)苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯替代步驟a中的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.06(1H,br s),8.47(1H,br s),8.21-8.18(1H,br m),7.77-7.73(4H,m),7.57(2H,d,9),4.58(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.35-3.29(2H,m),3.13-3.07(2H,m),2.94(2H,br s),1.96-1.88(6H,m).微量分析實測值 C52.24H6.92N15.41.C16H25Cl2NF3C52.53 H6.89 N15.31.
實施例6
N-(4-碘苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用4-碘苄基溴替代步驟a中的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.04(1H,br s),8.32(1H,br s),8.13(1H,t,6),7.75-7.72(4H,m),7.17(2H,d,9),4.41(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.31-3.29(2,m),3.09-3.06(2H,m),2.93-2.92(2H,brm),1.97-1.86(6H,m).微量分析實測值 C34.05 H6.14 N10.42.C15H25Cl2N4I-4H2O C33.91 H6.26 N10.55.
實施例7N-(3-溴-4-甲氧基-苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.28(1H,br s),8.07(1H,t,6),7.70(2H,br s),7.58(1H,d,2.1),7.36-7.33(1H,m),7.12(1H,d,8.4),4.37(2H,s),3.83(3H,s),3.48-3.29(4H,m),3.10-3.08(2H,m),2.96-2.93(2H,s),1.97-1.84(6H,m).微量分析實測值 C43.09 H6.33 N12.38.C16H27Cl2N4OBr理論值C43.45 H6.15 N12.67.
實施例8N-苄基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用苄基溴替代步驟a中的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.10(1H,br s),8.36(1H,brs),8.16(1H,s),7.76(2H,br s),7.39-7.26(5H,m),4.37(2H,d,6),3.47-3.27(4H,m),3.10-2.92(4H,m),1.96-1.86(6H,m).微量分析實測值 C54.09 H7.90 N16.71.C15H26Cl2N4理論值 C54.05 H7.86 N16.81.
實施例9N-(4-溴苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法,利用4-溴苄基溴替代步驟a中的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.92(1H,br s),8.26(1H,br s),8.03(1H,br s),7.68(2H,br s),7.56(2H,d,9),7.28(2H,d,9),4.40-4.42(2H,m),3.52-3.46(2H,m),3.37-3.10(2H,m),3.11-2.94(4H,m),1.93-1.86(6H,m).
實施例10N-(3-溴苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用3-溴苄基溴替代步驟a中的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.32(1H,br s),8.08(1H,br s),7.72(2H,br s),7.55-7.47(2H,m),7.35-7.29(2H,m),4.45-4.44(2H,m),3.47-3.30(4H,m),3.13-3.08(2H,brs),2.96(2H,brs),1.94-1.87(6H,m).微量分析實測值 C38.59 H6.72 N12.06.C15H25BrCl2N4-3H2O理論值C38.64 H6.70 N12.02.
實施例11N-(2-溴苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用2-溴苄基溴替代步驟a中的4-氯苄基溴,製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.11(1H,br s),8.17(2H,br s),7.79(2H,br s),7.67-7.64(1H,m),7.43-7.25(3H,m),4.53-4.44(2H,m),3.50-3.45(2H,m),3.31(2H,m),3.17-3.11(2H,m),2.99-2.95(2H,m),1.97-1.88(6H,m).微量分析實測值C38.46 H6.42 N12.10.C15H25BrCl2N4-3H2O理論值C38.64 H6.70 N12.02.
實施例12N-聯苯-4-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用聯苯-4-基-甲醇替代步驟a中的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.33(1H,br s),8.1(1H,br s),7.75(2H,br s),7.69-7.65(4H,m),7.49-7.36(5H,m),4.49(2H,m),3.50-3.46(2H,m),3.32(2H,m),3.14-3.09(2H,m),2.93(2H,s),1.96-1.86(6H,m).微量分析實測值 C56.80 H7.87 N12.88.C21H30Cl2N4·2H2O理論值 C56.63 H7.69 N12.58.
實施例13N-(1H-苯並咪唑-5-基-甲基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍三鹽酸鹽步驟a 1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯鹽酸鹽。將氯化氫氣體吹入5-苯並咪唑羧酸(8.11g,50.0mmol)的甲醇(150ml)冰冷懸浮液中30分鐘。回流加熱所得懸浮液4小時，得到深棕色溶液。將該溶液冷卻至環境溫度，然後在冰浴中進一步冷卻。通過真空過濾收集所得固體，利用乙醚洗滌，得到標題化合物(11.6g,100％)。
1H NMR (DMSO-d6)9.59(1H,s),1H,d,0.3),8.12-8.09(1H,m),7.96-7.93(1H,m),3.91(3H,s).
步驟b 1-三苯甲基-1H-苯並咪唑-5-甲酸甲酯。向步驟a產物(11.6g,50mmol)和三乙胺(21.0ml,151mmol)的氯仿(150ml)溶液中滴加三苯甲基氯(15.33mmol)。在環境溫度下攪拌溶液48小時。利用水(100ml)、10％檸檬酸水溶液(100ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌有機溶液。有機相在無水硫酸鎂上乾燥並減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(4∶1 DCM∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(10.47g,46％)。
步驟c 1-三苯甲基-1H-苯並咪唑-5-基-甲醇。向步驟b產物(3.61g,7.94mmol)的THF(30ml)冰冷攪拌混合物中滴加氫化鋁鋰溶液(1.0M，於THF中，10ml,10.0mmol)。在該溫度下攪拌懸浮液1小時，然後利用飽和氯化銨水溶液(100ml)使其驟冷。利用乙酸乙酯(100ml)萃取水溶液兩次，利用鹽水(200ml)洗滌合併的有機相。有機相在硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發濾液，由乙酸乙酯/己烷重結晶殘留物，得到標題化合物(2.68g,79％)。
1H NMR 7.89(1H,s),7.74(1H,d,8.4),7.33-7.17(17H,m),6.44(1H,d,0.9),4.45(2H,d,6),1.37(1H,t,6).
步驟d N-(1H-苯並咪唑-5-基-甲基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍三鹽酸鹽。
根據實施例3的方法，利用實施例13步驟c的產物替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.01(1H,br s),9.59(1H,br s),8.55(1H,br s), 8.21(1H,br s),7.88-7.80(4H,m),7.56(2H,d,9),4.64(2H,d,6),4.0-3.5(1H,brs),3.51-3.44(2H,m),3.38-3.29(2H,m),3.14(2H,m),2.97-2.92(2H,m),1.97-1.87(6H,m).微量分析實測值 C41.24 H7.40 N18.22.C16H27Cl3N6-3H2O理論值 C41.43 H7.17 N18.12.
實施例144-(N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脒基甲基)-苯甲酸甲酯二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用4-溴甲基苯甲酸甲酯替代步驟a中的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.01(1H,br s),8.37(1H,br s),8.12(1H,br s),7.95(2H,d,9),7.74(2H,br s),7.45(2H,d,9),4.53(2H,d,6),3.84(3H,s),3.48-3.46(2H,m),3.31(2H,m),3.12-3.08(2H,m),2.96-2.94(2H,m),1.96-1.85(6H,m).微量分析實測值 C48.92 H7.66 N13.38.C17H28Cl2N4O2-1.5H2O理論值 C48.81 H7.47 N13.39.
實施例15N-(4-氯苄基)-N′-(3-嗎啉-4-基-丙基)-胍二鹽酸鹽將實施例2步驟a產物(535mg,1.29mmol)和4-(3-氨基丙基)-嗎啉(0.425ml,2.91mmol)的THF(10ml)和水(1ml)溶液回流加熱1小時。將反應產物分配在乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之間，廢棄水相。利用鹽水(50ml)洗滌有機相，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(120∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)。將殘留物溶解在氯仿(5ml)中，利用於1,4-二噁烷中的氯化氫處理，溶液在環境溫度下攪拌18小時。減壓除去溶劑，將殘留物懸浮在1,4-二噁烷(10ml)中。過濾濾液得到標題化合物(120mg,24％)。
1H NMR (DMSO-d6)11.20(1H,s),8.28(1H,s),8.05(1H,br s),7.70(2H,br s),7.43(2H,d,8.4),7.34(2H,d,8.4),4.42(2H,d),4.00-3.79(4H,m),3.39-3.35(6H,m),3.11-2.99(2H,m),1.98-1.91(2H,m).微量分析實測值 C47.06 H6.63 N13.39C15H25Cl3N4O-0.28 1,4-二噁烷理論值C47.41 H6.72 N13.71.
實施例16N-(4-氯苄基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用2-吡咯烷-1-基-乙胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.03(1H,brs),8.47(1H,br s),8.21(1H,br s),7.87(2H,br s),7.54-7.28(4H,m),4.49(2H,d,6),3.68-3.30(6H,m),3.05-2.99(2H,m),2.01-1.87(4H,m).微量分析實測值C46.84 H6.62 N15.72.C14H23Cl3N4-0.25H2O理論值C46.94 H6.61 N15.64.
實施例17N-(4-氯苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽步驟a 1,3′-二(叔丁氧基羰基)-1-(1-戊-4-烯基)-2-甲基-2-硫代假脲。根據實施例3步驟a的方法，利用4-戊烯-1-醇替代4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR 5.88-5.74(1H,m),5.08-4.97(2H,m),3.54-3.49(2H,m),2.39(3H,s),2.11-2.04(2H,m),1.83-1.70(2H,m),1.51(9H,s),1.49(9H,s).
步驟b N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯苄基)-N″-(1-戊-4-烯基)-胍。將步驟a產物(1.56g,4.36mmol)和4-氯苯甲胺(1.20ml,9.83mmol)的THF(20ml)和水(2ml)溶液回流加熱24小時。利用乙酸乙酯(30ml)稀釋溶液，利用水(30ml)、10％檸檬酸水溶液(30ml)和鹽水(30ml)順序地洗滌。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速矽膠柱色譜純化殘留物(4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.464g，74％)。
1H NMR 7.36-7.23(4H,m),5.82-5.73(1H,m),5.03-4.96(2H,m),4.40(2H,br s),3.68(2H,bt,7.2),2.08-2.01(2H,m),1.68-1.54(2H,m),1.49(9H,s),1.48(9H,s).
步驟c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯苄基)-N″-(1-丁-4-醛)-胍。在-78℃下，將臭氧氣體吹入步驟b產物(500mg,1.11mmol)的甲醇(10ml)溶液5分鐘。利用氮氣清洗藍色溶液，然後在此溫度下，利用二甲硫(0.81ml,11.0mmol)處理。將反應混合物溫熱至環境溫度，在此溫度下攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，通過快速矽膠柱色譜純化殘留物(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(403mg,80％)。
1H NMR 9.75(1H,s),9.5(1H,br s),7.34(2H,d,8.4)7.24(2H,d,8.4),4.40(2H,s),3.70(2H,t,7.2),2.48(2H,t,7.2),1.93-1.83(2H,m),1.54(9H,s),1.49(9H,s).
步驟d N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N′-(4-氯苄基)-N″-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。向步驟c產物(400mg,0.88mmol)和吡咯烷(0.080ml,0.96mmol)的1,2-二氯乙烷(3ml)的冰冷懸浮液中加入部分三乙氧基氫化鈉(280mg,1.32mmol)。除去冷卻劑，所得懸浮液在環境溫度下攪拌2小時，利用飽和碳酸氫鈉水溶液(30ml)使反應驟冷，利用乙酸乙酯(20ml)萃取兩次。合併的有機相在無水硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標題化合物(389mg,87％)。
1H NMR 9.50(1H,br s),7.33(2H,d,7.8),7.24(2H,d,7.8),4.42-4.41(2H,m),3.68(2H,m),2.51(6H,br s),1.78(4H,m),1.69-1.55(4H,m),1.49(9H,s),1.48(9H,s).
步驟e N-(4-氯苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例2步驟c的方法，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.26(1H,br s),8.03(1H,br s),7.64(2H,m),7.24(2H,d,8.4),7.33(2H,d,8.4),4.42(2H,d,6),3.49-3.44(2H,m),3.20-3.16(2H,m),3.11-3.06(2H,m),2.95-2.91(2H,m),1.97-1.86(4H,m),133-1.63(2H,m),1.56-1.49(2H,m).微量分析實測值C46.89 H7.49 N3.53.C16H27Cl3N4-0.61H2O理論值 C46.78 H7.42 N13.64.
實施例18
N-(4-氯苄基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.28(1H,brs),8.00(1H,br s),7.64(2H,m),7.42(2H,d,8.4),7.33(2H,d,8.4),4.42(2H,d,6),3.50-3.45(2H,m),3.20-3.13(2H,m),3.06-2.93(4H,m),1.97-1.86(4H,m),1.71-1.61(2H,m),1.53-1.43(2H,m),1.35-1.28(2H,m).微量分析實測值 C48.33 H7.59 N13.30.C17H29Cl3N4-1.57H2O理論值C48.15 H7.64 N13.21.
實施例19N-(4-氯苯基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍步驟a N-(4-氯苯基)-硫脲。向攪拌著的氨水(880，20ml)中滴加4-氯苯基異硫氰酸鹽(3.39g，20.0mmol)的1，4-二噁烷(20ml)的冰冷溶液。除去冷卻劑，所得懸浮液在環境溫度下攪拌2小時。過濾分離固體，利用水(50ml)洗滌濾餅。真空乾燥(50℃)標題化合物16小時，離析得到白色固體(2.90g，78％)。1H NMR (DMSO-d6)9.72(1H,br s),7.61-7.32(6H,br m).
步驟b 1-(4-氯苯基)-2-甲基-2-硫脲鹽酸鹽。向步驟a產物(2.82g，15.11mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入碘甲烷(1.41ml，22.65mmol)，回流加熱所得反應混合物1小時。減壓除去溶劑，將殘留物懸浮於乙酸乙酯(50ml)中。通過過濾分離固體，利用乙酸乙酯(50ml)洗滌濾餅，得到標題化合物，為白色固體(4.53g，91％)。
1HNMR (DMSO-d6)11-9(3H,br s),7.57(2H,d,8.7),7.36(2H,d,8.7),2.68(3H,s).
步驟c N-(4-氯苯基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。將步驟b產物(986mg,3.00mmol)和N-(3-氨基丙基)-吡咯烷(0.948ml,7.50mmol)的乙醇(10ml)溶液回流加熱16小時。減壓除去溶劑，將殘留物懸浮於氨水(880,25ml)中。通過過濾除去固體，利用水(50ml)和乙醚(50ml)順序地洗滌濾餅，得到標題化合物，為白色固體(585mg,69％)。1H NMR (DMSO-d6)7.18-7.12(2H,m),6.76-6.66(2H,m),5.8-4.8(3H,br s),3.12(2H,t,6.9),2.43-2.36(6H,m),1.69-1.56(6H,m).微量分析實測值 C60.01H7.62 N19.74.C14H21ClN4理論值 C59.88 H7.54 N19.95.
實施例20N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.04(1H,br s),7.92(1H,br s),7.80(1H,br s),7.59(2H,br s),7.38-7.30(4H,m),3.50-3.23(6H,m),3.11-3.08(2H,m),2.98-2.92(2H,m),2.79(2H,t,7.5),2.00-1.82(6H,m).微量分析實測值 C50.31 H7.17 N14.41.C16H27Cl3N4理論值 C50.34 H7.13N14.68.
實施例21N-(3-(4-氯苯基)丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用3-(4-氯苯基)-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.92(2H,br s),7.58(2H,m),7.32(2H,d,9),7.24(2H,d,9),3.49-3.47(2H,m),3.25(2H,m),3.17-3.12(4H,m),2.99-2.77(2H,brm),2.63(2H,t,7.5),1.97-1.71(8H,m).微量分析實測值 C51.28 H7.43 N13.84.C17H29Cl3N4理論值 C51.59 H7.39N14.16.
實施例22N-(4-苯基丁基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用4-苯基-丁-1-醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.07(1H,br s),7.92(1H,br s),7.84(1H,br s),7.57(2H,br s),7.29-7.13(5H,m),3.51-3.46(2H,m),3.28-3.26(2H,m),3.17-3.11(4H,m),2.98-2.96(2H,m),2.61-2.56(2H,m),1.97-1.84(6H,m)，1.65-1.42(4H,m).微量分析實測值 C52.70 H8.77 N13.43. C17H32Cl2N4-2H2O理論值 C52.55 H8.82 N13.62.
實施例23N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用2-吡咯烷-1-基乙胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,brs),7.94(1H,br s),7.86(1H,br s),7.68(2H,br s),7.38-7.31(4H,m),3.59-3.22(8H,m),3.00-2.99(2H,m),2.81(2H,t,6),1.99-1.87(4H,m).
實施例24N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用2-(4-氯苯基)-乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.81(1H,br s),7.69(1H,br s),7.51(2H,m),7.37(2H,d,8.7),7.29(2H,d,8.7),3.48-3.35(4H,m),3.14-3.06(4H,m),2.97-2.93(2H,m),2.78(2H,t,7.2),2.00-1.87(4H,m),1.73-1.63(2H,m),1.53-1.43(2H,m).微量分析實測值 C45.33 H7.78 N12.39.C17H29Cl3N4-3H2O理論值 C45.39 H7.84 N12.45.
實施例25N-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用2-(4-氯苯基)-乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.84(1H,br s),7.78(1H,br s),7.69(1H,br s),7.49(2H,br s),7.38-7.29(4H,m),3.51-3.37(4H,m),3.14-3.03(4H,m),2.98-2.90(2H,m),2.78(2H,t,7.2),1.99-1.84(4H,m),1.72-1.62(2H,m),1.48-1.41(2H,m),1.36-1.29(2H,m).微量分析實測值 C52.33 H7.91 N13.38.C18H31Cl3N4-理論值 C52.75 H7.62 N13.67.
實施例26N-(2-(4-溴苯基)乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用2-(4-溴苯基)-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.12(1H,br s),8.00(1H,br s),7.89(1H,br s),7.64(2H,br s),7.47(2H,d,9),7.25(2H,d,9),3.48-3.26(6H,m),3.15-3.10(2H,m),2.99-2.95(2H,m),2.77(2H,t,7.2),1.97-1.87(6H,m).微量分析實測值 C44.77 H6.59 N13.29.C16H27BrCl2N4理論值 C45.09 H6.39 N13.14.
實施例27N-(4-氯苄基)-N′-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代步驟a中的3-吡咯烷-1-基-丙胺，製備標題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.84(1H,br s),8.28(1H,br s),8.05(1H,br t,6),7.69(2H,br s),7.46-7.23(4H,m),4.42(2H,d,6),3.46-2.90(5H,m),2.74-2.73(3H,br s),2.14-1.87(6H,m).微量分析實測值 C49.05 H6.88 N15.32 C15H25Cl3N4理論值 C48.99H6.85 N15.24.
實施例28N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用3-丁烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.94(1H,br s),7.65(1H,br s),7.57(2H,m),3.53-3.48(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.17-3.12(2H,m),2.99-2.93(2H,m),2.83(2H,d,5.7),1.98-1.87(9H,m),1.69-1.56(6H,m),1.49(6H,br s).微量分析實測值 C52.99 H9.57 N12.92.C19H36Cl2N4-2H2O理論值C53.39 H9.43 N13.11.
實施例29N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.86(1H,br s),7.92(1H,br s),7.67(1H,br s),7.52(2H,br s),3.51-3.46(2H,m),3.20-3.06(4H,m),3.00-2.91(2H,m),2.83(2H,d,5.7),2.00-1.84(7H,m),1.77-1.50(16H,m).微量分析實測值C54.25 H9.72 N12.46.C20H38Cl2N4-2H2O理論值 C54.41 H9.59 N12.69.
實施例30N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.80(1H,br s),7.84(1H,br s),7.63(1H,br s),7.49(2H,br s),3.49-3.44(2H,m),3.17-3.90(6H,m),2.82(2H,d,5.7),1.94-1.86(7H,m),1.73-1.49(16H,m),1.40-1.35(2H,m).微量分析實測值C54.09 H9.77 N12.01.C21H40Cl2N4-2.6H2O理論值 C54.09 H9.77 N12.01.
實施例31N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用6-庚烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.91(1H,br s),7.86(1H,br s),7.69(1H,br s),7.49(2H,br s),3.48-3.43(2H,m),3.16-3.02(4H,m),2.96-2.90(2H,m),2.84(2H,d,6),1.98-1.84(7H,m),1.68-1.49(16H,m),1.32(4H,brs).微量分析實測值 C56.07H9.89 N11.88.C22H42Cl2N4-2H2O理論值 C56.28 H9.88 N11.93.
實施例32N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(7-吡咯烷-1-基-庚基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用7-辛烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.85(1H,br s),7.81(1H,br s),7.65(1H,br s),7.47(2H,br s),3.48-3.43(2H,m),3.16-2.89(6H,m),2.84(2H,d,6),1.98-1.83(7H,m),1.68-1.56(8H,m),1.48(8H,br s),1.29(6H,m).微量分析實測值 C58.15 H10.30 N11.84.C23H44Cl2N4-1.66H2O理論值 C57.86 H9.99 N11.73.
實施例33N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法,利用2-金剛烷-1-基-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.94(1H,br s),7.79(1H,br s),7.55(1H,br s),7.49(2H,br s),3.50-3.49(2H,m),3.30-3.24(2H,m),3.14-3.11(4H,m),2.9-2.94(2H,m),1.98-1.86(9H,m),1.70-1.58(6H,m),1.49-1.39(6H,m),1.32-1.27(2H).微量分析實測值 C56.35 H9.69 N13.28.C20H38Cl2N4-H2O理論值 C56.73 H9.52 N13.23.
實施例34N-(3-金剛烷-1-基-丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用3-金剛烷-1-基-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.97(1H,br s),7.82(1H,br s),7.70(1H,br s),7.50(2H,br s),3.53-3.46(2H,m),3.28-3.24(2H,m),3.16-3.07(4H,m),3.01-2.91(2H,m),1.98-1.86(9H,m),1.68-1.56(6H,m),1.47-1.43(8H,m),1.06-1.01(2H,m).微量分析實測值 C59.69 H10.00 N13.04.C21H40Cl2N4-0.28H2O理論值 C59.41 H9.63 N13.20.
實施例35N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽步驟a 2-戊-4-烯基-異吲哚-1,3-二酮。將於DMF(100ml)中的苯鄰二甲醯亞胺的鉀衍生物(7.11g,38.4mmol)和5-溴-1-戊烯(5.00ml,42.2mmol)在70℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，利用乙酸乙酯(100ml)稀釋。利用水(250ml)和鹽水(250ml)順序地洗滌有機相，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，得到標題化合物(6.44g,78％)。
1H NMR 7.86-7.82(2H,m),7.74-7.70(2H,m),5.87-5.78(1H,m),5.10-4.96(2H,m),3.71(2H,t,7.2),2.16-2.05(2H,m),1.85-1.75(2H,m).
步驟b 4-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛。根據實施例17步驟c的方法，利用實施例35步驟a的產物替代實施例17步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR 9.78(1H,t,1.2),7.88-7.82(2H,m),7.76(2H,m),3.77-3.72(2H,m),2.57-2.52(2H,m),2.05-2.00(2H,m).
步驟c 2-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-異吲哚-1,3-二酮。根據實施例17的方法，利用實施例35步驟b的產物替代實施例17步驟c的產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.85-7.80(2H,m),7.73-7.68(2H,m),3.71(2H,t,7.2),2.49-2.44(6H,m),1.78-1.68(6H,m),1.61-1.51(2H,m).
步驟d 4-吡咯烷-1-基-丁胺。將步驟c產物(4.32g,15.9mmol)和水合肼(3.85ml,79.4mmol)的乙醇(75ml)溶液回流加熱1.5小時。再利用乙醇(50ml)稀釋所得白色懸浮液，過濾分離固體。減壓蒸發濾液，將殘留物懸浮於氯仿(50ml)中。過濾分離固體，減壓蒸發濾液，得到標題化合物(1.91g,85％)。
1H NMR 2.74-2.69(2H,m),2.52-2.42(6H,m),1.83-1.75(4H,m),1.64-1.46(6H,m).
步驟e N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例3的方法,利用2-金剛烷-1-基-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.96(1H,br s),7.83(1H,br s),7.60(1H,br s),7.47(2H,br s),3.49-3.44(2H,m),3.19-3.04(6H,m),2.97-2.95(2H,m),1.97-1.87(7H,m),1.76-1.48(16H,m),1.30-1.25(2H).微量分析實測值 C57.79 H9.88 N12.83.C21H40Cl2N4-H2O理論值C57.65 H9.68 N12.81.
實施例36N-(3-金剛烷-1-基-丙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽。
根據實施例3的方法,利用3-金剛烷-1-基-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.98(1H,brs),7.85(1H,br s),7.73(1H,br s),7.49(2H,br s),3.47-3.45(2H,m),3.17-2.95(8H,m),1.96-1.43(25H,m),1.06-1.01(2H,m).微量分析實測值 C58.71 H10.24 N12.16.C22H42Cl2N4-H2O理論值 C58.52 H9.82 N12.41.
實施例37N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例35的方法，利用6-溴-1-己烯替代步驟a中的5-溴-1-戊烯，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.80(1H,br s),7.50(1H,br s),7.43(2H,br s), 3.47-3.43(4H,m),3.14-2.94(6H,m),1.98-1.86(7H,m),1.69-1.25(20H,m).微量分析實測值 C57.71 H10.28 N11.89.C22H42Cl2N4-1.4H2O理論值 C57.60 H9.84 N12.21.
實施例38N-(3-金剛烷-1-基-丙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用3-金剛烷-1-基-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.84(1H,brs),7.72(1H,br s),7.64(1H,br s),7.43(2H,br s),3.47-3.45(2H,m),3.14-3.04(6H,m),2.96-2.94(2H,m),1.97-1.91(7H,m),1.69-1.34(20H,m),1.06-1.00(2H,m).微量分析實測值 C59.42 H10.17 N12.22.C23H44Cl2N4-H2O理論值 C59.34 H9.96 N12.03.
實施例39N-環己基-甲基-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用3-丁烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用環己基甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.82(1H,br s),7.71(1H,br s),7.50(2H,m),3.56-3.48(2H,m),3.29-3.23(2H,m),3.16-3.11(2H,m),3.00-2.93(4H,m),1.98-1.83(6H,m),1.71-1.67(5H,m),1.47-1.46(1H,m),1.21-1.08(3H,m),0.95-0.84(2H).微量分析實測值 C48.04 H9.69 N14.98.C15H32Cl2N4-2H2O理論值C48.00 H9.67 N14.93.
實施例40N-環己基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用環己基甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.90(1H,br s),7.80(1H,br s),7.51(2H,m),3.50-3.45(2H,m),3.20-3.07(4H,m),3.00-2.96(4H,m),1.97-1.85(4H,m),1.72-1.45(10H,m),1.20-1.08(3H,m),0.95-0.87(2H,m)微量分析實測值 C48.40 H9.90 N13.96.C16H34Cl2N4-2.5H2O理論值C48.23 H9.87N 14.06.
實施例41N-環己基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用環己基甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.78(1H,brs),7.72(1H,brs),7.45(2H,m),3.50-3.44(2H,m),3.17-2.90(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.70-1.63(7H,m),1.51-1.31(5H,m),1.20-1.06(3H,m),0.95-0.87(2H,m).微量分析實測值 C55.57 H9.88 N15.25.C17H36Cl2N4理論值 C55.28 H10.03 N14.97.
實施例42N-(2-環己基-乙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用2-環己基-乙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.92(1H,br s),7.78(1H,br s),7.64(1H,br s),7.49(2H,br s),3.50-3.46(2H,m),3.28-3.25(2H,m),3.14-3.12(4H,m),2.99-2.96(2H,m),1.98-1.86(6H,m),1.68-1.65(5H,m),1.47-1.09(6H,m),0.93-0.86(2H,m).微量分析實測值 C49.49 H10.18 N14.44.C16H34Cl2N4-2H2O理論值 C49.35 H9.84 N14.39.
實施例43N-(3-環己基-丙基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法,利用3-環己基-丙醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.92(1H,br s),7.81(1H,br s),7.56(2H,br s),3.48-3.47(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.17-3.06(4H,m),2.99-2.97(2H,m),1.97-1.86(6H,m),1.67-1.63(5H,m),1.49-1.44(2H,m),1.19-1.05(6H,m),0.89-0.82(2H,m).微量分析實測值 C53.14 H10.16N14.28.C17H36Cl2N4-H2O理論值 C52.98 H9.94 N14.54.
實施例44N-(1(R)-環己基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用1(R)-環己基乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),7.80(1H,br s),7.58(1H,d,9),7.46(2H,m),3.48-3.46(3H,m),3.20-3.06(4H,m),2.97-2.91(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.76-1.49(9H,m),1.30-0.91(9H,m).微量分析實測值C50.49 H10.14 N13.66.C17H36Cl2N4-2H2O理論值 C50.61 H9.99 N13.89.
實施例45N-(1(S)-環己基-乙基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用1(S)-環己基乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),7.80(1H,br s),7.58(1H,d,9),7.46(2H,m),3.48-3.46(3H,m),3.20-3.06(4H,m),2.97-2.91(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.76-1.49(9H,m),1.30-0.91(9H,m).微量分析實測值C50.49 H10.14 N13.66.C17H36Cl2N4-2H2O理論值 C50.61 H9.99 N13.89.
實施例46N-環庚基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用環庚基-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.88(1H,brs),7.78-7.74(2H,m),7.46(2H,s),3.50-3.44(2H,m),3.17-2.94(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.70-1.38(17H,m),1.19-1.09(2H,m).微量分析實測值 C47.74 H10.45N12.33.C18H38Cl2N4-4H2O理論值 C47.67 H10.22 N12.35.
實施例47N-苄基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用苯甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.7(1H,br s),8.09(1H,br s),7.85(1H,br s),7.56(2H,br s),7.40-7.27(5H,m),4.43(2H,d,6),3.47-3.46(2H,m),3.17-2.92(6H,m),1.97-1.86(4H,m),1.66(2H,m),1.49-1.46(2H,m),1.33-1.30(2H,m).微量分析實測值C51.62 H8.71 N14.25.C17H30Cl2N4-2H2O理論值 C51.38 H8.62 N14.10.
實施例48N-(2-甲基苄基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用甲基苯甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),8.02(2H,br s),7.64(2H,br s),7.20(4H,m),4.40(2H,d,6),3.46-3.43(2H,m),3.20-3.18(2H,m),3.05-2.93(4H,m),2.28(3H,s),1.96-1.87(4H,m),1.68(2H,m),1.51-1.48(2H,m),1.36-1.30(2H,m).微量分析實測值C48.48 H8.98 N12.33.C18H32Cl2N4-4H2O理論值 C48.32 H9.01 N12.52.
實施例49N-(1(S)-苯基-乙基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用1(S)-苯基乙胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.8(1H,br s),8.35(1H,br s),7.90(1H,br s),7.58(2H,br s),7.40-7.24(5H,m),4.94-4.86(1H,m),3.46-3.43(2H,m),3.13-2.91(6H,m),1.96-1.86(4H,m),1.63(2H,m),1.41-1.39(5H,m),1.24(2H,m).微量分析實測值C52.49 H8.73 N13.41.C18H32Cl2N4-2H2O理論值 C52.55 H8.82 N13.62.
實施例50N-苄基-N-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽步驟a N，N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-苄基-N″-甲基-胍。向N-苄基乙胺(1.94ml,15.0mmol)的DCM(90ml)冰冷溶液中順序地滴加三乙胺(6.26ml,45.0mmol)、1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-甲基硫代假脲(2.90g,10.0mmol)和氯化銀(Ⅱ)(2.72g,10.0mmol)。除去冷卻劑，在環境溫度下攪拌所得懸浮液72小時。通過硅藻土插塞過濾懸浮液，利用另外的DCM(20ml)洗滌濾餅。利用10％檸檬酸水溶液(100ml)、10％碳酸鉀水溶液(100ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌濾液。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發溶液。通過快速柱色譜純化粗殘留物(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(3.02g,83％)。
1H NMR 10.17(1H,br s),7.38-7.27(5H,m),4.71(2H,brs),2.90(3H,s),1.52(9H,s),1.50(9H,s).
步驟b N，N′-二(叔丁氧基羰基)-N-(5-溴-戊基)-N″-苄基-N″-甲基-胍。向步驟a產物(1.07g,2.95mmol)的DMF(10ml)冰冷溶液中-次加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液，141mg,3.58mmol)。分離冷卻劑，懸浮液在環境溫度下攪拌20分鐘。懸浮液在冰中再冷卻，利用1,5-二溴戊烷(1.20ml,8.81mmol)一次處理。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。利用水(50ml)使反應驟冷，利用乙酸乙酯(40ml)萃取。廢棄水相，有機相利用鹽水(40ml)洗滌兩次，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化粗殘留物(3∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.24g,82％)。
步驟c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-苄基-N″-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍。向步驟b產物(1.24g,2.42mmol)的乙腈(6ml)冰冷溶液中加入吡咯烷(0.404ml，4.84mmol)。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。減壓蒸發溶劑，通過快速柱色譜純化粗殘留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標題化合物(1.14g,94％)。
步驟d N-苄基-N-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例2步驟c的方法，利用實施例50步驟c的產物替代實施例2步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.84(1H,br s),7.75(2H,br s),7.42-7.19(5H,m),4.66(2H,s),3.45-3.41(2H,m),3.24-3.22(2H,m),3.03-2.93(7H,m),1.96-1.89(4H,m),1.68(H,m),1.51-1.49(2H,m),1.30-1.28(2H,m).微量分析實測值 C50.22 H9.04 N13.07.C18H32Cl2N4-3H2O理論值 C50.34 H8.92 N13.05.
實施例51N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧基脒二鹽酸鹽根據實施例50的方法，利用四氫異喹啉替代步驟a中的N-苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),8.01(1H,brs),7.83(2H,br s),7.22-7.15(4H,m),4.62(2H,s),3.65(2H,t,6),3.46-3.44(2H,m),3.25-3.24(2H,m),3.06-3.03(2H,m),2.92-2.88(4H,m),1.96-1.89(4H,m),1.70(2H,m),1.56(2H,m),1.35(2H,m).微量分析實測值 C54.14 H8.66 N12.99.C19H32Cl2N4-2H2O理論值 C53.92 H8.57 N13.24.
實施例52N,N′-二-(4-氯苄基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽步驟a(4-氯苄基)-氨基甲酸叔丁酯。向攪拌著的4-氯苯甲胺(9.86g,69.6mmol)的1，4-二噁烷(100ml)溶液中滴加二叔丁基二碳酸酯(15.2g,69.6mmol)的1，4-二噁烷(50ml)溶液。該溶液在環境溫度下攪拌45分鐘，然後減壓蒸發溶劑。將殘留物懸浮在己烷(300ml)中，過濾回收固體。利用另外的己烷(50ml)洗滌固體，於50℃下真空乾燥，得到標題化合物(13.5g,80％)。
1H NMR 7.31-7.20(4H,m),4.80(1H,br s),4.27(2H,d,5.7),1.46(9H,s).
步驟b(4-氯苄基)-戊-4-烯基-氨基甲酸叔丁酯。根據實施例35步驟的方法，利用實施例52步驟a的產物替代苯鄰二甲醯亞胺的鉀衍生物，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(2H,d,7.8),7.18(2H,d,7.8),5.84-5.71(1H,m),5.04-4.95(2H,m),4.39(2H,br s),3.16(2H,brs),2.05-1.98(2H,m),1.62-1.57(2H,m),1.47(9H,s).
步驟c(4-氯苄基)-戊-4-烯基-胺二鹽酸鹽。根據實施例2步驟c的方法，利用實施例52步驟b的產物替代實施例2步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR 9.57(2H,br s),7.64(2H,d,8.4),7.49(2H,d,8.4),5.83-5.70(1H,m),5.07-4.96(2H,m),4.10(2H,s),2.84-2.79(2H,m),2.10-2.03(2H,m),1.81-1.71(2H,m).
步驟d N-(4-氯苄基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-戊-4-烯基-胍。根據實施例50步驟a的方法，利用實施例52步驟c的產物替代N-苄基甲胺，製備標題化合物。
步驟e N,N′-二-(4-氯苄基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-戊-4-烯基-胍。根據實施例2步驟a的方法，利用實施例52步驟c的產物替代1,3-二(叔丁氧基羰基)-2-硫代假脲，製備標題化合物。
步驟f N,N′-二-(4-氯苄基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-(4-氧代-丁基)-胍。根據實施例17步驟c的方法，利用實施例52步驟e的產物替代實施例17步驟b的產物，製備標題化合物。
步驟g N,N′-二-(4-氯苄基)-N′,N″-二(叔丁氧基羰基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根據實施例17步驟d的方法，利用實施例52步驟f的產物替代實施例17步驟c的產物，製備標題化合物。
步驟h N,N′-二-(4-氯苄基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根據實施例2步驟c的方法，利用實施例52步驟g的產物替代實施例2步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.1(1H,br s),8.66(1H,br s),7.93-7.92(2H,br s),7.44-7.21(8H,m),4.75(2H,s),4.51-4.49(2H,m),3.44(4H,br s),3.06-3.04(2H,m),2.90(2H,m),1.95-1.86(4H,m),1.64(4H,br s).微量分析實測值 C49.28 H6.41 N9.79.C23H32Cl4N4-3H2O理論值 C49.30 H6.83 N10.00.
實施例53N-(萘-2-基-甲基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例2的方法，利用2-溴甲基萘替代步驟a中的4-氯苄基溴，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.34(1H,br s),8.03(1H,br s),8.01-7.83(4H,m),7.67(2H,br s),7.53-7.45(3H,m),4.61(2H,d,6),3.45-3.43(2H,m),3.21-3.19(2H,m),2.99-2.89(4H,m),1.94-1.85(4H,m),1.65(2H,m),1.49-1.47(2H,m),1.32-1.29(2H,m).微量分析實測值C56.11 H8.06 N12.67.C21H32Cl2N4-2H2O理論值 C56.37 H8.11 N12.52.
實施例54N-聯苯-4-基-甲基-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用聯苯-4-基-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.31(1H,br s),8.07(1H,br s),7.68-7.64(6H,m),7.48-7.33(5H,m),4.50(2H,d,6),3.45-3.43(2H,m),3.23-3.21(2H,m),3.11-3.07(2H,m),2.92(2H,m),1.97-1.85(4H,m),1.70(2H,m),1.56-1.54(2H,m).微量分析實測值 C57.72 H7.89 N12.24.C22H32Cl2N4-1.88H2O理論值 C57.78 H7.88 N12.25.
實施例55N-聯苯-4-基-甲基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用聯苯-4-基-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,brs),8.29(1H,br s),8.01(1H,br s),7.68-7.65(6H,m),7.48-7.33(5H,m),4.49(2H,d,6),3.51-3.41(2H,m),3.22-3.16(2H,m),3.05-2.98(2H,m),2.92-2.87(2H,m),1.94-1.83(4H,m),1.72-1.62(2H,m),1.52-1.45(2H,m),1.33-1.31(2H,m).微量分析實測值found C58.13 H8.13 N11.88.C23H34Cl2N4-2H2O理論值 C58.34 H8.09 N11.83.
實施例56N-(4-環己基苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法,利用(4-環己基苯基)-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),8.21(1H,br s),8.06(1H,br s),7.65(2H,br s),7.25(2H,d,6),7.18(2H,d,6),4.39(2H,d,6),3.45-3.44(2H,m),3.21-3.19(2H,m),3.11-3.07(2H,m),2.94(2H,m),1.96-1.23(19H,m).微量分析實測值 C56.75 H9.23 N11.88.C22H38Cl2N4-2H2O理論值 C56.76 H9.09 N12.04.
實施例57N-(4-環己基苄基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例3的方法，利用(4-環己基苯基)-甲醇替代步驟a中的4-甲氧基苯甲醇，利用5-吡咯烷-1-基-戊胺替代步驟b中的3-吡咯烷-1-基丙胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),8.13(1H,br s),7.93(1H,br s),7.59(2H,br s),7.24-7.18(4H,m),4.38(2H,d,6),3.50-3.43(2H,m),3.20-3.13(2H,m),3.08-2.92(4H,m),2.49(1H,m),1.99-1.63(11H,m),1.51-1.23(9H,m).微量分析實測值 C56.38 H9.33 N11.48.C23H40Cl2N4-2.5H2O理論值 C56.55 H9.28 N11.47.
實施例58N-(5-吡咯烷-1-基戊基)-N′-(四氫-吡喃-2-基-甲基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用四氫-吡喃-2-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.74(1H,br s),7.52(1H,br s),7.46(2H,br s),3.90-3.86(1H,m),3.47-3.03(12H,m),1.96-1.33(16H,m).微量分析實測值 C48.40 H9.61 N13.88.C16H34Cl2N4O-1.5H2O理論值 C48.48 H9.41 N14.13.
實施例59N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(2-(吡咯烷-1-基-乙氧基)-乙基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用2-烯丙氧基-乙醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.4(1H,br s),8.06(1H,br s),7.75(1H,br s),7.65(2H,br s),3.75-3.72(2H,m),3.55-3.53(4H,m),3.41-3.34(4H,m),3.07-3.04(2H,m),2.88(2H,d,5.7),1.94(7H,br s),1.68-1.51(12H,m).微量分析實測值 C57.07 H8.96 N13.18.C20H38Cl2N4O理論值 C57.00 H9.09N13.29.
實施例60N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-哌啶-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.44(1H,br s),7.89(1H,br s),7.68(1H,br s),7.51(2H,br s),3.32(3H,br s),3.15(2H,q,6.3),2.94(2H,m),2.83(4H,m),1.93(3H,br s),1.83-1.45(20H,m),1.34(3H,m).微量分析實測值 C52.28 H9.90 N11.03.C22H42Cl2N4-4H2O理論值 C52.27 H9.97 N11.08.
實施例61N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-azepan-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，利用六亞甲基亞胺替代步驟d中的吡咯烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.54(1H,br s),7.88(1H,br s),7.67(1H,br s),7.50(2H,br s),3.29(2H,br s),3.15(2H,q,6.4),3.02(4H,m),2.83(2H,d,6),1.94(3H,br s),1.80-1.40(24H,m),1.34(2H,m).微量分析實測值 C53.01 H10.17 N10.40.C23H44Cl2N4-4H2O理論值C53.17 H10.09 N10.78.
實施例62N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-azocan-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，利用七亞甲基亞胺替代步驟d中的吡咯烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.50(1H,br s),7.88(1H,br s),7.66(1H,br s),7.50(2H,br s),3.30(2H,br s),3.16-2.98(6H,m),2.83(2H,d,6),1.94(3H,br s),1.83-1.40(26H,m),1.34(2H,m).微量分析實測值 C54.00 H10.32 N10.43.C24H46Cl2N4-4H2O理論值 C54.02H10.20 N10.50.
實施例63N-金剛烷-1-基-甲基-N′-(5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-戊基)-胍三鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，利用1-甲基-哌嗪替代步驟d中的吡咯烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)12.0(2H,br s),7.86(1H,br s),7.67(1H,br s),7.50(2H,br s),3.75-3.25(8H,m),3.14(4H,m),2.84-2.80(5H,m),1.94(3H,br s),1.73-1.40(16H,m),1.35(2H,m).微量分析實測值 C50.70 H9.52 N13.49.C22H44Cl3N5-2H2O理論值 C50.72 H9.29 N13.44.
實施例64N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍步驟a 1-(4-氯苄基)-3-甲基硫脲。向甲胺(40％w/w，10ml)的冰冷水溶液中加入4-氯苄基異氰酸酯(1.84g,10.0mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液。分離冷卻劑，反應在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯(40ml)與水(40ml)之間。廢棄水相，利用鹽水(40ml)洗滌有機相，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸發濾液，得到標題化合物(2.02g,94％)。
1H NMR 7.91(1H,br m),7.52(1H,br m),7.39-7.28(4H,m),4.62(2H,d,3.9),2.82(3H,bd,2.4).
步驟b1-(4-氯苄基)-2，3-二甲基-異硫脲碘化物。將步驟a產物(2.00g,9.27mmol)和碘甲烷(0.866ml,13.9mmol)的丙酮(20ml)溶液回流加熱2小時。在冰中冷卻反應混合物，得到白色沉澱。通過過濾分離固體，利用冷丙酮洗滌固體，得到標題化合物(2.92g,88％)。
1H NMR (DMSO-d6) 9.80-8.80(2H,br m),7.46(2H,d,8.7),7.35(2H,d,8.7),4.58(2H,s),3.00-2.95(3H,br s),2.70-2.59(3H,br s).
步驟c N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N″-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-胍。將步驟b產物(358g,1.00mmol)和3-吡咯烷-1-基-丙胺(0.19ml)的乙醇(4ml)溶液在環境溫度下攪拌16小時，接著回流加熱1小時。減壓分離溶劑，將殘留物分配在DCM(20ml)和水合氨(880,20ml)之間。利用另外的DCM(10ml)萃取水相，然後廢棄。利用水(20ml)洗滌合併的有機相兩次，利用鹽水(20ml)洗滌一次。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，蒸發濾液，得到標題化合物(225mg,73％)。
1H NMR 7.40-7.29(4H,m),4.60(2H,s),3.42-3.47(2H,m),2.97(3H,s),2.50-2.44(6H,m),1.83-1.63(6H,m).
實施例65N-丁基-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用正丁胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1HNMR 3.15(4H,br m),2.43-2.34(6H,br m),1.74(4H,br s),1.56-1.42(6H,m),1.35-1.28(4H,m),0.86(3H,t,7.2).
標題化合物可轉變成二馬來酸鹽，由1,4-二噁烷和水凍幹。
實施例66N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用異戊胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1HNMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.79(1H,br s),7.69(1H,br s),7.47(2H,br s),3.50-3.43(2H,m),3.16-2.90(8H,m),1.99-1.85(4H,m),1.73-1.32(9H,m),0.88(6H,d,6.6).
實施例67N-(2-甲基-丁基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽根據實施例17的方法，利用5-己烯-1-醇替代步驟a中的4-戊烯-1-醇，利用2-甲基丁胺替代步驟b中的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.85(1H,br s),7.75(1H,br s),7.50(2H,brs),3.50-3.44(2H,m),3.15-2.90(8H,m),1.99-1.83(4H,m),1.73-1.34(8H,m),1.56-1.06(1H,m),0.87-0.82(6H,m).
實施例68N-(4-氯苄基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽步驟a(4-氯苄基)-(4-氧代-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。根據實施例17步驟c的方法，利用實施例52步驟b的產物替代實施例17步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR 9.75(1H,m),7.29(2H,d,8.1),7.15(2H,d,8.1),4.39(2H,s),3.21(2H,br s),2.43(2H,br s),1.85-1.80(2H,m),1.47(9H,s).
步驟b(4-氯苄基)-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。根據實施例17步驟d的方法，利用實施例68步驟b的產物替代實施例17步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.30-7.27(2H,m),7.17-7.15(2H,m),4.38(2H,br s),3.21(2H,br m),2.52(6H,br s),1.81(4h,br s),1.46(13H,m).
步驟c(4-氯苄基)-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胺二鹽酸鹽。根據實施例2步驟c的方法，利用實施例68步驟b的產物替代實施例2步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,bs0,9.50(2H,br s),7.61(2H,d,8.4),7.48(2H,d,8.4),4.11(2H,s),3.44(2H,brs),3.08-2.87(6H,m),1.92(4H,br s),1.73(4H,br s).
步驟d N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(4-氯苄基)-N″-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍。根據實施例50步驟a的方法，利用實施例68步驟c的產物替代N-苄基甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 9.97(1H,brs),7.32-7.22(4H,m),4.67(2H,s),3.34-3.29(2H,m),2.51-2.36(6H,m),1.76-1.70(4H,m),1.50-1.41(22H,m).
步驟e N-(4-氯苄基)-N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例2步驟c的方法，利用實施例68步驟d的產物替代實施例2步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.73(4H,br s),7.46(2H,d,6),7.27(2H,d,6),4.64(2H,s),3.47-3.28(4H,m),3.05-2.89(4H,m),1.95-1.86(4H,m),1.62-1.58(4H,m).微量分析實測值C45.72 H7.49 N13.40.C16H27Cl3N4-2H2O理論值 C46.00 H7.48 N13.41.
實施例69N-(4-氯苄基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽步驟a(5-溴-戊基)-(4-氯苄基)-氨基甲酸叔丁酯。向實施例52步驟a產物(725mg,3.00mmol)的DMF(9ml)的冰冷攪拌溶液中一次加入氫化鈉(60％礦物油懸浮液，144mg,3.60mmol)。分離冷卻劑，懸浮液在環境溫度下攪拌30分鐘。將懸浮液在冰中冷卻，分三次加入1,5-二溴戊烷(1.23ml,9.03mmol)。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。通過加入水(40ml)使反應驟冷，然後利用乙酸乙酯(40ml)萃取。廢棄水相，利用鹽水(40ml)洗滌有機相兩次。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題產物。
步驟b(4-氯苄基)-(5-吡咯烷-1-基戊基)-胺二鹽酸鹽。向步驟a產物的乙腈(4ml)攪拌溶液中加入吡咯烷(1.27ml,15.2mmol)。溶液在環境溫度下攪拌18小時。利用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應混合物，利用水(50ml)和鹽水(50ml)順序地洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，利用於1,4-二噁烷(10ml)中的氯化氫處理殘留物。溶液在環境溫度下攪拌1小時，減壓除去溶劑，得到標題化合物(655mg,62％)。
1H NMR (DMSO-d6)12.1(1H,br s),10.8(1H,br s),9.47(1H,br s),7.64(2H,d,9),7.53(2H,d,9),4.10(2H,s),3.46-3.45(2H,m),3.06-2.85(6H,m),1.97-1.64(8H,m),1.37-1.35(2H,m).
步驟c N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(4-氯苄基)-N″-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍。根據實施例50步驟a的方法，利用實施例69步驟b的產物替代N-苄基甲胺。
1H NMR 9.95(1H,br s),7.32-7.22(4H,m),4.67(2H,s),3.32-3.27(2H,m),2.48-2.36(6H,m),1.78(4H,br s),1.60-1.42(22H,m),1.30-1.22(2H,m).
步驟d N-(4-氯苄基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例2步驟c的方法，利用實施例69步驟c的產物替代實施例2步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.67-7.61(4H,br m),7.46(2H,d,6),7.27(2H,d,6),4.62(2H,s),3.46-3.44(2H,m),3.27-3.24(2H,m),3.03-2.90(4H,m),1.96-1.86(4H,m),1.65-1.52(4H,m),1.30-1.27(2H,m).微量分析實測值 C47.21 H7.66 N13.26.C17H29Cl3N4-2H2O理論值 C47.28 H7.70 N12.97.
實施例70N-(4-氯苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽根據實施例69的方法，利用1,6-二溴己烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,brs),7.68(4H,br s),7.47(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.62(2H,s),3.48-3.38(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.05-2.88(4H,m),1.98-1.80(4H,m),1.66-1.58(2H,m),1.50(2H,br s),1.27-1.26(4H,m).微量分析實測值 C49.47 H7.72 N12.83.C18H31Cl3N4-1.5H2O理論值C49.49 H7.85 N12.83.
實施例71N-(4-氯苄基)-N-(7-吡咯烷-1-基-庚基)-胍二鹽酸鹽根據實施例69的方法，利用1,7-二溴庚烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.72(4H,br s),7.46(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.62(2H,s),3.48-3.41(2H,m),3.26(2H,t,7.5),3.05-2.86(4H,m),1.98-1.82(4H,m),1.64(2H,m),1.48(2H,br m),1.24(6H,brs).微量分析實測值 C49.70 H7.98 N12.24.C19H33Cl3N4-2H2O理論值C49.62 H8.11 N12.18.
實施例72N-(4-氯苄基)-N-(6-哌啶-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽根據實施例69的方法，利用1,6-二溴己烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，利用哌啶替代步驟b的吡咯烷，製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)10.6(1H,br s),7.71(4H,br s),7.46-7.43(2H,m),7.27-7.25(2H,m),4.62(2H,s),3.38-3.24(4H,m),2.94-2.73(4H,m),1.89-1.24(14H,m).微量分析實測值 C49.47 H7.90 N12.11.C19H33Cl3N4-2H2O理論值C49.62 H58.11 N12.18.
實施例73N-苄基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽步驟a苄基-氨基甲酸叔丁酯。根據實施例52步驟a的方法，利用苯甲胺替代4-氯苯甲胺，製備標題化合物。1H NMR 7.36-7.28(5H,m),4.83(1H,brs),4.33(2H,d,5.7),1.47(9H,s).
步驟b N-苄基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例69的方法，利用步驟a的產物和1,6-二溴己烷分別替代實施例52步驟a的產物和步驟a的1,5-二溴戊烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.72(4H,br s),7.41-7.22(5H,m),4.62(2H,s),3.47-3.41(2H,m),3.29-3.24(2H,m),3.05-2.88(4H,m),1.98-1.79(4H,m),1.66-1.58(2H,m),1.49(2H,brs),1.26-1.25(4H,m).微量分析實測值 C50.49 H8.99 N13.22.C18H32Cl2N4-3H2O理論值 C50.34 H8.92 N13.05.
實施例74N-(4-溴苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽步驟a(4-溴苄基)-氨基甲酸叔丁酯。向4-溴苯甲胺鹽酸鹽(968mg,4.35mmol)和三乙胺(0.666ml,4.79mmol)的氯仿(15ml)攪拌懸浮液中加入二叔丁基二碳酸酯(949mg,4.35mmol)。所得溶液在環境溫度下攪拌2小時，然後利用DCM(40ml)洗滌。利用10％檸檬酸水溶液(40ml)和鹽水(40ml)順序地洗滌有機溶液。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發濾液，得到標題化合物(1.23g,99％)。
1H NMR 7.48-7.43(2H,m),7.18(2H,d,8.4),4.84(1H,brs),4.27(2H,d,5.7),1.46(9H,s).
步驟b N-(4-溴苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例69的方法，利用步驟a的產物和1,6-二溴己烷分別替代實施例52步驟a的產物和步驟a的1,5-二溴戊烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.71(4H,br s),7.59(2H,d,9),7.21(2H,d,9),4.61(2H,s),3.46-3.24(4H,m),3.03-2.90(4H,m),1.95-1.84(4H,m),1.64(2H,br s),1.49(2H,br s),1.25(4H,br s).微量分析實測值C42.41 H7.31 N11.05.C18H31BrCl2N4-3H2O理論值 C42.53 H7.34 N11.02.
實施例75N-(1(S)-苯基-乙基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽步驟a(1(S)-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。根據實施例52步驟a的方法，利用1(S)-苯基乙胺替代4-氯苯甲胺，製備標題化合物。1H NMR 7.36-7.28(5H,m),4.78(2H,brs),1.47-1.43(12H,m).
步驟b N-(1(S)-苯基-乙基)-N-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例69的方法，利用步驟a的產物替代實施例52步驟a的產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.71(4H,br s),7.44-7.31(5H,m),5.34(1H,q,6),3.45-3.36(2H,m),3.16-2.84(6H,m),1.97-1.82(4H,m),1.62-1.05(9H,m).微量分析實測值 C53.71 H8.86 N13.66.C18H32C12N4-1.5H2O理論值 C53.73 H8.77 N13.92.
實施例76N-(2-甲基苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽步驟a(2-甲基苄基)-氨基甲酸叔丁酯。根據實施例52步驟a的方法，利用2-甲基苯甲胺替代4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 7.27-7.17(4H,m),4.60(1H,br s),4.33(2H,d,5.4),2.34(3H,s),1.47(9H,s).
步驟b N-(2-甲基苄基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例69的方法，利用步驟a的產物和1,6-二溴己烷分別替代實施例52步驟a的產物和步驟a的1,5-二溴戊烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.64(4H,br s),7.21-7.20(3H,m),6.95-6.94(1H,m),4.56(2H,s),3.45-3.36(2H,m),3.25-3.22(2H,m),3.03-2.91(4H,m),2.24(3H,s),1.95-1.85(4H,m),1.64-1.53(4H,m),1.27-1.26(4H,m).微量分析實測值 C51.30 H9.32 N12.32.C19H34Cl2N4-3H2O理論值C51.46 H9.09 N12.63.
實施例77N-金剛烷-1-基-甲基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽步驟a金剛烷-1-羧酸(6-羥基-己基)醯胺。向6-氨基-1-己醇(3.52g,30.0mmol)和三乙胺(4.17ml,30.0mmol)的DCM(40ml)冰冷溶液中滴加1-金剛烷羰基氯(3.97g,20.0mmol)。分離冷卻劑，所得懸浮液在環境溫度下攪拌4小時。利用10％檸檬酸水溶液(100ml)、2M氫氧化鈉(100ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌反應混合物。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發濾液，得到標題化合物(3.58g,64％)。
1H NMR 5.59(1H,br s),3.63(2H,t,6.3),3.28-3.21(2H,m),2.04(3H,s),1.85(6H,br s),1.77-1.72(7H,m),1.57-1.32(8H,m).
步驟b甲苯-4-磺酸6-((金剛烷-1-羰基)-氨基)-己酯。向步驟a的產物(3.58g,12.8mmol)、三乙胺(3.13ml,22.5)和4-二甲基氨基吡啶(催化劑量)的DCM(25ml)冰冷溶液中一次加入對甲苯磺醯氯(4.28g,22.4mmol)。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌3小時。利用10％檸檬酸水溶液(30ml)、10％碳酸鉀水溶液(30ml)和鹽水(30ml)順序地洗滌反應混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機相，減壓蒸發濾液，得到標題化合物。
步驟c金剛烷-1-羧酸(6-吡咯烷-1-基-己基)-醯胺。向步驟b產物的乙腈(25ml)冰冷溶液中加入吡咯烷(6.41ml，76.8mmol)。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。將混合物分配在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間。廢棄水相，利用2M鹽酸水溶液(100ml)萃取有機相。廢棄有機相，利用另外的乙酸乙酯(50ml)洗滌水相。水相的pH調節至pH11，然後利用氯仿(100ml)萃取兩次。利用鹽水(100ml)洗滌合併的有機相，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，得到標題化合物(4.34g,100％)。
1H NMR 5.54(1H,br s),3.26-3.20(2H,m),2.50-2.40(6H,m),2.05(3H,s),1.85-1.73(14H,m),1.52-1.50(4H,m),1.36-1.33(4H,m).
步驟d金剛烷-1-基-甲基-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胺二鹽酸鹽。向步驟c產物(2.00g,6.02mmol)的THF(20ml)溶液中加入氫化鋁鋰溶液(1.0M，於THF中，12.0ml,12.0mmol)。回流加熱反應混合物23小時，然後允許冷卻。通過順序地加入水(0.46ml)、2M氫氧化鈉水溶液(0.46ml)和水(1.37ml)使反應混合物驟冷。加入乙酸乙酯(30ml)和無水硫酸鎂，通過硅藻土插塞過濾懸浮液。利用乙酸乙酯(70ml)和氯仿(100ml)順序地洗滌濾餅。減壓蒸發濾液，利用於1,4-二噁烷(10ml)中的氯化氫處理殘留物。減壓蒸發溶劑，將殘留物懸浮於乙醚(50ml)中。通過真空過濾分離固體，利用另外的乙醚洗滌。真空乾燥固體，得到標題化合物。
步驟e N,N′-二(叔丁氧基羰基)-N″-(金剛烷-1-基-甲基)-N″-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍。根據實施例50步驟a的方法，利用實施例77步驟d的產物替代N-苄基甲胺，製備標題化合物。
1HNMR 9.30(1H,br s),3.43(2H,br s),3.16(2H,br s),2.51-2.40(6H,m),1.79(4H,brs),1.70-1.49(34H,m),1.31-1.30(4H,m).
步驟f N-金剛烷-1-基-甲基-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽。根據實施例2步驟c的方法，利用實施例77步驟e的產物替代實施例2步驟b的產物，製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)11.0(1H,br s),7.85(4H,br s),3.49-3.42(2H,m),3.36-3.28(2H,m),3.06-2.89(6H,m),1.98-1.83(7H,m),1.68-1.47(16H,m),1.30-1.23(4H,m).微量分析實測值 C56.11 H9.83 N11.73.C22H42Cl2N4-2H2O理論值 C56.28 H9.88 N 11.93.
實施例78N-(2-金剛烷-1-基-乙基)-N-(6-吡咯烷-1-基-己基)-胍二鹽酸鹽根據實施例77的方法，利用金剛烷-1-基-乙醯氯替代步驟a的金剛烷基羰基氯，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.43(4H,br s),3.45-3.42(2H,m),3.28-3.19(4H,m),3.07-2.92(4H,m),1.95-1.85(7H,m),1.68-1.48(16H,m),1.29-1.28(6H,m).微量分析實測值C52.93 H10.02 N10.83.C23H44Cl2N4-4H2O理論值 C53.17 H10.09 N10.78.
實施例79N-(4-氯苄基)-N-(8-吡咯烷-1-基-辛基)-胍二鹽酸鹽根據實施例69的方法，利用1,8-二溴辛烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)10.9(1H,br s),7.62(4H,br s),7.47-7.43(2H,m),7.26-7.24(2H,m),4.60(2H,s),3.46-3.44(2H,m),3.28-3.23(2H,m),3.04-2.92(4H,m),1.95-1.85(4H,m),1.64(2H,br s),1.48(2H,br s),1.23(8H,brs).微量分析實測值 C51.66 H8.33 N11.92.C20H35Cl3N4-1.55H2O理論值 C51.57 H8.24 N12.03.
實施例80N-(4-氯苄基)-N-(9-吡咯烷-1-基-壬基)-胍二鹽酸鹽根據實施例69的方法，利用1,9-二溴壬烷替代步驟a的1,5-二溴戊烷，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)11.1(1H,br s),7.70(4H,br s),7.46(2H,d,9),7.27(2H,d,9),4.61(2H,s),3.46-3.41(2H,m),3.28-3.23(2H,m),3.04-2.92(4H,m),1.95-1.85(4H,m),1.64(2H,br s),1.47(2H,br s),1.21(10H,br s).微量分析實測值 C51.79 H8.48 N11.37.C21H37Cl3N4-2H2O理論值 C51.69 H8.47 N11.48.
實施例81N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-萘磺醯胺向2-吡咯烷-1-基-乙胺(1.00g,8.76mmol)和三乙胺(1.22ml,8.76mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中滴加2-萘磺醯氯(1.98g,8.73mmol)。分離冷卻劑，所得溶液在環境溫度下攪拌16小時。利用水(20ml)和鹽水(20ml)順序地洗滌有機相兩次，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，得到標題化合物，為白色固體(1.81g,68％)。
1H NMR 8.45(1H,d,1.5),7.99-7.83(4H,m),7.66-7.61(2H,m),5.80-5.20(1H,br s),3.06-3.02(2H,m),2.53(2H,m),12.36-2.32(4H,m),1.74-1.65(4H,m).微量分析實測值 C62.96 H6.74N9.11.C16H20N2O2S理論值 C63.13 H6.62 N9.20.
實施例82N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2-萘磺醯胺根據實施例81的方法，利用3-吡咯烷-1-基-丙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。
1H NMR 8.43(1H,s),7.99-7.59(7H,m),3.11(2H,t,5.7),2.54-2.49(6H,m),1.81(4H,m),1.68-1.63(2H,m).微量分析實測值 C63.85 H 7.04 N8.76.C17H22N2O2S理論值C64.12 H6.96 N8.80.
實施例83N-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-2-萘磺醯胺根據實施例81的方法，利用4-吡咯烷-1-基-丁胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。
1H NMR 8.41(1H,s),7.90(4H,m),7.60(2H,m),2.96(2H,T),2.69(4H,m),2.59(2H,t),1.92(4H,m),1.61(4H,m)The利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，蒸發溶劑，利用乙醚研磨殘留物。
實測值C57.49,H6.90,N7.14.C18H25ClN2O2S理論值 C57.26,H6.93,N7.42.
實施例84N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-萘磺醯胺根據實施例81的方法，利用2-哌啶-1-基-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。
1H NMR 8.45(1H,s),7.93(3H,m),7.83(1H,m),7.64(2H,m),2.99(2H,t),2.31(2H,t),2.14(4H,m),1.44(6H,m).實測值C63.88,H7.03,N8.87.C17H22N2O2S理論值C64.12,H6.96,N8.79.
實施例85N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁基)-2-萘磺醯胺根據實施例81的方法，利用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。
1H NMR 8.43(1H,s),7.86(4H,m),7.63(2H,m),3.00(2H,t),2.54(8H,m),2.32(6H,m),1.54(4H,m).The bis-利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，蒸發溶劑，得到標題化合物，為白色固體。
實測值C52.14,H6.92,N9.58.C19H29Cl2N3O2S理論值C52.53,H6.73,N9.67.
實施例86N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-N-甲基-2-萘磺醯胺向2-萘磺醯氯(2.27g,10.0mmol)和三乙胺(2.00ml,14.4mmol)的DCM(30ml)冰冷溶液中滴加甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(1.28g,10.0mmol)。分離冷卻劑，所得溶液在環境溫度下攪拌1.5小時。利用水(30ml)洗滌有機相兩次，再利用鹽水(30ml)洗滌，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)。利用鹽酸水溶液(1M，20ml)處理純化過的物質，通過過濾分離所得固體，真空乾燥得到標題化合物，為白色固體(909mg,26％)。
1H NMR (DMSO-d6)10.52(1H,br s),8.51(1H,s),8.22-8.07(3H,m),7.84-7.68(3H,m),3.59-3.37(6H,m),3.09-3.01(2H,m),2.77(3H,s),2.01-1.87(4H，m).微量分析實測值 C57.28 H6.74 N7.83.C17H23ClN2O2S理論值C57.53 H6.53 N7.89.
實施例87N-(3-吡咯烷-1-基丙基)-2-萘亞磺醯胺步驟a萘-2-亞磺酸甲酯。向2-萘硫醇(2.16g,18.7mmol)和碳酸鉀(5.68g,41.1mmol)的甲醇(60ml)冰冷懸浮液中加入N-溴琥珀醯亞胺(7.32g,41.1mmol)。10分鐘後分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。利用乙酸乙酯(70ml)稀釋反應混合物，順序地利用水(100ml)洗滌，利用飽和碳酸氫鈉(70ml)洗滌兩次，以及利用鹽水(100ml)洗滌。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(2.34g,83％)。1H NMR 8.28(1H,s),8.01-7.92(3H,m),7.72-7.60(3H,m),3.51(3H,s).
步驟b N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2-萘亞磺醯胺。向3-吡咯烷-1-基-丙胺(641mg,5.00mmol)的THF(10ml)冷卻(-30℃)溶液中加入二異丙醯胺鋰溶液(1.5M,3.30ml,4.95mmol)。溶液在該溫度下攪拌20分鐘，將其滴加到步驟a產物(1.03g,5.00mmol)的THF(10ml)冷卻(-78℃)溶液中。反應在該溫度下攪拌3小時，然後允許溫熱至環境溫度，在環境溫度下攪拌16小時。通過加入飽和氯化銨水溶液(70ml)，使反應驟冷，利用乙酸乙酯(70ml)萃取三次。利用水合鹽酸(1M，100ml)萃取合併的有機層，利用乙酸乙酯(70ml)洗滌酸相。利用氨(880)調節酸相pH值(pH11)，利用DCM(70ml)萃取三次。利用鹽水洗滌合併的DCM萃取物，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物，得到標題化合物(54mg,3％)。利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，將標題化合物轉變成相應的鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6)9.79(1H,s),8.43-8.06(4H,m),7.83-7.67(4H,m),3.45-3.44(2H,m),3.10-3.07(2H,m),2.90-2.81(4H,m),1.95-1.74(6H,m).微量分析實測值 C57.43 H6.75 N7.73.C17H23ClN2OS-0.5HCl理論值 C57.17 H6.63 N7.84.
實施例88l-[4-(萘-2-磺醯基)-丁基]-吡咯烷步驟a 4-(2-萘硫烷基)-丁酸乙酯。向2-萘硫醇(3.20g,20.0mmol)的THF(40ml)冰冷溶液中滴加氫化鈉(60％礦物油懸浮液，880mg,22.0mmol)。懸浮液在該溫度下攪拌15分鐘，利用4-溴丁酸乙酯(3.15ml，22.0mmol)的DMF(20ml)溶液處理。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯(200ml)與水(200ml)之間，廢棄水相。利用鹽水(200ml)洗滌有機相兩次。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(4.56g,83％)。1H NMR 7.78-7.74 (4H,m),7.48-7.42(3H,m),4.15(2H,q,7.2),3.08(2H,t,7.2),2.50(2H,t,7.2),2.07-1.97(2H,m),1.25(3H,t,7.2).
步驟b 4-(2-萘磺醯基)-丁酸甲酯。向步驟a產物(1.04g,3.80mmol)的DCM(10ml)溶液中一次加入間氯過氧苯甲酸(3.27g,11.37mmol)。所得懸浮液在環境溫度下攪拌30分鐘。利用DCM(70ml)稀釋反應，利用飽和碳酸氫鈉(100ml)和鹽水(100ml)順序地洗滌。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.02g，88％)。
1H NMR 8.50(1H,s),8.04-7.86(4H,m),7.70-7.42(2H,m),4.09(2H,q,7.2),3.30-3.25(2H,m),2.46(2H,t,7.2),2.12-2.05(2H,m),1.22(3H,t,7.2).
步驟c 4-(2-萘磺醯基)-丁-1-醇。向步驟b產物(1.00g,3.27mmol)的THF(10ml)冷卻(-78℃)溶液中滴加氫化鋁鋰溶液(1M,THF,3.50ml,3.50mmol)，混合物在該溫度下攪拌3小時。利用水(0.14ml)、氫氧化鈉水溶液(2M,0.14ml)和水(0.42ml)順序地處理反應混合物，允許將其溫熱至環境溫度。加入硫酸鈉，所得懸浮液通過硅藻土插塞過濾，利用另外的乙酸乙酯(150ml)洗滌濾餅。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(3∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標題化合物(524mg,61％)。
1H NMR 8.50(1H,s),8.04-7.86(4H,m),7.72-7.63 (2H,m),3.66-3.62(2H,m),3.27-3.21(2H,m),1.91-1.83(2H,m),1.71-1.65(2H,m),1.56(1H,brs).
步驟d 4-(2-萘磺醯基)-丁醛。向步驟c產物(524mg,1.98mmol)和三乙胺(0.829ml,5.96mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入三氧化硫-吡啶(948mg,5.96mmol)的DSMO(10ml)溶液，反應混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物注入到冰水(150ml)中，然後利用乙酸乙酯(60ml)萃取三次。利用水合檸檬酸(70ml)和鹽水(70ml)洗滌合併的有機相，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(2∶l乙酸乙酯∶己烷)，得到標題化合物(457mg,88％)。
1H NMR 9.75(1H,s),8.50(1H,s),8.05-7.65(6H,m),3.26-3.22(2H,m),2.71(2H,t,6.9),2.15-2.04(2H,m).步驟e 1-[4-(萘-2-磺醯基)-丁基]-吡咯烷。根據實施例17步驟d的方法，利用實施例88步驟d的產物替代實施例17步驟c的產物，製備標題化合物。
1H NMR 8.50(1H,m),8.04-7.86(4H,m),7.72-7.64(2H,m),3.24-3.19(2H,m),2.42-2.37(6H,m),1.86-1.56(8H,m).微量分析實測值C68.22 H7.45 N4.38.C18H23NO2S理論值C68.10 H7.30 N4.41.
實施例89N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-2-萘磺醯胺根據實施例81的方法，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。
1H NMR 8.42(1H,s),7.85(4H,m),7.62(2H,m),3.05(3H,m),2.26(1H,m),2.25(3H,s),2.10(1H,m),1.76-1.48(6H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫製備鹽酸鹽，減壓蒸發溶劑，利用乙醚研磨殘留物。實測值C57.21，H6.79，N7.96.C17H23ClN2O2S理論值C57.53，H6.53，N7.89.
實施例90N-(2-(1-甲基-哌啶-2-基)-乙基)-2-萘磺醯胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶-2-基乙醇。根據實施例52步驟a的方法，利用2-哌啶-2-基-乙醇替代4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 4.40(1H,br m),3.97-3.93(1H,br m),3.63-3.56(1H,brm),3.36(1H,br m),2.72-2.63(1H,m),1.98-1.89(1H,m),1.75-1.27(16H,m).
步驟b 2-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向步驟a產物(5.00g,21.8mmol)、三苯基膦(7.41g,28.3mmol)和苯鄰二甲醯亞胺(4.16g,28.3mmol)的THF(50ml)冰冷溶液中滴加二乙基偶氮甲酸酯(4.45ml,28.3mmol)。分離冷卻劑，反應在環境溫度下攪拌16小時。減壓分離溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)。利用水合肼(5.30ml)處理該物質的乙醇(100ml)溶液，回流加熱所得反應混合物1小時。通過過濾分離所得固體，利用另外的乙醇(50ml)洗滌濾餅。減壓蒸發濾液，將所得殘留物懸浮於氯仿(50ml)中，通過過濾分離固體殘留物。減壓蒸發濾液，得到標題化合物，為油狀物(2.58g,52％)。
1H NMR 4.36(1H,br s),3.95(1H,bd,13.5),2.77-2.60(3H,m),1.99-1.93(1H,m),1.70-1.38(18H,m).
步驟c N-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)-乙基)-萘磺醯胺。根據實施例81的方法，利用實施例90步驟b的產物替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。
1H NMR 8.42(1H,m),7.97-7.82(4H,m),7.64-7.59(2H,m),4.28-4.24(1H,m),3.88-3.84(1H,m),3.19(1H,m),2.60-2.53(2H,m),1.91-1.87(1H,m),1.64-1.28(16H,m).
步驟d N-(2-(哌啶-2-基)-乙基)-萘磺醯胺。向步驟c產物(3.29g,7.89mmol)的CHCl3(8ml)溶液中加入三氟乙酸(16ml)，反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。減壓除去過量的三氟乙酸，將殘留物分配在10％碳酸鉀水溶液(50ml)與CHCl3(50ml)之間。除去CHCl3層，利用另外的CHCl3(50ml)萃取水相。利用鹽水洗滌合併的有機相，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸發濾液，得到標題化合物(2.42g,97％)。
1H NMR (CHCl3)8.43(1H,d,1.5),7.98-7.86(4H,m),7.76-7.60(2H,m),3.20-3.01(5H,m),2.60-2.55(2H,m),1.60-1.19(8H,m).步驟e N-(2-(1-甲基-哌啶-2-基)-乙基)-2-萘磺醯胺。向步驟d產物(2.42g,7.63mmol)和水合甲醛(37％,3.3ml)的乙腈(25ml)溶液中滴加氰基硼氫化鈉(788mg,11.4mmol)。所得懸浮於在環境溫度下攪拌30分鐘。利用乙酸調節pH至6，所得溶液在環境溫度下攪拌30分鐘。減壓蒸發混合物，利用甲醇(50ml)和氨溶液(880,50ml)處理殘留物。利用DCM(50ml)萃取水相，在無水硫酸鈉上乾燥合併的有機相。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標題化合物(338mg,13％)，為油狀物。利用於1,4-二噁烷中的氯化氫處理該油狀物，真空除去溶劑。將殘留物懸浮於乙醚中，過濾分離固體，得到標題化合物，為鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6)10.46-10.23(1H,br s),8.45-7.64(8H,m),3.01(1H,m),3.03-2.80(4H,m),2.64-2.56(3H,m),2.06-1.34(8H,m).微量分析實測值 C57.43 H7.08N 7.27.C18H25CIN2O2S-0.5H2O理論值C57.21 H6.93 N7.41.
實施例91N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺醯胺步驟a 2S-(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酸(10.76g,50mmol)、N,N-二異丙基乙胺(9.6ml,55mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.36g,55mmol)和1-羥基苯並三唑(6.75g,50mmol)的DCM(150ml)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(9.5g,50mmol)。溶液在環境溫度下攪拌16小時，利用水(100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)、1N鹽酸(100ml)洗滌，在用水(100ml)洗。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發溶劑，得到無色油狀物產物(11.1g,86％)。
1H NMR 4.70和4.60(1H,2xm),3.76和3.69(3H,2xs),3.60-3.30(2H,m),2.10-1.75(4H,m),1.43和1.39(9H,2xs).
步驟b 2S-甲醯-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向氫化鋁鋰(2.12g,56.0mmol)的THF(80ml)懸浮液中滴加步驟a產物(11.1g,43mmol)的THF(80ml)溶液。溫度允許升至環境溫度，攪拌持續1小時。將反應混合物冷卻至0℃，慢慢加入2M氫氧化鈉水溶液(11ml)。混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，通過硅藻土過濾沉澱，蒸發濾液。將殘留物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，溶液利用1M鹽酸(30ml)、水(30ml)和鹽水(30ml)順序地洗滌。在無水硫酸鎂上乾燥有機相，減壓蒸發溶劑，得到無色油狀物產物(6.3g,74％)。
1H NMR 9.51和9.42(1H,2xs),4.10和4.00(1H,2xm),3.45(2H,m),133(4H,m),1.43和1.40(9H,2xs).
步驟c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙烯酸乙酯。將步驟b產物(6.3g,31.6mmol)和(碳化乙氧基亞甲基)三苯基正膦(11.0g,31.6mmol)在THF(50ml)中回流2小時。蒸發溶劑，利用己烷∶乙酸乙酯1∶1(60ml)研磨殘留物。過濾沉澱，蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯80∶20)，得到無色油狀物(8.2g,97％)。
1HNMR 6.80(1H,bd),5.80(1H,d),4.50和4.55(1H,2xbr s),4.15(2H,m),3.41(2H,m),2.00(1H,m),1.77(3H,m),1.40(9H,s),1.24(3H,t).
步驟d 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。將含步驟c產物(8.1g,30.2mmol)、10％鈀-碳(0.80g)和THF∶甲烷1∶1(150ml)的圓底燒瓶抽空，利用氫氣清洗3次。在氫氣氣氛下劇烈攪拌混合物2小時。過濾除去催化劑，蒸發濾液，得到無色油狀物標題化合物(7.3g,89％)。
1H NMR 4.10(2H,m),3.79(1H,br s),3.29(2H,m),2.29(2H,m),1.90-1.61(6H,m),1.43(9H,s),1.23(3H,t).
步驟e 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根據實施例88步驟c的方法，利用實施例91步驟d產物替代實施例88步驟b產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)4.34(1H,t),3.62(1H,m),3.38(2H,m),3.22(2H,m),1.85-1.23(17H,m)。
步驟f 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙胺。根據實施例90步驟b的方法，利用實施例91步驟e產物替代實施例90步驟a產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)3.61(1H,br s),3.36(2H,br s),3.20(2H,m),2.49(2H,m),1.82-1.16(17H,m).
步驟g N-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺醯胺。根據實施例81的方法，利用實施例91步驟f產物替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。
1HNMR8.44(1H,s),7.92(4H,m),7.60(2H,m),5.70和4.50(1H,2xbr s),3.72(1H,br s),3.25(2H,m),3.04(2H,m),1.87-1.24(17H,m).
步驟h N-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺醯胺。根據實施例90步驟d的方法，利用實施例91步驟g產物替代實施例90步驟c產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)8.41(1H,s),8.11(2H,m),8.03(1H,d),7.80(1H,m),7.67(2H,m),6.00(1H,br s),2.92-2.75(5H,m),1.75(1H,m),1.60(2H,m),1.39(4H,m),1.15(1H,m).
步驟i N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-萘磺醯胺。根據實施例90步驟e的方法，利用實施例91步驟h產物替代實施例90步驟d產物，製備標題化合物。
1H NMR 8.42(1H,s),7.86(4H,m),7.63(4H,m),3.20(1H,m),3.06(1H,m),2.83(1H,m),2.30(5H,m),1.83-1.53(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫製備鹽酸鹽，蒸發溶劑，利用乙醚研磨殘留物。
實測值C55.59,H7.06,N7.23.C18H25ClN2O2S-1.1 H2O理論值C 55.61,H7.05,N7.21.
實施例92N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基-丙基)-萘磺醯胺步驟a N-(3-吡啶-3-基-丙基)-苯鄰二甲醯亞胺。向3-吡啶丙醇(1.29ml,10.0mmol)、三苯基膦(3.41g,13.0mmol)和苯鄰二甲醯亞胺(1.91g,13.0mmol)的THF(20ml)攪拌冰冷溶液中分三次加入二乙基偶氮二甲酸酯(2.23ml,13.0mmol)。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌20小時。反應混合物利用乙酸乙酯(550ml)稀釋，利用鹽酸溶液(60ml)萃取兩次。合併酸相，利用氨(880)處理，直至pH達到11，然後利用DCM(100ml)萃取兩次。利用鹽水(100ml)洗滌合併的有機相，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(3∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到標題化合物(2.67g,100％)。
1H NMR 8.47-8.41(2H,m),7.86-7.46(5H,m),7.26-7.20(1H,m),3.77(2H,t,7.2),2.70(2H,t,7.8),2.10-2.00(2H,m).
步驟b N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-苯鄰二甲醯亞胺碘化物。向步驟a產物(1.33g,5.00mol)的丙酮(5ml)溶液中加入碘甲烷(0.467ml,7.50mmol)，將所得溶液回流加熱4小時。過濾所得懸浮液，利用乙醚(50ml)洗滌回收的固體，真空乾燥標題化合物(1.50g,74％)。
1H NMR (DMSO-d6)8.93(1H,s),8.82-8.80(1H,d,6),8.48-8.46(1H,m),8.06-8.00(1H,m),7.89-7.82(4H,m),4.29(3H,s),3.65(2H,t,6.6),2.84(2H,t,8.1),2.07-1.93(2H,m).
步驟c N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-苯鄰二甲醯亞胺。向步驟b產物(1.49g,3.65mmol)的甲醇(36ml)冷卻(-78℃)懸浮液中分批加入硼氫化鈉(270mg,7.30mmol)，所得懸浮液在該溫度下攪拌20分鐘。懸浮液允許溫熱至0℃，再攪拌反應30分鐘。利用2M鹽酸溶液(3.6ml)處理懸浮液，繼續攪拌1小時。利用足夠的2M氫氧化鈉水溶液處理反應混合物，使得pH為11，加入水。利用DCM(100ml)萃取水相3次，在無水硫酸鈉上乾燥合併的有機萃取物。減壓蒸發濾液，將殘留物溶解在甲醇(10ml)中，利用鈀-碳(150mg)處理。將所得懸浮液在氫氣氣氛(通過氣球)下攪拌16小時。通過硅藻土插塞過濾懸浮液，利用甲醇(100ml)洗滌濾餅。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標題化合物(437mg,42％)。
1H NMR 7.87-7.82(2H,m),7.74-7.69(2H,m),3.72-3.65(2H,m),2.89-2.82(2H,m),2.28(3H,s),1.89-0.84(11H,m).
步驟d N-(3-(1-甲基-吡啶-3-基)-丙基)-2-萘磺醯胺。向步驟c產物(437mg,1.53mmol)的甲醇攪拌溶液加入肼水合物(0.37ml)，回流加熱反應1.5小時。過濾所得濾液，利用另外的乙醇(20ml)洗滌濾餅，蒸發濾液。將殘留物懸浮於DCM(20ml)中，過濾分離固體。減壓蒸發濾液，將殘留物溶解在DCM(5ml)中。利用冰冷卻、三乙胺(0.290ml,2.08mmol)和2-萘磺醯氯(217mg,1.39mmol)順序地處理溶液。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。利用DCM(20ml)稀釋反應，利用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標題化合物(240mg,45％)。
1H NMR 8.44(1H,d,1.2),7.99-7.59(6H,m),2.98(2H,t,6.9),2.76-2.69(2H,m),2.24(3H,s),1.87-1.84(3H,m),1.64-1.46(5H,m),1.21-1.13(2H,m),0.75(1H,m).微量分析實測值 C64.32 H7.75 N7.59.C19H26N2O2S-0.5H2O理論值 C64.19 H7.76 N7.88.
實施例93N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基)-2-萘磺醯胺根據實施例92的方法，利用4-吡啶丙醇替代3-吡啶丙醇，製備標題化合物。
1H NMR 8.44 (1H,d,1.8),7.99-7.82(4H,m),7.66-7.62(2H,m),4.46(1H,br m),2.98(2H,t,6.9),2.76-2.69(2H,m),2.23(3H,s),1.85-1.42(6H,m),1.21-1.11(5H,m).微量分析實測值 C66.06 H7.58 N8.05.C19H26N2O2S理論值 C65.86 H7.56 N8.09.
實施例94N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-1-萘磺醯胺根據實施例81的方法，利用1-萘磺醯氯替代2-萘磺醯氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。
1H NMR 8.67(1H,d),8.25(1H,m),8.06(1H,d),7.95(1H,d),7.57(3H,m),3.07(1H,m),2.90(2H,m),2.27(4H,m),2.00(1H,m),1.81(1H,m),1.55(4H,m),1.41(2H,m).實測值C63.73,H6.95,N9.01.C17H22N2O2S理論值C64.12,H6.96,N8.80.
實施例95N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-4-甲苯磺醯胺根據實施例81的方法，利用4-甲苯磺醯氯替代2-萘磺醯氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。通過利用於1，4-二噁烷中的氯化氫處理，製備鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6)7.62(2H,d,8.1),7.47(1H,t,5.1),7.37(2H,d,8.1),2.86-2.70(3H,m),2.37(3H,s),2.09(3H,s),1.98-1.93(2H,m),1.76-1.49(4H,m)1.29-1.16(2H,m).微量分析實測值C52.52 H7.30 N8.53.C14H23ClN2O2S理論值C52.73 H7.27 N8.79.
實施例96N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基)-4-氯苯基磺醯胺根據實施例81的方法，利用4-氯苯基磺醯氯替代2-萘磺醯氯，利用2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙胺替代2-吡咯烷-1-基-乙胺，製備標題化合物。通過利用於1,4-二噁烷中的氯化氫處理，製備鹽酸鹽。
1H NMR (DMSO-d6) 8-7(1H,br s),7.82-7.77(2H,m),7.50-7.46(2H,m),3.10-3.01(3H,m),2.39(1H,m),2.28(3H,s),2.15-2.12(1H,m),1.82-1.42(6H,m).微量分析實測值C51.65 H6.44 N8.99.C13H19ClN2O2S理論值C51.56 H6.32 N9.25.
實施例97N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺步驟a 2S-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根據實施例52步驟a的方法，利用(S)-(+)-吡咯烷甲醇替代4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 3.94(1H,m),3.61(2H,m),3.45(1H,m),3.30(1H,m),2.01(1H,m),1.79(2H,m),1.58(1H,m),1.52(1H,s),1.47(9H,s).
步驟b 2S-甲苯磺醯氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在0℃下，向步驟a產物(4.0g,20.0mmol)和三乙胺(3.3ml,24.0mmol)的DCM(100ml)溶液中加入對甲苯磺醯氯(3.8g,20.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g)。將該溶液在環境溫度下攪拌5小時，然後順序地加入水(50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)和鹽水(50ml)。在硫酸鎂上乾燥有機相，蒸發溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到標題化合物(4.3g,61％)。
1HNMR 7.77(2H,d),7.34(2H,d),4.10(1H,m),3.90(2H,m),3.29(2H,m),2.44(3H,s),1.92-1.80(4H,m),1.37(9H,s).
步驟c 2S-氰基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在二甲亞碸中，於110℃下，將步驟b產物(4.3g,12.1mmol)和氰化鉀(1.6g,24.2mmol)一起加熱3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，注入水(200ml)中。利用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，利用鹽水洗滌合併的有機萃取物，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到標題化合物，為無色油狀物(1.46g,57.5％)。
1HNMR 4.00(1H,br s),3.41(2H,m),2.74(2H,m),2.16(1H,m),1.92(3H,m),1.47(9H,s).步驟d 2S-(2-氨基乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。將步驟c產物(1.45g,6.9mmol)懸浮於用氨(50ml)飽和的甲醇中，加入阮內鎳(大約1.0g)和六氯鉑(Ⅳ)酸氫鹽水合物(溶解於1ml水的80g六氯鉑酸氫鹽)。在H2壓力(大約24psi)下，將混合物在Parr瓶中攪拌24小時。通過硅藻土過濾反應混合物，蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶甲醇∶氨90∶10∶1)，得到標題化合物(1.18g,80％)。1H NMR 3.90(1H,m),3.30(2H,m),2.71(2H,t),1.87-1.45(17H,m).
步驟e N-(2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺。在氬氣氣氛下冷卻至-78℃條件下，向步驟d產物(0.27g,1.26mmol)和三乙胺(0.23ml,1.62mmol)的DCM(15ml)溶液中滴加(4-氯苯基)-甲磺醯氯2(0.34g,1.5mmol)的DCM(5ml)溶液。所得溶液攪拌18小時，允許溫熱至環境溫度。利用水洗滌溶液，在無水硫酸鎂上乾燥，蒸發溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶乙酸乙酯90∶10)，得到產物(0.29g,57％)。
1H NMR 7.34(4H,s),6.15(1H,brs),4.20(2H,s),3.96(1H,m),3.28(2H,m),3.02(2H,m),2.80(1H,m),1.95-1.45(6H,m),1.45(9H,s).
步驟f N-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺。將步驟e產物(0.29g,0.72mmol)溶解在三氟乙酸(3ml)中，溶液攪拌1小時。真空蒸發三氟乙酸，將殘留物溶解在DCM(20ml)中，利用10％碳酸鉀溶液(20ml)洗滌有機溶液，在無水硫酸鎂上乾燥，蒸發溶劑，得到無色泡沫。將該泡沫溶解在1,2-二氯乙烷(5ml)中，冷卻至0℃，先加入甲醛水溶液(37％,0.1ml,1.4mmol)，再加入三乙醯硼氫化鈉(0.26g,1.2mmol)，攪拌混合物2小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液(20ml)，利用DCM(20ml)萃取產物。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，蒸發溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶甲醇∶氨(880)90∶10∶1)，得到標題化合物(0.15g,67％)。1H NMR 7.36(4H,s),4.19(2H,s),3.20(1H,m),3.04(2H,m),2.50(1H,m),2.31(3H,s),2.19(1H,m),1.86-1.50(6H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C47.22,H6.60,N8.04.C14H22Cl2N2O2S理論值C47.59,H6.28,N7.93.
實施例98N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-磺醯胺根據實施例91的方法，利用4-氯苯基磺醯氯替代步驟g中的2-萘磺醯氯，製備標題化合物。
1H NMR 7.79(2H,d),7.45(2H,m),3.12(1H,m),3.00(1H,m),2.76(1H,m),2.24(3H,s),2.20(2H,m),1.80-1.37(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C47.76,H6.35,N8.11.C14H22Cl2N2O2S理論值C47.59,H6.28,N7.93.
實施例99N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺根據實施例97步驟e和f的方法，利用實施例91步驟f產物替代實施例97步驟d和步驟e的產物，製備標題化合物。
1HNMR 7.36(4H,s),4.18(2H,s),3.00(2H,m),2.87(1H,m),2.20(5H,m),1.73-1.45(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C47.64,H6.67,N7.28.C15H24Cl2N2O2S-0.6H2O理論值C47.58,H6.72,N7.40.
實施例100N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-苯基-甲磺醯胺根據實施例97步驟e和f的方法，利用實施例91步驟f產物和苯基甲磺醯氯分別替代實施例97步驟d產物和步驟e的(4-氯苯基)-甲磺醯氯，製備標題化合物。
1H NMR 7.40(5H,m),4.22(2H,s),3.00(2H,m),2.87(1H,m),2.19(3H,s),2.16(2H,m),1.71-1.35(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C51.24,H7.70,N8.07.C15H25ClN2O2S-1.0H2O理論值C51.31,H7.76,N7.98.
實施例101N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-溴苯基)-甲磺醯胺根據實施例97步驟e和f的方法，利用實施例91步驟f產物和(4-溴苯基)-甲磺醯氯2分別替代實施例97步驟d產物和步驟e的(4-氯苯基)-甲磺醯氯，製備標題化合物。
1H NMR 7.50(2H,m),7.27(2H,m),4.16(2H,s),3.03(2H,m),2.88(1H,m),2.24(5H,m),1.75-1.54(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。實測值C43.55,H5.90,N6.57.C15H24BrClN2O2S理論值C43.75,H5.87,N6.80.
實施例102N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-(4-氯苯基)-乙磺醯胺根據實施例97步驟e和f的方法，利用實施例91步驟f產物和2-(4-氯苯基)-乙磺醯氯2分別替代實施例97步驟d產物和步驟e的(4-氯苯基)-甲磺醯氯，製備標題化合物。
1H NMR 7.29(2H,m),7.16(2H,m),3.21(2H,m),3.09(4H,m),2.97(1H,m),2.32(3H,s),2.23(2H,m),1.77-1.41(8H,m).實測值C55.46,H7.44,N8.09.C16H25ClN2O2S理論值C55.72,H7.31,N8.12.
實施例103N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-3-(4-氯苯基)-丙磺醯胺根據實施例97步驟e和f的方法，利用實施例91步驟f產物和2-(4-氯苯基)-丙磺醯氯2分別替代實施例97步驟d產物和步驟e的(4-氯苯基)-甲磺醯氯，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(2H,m),7.16(2H,d),3.14(2H,m),3.00(3H,m),2.78(2H,t),2.35(3H,s),2.28(2H,m),2.15(2H,m),1.78-1.47(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C51.39,H7.22,N7.00.C17H28Cl2N2O2S理論值C51.64,H7.14,N7.08.
實施例104N-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺根據實施例97步驟b-f的方法，利用實施例91步驟e產物替代作為步驟b的取代物的2S-羥甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，製備標題化合物。
1H NMR 7.36(4H,m),4.30(1H,br s),4.21(2H,s),3.09(1H,m),3.00(2H,t),2.32(3H,s),2.19-1.26(12H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C50.20,H6.93,N7.31.C16H26Cl2N2O2S理論值C50.39,H6.87,N7.35.
實施例105N-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺步驟a 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊酸乙酯。在0℃下，於氬氣氣氛下，將4-膦醯基巴豆酸三乙酯(3.6ml,16.3mmol)的THF(20ml)溶液滴加到氫化鈉(60％礦物油懸浮液，0.72g,18.0mmol)的THF(20ml)懸浮液中。允許將混合物溫熱至環境溫度，攪拌20分鐘，然後冷卻至-20℃，滴加實施例91步驟b產物的THF(30ml)溶液。允許將混合物溫熱至環境溫度，攪拌2小時，然後將其分配在水(100ml)與乙酸乙酯(100ml)之間。利用鹽水洗滌有機相，在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯80∶20)。將包含純化物質(1.9g)、10％鈀-碳(0.2g)和THF∶甲醇1∶1(30ml)的圓底燒瓶抽空，利用氫氣清洗三次。混合物在氫氣氣氛下劇烈攪拌過夜。通過過濾除去催化劑，蒸發濾液，得到標題化合物(1.85g,46％)。
1HNMR 4.12(2H,q),3.73(1H,brs),3.3(2H,m),2.30(2H,t),1.91-1.60(8H,m),1.46(9H,s),1.30(2H,m),1.25(3H,t).
步驟b 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊-1-醇。根據實施例88步驟c的方法，利用實施例105步驟a產物替代實施例88步驟b產物，製備標題化合物。
步驟c 5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊胺。根據實施例90步驟b的方法，利用實施例105步驟b產物替代實施例90步驟a產物，製備標題化合物。
步驟d N-(5-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺。根據實施例97步驟e的方法，利用實施例105步驟c產物替代實施例97步驟d產物，製備標題化合物。
步驟e N-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例105步驟d產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1HNMR 7.33(4H,m),4.50(1H,brs),4.19(2H,s),3.06(1H,m),2.97(2H,t),2.29(3H,s),2.14(1H,m),1.96(2H,m),1.66(3H,m),1.45(3H,m),1.25(5H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C51.26,H7.20,N6.89.C17H28Cl2N2O2S理論值C51.64,H7.14,N7.09.
實施例106N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺。
根據實施例97步驟e的方法，利用3-吡咯烷-1-基-丙胺替代實施例97步驟d產物，製備標題化合物。
1HNMR 7.36(4H,s),4.19(2H,s),3.10(2H,t),2.60(2H,t),2.47(4H,brs),1.68(6H,m).實測值C52.72,H6.86,N8.66％；C14H21CN2O2S理論值C53.07,H6.68,N8.84％.
實施例107N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a N-叔丁氧基羰基-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。向異氰酸氯磺醯基酯(0.64ml,7.4mmol)的DCM(15ml)冰冷溶液中滴加無水叔丁醇(1.0ml，10.8mmol)的DCM(10ml)溶液。溶液允許溫熱至環境溫度，攪拌10分鐘，滴加至實施例91步驟f產物(1.3g,5.7mmol)和三乙胺(1.2ml,8.6mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中。攪拌混合物18小時，允許溫熱至環境溫度。利用水(20ml)洗滌溶液，在無水硫酸鎂上乾燥，蒸發溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶乙酸乙酯90∶10)，得到標題化合物(1.67g,72％)。
1H NMR 7.63(1H,s),5.50 and 5.30(1H,2xbr s),3.80(1H,br s),3.30(2H,m),3.09(2H,br s),1.92-1.39(26H,m).
步驟b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。向步驟a產物(1.6g,3.93mmol)和4-氯苄基溴(0.8g,3.90mmol)的無水DMF(10ml)冰冷溶液中加入氫化鈉(0.17g,4.3mmol，60％礦物油懸浮液)。混合物允許在18小時內慢慢地溫熱至環境溫度。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(2×30ml)萃取混合物。利用水洗滌合併的有機萃取物，在無水硫酸鎂上乾燥並蒸發。通過快速柱色譜純化殘留物(DCM∶乙酸乙酯95∶5)，得到產物(1.56g,75％)。
1H NMR 7.30(4H,m),5.40和5.25(1H,2xbr s),4.80(2H,s),3.75(1H,br s),3.29(2H,m),2.84(2H,br s),1.92-1.39(26H,m).
步驟c N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例107步驟b產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.50(1H,br s),4.18(2H,s),3.14(1H,m),3.07(1H,m),2.89(1H,m),2.33(3H,s),2.25(2H,m),1.79-1.43(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C46.26,H6.44,N10.63.C15H25Cl2N3O2S.0.3mol水理論值C46.46,H6.65,N10.84.
實施例108N-苄基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a N-苄基-N′-(叔丁氧基羰基)-磺醯胺。根據實施例107步驟a的方法，利用苯甲胺替代實施例91步驟f產物，製備標題化合物。
步驟b N-苄基-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。向實施例91步驟e產物(0.9g,3.9mmol)、步驟a產物(1.22g,3.9mmol)和三苯基膦(1.33g,5.07mmol)的THF(10ml)冰冷溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.87ml,5.07mmol)的THF(3ml)溶液。允許將黃色溶液溫熱至環境溫度，攪拌2小時。蒸發溶劑，通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，分離出標題化合物(1.7g,88％)。
1H NMR 7.33(5H,m),5.60(1H,br s),4.13(2H,m),3.80(1H,br s),3.59(2H,m),3.30(2H,m),1.84-1.44(26H,m).
步驟c N-苄基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例108步驟b產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(5H,m),4.60(1H,brs),4.21(2H,s),3.23(1H,m),3.05(1H,m),2.93(1H,m),2.40(3H,s),2.35(2H,m),1.83-1.48(8H,m)實測值 C56.00,H8.10,N12.93.C15H25N3O2S-0.6H2O理論值 C55.90,H8.20,N13.04.
實施例109N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺醯胺步驟a 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2R-基)-丙-1-醇。根據實施例91步驟a-e的方法，利用N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨酸替代步驟a的N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸，製備標題化合物。
步驟b N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-磺醯胺。根據實施例107步驟a的方法，利用4-氯苯甲胺替代實施例91步驟f產物，製備標題化合物。
步驟c N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例108步驟b的方法，利用實施例109步驟a和b得到的產物，製備標題化合物。
步驟d N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2R-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例108步驟c產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.34(4H,m),4.30(1H,brs),4.20(2H,s),3.08(2H,m),2.93(1H,m),2.34(3H,s),2.27(2H,m),1.78-1.50(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C45.93,H6.66,N10.74.C15H25Cl2N3O2S-0.53H2O理論值C45.97,H6.70,N10.72.
實施例110N-環己基-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例108的方法，利用環己基甲胺替代步驟a苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 4.06(1H,t),3.07(2H,m),2.98(1H,m),2.87(2H,t),2.32(3H,s),2.23(2H,m),1.77-1.46(14H,m),1.21(3H,m),0.95(2Hm).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C47.98,H9.39,N11.38；C15H32ClN3O2S-1.13H2O理論值 C48.13,H9.23,N11.22.
實施例111N-(2-(4-氯苯基)-乙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例108的方法，利用2-(4-氯苯基)乙胺替代步驟a苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 7.28(2H,m),7.16(2H,d),4.05(1H,br s),3.28(2H,m),3.12(1H,m),2.96(1H,m),2.85(3H,m),2.31(3H,s),2.21(2H,m),1.76-1.40(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。實測值C45.29,H6.98,N10.10.C16H27Cl2N3O2S-1.47H2O理論值C45.45,H7.14,N9.94.
實施例112N-(4-氯苯基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例108的方法，利用4-氯苯胺替代步驟a苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 7.27(2H,m),7.12(2H,m),3.08(2H,m),2.85(1H,m),2.26(2H,m),2.24(3H,s),1.75-1.47(8H,m).實測值C47.82,H6.72,N12.09.C14H22ClN3O2S-1.0H2O理論值C48.01,H6.92,N12.00.
實施例113N-(4-溴苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例107的方法，利用4-溴苄基溴替代步驟b的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1H NMR 7.46 (2H,d),7.23(2H,d),4.70(1H,br s),4.14(2H,s),3.12(1H,m),3.02(1H,m),2.88(1H,m),2.32(3H,s),2.24(2H,m),1.78-1.40(8H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C41.91,H6.17,N9.59.C15H25BrClN3O2S理論值C42.21,H5.90,N9.85.
實施例114N-(4-碘苄基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例107的方法，利用4-碘苄基溴替代步驟b的4-氯苄基溴，製備標題化合物。
1HNMR 7.67 (2H,d),7.11(2H,d),4.50(1H,brs),4.15(2H,s),3.12(1H,m),3.04(1H,m),2.90(1H,m),2.32(3H,s),2.29(2H,m),1.78-1.42(8H,m).實測值C40.77,H5.79,N9.41.C15H24IN3O2S-0.35H2O理論值C40.61,H5.61,N9.47.
實施例115N-(4-氯苄基)-N′-(2-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-乙基)-磺醯胺根據實施例107的方法，利用實施例97步驟產物替代步驟a中實施例91步驟f產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.60(1H,br s),4.18(2H,s),3.20(1H,m),3.05(2H,m),2.41(1H,m),2.32(3H,s),2.18(1H,m),1.86-1.58(6H,m).實測值C50.46,H6.75,N12.42.C14H22ClN3O2S理論值C50.67,H6.68,N12.66.
實施例116N-(4-氯苄基)-N′-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺醯胺步驟a 2S-(4-氨基-丁基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根據實施例97步驟b-d的方法，利用實施例91步驟e產物替代實施例97步驟a產物，製備標題化合物。
1H NMR 3.70(1H,m),3.30(2H,m),2.70(2H,t),1.86-1.21(21H,m).
步驟b N-叔丁氧基羰基-N′-(4-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺醯胺。根據實施例107步驟a的方法，利用步驟a產物替代實施例91步驟f產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.50(1H,brs),5.17和4.50(1H,2xbr s),3.75(1H,br s),3.30(2H,m),3.08(2H,m),1.88-1.31(28H,m).
步驟c N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(4-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺醯胺。根據實施例107步驟b的方法，利用步驟b產物替代實施例107步驟a產物，製備標題化合物。
1HNMR 7.32(4H,m),5.23(1H,t),4.80(2H,s),3.78(1H,br s),3.31(2H,m),2.80(2H,m),1.82-1.49(6H,m),1.49(9H,s),1.46(9H,s),1.25(4H,m).
步驟d N-(4-氯苄基)-N′-(4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用步驟c產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.33(4H,m),4.60(1H,br s),4.30(1H,br s),4.20(2H,s),3.22(1H,m),3.03(2H,t),2.41(3H,s),2.29-1.33(12H，m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C48.11,H6.92,N10.29.C16H27Cl2N3O2S理論值C48.48,H6.87,N10.60.
實施例117N-(4-氯苄基)-N′-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺醯胺步驟a N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(5-(1-(叔-丁氧羰基)-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺醯胺。根據實施例108步驟b的方法，利用實施例105步驟b產物替代實施例109步驟b產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.33(2H,m),7.26(2H,m),5.63(1H,t),4.12(2H,d),3.72(1H,m),3.57(2H,m),3.30(2H,m),1.91-1.24(30H,m).
步驟b N-(4-氯苄基)-N′-(5-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-戊基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用步驟a產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.32(4H,m),4.60(1H,br s),4.19(3H,s),3.05(1H,m),3.00(2H,m),2.31(3H,s),2.16-1.23(14H,m).實測值C54.33,H7.61,N11.04.C17H28ClN3O2S理論值C54.60,H7.55,N11.24.
實施例118N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例108的方法，利用4-氯苯甲胺替代步驟a苯甲胺，和利用3-(4-氯苯基)丙-1-醛替代步驟c甲醛水溶液，製備標題化合物。
1H NMR 7.30(6H,m),7.20(2H,d),4.43(1H,br s),4.16(2H,br s),3.18(1H,m),3.02(1H,m),2.89(1H,m),2.75-2.50(3H,m),2.30(1H,m),2.11(2H,m),1.87-1.36(10H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C51.46,H6.39,N7.76.C23H32Cl3N3O2S-0.9H2O理論值C51.46,H6.34,N7.83％實施例119N-(4-氯苄基)-N′-(3-(1-(異丁基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例108的方法，利用4-氯苯甲胺替代步驟a苯甲胺，利用異丁醛替代步驟c甲醛水溶液，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),5.60(1H,br s),4.54(1H,br s),4.17(2H,br s),3.16(1H,m),3.03(1H,m),2.93(1H,m),2.42-1.48(13H,m),0.91(6H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C50.59,H7.39,N9.81.C18H31Cl2N3O2S理論值C50.94,H7.36,N9.90實施例120N-(4-氯苄基)-N，N′-二甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a N-(4-氯苄基)-N，N′-二甲基-N′-(3-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。向N-(4-氯苄基)-N′-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)磺醯胺(1.03g,2.87mmol)的1,4-二噁烷(10ml)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(625mg,2.87mmol)，反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。減壓蒸發溶劑，將殘留物溶解在氯仿(50ml)中，利用水(50ml)、檸檬酸溶液(10％,50ml)和鹽水(50ml)順序地洗滌。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(2∶1己烷∶乙酸乙酯)。將產物溶解在DMF(8ml)中，在冰中冷卻。利用碘甲烷(0.253ml,4.06mmol)和氫化鈉(60％礦物油懸浮液，1.85mg,4.63mmol)順序地處理溶液。懸浮液允許在18小時內溫熱至環境溫度，然後加入水(75ml)。利用乙酸乙酯(75ml)萃取有機相。有機相順序地利用鹽水(75ml)洗滌兩次。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(3∶2己烷∶乙酸乙酯)，得到標題化合物(686mg,，52％)。
1H NMR 7.35-7.27(4H,m),4.27(2H,s),3.77(1H,m),3.34-3.21(4H,m),2.83(3H,s),2.65(3H,s),1.94-1.24(17H,m).
步驟b N-(4-氯苄基)-N,N′-二甲基-N′-(3-(吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例90步驟d的方法，利用實施例120步驟a產物替代實施例90步驟c產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.35-7.17(4H,m),4.27(2H,s),3.24-3.18(2H,m),3.01-2.95(2H,m),2.89-2.86(1H,m),2.83(3H,s),2.66(3H,s),1.78-1.24(9H,m).
步驟c N-(4-氯苄基)-N,N′-二甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例90步驟e的方法，利用實施例120步驟b產物替代實施例90步驟d產物，製備標題化合物。利用於1,4-二噁烷中的氯化氫處理油狀物，真空除去溶劑。
1HNMR (free base)7.35-7.27(4H,m),4.28(2H,s),3.21(2H,t,7.2),3.10-3.04(1H,m),2.83(3H,s),2.63(3H,s),2.31(3H,s),2.20-1.30(10H,m).微量分析實測值C49.41 H7.60 N10.18.C17H29ClN3O2S理論值C49.75 H7.37 N10.24.
實施例121N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例108步驟b的方法，利用實施例91步驟e產物和實施例109步驟b產物作為替代物，製備標題化合物。
步驟b N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。在0℃下，向步驟a產物(1.0g,1.9mmol)的DMF(5ml)溶液中加入氫化鈉(90mg,2.26mmol；60％礦物油懸浮液)。允許將溫度溫熱至環境溫度，攪拌持續1小時。加入碘甲烷(0.13ml,2.1mmol)，繼續攪拌過夜。加入水(50ml)，利用乙酸乙酯(2×30ml)萃取乾燥有機相，蒸發溶劑。快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯70∶30)得到標題化合物(0.94g,91％)。
1H NMR 7.28(4H,m),4.39(2H,s),3.70(3H,m),3.30(2H,m),2.75(3H,s),1.85-1.26(26H,m).
步驟c N-(4-氯苄基)-N-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例121步驟b產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.26(2H,s),3.11(2H,m),2.95(1H,m),2.67(3H,s),2.33(3H,s),2.22(2H,m),1.78-1.44(8H,m).
利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實施例122N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例121步驟b的方法，利用實施例107步驟b產物替代實施例121步驟a產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.82(2H,s),3.80(1H,br s),3.30(2H,m),3.13(2H,m),2.79(3H,s),1.87-1.26(26H,m).
步驟b N-(4-氯苄基)-N′-甲基-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例122步驟a產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.32(4H,m),4.50(1H,m),4.16(1H,br s),3.07(3H,m),2.79(3H,s),2.30(3H,s),1.76-1.29(10H,m).
利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實施例123N-(4-氯苄基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例122步驟a的方法，利用溴乙酸甲酯替代碘甲烷，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.82(2H,s),4.05(2H,s),3.70(4H,br s),3.27(4H,m),1.87-1.26(26H,m).
步驟b N-(4-氯苄基)-N′-(甲氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例123步驟a產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),5.05(1H,br s),4.30(2H,s),4.08(2H,s),3.75(3H,s),3.24(2H,m),3.09(1H,m),2.30(3H,s),2.177-1.22(10H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。微量分析實測值45.81 H6.61 N8.90C18H29Cl2N3O4S-0.97H2O理論值 C45.82H6.61 N8.90.
實施例124N-(4-氯苄基)-N′-(2-羥乙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例88步驟c的方法，利用實施例123步驟b產物替代實施例88步驟b產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.29(4H,m),4.17(2H,s),3.67(3H,m),3.35(2H,m),3.20(2H,m),3.02(1H,m),2.27(3H,s),2.16-1.20(10H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實施例125
N-(4-氯苄基)-N′-(3-苯二甲醯亞氨基-丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺向實施例107步驟b產物(532mg,1.00mmol)的DMF(5ml)冰冷攪拌溶液中滴加氫化鈉(60％礦物油懸浮液，0.058g,1.84mmol)。除去冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌1小時。加入N-(3-溴丙基)苯鄰二甲醯亞胺(295mg,1.10mmol)，在100℃下加熱反應混合物2小時，然後允許冷卻。利用水(30ml)稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯(30ml)萃取兩次，拋棄水相。利用水(30ml)洗滌有機相三次，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，利用三氟乙酸(5ml)處理殘留物，所得溶液在環境溫度下攪拌1小時。減壓蒸發過量的三氟乙酸，將殘留物溶解在DCM(30ml)中。利用碳酸鉀溶液(10％,30ml)洗滌有機相，在無水硫酸鎂上乾燥。將濾液溶解在1,2-二氯乙烷(5ml)中，利用甲醛水溶液(37％,0.20ml)和三乙醯氧基硼氫化鈉(300mg,1.42mmol)順序地處理。所得懸浮液在環境溫度下攪拌1小時，利用飽和碳酸氫鈉(30ml)使反應驟冷，利用DCM(30ml)萃取。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標題化合物(80mg,16％)。
1H NMR 7.83(2H,m),7.71(2H,m),7.30(4H,m),4.75(1H,brs),4.15(2H,s),3.71(2H,m),3.25(2H,m),3.16(2H,m),3.02(1H,m),2.26(3H,s),2.10-1.10(12H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實測值 C54.50 H6.11 N9.56C26H34Cl2N4O4S理論值 C54.83 H6.02 N9.84.
實施例126N-(4-氯苄基)-N′-(3-氨基-丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺向實施例125產物(200mg,0.38mmol)的乙醇(2ml)攪拌溶液中加入肼水合物(0.06ml)，將反應混合物回流加熱1小時。減壓蒸發溶劑，將殘留物懸浮於氯仿(10ml)中，通過過濾分離固體。減壓蒸發濾液，由氯仿(10ml)蒸發殘留物三次，得到標題化合物(125mg,82％)。
1H NMR 7.28(5H,m),4.12(m,s),3.24(2H,m),3.2-2.5(2H,vbr s),3.15(2H,m),3.03(1H,m),2.72(2H,m),2.27(3H,s),2.14-1.00(12H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實施例127N-(4-氯苄基)-N′-(甲醯氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(羧甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。向實施例123步驟a產物(3.54g,5.86mmol)的THF(10ml)溶液中加入氫氧化鋰水溶液(1M,10ml)，所得反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。減壓蒸發溶劑至起始體積的一半，利用鹽酸溶液(2M,5ml)和水(50ml)稀釋。利用乙酸乙酯(50ml)萃取水相兩次，利用鹽水(50ml)洗滌合併的有機層，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，得到標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)13.0(1H,br s),7.41(2H,d,8.4),7.30(2H,d,8.4),4.75(2H,s),4.03(2H,s),3.75(1H,m),3.18(4H,m),2.00-1.10(22H,m).
步驟b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(甲醯氨基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。向實施例127步驟a產物(590mg,1.00mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(126mg,1.10mmol)。分離冷卻劑，反應在環境溫度下攪拌，然後利用二環己基碳化二亞胺(233mg,1.11mmol)處理，在此溫度下攪拌1小時。過濾懸浮液以除去固體，將甲胺吹入濾液5分鐘。反應混合物在環境溫度下再攪拌1小時，然後利用DCM(20ml)稀釋。利用碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)、鹽酸溶液(1M,20ml)和水(20ml)順序地洗滌反應混合物。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發濾液，得到標題化合物(650ml,q)。
1H NMR 7.31(4H,m),6.70(1H,brs),4.84(2H,s),3.91(2H,s),3.70(1H,m),3.30-3.17(4H,m),2.81(3H,d,4.5),1.47(18H,s),1.90-1.18(10H,m).
步驟c N-(4-氯苄基)-N′-(甲醯氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例127步驟b產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1HNMR 7.30(4H,m),6.50(1H,m),4.69(1H,s),4.23(2H,s),3.85(2H,s),3.17(2H,m),3.03(1H,m),2.80(3H,5.8),2.28(3H,s),2.17-1.00(10H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實測值 C46.63 H7.04 N11.93C18H30Cl2N4O3S-0.5H2O理論值 C46.75 H6.76 N12.11.
實施例128N-(4-氯苄基)-N′-(二甲醯氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺根據實施例127步驟的方法，利用二甲胺替代步驟b的甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 7.29(4H,m),6.25(1H,m),4.30(2H,d,5.4),4.14(2H,s),3.24(2H,m),3.04(1H,m),2.96(3H,s),2.93(3H,s),2.28(3H,s),2.15-1.00(10H, m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實測值 C48.48 H7.18 N11.67 C19H32Cl2N4O3S理論值 C48.81 H6.90 N11.98.
實施例129N-(4-氯苄基)-N′-(4-氯苯甲醯氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-N′-(4-氯苯甲醯氨基甲基)-N′-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。向實施例127步驟a產物(590mg,1.00mmol)、4-氯苯甲胺(0.133ml,1.10mmol)、N-羥基苯並三唑水合物(168mg，1.10mmol)和4-二甲氨基吡啶(20mg,0.16mmol)的DCM(20ml)冰冷溶液中加入EDC(211mg,1.10mmol)。分離冷卻劑，反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。利用飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)、鹽酸溶液(1M,20ml)和水(20ml)順序地洗滌反應混合物。在無水硫酸鎂上乾燥有機相，減壓蒸發濾液，得到標題化合物(675mg,95％)。
1H NMR 7.30(9H,m),4.83(2H,s),4.42(2H,d,6),3.98(2H,s),3.60(1H,m),3.50-3.00(4H,m),1.45(9H,s),1.42(9H,s),2.0-1.0(8H,m).
步驟b N-(4-氯苄基)-N′-(4-氯苯甲醯氨基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例129步驟a產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.32-7.16(9H,m),6.81(1H,m),4.36(2H,d,6),4.19(2H,s),3.84(2H,s),3.15(2H,m),3.00(1H,m),2.24(3H,s),2.13-1.00(10H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實測值 C51.22 H6.10 N10.04C24H33Cl3N4O3S理論值 C51.11 H6.10 N9.93.
實施例130N-(4-氯苄基)-N′-(苄氧基羰基甲基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。
根據實施例122的方法，利用溴乙酸苯甲酯替代步驟a的碘甲烷，製備標題化合物。
1H NMR 7.39-7.25(9H,m),5.18(2H,s),4.26(2H,d,6),4.11(2H,s),3.27(2H,m),3.08(1H,m),2.31(3H,s),2.18-1.00(10H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實測值 C47.70 H6.99 N6.74C24H33Cl2N3O4S-4H2O理論值 C47.84 H6.86 N6.97.
實施例131N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4-氯苯基)丙基)-N′-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺向實施例107步驟b產物(532mg,1.00mmol)的DMF(5ml)冰冷攪拌溶液中滴加氫化鈉(60％礦物油懸浮液，0.058g,1.84mmol)。獨立冷卻劑，加入甲磺酸3-(4-氯苯基)-丙基酯(261mg,1.10mmol)。在100℃下加熱反應混合物3小時，然後允許冷卻。利用水(30ml)稀釋反應混合物，利用乙酸乙酯(30ml)萃取。利用水(30ml)洗滌有機相三次，在無水硫酸鎂上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(5∶4∶1己烷∶DCM∶乙酸乙酯)。利用三氟乙酸(2ml)處理純化物質，所得溶液在環境溫度下攪拌1小時。減壓蒸發過量的三氟乙酸，將殘留物溶解在DCM(30ml)中。利用碳酸鉀水溶液(10％,30ml)洗滌有機相，在在無水硫酸鎂上乾燥。將濾液溶解在1,2-二氯乙烷(3ml)中，利用甲醛水溶液(37％,0.06mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(160mg,0.75mmol)順序地處理。所得懸浮液在環境溫度下攪拌1小時，利用飽和碳酸氫鈉(30ml)驟冷，利用DCM(30ml)萃取。在無水硫酸鎂上乾燥，通過快速柱色譜純化殘留物(90∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到標題化合物(80mg,16％)。
1H NMR 7.32-7.08(8H,m),4.62(1H,brs),4.12(2H,s),3.12(4H,m),3.04(1H,m),2.59(2H,m),2.15(3H,s),2.20-1.20(12H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
微量分析實測值C53.62 H6.41 N7.55 C24H34Cl3N3O2S理論值 C53.88 H6.41 N7.85.
實施例132N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4R-羥基-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a 2S-(甲氧基-甲基-氨基甲醯基)-4R-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根據實施例91步驟a的方法，利用N-(叔丁氧基羰基)-L-反式-4-羥基脯氨酸替代N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸，製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)5.01(1H,d),4.64(1H,m),4.22(1H,brs),3.71和3.68(3H,2xs),3.30(2H,m),3.10和3.08(3H,2xs),2.20(1H,m),1.78(1H,m),1.37和1.31(9H,2xs).
步驟b 2S-甲醯基-4R-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。根據實施例91步驟b的方法，利用實施例132步驟a產物替代實施例91步驟a產物，製備標題化合物。
1H NMR 9.45和9.44(1H,2xbrs),4.49(1H,br s),4.13和4.11 91H,2xm),3.58(2H,m),2.16-1.97(3H,m),1.48和1.44(9H,2xs).
步驟c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羥基-吡咯烷-2S-基)-丙烯酸乙酯。根據實施例91步驟c的方法，利用實施例132步驟b產物替代實施例91步驟b產物，製備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)6.80(1H,dd),5.86(1H,d),4.50(1H,br s),4.30(1H,m),4.16(2H,m),3.53(2H,m),2.17(1H,m),1.87(2H,m),1.43(9H,s),1.26(3H,t).
步驟d 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羥基-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。根據實施例91步驟d的方法，利用實施例132步驟c產物替代實施例91步驟c產物，製備標題化合物。
1H NMR 4.40(1H,m),4.11(2H,m),3.97(1H,m),3.94(2H,m),2.28(2H,t),2.07(2H,m),1.78(3H,m),1.47(9H,s),1.25(3H,t).
步驟e 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-羥基-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根據實施例88步驟c的方法，利用實施例132步驟d產物替代實施例88步驟b產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)4.80(1H,d),4.35(1H,t),4.15(1H,m),3.72(1H,m),3.35(2H,m),3.23(2H,m),1.90-1.50(4H,m),1.38(9H,s),1.16(2H,m).
步驟f N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(叔丁氧基羰基)-4R-羥基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例108步驟b的方法，利用實施例109步驟b和實施例132步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6)8.26(1H,s),7.33(4H,m),4.81(1H,d),4.06(3H,m),3.68(1H,m),3.30(2H,m),1.90-1.22(24H,m).
步驟g N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4R-羥基-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例132步驟f產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
1H NMR (DMSO-d6)10.60(1H,brs),7.39(5H,m),6.98(1H,t),5.50(1H,brs),4.33(1H,brs),4.01(2H,d),3.72(1H,m),3.45(1H,m),3.30(1H,m),2.83(5H,m),2.07-1.45(6H,m).
實施例133N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4R-(4-氯苄氧基)-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺步驟a 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯苄氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙酸乙酯。在0℃下，向實施例132步驟d產物(0.90g,3.13mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氫化鈉(0.15g,3.76mmol,60％礦物油懸浮液)。將溫度溫熱至環境溫度，攪拌混合物1小時，加入4-氯苄基溴，繼續攪拌16小時。利用水(40ml)使反應驟冷，利用乙酸乙酯(2×20ml)萃取產物，有機萃取物在無水硫酸鎂上乾燥，蒸發溶劑。通過快速柱色譜純化(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到無色油狀物產物(0.36g,28％)。
1H NMR 7.30(4H,m),4.50(2H,m),4.11(3H,m),3.96(1H,m),3.70和3.50(1H,2xbr s),3.67(1H,br s),2.28(2H,m),2.12(2H,m),1.76(2H,m),1.47和1.45(9H,2xs),1.25(3H,t).
步驟b 3-(1-(叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯苄氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。根據實施例88步驟c的方法，利用實施例133步驟a產物替代實施例88步驟b產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),4.46(2H,br s),4.10(1H,m),3.96(1H,br s),3.67(3H,m),3.39(1H,m),2.13(1H,m),1.82(5H,m),1.42(11H,m).
步驟c N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(3-(1-叔丁氧基羰基)-4R-(4-氯苄氧基)-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例108步驟b的方法，利用實施例109步驟b和實施例133步驟b產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.30(8H,m),5.70(1H,br s),4.45(2H,br s),4.12(2H,d),4.06(1H,m),3.96(1H,br s),3.60(2H,m),3.30(1H,m),1.90-1.22(24H,m).
步驟d N-(4-氯苄基)-N′-(3-(4R-(4-氯苄氧基)-1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例133步驟c產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1HNMR 7.30(8H,m),4.63(1H,br s),4.43(2H,m),4.18(2H,d),4.11(1H,m),3.52(1H,m),3.04(1H,m),3.04(1H,m),2.92(1H,m),2.63(1H,m),2.43(1H,m),2.41(3H,s),2.20(1H,br s),1.97(1H,m),1.77(1H,m),1.55(3H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值 C50.08，H5.81，N8.03.C22H30Cl3N3O3S-0.2H2O理論值C50.13,H5.83,N7.97.
實施例134N-(4-氯苄基)-N′-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-磺醯胺向實施例109步驟b產物(321mg,1.00mmol)、1-(2-羥乙基)吡咯烷(0.152ml,1.30mmol)和三苯基膦(393mg,1.50mmol)的THF(2ml)冰冷溶液中加入一批二乙基偶氮二羧酸酯(0.257ml,1.50mmol)。除去冷卻劑，在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。利用乙酸乙酯(25ml)稀釋反應混合物，順序地利用水(20ml)、鹽酸溶液(2M,2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌。有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發濾液。將殘留物溶解在1,4-二噁烷(5ml)中，利用鹽酸溶液(2M,5ml)處理。回流加熱所得混合物1小時，然後利用另外的鹽酸溶液(30ml)稀釋。利用乙醚(30ml)洗滌水溶液兩次，利用氨(880)將pH調節至11。利用氯仿(50ml)萃取所得鹼性相，然後在無水硫酸鈉上乾燥。減壓蒸發濾液，通過快速柱色譜純化殘留物(200∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到白色固體標題化合物(95mg,30％)。
1H NMR 7.35-7.28(4H,m),6.0-4.5(2H,brs),4.20(2H,s),3.19(2H,t,5.7),2.59(2H,t,5.7),2.50-2.46(4H,m),1.73-1.67(4H,m).微量分析實測值 C49.05 H6.36 N13.09 C13H20ClN3O2S理論值 C49.13 H6.34 N13.22.
實施例135N-(4-氯苄基)-N′-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-磺醯胺將4-氯苯甲胺(0.610ml,5.00mmol)、1-(3-羥丙基)吡咯烷(0.632ml,5.00mmol)和磺醯胺(480mg,4.99mmol)的溶液回流加熱2小時。允許冷卻反應，將其分配在乙酸乙酯(20ml)與水(20ml)之間。拋棄水相，利用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌有機相。有機相在無水硫酸鈉上乾燥，減壓蒸發濾液。通過快速柱色譜純化殘留物(100∶10∶1 DCM∶甲醇∶氨)，得到白色固體標題化合物(365mg,22％)。
1H NMR 7.35-7.28(4H,m),4.18(2H,s),3.15(2H,t,6),2.61(2H,t,6),2.51(4H, brm),1.82-1.67(6H,m).微量分析實測值 C49.97 H6.73N12.50 C14H22ClN3O2S-0.26H2O理論值 C49.96 H6.74 N12.49.
實施例136N-(4-氯苄基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺醯胺步驟a N-(4-氯苄基)-甲磺醯胺。將4-氯苯甲胺(12.20g,86.2mmol)和三乙胺(14.4ml,103.5mmol)的DCM(200ml)溶液在冰浴中冷卻。滴加甲磺醯氯(7.34ml,94.9mmol)，攪拌溶液10分鐘。除去冷卻浴，溶液再攪拌2小時。利用等體積的DCM稀釋反應，利用10％檸檬酸溶液和鹽水洗滌。由此得到無色結晶固體產物(15.34g,81％)。
步驟b N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氯苄基)-甲磺醯胺。向N-(4-氯苄基)-甲磺醯胺(15.30g,69.6mmol)和二叔丁基二碳酸酯(18.27g,83.6mmol)的DCM(150ml)溶液中小心加入N，N-二甲氨基吡啶(848mg,6.96mmol)；立即劇烈起泡。將溶液攪拌30分鐘，停止起泡。利用DCM將溶液稀釋至體積為500ml，先利用10％檸檬酸溶液洗滌兩次，再利用鹽水洗滌。蒸發溶劑，得到黃色固體，該固體由熱的丙-2-醇(100ml)重結晶。通過過濾收集沉澱物，在50℃下真空乾燥，得到無色結晶固體產物(19.70g,89％)。
步驟c 3-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)-丙-1-醇。將草醯氯(1.2ml,13.7mmol)的DCM(40ml)溶液冷卻至-78℃，滴加二甲亞碸(1.9ml,27.3mmol)，伴隨著起泡。將溶液攪拌5分鐘，停止起泡，加入實施例91步驟產物(2.6g,11.4mmol)的DCM(30ml)溶液。繼續攪拌溶液20分鐘，加入三乙胺(5.7ml,41.0mmol)，除去冷卻浴，攪拌所得溶液3小時。利用水(2×50ml)洗滌溶液，有機相在無水硫酸鎂上乾燥，減壓蒸發溶劑。通過快速柱色譜純化殘留產物(己烷∶乙酸乙酯70∶30)，得到油狀醛(2.16g,83％)。
1H NMR9.77(1H,t),3.83(1H,m),3.30(2H,m),2.46(2H,m),1.99-1.26(15H,m).
步驟d N-(4-氯苄基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)丁-1-烯磺醯胺。將步驟c產物(0.8g,3.0mmol)的THF(10ml)溶液冷卻至-78℃，滴加1.0M叔丁醇鉀(5.0ml,5.0mmol)，攪拌溶液1小時，加入該實施例步驟c醛(0.57g,2.5mmol)的THF(10ml)溶液，攪拌溶液過夜，允許慢慢將溫度升至環境溫度。利用飽和氯化銨溶液(30ml)驟冷反應混合物，利用乙醚(2×15ml)萃取。利用鹽水洗滌合併的萃取物，在無水硫酸鎂上乾燥，過濾，蒸發溶劑。通過快速柱色譜純化殘留物(己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到標題化合物(0.65g,62％)。
1H NMR 7.30(4H,m),6.75(1H,m),6.20(1H,d),4.74(1H,m),4.17(2H,d),3.77(1H,m),3.30(2H,m),2.20(2H,m),1.95-1.46(15H,m).
步驟f N-(4-氯苄基)-4-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2S-基)丁烯磺醯胺。將含步驟e產物(0.27g,0.63mmol)、10％鈀-碳(30mg)和THF∶甲烷1∶1(10ml)的圓底燒瓶抽空，利用氫氣清洗3次。在氫氣氣氛下劇烈攪拌混合物過夜。過濾除去催化劑，蒸發濾液，得到無色泡沫狀產物(0.21g,78％)。
1HNMR 7.32(4H,m),5.10和4.90(1H,2xbr s),4.27(2H,d),3.75(1H,m),3.30(2H,m),2.90(2H,m),1.80-1.26(19H,m).
步驟g N-(4-氯苄基)-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺醯胺。根據實施例97步驟f的方法，利用實施例136步驟f產物替代實施例97步驟e產物，製備標題化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),5.00(1H,brs),4.27(2H,d),3.05(1H,m),2.92(2H,m),2.29(3H,s),2.16-1.22(12H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C47.36,H6.91,N6.92.C16H26Cl2N2O2S-1.3H2O理論值 C47.56,H7.11,N6.93％.
實施例137N-環己基-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺醯胺。
根據實施例136的方法，利用環己基甲胺替代步驟a的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 4.30(1H,t),3.10-2.91(4H,m),2.31(3H,s),2.16(1H,m),2.01-1.67(13H,m),1.45(4H,m),1.24(4H,m),0.94(2H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C50.75,H9.80,N7.52.C16H33ClN2O2S-1.5H2O理論值 C50.55,H9.55,N7.37％.
實施例138N-金剛烷-1-基-甲基-4-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丁磺醯胺根據實施例136的方法，利用金剛烷-1-基-甲胺替代步驟a的4-氯苯甲胺，製備標題化合物。
1H NMR 4.28(1H,t),3.03(3H,m),2.74(2H,d),2.29(3H,s),2.12(1H,m),1.08-1.23(26H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C55.52,H9.43,N6.60.C20H37ClN2O2S-1.5H2O理論值C55.62,H9.33,N6.49％.
實施例139N-(4-氯苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺醯胺步驟a N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-戊-4-烯基)-磺醯胺和N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N,N′-二(1-戊-4-烯基)-磺醯胺。向實施例109步驟b產物(1.60g,5.00mmol)、4-戊烯-1-醇(0.80ml,7.50mmol)和三苯基膦(2.00g,7.50mmol)的THF溶液中加入二乙基偶氮二碳酸酯(1.30ml,7.50mmol)。溶液在環境溫度下保持16小時。蒸發溶劑，通過快速柱色譜純化(90∶10己烷∶乙酸乙酯)分離兩種產物，得到N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-戊-4-烯基)-磺醯胺(低Rf,773mg,40％)和N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N,N′-二(1-戊-4-烯基)-磺醯胺(高Rf,1.03g,45％)。
步驟b N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(1-丁-4-醛)-磺醯胺。根據實施例17步驟c的方法，利用上文步驟a的低Rf產物作為替代物，製備標題化合物。
步驟c N-(4-氯苄基)-N′-(叔丁氧基羰基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺醯胺。根據實施例17步驟d的方法，利用步驟b的產物替代實施例17步驟c產物，製備標題化合物。
步驟d N-(4-氯苄基)-N′-(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺醯胺。向上文步驟c產物(490mg,1.10mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入於二噁烷中的氯化氫(1ml,4.00mmol)，溶液在環境溫度下攪拌16小時。蒸發溶劑，將殘留物溶解在DCM(20ml)中。利用10％碳酸鉀水溶液(2×20ml)洗滌有機相，在無水硫酸鎂上乾燥，蒸發溶劑，得到標題化合物(270mg,71％)。
1H NMR 7.31(4H,m),4.30(1H,br s),4.17(2H,s),2.98(2H,t),2.56(4H,m),2.49(2H,t),1.84(4H,m),1.63(4H,m)實測值C52.03,H7.04,N11.82.C15H24ClN3O2S理論值 C52.09,H6.99,N12.15％.
實施例140N-(4-氯苄基)-N，N′-二(4-吡咯烷-1-基-丁基)-磺醯胺根據實施例139步驟b-d的方法，將實施例139步驟a高Rf產物轉變成標題化合物。
1H NMR 7.30(4H,m),4.32(2H,s),3.10(2H,t),2.95(2H,m),2.48(10H,m),2.38(2H,t),1.80(8H,m),1.63(6H,m),1.41(2H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C48.42,H7.80,N9.94.C23H41Cl3N4O2S-1.4mol H2O理論值C48.53,H7.76,N9.84％.
實施例141N-(4-氯苄基)-N′-(5-吡咯烷-1-基-戊基)-磺醯胺根據實施例139的方法，在步驟a中利用5-己烯-1-醇替代4-戊烯-1-醇，製備標題化合物。
1H NMR 7.31(4H,m),4.80(1H,br s),4.17(2H,s),3.00(2H,t),2.55(4H,m),2.47(2H,t),1.80(4H,m),1.52(4H,m),1.36(2H,m)實測值 C52.14，H7.46，N11.49.C16H26ClN3O2S-0.5mol H2O理論值C52.17,H7.37,N11.41％.
實施例142N-(3-(1-甲基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-2-環己基-乙磺醯胺根據實施例97步驟e和f的方法，在步驟e中使用實施例91步驟f產物和2-環己基乙磺醯氯替代實施例97步驟d產物和(4-氯苯基)-甲磺醯氯，製備標題化合物。
1H NMR 3.11(2H,m),2.98(3H,m),2.32(3H,s),2.21(2H,m),1.86-0.90(21H,m).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。實測值C50.78,H9.67,N7.45.C16H33ClN2O2S-1.4mol H2O理論值 C50.86,H9.54,N7.41％.
實施例143N-(3-(1-異丁基-吡咯烷-2S-基)-丙基)-(4-氯苯基)-甲磺醯胺根據實施例97步驟e和f的方法，在步驟e中利用實施例91步驟f產物替代實施例97步驟d產物，在步驟f中利用異丁醛替代甲醛溶液，製備標題化合物。
1H NMR7.34(4H,m),6.00(1H,br s),4.18(2H,s),3.11(1H,m),2.98(1H,m),2.88(1H,m),2.35(2H,m),2.00(1H,m),1.95(1H,m),1.78-1.48(9H,m),0.90(6H,t).利用於1,4-二噁烷中的氯化氫，製備鹽酸鹽，由水和1,4-二噁烷冷凍。
實測值C52.49,H7.67,N6.75.C18H30Cl2N2O2S理論值C58.81,H7.39,N6.84％.
參考文獻1、醫學化學雜誌(J.Med.Chem.),1994,314。
2、WO 97/29029組胺H3功能測定-豚鼠迴腸利用Paton和Aboo Zar(J.Physiol.1968,194,13-33)描述的迴腸縱肌腸肌層叢測定方法，測定實施例化合物的生物活性。使用雄性Dunkin-Hartley豚鼠(250-300g)。簡單地，在棄掉20cm末端之後，切除靠近盲腸處的50cm迴腸部分。通過利用Pasteur移液管(尺寸長為13.8cm，直徑為0.65cm)，將包含3μM吡拉明的Krebs-Henseleit緩衝液輕輕地通過迴腸，從而清潔迴腸節(3cm)。微量避免對組織不必要的損失，將Krebs-Henseleit緩衝液輕輕地通過迴腸節，與此同時，迴腸節水平擺放在陪替氏培養皿上。由此，迴腸不會過分地膨脹，緩衝液可容易地流過。然後，每節均穿過Pasteur移液管和縱肌層。通過從腸繫膜附著中成正切地劃掉，利用溼棉絨將粘結的腸肌層叢挑開。在37±1℃下，將組織懸浮在包含Krebs-Henseleit緩衝液的20器官浴中，通入95％CO2/5％O2氣體。將組織扎在兩根平行不鏽鋼絲上，放置在兩個鉑電極(長度為0.76cm，直徑為0.06cm)處。所有測量結果進行等滲透記錄(Grass FT03換能器)。如Kosterlitz Watt(Br.J.Pharmacol.1968，266-276)描述，在初始載荷強度為1g之後，利用電脈衝刺激組織，所述電脈衝頻率為0.1Hz，脈衝持續時間為0.5ms。在開始時，在超高電壓(1.3倍於最大值)下刺激組織30分鐘，然後洗滌組織，進行再刺激。服用「即席劑量」(「sighter dose」)的選擇性組胺H3-受體激動劑R-(α)-甲基組胺(0.3μM)(Arrange等人，Nature,1987，117-123)。在產生響應的同時，通過「清洗」將「即席劑量」從組織中分離出來，在此期間，關掉電刺激。然後在加入藥物治療之前，再重新刺激組織並允許穩定，所述組織分配在基於器官浴的隨機區組中。在孵育期之後，獲得單個堆積E/[A]曲線。實驗E/[A]曲線數據表達成電刺激收縮的峰值高度的抑制百分數。利用Schilds方法(Arunlakshana Schild,Br.J.Pharmacol.1959，48-58)，由R-(α)-甲基組胺E/[A]曲線向右位移的程度己酸拮抗劑親和值。測定中的標準方差為±0.15log單位。
如下所述，本發明化合物也在豚鼠皮層中進行了測定組胺放射配體結合測定-豚鼠皮層膜製備使用雄性Dunkin Hartley豚鼠(200-300g)。切除整個大腦，將其立即置於冰冷20mM Hepes-NaOH緩衝液(在21±3℃下，pH為7.4)中。解剖皮層，稱量並利用polytron(Kinematica AG；PT-DA3020/2TS，3×3s)，在20mM冰冷Hepes-NaOH緩衝液中均化。將均漿在100×g下離心5分鐘，收集上清液，存放在4℃下。將丸狀物在新鮮冰冷緩衝液(80ml)中再均化並再離心(100×g,5分鐘)。收集上清液，丸狀物再均化並再離心(100×g,5分鐘)。收集所有的上清液，在4℃下於39,800×g離心12分鐘。利用內層塗有特氟龍的玻璃均化器，將最終的丸狀物再懸浮於20mM緩衝液(在21±3℃下pH為7.4)中，直至組織濃度為7.5mg/ml。
孵育條件在21±3℃下，豚鼠皮層膜(400μl)在最終體積為500μl中孵育165分鐘，其中包含含[3H]-R-α-甲基組胺(50μl;1nM)和競爭化合物的20mM Hepes-NaOH緩衝液。分別利用50μl緩衝液和50μl 10μM硫代過醯胺，測定[3H]-R-α-甲基組胺的總值和非特定結合值。通過下述方法結束測定利用Brandell Cell Harvester，預浸漬(2小時)在0.1％聚乙烯亞胺中，經Whatman GF/B過濾器迅速過濾。利用冰冷50mM Tris-HCl(21±3℃下Ph為6.9)洗滌(3×3ml)過濾器，將其轉移至閃爍管中，加入5ml液體閃爍雞尾酒(cocktail)，在4小時之後，通過在Beckman液體閃爍計數器中計數，測定結合放射性。
數據分析利用GraphPad稜鏡和含有變量Hill斜率(nH)的競爭曲線的通用方程分析數據。Y=非特定結合+(總結合一非特定結合)／
其中x為log(競爭化合物濃度)，Y為各個濃度X下獲得的結合，pIC50為競爭一半特定結合所需的競爭化合物的濃度。
利用下述Cheng Prusoff方程，將IC50轉換成KI，KI=IC50／(1+(L／KD))其中IC50為競爭一半特定結合所需的競爭化合物的濃度，L為所使用的放射配體的濃度，KD為由飽和實驗測定的放射配體的平衡離解常數。
由上文功能和結合測定獲得的結果示於下表表
NT=未測試
權利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽， 其中A為(CH2)m，m為1至3；B為(CH2)n，n為1至3；x為0至2；R1為C1至C10烴基，其中最多可有2個碳原子被O、S或N取代，最多可有2個氫原子被滷素取代；R2為H或C1至C15烴基，其中最多可有3個碳原子被O、S或N取代，最多可有3個氫原子被滷素取代；當-Y-Z-R2與W相連時，R3可不存在，或當-Y-Z-R2不與W相連時，R3為H或C1至C7烴基；W為氮；X為-CH2-、-O-或-NR4-，其中R4為H或C1至C3烷基；Y替代A、B、W和X上的氫原子，且為C2至C10亞烷基，其中一個非端位碳原子可被O取代；以及Z為 其中R5、R6和R7各自獨立地為H或C1至C15烴基，其中最多可有3個碳原子被O或N取代，最多可有3個氫原子被滷素取代，以及Q為H或甲基，或者Q與R5或R7相連形成5元環，或者Q與R2相連形成6元環。
2.據權利要求1的化合物，其中R2選自烷基、芳基、芳烷基、環烷基和環烷基烷基，其中烷基部分任意地被滷素取代，芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C4烷氧基或滷素取代。
3.根據權利要求1的化合物，其中R2選自苯基、滷代苯基、苄基、滷代苄基、苯乙基、滷代苯乙基、苯基丙基、滷代苯基丙基、苯基丁基、滷代苯基丁基、甲苯基、甲氧基苄基、三氟甲基苄基、滷代甲氧基苄基、苯基苄基、金剛烷甲基、金剛烷乙基、金剛烷丙基、環己烷甲基、環己烷乙基和萘基。
4.根據權利要求1至3任一的化合物，其中x為0。
5.根據權利要求1至3任一的化合物，其中x為1或2，且R1選自羥基、C1至C9烷氧基(任意被滷素取代)、C1至C9環烷基烷氧基(其中環烷基任意地被C1至C4烷基或滷素取代，烷氧基任意地被滷素取代)、芳基烷氧基(其中芳基任意地被C1至C4烷基、C1至C3烷氧基或滷素取代，烷氧基任意地被滷素取代)和C1至C9烷氨基(其中烷基任意地被滷素取代)。
6.根據前述任一權利要求的化合物，其中R3為H、C1至C7烷基或苄基。
7.根據前述任一權利要求的化合物，其中R5、R6和R7各自獨立地為H、芳基(C1至C3)烷基和環烷基(C1至C3)烷基，它們可任意地被滷素取代。
8.根據前述任一權利要求的化合物，其中Y為亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基或亞壬基。
9.根據前述任一權利要求的化合物，其中m+n≥3。
10.根據權利要求8的化合物，其中m+n≥3，Z-R2為 以及R5為苄基或滷代苄基。
11.根據前述任一權利要求的化合物，所述化合物用於治療。
12.體內降解生成權利要求1至10任一化合物的化合物。
13.藥物組合物，該藥物組合物包含有效劑量的權利要求1至10任一的化合物和可藥用稀料或載體。
14.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將式R2SO2Cl化合物與下式化合物反應， 其中R3A為C1至C7烴基或保護基團。
15.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物 與式Cl-Y-NH-SO2-R2化合物反應。
16.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護基團，以及Pr為保護基團)與式R2Br反應，再將產物與R5Br反應，其中R5不為氫。
17.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護基團)與式R2-NH-SO2-NH-Pr反應，其中Pr為保護基團，再將產物與R6Br反應，其中R6不為氫。
18.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、R6、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護基團)與式R2R6NH和磺醯胺反應。
19.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R6和X如權利要求1定義，Y2為鍵或C1至C8亞烷基，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護基團)與下式化合物反應， 其中Pr為保護基團，還原反應產物，(當R6不為氫時)將還原產物與R6Br反應。
20.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、R7、Q、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應， 其中Q1、R2A、R3A和R7A分別為Q、R2、R3和R7定義的基團之一，或者為保護基團。
21.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2和X如權利要求1定義，以及Y1為C1至C9亞烷基，所述方法包括將下式化合物， (其中Pr1和Pr2為保護基團)與下式化合物反應，
22.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R3、R5、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， (其中R3A為C1至C7烴基或保護基團)與下式化合物反應，
23.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2和X如權利要求1定義，以及Y1為C1至C9亞烷基，所述方法包括將下式化合物， 與式R2-SO2-Y1-CHO化合物反應。
24.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、R7、Q、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應， 其中V為C1至C9亞烷基，以及Q1、R2A、R5A和R7A分別為Q、R2、R5和R7定義的基團之一，或者為保護基團。
25.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、R7、Q、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應， 其中L為離去基團，以及Q1、R2A、R5A和R7A分別為Q、R2、R5和R7定義的基團之一，或者為保護基團。
26.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、X和Y如權利要求1定義，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應， 其中V為C1至C9亞烷基，以及R2A和R5A分別為R2和R5定義的基團之一，或者為保護基團。
27.製備下式化合物的方法， 其中A、B、x、R1、R2、R5、X和Y如權利要求1定義(條件是下述部分， 構成R6定義所包括的基團)，所述方法包括將下式化合物， 與下式化合物反應， 其中V為C1至C9亞烷基，以及R2A和R5A分別為R2和R5定義的基團之一，或者為保護基團。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽為組胺H
文檔編號A61K31/4709GK1296478SQ99804932
公開日2001年5月23日 申請日期1999年2月15日 優先權日1998年2月19日
發明者S·B·卡林德吉安, I·M·布克, I·D·林尼, G·F·瓦特, E·A·哈珀, N·P·桑克利 申請人:詹姆斯·布萊克基金有限公司