合成手性2－取代哌嗪及其衍生物的新方法
2023-10-18 04:36:24 3
專利名稱：合成手性2－取代哌嗪及其衍生物的新方法
技術領域：
本發明涉及(R)-2-甲基哌嗪，(S)-2-甲基哌嗪，1-叔丁氧羰基-(R)-2-甲基哌嗪，、1-叔丁氧羰基-(S)-2-甲基哌嗪、1-苄基-(R)-3-甲基哌嗪，1-苄基-(S)-3-甲基哌嗪的製備新方法和其它手性2取代哌嗪及其衍生物的合成方法。
背景技術：
哌嗪及其類似物在有機合成特別是藥物合成中得到了廣泛的應用，它們既可以作為主體結構或取代基使藥物分子獲得理想的藥理活性或藥物動力學活性，也可以作為雙向連接試劑把兩個藥物拼合起來。具體的例子可以在喹諾酮類藥物、噁唑烷酮類藥物、HIV蛋白酶抑制劑、 5-羥色胺抗焦慮藥物、抗高血壓類藥物和κ受體拮抗劑中找到。所以合成各種帶取代基的哌嗪尤其是帶手性取代基的哌嗪及其合成等價物變得特別重要。
關於手性2-甲基哌嗪及其合成等價物的合成，國外的化學家作了大量工作，其中J.SKiely(Org.Prep.Proc.Int.1990，22，761路線1)，J.C Quirion和H.Philippe(Tetrahedron Lett.1994，35，2533路線2)及E.J Jacobsen(J.Org.Chem.1995，60，4177路線3)已先後報導了各自成熟的合成路線。
路線1 路線2
路線3 路線1的兩個起始原料並不易得，價格昂貴，如果自己合成，路線將延長2步，故其路線並不短，加上中間操作繁雜，不利於工業生產；路線2是一個合成手性哌嗪衍生物的通用方法，但路線冗長需要十步反應，缺陷顯而易見；路線3的兩個起始原料同樣昂貴，需要自己合成，路線並未縮短，且中間所用的試劑都不易得，價格居高不下，其工業化的可行性很小。
當終產物是1-叔丁氧羰基-(R)-2-甲基哌嗪，、1-叔丁氧羰基-(S)-2-甲基哌嗪時，路線1和路線3都將用到叔丁氧基甲酸酐兩次，經濟上造成很大浪費。
發明內容
為了節約生產成本，方便操作，本發明者設計了一條簡潔，價廉，反應條件極其溫和的路線合成手性2-甲基哌嗪及其兩種合成等價物，並同樣適用於其它2-取代哌嗪及其衍生物的合成。
本發明涉及通式I代表手性2取代哌嗪及其類似物
式中R1為H，叔丁氧羰基，C1-C6烷基或環烷基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基磺醯基，未取代或取代苯磺醯基(取代基為羥基、甲基、氨基、滷素等)，未取代或取代苯甲醯基(取代基為羥基、甲基、氨基、滷素等)；R2為H，苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基，C1-C6烷基或環烷基，未取代或取代苯基(取代基為羥基、甲基、氨基、滷素等)；R3為R構型，S構型的甲基或其它胺基酸的α位取代基(異丙基，異丁基，第二丁基，羥甲基，α羥基乙基，硫代羥甲基，2』-甲硫基乙基)。
當R1＝H，R2＝H，R3為R構型的甲基時，通式I化合物為(R)-2-甲基哌嗪，編號6a；當R1＝H，R2＝H，R3為S構型的甲基時，通式I化合物為(S)-2-甲基哌嗪，編號6b；當R1＝叔丁氧羰基，R2＝H，R3為R構型的甲基時，通式I化合物為1-叔丁氧羰基-(R)-2-甲基哌嗪，編號8a；當R1＝叔丁氧羰基，R2＝H，R3為S構型的甲基時，通式I化合物為1-叔丁氧羰基-(S)-2-甲基哌嗪，編號8b；當R1＝H，R2＝苄基，R3為R構型的甲基時，通式I化合物為1-苄基-(R)-3-甲基哌嗪，編號5a當R1＝H，R2＝苄基，R3為S構型的甲基時，通式I化合物為1-苄基-(S)-3-甲基哌嗪，編號5b。
通式I的化合物由下列的路線合成
R1＝CO2tBuR1＝CO2tBuR3＝CH37a，b R3＝CH38a，ba.SOCl2/醇 b.鹼/XCOCH2X/H2O/有機溶劑c.鹼/NH2R2(R2為單取代基)/甲醇/回流 d.還原雙羰基e.Pd-C/H2或Pd(OH)2/H2f.R1的活化形式a.向光學純的胺基酸(丙氨酸，半胱氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，纈氨酸等)的醇懸濁液中滴加二氯亞碸(或乙醯氯，氯化氫氣體)，成手性胺基酸甲酯或乙酯的鹽酸鹽；b.a的產物無需純化在水和苯(或其他於水微溶的有機溶劑)的兩相溶液中與氯乙醯氯，溴乙醯溴，溴乙醯氯，溴代乙酸，氯代乙酸等反應，所需鹼可以是碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等無機鹼或三乙胺、吡啶等有機鹼；c.蒸乾b步驟有機相所得固體無需純化，與苄胺(或NH2R2，R2為單取代基)在甲醇中進行雙官能團反應縮合成環，所需鹼可以是三乙胺、吡啶、DBU、N-甲基嗎啡啉等有機鹼；d.步驟c產物用重結晶方法純化後，用負氫離子還原劑如AlLiH4，KBH4，NaBH4，B2H6，AlH3，NaBH4/I2混合體系等還原雙羰基得手性合成子S1(例如5a，5b)；e.當R2是苄基(或α-苯乙基，α-苯基乙醇基)時S1用Pd-C、Pd(OH)2、鉑-碳或Raney鎳等還原劑在醇類溶劑中加氫脫苄得手性2-取代哌嗪S(如6a，6b)；f.當R2是苄基(或α-苯乙基，α-苯基乙醇基)時S1可用R1的活化形式保護氨基後，再用Pd-C、Pd(OH)2、鉑-碳或Raney鎳等還原劑在醇類溶劑中加氫脫苄得重要手性合成子S2(如8a，8b)。
有益效果本發明人設計的合成路線與現有技術比較有如下優勢1.合成原料廉價易得，中間所用試劑便宜；
2.反應條件溫和，操作容易，無劇烈放熱反應，安全性強；3.反應進程合理，幾步反應可簡化為一步處理，節省時間，降低成本；保護基的應用與脫除恰到好處，沒有重複應用；4.路線短，收率高，成本大幅降低。
具體實施方法下面進一步用實施例說明本發明，它不限制本發明核磁共振譜在我所分析室Mercury Plus-400上測定，質譜在MAT-95型高分辨質譜儀上進行。
實施例實驗1 (R)-3-甲基-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮 4a200ml甲醇中加入D-丙氨酸26.7g(0.3mol)，冰浴冷卻下緩慢滴加二氯亞碸至成澄清溶液，再室溫反應3hr。減壓蒸乾有機溶劑，得白色固體。加入水150ml和NaHCO360g，磁力攪拌下滴加氯乙醯氯(23.8ml，0.3mol)的苯溶液(150ml)，室溫反應3hr後分離有機相，減壓蒸乾有機溶劑，得白色固體。無需純制，加入甲醇400ml，三乙胺120ml，苄胺40ml，加熱回流24hr，減壓蒸乾有機溶劑，再用200ml二氯甲烷溶解，依次用鹽酸、碳酸氫鈉飽和溶液、水、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，得微黃色固體62.8g，用甲苯重結晶得無色固體46.8g(三步累計收率71.5％)；1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.23(m，5H)，4.59(s，2H)，4.14(q，1H)，3.84(s，2H)，1.52(d，3H)；MS(EI)，m/e 218(M+，base)，127，91.；[α]20D+8.60(c＝1，CHCl3)。
實驗2 (S)-3-甲基-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮 4b操作同實驗1，原料為L-丙氨酸，收率72.1％；1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.23(m，5H)，4.59(s，2H)，4.14(q，1H)，3.84(s，2H)，1.52(d，3H)；MS(EI)，m/e 218(M+，base)，127，91；[α]20D-8.80(c＝1，CHCl3)。
同樣操作，以D或L半胱氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，纈氨酸為起始原料，經酯化，與二原子合成砌塊加乘，再與苄胺，α-苯乙基胺，α-苯基乙醇基胺，C1-C6烷基胺或環烷基胺，未取代或取代苯胺(取代基為羥基、甲基、氨基、滷素等)發生成環反應，得一系列環二羰基產物；實驗3 (R)-3-甲基-1-(苯基甲基)哌嗪 5a300ml無水四氫呋喃中小心加入13g(0.34mol)氫化鋁鋰，冰浴冷卻至內溫小於5℃，加入4a 20g(0.0917mol)，室溫反應36hr。小心用水破壞殘餘的氫化鋁鋰，過濾，濾渣用乙醚和二氯甲烷淋洗，合併濾液無水硫酸鈉乾燥得褐色油狀物17.2g。減壓蒸餾(0.1mm Hg 95℃)得淺黃色油狀物14.6g(83.7％)；1HNMR(CDCl3)δ7.33-7.24(m，5H)，3.84(s，2H)，2.94-2.74(m，5H)，2.05-1.95(m，1H)，1.66(apparent t，1H)，1.00(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(EI)，m/e190(M+)，134，91(base)；[α]20D+8.10(c＝2.0，CHCl3)。
實驗4 (S)-3-甲基-1-(苯基甲基)哌嗪 5b
操作同實驗3，起始原料是4b，收率84.1％；1HNMR(CDCl3)δ7.33-7.24(m，5H)，3.84(s，2H)，2.94-2.74(m，5H)，2.05-1.95(m，1H)，1.66(apparent t，1H)，1.00(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(EI)，m/e 190(M+)，134，91(base)；[α]20D-8.20(c＝2.1，CHCl3)。
同樣操作，可以將R3為R構型，S構型的甲基或其它胺基酸的α位取代基(異丙基，異丁基，第二丁基，羥甲基，α羥基乙基，硫代羥甲基，2』-甲硫基乙基)R2為苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基，C1-C6烷基或環烷基，未取代或取代苯基(取代基為羥基、甲基、氨基、滷素等)的一系列環二羰基化合物還原為一系列1位N上R2取代3位R3取代的哌嗪衍生物；實驗5 (R)-2-甲基哌嗪 6a5a 460mg(2.4mmol)溶於5ml甲醇，加入100mg10％Pd-C，通入氫氣，25℃反應24hr。過濾，得到206mg(85.8％)；1HNMR(CDCl3)δ3.00-2.64(m，6H)，2.35(dd，1H)，1.95(S，2H)，0.99(d，3H，J＝6.32Hz)；MS(EI)，m/e 100(M+)，85(base)，56；[α]20D-16.50(c＝5，C6H6)。
實驗6 (S)-2-甲基哌嗪 6b實驗操作同實驗5，起始原料5b，收率(86.3％)；1HNMR(CDCl3)δ3.00-2.64(m，6H)，2.35(dd，1H)，1.95(S，2H)，0.99(d，3H，J＝6.32Hz)；MS(EI)，m/e 100(M+)，85(base)，56；[α]20D+6.80(c＝1，C2H5OH)。
同樣操作，可以將R3為R構型，S構型的甲基或其它胺基酸的α位取代基(異丙基，異丁基，第二丁基，羥甲基，α羥基乙基，硫代羥甲基，2』-甲硫基乙基)，R2為苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基的一系列1位N上R2取代3位R3取代的哌嗪衍生物還原為一系列2位R3取代的哌嗪衍生物；實驗7 (R)-2-甲基-4-(苯基甲基)-叔丁氧羰基哌嗪醯胺 7a5a 4.6g(0.024mol)用30ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺5ml，BOC酸酐5.81g(0.027mol)，室溫反應16hr，用飽和NaHCO3洗滌，無水硫酸鈉乾燥。得到無色液體6.9g(99％)；1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，4.25-4.10(m，1H)，3.80(d，J＝13.0Hz，1H)，3.47(ABq，JAB＝13.3Hz，Δγ＝37.5Hz，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.77(d，J＝10.0Hz，1H)，2.59(d，J＝11.2Hz，1H)，2.12(dd，J＝10.0Hz，3.8Hz，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.45(s，9H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(EI)，m/e 290(M+)，233，217，160，146，134，91(base)，57；[α]20D-62.60(c＝0.87，C2H5OH)。
實驗8 (S)-2-甲基-4-(苯基甲基)-叔丁氧羰基哌嗪醯胺 7b實驗操作同實驗7，其實原料5b，收率98.8％；1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，4.25-4.10(m，1H)，3.80(d，J＝13.0Hz，1H)，3.47(ABq，JAB＝13.3Hz，Δγ＝37.5Hz，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.77(d，J＝10.0Hz，1H)，2.59(d，J＝11.2Hz，1H)，2.12(dd，J＝10.0Hz，3.8Hz，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.45(s，9H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(EI)，m/e 290(M+)，233，217，160，146，134，91(base)，57；[α]20D+59.50(c＝1.28，C2H5OH)。
同樣，可以將一系列1位N上R2取代3位R3取代的哌嗪衍生物與叔丁氧羰基，C1-C6烷基或環烷基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基磺醯基，未取代或取代苯磺醯基(取代基為羥基、甲基、氨基、滷素等)的合成等價物反應，生成一系列1位N上R1取代2位R3取代4位N上R2取代(R2為苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基)的哌嗪衍生物。
實驗9 (R)-2-甲基-叔丁氧羰基哌嗪醯胺 8a7a 4.724g(16.3mmol)溶於20ml甲醇，加入1g10％Pd-C，通入氫氣，25℃反應24hr。過濾，得到2.96g液體(90.8％)，靜置成針狀晶體；1HNMR(CDCl3)δ4.10-4.30(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，2.60-3.00(m，5H)，1.84(s，1H)，1.46(s，9H)，1.22(d，3H)；MS(EI)，m/e 200(M+)，144，127，99，70，57(base).；[α]20D-60.40(C＝0.92，CHCl3)。
實驗10 (S)-2-甲基-叔丁氧羰基哌嗪醯胺 8b實驗操作同實驗9，其實原料7b，收率89.2％；1HNMR(CDCl3)δ4.10-4.30(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，2.60-3.00(m，5H)，1.84(s，1H)，1.46(s，9H)，1.22(d，3H)；MS(EI)，m/e 200(M+)，144，127，99，70，57(base).；[α]20D+68.50(C＝0.65，CHCl3)。
同樣操作，將一系列1位N上R1取代2位R3取代4位N上R2取代(R2為苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基)的哌嗪衍生物還原為一系列1位N上R1取代2位R3取代的哌嗪衍生物。
權利要求
1.一類結構式如下的2-取代哌嗪的合成方法，包含下列步驟 式中R1為H，叔丁氧羰基，C1-C6烷基或環烷基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基磺醯基，未取代或取代苯磺醯基取代基為羥基、甲基、氨基、滷素，未取代或取代苯甲醯基取代基為羥基、甲基、氨基、滷素；R2為H，苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基，C1-C6烷基或環烷基，未取代或取代苯基取代基為羥基、甲基、氨基、滷素；R3為R構型，S構型的甲基或其它胺基酸的α位取代基異丙基，異丁基，第二丁基，羥甲基，α羥基乙基，硫代羥甲基，2』-甲硫基乙基； a、光學純的胺基酸醇懸濁液中滴加二氯亞碸、乙醯氯、氯化氫氣體，反應後成手性胺基酸甲酯或乙酯鹽酸鹽；b、上述所得鹽酸鹽在水和水微溶的有機溶劑的兩相溶液中與滷代醯滷在無機鹼或有機鹼存在下反應，除去有機溶劑得固體；c、上述所得固體與苄胺或NH2R2在醇溶液中進行雙官能團反應縮合成環，所需鹼為有機鹼；d、上述所得化合物還原得手性合成子S1；e1、d步驟還原後得手性合成子S1再在醇類溶劑中脫保護基得手性2-取代哌嗪S；e2、d步驟還原後得手性合成子S1用R1的活化形式保護氨基後再在醇類溶劑中在還原劑存在下還原得手性合成子S2。
2.根據權利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特徵在於1a步驟中光學純的胺基酸為丙氨酸，半胱氨酸，異亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，纈氨酸，醇為C1-C2的低級醇，滴加的氯化物為二氯亞碸、乙醯氯，氯化氫氣體。
3.根據權利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特徵在於1b步驟中滷代醯滷為氯乙醯氯，溴乙醯溴、溴乙醯氯、溴代乙酸、氯代乙酸，無機鹼為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀有機鹼為吡啶，三乙胺。
4.根據權利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特徵在於1c步驟中雙官能團反應縮合成環所需的有機鹼為三乙胺，吡啶，DBU，N-甲基嗎啡啉。
5.根據權利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特徵在於1d步驟中所用的還原劑為AlLiH4，KBH4，NaBH4，NaBH4，B2H6，AIH3，NaBH4/I2混合體系。
6.根據權利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特徵在於1e1步驟中，當S1合成子R2是苄基，α-苯基乙醇基時，還用劑用Pd/C，Pd(OH)2，鉑碳Raney鎳。
7.根據權利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特徵在於1e2步驟中當S1合成子R2是苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基時用R1為CO2tBu的活化形式保護氨基後再用Pd/C，Pd(OH)2，鉑碳Raney鎳脫苄得手性合成子S2。
全文摘要
本發明公開了合成手性2－取代哌嗪及其衍生物的新方法，光學純胺基酸在醇懸濁液中滴加二氯亞碸等製成手性胺基酸酯的鹽酸鹽經數步反應，最後還原雙羰基得手性合成子S1，再經脫保護基得2－取代哌嗪。本方法與現有技術相比較具有原料廉價、試劑便宜，反應條件溫和、安全性強、降低成本等優點。
文檔編號C07D241/00GK1629146SQ20031012270
公開日2005年6月22日 申請日期2003年12月19日 優先權日2003年12月19日
發明者劉博 , 吳希罕, 謝毓元 申請人:中國科學院上海藥物研究所