一種有效黴醇胺合成過程中中間產物有效黴烯胺溴化物的分離純化方法
2023-10-05 00:50:19 1
專利名稱：一種有效黴醇胺合成過程中中間產物有效黴烯胺溴化物的分離純化方法
技術領域：
本發明屬於生物化工技術領域，特別是涉及一種有效黴醇胺合 成過程中的中間產 物有效黴烯胺溴化物的分離純化方法。
背景技術：
有效黴醇胺是假氨基糖類化合物酶抑制劑的核心結構。許多假氨基糖酶抑制劑類 藥物，如降糖藥阿卡波糖、伏格列波糖的結構中，都含有有效黴醇胺的衍生物。目前，有效黴 醇胺的生產和應用越來越受到人們的重視。有效黴醇胺也是生物農藥有效黴素的組成結 構，用微生物酶解的方法裂解有效黴素的C-N鍵，得到有效黴烯胺與有效黴胺，再由有效黴 烯胺通過化學合成法得到有效黴醇胺，有效黴醇胺成為合成高附加值的醫藥或農藥等中間 體，特別是能成為生產雙糖酶抑制劑作為糖尿病治療藥的阿卡波糖、伏格列波糖等醫藥中 間體。由有效黴素裂解產物有效黴烯胺合成有效黴醇胺，現有技術通常需要先製備純化的 有效黴烯胺，然後合成有效黴醇胺。如日本武田製藥製備有效黴醇胺的專利認為必須製備 純化的有效黴烯胺，不進行有效黴烯胺的純化製備有效黴醇胺，溴化後該工序物質無法控 制，有效黴醇胺更無法分離。然而，有效黴烯胺的純化難度高，先純化有效黴烯胺再合成有 效黴醇胺的工藝過程相對複雜。
發明內容
本發明針對上述現有技術存在的不足，提出了一種有效黴醇胺合成過程中的中間 產物有效黴烯胺溴化物的分離純化方法。以有效黴素利用生物裂解及化學合成製備有效 黴醇胺過程中，生物裂解得到有效黴烯胺與有效黴胺進行氨基保護後，有效黴烯胺保護物 能溴化而有效黴胺保護物不能溴化，而且有效黴烯胺的溴化產物和有效黴胺氨基保護物兩 者存在極性差異。與本發明相關，由有效黴素裂解產物有效黴烯胺合成有效黴醇胺時，主 要有以下一些反應過程有效黴素裂解產物氨基的保護反應，保護物的溴化反應，有效黴 烯胺溴化物與有效黴胺氨基保護產物的分離純化，以及有效黴烯胺溴化物的氫解開環反 應，最後生成有效黴醇胺的結晶產物。所述的有效黴烯胺溴化物為1-羥甲基-6、7、8三羥 基-9-溴-3-氧代-2-氧雜-4-氧雜雙環[3、3、1]壬烷；所需分離的氨基保護產物為叔丁 氧羰基有效黴胺。本發明簡化了由有效黴素裂解產物有效黴烯胺合成有效黴醇胺的工藝流 程，有利於工藝過程的控制和最終產物有效黴醇胺純度的提高。本發明解決技術問題所採取的技術方案是一種有效黴醇胺合成過程中中間產物 有效黴烯胺溴化物的分離純化方法，其由下列步驟組成(I)YPR大孔樹脂的再生對已裝柱的YPR大孔樹脂，先用3倍樹脂體積的鹼性丙 酮溶液進行再生，再用去離子水洗脫至呈中性；所述鹼性丙酮溶液是以質量比計含有2% 氫氧化鈉的80%丙酮水溶液；(2)溴化物的溶解對由有效黴烯胺與有效黴胺氨基保護反應所生成的保護物進行的溴化反應結束後，將溴化產物蒸去甲醇，然後用去離子水溶解，得到溴化物水溶液；(3)溴化物水溶液的進柱溴化物水溶液以lBV/h的流速進入YPR大孔樹脂柱吸 附，收集洩漏液；⑷YPR大孔樹脂柱的洗脫用去離子水洗脫YPR大孔樹脂，收集洗脫液，洗脫速度 為1 2BV/h，洗脫用去離子水用量為2倍樹脂體積；(5)洗脫液收集蒸濃合併洩漏液與洗脫液進行減壓蒸濃，得到純化後的有效黴 烯胺溴化物。本發明是由有效黴素裂解產物有效黴烯胺合成有效黴醇胺過程中的關鍵工藝，在 有效黴素裂解產物有效黴烯胺與有效黴胺氨基的保護反應以及然後進行的保護物的溴化 反應結束後，分離除去有效黴烯胺溴化物即1-羥甲基-6、7、8三羥基-9-溴-3-氧代-2-氧 雜-4-氧雜雙環[3、3、1]壬烷中的雜質，其中特別是有效黴胺氨基保護產物即叔丁氧羰基 有效黴胺。分析有效黴烯胺溴化物1-羥甲基_6、7、8三羥基-9-溴-3-氧代-2-氧雜-4-氧 雜雙環[3、3、1]壬烷與有效黴胺氨基保護產物叔丁氧羰基有效黴胺的極性差異，我們提出 採用大孔樹脂吸附的方法去除這類物質，選擇了 型號的大孔樹脂，大孔樹脂對上述溴 化物不吸附，收集洗脫洩漏液即有效黴烯胺溴化物。由於所獲得的有效黴烯胺溴化物的純度高，將有效黴烯胺溴化物進行氫解開環反 應，反應轉化率高，且最終產物有效黴醇胺的純度也得以提高。本發明工藝合理，流程短，操作簡便。所述大孔樹脂柱可再生重複使用，溴化 物的洗脫劑為去離子水，由於大孔樹脂對該溴化物不會吸附，洗脫收率很高，而雜質則 全部被樹脂吸附去除，樹脂飽和後用鹼性丙酮溶液再生即可。本發明採用後，後續氫解開環 反應產物有效黴醇胺粗品純度達到了 75 85%，轉化率達到70%左右，再經分離純化結晶 後，有效黴醇胺達到以下指標外觀白色或微黃色結晶，旋光度+18° 24°，薄層層析一 個斑點，水分彡0.5%，含量彡95 %。
具體實施例方式實施例1大孔樹脂裝柱70L，用質量比為2%氫氧化鈉和80%丙酮水溶液進行再生，用 量210L，流速2BV/h，後用去離子水洗到中性，去離子水用量為2 3倍樹脂體積。用溴化反 應結束後蒸乾甲醇得到的產物溴化物6. 8kg，用去離子水溶解成150L，進行大孔樹脂吸附， 有效黴胺氨基保護產物叔丁氧羰基有效黴胺等雜質被樹脂吸附。收集洩漏液，再用2倍樹 脂體積的去離子水進行清洗殘留在樹脂上的溴化物得140L，合併洩漏液與清洗液共290L， 進行減壓蒸濃，共得純化後的溴化物5. 8kg。純化後的溴化物進行氫解開環，得開環物即有 效黴醇胺粗品850g，經液相色譜儀檢測主峰面積為82%。有效黴醇胺粗品再經分離結晶制 備最終產物有效黴醇胺白色晶體830g，液相色譜儀檢測主峰面積為99. 3%，產品主成份含 量 98. 1%。實施例2大孔樹脂裝柱70L，用質量比為2%氫氧化鈉和80%丙酮水溶液進行再生，用 量210L，流速2BV/h，後用去離子水洗到中性，去離子水用量為2 3倍樹脂體積。用溴化反 應結束後蒸乾甲醇得到的產物溴化物6. 5kg，用去離子水溶解成150L，進行大孔樹脂吸附，有效黴胺氨基保護產物叔丁氧羰基有效黴胺等雜質被樹脂吸附。收集洩漏液，再用2倍樹 脂體積的去離子水進行清洗殘留在樹脂上的溴化物得140L，合併洩漏液與清洗液共290L， 進行減壓蒸濃，共得純化後的溴化物5. 5kg。純化後的溴化物進行氫解開環，得開環物即有 效黴醇胺粗品858g，經液相色譜儀檢測主峰面積為82. %。有效黴醇胺粗品再經分離結晶 製備最終產物有效黴醇胺白色晶體828g，液相色譜儀檢測主峰面積為99. 5%，產品主成份 含量98. 2%o
實施例3YI3R大孔樹脂裝柱70L，用質量比為2%氫氧化鈉和80%丙酮水溶液進行再生，用 量210L，流速2BV/h，後用去離子水洗到中性，去離子水用量為2 3倍樹脂體積。用溴化反 應結束後蒸乾甲醇得到的產物溴化物6. 3kg，用去離子水溶解成150L，進行大孔樹脂吸附， 有效黴胺氨基保護產物叔丁氧羰基有效黴胺等雜質被樹脂吸附。收集洩漏液，再用2倍樹 脂體積的去離子水進行清洗殘留在樹脂上的溴化物得140L，合併洩漏液與清洗液共290L， 進行減壓蒸濃，共得純化後的溴化物5. 4kg。純化後的溴化物進行氫解開環，得開環物即有 效黴醇胺粗品854g，經液相色譜儀檢測主峰面積為82. 3%。有效黴醇胺粗品再經分離結晶 製備最終產物有效黴醇胺白色晶體821g，液相色譜儀檢測主峰面積為99. 4%，產品主成份 含量98. 3%o
權利要求
一種有效黴醇胺合成過程中中間產物有效黴烯胺溴化物的分離純化方法，其特徵在於，由下列步驟組成(1)YPR大孔樹脂的再生對已裝柱的YPR大孔樹脂，先用3倍樹脂體積的鹼性丙酮溶液進行再生，再用去離子水洗脫至呈中性；所述鹼性丙酮溶液是以質量比計含有2％氫氧化鈉的80％丙酮水溶液；(2)溴化物的溶解對由有效黴烯胺與有效黴胺氨基保護反應所生成的保護物進行的溴化反應結束後，將溴化產物蒸去甲醇，然後用去離子水溶解，得到溴化物水溶液；(3)溴化物水溶液的進柱溴化物水溶液以1BV/h的流速進入YPR大孔樹脂柱吸附，收集洩漏液；(4)YPR大孔樹脂柱的洗脫用去離子水洗脫YPR大孔樹脂，收集洗脫液，洗脫速度為1～2BV/h，洗脫用去離子水用量為2倍樹脂體積；(5)洗脫液收集蒸濃合併洩漏液與洗脫液進行減壓蒸濃，得到純化後的有效黴烯胺溴化物。
全文摘要
本發明涉及一種有效黴醇胺合成過程中的中間產物有效黴烯胺溴化物的分離純化方法。以有效黴素利用生物裂解及化學合成製備有效黴醇胺過程中，生物裂解得到有效黴烯胺與有效黴胺進行氨基保護後，有效黴烯胺保護物能溴化而有效黴胺保護物不能溴化，而且有效黴烯胺的溴化產物和有效黴胺氨基保護物兩者存在極性差異，採用在水相中利用YPR大孔樹脂進行吸附分離的辦法，去除有效黴烯胺溴化物中的雜質有效黴胺氨基保護物。本發明簡化了由有效黴素裂解產物有效黴烯胺合成有效黴醇胺的工藝流程，有利於工藝過程的控制和最終產物有效黴醇胺純度的提高。
文檔編號C07C213/08GK101830814SQ20101017387
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月13日 優先權日2010年5月13日
發明者姚萍華, 常宏, 裘國寅 申請人:浙江錢江生物化學股份有限公司