用作鉀通道調節劑的二苯基雜環化合物的製作方法

2023-10-04 20:36:14 1

專利名稱：用作鉀通道調節劑的二苯基雜環化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的二苯基雜環衍生物，它們是大電導性(large-conductance)鈣活化鉀(BK)通道的調節劑，因而可用於保護神經元細胞，尤其用於治療或預防局部缺血性中風。本發明還涉及利用所述新化合物的治療方法以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
目前，在美國和歐洲，中風被認為是導致成人傷殘和死亡的第三大原因。在過去的十年內，為使與中風有關的腦損傷降至最低程度，人們已採用了多種治療方法，包括使用AMPA/紅藻氨酸抑制劑，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和腺苷再攝取抑制劑。本發明的目的是提供一類能調節鉀通道，特別是能調節大電導性鈣活化鉀(BK)通道的新化合物，它們可用於降低局部缺血中風過程中的神經元損傷。
鉀通道在細胞膜電位的調節和細胞興奮性調節方面起著重要作用。鉀通道本身受電壓、細胞代謝、鈣離子和受體介導過程調節[Cook,N.S.藥理科學動向(Trends in Pharmacol.Sciences)(1988),9,p.21-28；和Qusat,U.和Cook.N.S.，藥理科學動向(1989),10,p.431-435]。鈣活化的鉀(Kca)通道是一組多樣離子通道，其活性依賴於胞內鈣離子。KCa通道的活性受胞內[Ca2+]、膜電勢和磷酸化作用調節。根據它們在對稱K+溶液中的單通道電導性，KCa通道細分為三種亞型大電導性(BK)＞150pS；中電導性50-150pS；小電導性＜50pS.(「pS」表示皮西門子，一種電導單位)。大電導性鈣活化鉀(BK)通道存在於許多可興奮細胞中，包括神經元，心臟細胞和各種平滑肌細胞[Singer,J.J.和Walsh,J.V.，藥理學評論(PflugersArchiv).(1987)408,p.98-111；Baro和Escande,D.，藥理學評論(1989)414(Suppl.1),p.S168-S170；和Ahmed,F.等，英國藥理學雜誌(Br.J.Pharmacol.)(1984)83,p.227-233]。
鉀離子在控制大多數可興奮細胞中靜息膜電位和保持跨膜電壓接近約90mV的K+平衡電位(EK)方面起支配作用。業已表明，鉀通道的開放使細胞膜電位朝著平衡鉀膜電位(EK)方向移動，結果導致細胞超極化[Cook,N.S.，藥理科學動向(1988),9,p.21-28]。超極化細胞對潛在的損傷性去極化刺激顯示出低反應。由電壓和胞內Ca2+調劑的BK通道起著限定去極化和鈣進入的作用，並且可以特別有效地阻斷損傷刺激。因此，通過開放BK通道的細胞超極化作用可以在局部缺血條件下保護神經元細胞。
S.Trivedi等在生物化學與生物物理研究通訊(Biochemical andBiophysical Research Communications),(1995),213,No.2,p.404-409中討論了鉀通道在人膀胱平滑肌運行中的作用。
已報導了一些具有BK開放活性的合成化合物和天然產物。自燕麥(avena sativa)中提取的燕麥吡喃酮通過脂質雙層技術已被確定為BK通道開放劑[國際專利申請WO 93/088000，
公開日1993年5月13日]。根據有限的電生理學實驗，6-溴-8-(甲氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-2-甲腈(SCA-40)也已被認為是BK通道開放劑[Laurent,F.等，英國藥理學雜誌(1993)108,p.622-626]。採用外向外斑貼法(outside-out patches)，已發現黃酮類化合物根皮素能影響有爪蟾蜍有髓神經纖維中Ca2+-活化鉀通道的開放[Koh,D-S等，神經科學通訊(Neuroscience Lett.)(1994)165,p.167-170]。
EPO 0-4351772-A2(
公開日1991年7月3日)中描述了式(ⅰ)所示的取代三唑酮類化合物
(ⅰ)其中R和R2為C1-4烷基，C1-4烷氧基，滷素，或三氟甲基，(R2)m為亞甲二氧基；R1為氫或C1-4烷基；和m和n為0,1或2。
這些化合物為抗驚厥藥。需注意的是，在式(ⅰ)化合物中，R不能為羥基。
1994年7月19日授予J.A.Miller的U.S.5,331,002中公開了式ⅱ化合物
(ⅱ)其中R為滷素，三氟甲基，C1-4烷基或C1-4烷氧基；n=0,1或2；R2為氫或C1-3烷基；和R4為C1-3烷基。
這些式ⅱ化合物為記憶增強劑。但應注意，結構ⅱ中的雜環僅帶有一個取代苯基基團。
1976年7月27日授予S.Rosenberger和K.Schwarzenbach的U.S.3,971,803中提到了式ⅲ化合物
(ⅲ)其中R1為烷基，環烷基或芳烷基；R2為氫或R1；R3為氫或C1-4烷基；Y和Z獨立地為O或S；R4為(1)(m=1時)C1-8亞烷基，-CxH2x-Q-CyH2y-(Q為O或S,x和y表示其和為2-4的整數)，亞苯基，二亞苯基或萘或基團
或者(2)(m=2時)亞烷基，亞烷基醚，亞烷基硫醚，二亞苯基，或萘。這些化合物為有機聚合物的抗氧化劑。
EPO 0-533276-A1(
公開日1993年3月24日)記載了式ⅳ化合物
(ⅳ)其中R或Q之一為鄰位取代苯基，而另一個則為取代苄基。這些式ⅳ化合物為殺蟎劑和殺蟲劑。
1992年5月26日授予Y.Hayashi等人的U.S.5,116,858中描述了可用作脂質過氧化物酶抑制劑的4-咪唑酮化合物。它們具有式ⅴ結構
(ⅴ)其中X4為H，滷素，烷基或烷氧基，p為1-3,Y為
或=C(OH)-,R1為(環)烷基，鏈烯基，或芳烷基，且R2和R3為H或各種烴基或烴氧基。
A.E.Wilder Smith在Arzneim.Forsch.(1967)67,No.17,p.768-772中公開了式ⅵ化合物的製備，並對它們進行了研究
(ⅵ)其中X為H或Cl，且n為1或2。這些化合物具有結核菌抑制特性。式ⅵ化合物不包括羥基對位有取代基的化合物。
1995年7月25日授予S.M.Sorensen等人的U.S.5,436,252中記載了使用式ⅶ 5-芳基-3H-1,2,4-三唑-3-酮化合物治療神經變性疾病的用途
(ⅶ)其中Ar代表苯基，萘基或芳族雜環基，R1代表氫或低級烷基，R2代表低級烷基，R各自代表烷基，烷氧基，羥基，滷素或三氟甲基，n為0-2或(R)n-Ar一起代表亞甲二氧基苯基。式ⅶ不包括二苯基化合物。
這些文獻中，沒有一篇公開了所有本發明化合物或它們作為鉀通道調節劑的應用。
發明概述本發明提供了新的通式(1)二苯基雜環衍生物
(1)其中「Het」選自基團(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一處存在的Z獨立地選自O或S；Ra,Rb和Rc各自獨立地選自氫，滷素，OH,CF3,NO2，或
其條件是Rc不為氫；並且當Ra和Rb為氫時，Rc可以是選自咪唑-1-基、嗎啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的雜環基團；Rd和Re各自獨立地選自氫，滷素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自獨立地選自0或1；以及Rf和Rg各自獨立地為氫、C1-4烷基；或者Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起表示選自N-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的雜環基團。
本發明還涉及式1化合物的無毒可藥用鹽，溶劑化物或水合物。本發明提供了這些化合物以及含有它們的組合物和使用它們的方法。
發明詳述本發明提供了新的二苯基雜環衍生物，它們為強有效的高電導性、鈣活化K+-通道(BK通道)的開放劑，並具有式1結構
(1)其中「Het」選自基團(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一處存在的Z獨立地選自O或S；Ra,Rb和Rc各自獨立地選自氫，滷素，OH,CF3,NO2，或
其條件是Rc不為氫；並且當Ra和Rb為氫時，Rc可以是選自咪唑-1-基、嗎啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的雜環基團；Rb和Re各自獨立地選自氫，滷素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自獨立地選自0或1；以及Rf和Rg各自獨立地為氫、C1-4烷基；或者Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起表示選自N-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的雜環基團。
本發明還提供了一種治療或預防大電導性鈣活化K+通道(BK通道)的開放性介導的哺乳動物疾病的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其無毒可藥用鹽。優選的是將式1化合物用於治療局部缺血、驚厥、哮喘、腸易激綜合症、偏頭痛、創傷性腦損傷，雄性勃起障礙，和尿失禁以及對BK通道激活活性敏感的其它疾病。
本文及權利要求中所用的術語「Z」獨立地選自O或S。應當理解，當Z為氧時，O氧原子可以是連接基(C-O-C)或羰基(C=O)中的一部分；並且當Z為硫時，硫原子也可以為硫醚(C-S-C)或硫羰基(C=S)中的一部分。
(A)-(H)雜環部分的旋光異構體和其它異構體是有用的，總體上它們都是式(Ⅰ)化合物的異構體。前藥和其它形式都可以使用。
本文及權利要求中所用的術語「C1-4烷基」(另有說明除外)是指直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基。優選這些基團含有1-2個碳原子。除非另有說明，本文及權利要求中使用的術語「滷素」是指溴，氯，碘和氟，而術語「滷離子」是指溴、氯和碘陰離子。
本文及權利要求中所用的術語「Het」(除另有說明外)是指所有式(A)-(H)所定義的雜環基團，其中各雜環基團為二取代的，並通過結構式中所示的兩個鍵連接。而且，應當理解，苯基的連接可以是例如4,5-或5,4-二取代的；3,5或5,3-二取代的；1,5或5,1-二取代的和(A)-(H)「Het」基團的其它異構體。
本文及權利要求中所用的術語「無毒可藥用鹽」是指無毒酸與鹼的加成鹽。適宜的酸包括硫酸，磷酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，檸檬酸，乙酸，苯甲酸，肉桂酸，富馬酸，扁桃酸，磷酸，硝酸，粘酸，羥乙磺酸，棕櫚酸，庚酸等。適宜的無機鹼如鹼金屬和鹼土金屬鹼，包括金屬陽離子如鈉、鉀、鎂、鈣等離子。
通常，本發明的可藥用鹽是指其中的抗衡離子不會對鹽的毒性或藥理活性產生顯著影響的化合物。在某些情況下，它們具有更理想的適合藥物配製的物理特性，如溶解性，無收溼性，成片時的壓縮性，以及與可用於製藥目的的其它成分的相容性。這些鹽通常通過混合式1化合物與所選擇的酸或鹼，優選通過將它們在採用過量常用惰性溶劑的溶液中接觸而製備，其中的惰性溶劑如水，乙醚，苯，甲醇，乙醇，乙酸乙酯和乙腈。它們還可以按下所述製備通過置換或用離子交換樹脂處理，用另一離子在便於分離所需物質的條件下置換式1物質鹽的適當離子，其中所述的分離包括如從溶液中沉澱出，或提取到溶劑中，或從離子交換樹脂中洗脫出或保留在離子交換樹脂上。
本發明的某些化合物可以以溶劑化物存在，包括水合物，如一水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。產物可以是真溶劑化物，而在其它情況下，產物可能只是夾含有外來溶劑，或者為溶劑化物與一些外來溶劑的混合物。本領域技術人員應當理解，溶劑化物與非溶劑化物是等同的，並且都包括在本發明範圍內。
在本發明方法中，術語「治療有效量」是指組合物中各活性組分的總量，其足以對病人顯示出有意義的作用，即通過大電導性鈣活化K+通道開放劑的特徵作用治癒急性病症，或增加這些病症的治癒率。當使用單一活性成分單獨施用時，該術語是指單一成分的量。當組合用藥時，此術語是指能產生治療效果的各活性分的總量，而不管它們是聯合、順序還是同時用藥。本文及權利要求中所用的術語「治療」是指預防或改善疾病、組織損傷和/或與細胞膜極化和電導障礙有關的症狀。
式1化合物可通過各種方法製備，例如實施例和反應流程中所述的方法及其變化方法，這些變化方法對本領域技術人員而言是顯而易見的。
1,2-二芳基雜環化合物反應流程1和2中概述了式Ⅰ和Ⅱ三唑酮的製備。例如，將苯乙酸或苯甲酸(n=0時)活化成其醯氯形式，並與苯胺偶聯。在苯中於回流條件下將所得醯胺Ⅱ和Ⅳ用五氯化磷處理，並將所得中間體亞氨基氯用無水肼俘獲，分別得到氨基腙Ⅴ和Ⅵ。通過在THF中用羰基二咪唑處理，環合所述氨基腙，得到三唑酮環系。然後在吡啶鹽酸鹽存在下，於255℃加熱三唑酮完成脫甲基化，以良好的總收率(～45-55％)分離得到酚Ⅰ和Ⅱ。
反應流程3-5描述了數種相關環系的製備。通過在THF中用1,1,-硫代羰基二咪唑處理氨基腙Ⅴ，接著用鹽酸吡啶鎓脫甲基，可以製得三唑硫酮Ⅶ(反應流程3)。在碳酸氫鈉存在下，縮合相同的氨基腙Ⅴ和溴化氰，然後，在冷(0℃)二氯甲烷中，用三溴化硼進行敏感性較強的氨基三唑的脫甲基作用，產生氨基三唑Ⅷ。反應流程1
反應流程2
反應流程3
反應流程4
TosMic=甲苯磺醯基甲基異腈化物如反應流程4所述，當中間體亞氨基氯Ⅲ和Ⅳ用氨基乙醛縮二乙醇俘獲時，得到咪唑化合物。在Dean-Stark條件下，於甲苯中加熱回流縮醛，致使其環合成咪唑環，經用鹽酸吡啶鎓脫甲基後，得到環系Ⅸ和Ⅹ。第三種咪唑Ⅺ通過縮合苯胺和5-氯-2-甲氧基苯甲醛製得。在鹼性條件下，用甲苯磺醯基甲基異腈化物處理中間體亞胺，然後再用BBr3脫甲基，產生咪唑Ⅸ。反應流程5
如反應流程5所述，加成2-氨基乙醯苯到5-氯-2-甲氧基異氰酸酯上，產生2-氧代苯乙基脲Ⅻ，將其在0℃下溶於濃硫酸中進行環合反應，然後用三溴化硼脫甲基，得到咪唑啉酮ⅩⅢ。咪唑啉二酮衍生物ⅩⅣ的製備如下縮合N-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲和苯基乙二醛，接著通過與三溴化硼接觸脫甲基。
1-芳基-3-苄基雜環化合物反應流程6及8-10中描述了1-芳基-3-苄基雜環化合物的製備。在碳酸鉀存在下，在乙腈中於回流條件下用苄基溴烷基化按文獻方法製備的噁二唑酮。另外還可以採用另一種方法來得到同樣產物，即在Mitsunobu條件下用苄基醇烷基化噁二唑酮。當Y=H時，三溴化硼介導的脫甲基反應得到產物ⅩⅤ。對於其中Y=NHAc的類似物，在10％HCl/乙醇中回流水解甲基醚衍生物，得到苯胺，進一步脫甲基得到具有結構ⅩⅥ的產物。
通過脫甲基作用和在催化量二異丁胺存在下用磺醯氯選擇性氯化，然後進行乙酸酯水解，可以製得另一類似物，即氯衍生物ⅩⅦ。反應流程6
X′=氯，2-吡啶基，1-咪唑，1-甲基-2-咪唑，或4-嗎啉基甲基，以及Y=甲乙氨基或氫。
在一些類似物中(即X′=2-吡啶基，1-咪唑，1-甲基-2-咪唑，甲乙氨基，或4-嗎啉基甲基的化合物)，Mitsunobu反應用的前體苄醇為非市售品。這些化合物的製備見反應流程7中所示。反應流程7在所有上述化合物中，苄醇化合物通過還原醛或酯製備。芳基環通過偶聯法或烷基化來官能化。
反應流程8對芳環的修飾(即當R1=F,R3=CF3，和R3=F,R4=CF3時)通過用咪唑ipso取代氟來進行，然後用吡啶鹽酸鹽脫甲基，得到ⅩⅧ(反應流程8)。
在一個實例中，將噁二唑酮環系與Lawesson試劑平穩地反應，然後用三溴化硼脫甲基，得到硫酮類似物ⅪⅩ。
反應流程9概述了按下所述修飾苯胺得到數種衍生物的反應用溴乙醯溴處理，其後(用QN=嗎啉，硫代嗎啉，N-甲基哌嗪，N-苯基哌嗪，N-苄基哌嗪，二甲胺)烷基化，然後脫甲基，得到產物ⅩⅩ。
另一方面，通過將與上所述相同的苯胺轉化為異氰酸酯或異硫氰酸酯，然後加入氨基乙醛縮二乙醇，並成環，可以得到咪唑啉酮(硫酮)ⅩⅪ。反應流程10
三唑酮產物的製備見反應流程10所述。在氫化鈉/DMF中烷基化乙氧基三唑，得到產物ⅩⅫ和1∶1混合物形式的區域異構體(未示出)。產物通過矽膠色譜純化，並將乙氧基三唑在10％HCl/乙醇中進行水解，以得到三唑酮環系。乙酸酯的水解也可以在這些條件下(Y=NHAc)進行，然後用三溴化硼脫甲基，得到式ⅩⅩⅢ三唑酮產物。1,3-二芳基雜環化合物反應流程11
在氫化鈉/DMF中用α′-溴-4-(三氟甲基)-苯乙酮烷基化氯代噁唑酮，能夠以良好收率得到苯並噁唑酮(反應流程11)。在回流條件下，在乙酸中進一步用乙酸銨處理進行重排，得到咪唑啉酮產物ⅩⅩⅤ。反應流程12
見反應流程12所示，噁二唑酮ⅩⅩⅥ可通過如下反應製備用活化苯甲酸處理苯肼，用羰基二咪唑環化所產生的醯肼，得到噁二唑酮環系，隨後進行水解(如上所述，當Y=NHAc)，並接著用三溴化硼脫甲基，從而得到ⅩⅩⅥ。反應流程13
反應流程14
按反應流程13所述可以製得一系列三唑酮化合物。在回流乙醇中縮合乙醛酸與苯肼，得到羧酸ⅩⅩⅦ。與二苯基磷醯疊氮接觸，產生異氰酸酯，進而進行分子內環合，隨後再用三溴化硼脫甲基，得到三唑酮ⅩⅩⅧ。區域異構的三唑酮ⅩⅩⅨ的製備可如反應流程14所述，將肼和乙醛酸原料的取代方式調換，以類似方式來進行。
在本發明的一個優選實施方案中，所述化合物為式(1a)或式(1b)化合物
(1a)
(1b)其中Ra-Re的定義同上。在優選的式(1a)或式(1b)化合物中，Ra和Rb為H,OH,NH2或Cl；Rc為Cl；Rd和Re為CF3或H；且m=0和n=0或1。
在本發明的另一優選實施方案中，所述化合物為式(1c)化合物
(1c)其中Ra-Re的定義同上。在優選的式1c化合物中，Ra和Rb為OH,H,NH2或Cl；Rc為Cl；Rd和Re為H,CF3或Cl；且m=0或1，以及n=0。
在本發明的又一優選實施方案中，本發明化合物為式(1d)或式(1e)化合物
(1d)
(1e)其中Ra和Rb為氫，羥基，氯或NH2；Rc為氯；Rd和Re為氫，三氟甲基，氟或氯。通常優選Rd與Re中至少一個為三氟甲基或氯。
在本發明的再一優選實施方案中，所述化合物具有式(1f)結構
(1f)Ra,Rb和Rc各自獨立地選自氫，滷素，OH,CF3,NO2，或
其條件是Rc不為氫；並且當Ra和Rb為氫時，Rc可以為選自咪唑-1-基，嗎啉代甲基，N-甲基咪唑-2-基，和吡啶-2-基的雜環基；Rd和Re各自獨立地選自氫，滷素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m、n和p各自獨立地選自整數0或1；且Rf和Rg各自獨立地為氫、C1-4烷基；或Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起表示選自N-甲基哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉，N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的雜環基團。
在另一優選實施方案中，本發明化合物具有式(1g)結構
(1g)其中Ra和Rb為H,OH,Cl，或NH2；Rc為氯；Rd和Re為H,CF3或Cl；且m=1。通常優選(1g)化合物中的Rd與Re至少一個為CF3或Cl。
在再一優選實施方案中，本發明化合物為式(1h)化合物
(1h)其中Ra和Rb為氫，羥基，氯或NH2；Rc為氯；Rd和Re為氫，三氟甲基或氯。式(1h)化合物中，通常優選Rd與Re至少一個為CF3或Cl。
優選的化合物包括4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[[(雙三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-氯-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚；5-(5-氯-2-羥基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；4-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯酚；1-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑；1-(5-氯-2-羥基苯基)-1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑-2-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[4-(氨基)-5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-硫代嗎啉乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苄基-1-哌嗪乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-2-(二甲氨基)乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-(1,1′-聯苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙醯胺；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮；3-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；和5-[5-氯-2-羥基苯基]-2,4-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(3H)-三唑-3-酮。
另一方面，本發明提供了一種治療或預防大電導性鈣活化K+通道(BK通道)的開放性所介導的哺乳動物疾病的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其無毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。優選的是，式Ⅰ化合物可用於治療局部缺血、驚厥、哮喘、腸易激綜合症、偏頭痛、創傷性腦損傷，雄性勃起障礙，和尿失禁以及對BK通道激活活性敏感的其它疾病。最優選的是，式1化合物可用於治療大腦局部缺血。
本發明的再一方面是提供了一種藥物組合物，該組合物包括式1化合物以及可藥用助劑，載體或稀釋劑。生物活性鉀(K+)通道是廣泛存在於細胞中的K+敏感性通道蛋白結構功能上多變的家族，這說明它們在調節各種關鍵的細胞功能中的中心作用[Rudy,B.，神經科學(Neuroscience),25,:729-749(1988)]。儘管K+通道可泛泛地歸為一類，但這一類或家族中的個體成員都是不同的[Gehlert,D.R.，等，神經科學，52:191-205(1993)]。通常，細胞中，特別是可興奮細胞如神經元和肌細胞中的K+通道的活化會引起細胞膜超極化，或者在去極化細胞中導致其再極化。除用作內源性膜電壓箝外，K+通道還能對重要的細胞活動如胞內ATP濃度或胞內鈣(Ca2+)濃度的變化起反應。K+通道在調節各種細胞功能方面的中心作用使得它們成為特別重要的治療研究方向。[Cook,N.S.，鉀通道結構，分類，功能和治療潛力。Ellis Horwood,Chinchester(1990)]。一類K+通道即大電導性Ca2+活化K+通道(BK或BK通道)受跨膜電壓，胞內Ca2+濃度以及眾多其它因素如通道蛋白的磷酸化狀態調節[Latorre,R.等，生理學評論年報(Ann.Rev.Physiol.),51:385-399(1989)]。BK通道單通道電導性大(通常＞150 pS)和對K+的高度專一性表明少數通道能夠大大影響膜電導性和細胞的可興奮性。另外，開放概率隨著胞內Ca2+濃度增加而增加，說明BK通道參與Ca2+依賴性現象如分泌和肌肉收縮的調節[Asano,M.等，藥理學和實驗治療學雜誌(J.Pharmacol.Exp.Ther.),267,1277-1285(1993)]。
BK開放劑通過增加這些通道的開放概率而對細胞起作用[McKay,M.C.等人，神經生理學雜誌(J.Neurophysiol),71:1873-1882(1994)；和Olesen,S.-P.，藥物的實驗評價與開發(ExD.Opin,Invest.Drugs),3:1181-1188(1994)]。這種BK通道開放增加的總和導致細胞膜(特別是去極化細胞的細胞膜)超極化，這種超極化系全細胞BK介導的電導性顯著增加所致。
本發明所述化合物開放BK通道和增加全細胞(K+)BK-介導外向電流的能力是在電壓箝條件下，通過測定它們增加非洲蟾蜍卵母細胞中異源表達的克隆哺乳動物細胞(mSlo或hSlo)BK-介導外向電流的能力而評估[Butler,A.等，科學，261:221-224(1993)；和Dworetzky,S.I.等，分子腦研究(Mol.Brain Res.),27:189-193(1994)]。所用的這兩種BK結構是結構幾乎相同的同源蛋白，並且在我們的試驗中已證明其藥理學是相同的。為了將BK電流與基本(背景，非BK)電流分離，採用超最大濃度(50nM)的強效特異性BK通道阻斷毒素iberiotoxin(IBTX)[Galvez,A等，生理化學雜誌(J.Biol.Chem),265:11083-11090(1990)]。從所有實驗條件下(對照，藥物和衝洗)下得到的電流分布值中減去在有IBTX存在下仍有的電流(非BK電流)，可以測得BK通道電流對總外向電流的相對貢獻。據測定，在試驗濃度下，試驗化合物不影響卵母細胞中的非BK基本電流。所有化合物均在至少5個卵母細胞中試驗，並報導1、5或20μM濃度下的試驗結果；所選定的式1化合物對BK電流的作用以對照組IBTX敏感電流的百分值表示，並列於表1內。記錄採用標準雙電極電壓箝術進行[Stuhmer,W.等，酶學方法(Methods in Enzymology),Vol.207:319-339(1992)]；電壓箝方案是500-750 ms內的階式去極化，從支持電位(holding potential)以每級20mV電位差從-60mV增加至+140mV。試驗培養基(改良Barth溶液)的組成如下(mM):NaCl(88),NaHCO3(2.4),KCl(1.0),HEPES(10),MgSO4(0.82),Ca(NO3)2(0.33),CaCl2(0.41)；pH7.5.
表1所選化合物對BK通道的作用
 除非另有說明，試驗化合物的濃度=20μM；以與對照組相比BK電流增加的百分數表示；*濃度=2.5μM**濃度=1μM+=100-125％++=125-175％+++=＞175％為測定這些化合物減少神經元局部缺血所致的細胞損失的能力，採用永久性病灶性局部缺血的標準齧齒動物模型，包括自發性高血壓大鼠的大腦中動脈閉塞(MCAO模型)[Tamura,A.等，大腦血流和代謝雜誌(Journalof Cerebral Blood Flow and Metabolism),Vol.1,53-60,(1981)]。
用自發性高血壓大鼠的永久性大腦中動脈閉塞(MCAO)病灶性中風模型評估所選化合物。MCAO後24小時，利用一系列大腦切片活體染料排斥試驗測定，發現該方法確實導致大的新皮質梗塞體積。在本試驗中，化合物是在閉塞後2小時採用靜脈的或腹膜內途徑施予。例如，在這一模型中，與賦形劑處理(2％DMSO,98％PG)的對照組相比，實施例82的化合物在大腦中動脈閉塞後2小時以單一藥團形式腹膜內給藥(10mg/kg)能明顯減少大約14％皮質梗塞體積。
上述體外和體內試驗結果證實本發明為大電導性鈣活化K+通道(BK通道)的有效開放劑。因此，本發明化合物可用於治療細胞膜極化和電導機能障礙所致的人體病症，優選用於治療局部缺血，驚厥、哮喘、腸易激綜合症、偏頭痛、創傷性腦損傷，雄性勃起障礙，和尿失禁以及對BK通道激活活性敏感的其它疾病。最優選的是，式1化合物可用於治療大腦局部缺血。
因此，式1化合物或其藥物組合物可用於治療、緩解或消除這些病症或其它與BK通道有關的病症。這些病症包括局部缺血，驚厥、哮喘、腸易激綜合症、偏頭痛、創傷性腦損傷，雄性勃起障礙，和尿失禁以及對鉀通道開放劑敏感的其它疾病。
在另一實施方案中，本發明包括藥物組合物，它包含至少一種式1化合物以及可藥用輔劑、載體或稀釋劑。
在再一實施方案中，本發明涉及治療或預防與哺乳動物的鉀通道開放性有關的疾病的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其無毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
在又一實施方案中，本發明涉及治療哺乳動物的局部缺血的方法，該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的式1化合物或其無毒可藥用鹽、溶劑化物或水合物。
就治療應用而言，式1藥理活性化合物通常以藥物組合物形式施用，其中所述的組合物包含至少一種這種化合物作為主要活性成分以及採用標準和常規技術與之混合的固態或液態可藥用載體和任選的可藥用輔劑和賦形劑。
藥物組合物包括供口服、非腸道(包括皮下，肌內、真皮內和靜脈內)、支氣管或經鼻給藥的適當劑型。例如，如果使用固體載體，製劑可以為片劑、也可以是以粉末或小顆粒裝於硬明膠膠囊內的形式，或者為錠劑或糖錠劑形式。固體載體可以含有常規賦形劑，如粘合劑，填料，壓片潤滑劑，崩解劑，溼潤劑等。如果需要的話，片劑可以用常規技術包膜衣。如果採用液體載體，則製劑可以為糖漿、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射液，水或非水液體混懸液等形式，或者也可以為在使用前用水或其它合適賦形劑再配製的乾燥產品。液體製劑可含有常規添加劑如懸浮劑，乳化劑，溼潤劑，非水載體(包括食用油)，防腐劑，以及調味劑和/著色劑。對於非腸道施用，載體通常包括無菌水，儘管還可以使用鹽水溶液，蔗糖溶液等，但其中至少大部分為水。還可以使用可注射懸浮液，其中可以使用常規懸浮劑。還可以向非腸道劑型中加入常規防腐劑，緩衝劑等。特別有效的是以非腸道製劑形式直接施用式1化合物。藥物組合物採用適合所需要製劑的常規方法製備，其中所述的需要製劑包含適當量活性成分，即本發明的式1化合物。例如，參見Remington藥物科學(Remington′s PharmaceuticalSciences),Mack出版公司，Easton,PA,17版，1985.
達到治療效果所需的式1化合物的劑量不僅取決於諸如患者的年齡、體重和性別以及給藥方式等因素，而且還取決於所期望的鉀通道激活活性程度和所用的特定化合物對有關疾病的具體病症的效力。還可以預料，具體化合物的治療和劑量可以以單位劑量形式施用，而且本領域技術人員可以調整該單位劑量以達到相對活性水平。至於所要使用的具體劑量(和每天給藥次數)的確定要由醫生決定，並且通過劑量滴定法改變劑量至適應本發明具體情況，以產生期望的治療效果。
對患有或可能患有上述任何病症的哺乳動物(包括人)而言，式1化合物或其藥物組合物的合適劑量為約每千克體重約0.1μg-100mg活性成分量。對於非腸道給藥，劑量可以在1μg/kg-100mg/kg體重(對靜脈給藥而言)。活性成分優選連續施用，或者以等分劑量每天給藥1-4次。然而，通常先給予小劑量，然後逐漸增大劑量，直至確定了宿主治療需要的最合適劑量為止。
然而，應當理解，實際施用的化合物的量要由醫生根據實際情況確定，包括要治療的病症，所選擇施用的化合物，所選擇的給藥途徑，個體患者的年齡、體重和對藥物的反應，以及患者症狀的嚴重程度。
下面所給出的實施例僅為說明性的，不得以任何方式認作是對本發明的限制，這是由於在本發明的範圍內，本發明可以有多種變化。
具體實施方案的描述在下列實施例中，所給出的所有溫度均為攝氏度。熔點用Gallenkamp毛細管熔點測定裝置測定，溫度未經校正。質子磁共振(1H NMR)用BrukerAC 300記錄。所有光譜都是在所指定的溶劑中測定，並且化學位移以低場於內標四甲基矽烷(TMS)的δ單位表示，質子間偶合常數以赫茲(Hz)為單位報導。分裂圖形表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；br，寬峰；dd，雙二重峰；bd，寬雙峰；dt，雙三重峰；bs，寬單峰；dq，雙四重峰。採用溴化鉀(KBr)的紅外(IR)光譜用Perkin Elmer 781型光譜儀在4000cm-1-400cm-1下測定，校準至聚苯乙烯膜的1601cm-1吸收峰，並以釐米倒數(cm-1)為單位報導。低分辨質譜(MS)和表觀分子(MH+)或(M-H)-用Finnigen TSQ 7000測定。高分辨質譜用Kratos MS50以FAB方式測定，採用碘化銫/甘油為內參物。元素分析以重量百分數報導。
下列製備例說明了中間體的製備方法和本發明產物的製備方法。顯而易見，對本領域技術人員來講，適當替換這裡所述的原料和方法，將能夠產生下文所述的各實施例，並且這些也均包括在本發明範圍之內。製備1實施例1-6
實施例1N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲醯胺(Ⅲ1:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)取5-氯-2-甲氧基-苯胺(5.6g,36.3mmol)溶於THF(350mL)，然後在0℃及氮氣氛下，逐滴加入3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯氯(10.1g,36.6mmol)溶在85ml THF中的溶液，繼之加入三乙胺(5.3mL,1.7mmol)。所得溶液在24℃下攪拌18小時，隨後濾除Et3N·HCl。通過旋轉蒸發濃縮除去溶劑，得到白色固體13.08g(90％)。用乙醇/水(2∶1)重結晶，得到無色針狀結晶，mp 151-153℃；IR(KBr,υ=cm-1)3298,1654,1534,1292,1276,1188,1136,804；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ3.83(3H,s),7.13(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=8.8Hz,2.7Hz),7.76(1H,d,J=2.6Hz),8.33(1H,br.s),8.56(2H,br.s),10.25(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:398(MH+)。元素分析C16H10ClF6NO2計算值C,48.32；H,2.54；N,3.52.實測值C,48.35；H,2.57；N,3.49.
採用與實施例1類似的方法，製備下列醯胺。實施例2N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(Ⅲ2:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 113-115℃元素分析C15H11ClF3NO2·0.1H2O計算值C,54.34；H,3.41；N,4.23.實測值C,54.37；H,3.34；N,4.18.實施例3N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(Ⅲ3:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 111-112.5℃元素分析C15H11ClF3NO2計算值C,54.65；H,3.36；N,4.25.實測值C,54.62；H,3.33；N,4.19.實施例4N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-氟苯甲醯胺(Ⅲ4:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 131.5-134℃元素分析C14H11ClFNO2·0.05H2O計算值C,59.93；H,3.99；N,4.99.實測值C,59.86；H,3.97；N,4.97.實施例5N-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基苯甲醯胺(Ⅲ5:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 132-133℃元素分析C16H11F6NO2計算值C,52.90；H,3.05；N,3.86.實測值C,52.78；H,3.04；N,3.87實施例6N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯乙醯胺(Ⅲ6:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 115-116℃元素分析C16H13ClF3NO2·0.1H2O計算值C,55.63；H,3.85；N,4.06.實測值C,55.86；H,3.72；N,3.98.
實施例7和8
實施例75-氯-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺(Ⅳ7:n=0)mp 131.5-132.5℃元素分析C15H11ClF3NO2·0.01H2O計算值C,54.62；H,3.37；N,4.25.實測值C,54.61；H,3.33；N,4.18.實施例85-氯-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯乙醯胺(Ⅳ8:n=1)mp 112-113℃元素分析C16H13ClF3NO2計算值C,55.91；H,3.81；N,4.07.實測值C,55.97；H,3.78；N,4.07.
實施例9和10
實施例9N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-雙-三氟甲基)苯甲醯胺腙(Ⅴ9:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)氮氣氛下，將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯胺(8g,20.1mmol)溶於苯(100ml)，加入五氯化磷(4.6g,22.1mmol)。加熱回流所得溶液3小時，然後旋轉蒸發除去溶劑。將殘留物溶於THF(165ml)，然後在0℃及氮氣氛下，通過套管逐滴加入無水肼(6.4ml)在相同溶劑(165ml)中的溶液。在24℃攪拌1小時後，將反應混合物傾入到水(200ml)內，用乙酸乙酯(2×250ml)提取。然後將有機相用鹽水洗滌，繼之用硫酸鈉乾燥。濃縮得到7.69g(93％),mp 117-120℃；IR(KBr,v=cm-1)3339,3252,1591,1510,1384,1284,1255,1182,1128；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.93(3H,s),5.66(2H,br.s),5.94(1H,br.s),6.25-6.26(1H,m),6.77-6.84(2H,m),7.78(1H,s),8.01(2H,s)；MS(DCI)m/z:412(MH+).元素分析C16H12ClF6N3O計算值C,46.68；H,2.94；N,10.21.實測值C,46.77；H,2.83；N,9.95.實施例10N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺腙(Ⅴ10:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)
按照實施例9的類似方法製備標題醯胺腙。mp 94-95℃高分辨質譜分析C15H13ClF3N3O計算值344.0777實測值344.077偏差2.2ppm實施例11-16
實施例114-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ11:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)氮氣氛下，將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3,5-雙(三氟甲基)苯甲醯胺腙(4g,9.7mmol)溶於THF(600ml)，並加入1,1′-羰基二咪唑(1.9g,11.72mmol)。將所得溶液在24℃攪拌18小時，然後通過旋轉蒸發除去溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)、水(100ml)及鹽水洗滌，然後再用MgSO4乾燥。經乙腈重結晶後，得到2.92g(68.6％)產物，mp 205.5-207℃.IR(KBr,υ=cm-1)3170,3057,1726,1504,1277,1128；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.48(3H,s),7.15(1H,d,J=9.0Hz),7.55(1H,dd,J=8.9 Hz,2.6Hz),7.69(1H,d,J=2.6Hz),7.87(2H,br.s),8.17(1H,br.s),12.50(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:438(MH+).元素分析C17H10ClF6N3O2計算值C,46.65；H,2.30；N,9.60.實測值C,46.71；H,2.20；N,9.60.
採用與實施例11類似的方法,製備實施例12-18的三唑酮化合物實施例124-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ12:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 250-253℃元素分析C15H11ClF3N3O2·0.03H2O計算值C,51.91；H,3.01；N,11.35.實測值C,52.11；H,2.97；N,11.32.實施例134-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ13:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 207.5-209℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.實測值C,52.12；H,2.84；N,11.51.實施例144-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ14:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 270.5-273℃元素分析C15H11ClFN3O2·0.02H2O計算值C,56.30；H,3.48；N,13.13.實測值C,56.25；H,3.39；N,13.08.實施例154-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ14:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 255-256℃元素分析C17H11F6N3O2計算值C,50.63；H,2.75；N,10.42.實測值C,50.61；H,2.66；N,10.45.實施例164-(5-氯-2-甲氧基苯基)-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-5-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ16:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 154-155℃元素分析C17H13ClF3N3O2計算值C,53.21；H,3.41；N,10.95.實測值C,53.10；H,3.46；N,10.89.
實施例17和18
實施例175-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ17:n=0)mp 213-214.5℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.19；H,3.02；N,11.35.實測值C,51.84；H,2.95；N,11.28.實施例185-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ18:n=1)mp 134-136℃元素分析C17H13ClF3N3O2·0.1H2O計算值C,52.94；H,3.45；N,10.89.實測值C,52.94；H,3.22；N,10.95.實施例194-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅶ19)
氮氣氛下，將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺腙(2.5g,7.27mmol)溶於THF(450ml)，並加入1,1′-硫羰基二咪唑(1.95g,11.0mmol)。攪拌下回流所得溶液18h，然後旋轉蒸發除去溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)、水(100ml)和鹽水洗滌，隨後用MgSO4乾燥。用乙腈重結晶，得到1.91g(68％),。
mp 275-280℃；IR(KBr,υ=cm-1)3080,3058,3020,2916,1506,1488,1322,1288,1174,1130,1110；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ3.51(3H,s),7.17(1H,d,J=9.0Hz),7.53-7.57(3H,m),7.69(1H,d,J=2.6Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz.s),14.29(1H,s)；MS(DCI)m/z:386(MH+)元素分析C16H11ClF3N3OS·0.06CH3CN計算值C,49.87；H,2.90；N,11.04.實測值C,50.03；H,2.94；N,11.07.實施例204-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(Ⅷ20)
將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺腙(1.5g,4.36mmol)溶於1,4-二噁烷(7ml)，並加入溴化氰(475mg,4.48mmol)。然後在室溫下逐滴加入碳酸氫鈉溶液(380mg/7ml水)，攪拌反應混合物3小時。向所得的非均相混合物中再加入7ml水，然後過濾並用水洗。經乙腈重結晶後，得到922mg(57.3％)產物，mp 247-248℃。IR(KBr,υ=cm-1)3416,3076,3052,1652,1561,1504,1322,1110；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.60(3H,s),5.92(2H,s),7.22(1H,d,J=9.5Hz),7.47(2H,d,8.3Hz),7.54-7.57(2H,m),7.67(1H,d,J=8.4Hz).；MS(DCI)m/z:369(MH+)元素分析C16H12ClF3N4O計算值C,52.12；H,3.28；N,15.19.實測值C,52.19；H,3.20；N,15.29.實施例211-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅺ21)
將5-氯-2-甲氧基苯胺(6.0g,38.2mmol)和4-ααα-三氟甲苯甲醛(6.6g,38.2mmol)溶於甲醇(250ml)並攪拌3小時。蒸除溶劑，將殘留物溶於苯(200ml)，然後在Dean-Stark條件下加熱所得溶液以除去痕量甲醇，爾後再蒸除苯。將殘留物溶於DMF，並在氮氣氛下加入甲苯磺醯甲基異腈化物(7.46g,3.82mmol)和DBU(0.5ml,3.82mmol)。在24℃下攪拌反應混合物48小時，然後加水(1體積)稀釋，並用乙酸乙酯提取。有機相用水、鹽水洗滌，隨後乾燥。層析(用30％乙酸乙酯/苯洗脫)得到1g(8％),mp 158-159℃；IR(KBr,υ=cm-1)1504,1462,1324,1260,1176,1122；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.49(3H,s),6.86(1H,d,J=8.9Hz),7.20-7.24(3H,m),7.32-7.38(2H,m),7.48(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,s)；MS(DCI)m/z:353(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O計算值C,57.88；H,3.43；N,7.94.實測值C,58.08；H,3.50；N,7.91.實施例221-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅸ22)
氮氣氛下，將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺(5.17g,15.7mmol)溶於苯(100ml)，加入五氯化磷(3.61g,17.3mmol)。隨後加熱回流所得溶液2.5h，爾後真空蒸餾以除去溶劑和磷醯氯。將殘留物溶於THF(55ml)，並在0℃及氮氣氛下通過套管逐滴加入氨基乙醛縮二乙醇(5ml,34.4mmol)在50ml相同溶劑中的溶液。在24℃攪拌18小時後，加乙醚(1.5體積)稀釋反應混合物並過濾。通過旋轉蒸發濃縮濾液，得到一油狀物(7.63g)。隨後將此油狀物溶於苯(500ml)中，加入兩當量p-TsOH·H2O(6g,30mmol)，並在Dean-stark條件下加熱回流此溶液2小時。通過旋轉蒸發濃縮溶液，並將殘留物分配在乙酸乙酯與水之中。將水相用乙酸乙酯提取，合併有機層，用水及鹽水洗滌，爾後用MgSO4乾燥。用SiO2層析(用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫)得到4.15g固體(75％)。mp 151-152.5℃；IR(KBr,υ=cm-1)1504,1464,1324,1284,1246,1176,1122,1108,1074,846；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.48(3H,s),7.17-7.21(2H,m),7.43(1H,d,J=1.3Hz),7.51-7.59(4H,m),7.66(2H,d,J=8.4Hz)；MS(DCI)m/z:353(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O計算值C,57.89；H,3.43；N,7.94.實測值C,57.74；H,3.40；N,7.88.
以與實施例22類似的方式製備實施例23和24的咪唑化合物。
實施例23和24
實施例232-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅹ23:X=CF3)mp 95-106℃元素分析C17H12ClF3N2O計算值C,57.89；H,3.43；N,7.94.實測值C,58.20；H,3.56；N,7.87.實施例242-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-咪唑(Ⅹ24:X=H)mp 97-102℃元素分析C16H13ClN2O·0.06H2O計算值C,67.24；H,4.63；N,9.80.實測值C,67.02；H,4.56；N,9.72.
實施例25-30
實施例254-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ25:X=Cl,n=0,R1=R3=CF3,R2=H)混合5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(1.6g,3.6mmol)與鹽酸吡啶(6.7g,58mmol)並在225℃加熱1小時。冷卻後，將所得固體用乙酸乙酯(25ml)和水(15ml)覆蓋，並超聲波(浴)處理數分鐘，以使固體從玻璃壁上脫落。將此有機懸浮液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，然後用水(25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(25ml)、和鹽水洗滌。濃縮得到1.46g固體(95％)，用乙腈重結晶。mp 275-278℃.IR(KBr,υ=cm-1)3166,1681,1314,1275,1180,1140；1H NMR(300MHz,DMSO6)δ6.92(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,dd,J=8.8Hz,2.6Hz),7.58(1H,d,J=2Hz),7.91(2H,s),8.17(1H,s),10.45(1H,s),10.45(1H,s),12.44(1H,s)；MS(DCI)m/z:424(MH+).元素分析C16H8ClF6N3O2計算值C,45.36；H,1.90；N,9.92.實測值C,45.28；H,1.89；N,9.77.
按照實施例25的類似方法，製備實施例26-36的苯酚化合物。實施例264-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ26:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 292-294℃元素分析C15H9ClF3N3O2計算值C,50.68；H,2.60；N,11.73.實測值C,51.04；H,2.74；N,11.55.實施例274-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ27:X=Cl,n=0,R1=CF3,R2=R3=H)mp 232.5-233.5℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.05EtOAc計算值C,50.70；H,2.63；N,11.67.實測值C,50.62；H,2.56；N,11.64.實施例284-(5-氯-2-羥基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ28:X=Cl,n=0,R1=R3=H,R2=F)mp 270.5-272.5℃元素分析C14H9ClFN3O2·0.075H2O計算值C,54.77；H,3.00；N,13.69.實測值C,54.77；H,3,04；N,13.71.實施例29[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-4-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ29:X=CF3,n=0,R1=R3=H,R2=CF3)mp 270-274℃元素分析C16H9F6N3O2計算值C,48.88；H,2.42；N,10.69.實測值C,49.36；H,2.24；N,10.82.實施例304-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[[(三氟甲基)苯基[甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅰ30:X=Cl,n=1,R1=R3=H,R2=CF3)mp 270-274℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.實測值C,51.92；H,2.88；N,11.23.實施例314-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-硫酮(Ⅶ31)
mp 274-276℃高分辨質譜C15H9ClF3N3OS計算值372.0185實測值372.0197偏差3.2ppm.實施例324-氯-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚(Ⅸ32)mp 252-254℃
元素分析C16H10ClF3N2O計算值C,56.74；H,2.98；N,8.27.實測值C,56.65；H,2.94；N,8.14.
實施例33和34
實施例335-(5-氯-2-羥基苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ33:n=0)mp 236-238.5℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.1EtOAc計算值C,50.75；H,2.71；N,11.53.實測值C,50.97；H,2.81；N,11.32.實施例345-(5-氯-2-羥基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2，4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(Ⅱ34:n=1)mp 217-219℃元素分析C16H11ClF3N3O2·0.1H2O計算值C,51.72；H,3.04；N,11.31.實測值C,51.95；H,2.90；N,11.31.
實施例35和36
實施例354-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚(Ⅹ35:X=CF3)mp 110-112.5℃元素分析C16H10ClF3N2O·0.01H2O計算值C,56.52；H,3.01；N,8.24.實測值C,56.68；H,2.86；N,8.18.實施例364-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚(Ⅹ36:X=H)mp 137-138.5℃元素分析C15H11ClN2O計算值C,66.55；H,4.10；N,10.35.實測值C,66.76；H,4.24；N,10.26.實施例374-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯酚(Ⅷ37)
將4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.5g,4.1mmol)溶於二氯甲烷(形成懸浮液)，並在氮氣氛下冷卻至0℃，加入3-6當量三溴化硼(25ml,1.0MCH2Cl2溶液)。將反應物在24℃攪拌18小時，然後加入1N氫氧化鈉(80ml)，並旋轉蒸發除去溶劑，爾後將殘留物溶於乙酸乙酯，加入足量THF以完全溶解。在用0.1N HCl溶液和鹽水洗滌後，將溶液用MgSO4乾燥。層析(用1％AcOH/5％甲醇/二氯甲烷)得到795mg(55％)產物。mp147-155℃.高分辨質譜C15H10ClF3N4O計算值355.0574實測值355.0566偏差2.3ppm實施例381-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(Ⅺ38)
標題酚採用實施例37的BBr3法製備。mp 220-225℃元素分析C16H10ClF3N2O·0.15H2O計算值C,56.06；H,2.94；N,8.17.實測值C,55.65；H,2.94；N,7.81.製備2實施例39N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N′-(2-氧代-2-苯乙基)脲(Ⅻ39)
氮氣氛下，將5-氯-2-甲氧基苯基異氰酸酯(5.3g,29mmol)溶於THF(250ml)，並加熱至60℃。向此溶液內依次加入2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(5g,29mmol)和三乙胺(3.8g,30mmol)。攪拌1.5h後，將反應混合物用乙酸乙酯(2體積)稀釋，並用1N HCl溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。濃縮得到一固體，用乙醚洗滌後重6g(65％)。mp 171-173℃；IR(KBr,υ=cm-1)3336,1706,1644,1600,1560,1482,1262,1220,1182,1126；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.79(3H,s),4.84(2H,d,J=4.3Hz),5.97(1H,br.s),6.71(1H,d,J=8.7Hz),6.88(1H,dd,J=8.7Hz,2.5Hz),7.97-8.00(2H,m),8.18(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:319(MH+)元素分析C16H15ClN2O3計算值C,60.29；H,4.74；N,8.79.實測值C,60.17；H,4.64；N,8.70.實施例401-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅢ40)
將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N′-(2-氧代-2-苯乙基)脲(4g,12.7mmol)加到冷(0℃)濃硫酸中並攪拌3h。然後將反應混合物傾入到冰水(2體積)內，用乙酸乙酯提取，繼之用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，爾後用MgSO4乾燥。經乙醚/乙腈重結晶後得到1.35g(36％)產物。mp 133-134℃；IR(KBr,υ=cm-1)2962,1628,1576,1236,1144,1130；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90(3H,s),6.77(1H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,dd,J=8.6Hz,2.5Hz),7.16(1H,s),7.22-7.27(1H,m),7.35-7.40(2H,m),7.51-7.55(3H,m),8.29(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:301(MH+)元素分析C16H13ClN2O2計算值C,63.90；H,4.36；N,9.31.實測值C,66.66；H,4.30；N,9.21.實施例411-(5-氯-2-羥基苯基)-1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅢ41)
標題酚按照上述實施例37的BBr3方法製備。mp 190-192℃元素分析C15H11ClN2O2計算值C,62.83；H,3.87；N,9.77.實測值C,62.87；H,3.92；N,9.82.製備3實施例421-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-苯基-2,4-咪唑烷二酮(ⅩⅣ42)
將N-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲(1g,5mmol)和苯甲醯甲醛一水合物(760mg,5mmol)溶於無水乙醇(100ml)和乙酸(1ml)中，並加入1ml濃鹽酸。加熱回流反應混合物3.5h，然後在24℃下放置18h，繼之旋轉蒸發濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯，隨後用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。經二氯甲烷/己烷重結晶後得到1g產物(63％)mp 200℃；IR(KBr,υ=cm-1)3168,3064,1772,1701,1504,1444,1426,1408,1260,1190,1150；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.59(3H,s),5.60(1H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.14-7.37(7H,m),8.92(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:317(MH+)元素分析C16H13ClN2O3計算值C,60.67；H,4.13；N,8.84.實測值C,60.47；H,4.12；N,8.80.實施例431-(5-氯-2-羥基苯基)-5-苯基-2,4-咪唑烷二酮(ⅩⅣ43)
標題酚按照實施例37所述的BBr3方法製備。mp 235-236℃元素分析C15H11ClN2O3計算值C,59.51；H,3.66；N,9.25.實測值C,59.27；H,3.66；N,9.51.製備4按照M.D.Mullican等在藥物化學雜誌(J.Med.Chem.),36,1090(1993)中所述的方法製備原料噁二唑酮。
實施例44-55
實施例443-[[4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ44:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R4=H,R2=R3=Cl)將5-(3,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮(2.0g,8.66mmol),N-[4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]乙醯胺[JP 49049929](2.2g,8.67mmol),K2CO3(1.9g,13.8mmol)和KI(催化量)在乙腈(50ml)中加熱回流18小時。冷卻後，將反應混合物傾入到水(300ml)中，劇烈攪拌，爾後過濾。用乙腈-水重結晶得到淺黃色結晶2.2g(57.8％)。mp 200-201.5℃.IR(KBr,υ=cm-1)3340,1804,1404,1014,850,736；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ2.21(3H,s),3.83(3H,s),4.87(2H,s),7.22(1H,s),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.60(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.64(1H,br.s),7.86(1H,d,J=2.0Hz),8.11(1H,s)；MS(ESI)m/z:440(M-H-).元素分析C18H14Cl3N3O4計算值C,48.84；H,3.19；N,9.49.實測值C,49.07；H,3.17；N,9.61.
以與實施例44類似的方式製備下列噁二唑酮。實施例453-[[4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ45:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 144-145℃元素分析C18H14Cl3N3O4計算值C,48.84；H,3.19；N,9.49.實測值C,48.83；H,3.35；N,9.72.實施例463-[[4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ46:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R2=R4=H,R3=CF3,)mp 202-205.5℃元素分析C19H15ClF3N4O4·0.1H2O·0.1THF計算值C,51.69；H,3.58；N,9.32.實測值C,51.71；H,3.49；N,9.30.實施例473-[(4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-([1,1′-聯苯基]4-基)]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ47:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R2=R4=H,R3=Ph)mp 203-204℃元素分析C24H20ClN3O3計算值C,64.07；H,4.48；N,9.34.實測值C,64.02；H,4.52；N,9.21.實施例483-[(4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-(2-萘基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ48:X′=Cl,Y=NHAc,R1=R4=H,R3=R4=-C2H2-)mp 209-211℃元素分析C22H18ClN3O4計算值C,62.34；H,4.28；N,9.91.實測值C,62.15；H,4.37；N,10.02.實施例493-[2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ49:X′=H,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 107.5-108.5℃元素分析C17H13F3N2O3計算值C,58.29；H,3.74；N,8.00.實測值C,58.30；H,3.61；N,7.90.實施例503-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ50:X′=Cl,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 144-145℃元素分析C17H12ClF3N2O3·0.1H2O計算值C,52.81；H,3.19；N,7.25.實測值C,53.03；H,3.20；N,7.31.實施例513-[(2-甲氧基-5-氯苯基)甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ51:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 127-128℃元素分析C18H11ClF6N2O3計算值C,47.75；H,2.45；N,6.19.實測值C,47.83；H,2.42；N,6.17.實施例523-[[2-甲氧基-5-氯苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ52:X′=Cl,Y=H,R1=Cl,R3=R2=H,R4=CF3)mp 151-152℃元素分析C17H11Cl2F3N2O3計算值C,48.71；H,2.64；N,6.68.實測值C,48.39；H,2.36；N,6.78.實施例533-[[2-甲氧基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ53:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 172-173℃元素分析C16H11Cl3N2O3計算值C,49.83；H,2.87；N,7.26.實測值C,49.75；H,2.86；N,7.31.實施例543-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ54:X′=Cl,Y=H,R1=F,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 126-128℃元素分析C17H11ClF4N2O3計算值C,50.70；H,2.75；N,6.96.實測值C,50.55；H,2.66；N,7.07.實施例553-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ55:X′=Cl,Y=H,R1=R4=H,R2=CF3,R3=F)mp 118-119℃元素分析C17H11ClF4N2O3計算值C,50.70；H,2.75；N,6.96.實測值C,50.70；H,2.72；N,7.01.
實施例56和57
實施例563-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ56)室溫及氮氣氛下，將3-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1.2g,2.97mmol)和咪唑(269mg,3.95mmol)溶於DMF(7ml)，分批加入(135mg,4.6mmol)氫化鈉(80％)，然後在80℃加熱反應混合物3小時。所得溶液用飽和氯化銨溶液稀釋，並用乙酸乙酯提取。將有機相用水、鹽水洗滌，接著用MgSO4乾燥。通過SiO2層析(用15％乙酸乙酯/氯仿洗脫)得到1.16g所要產物(61％)。mp 143.5-151℃元素分析C20H14ClF3N4O3計算值C,53.29；H,3.13；N,12.43.實測值C,53.36；H,2.95；N,12.24.
按照與實施例56類似的方式製備下列咪唑化合物。實施例573-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ57)mp 148-150℃元素分析C20H14ClF3N4O3計算值C,53.29；H,3.13；N,12.43.實測值C,53.15；H,3.10；N,12.24.實施例584-(乙醯基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯
氮氣氛下，將4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g,38.08mmol)溶於無水THF(250ml)，並分批加入1.23g氫化鈉(80％,41.0mmol)。加入甲基碘(2.5ml,40.1mmol)並加熱回流反應混合物5h，在此期間再加入MeI和NaH以促使反應完全。然後加水，並通過旋轉蒸發濃縮所得溶液，爾後將殘留物溶於乙酸乙酯，用鹽水洗滌並用MgSO4乾燥。採用55％乙酸乙酯/己烷洗脫，SiO2層析得到4.77g(45％)。mp 105.5-107℃；IR(KBr,υ=cm-1)3040,1712,1662,1242；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.72(3H,s),3.07(3H,s),3.79(3H,s),3.84(3H,s),7.41(1H,s),7.81(1H,s)；MS(DCI)m/z:272(MH+)。元素分析C12H14ClNO4計算值C,53.05；H,5.19；N,5.15.實測值C,53.05；H,5.05；N,4.96.實施例594-(乙基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醇
將4-(乙醯基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2g,7.36mmol)溶於無水THF(50ml)和40ml乙醚中。分批加入氫化鋁鋰(558mg,14.7mmol)，並攪拌反應混合物2小時，然後冷卻至0℃，加入1N氫氧化鈉溶液淬滅。過濾所形成的懸浮液，過濾得到的鹽用THF充分洗滌。旋轉蒸發濃縮濾液，得到1.6g(89.5％)油狀物，為所要產物與4-(乙醯基甲基氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲醇產物的5∶1混合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(3H,t,J=7.03Hz),2.69(3H,s),3.01(2H,q,J=7.0Hz),3.77(3H,s),4.39(2H,d,J=5.7Hz),5.01(1H,t,J=5.7Hz),6.69(1H,s),7.27(1H,s).實施例602-甲氧基-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲醇
步驟A4-[(4-甲氧基苯基)甲基]嗎啉中間體將4-甲氧基苄基氯(25g,0.16mol)，嗎啉(14g,0.16mol)，和碳酸鉀(22g,0.16mol)溶於乙腈中，並加入KI(8.7g,0.04mol)。然後加熱回流反應混合物18小時，過濾，並濃縮濾液，爾後與苯共沸，得到17.5g(88％)油狀物；IR(膜,υ=cm-1)2956,2806,1514,1246,1118,866；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(4H,br.s),3.35(2H,s),3.53(4H,t,J=4.4Hz),3.71(3H,s),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.19(2H,d,J=8.5Hz)；MS(DCI)m/z:208(MH+)。步驟B2-甲氧基-5-(4-嗎啉基甲基)苯甲醇氮氣氛下，將4-[(4-甲氧基苯基)甲基]嗎啉(5g,24.1mmol)和共溶劑N,N,N′,N′,N″-五甲基二亞乙基三胺(PMDTA)(5.4ml,26.0mmol)在無水THF中冷卻至-78℃，通過注射器加入20ml仲丁基鋰(1.3M,26.0mmol)。攪拌反應混合物2小時，加入DMF(3.5ml,40mmol)，然後緩慢溫熱至室溫。濃縮所得溶液，並將殘留物溶於乙酸乙酯，用鹽水洗滌，然後乾燥。
氮氣氛下，將所得醛溶於甲醇(500ml)，在室溫下分批加入硼氫化鈉(875mg,23.0ml)。攪拌4.5h後，加入20ml水，並通過旋轉蒸發濃縮所形成的溶液。將殘留物分配到乙酸乙酯與水之中，並用鹽水洗滌有機相。SiO2層析(用甲醇/乙酸乙酯/己烷(1∶2∶7)洗脫)得到2.3g(40％)醇，為一油狀物。IR(膜,υ=cm-1)3400,2810,1612,1500,1250,1116,1034；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30(4H,br.s),3.36(2H,s),3.54(4H,t,J=5.6Hz),3.73(3H,s),4.46(2H,d,J=5.6Hz),4.99(1H,t,J=5.6Hz),6.85(1H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,dd,J=8.2Hz,1.6Hz),7.30(1H,s)；MS(DCI)m/z:238(MH+)。實施例615-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯
氮氣氛下，將5-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5g,20.4mmol)，咪唑(1.4g,20.6mmol)和碳酸鉀(2.9g,20.7mmol)在DMF中加熱至145℃，分批加入碘化亞銅(1.5g,7.9mmol)，並在此溫度下攪拌反應18小時，隨後冷卻，通過硅藻土過濾。過濾得到的鹽用甲醇充分洗滌，然後真空濃縮濾液，將殘留物溶於乙酸乙酯，用水、鹽水洗滌，並乾燥。用SiO2層析，使用甲醇/乙酸乙酯/己烷(1∶1∶3)洗脫，得到3g(63％)產物。IR(KBr,υ=cm-1)3430,1726,1512,1232,1068；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.80(3H,s),3.85(3H,s),7.07(1H,s),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.76-7.82(2H,m)8.18(1H,s)；MS(DCI)m/z:233(MH+).實施例625-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯甲醇
氮氣氛下，將5-(1H-嗎啉-1-基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2g,8.6mmol)在無水THF中冷卻到0℃，加入LiAlH4。反應混合物在24℃下攪拌18小時，依次滴加入水(0.7ml)、15％氫氧化鈉溶液(0.7ml)和水(0.7ml)。過濾所得懸浮液，濃縮後得到1.3g(74％)產物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.81(3H,s),4.52(2H,d,J=4.3Hz),5.18(1H,br.s),7.04-7.06(2H,m),7.43(1H,dd,J=8.7Hz,2.8Hz),7.52(1H,d,J=2.8Hz)7.58(1H,s),8.07(1H,s)；MS(DCI)m/z:205(MH+).實施例632-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲醇步驟A[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]二甲基(1,1-二甲基乙基)甲矽烷
將5-溴-鄰甲氧基苯甲醛(30g,0.14mol)溶於THF(30ml)和500ml甲醇中。在10分鐘內分批加入8g(0.21mol)硼氫化鈉，攪拌所得溶液3小時，然後加入5％HCl溶液終止反應。旋轉蒸發除去溶劑，將殘留物溶於乙酸乙酯，用1N HCl溶液、水及鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。濃縮得到一油狀物(29.4g,97.2％)。
取20.0g(0.092mol)上述醇，並與叔丁基二甲基甲矽烷基氯(15.28g,0.10mol)和咪唑(13.82g,0.20mol)一起在DMF(100ml)中攪拌18小時。然後將溶液傾入到水(250ml)中，並用己烷/乙醚(1∶2)提取。有機相用1N HCl溶液、水、鹽水洗滌，繼之用MgSO4乾燥。濃縮得到一油狀物，放置結晶，重29.9g(98％)；mp 28-29.5℃.IR(KBr,υ=cm-1)2954,2930,1488,1464,1258,1094；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.06(6H,s),0.89(9H,s),3.75(3H,s),4.63(2H,s),6.90(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,dd,J=8.6Hz,2.6Hz),7.42(1H,d,J=2.5Hz)；MS(DCI)m/z:331(MH+).元素分析C14H23BrO2Si計算值C,50.75；H,7.00.實測值C,50.89；H,6.95.步驟B2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲醇
-78℃及氮氣氛下，將正丁基鋰(5.2mL,2.5M己烷溶液)逐滴加入到N-甲基咪唑(2g,24.4mmol)/THF(26 mL)中，攪拌溶液2.5小時，然後加入溶在22mL相同溶劑中的氯化鋅(3.33g,24.4mmol)，移去冷卻浴。30分鐘後，依次加入四(三苯膦)鈀(0)(172mg,0.15mmol)和[(5-溴-2-甲氧基苯基)甲氧基]二甲基(1,1-二甲基乙基)甲矽烷(9.7g,29.3mmol)的THF溶液(14ml)。在回流狀態下攪拌反應混合物2小時，然後冷卻至室溫，再加入氯化鋅(6.77g,24.4mmol)溶在30ml THF中的溶液，隨後再回流溶液3小時。通過旋轉蒸發除去溶劑，加入EDTA二鈉鹽溶液(56.4g/700ml水)，調節pH至～8。產物用氯仿提取，並將有機相用水、鹽水洗滌，然後乾燥(MgSO4)。通過SiO2快速柱層析純化(用35％THF/苯)，得到4.32g(53％)。
將所得物質溶於THF(45ml)，逐滴加入17ml氟化四丁基銨溶液(1MTHF溶液，9.33mol)。攪拌反應混合物4小時，依次加入氯化銨溶液(5ml)和飽和碳酸氫鈉溶液，並用乙酸乙酯提取。有機相用鹽水洗滌，並濃縮。經乙酸乙酯重結晶後得到2.22g(79％)產物；mp 116.5-118℃.IR(KBr,υ=cm-1)3170,1612,1506,1478,1358,1252,1054；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(3H,s),3.81(3H,s),4.53(2H,d,J=5.7Hz),5.16(1H,t,J=5.7Hz),6.92(1H,d,J=1.1Hz),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,d,J=1.0Hz),7.50(1H,dd,J=8.5Hz,2.2Hz),7.68(1H,d,J=2.2Hz)；MS(DCI)m/z:219(MH+).元素分析C12H14N2O2計算值C,66.04；H,6.47；N,12.84.實測值C,66.13；H,6.09；N,12.84.實施例642-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯甲醇
此2-吡啶基衍生物按照實施例63中所述的類似方法製備。mp 92-93℃；IR(KBr,υ=cm-1)3324,1584,1562,1436,1272,1042,782；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82(3H,s),4.56(2H,d,J=5.7Hz),5.13(1H,t,J=5.7Hz),7.02(1H,d,J=8.6Hz),7.23-7.27(1H,m),7.77-7.86(2H,m),7.94(1H,dd,J=8.6Hz,2.4Hz),8.17(1H,d,J=2.3Hz)8.59-8.62(1H,m)；MS(DCI)m/z:216(MH+).元素分析C13H13NO2計算值C,72.54；H,6.09；N,6.51.實測值C,72.66；H,6.01；N,6.49.
實施例65-67
實施例653-[[2-甲氧基-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ65:X′=嗎啉基甲基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)0℃及氮氣氛下，將5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1g,4.3mmol),2-甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯甲醇(1.05g,4.3mmol)和三苯膦(1.1g,4.3mmol)溶於THF(100ml)。逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.68ml,4.3mmol)，並在24℃攪拌所得溶液18小時。用SiO2層析，使用20％THF/苯為洗脫劑，用乙醚結晶後得到1.35g(70％)產物。mp 124-125℃元素分析C22H22F3N3O4計算值C,58.80；H,4.93；N,9.35.實測值C,58.70；H,4.81；N,9.16.
按照與實施例65類似的Mitsunobu方法，製備下列噁二唑酮化合物。實施例663-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-甲氧基苯基]甲基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ66:X′=乙基甲基氨基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 105-107℃元素分析C20H19ClF3N3O3計算值C,54.37；H,4.33；N,9.51.實測值C,54.27；H,4.32；N,9.41.實施例673-[[2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ67:X′=2-吡啶基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 165-166℃元素分析C22H16F3N3O3計算值C,61.83；H,3.77；N,9.83.實測值C,60.48；H,3.87；N,9.66.
實施例68和69
實施例683-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ68:R1=R4=H,R2=R3=Cl)將N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[3,4-二氯苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]乙醯胺(1g,2.45mmol)溶於無水乙醇(100ml)，加入濃鹽酸溶液(11ml)，並加熱回流反應混合物1小時。通過旋轉蒸發除去溶劑，將殘留物溶於乙酸乙酯(其中加一些THF以助於溶解)，用碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。濃縮得到903mg(92％)產物。mp 196-197.5℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.69(3H,s),4.74(2H,s),6.57(1H,s).6.68(3H,Br.s),7.17(1H,s),7.70(1H,dd,J=8.4Hz,1.9Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,d,J=1.9Hz).13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ156.70,152.43,150.49.144.06,134.23,132.23,131.65,130.15,126.90,125.41,124.04,112.81,109.16,99.40,55.63,44.06；MS(DCI)m/z:400(MH+).實施例693-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮鹽酸鹽(ⅩⅥ69:R1=R2=R4=H,R3=CF3)標題苯胺化合物按照與實施例68類似的方式製備。mp＞190℃(分解)元素分析C17H13ClF3N3O3計算值C,46.81；H,3.24；N,9.63.實測值C,46.97；H,3.19；N,9.54.
實施例70-74
實施例702-溴-N-2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]乙醯胺(ⅩⅨ70:QN=Br)氮氣氛下，將3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(3g,7.5mmol)和吡啶(0.68ml,8.41mmol)溶於THF(35ml)，並冷卻至0℃。滴加入溴乙醯溴(0.72ml,8.26mmol)，並在24℃下攪拌反應混合物18小時，然後分配到乙酸乙酯(400ml)和0.1N HCl溶液(50ml)之內。有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，爾後用MgSO4乾燥。加入活性炭(500mg)，通過硅藻土過濾溶液。濃縮得到3.8g(98％)。mp 140-182℃(dec)；IR(KBr,υ=cm-1)3348,2972,1784,1672,1594,1234,1168,1066；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.77(3H,s),4.15(2H,s),4.90(2H,s),7.47-7.48(2H,m),7.86(2H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,d,J=8.3Hz),9.30(1H,s)；MS(ESI)m/z:520(MH+)元素分析C18H14BrClF3N3O4計算值C,43.83；H,2.71；N,8.07.實測值C,43.68；H,2.54；N,7.77.實施例71N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-嗎啉乙醯胺(ⅪⅩ71:QN=嗎啉)將2-溴-N-2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羥基苯基]乙醯胺(1g,1.9mmol)，嗎啉(167mg,1.9mmol)，碳酸鉀(262mg,1.9mmol)和KI(78mg)溶於乙腈(100ml)內，並加熱回流3.5h。然後過濾反應混合物，旋轉蒸發濃縮，並將殘留物溶於乙酸乙酯，然後用水和鹽水洗滌。經用乙腈重結晶後得到900mg(90％)產物。mp178-179℃；IR(KBr,υ=cm-1)3434,2848,1772,1696,1528,1324,1118;1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ2.56(4H,br.s),3.18(2H,s),3.65(4H,t,J=4.3Hz),3.78(3H,s),4.88(2H,s),7.50(1H,s),7.88(2H,d,J=8.5Hz),7.96(2H,d,J=8.4Hz),8.04(1H,s),9.94(1H,s);MS(ESI)m/z:527(MH+)元素分析C23H22ClF3N4O5計算值C,52.43；H,4.21；N,10.63.實測值C,52.31；H,4.08；N,10.56.以與實施例71類似的方式製備實施例72-74的化合物。實施例72N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醯胺(ⅪⅩ72:QN=N-甲基哌嗪)mp190.5-192.5℃元素分析C24H25ClF3N5O4計算值C,53.39；H,4.67；N,12.97.實測值C,53.34；H,4.72；N,12.80.實施例73N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙醯胺(ⅩⅨ73:QN=N-苯基哌嗪)mp 228-230℃元素分析C29H27ClF3N5O4計算值C,57.89；H,4.52；N,11.63.實測值C,57.90；H,4.54；N,11.59.實施例74N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-甲氧基苯基]-2-(二甲氨基)乙醯胺(ⅩⅨ74:QN=二甲胺)mp 140.5-143.5℃元素分析C21H20ClF3N4O4·0.1H2O計算值C,51.81；H,4.19；N,11.51.實測值C,51.42；H,4.24；N,10.90.實施例753-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮(ⅩⅧ75)
將3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1g,2.7mmol)和Lawesson試劑(800mg,1.98mmol)在甲苯(50ml)中加熱回流18小時。然後再加入400mg上述試劑並加熱回流48小時。SiO2層析，使用10％乙酸乙酯/己烷為洗脫劑，得到一油狀物。在乙醚/乙酸乙酯中靜置結晶，得到800mg(77％)產物。mp158-159℃。IR(KBr,υ=cm-1)3456,1608,1492,1450,1332,1318,1250,1166,1112；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82(3H,s),5.27(2H,s),7.08(1H,d,J=8.6Hz),7.34-7.40(2H,m),7.93(2H,d,J=8.5Hz),8.07(2H,d,J=8.3Hz)；MS(DCI)m/z:401(MH+)元素分析C17H12ClF3N2O2S計算值C,50.94；H,3.02；N,6.99.實測值C,50.87；H,3.00；N,7.04.
實施例76和77
實施例763-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩ76:X=O)將3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(1.14g,2.9mmol)和三乙胺(1.0ml,6.8mmol)溶於無水THF(20ml)，然後在0℃及氮氣氛下，通過套管逐滴加到20％光氣甲苯溶液。在24℃下攪拌反應2.5h，加乙醚(1體積)稀釋，然後通過硅藻土過濾。旋轉蒸發濃縮，得到一固體物。爾後在氮氣氛下，將上述固體溶於二氯甲烷(50ml)，加入氨基乙醛(0.42ml,2.9mmol)。攪拌溶液3小時，隨後濃縮除去溶劑。將殘留物溶於25ml甲酸(88％)，並在24℃下攪拌18小時。旋轉蒸發除去甲酸，將殘留物溶於乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，並乾燥。SiO2層析，使用45％THF/苯洗脫，得到850mg(65％)產物。mp 201-202℃.1R(KBr,υ=cm-1)3414,1792,1694,1330,1236,1136；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.86(3H,s),4.97(2H,s),6.38(2H,br.s),6.99(1H,s),7.40(1H,s),7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.94(2H,d,J=8.2Hz),10.28(1H,br.s)；MS(ESI)m/z:465(M-H-)元素分析C20H14ClF3N4O4·0.1H2O計算值C,51.20；H,3.06；N,11.94.實測值C,51.18；H,3.10；N,11.99.實施例773-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩ77:X=S)按照實施例76的類似方法，採用硫光氣代替光氣製備標題化合物。mp 184-185℃元素分析C20H14ClF3N4O3S計算值C,49.75；H,2.92；N,11.60.實測值C,49.56；H,2.82；N,11.53.
實施例78-80
實施例783-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ78:R1=R4=H,R2=R3=Cl)
氮氣氛下，將3-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(903mg,2.25mmol)溶於二氯甲烷(55ml)並冷卻至0℃，然後加入12ml三溴化硼(1.0M,CH2Cl2溶液)。將此反應混合物在24℃攪拌18小時，然後在0℃及快速攪拌下逐滴倒入200ml飽和碳酸氫鈉溶液中。所得產物用乙酸乙酯(考慮到溶解性，加入了一些THF)，用鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。用沸騰甲醇研製後，得到853mg(97％)產物。mp 202-203℃；IR(KBr,υ=cm-1)3364,3296,1804；1166,738；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.72(2H,s),5.31(2H,s),6.29(1H,s),7.04(1H,s),7.71(1H,dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.78(1H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=1.9Hz),9.57(1H,s)；MS(ESI)m/z:384(M-H-)元素分析C15H10Cl3N3O3計算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.實測值C,46.56；H,2.52；N,10.62.
按照實施例78的BBr3方法製備下列實施例79-107的酚化合物。實施例793-[[4-(氨基)-5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二-氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ79:R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 219-220℃元素分析C15H10Cl3N3O3計算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.實測值C,46.49；H,2.80；N,10.65.實施例803-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅥ80:R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 210-212℃元素分析C16H11ClF3N3O3·0.1H2O·0.1CH3CN計算值C,49.68；H,2.96；N,11.09.實測值C,49.68；H,2.73；N,10.99.
實施例81-87
實施例813-[2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基-]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ81:X′=H,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 181-182℃元素分析C16H11F3N2O3計算值C,57.15；H,3.30；N,8.33.實測值C,57.14；H,3.35；N,8.19.實施例823-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ82:X′=Cl,Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 217-218℃元素分析C16H10ClF3N2O3計算值C,51.84；H,2.72；N,7.56.實測值C,51.88；H,2.58；N,7.57.實施例833-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ83:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R3=R4=CF3)mp 171-172℃元素分析C17H9ClF6N2O3計算值C,46.54；H,2.07；N,6.39.實測值C,46.82；H,2.07；N,6.30.實施例843-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ84:X′=Cl,Y=H,R1=R4=H,R2=CF3,R4=F)mp 163.5-165.5℃元素分析C16H9ClF4N2O3計算值C,49.44；H,2.30；N,7.21.實測值C,49.15；H,2.16；N,7.17.實施例853-[[2-羥基-5-氯苯基)甲基]-5-[2-氯-5--(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ85:X′=Cl,Y=H,R1=Cl,R2=R3=H,R4=CF3)mp 177-179℃元素分析C16H9Cl2F3N2O3計算值C,47.43；H,2.24；N,6.91.實測值C,47.40；H,2.24；N,6.96.實施例863-[[2-羥基-5-氯苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ86:X′=Cl,Y=H,R1=R3=H,R2=R4=Cl)mp 207-209℃元素分析C15H9Cl3N2O3計算值C,48.48；H,2.44；N,7.54.實測值C,48.15；H,2.37；N,7.61.實施例873-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ87:X′=Cl,Y=H,R1=F,R2=R4=H,R3=CF3)mp 202-204.5℃元素分析C16H9ClF4N2O3·0.1EtOAc計算值C,49.55；H,2.49；N,7.05.實測值C,49.57；H,2.51；N,6.91.
實施例88和89
實施例883-[(4-乙醯氨基)-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ88:Y=NHAc,R1=R4=H,R2=R3=Cl)氮氣氛下，將3-[[4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯基]甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(2g,4.3mmol)溶於二氯甲烷(75ml)並冷卻到0℃，然後加入20ml三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)。在24℃下攪拌反應混合物18小時，並在0℃及快速攪拌下逐滴傾入到250ml飽和碳酸氫鈉溶液中。產物用乙酸乙酯和THF(考慮到溶解性而加入的)提取，用鹽水洗滌，爾後用MgSO4乾燥，得到1.9g(98％)。
將所得酚(1g,2.3mmol)溶於甲苯(150ml)，加入催化量二異丁胺(3.5μl)，繼之加入磺醯氯(0.3ml,3.7mmol)。將溶液在68℃下加熱超過72小時，這期間加入磺醯氯(1.63ml,20.3mmol)直至反應完全。濾出沉澱物，用甲苯洗滌，乾燥後得到879mg(81％)產物。然後重結晶。mp 246-247℃；IR(KBr,υ=cm-1)3379,3231,1780,1657,1473,1409,1134；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(3H,s),4.97(2H,s),7.45(1H,s),7.73-7.81(2H,m),7.92-7.96(1H,m),9.81(1H,s),10.01(1H,s)；MS(ESI)m/z:460(M-H-).元素分析C17H11Cl4N3O4·0.05H2O計算值C,44.01；H,2.41；N,9.06.實測值C,43.85；H,2.33；N,9.23.
氯化按照R.A.Sheldon等人在四面體通訊，36,3893(1995)中所述的方法進行。實施例893-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅦ89:Y=NH2,R1=R4=H,R2=R3=Cl)將3-[(4-乙醯氨基)-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(521mg,1.1mmol)溶於無水乙醇(60ml)，並加入濃鹽酸溶液(12ml)。加熱回流溶液22小時，這期間再加入鹽酸(6ml)直至反應完成。冷卻後，濾出沉澱物並乾燥，得到299mg(63％).mp 200.5-202℃；IR(KBr,υ=cm-1)3343,1780,1609,1447,1289,1214,1166；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.83(2H,s),5.48(2H,s),7.17(1H,s),7.69-7.73(1H,m),7.75-7.78(1H,m),7.90-7.81(1H,m),9.49(1H,s),MS(ESI)m/z:418(M-H-).元素分析C15H9Cl4N3O4計算值C,42.79；H,2.16；N,9.98；Cl,33.68實測值C,42.71；H,2.09；N,9.77；Cl,34.11.
實施例90和91
實施例903-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅧ90:2-Im,4-CF3)mp 242-243℃元素分析C19H12F3N4O3計算值C,52.25；H,2.77；N,12.83.實測值C,51.99；H,2.72；N,12.46.實施例913-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅧ91:4-Im,3-CF3)mp 178-180℃元素分析C19H12F3N4O3·0.25H2O·0.1EtOAc計算值C,51.77；H,2.98；N,12.45.實測值C,51.60；H,2.73；N,12.44.
實施例92-98
實施例923-[[2-羥基-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ92:X′=嗎啉基甲基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)泡沫體元素分析C21H20F3N3O4·0.1H2O·0.2C6H6計算值C,58.94；H,4.32；N,9.34.實測值C,58.97；H,4.44；N,8.86.實施例933-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ93:X′=乙基甲基氨基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 132-133℃元素分析C19H17ClF3N3O3計算值C,53.34；H,4.01；N,9.82.實測值C,53.09；H,3.90；N,9.82.實施例943-[[2-羥基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ94:Ⅹ′=2-吡啶基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 198-200℃元素分析C21H14F3N3O3·1.0H2O；·1.0HCl計算值C,53.91；H,3.66；N,8.98.實測值C,53.65；H,3.55；N,9.00.實施例953-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1.3.4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ95:X′=1-甲基-1H-咪唑-2-基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)mp 177-180℃元素分析C20H15F3N4O3·0.15H2O計算值C,57.32；H,3.68；N,13.37.實測值C,57.48；H,3.66；N,12.95.實施例963-[[2-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ96:X′=1-甲基-1H-咪唑-2-基，Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 203-206℃元素分析C21H14F6N4O3·0.1H2O計算值C,51.82；H,2.96；N,11.51.實測值C,51.63；H,2.94；N,11.50.實施例973-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ97:X′=1H-咪唑-1-基，Y=H,R1=R2=R4=H,R3=CF3)元素分析C19H13F3N4O3計算值C,56.72 H,3.26；N,13.93.實測值C,56.63；H,3.22；N,13.90.實施例983-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅤ98:X′=1H-咪唑-1-基，Y=H,R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 209-211℃元素分析C20H12F6N4O3計算值C,51.07；H,2.57；N,11.91.實測值C,50.87；H,2.44；N,12.01.
實施例99-106
實施例99N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙醯胺(ⅩⅩ99:QN=嗎啉)mp 240-241℃元素分析C22H20ClF3N4O5計算值C,51.52；H,3.93；N,10.92.實測值C,51.49；H,3.91；N,10.80.實施例100N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-硫代嗎啉乙醯胺(ⅩⅩ100:QN=硫嗎啉)mp 250-252℃元素分析C22H20ClF3N4O4S計算值C,49.96；H,3.81；N,10.59.實測值C,50.15；H,3.96；N,10.35.實施例101N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醯胺，二鹽酸鹽(ⅩⅩ101:QN=N-甲基哌嗪)mp＞220℃(分解)元素分析C23H23ClF3N5O4·2.06HCl；·0.7EtOH；·0.2H2O計算值C,46.02；H,4.70；N,11.00實測值C,45.97；H,4.67；N,10.77.實施例102N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙醯胺，二鹽酸鹽(ⅩⅩ102:QN=N-苯基哌嗪)mp 220-235℃元素分析C28H25ClF3N5O4·1.75HCl；·0.15H2O計算值C,51.53；H,4.17；N,10.73實測值C,51.81；H,4.33；N,9.92.實施例103N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苄基-1-哌嗪乙醯胺(ⅩⅩ103:QN=N-苄基哌嗪)mp 187.5-190℃元素分析C29H27ClF3N5O4計算值C,57.86；H,4.52；N,11.63實測值C,57.89；H,4.36；N,11.53.實施例104N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-2-(二甲氨基)乙醯胺，鹽酸鹽(ⅩⅩ104:QN=二甲氨基)mp＞233℃(分解)元素分析C20H18ClF3N5O4·1.0HCl:；·0.5H2O·0.1Et2O計算值C,46.79；H,4.04；N,10.70實測值C,46.53；H,3.99；N,10.64.實施例105N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-(1,1′-聯苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醯胺，二鹽酸鹽(ⅩⅩ105:CF3=Ph,QN=N-甲基哌嗪)mp＞244-247℃元素分析C28H28ClN5O4·2.0HCl；·0.34H2O計算值C,54.86；H,5.05；N,11.42實測值C,54.33；H,4.93；N,11.10.實施例106N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙醯胺，鹽酸鹽(ⅩⅩ106:CF3=苯並，QN=嗎啉)mp 170.5-176℃元素分析C25H23ClN4O5·1.0HCl；·0.5H2O計算值C,55.57；H,4.66；N,10.37實測值C,55.49；H,4.59；N,10.21.實施例1073-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮(ⅩⅨ107)
mp 192-194℃元素分析C16H10ClF3N2O2S計算值C,49.69；H,2.61；N,7.24實測值C,49.82；H,2.77；N,7.14.
實施例108和109
實施例1083-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅪ108:X=O)mp 231-233℃元素分析C19H12ClF3N4O4計算值C,50.40；H,2.67；N,12.37.實測值C,50.18；H,2.66；N,12.27.實施例1093-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅪ109:X=S)mp 201-203℃元素分析C19H12ClF3N4O3S計算值C,48.68；H,2.58；N,11.95.實測值C,48.65；H,2.54；N,11.84.製備例5按照D.H.Boschelli等人在藥物化學雜誌(J.Med.Chem.),36,1802(1993)中所述的方法製備原料噁二唑
實施例1103-乙氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(R1=R3=H,R2=CF3)將5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-胺(10g,44mmol)和氫氧化鉀(7.4g,0.132mol)溶於無水乙醇(300ml),並加熱回流3小時。然後冷卻至24℃，用乙酸中和溶液，並通過旋轉蒸發濃縮。將殘留物溶於乙酸乙酯，並用水和鹽水洗滌。經乙腈/乙醚(2∶1)重結晶後，得到9g(82％)；mp 151-152℃；IR(KBr,υ=cm-1)2996,1534,1460,1330,1162,1130,1070；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,t,J=7.1Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),7.82(2H,d,J=8.3Hz),8.10(2H,d,J=8.1Hz),13.64(1H,br.s)；MS(DCI)m/z:258(MH+)元素分析C11H10F3N3O計算值C,51.37；H,3.92；N,16.34.實測值C,51.40；H,3.74；N,16.28.實施例1113-乙氧基-5-[3,4-二氯苯基]-4H-1,2,4-三唑(R1=R2=Cl,R3=H)該乙氧基三唑按照實施例110的類似方法製備。mp 165-165.5℃元素分析C10H9Cl2N3O計算值C,46.54；H,3.51；N,16.28.實測值C,46.49；H,3.56；N,16.34.
實施例112-114
實施例112N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙醯胺(ⅩⅫ112:Y=NHAc,R1=H,R2=CF3)24℃下，將3-乙氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑(1.76g,6.8mmol)和N-4-[4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基苯基]乙醯胺[JP 49049929](2.0g,6.8mmol)溶於無水DMF內，然後在氮氣氛下，分批加入2當量(408mg,14mmol)氫化鈉(80％)。攪拌反應混合物18小時，然後將其傾入水(2倍體積)中，用乙酸乙酯提取，繼之用鹽水洗滌並乾燥。層析(用20％THF/苯洗脫)得到1.2g(34％)產物，和1.1g(33％)區域異構體。IR(KBr,υ=cm-1)3298,1664,1560,1326,1160,1114；1H NMR(300MHz,DMSO-d6/CDCl3)δ1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.08(3H,s),3.75(3H,s),4.53(2H,q,J=7.1Hz),5.07(2H,s),7.15(1H,s),7.47(1H,s),7.75(2H,d,J=8.3Hz),8.07(2H,d.J=8.1Hz),9.48(1H,s)；MS(ESI)m/z:469(MH+)元素分析C21H20ClF3N4O3計算值C,53.80；H,4.30；N,11.95.實測值C,53.93；H,4.44；N,11.85.
以與實施例112類似的方式製備下列產物。實施例113N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[3,4-二氯苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙醯胺(ⅩⅫ113:Y=NHAc,R1=R2=Cl)mp 197-198℃元素分析C20H19Cl3N4O3計算值C,51.14；H,4.08；N,11.93.實測值C,51.15；H,4.17；N,12.15.實施例1141-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-5-乙氧基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-1,2,4-三唑(ⅩⅫ114:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp 74-76℃元素分析C19H17ClF3N3O2計算值C,55.42；H,4.16；N,10.20.實測值C,55.80；H,4.43；N,9.65.
實施例115-117
實施例1152-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ115:Y=NH2,R1=H,R2=CF3)將N-[2-氯-4-[5-乙氧基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲氧基苯基]乙醯胺(1.5g,3.2mmol)溶於無水乙醇(100ml)和10ml濃鹽酸中，並加熱回流20min.冷卻後有沉澱物形成，將其過濾並懸浮在乙酸乙酯(其中加入一些THF以助於溶解)，然後用NaHCO3溶液、鹽水洗滌，並乾燥(MgSO4)。mp＞270℃(subl)；IR(KBr,υ=cm-1)3442,3344,1680,1622,1324,1164,1128,1066；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.70(3H,s),4.74(2H,s),5.36(2H,s),6.44(1H,s),6.89(1H,s),7.83(2H,d,J=8.4Hz),元素分析C17H14ClF3N4O2·0.1H2O計算值C,50.95；H,3.58；N,13.98.實測值C,50.66；H,3.71；N,13.44.
按照實施例115的類似方法，製備下列三唑酮化合物。實施例1162-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ116:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 265-268℃元素分析C16H13Cl3N4O2計算值C,48.08；H,3.28；N,14.02.實測值C,48.71；H,3.58；N,13.08.實施例1172-[(5-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ117:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp 245-246℃元素分析C17H13ClF3N3O2計算值C,53.21；H,3.41；N,10.95.實測值C,53.15；H,3.39；N,10.93.下列酚按照實施例78的BBr3法製備。
實施例118-120
實施例1182-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ118:Y=NH2,R1=H,R2=CF3)元素分析C16H12ClF3N4O2·0.5H2O計算值C,48.81；H,3.33；N,14.23.實測值C,49.10；H,3.42；N,14.05.實施例1192-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[3,4-二氯苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ119:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 290-293℃元素分析C15H11Cl3N4O2·0.1H2O計算值C,46.48；H,2.92；N,14.45.實測值C,46.94；H,2.84；N,14.29.實施例1202-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(ⅩⅩⅢ120:Y=H,R1=H,R2=CF3)mp＞280℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.實測值C,52.01；H,3.04；N,11.35.製備6實施例1215-氯-3-[2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2(3H)-苯並噁唑酮(ⅩⅩⅣ121)
室溫下，在4′-(三氟甲基)苯乙酮(2.5g,13mmol)的乙醚(20ml)和1,4-二噁烷(10ml)的溶液內逐滴加入溴(0.67ml,13mmol)。並在氮氣氛下，在DMF中用氫化鈉(400mg,13mmol)處理氯噁唑酮(2.19g,13mmol)15分鐘，爾後通過導管轉移到新製備的溴化物溶液內。將反應混合物在60℃攪拌3小時，然後傾入到水(1體積)中。產物用乙酸乙酯提取，並將有機層用水和鹽水洗滌，爾後乾燥。濃縮後得到4.4g固體(93％)，用乙腈重結晶。mp 188-189℃；IR(KBr,υ=cm-1)1776,1704,1330,1226,1122；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.64(2H,s),7.20(1H,dd,J=8.6Hz,2.1Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.57(1H,d,J=2.1Hz),7.99(2H,d,J=8.3Hz),8.27(2H,d,J=8.1Hz)；MS(DCI)m/z:356(MH+)元素分析C16H19ClF3NO3計算值C,54.03；H,2.55；N,3.94.實測值C,53.73；H,2.43；N,3.88.實施例1221-(5-氯-2-羥基苯基)-1,3-二氫-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-咪唑-2-酮(ⅩⅩⅤ122)
將5-氯-3-[2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]-2(3H)-苯並噁唑啉酮(1g,2.8mmol)和乙酸銨(2.1g,28mmol)溶於乙酸(100ml)，並在100℃加熱2小時。將所得溶液傾入到水(2倍體積)中，並用二氯甲烷提取。濃縮得到一固體，用乙腈/AcOH(10∶1)重結晶。mp 278-279℃；IR(KBr,υ=cm-1)2980,1668,1624,1498,1328,1170,1136,1066；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.26(1H,dd,J=8.7Hz,2.6Hz),7.46(1H,d,J=2.6Hz),7.52(1H,d,J=1.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,d,J=8.5Hz),10.27(1H,s),11.27(1H,s)；MS(ESI)m/z:355(MH+)元素分析C16H10ClF3N2O2計算值C,54.18；H,2.84；N,7.90.實測值C,53.98；H,2.89；N,7.92.製備7實施例1234-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸4-(三氟甲基)-苯基醯肼(Y=NHAc,R1=CF3,R2=H)
0℃下，向4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(4g,16.4mmol)和4-甲基嗎啉(1.8ml,16.4mmol)在400ml無水THF中的溶液內逐滴加入氯甲酸異丁酯(1.6ml,16.4mmol)，並在室溫下攪拌0.5h，然後加入溶在80ml相同溶劑中的4-(三氟甲基)苯肼(2.9g,16.4mmol)。攪拌反應混合物8小時，然後加乙酸乙酯(1體積)稀釋，並用水、飽和碳酸氫鈉溶液、及鹽水洗滌。濃縮得到一固體，經乙腈重結晶後重5.7g(86％)。mp 217-219℃；IR(KBr,υ=cm-1)3410,3286,1704,1670,1500,1338,1238,1104；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15(3H,s),3.88(3H,s),6.88(2H,d,J=8.5Hz).7.49(2H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,s),7.76(1H,s),8.61(1H,br.s),9.62(1H,br.s)10.01(1H,br.s)；MS(ESI)m/z:400(M-H-)元素分析C17H15ClF3N3O3計算值C,50.82；H,3.76；N,10.46.實測值C,50.68；H,3.79；N,10.45.
採用實施例123的方法，製備下列醯肼化合物。實施例1244-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸苯基醯肼(Y=NHAc,R1=R2=H)mp 180-181℃元素分析C16H16ClN3O3計算值C,57.58；H,4.83；N,12.59.實測值C,57.44；H,4.77；N,12.72.實施例1255-氯-2-甲氧基苯甲酸2-[4-(三氟甲基)苯基]醯肼(Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 183.5-184.5℃元素分析C15H12ClF3N2O2計算值C,52.27；H,3.51；N,8.13.實測值C,52.17；H,3.53；N,8.08.
實施例126-130
實施例126N-[2-氯-4-[4,5-二氫-5-氧代-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]乙醯胺(ⅩⅩⅥ126:Y=NHAc,R1=CFX,R2=H)氮氣氛下，將4-(乙醯氨基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酸4-(三氟甲基)苯基醯肼(5.7g,14.2mmol)溶於THF(500ml)，加入1,1＇-羰基二咪唑(2.3g,14.2mmol)和三乙胺(1.5ml,14.2mmol)。所得溶液在24℃下攪拌18小時，然後通過旋轉蒸發除去溶劑。將殘留物溶於乙酸乙酯(400ml)，用0.1N HCl溶液(100ml)，水(100ml)和鹽水洗滌，然後用MgSO4乾燥。經乙腈重結晶後得到3.3g(55％)產物；mp 235-236℃.IR(KBr,υ=cm-1)3348,1772,1690,1334,1234,11161H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18(3H,s),3.89(3H,s),7.51(1H,s),7.79-7.93(3H,m),8.05(2H,d,J=8.5Hz),9.67(1H,br,s)MS(ESI)m/z:426(M-H-)元素分析C18H13ClF3N3O4計算值C,50.54；H,3.06；N,9.82.實測值C,50.43；H,3.01；N,9.88.按照與實施例126類似的方式，製備下列噁二唑酮化合物。實施例127N-[2-氯-4-[4,5-二氫-5-氧代-4-苯基]-1,3,4-噁二唑-2-基]-5-甲氧基苯基]乙醯胺(ⅩⅩⅥ127:Y=NHAc,R1=R2=H)mp 216-217℃元素分析C17H14ClN3O4計算值C,56.76；H,3.92；N,11.68.實測值C,56.52；H,3.76；N,11.81.實施例1285-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ128:Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 126.5-128℃元素分析C16H10ClF3N2O3計算值C,51.84；H,2.72；N,7.56.實測值C,51.69；H,2.77；N,7.53.按照實施例68中所述的方法,通過水解乙酸酯製備下列苯胺化合物。實施例1295-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ129:Y=NH2,R1=R2=H)mp 193-195℃元素分析C15H12ClN3O3計算值C,56.70；H,3.81；N,13.23.實測值C,56.44；H,3.91；N,12.30.實施例1305-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ130:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp 220-221℃元素分析C15H10Cl3N3O3計算值C,46.60；H,2.61；N,10.87.實測值C,46.31；H,2.57；N,10.65.
按照實施例78的BBr3方法，製備下列苯酚化合物。
實施例131-134
實施例1315-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ131:Y=NH2,R1=CF3,R2=H)mp 266-268 ℃元素分析C15H9ClF3N3O3計算值C,48.47；H,2.44；N,11.30.實測值C,48.37；H,2.38；N,11.42.實施例1325-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ132:Y=NH2,R1=R2=H)mp 280-282℃元素分析C14H10ClN3O3計算值C,55.37；H,3.32；N,13.84.實測值C,55.13；H,3.38；N,13.74.實施例1335-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ133:Y=H,R1=CF3,R2=H)mp 214-215℃元素分析C15H8ClF3N2O3計算值C,50.51；H,2.26；N,7.85.實測值C,50.07；H,2.11；N,7.96.實施例1345-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮(ⅩⅩⅥ134:Y=NH2,R1=R2=Cl)mp＞300℃元素分析C14H8Cl3N3O3計算值C,45.13；H,2.16；N,11.28.實測值C,45.26；H,2.12；N,11.13.製備8實施例135α-氧代-4-(三氟甲基)苯乙酸2-(5-氯-2-甲氧基苯基)腙(ⅩⅩⅦ135:R1=R3=R4=H,R2=CF3)
攪拌下，於30分鐘內，向鎂屑(3.65g,0.15mol)[被催化量二溴乙烷(0.5ml)活化]的乙醚(30ml)懸浮液內滴加入4-溴化三氟甲苯(22.5g,0.1mol)的無水乙醚(30ml)溶液。加熱回流混合物2小時，然後使之冷卻，並在30分鐘內加入攪拌著的無水草酸二乙酯(14.6g,0.1mol)在50ml相同溶劑中的冷(-78℃)溶液。並在1小時內溫熱所得混合物至-20℃，然後在-20℃保持1小時，接著緩慢加入1N HCl進行酸化。將有機層用飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥，隨後再通過真空蒸餾濃縮，得到一液體物，重22.1g(90％):bp 88-90℃/0.75託。
取12.3g(0.05mol)所得草酸酯在THF(50ml)中與3N NaOH(50mL)溶液一起加熱回流攪拌6小時進行水解。然後通過旋轉蒸發除去THF，冷卻含水殘留物(0℃)，並用6N HCl酸化。用EtOAc提取，並用鹽水洗滌，經乾燥(Na2SO4)後，得到[4-(三氟甲基)苯基]乙醛酸，為金色油狀物，在真空下放置固化，得到淺黃色固體(10.2g,93％):mp 63-65℃。
接下來，在攪拌下，向[4-(三氟甲基)苯基]乙醛酸(2.18g,10mmol)的無水乙醇溶液中分批加入5-氯-2-甲氧基苯肼(1.73g,10mmol)，並將所形成的亮黃色懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然後再加熱回流30分鐘。通過旋轉蒸發除去溶劑，用EtOAc-己烷重結晶所得產物，得到需要的腙羧酸(3.57g,96％):mp 210-212℃.IR(KBr,cm-1)3300-2300,1660,1230,1160,1116；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d3.91(3H,s), 6.98(1H,m),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.44(1H,d,J=2.5Hz),7.75(2H,d,J=8.1Hz),7.92(2H,d,J=8.1Hz),12.62(1H,brds)；MS m/e 371(M-H)-.
實施例136-138
實施例1361-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ136:R1=R3=R4=H,R2=CF3)攪拌下，向α-氧代-4-(三氟甲基)苯乙酸2-(5-氯-2-甲氧基苯基)腙(1.86g,5mmol)和三乙胺(0.77ml,5.5mmol)在無水甲苯(60mL)中的溶液內加入二苯基磷醯疊氮(1.51g,5.5mmol)。加熱回流所得黃色溶液3小時，然後加乙酸乙酯稀釋，並在劇烈攪拌下傾入到飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)內。分離有機層，水相用乙酸乙酯進一步提取，然後合併有機提取液，並用水、鹽水洗滌，爾後乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑，繼之用溫熱乙醚研製，從而得到1.69g(91％)白色固體。mp 251-253℃；IR(KBr,cm-1)2900,1700,1330,1290,1130；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.79(3H,s),7.23(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.53(1H,d,J=1.2Hz),7.88(2H,d,J=8.2Hz),12.6(1H,brs)；M5(DCI)m/z:370(MH+).元素分析C16H11ClF3N3O2·0.17H2O計算值C,51.55；H,3.06；N,11.27.實測值C,51.54；H,2.94；N,11.07.
按照實施例136的方法製備下來實施例的化合物。實施例1371-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1.2.4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ137:R1=CF3,R2=R3=R4=H)mp 240-243℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.98；H,3.00；N,11.37.實測值C,51.89；H,3.02；N,11.43.實施例1381-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ138:R1=R3=CF3,R2=R4=H)mp 227-230℃元素分析C17H10ClF6N3O2計算值C,46.65；H,2.30；N,9.60.實測值C,46.82；H,2.23；N,9.55.實施例1395-[5-氯-2-甲氧基苯基]-2,4-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅨ139)
mp 265.5-267.5℃元素分析C16H11ClF3N3O2計算值C,51.97；H,3.00；N,11.37.實測值C,51.90；H,2.96；N,11.43.按照實施例78的BBr3法製備下列苯酚化合物。
實施例140-145
實施例1401-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ140:R1=R3=R4=H,R2=CF3)mp 252-255℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.1H2O計算值C,50.40；H,2.59；N,11.75.實測值C,50.39；H,2.46；N,11.63.實施例1411-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ141:R1=CF3,R2=R3=R4=H)mp 240-245℃元素分析C15H9ClF3N3O2計算值C,50.65；H,2.55；N,11.81.實測值C,50.21；H,2.50；N,11.62.實施例1421-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ142:R4=CF3,R1=R2=R3=H)mp 167-170℃元素分析C15H9ClF3N3O2·0.78H2O計算值C,48.72；H,2.87；N,11.36.實測值C,48.73；H,2.51；N,11.32.實施例1431-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ143:R1=R3=CF3,R2=R4=H)mp 250-235℃元素分析C16H8ClF6N3O2·0.5H2O計算值C,44.41；H,2.10；N,9.71.實測值C,44.62；H,2.04；N,9.61.實施例1441-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1.2.4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ144:R1=R3=H,R2=R4=CF3)mp 270-275℃元素分析C16H8ClF6N3O2·1H2O·0.25CH2Cl2計算值C,42.16；H,2.28；N,9.08.實測值C,41.82；H,2.18；N,8.91實施例1451-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅧ145:R1=Cl,R2=CF3,R3=R4=H)mp 220-224℃元素分析C15H8Cl2F3N3O2計算值C,46.18；H,2.07；N,10.77.實測值C,45.99；H,2.07；N,10.54.實施例1465-[5-氯-2-羥基苯基]-2,4-二氫-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮(ⅩⅩⅨ146)
mp＞305℃元素分析C15H9ClF6N3O2計算值C,50.65；H,2.55；N,11.81.實測值C,50.66；H,2.67；N,11.73.
對本領域技術人員而言，無需偏離本發明的範圍，可以作出各種合理的改變。
權利要求
1．式(1)化合物或其無毒可藥用鹽或溶劑化物
(1)其中「Het」選自基團(A)-(H)(A)
(B)
(C)
(D)
(E)
(F)
(G)
(H)
其中每一處存在的Z獨立地選自O或S；Ra,Rb和Rc各自獨立地選自氫，滷素，OH,CF3,NO2，或
其條件是Rc不為氫；並且當Ra和Rb為氫時，Rc可以是選自咪唑-1-基、嗎啉代甲基、N-甲基咪唑-2-基、和吡啶-2-基的雜環基團；Rd和Re各自獨立地選自氫，滷素，CF3,NO2或咪唑-1-基；m,n和p各自獨立地選自0或1；和Rf和Rg各自獨立地為氫；C1-4烷基；或者Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起表示選自N-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、N-苄基哌嗪和咪唑啉酮的雜環基團。
2．權利要求1的化合物，其中「Het」代表式(C)或(F)的三唑酮殘基，且m=n=0。
3．權利要求2的化合物，所述化合物選自1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮；5-[5-氯-2-羥基苯基]-2,4-二氫-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(3H)-三唑-5-酮。4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-(4-氟苯基)-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；和[2-羥基-5-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-4(3H)-1,2,4-三唑-3-酮。
4．權利要求1的化合物，其中「Het」代表(C)或(F)的三唑酮殘基，且m=1和n=0，或m=0和n=1。
5．權利要求4的化合物，所述化合物選自5-(5-氯-2-羥基苯基)-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[3,4-二氯苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；2-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-2,4-二氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮；和4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[[(三氟甲基)苯基]甲基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-酮。
6．權利要求1的化合物，其中「Het」代表式(A)的噁二唑酮殘基；且m=n=0。
7．權利要求6的化合物，所述化合物選自5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-苯基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
8．權利要求1的化合物，其中「Het」代表式(A)的噁二唑酮殘基；以及m=1和n=0。
9．權利要求8的化合物，所述化合物選自3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[[4-(氨基)-5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(4-氨基-3,5-二氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[2-(1H-咪唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(4-嗎啉基甲基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[5-氯-4-[(乙基甲基氨基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(2-吡啶基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；3-[[2-羥基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基]-5-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮；N-[2-氯-4-[[1,5-二氫-5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-1-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-硫代嗎啉乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苯基-1-哌嗪乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-苄基-1-哌嗪乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-2-(二甲氨基)乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-(1,1′-聯苯基)-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-甲基-1-哌嗪乙醯胺；N-[2-氯-4-[[2,3-二氫-2-氧代-5-[萘-2-基]-1,3,4-噁二唑-3-基]甲基]-5-羥基苯基]-4-嗎啉乙醯胺；3-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-氧代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮；和3-[[5-氯-4-(2,3-二氫-2-硫代-1H-咪唑-1-基)-2-羥基苯基]甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
10．權利要求1的化合物，其中「Het」代表式(D)或(E)的咪唑殘基，且m=n=0。
11．權利要求10的化合物，所述化合物選自4-氯-2-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基]苯酚；4-氯-2-[1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基]苯酚；4-氯-2-[1-苯基-1H-咪唑-2-基]苯酚；和1-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑。
12．權利要求1的化合物，所述化合物選自4-氯-2-[3-氨基-[5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-三唑-4(4H)-基]苯酚；1-(5-氯-2-羥基苯基)-1,3-二氫-5-苯基-2H-咪唑-2-酮；3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮；和4-(5-氯-2-羥基苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2,4-二氫-(3H)-1,2,4-三唑-3-硫酮。
13．權利要求1的化合物，所述化合物是3-[(5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
14．權利要求1的化合物，所述化合物是1-(5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4(4H)-三唑-5-酮。
15．權利要求1的化合物，所述化合物是3-[[4-氨基-5-氯-2-羥基苯基]甲基]-5-[3,5-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
16．權利要求1的化合物，所述化合物是3-[(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)甲基]-5-[3,4-二氯苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
17．權利要求1的化合物，所述化合物是5-(4-氨基-5-氯-2-羥基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮。
18．一種治療對大電導性鈣活化鉀通道開放劑應答的疾病的藥物組合物，其中包括治療活性量的權利要求1中所述的化合物以及可藥用載體或稀釋劑。
19．一種治療哺乳動物的對大電導性鈣活化鉀通道的開放應答的疾病的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1中所述的化合物。
20．權利要求19的方法，其中所述病症為局部缺血、驚厥、哮喘、腸易激綜合症、偏頭痛、創傷性腦損傷，雄性勃起障礙和尿失禁。
21．權利要求20的方法，其中所述病症為大腦局部缺血。
全文摘要
本發明提供了可用於治療對大電導性鈣活化鉀通道開放劑應答的疾病的式(1)新化合物,其中「Het」選自一些雜環殘基;每一處存在的Z獨立地選自O或S;R
文檔編號C07D233/54GK1226803SQ97196891
公開日1999年8月25日 申請日期1997年7月30日 優先權日1996年7月31日
發明者J·L·羅密尼, S·W·馬丁, P·赫瓦瓦薩姆, N·A·密威爾, V·K·格裡布科夫, J·E·小斯塔雷特 申請人:布里斯托-米爾斯·斯奎布公司