免疫活化用組合物的製作方法

2023-10-24 02:55:27 1

專利名稱：：免疫活化用組合物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及免疫活化用組合物，其特徵在於所述免疫活化用組合物含有屬於兩歧雙歧桿菌(AjWo^rfehww^//血w)的雙歧桿菌和/或該雙歧桿菌的處理物。本發明還涉及含有該免疫活化用組合物並用作免疫活化的飲料食品以及藥物組合物。
背景技術：
：在支氣管、消化管、泌尿生殖器官等的黏膜面上存在著針對以細菌、病毒等微生物或食物蛋白為代表的很多外來抗原、以防禦機體的分泌型IgA為主體的強力黏膜免疫機制。分泌型IgA與血清中的IgA不同，是以與含有J鏈的二聚體IgA(二聚體IgA:2IgA.J)與分泌成分(SC:分泌成分或分泌片)結合的形式(2IgA.J.SC)存在，在唾液、淚液、鼻液、乳汁、以及支氣管或腸道等的分泌液中較多含有。所述黏膜面上的淋巴組織被稱為黏膜相關淋巴組織，在IgA生成誘導中扮演著中心性的作用。黏膜免疫中，通過腸道的代表性的黏膜相關淋巴組織一淋巴集結等，接受了抗原刺激的活化B細胞經由全身的血液循環，不僅是腸道，而是再次分布於外分泌腺或支氣管、泌尿生殖器官的黏膜面上，分化成IgA生成細胞一轉化細胞，生成二聚體IgA。並且這樣生成的二聚體IgA與在黏膜上皮細胞中生成的分泌成分結合，形成分泌型IgA，由黏膜內向管腔或機體外分泌。已知分泌成分是將二聚體IgA分泌到管腔或機體外的必須成分。在支氣管、消化管、泌尿生殖器官等的黏膜中誘導二聚體IgA的生成和分泌成分的生成的食品成分或組合物有望使分泌型IgA的生成量或分泌型IgA由黏膜向管腔或機體外分泌的分泌量增加，增強才幾體防禦能力。黏膜免疫帶來的上述機體防禦能力的增強特別在防止病原體侵入體內或預防食物變態反應發病等中有用。作為使分泌型IgA的生成亢進的物質，例如本發明人等發現了果糖低聚糖及其組合物(專利文獻l)。該果糖低聚糖是報導的對分泌成分的生成有影響的少數食品成分之一。另一方面，以往已知雙歧桿菌長雙歧桿菌和短雙歧桿菌在淋巴集結細胞中誘導IgA的生成(專利文獻2)。本發明人等過去就已發現由成人的糞便分離的長雙歧桿菌OLB6001菌林(5W^6arfenwm/o"gwwOLB6001)具有IgA生成誘導能力(非專利文獻l)。該雙歧桿菌長雙歧桿菌OLB6001菌4朱與本發明人等的研究小組報導的長雙歧桿菌N0.7(保藏號FERMP-13610)是相同的(專利文獻3)。但是，人們仍然希望具有比上述雙歧桿菌更高的免疫活化效果的免疫活化用組合物出現。專利文獻l:日本特開2003-201239號/>淨艮專利文獻2:日本特公平7-106142號公報專利文獻3:日本特開平7-69907號/>才良非專利文獻l:TakahashiT.,NakagawaE.,NamT.,YajimaT.和KuwataT.BiosciBiotechnolBiochem62(1),(1998)1015頁
發明內容發明所要解決的課題的々欠料食品和藥物組合物。解決i果題的方法本發明人等為解決上述課題進行了深入的研究，結果，成功地從屬於兩歧雙歧桿菌的雙歧桿菌菌抹中獲得了多種可以促進分泌成分的生成和腸道黏膜系統中二聚體IgA生成、在免疫活化中有用的菌抹，從而完成了本發明。即，本發明包含以下內容。[1]免疫活化用組合物，其特徵在於該免疫活化用組合物含有具有使腸道上皮細胞的分泌成分生成量至少增加為1.2倍的分泌成分生成誘導能力的屬於兩歧雙歧桿菌的雙歧桿菌和/或該雙歧桿菌的處理物。[2]上述[l]的免疫活化用組合物，其特徵在於上述雙歧桿菌進一步具有在抗CD3抗體存在下，使每5x10s個淋巴集結細胞的IgA生成量至少增加至IOpg/ml的IgA生成誘導能力。[3]上述[1]或[2]的免疫活化用組合物，其中上述雙歧桿菌是兩歧雙歧桿菌OLB6377菌衝未(保藏號NITEBP-30)或兩歧雙歧桿菌OLB6378菌一朱(保藏號NITEBP-31)。[4]上述[1][3]的免疫活化用組合物，其中上述雙歧桿菌的處理物是選自雙歧桿菌的懸浮物、培養物、培養上清、發酵物、加熱處理物、破碎物、濃縮物、糊化物、乾燥物和稀釋物的至少一種。[5]飲料食品，該飲料食品含有上述[1卜[4]的免疫活化用組合物。[6]上述[5]的飲料食品，該飲料食品選自嬰兒食品、幼兒食品、哺乳期婦女用食品、老年食品、病人用食品、保健功能食品、輔助食品、發酵乳和乳酸菌飲料。[7]藥物組合物，該藥物組合物含有上述[1][4]的免疫活化用組合物。[8]兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹(保藏號NITEBP-30)或兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林(保藏號NITEBP-31)在免疫活化用飲料食品或藥物組合物的製備中的應用。[9]下述(a)或(b)的雙歧桿菌(a)兩歧雙歧桿菌OLB6377菌株(保藏號NITEBP-30)(b)兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹(保藏號NITEBP-31)。發明效果成，與以往報導的具有免疫活化作用的雙歧桿菌(長雙歧桿菌或短雙歧桿菌等)相比，可非常強烈地誘導淋巴集結細胞中IgA的生成。因此，本發明的免疫活化用組合物特別是在黏膜免疫的活化中非常有用。並且，本發明的飲料食品和藥物組合物含有來自人類作為食品常年攝取的雙歧桿菌的免疫活化用組合物作為有效成分，因此產生副作用的可能性小。使用本發明的兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹(保藏號NITEBP-30)和兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹(保藏號NITEBP-31),可以促進分泌成分的生成，並且與以往的雙歧桿菌相比，可以製備可數倍強烈地誘導IgA生成的免疫活化用組合物。本說明書也包含本申請的優先權主張的基礎一日本特願2005-026631號和日本特願2005-256835號所記載的內容。附圖簡述圖1表示在抗CD3抗體存在下，將來自小鼠淋巴集結的淋巴細胞群與各種雙歧桿菌共同培養時的IgA生成誘導能力。n=3，其值以平均值土標準偏差表示。圖2表示兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹的破碎物有助於由HT-29生成分泌成分的效果。試樣是添加在培養基中，使濃度為50500嗎/ml，培養48小時。fpO.05對對照組，Studentt-檢測。n-3。值是以對照為l時的相對值，以平均值士標準偏差表示。圖3是表示兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林的破碎物有助於由HT-29細胞生成分泌成分的效果。試樣是添加到培養基中，濃度為500嗎/ml，培養48小時。*口司、Stratagene公司等)的形式獲得，它們也適合作為內標使用。通過判定上述黏膜上皮細胞的分泌成分生成量的增強水平來篩選含有高免疫活化效果、具有有利的功能性的雙歧桿菌等的雙歧桿菌篩選方法也包含在本發明中。本發明中使用的雙歧桿菌優選可以使上述分泌成分基因的表達量增加，同時使腸內幹擾素調節因子1基因(IRF-1基因)的表達量也增加。本發明中使用的雙歧桿菌優選可以使腸組織內的IRF-1基因的表達量至少增加至1.5倍。本發明的雙歧桿菌導致的IRF-1基因表達量的增加具體可以以小腸或大腸中IRF-1基因(幹擾素調控因子l;GeneID:16362)所表達的mRNA(例如檢索號NM008390[國際核酸序列資料庫])的百分數(相對於總mRNA量)增加的形式來確認。來自IRF-1基因的mRNA量例如可以以由小腸(例如迴腸、空腸等)或大腸(例如右位大腸等)的組織中提取的總RNA為模板，通過使用低聚dT引物的反轉錄PCR製備cDNA，以所得cDNA為模板，使用IRF-1基因特異性引物對進行實時PCR，由所^:測的擴增產物的量來確定。還可以通過使用以總RNA為模板製備的cRNA的DNA微陣列對來自IRF-1基因的mRNA量的變化進行分析。為了使測定條件均一化，用於IRF-1基因表達量測定的腸組織可以採用器官培養所得的組織。在給予了本發明的雙歧桿菌或其處理物的腸組織中，可以認為上述IRF-1基因表達量的增加是經由細胞內信號傳導途徑使分泌成分的生成量增加。但是，本發明並不受限於上述理論。另一方面，本發明中，"IgA生成誘導能力"是指促進由存在於黏膜相關淋巴組織(例如腸道黏膜，但並不限於此)的轉化細胞進行的IgA的分泌的能力。該IgA生成誘導能力例如將與雙歧桿菌或與雙歧桿菌處理物接觸的黏膜相關淋巴組織分泌的IgA量與未使用雙歧桿菌等的對照實驗組比較時，通過IgA濃度的增加率來表示。或者該IgA生成誘導能力可以在某種特定的測定體系中，以來自黏膜相關淋巴組織的IgA生成細胞所生成的IgA濃度表示。本發明的雙歧桿菌的IgA生成誘導能力比以往報導的雙歧桿菌具有高的IgA生成誘導能力。更具體地說，本發明的雙歧桿菌所具有的"高IgA生成誘導能力"相當於在體外實驗體系中，在抗CD3抗體存在下，每5x1S個淋巴集結細胞的IgA生成量至少增加至IOpg/ml、一般為IO昭/ml100pg/ml、通常為IO貼/ml30pg/ml水平的能力。本發明中使用的雙歧桿菌優選在屬於兩歧雙歧桿菌的雙歧桿菌中選擇如下的的雙歧桿菌例如在下述測定系統中、抗CD3抗體存在下，每5x10s個淋巴集結細胞的IgA生成量至少為10pg/ml。對為了選擇雙歧桿菌而基於IgA生成量進行的測定並沒有限定，例如才艮據本說明書的實施例的記載，可如下進行。簡單地說，首先將屬於兩歧雙歧桿菌的雙歧桿菌在將葡萄糖變更為乳糖製備的厭氧EG培養基上培養，將所得培養物中的菌體進行清洗，然後例如通過4V。-曱醛-PBS等固定菌體。根據需要將該固定菌體除去甲醛等，然後調節菌液濃度，使其在660nm下的濁度為1.6。另一方面，將由小鼠採集的淋巴集結在培養基(例如含2。/。胎牛血清的RPMI-1640培養基)中攪散，過150目的滅菌不鏽鋼篩，清洗後再懸浮於培養基中，製備含有T細胞和B細胞的淋巴細胞群。本測定中，該淋巴細胞群作為淋巴集結細胞使用。接著將該淋巴細胞群以每孔5x105個接種於預先用CD3抗體鋪板的培養板上，向其中添加5^1上述菌液(濁度=1.6)，在二氧化石友培養箱內、在37。C下培養5天。從培養物中除去淋巴細胞，收集培養上清，測定培養上清中的IgA量。可以將該培養上清中的IgA量視為在抗CD3抗體存在下每5x10s個淋巴集結細胞的IgA的生成量。即，可以選擇該培養上清中的IgA量顯示為lO嗎/ml以上的雙歧桿菌。另外，除不添加雙歧桿菌液之外，與上述同樣地進行對照實驗，測定培養上清中的IgA量，以該對照實驗組的IgA量為l，可以將實驗組的培養上清中的IgA量換算成相對值。可認為本測定方法中測定的IgA大部分是在淋巴集結細胞中，由在抗CD3抗體存在下分化的轉化細胞(IgA生成細胞)分泌到細胞外的二聚體IgA。本發明中使用的雙歧桿菌的IgA生成誘導能力還可以以以往所報導的具有高IgA生成誘導能力的雙歧桿菌菌抹一長雙歧桿菌OLB6001菌抹(保藏號FERMP-13610)或短雙歧桿菌菌抹(保藏號FERMBP-2824)的IgA生成誘導能力為基準進行規定。它們是保藏在獨立行政法人產業技術綜合研究所特許生物寄託中心(日本國茨城縣筑波市東l丁目1番地l中央第6)的菌抹。例如，在基於上述IgA生成量的測定方法中，使用長雙歧桿菌OLB6001菌抹或短雙歧桿菌菌林(保藏號FERMBP-2824)代替實驗組的雙歧桿菌，除此之外通過同樣的操作進行對照實驗，以該對照實驗中培養上清中的IgA的量為l,將實驗組的培養上清中的IgA的量換算成相對值，可以顯示以該相對值表示的本發明的雙歧桿菌IgA生成誘導能力，以此作為該雙歧桿菌在抗CD3抗體存在下促進淋巴集結細胞中的IgA的生成的能力。例如，上述測定的結果中，如果以長雙歧桿菌OLB6001菌4朱在培養上清中的IgA的量為l，屬於兩歧雙歧桿菌的雙歧桿菌菌4朱的IgA量相對值為3，則該雙歧桿菌菌林與長雙歧桿菌OLB6001菌4朱相比，具有可以使'淋巴集結細胞在抗CD3抗體存在下的IgA生成量增加至3倍的IgA生成誘導能力。本發明中使用的雙歧桿菌IgA生成誘導能力與例如長雙歧桿菌OLB6001菌才朱比較，具有使淋巴集結細胞在抗CD3抗體存在下的IgA生成量增加至210倍、優選2.45倍的IgA生成誘導能力。本發明中，對於所使用的雙歧桿菌的分泌成分生成誘導能力和IgA生成誘導能力，可使用上述測定方法確認。本發明中特別優選使用的雙歧桿菌菌抹是由本發明人等從嬰兒的糞便中獨自分離的雙歧桿菌兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹和兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹。使用菌種特異性的DNA探針對這些菌抹進行研究，鑑定均為屬於兩歧雙歧桿菌的菌株。這些菌抹於2004年10月26日(原保藏日)保藏於獨立行政法人製品評價技術基盤機構特許微生物寄託中心(日本國千葉縣木更津市力、"f3鎌足2-5-8),兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹的保藏號是NITEP-30,兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹的保藏號是NITEP-31。這些菌4朱於2006年1月18日根據布達佩斯條約由原保藏處轉移保藏，兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹的保藏號變更為NITEBP-30，兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹的保藏號變更為NITEBP-31。如實施例中所詳細記載的，這些菌4朱通過上述測定，確認了其具有分泌成分生成誘導能力，並且與以往的雙歧桿菌相比具有高2~5倍IgA生成誘導能力。由這些菌林得到的突變林等只要是其具有分泌成分生成誘導能力和高的IgA生成誘導能力，均適合在本發明中使用。為了培養本發明的雙歧桿菌，可以使用雙歧桿菌培養中通常佳_用的培養基。即，只要是除主要的碳源之外還適當含有氮源、無機物等其它營養素的培養基即可，均可使用，如果添加半胱氨酸或胱氨酸或者曱硫氨酸等含硫胺基酸，則可得到良好的生長。碳源可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、半乳糖、廢糖蜜等，可根據所使用菌的可利用性來使用。氮源可以使用酪蛋白的水解產物、乳清蛋白水解產物、大豆蛋白水解產物等有機含氮物。除此之外，還可以使用肉膏、魚肉膏、酵母提取物等作為增殖促進劑。本發明的雙歧桿菌的培養可在厭氧條件下進行。厭氧培養可以採用在預先通入二氧化碳的培養基中進行培養的方法；或者AnaeroPack或GasPack等封入脫氧劑的厭氧罐等/>知的方法。培養溫度通常優選3540。C，只要是菌種可生長的溫度即可，也可以是其它溫度條件。培養開始時的培養基的pH優選保持為5.08.0。為了獲得免疫活化用組合物的製備中使用的培養物，培養時間通常為1020小時較為恰當。2.免疫活化用組合物本發明中，可以使用上述本發明的含雙歧桿菌的組合物作為免疫活化用組合物。還可以除本發明的雙歧桿菌之外或者代替該雙歧桿菌，使用含有本發明的雙歧桿菌的處理物的組合物作為免疫活化用組合物使用。本發明的免疫活化用組合物誘導(促進)腸道上皮細胞等黏膜上皮細胞生成分泌成分，且高水平誘導(促進)以淋巴集結細胞為代表的黏膜相關淋巴組織的IgA的生成。通過適量添加，本發明的免疫活化用組合物可以使飲料食品或藥物組合物具有例如抑制病原體感染等的免疫活化作用。對該免疫活化用組合物沒有限定，例如可以是液體狀、凝膠狀、粉末狀、顆粒狀、固體狀、膠嚢狀或片狀等任意的形態。本發明的免疫活化用組合物中使用的本發明的雙歧桿菌可以是活菌體也可以是滅活菌體，可以是溼潤菌也可以是乾燥菌。本說明書中，術語"雙歧桿菌"指雙歧桿菌的菌抹和菌體均可。本發明中，對雙歧桿菌的"處理物，，沒有限定，例如可以是雙歧桿菌的懸浮物(懸浮液)、培養物(含有菌體、培養上清和培養基成分)、培養上清(從培養物中除去固體成分所得)、發酵物(使鮮乳、脫脂粉乳或豆乳等經雙歧桿菌發酵所得；酸乳酪等)、加熱處理物、滅菌處理物(例如^L射線滅菌)、破碎物(例如超聲波破碎物)、濃縮物、糊化物、千燥物(例如噴霧乾燥物、冷凍乾燥物、真空乾燥物、轉鼓乾燥物等)、液體狀物和稀釋物。本發明中，雙歧桿菌的"處理物"還可以是將培養物或發酵物濃縮製成濃縮物，還可以將該濃縮物進一步千燥，使菌體濃度為每lg乾燥物含有101個以上。該濃縮物的乾燥可按照通常的方法例如真空乾燥、噴霧乾燥或冷凍乾燥等進行。對本發明的雙歧桿菌處理物中所含的最高菌體數沒有特別限定，通常濃縮物中為約4x10"個/g，乾燥物中約為5x10"個/g左右。本發明的雙歧桿菌即使是滅活菌體也可以顯著誘導淋巴集結細胞中IgA的生成(參照實施例)，因此可以i^為兩歧雙歧桿菌的雙歧桿菌的細胞壁中含有使IgA的生成誘導活化的成分。但本發明並不限於上述理論。分泌到消化道內的分泌成分單獨與感染性大腸桿菌或毒素原性梭狀芽孢桿菌菌體結合，並抑制這些病原菌的感染(J.Med.Biol.1995，42:3~9;J.Med.Microbiol.1998,47:879~888)。因此，本發明的免疫活化用組合物通過促進分泌成分的生成，具有降低感染性大腸桿菌或毒素原性梭狀芽孢桿菌等的感染性病原體感染的風險的效果。另一方面，已知腸道黏膜上皮細胞向機體外(腸道腔內)生成分泌型IgA,這是腸道黏膜的轉化細胞生成IgA以及腸道上皮細胞生成分泌成分兩方面發揮了重要作用。在實際中，在分泌成分基因缺損的實驗動物中，原本應該分泌到腸道腔內的IgA蓄積在血清中(JExpMed1999;190:915~22)。有才艮道指出來自環境的刺激顯示了與分泌成分的表達的相關性，營養失調導致分泌成分表達降低(LabInvet1998;78:125566)。本發明的免疫活化用組合物顯示分泌成分生成誘導能力，且具有高的IgA生成誘導能力，因此，例如通過簡便的口服給藥即可以促進分泌型IgA的生成。本發明還涉及通過對受試體給予本申請發明的免疫活化用組合物(優選口服給藥)，以提高受試體的免疫力的方法。該方法中，接受給藥的受試體中，優選分泌成分的生成和IgA的生成兩方均得到促進，結果使分泌型IgA的生成得到促進。該方法中，給予免疫活化用組合物的受試體與後述的藥物組合物的給藥對象相同。優選的受試體的例子有孕產婦、哺乳期婦女、嬰幼兒、老年人、免疫功能低下的患者等。本申請的免疫活化用組合物的給藥量可按照後述藥物組合物的給藥量進行。3.含有免疫活化用組合物的飲料食品本發明還涉及飲料食品，該飲料食品中添加了含有屬於兩》支雙歧桿菌的雙歧桿菌和/或該雙歧桿菌的處理物的免疫活化用組合物，其中，上述雙歧桿菌和/或該雙歧桿菌的處理物具有分泌成分生成誘導能力和高的IgA生成誘導能力。本說明書中，對"飲料食品"沒有特別限定，包含飲料、食品和功能性食品。對含有本發明的免疫活化用組合物的飲料食品沒有特別限定。例如作為含有本發明的免疫活化用組合物的飲料可以列舉發酵乳(酸乳酪等)、乳酸菌飲料、乳飲料(牛奶咖啡、水果牛奶等)、茶系飲料(綠茶、紅茶和烏龍茶等)、水果/蔬菜類飲料(含有橙、蘋果、葡萄等果汁或西紅柿、胡蘿蔔等蔬菜汁的飲料)、酒精性飲料(啤酒、發泡酒、葡萄酒等)、碳酸飲料和清涼飲料等飲料。關於各種飲料的製造方法可以參考現有的參考書，例如"Latestedition:SoftDrinks"(2003)(抹式會社光琳)等。對含有本發明的免疫活化用組合物的食品沒有特別限定，可以是生鮮食品，也可以是加工食品，例如有布丁、果凍、雪糕類、蛋糕、糖果、義大利麵食、日本麵條、魚糕、火腿、醬油、調p本汁、蛋黃醬、豆腐、湯、麵包、魚肉片、加工肉類、蔬菜、蘑菇等各種食品。本發明中特別優選的食品是可以將活體的本發明的雙歧桿菌直接送入腸內的發酵乳或乳酸菌飲料。含有本發明的免疫活化用組合物的飲料食品特別是優選功能性食品。本發明的"功能性食品"是指對機體具有一定的功能性的食品，例如特定保健用食品(包含帶條件的特保[特定保健用食品])以及包含營養功能食品的保健功能食品、特別用途食品、營養輔助食品、健康輔助食品、輔助食品(例如片劑、包衣片、糖衣片、膠嚢和溶液劑等各種劑型)以及美容食品(例如減肥食品)等所謂的健康食品全體。本發明的功能性食品還包含可以採用基於Codex(FAO/WHO合同食品規格委員會)食品規格的健康強調標識(健康聲明)的健康食品。作為本發明的功能性食品，更優選的具體例子是病人用食品、孕產婦/哺乳期婦女用奶粉、嬰兒配方奶粉、老年人食品等特別用途食品。本發明的免疫活化用組合物幾乎沒有副作用，可以增強腸道免疫，該腸道免疫可全身性引發對廣泛的病原體等的比較非特異性的免疫應答，因此特別優選在免疫功能尚未發育完全的嬰幼兒的配方奶粉或液體配方乳中使用(例如可添加到通常的嬰幼兒用配方乳的原料中)、或者哺乳期婦女用的奶粉等孕婦或哺乳期婦女用食品、以及用於免疫功能低下的老年人或患病的老年人食品和病人食品中使用。本發明所適合的功能性食品還有用於免疫功能尚未發育成熟的嬰幼兒的嬰幼兒輔助食品、以及以增強或恢復免疫功能為目的的孕產婦/哺乳期婦女的輔助食品、老年人輔助食品和病人輔助食品。含有本發明的免疫活化用組合物的功能性食品的優選例子有按照日本國法令規定的保健功能食品。保健功能食品制度基於國內外的動向，將以往的特定保健用食品制度整合，不僅是通常的食品，也以製成片劑、膠嚢等形狀的食品作為對象。在該制度下，保健功能食品包含特定保健用食品(個別許可型)和營養功能食品(規格基準型)兩種類。並且也包含帶條件的特保[特定保健用食品]等新的類型。本發明的功能性食品優選對免疫活化有效。本發明的功能性食品通過表示免疫機能提高、優選腸道免疫(黏膜免疫)功能提高的指標(例如IgA生成量的增加、分泌成分生成量的增加、分泌型IgA量的增加、淋巴細胞數的增加等)，顯示對免疫活化有效。本發明的功能性食品可以以免疫活化以外的用途作為第一目標。本發明的功能性食品(優選特定保健用食品或帶條件的特保[特定保健用食品])可以記載(分泌成分的生成量增加等)。記載或標記具有免疫活化效果，這可以根據保健功能食品制度中的規定得到標記認可。例如，可認為在本發明的功能性食品中可以記載"改善低下的黏膜免疫功能，，、"提高防禦感染的能力"、"防止感冒"、"提高身體抵抗力"等。本發明的功能性食品可以是片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠嚢劑等固體製劑，溶液劑、懸浮劑、糖漿劑等液體製劑，或者凝膠劑等製劑的形狀，也可以是通常的飲料食品的形狀(例如飲料、粉末狀茶葉、糕點等)。對本發明的免疫活化用組合物在飲料食品中的配合量沒有特別限定，可根據情況有各種不同方案。具體的配合量可考慮飲料食品的種類、所需求的味道或口感，由本領域的技術人員適當確定。不過通常添加的免疫活化用組合物中，雙歧桿菌和/或該雙歧桿菌的處理物的總量為0.001100%質量、特別是0.1~100%質量的免疫活化用組合物的配合量較為適當。法含在飲料食品中。例如可以將本發明的免疫活化用組合物製成液體狀、凝膠狀、固體狀、粉末狀或顆粒狀，然後將其配合在飲料食品中。或者將本發明的免疫活化用組合物直接混合或溶解於飲料食品的原料中。本發明的免疫活化用組合物可以塗布、覆蓋、滲透或食品中，也可以局部存在。也可以製成含有本發明的免疫活化用組合物的膠嚢等製劑。還可以將本發明的免疫活化用組合物用可食用薄膜或食用包衣劑等進行包裹。還可以是在本發明的免疫活化用組合物中添加適當的賦形劑等，然後成型為片劑等形狀。含有本發明的免疫活化用組合物的々大料食品可以進一步加工，上述加工品也包含在本發明的範圍內。本發明的飲料食品的製備中，可以使用飲料食品中經常使用的各種添加物。對添加物沒有特別限定，可以是顯色劑(亞硝酸鈉等)、著色劑(梔子染料、紅102等)、香料(橙味香料等)、甜味劑(甜菊、天冬甜素等)、防腐劑(乙酸鈉、山梨酸等)、乳化劑(軟骨素硫酸鈉、丙二醇脂肪酸酯等)、抗氧化劑(EDTA二鈉、維生素C等)、pH調節劑(檸檬酸等)、化學調味劑(肌苷酸鈉等)、增稠劑(卩佔噸膠等)、膨脹劑(碳酸鈣等)、消泡劑(-疇酸鈣)等、粘結劑(多磷酸納等)、營養強化劑(鈣強化劑、維生素A等)、賦形劑(水溶性糊精等)等。還可以進一步添加人參(pa"oxg/me"g)才是取物、刺五力口(^4cof"f/20/7(2"(3x5"e""coyiw7fais1)提取物、桉樹提取物、杜仲茶提取物等功能性材料。4.含有免疫活化用組合物的藥物組合物本發明涉及含有免疫活化用組合物作為有效成分的藥物組合物，其中所述免疫活化用組合物含有具有分泌成分生成誘導能力和高IgA生成誘導能力的、屬於兩歧雙歧桿菌的雙歧桿菌和/或該雙歧桿菌的處理物。本發明的藥物組合物中可以配合藥物製劑中可接受的載體或添加物。上述載體和添加物的例子有水、醫藥上可接受的有機溶劑、膠原、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、海藻酸鈉、水溶性葡聚糖、水溶性糊精、羧甲基澱粉鈉、果膠、咕噸膠、阿拉伯樹膠、酪蛋白、明膠、瓊脂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蠟、硬脂基醇、硬脂酸、人血清白蛋白、甘露醇、山梨醇、乳糖、作為藥物添加物可接受的表面活性劑等，以及脂質體等人工細胞結構物等。所使用的添加物可根據製劑的劑型適當或組合選擇。本發明的藥物組合物還可以進一步含有其它藥理成分。本發明的藥物組合物可以口服或非口服給藥，特別優選口服給藥。口服給藥的本發明的藥物組合物可以是片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、膠嚢劑等固體製劑，凝膠劑，或溶液劑、懸浮劑、糖漿劑等液體製劑等劑型。以液體製劑的形式使用時，使用本發明的藥物組合物時可以以乾燥物的形式供給，然後再使其再溶解。上述劑型中，口服用固體製劑可以含有藥學上通常使用的粘結劑、賦形劑、潤滑劑、崩解劑、溼潤劑等添加劑。口服用液體製劑可以含有藥學上通常使用的穩定劑、緩衝劑、矯味劑、防腐劑、芳香劑、著色劑等添加劑。本發明的藥物組合物優選發揮免疫活化作用。本發明的藥物組合物可以在含有其它藥理物質的用於其它治療用途的藥物組合物中追加免疫活化作用。或者本發明的藥物組合物優選為免疫活化劑。本發明的藥物組合物可以特別增加黏膜免疫系統的IgA生成量，且增加分泌成分的生成量，可以強化免疫系統、特別是黏膜免疫系統。本發明的藥物組合物例如可以以提高對病原體感染的防禦能力為目的使用。本發明的藥物組合物的給藥量根據給藥對象的年齡和體重、給藥途徑、給藥次數不同，可根據本領域技術人員的經驗，在廣範圍內變更。例如，口月良給藥時，藥物組合物中免疫活化用組合物所含的雙歧桿菌和/或該雙歧桿菌的處理物的給藥量適合為1~1000mg/kg/天。本發明的藥物組合物可以單次給藥，也可以間隔68小時重複給藥。給予本發明的藥物組合物的對象是包括人、家畜、寵物、實驗動物等的哺乳動物。免疫功能尚未成熟的嬰幼兒期的哺乳動物、老年或生病等導致免疫功能低下的哺乳動物、體質性或環境性免疫功能容易低下的哺乳動物特別優選為給予本發明的藥物組合物的對象。本發明的藥物組合物沒有副作用的問題，因此可持續利用，並非常有效。本說明書中引用的所有的刊物、專利或專利申請均以其全體作為參照，援引到本說明書中。實施例以下給出實施例以說明本發明，但本發明的技術範圍並不限於此。[實施例l]雙歧桿菌對IgA生成誘導能力的測定1.雙歧桿菌的製備將長雙歧桿菌OLB6001菌株(保藏號FERMP-13610)、兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹(保藏號NITEBP-30)、兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹(保藏號N1TEBP-31)、短雙歧桿菌菌抹(保藏號FERMBP-2824)以及兩歧雙歧桿菌MEP170212(以前的名稱為兩歧雙歧桿菌#1(明冶)菌抹；該菌抹由明治乳業抹式會社(日本)保有)分別在將葡萄糖變更為乳糖製備的厭氧EG培養基上、在37。C下培養過夜。厭氧EG培養基按照以下組成製備。厭氧EG培養基的組成40.0g(每升)肉膏2.6g腸蛋白腖10.0g酵母膏5.0g磷酸氫鈉4.0g乳糖1.5g可溶性澱粉0.5gL-胱氨酸0.2gL-半胱氨酸鹽酸鹽0.5g消泡劑(矽)0.2g聚山梨醇酯800.5g瓊脂15.0g將所得培養物中的菌體用冷PBS(-)洗滌兩次，然後懸浮於少量的PBS(-)中，懸浮於等量的8。/。-福馬林-PBS中，固定菌體。在進行IgA生成誘導能力的測定實驗的當天，通過用冷PBS(-)洗滌，由該固定的菌體中除去福馬林，然後將菌液懸浮於PBS中，調節菌液濃度，使其在660nm下的濁度為1.6。將這樣得到的菌液稱為經福馬林處理pH7.7的雙歧桿菌液。2.雙歧桿菌對淋巴集結細胞的IgA生成誘導能力的測定在二氧化碳氣流下，將8周齡的BALB/Cd、鼠(雌性)放入其中50秒，殺死，從無菌切取的小腸中採集淋巴集結。將該淋巴集結加入到含有少量2。/。胎牛血清的RPMI-1640培養基(Gibco)中，將Suzuki等人的方法(載玻片法雙歧桿菌微生物區(BifidobacteriaMicroflora,9:8798,1990),部分變化，製備淋巴集結細胞。即，將採集的淋巴集結加入到培養皿中，該培養皿中裝有少量含2。/。胎牛血清的RPMI-1640培養基(Gibco公司)，用解剖用的手術刀刃切碎，用塑料注射器的柄(Temmo公司)緩慢壓散。將這樣得到的細胞懸浮液過l50目的滅菌不鏽鋼篩，再用含2。/。胎牛血清的RPMI-1640培養基洗滌兩次。將細胞再次懸浮於含有適量2。/。胎牛血清的RPMI-1640培養基中，獲得含有T細胞和B細胞的淋巴細胞群(淋巴集結細胞)。所得淋巴細胞群用RPMI-1640培養基更換兩次、洗滌，然後使用臺盼藍確認98%以上均為活細胞，以每孔5x105個接種於96孔微量板(Falcon3072)。該96孔板使用預先用抗CD3抗體鋪板的微量板，如下操作在各孔中預先分別加入100pl抗CD3抗體(CEDARLANE,No.CL7202AP、使用濃度2.5pg/ml)，在37。C下保溫2小時，然後用200plPBS洗滌一次，再用200FCS(-)RPMI培養基洗滌一次。再在接種了淋巴細胞群的96孔微量板中，分別向三個孔中添加5JLll按照上述"l.雙歧桿菌的製備"製備的、來自五個菌抹的經福馬林處理的雙歧桿菌液(濁度=1.0)，在二氧化^暖培養箱內、在37。C下培養5天。培養後的菌液通過1400rpm離心10分鐘，以除去了淋巴細月包群的培養上清作為IgA量測定用試樣，在測定前保存在-80。C下。接著，使用小鼠IgAELISA定量試劑盒(Bethyllaboratories公司)，按照說明書記載的方法，對該培養上清試樣中的IgA量進行測定。另一方面，作為對照實驗，不添加經福馬林處理的雙歧桿菌液，除此之外與上述同樣，在抗CD3抗體共存下將淋巴細月包群培養5天，同樣地測定該培養上清中的IgA的量。以上測定的培養上清中的IgA濃度如表l所示。[表l]tableseeoriginaldocumentpage23按照表l，在圖l中以圖表表示結果。如圖1的圖表左側所示，在抗CD3抗體共存下將上述淋巴細胞群(淋巴集結細胞)培養5天，IgA分泌到培養上清中。這可以確認在抗CD3抗體的共存下培養的淋巴集結細胞中，分化出IgA生成細胞(轉化細胞)。由表l和圖l的圖表右側所示，通過使用本測定系統，兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹和兩歧雙歧桿菌OLB6378菌4朱的IgA生成誘導能力比以往寺艮道的具有IgA生成誘導能力的長雙歧桿菌OLB6001菌片朱(保藏號FERMP-13610)和短雙歧桿菌菌株(保藏號FERMBP-2824)顯示大25倍。[實施例2]雙歧桿菌對分泌成分生成誘導能力的測定I1.雙歧桿菌破碎物的製備分別與實施例l同樣地，將兩歧雙歧桿菌OLB6377菌片朱、兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林、兩歧雙歧桿菌MEP170212(以前的名稱兩歧雙歧桿菌#1(明治)菌抹；該菌抹為明治乳業抹式會社(日本)保有)和兩歧雙歧桿菌MEP170222(以前的名稱兩歧雙歧桿菌#2(明治)菌4朱；該菌林為明治乳業林式會社(日本)保有)分別在將葡萄糖變更為乳糖製備的厭氧EG培養基中培養過夜。接著，將所得培養物中的菌體用冷PBS(-)洗滌兩次，然後以10mg/ml懸浮於PBS(-)中。將該懸浮物在75。C加熱處理60分鐘，然後用超聲波破碎機(BRANSONSONIFIER250、暫載率60%、輸出控制雙微量滴頭(2microtiplimit))得到菌體破碎物。2.雙歧桿菌破碎物對HT-29細胞的分泌成分生成誘導能力的測定將來自人腸道上皮細胞的HP-29細胞接種在12孔板上，使其濃度為36x105個/孔左右，力口入l.Oml含有10。/o胎牛血清的McCoy，s5A培養基(invitrogen公司製備)。第二天，將按照上述"l.雙歧桿菌破碎物的製備"製備的4個菌抹的雙歧桿菌(兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹、兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林、兩歧雙歧桿菌MEP170212菌抹和兩歧雙歧桿菌MEP170222菌抹)的菌體破碎物分別添加到上述製備的12孔板的各3個孔的培養基中，使菌體破碎物濃度為50500昭/ml，在37。C培養48小時。對照實驗使用PBS(-)[除去了Ca和Mg離子的Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水]代替菌體破碎物。由所得培養物中採集培養上清，通過ELISA法測定培養上清中的分泌成分濃度。為此，首先將ELISA板的孔用人分泌成分的多克隆抗體(DAKO公司、用PBS(-)稀釋1000倍使用)在4。C下鋪板過夜，然後用0.0P/o吐溫20加PBS(-)洗滌，接著加入P/o牛血清白蛋白(BSA)-PBS(-)，在室溫下溫育l小時，進行封閉。接著向該板的各孔中加入50Ml上述得到的各培養上清作為樣品，在室溫下溫育l小時。將各孔用0.0P/。吐溫20加PBS(-)洗滌，然後添加辣根過氧化物酶標記的抗人分泌成分抗體(DAKO公司、用1。/oBSA-PBS(-)稀釋1000倍)，在室溫下溫育30分鐘。接著將各孔用0.0P/。吐溫20加PBS(-)洗滌，然後向各孔中加入IOOpl鄰苯二胺/過氧化氬水溶液，反應30分鐘。反應後添加20[il2NH2S04，中止反應，然後測定波長490nm下的吸光度。以對照的分泌成分生成量為l時，測定結果以相對值表示。各組間的顯著差異檢測是通過Studentt-檢測，判定在顯著性水平5%以下是否有顯著差異。上述測定中，將兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹的菌體破碎物變為50昭/ml、100昭/ml、200嗎/ml、500(ig/ml的量，添加到培養基中，其分泌成分的測定結果如表2和圖2所示。[表2]tableseeoriginaldocumentpage25該結果中，即使添加50pg/ml菌體破碎物，與對照相比已經可見約1.4倍的分泌成分生成量的增加。另外，即使增加菌體破碎物的用量，其分泌成分生成量的增加也是相同程度(圖2)。該結果顯示本發明的雙歧桿菌即使是在75。C下進行60分鐘加熱處理失活後的菌體破碎物，也具有促進分泌成分生成的效果。上述測定中，將兩歧雙歧桿菌OLB6378菌鬥朱的菌體石皮石年物以5001Lig/ml添加到培養基中，分泌成分的測定結果如表3和圖3所示。[表3]tableseeoriginaldocumentpage25如上所述，以500昭/ml添加兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林的菌體破碎物時，與對照相比，可見約2.5倍的分泌成分生成量的增加。上述測定中，以250嗎/ml和500嗎/ml將兩歧雙歧桿菌MEP170212和兩歧雙歧桿菌MEP170222的菌體破石年物添加到培養基中，分泌成分的測定結果如表4和圖4所示。[表4〗tableseeoriginaldocumentpage26由圖4所示，兩歧雙歧桿菌MEP170212和兩歧^又歧桿菌MEP170222中，即使是250嗎/ml這樣較高的濃度，也未見分泌成分生成量的增加。這顯示，屬於兩歧雙歧桿菌屬的雙歧桿菌未必均具有增強分泌成分生成的能力。[實施例3]用雙歧桿菌石皮碎物處理的小腸和大腸器官培養組織中的分泌成分基因表達量的測定從剛出生後24小時以內的BALB/c小鼠中摘除迴腸和右位大腸，用於器官培養的研究。即，將迴腸和右位大腸切成環狀，製備寬度約2~4mm的組織切片。將組織切片在玻璃濾紙上沿著縱向切開成片狀，使肌板的一側的面貼合在玻璃濾紙上。將製作的組織片^:入48孔板，加入IOOU/ml青黴素(萬有製藥)、0.1mg/ml鏈黴素(明治制果)、0.05mg/ml慶大黴素(LIFETEC麗OLOGIES)和0.5ml含有10。/。胎牛血清的RPMI培養基(日水製藥)。接著，將按照上述實施例2的"1.雙歧桿菌破碎物的製備"製備的來自兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林的菌體破碎物分別添加到上述製備的48孔板的各3個孔的培養基中，菌體破碎物濃度為500貼/ml，在37°C下培養18小時(1^3)。對照實驗是使用PBS(-)代替菌體破碎物(n-3)。培養結束後，使用RNA純化試劑盒(QIAGEN、RNeasyminikit)，從培養組織中提取總RNA，以其為才莫板，通過低聚dT引物(INVITROGEN)製備cDNA。再以該cDNA為模板，用LightCycler(Roche公司)進行使用pIgR基因(分泌成分基因)特異性的PCR引物(5，-AGGCAATGACAACATGGGG-3，(SEQIDNo.l)和5，國ATGTCAGCTTCCTCCTTGG-3，(SEQIDNo.2》的實時PCR,測定cDNA中plgR基因表達量。對於各試樣所測定的pIgRj^因表達量是使用管家基因之一的GAPDH基因(PCR引物、使用5，-TGAACGGGAAGCTCACTGG-3，(SEQIDNo.3)和5'畫TCCACCACCCTGTTGCTGTA-3，(SEQIDNo.4),按照同樣方法檢測)的表達量，按照以下計算式進行補正。plgR^因的相對表達量=plgR基因表達量/GAPDH^因表達量根據以上計算的plgR基因相對表達量，由多個實驗樣品計算的plgR基因的相對表達量平均值的結果如表5和圖5所示。[表5]tableseeoriginaldocumentpage27圖5中，白色棒表示對照實驗中的pIgR基因的相對表達量，黑色棒表示添加了兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹的菌體破碎物時pIgR基因的相對表達量。各棒也表示了標準偏差。如表5和圖5所示，以菌體破碎物濃度500]Lig/ml添加按照實施例2製備的兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹的菌體破碎物時，與對照相比，在迴腸(小腸下部)中可見2.9倍、在右位大腸(大腸的開始部分)可見2.4倍的pIgR基因(分泌成分基因)的基因表達量的增加。在大腸中的增加可通過Mann-Whitney的U檢測確認其有顯著差異(P0.05)。由此顯示，兩歧雙歧桿菌的菌體破石年物可以增強小腸和大腸中分泌成分基因的表達。[實施例4]用兩歧雙歧桿菌破碎物處理的小腸和大腸器官培養組織中的分泌成分基因表達量、以及IRF-1基因表達量的DNA微陣列測定從出生第18天的BALB/c小鼠中摘除迴腸和右位大腸，進行器官培養，用於研究。與上述實施例3同樣，將迴腸和近位大腸切成環狀，製備寬約2-4mm的組織切片。將組織切片在玻璃濾紙上沿縱向切開成片狀，使肌板一側的面與玻璃濾紙貼合。將製作的組織片放入48孔板中，加入IOOU/ml青黴素(萬有製藥)、0.1mg/ml鏈黴素(明治制果)、0.05mg/ml慶大黴素(LIFETECHNOLOGIES)和0.5ml含有100/0胎牛血清的DMEM培養基(Gibco)。接著，將按照上述實施例2的"1.雙歧桿菌破碎物的製備"製備的來自兩歧雙歧桿菌OLB6378菌株的菌體破碎物分別添加到上述製備的48孔板的各3個孔的培養基中，菌體破碎物濃度為500^g/ml，在37。C下培養l8小時。對照實驗是使用PBS(-)代替菌體破碎物(1^3)。培養結束後，使用RNA純化試劑盒(QIAGEN、RNeasyminikit),從培養組織中提取總RNA，將3個孔的總RNA匯成一個，用於以下的測定。以總RNA為才莫板，使用基因晶片單循環靶標記和調控試劑試劑盒(GeneChipOne-CycleTargetLabelingandControlReagentskit)(Affymetrix公司)合成片段cRNA。即，使用上述試劑盒中含有的基因晶片表達3，-擴增試劑單循環cDNA合成試劑盒(GeneChipExpression3，-AmplificationReagentOne-CyclecDNASynthesisKit)(Affymetrix公司)和基因晶片真核生物Poly-ARNA調控試劑盒(GeneChipEukaryoticPoly-A訓AControlKit)(Affymetrix公司)合成cDNA。接著使用GeneChipCleanupModule(Affymetrix公司)純化cDNA，使用基因晶片表達3，-擴增試劑IVT標記試劑盒(GeneChipExpression3，-AmplificationReagentIVTlabelingkit)(Affymetrix^^司)進4亍體外轉錄反應。使用GeneChipCleanupModule(Affymetrix7i^司)純化cRNA，然後將cRNA用片段化緩沖液(Fmgmentationbuffer;Affymetrix公司)處理成片段，得到片段cRNA。使用片段cRNA，通過DNA陣列系統(Affymetrix公司)進行分析。這裡所使用的DNA陣列的探針是含有約36000種小鼠基因的小鼠基因組MGU74Av2Set(Affymetrix公司)。實驗間的變動使用基因表達對內部調控之比進行補正。兩歧雙歧桿菌OLB6378菌4朱的處理對各基因表達量的效果可以以相對於對照實驗(PBS(-)處理)中各基因表達量的比表示。結果，可見小腸和大腸器官培養組織中分泌成分基因(pIgR基因)表達量增加、以及細胞內信號傳導因子一IRF-l基因的表達量增加(表6)[表6]tableseeoriginaldocumentpage29如表6所示，以菌體破碎物濃度500嗎/ml添加按照實施例2製備的兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹的菌體破碎物時，與對照相比，在迴腸(小腸下部)中可見2.0倍、在右位大腸(大腸的開始部分)可見6.1倍的分泌成分基因(plgR基因)表達量的增加。與實施例3的結果大致一致。並且兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林的菌體破碎物與對照相比，在迴腸可見1.5倍、在右位大腸(大腸的開始部分)可見4.0倍的IRF-1基因表達量的增力口。IRF-1顯示為分泌成分基因的轉錄調節因子之一(Blanch等.JImmunol1999,162:12321235)。因此，通過使用兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林的處理，分泌成分基因表達的誘導顯示經由細胞內信號傳導途徑增強。[實施例5]雙歧桿菌對分泌成分生成誘導能力的測定II基本上按照實施例2的方法，測定雙歧桿菌兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹和兩歧雙歧桿菌JCM1255T菌^朱對分泌成分生成的誘導能力，進行比較。兩歧雙歧桿菌JCM1255T菌4朱作為比較用菌4朱，由獨立行政法人理化學研究所生物資源中心微生物材料開發室(JCM)(曰本國崎玉縣和光市廣澤2-l)獲得。兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹和兩歧雙歧桿菌JCM1255t菌抹按照實施例2的順序培養過夜，然後用冷PBS(-)洗滌兩次，懸浮於PBS(-)中，將其以菌體濃度500貼/ml的量添加到接種有按照實施例2的順序製備的HT-29細胞的培養基(含10%胎牛血清的McCoy，s5A培養基(invitrogen公司製備》中，在"。C下培養"小時(11=2)。在培養第化小時和第72小時時，由所得培養物中採集培養上清，按照實施例2的順序，通過ELISA法測定各培養上清中的分泌成分濃度。對照實驗中，將PBS(-)代替菌體的PBS(-)懸浮物添加到上述培養基中(下述表7中以PBS(-)表示)。還有的對照實驗是上述培養基中不添加菌體的PBS(-)懸浮物，也不添加任何替代物質進行培養(下述表7中以僅含培養基表示)。[表7]tableseeoriginaldocumentpage30tableseeoriginaldocumentpage31由表7和圖6所示，HT-29細胞即使在無刺激下也生成分泌成分。並且，兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林與兩歧雙歧桿菌JCM12557菌林相比，可以顯著地誘導生成較多量的分泌成分。產業實用性本發明的免疫活化用組合物促進分泌成分的生成且高度促進IgA的生成，由此可以特別提高黏膜免疫系統的功能。因此，本發明的免疫活化用組合物在使飲料食品或藥物組合物具有上述免疫功能增強作用方面有效。另外，含有本發明的免疫活化用組合物的飲料食品和藥物組合物適合在免疫功能低下患者例如嬰幼兒或老年人、病的滅活菌體製備，因此也可以添加到育兒用配方奶粉等具有生物學規定的產品中使用，可以製成各種產品形態應用於各種製品中。序列表自由文本SEQIDNo.l4的序列是引物。權利要求1.免疫活化用組合物，其特徵在於該免疫活化用組合物含有具有使腸道上皮細胞的分泌成分生成量至少增加為1.2倍的分泌成分生成誘導能力的屬於兩歧雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidum)的雙歧桿菌和/或該雙歧桿菌的處理物。2.權利要求l的免疫活化用組合物，其特徵在於上述雙歧桿菌進一步具有在抗CD3抗體存在下，使每5x10s個淋巴集結細胞的IgA生成量至少增加至IOpg/ml的IgA生成誘導能力。3.權利要求1或2的免疫活化用組合物，其中上述雙歧桿菌是兩歧雙歧桿菌OLB6377菌株(保藏號NITEBP-30)或兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹(保藏號NITEBP-31)。4.權利要求13中任一項的免疫活化用組合物，其中上述雙歧桿菌的處理物是選自雙歧桿菌的懸浮物、培養物、培養上清、發酵物、加熱處理物、破碎物、濃縮物、糊化物、乾燥物和稀釋物的至少一種。5.飲料食品，該飲料食品含有權利要求14中任一項的免疫活化用組合物。6.權利要求5的飲料食品，該飲料食品選自嬰兒食品、幼兒食品、哺乳期婦女用食品、老年食品、病人用食品、保健功能食品、輔助食品、發酵乳和乳酸菌飲料。7.藥物組合物，該藥物組合物含有權利要求14中任一項的免疫活化用組合物。8.兩歧雙歧桿菌OLB6377菌衝木(保藏號NITEBP-30)或兩歧雙歧桿菌OLB6378菌抹(保藏號NITEBP-31)在免疫活化用飲料食品或藥物組合物的製備中的應用。9.下述(a)或(b)的雙歧桿菌(a)兩歧雙歧桿菌OLB6377菌抹(保藏號NITEBP-30)(b)兩歧雙歧桿菌OLB6378菌林(保藏號MTEBP-31)。全文摘要本發明涉及在黏膜組織中對促進IgA和分泌成分的生成有用的免疫活化用組合物，該免疫活化用組合物具備分泌成分生成誘導能力和高的IgA生成誘導能力、單獨或多種組合含有屬於兩歧雙歧桿菌(Bifidobacteriumbifidum)的雙歧桿菌例如兩歧雙歧桿菌OLB6377菌株或兩歧雙歧桿菌OLB6378菌株的菌體或其處理物。文檔編號A61K35/74GK101151041SQ20068001046公開日2008年3月26日申請日期2006年2月1日優先權日2005年2月2日發明者中村吉孝,寺原正樹,山田潔,巖瀨孝志,戶塚護,矢島昌子,茂呂周,落合邦康申請人:明治乳業株式會社