N-烷基-氨雜環烷基nmda/nr2b拮抗劑的製作方法

2023-09-22 23:12:50

專利名稱：N-烷基-氨雜環烷基nmda/nr2b拮抗劑的製作方法
專利說明N-烷基-氮雜環烷基NMDA/NR2B拮抗劑 發明領域 本發明涉及N-烷基-氮雜環烷基化合物。具體地，本發明涉及作為可用於治療神經病學病況如疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑鬱、焦慮、包括中風在內的缺血性腦損傷和其它病況的NMDA/NR2B拮抗劑的N-烷基-氮雜環烷基化合物。

背景技術：
離子如穀氨酸根在涉及慢性疼痛和與疼痛有關的神經毒性的過程中起到關鍵的作用，其主要通過N-甲基-D-天冬氨酸(″NMDA″)受體起作用。因此，通過使用離子通道拮抗劑，特別是NMDA拮抗劑對這種作用進行抑制可有助於帕金森氏病和疼痛的治療和控制。
NMDA受體為多種亞單位的雜聚裝配體，已經克隆了其中命名為NR1和NR2的兩個主要的亞單位族。不限於理論，通常認為哺乳動物中樞神經系統(″CNS″)中多種功能性的NMDA受體只是由分別表達甘氨酸和穀氨酸根識別部位的NR1和NR2亞單位的組合形成。NR2亞單位族又分為四個單獨的亞單位類型NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii，等人，J.Biol.Chem.，2682836-2843(1993)和D.J.Laurie等，Mol.Brain Res.，5123-32(1997)描述了多種得到的組合如何產生生理學和藥理學特性如離子通道閘門特性、鎂敏感性、藥理學特性、以及解剖學分布不同的多種NMDA受體。
例如，雖然在腦中發現有NR1，但是NR2亞單位的分布是不同的。特別地，認為NR2B的分布形式降低治療帕金森氏病或疼痛時副作用的可能性。因此，期望提供靶向於NR2B受體的新型NMDA拮抗劑。
發明概述 本發明涉及由式I表示的化合物
(其中W、X、A、B、R1、R2、R3和R4如本文所述)或其可藥用鹽。本發明進一步提供了使用本發明化合物和組合物來治療和預防神經病學病況，包括疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑鬱、焦慮、包括中風在內的缺血性腦損傷和其它病況的方法。
發明詳述 本發明化合物由式I表示
及其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體，其中 W是芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、氰基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷氧基任選被一個或多個滷素取代，並且所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基； X不存在或選自C1-4烷氧基和C1-3烷基，任選被一個或多個選自氫、滷素、羥基、(＝O)和氰基的取代基取代； A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自滷素、羥基、C1-4烷氧基和氰基的取代基取代； B是C1烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素、羥基、C1-4烷氧基和氰基，同時形成一個包含A和B的環，其中A中的各個碳原子和B中的各個碳原子可任選參與橋接所述的環； R1和R2各獨立地選自氫和C1-3烷基；以及 R3和R4各獨立地選自氫、羥基、氰基和C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素、羥基、C1-4烷氧基和氰基， 其中R3和R4與其連接的環一起，任選參與形成橋接的環烷基。
本發明的一個實施方案提供了化學式(I)所示的化合物，和/或其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體，其中 W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基； X選自C1-4烷氧基和C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)； R1和R2各獨立地選自氫和C1-3烷基； R3和R4各獨立地是氫； A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素；以及 B是C1烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素，同時形成包含A和B的環，其中A中的各碳原子和B中的碳原子可任選參與橋接所述的環。
本發明的另一實施方案包括Ia表示的化合物
和/或其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體，其中 W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基； X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)； R1和R2各獨立地選自氫和C1-3烷基；以及 A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素。
本發明的另一實施方案包括式Ib表示的化合物
和/或其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體，其中 W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基； X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)；以及 B是C1烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素。
本發明的另一實施方案包括Ic表示的化合物
和/或其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體，其中 W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基；以及 X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)。
本發明的另一實施方案包括Id表示的化合物
和/或其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體，其中 W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基； X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素； A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素；以及 R3和R4各獨立地選自氫、羥基、氰基和C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素、羥基、C1-4烷氧基和氰基， 同時R3和R4與其相連的環一起，可參與形成橋接的環烷基。
本發明的另一實施方案包括式Ie表示的化合物
和/或其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體，其中 W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基； X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)； A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素；以及 B是C1烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素，同時形成包含A和B的環，其中A中的各碳原子和B中各碳原子可任選參與橋接所述的環。
如本文中使用的，″烷基″以及含有詞頭″烷(alk)″的基團，例如烷、烷醯基、烯基和炔基，表示直鏈或支鏈或其組合的碳鏈。適宜的烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基和庚基。因此，C1-6烷基定義為在直鏈或支鏈排列中具有1、2、3、4、5或6個碳的基團，這樣的C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。類似地，C1-4烷基定義為在直鏈或支鏈排列中具有1、2、3或4個碳的基團，這樣的C1-4烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。同樣地，如C0烷基中，當烷基是末端基團時，C0是氫原子，並且當烷基是橋連基團時，C0是直接的鍵。″烯基″、″炔基″及類似的術語包括含有至少一個不飽和C-C鍵的碳鏈。
如本文中使用的，術語″烷氧基″，單獨或在組合中的，包括烷基醚基團， 其中術語′烷基′如上文所定義的，並且′醚′表示兩個烷基和二者之間的一個氧原子。適宜的烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲烷(也表示為′二甲基醚′)和甲氧基乙烷(也表示為′乙基甲基醚′)。
如本文中使用的，術語″環烷基″表示不含雜原子的碳環，並包括單-、二-和三環飽和的碳環，以及稠合環系統。這種稠合環系統包括一個部分或完全不飽和的環如苯環以形成稠合環系統如苯並稠合的碳環。環烷基包括這類稠合的環系統如螺稠合的環系統。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、十氫萘、金剛烷胺、茚滿基、茚基、芴基和1，2，3，4-四氫萘。
如本文中使用的，「芳基″表示在每個環中至多為7元的任何穩定的單環或二環碳環，其中至少一個環是芳環。這樣的芳基的實例包括苯基、萘基和甲苯基。
如本文中使用的，″橋接的環烷基″表示兩個或多個環烷基、雜環烷基或其通過相鄰的或非相鄰的原子連接的組合。這種橋接的環烷基的實例包括8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基和3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基。
除非另有說明，本文所使用的術語″雜芳基″表示穩定的5-～7-元單環-或穩定的9-～10-元稠合二環雜環系，其包含芳環，其任何環可以是飽和的，例如哌啶基，部分飽和或不飽和的，例如吡啶基，並且由碳原子和1～4個選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，並且氮雜原子可任選被季銨化，包括其中任何上面定義的雜環與苯環稠合的任何二環基團。雜環可以在產生穩定結構的任何雜原子或碳原子上連接。這樣的雜芳基的實例包括但不限於吡啶、嘧啶、哌嗪、噻吩、唑、噻唑、三唑、噻二唑、二唑、吡咯、1，2，4-二唑、1，34-二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑和1，2，4-三唑。
除非另有說明，術語″雜(hetero)″包括一個或多個O、S或N原子。例如，雜環烷基和雜芳基包括在環中含有一個或多個O、S或N原子包括這些原子的混合物的環系。雜原子取代環碳原子。因此，例如，雜環C5烷基是含有4～沒有碳原子的五-元環。雜環烷基的實例包括吖定基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代嗎啉基。
在本申請通篇所述的結構中，未被取代的氮原子上的氫原子可能明顯地是被表示出的或為隱含的。
相同的約定還適用於所有其它的一般結構和表示個體的結構。當然，氮原子也可被除氫外的原子和/或部分取代，如本申請中其它地方所述的。
如本領域技術人員理解的，本文中使用的術語滷代或滷素包括氯代、氟代、溴代和碘代。
術語″任選取代的″包括取代的和未取代的。因此，例如任選取代的芳基可表示五氟苯基或苯環。進一步地，任選取代的多重部分，例如烷芳基表示烷基和芳基任選被取代。如果多重部分中僅有一個任選被取代，則將特別地表示如″烷芳基，芳基任選被滷素或羥基取代″。
本文中所述的化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此可能產生非對映異構體和光學異構體。本發明包括所有這些可能的非對映異構體以及其外消旋混合物，它們的基本上純的拆分後的對映異構體，所有可能的幾何異構體、及其可藥用鹽。式I(包括式Ia、Ib、Ic、Id和Ie)表示為在某些位置上沒有確定的立體化學。本發明包括式I的所有立體異構體及其可藥用鹽。另外，還包括立體異構體的混合物以及分離的特定的立體異構體。在用於製備這種化合物的合成方法過程中，或在使用本領域技術人員已知的外消旋化或差向異構化方法中，這種方法的產物可為立體異構體的混合物。
如本領域中已知可通過對本文中公開的方法學進行適當改進而實現這些非對映異構體的獨立的合成和其色譜分離。如果需要，可通過用包含具有已知絕對構型的不對稱中心的試劑進行衍生的結晶產物或結晶中間體進行x-射線晶體衍射法確定其絕對立體化學。
如果期望，可將化合物的外消旋混合物分離以分出單個的對映異構體。分離可以通過本領域中眾所周知的方法進行，如將化合物的外消旋混合物偶聯於對映體純的化合物以形成非對映體的混合物，隨後通過標準方法如分級結晶或色譜法分離單個的非對映異構體。偶聯反應通常為使用對映體純的酸或鹼形成鹽。然後可通過將加上的手性殘基裂解將非對映衍生物轉化為純的對映異構體。還可以使用手性固定相直接通過色譜法分離化合物的外消旋混合物，其為本領域中眾所周知的方法。
或者，可通過本領域中眾所周知的方法使用光學純的起始物料或已知構型的試劑通過立體選擇性合成得到化合物的任何對映異構體。
如本文中使用的，″可藥用鹽″表示從可藥用的無毒性鹼或酸製備的鹽。當本發明的化合物是酸性的時，其對應的鹽可從可藥用無毒性鹼方便地製備，包括無機鹼和有機鹼。由這種無機鹼得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅(ic and ous)、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳(ic and ous)、鉀、鈉、鋅等的鹽。由可藥用無毒性有機鹼得到的鹽包括伯、仲和叔胺鹽以及環胺鹽和取代的胺如天然生成的和合成的取代胺的鹽。可從其形成鹽的其它的可藥用有機無毒性鹼包括離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N′-二苄乙烯二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨乙醇、乙醇胺、氨茶鹼、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、泛影葡胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇。
當本發明的化合物是鹼性的時，其對應的鹽可從可藥用無毒性酸方便地製備，包括無機酸和有機酸。這類酸包括，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。可藥用鹽的實例包括，但不限於，鹼性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼鹽或有機鹽等等。可藥用鹽包括母體化合物從無毒的無機酸或有機酸形成的常規的無毒的鹽或季銨鹽。例如，這種常規的無毒的鹽包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；從有機酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥基乙磺酸等製備的鹽。
在本發明的方法中治療的受試者或患者為其中期望拮抗NMDA/NR2B受體活性的哺乳動物，如人類，男性或女性。本發明的方法中治療的受試者或患者也可以是動物，如犬、貓、馬、豬或牛。術語″治療有效量″是指通過研究人員、獸醫、開業醫生或其它臨床醫生確定的組織、系統、動物或人的生物學或醫學應答的主題化合物的量。如本文中使用的，術語″治療″是指治療和阻止或預防性地治療所述病況，特別是在易患這種疾病或病症的患者中的病況。
本文中使用的術語″組合物″是指包括含特定量的特定成分的產物，以及直接或間接從特定量的具體成分的組合得到的任何產物。涉及藥物組合物的這種術語包括含活性成分和構成載體的隋性成分的產物，以及從任何兩種或多種所述成分的組合、絡合或集合，或從一種或多種所述成分的離解，或從一種或多種所述成分的其它類型的反應或相互作用直接或間接得到的任何產物。因此，本發明的藥物組合物包括通過將本發明的化合物與可藥用載體混合製得的任何組合物。″可藥用″是指必須與製劑的其它成分具有相容性並且不對其接受者有害的載體、稀釋劑或賦形劑。
術語″化合物的給予″和/或″給予化合物″應該理解為表示對需要治療的個體提供本發明的化合物或本發明化合物的前藥。
本發明的藥物組合物包括作為活性成分的式I化合物(和/或其可藥用鹽)、可藥用載體和任選其它治療成分或助劑。本發明的組合物包括適合於口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌內和靜脈內)給藥的組合物，雖然在任何給定的情況中最適合的途逕取決於特定的主體、為其給予活性成分的病況的性質和嚴重程度。藥物組合物可方便地以單元劑型存在，並且可通過藥劑學領域中公知的任何方法製備。
本發明另外涉及生產用於在人和動物中拮抗NMDA/NR2B受體活性的藥物的方法，其包括將本發明的化合物與藥學載體或稀釋劑組合。
在實踐中，可根據常規的藥學配合技術將本發明的式I化合物或其可藥用鹽作為活性成分與藥學載體組合為緊密的混合物。載體可取決於期望用於給藥如口服給藥或非腸道(包括靜脈內)給藥的劑型採取多種形式。因此，本發明的藥物組合物可作為適合於口服的不連續的單元存在，如各自包含預定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑。另外，組合物可作為粉末、顆粒、溶液、在水性液中的懸浮液、非水性液體、水包油型乳液或油包水型液體乳液存在。除了上述的常見劑型之外，式I化合物和/或其可藥用鹽也可通過控制釋放裝置和/或遞送裝置給藥。可通過藥劑學的任何方法製備組合物。通常，這種方法包括使活性成分與構成一種或多種必需成分的載體結合的步驟。通常，通過均勻地和緊密地將活性成分與液體載體或精細粉碎的固體載體或兩者混合製備組合物。然後可方便地將產物成形為所需的外觀。
因此，本發明的藥物組合物可包括可藥用載體和式I化合物或可藥用鹽。還可以將式1化合物或其可藥用鹽與一種或多種其它治療活性化合物組合包括在藥物組合物中。
使用的藥學載體可為例如固體、液體或氣體。固體載體的實例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂和硬脂酸。液體載體的實例為糖漿、花生油、橄欖油和水。氣體載體的實例包括二氧化碳和氮氣。
在製備用於口服劑型的組合物時，可使用任何方便的藥學介質。例如，可使用水、二醇、油類、醇、調味劑、防腐劑、著色劑等形成口服液體製劑如懸浮液、酏劑和溶液；可使用載體如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等形成口服固體製劑，如粉末、膠囊和片劑。由於容易給藥，片劑和膠囊為優選的口服劑型，從而使用固體藥學載體。任選，可通過標準的含水或非水技術對片劑進行包衣。
可通過壓縮或模製成型製備包含本發明組合物的片劑，任選使用一種或多種輔助成分或助劑。可通過在適合的機器中壓縮，任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式如粉末或顆粒形式的活性成分製備壓縮片。可通過在適合的機器中使用惰性液體稀釋劑潤溼的粉狀化合物的混合物模製成型而製備模製片。優選每片包含約0.5mg～約5g的活性成分，優選每個扁囊劑或膠囊包含約0.5mg～約5g的活性成分。
本發明藥物組合物包括作為活性成分的式I化合物(或者其可藥用鹽)、可藥用載體和任選一種或多種其它治療劑或助劑。本發明的組合物包括適合於口服、直腸、局部和非腸道(包括皮下、肌內和靜脈內)給藥的組合物，雖然在任何給定的情況中最適合的給藥途逕取決於特定的主體、對其給予活性成分的病況的性質和嚴重程度。藥物組合物可方便地以單元劑型存在，並且可通過藥劑學領域中公知的任何方法製備。
可將適合於非腸道給藥的本發明的藥物組合物製備為活性化合物在水中的溶液或懸浮液。可包括適當的表面活性劑，例如羥丙基纖維素。還可以在甘油、液體聚乙二醇、及其在油類中的混合物中製備分散體。另外，可以包括防腐劑以防止不利的微生物生長。
適合於注射應用的本發明的藥物組合物包括無菌的水溶液或分散體。此外，該組合物可為用於臨時製備這種無菌的注射用溶液或分散體的無菌粉末形式。在所有的情況中，最終的可注射劑型必須是無菌的，並且必須有效地為便於注射的流體。藥物組合物在生產和儲存條件下必須穩定；因此，優選將其保存為避免微生物如細菌和真菌的汙染。載體可為溶劑或分散介質，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、植物油、及其適合的混合物。
本發明藥物組合物可為適合局部應用的劑型，例如，氣霧劑、霜劑、軟膏、洗液、細粉劑等。另外，組合物可為適用於透皮裝置中的劑型。可通過常規加工方法使用本發明式I化合物或其可藥用鹽製備這些製劑。例如，霜劑或軟膏的製備通過將親水材料和水以及約5重量％～約10重量％的化合物混合以產生具有所需稠度的霜劑或軟膏。
本發明藥物組合物可為其中載體為固體的適合直腸給藥的劑型。優選混合物形成單元劑量的栓劑。適合的載體包括可可脂和通常用於本領域中的其它材料。可通過首先將組合物與軟化的或熔融的載體混合、隨後在模具中冷卻並成型而方便地形成栓劑。
除了上述載體成分之外，上述藥學製劑可適當地包括一種或多種另外的載體成分，如稀釋劑、緩衝液、調味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等。此外，可包括其它助劑以使製劑與預定接受者的血液為等滲的。也可將包含式I所述的化合物和/或其可藥用鹽的組合物製備為粉末或液體濃縮物形式。
可通過本領域中已知的方法學說明本發明化合物作為NMDA/NR2B受體活性拮抗劑的應用性。如下測定與NMDA受體結合的抑制和鈣通過NMDA通路流出的功能性拮抗作用 基於細胞的功能性試驗以測定NR2B拮抗劑的IC50 通過以下鈣流量分析過程評價通過NR1a/NR2B受體介導的Ca2+流入測量的所選擇化合物抑制NR1a/NR2B NMDA受體的能力 將NR1a/NR2B受體轉染的L(tk-)細胞鋪板在96-孔板上，每孔為3×104個細胞並在常規生長培養基(具有丙酮酸鈉，4500mg葡萄糖，pen/strep，穀氨醯胺，10％FCS和0.5mg/mL遺傳黴素的Dulbeccos MEM)中生長一到二天。通過在500μM氯胺酮的存在下加入4-20nM地塞米松16-24小時誘導這些細胞中的NR1a/NR2B-表達。在DMSO中製備NR2B拮抗劑的溶液並連續地用DMSO稀釋，得到濃度相差3倍的10種溶液。通過將所述DMSO溶液250倍稀釋入試驗緩衝液(不含Mg2+的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)(Gibco#14175-079)，含20mM HEPES、2mM CaCl2、0.1％BSA和250μM丙磺舒(Sigma#P-8761))中製備96孔藥物板。在誘導之後，將細胞用試驗緩衝液洗滌兩次(Labsystem細胞洗淨器，稀釋3倍，得到100μL)並在37℃用包含Pluronic F-127(分子探針#P-3000)和10μM氯胺酮的試驗緩衝液中的4μM鈣螢光指示劑fluo-3AM(分子探針#P-1241)裝載一小時。然後將細胞用試驗緩衝液洗滌八次，在每個孔中留有100μL緩衝液。立即在FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader，Molecular Devices)中使用488nm激發波長和530nm發射波長測量螢光強度。在開始記錄螢光強度五秒之後，加入50μL的激動劑溶液(40μM的穀氨酸鹽/甘氨酸，最終濃度為10μM)，在一分鐘之後，當螢光信號穩定時，加入50μL的NR2B拮抗劑和來自藥物板的對照溶液並再記錄螢光強度30分鐘。通過將終點螢光值非線性最小平方化擬合到以下方程#1中測定IC50值。
方程#1
其中，Ymin為包含1μM AMD-2的對照孔中的平均終點螢光，Ymax為試驗緩衝液中包含0.1％DMSO的孔中的平均終點螢光。
測定K1NR2B拮抗劑的結合試驗 在室溫下在96孔微量滴定板中在包含150mM NaCl的20mM Hepes緩衝液(pH7.4)中進行放射性配體結合試驗，最終試驗體積為1.0mL。在DMSO中製備NR2B拮抗劑的溶液並成系列地用DMSO稀釋，得到各自濃度相差3倍的20μL的10份溶液。使用AMD-1(10μM的最終濃度)評價非特異性結合(NSB)並通過加入DMSO(2％的最終濃度)測量總的結合(TB)。向微量滴定板的所有孔中加入膜表達NR1a/NR2B受體(40pM的最終濃度)和氚化的AMD-2(1nM的最終濃度)。在室溫下培養3小時之後，將樣品通過Packard GF/B過濾器(在0.05的PEI(聚氮丙啶(poiyethyieninine)Sigma P-3143中預浸漬)過濾並用每次為1mL的冷的20mM Hepes緩衝液洗滌10次。在將濾板真空乾燥之後，加入40μL的Packard Microscint-20並在Packard TopCount中測定結合的放射性。通過將結合放射性(CPM結合)非線性最小平方化擬合到以下方程#2測定表觀離解常數(K1)、最大抑制百分數(％Imax)、最小抑制百分數(％Imin)和斜率(nH)。
方程#2
其中，KD為通過熱飽和實驗測定的放射性配體對受體的表觀離解常數，SB為從TB和NSB對照孔的差測定的特異性結合放射性。
可根據以下反應圖解實現AMD-1和AMD-2的合成
可根據以下方法合成用於合成放射性標記的AMD-1的前體E 反應1
根據反應1的方法，在室溫下將氯化氫鼓泡通過肉桂腈A的甲醇溶液。減壓除去揮發物並將得到的殘餘物與乙醚一起研磨並過濾，得到中間體亞胺酸酯B。在環境溫度下將亞胺酸酯B溶解於甲醇中，在環境溫度下用胺D(購自Acros Chemicals)處理並在氬氣下攪拌。減壓除去揮發物並將殘餘物用製備HPLC純化或與乙醚一起研磨，得到脒E。
根據以下方法合成氚化AMD-2 反應2
根據反應2中說明的以下方法製備氚化AMD-2將前體E(2mg，0.008mmol)溶解於二甲基甲醯胺(0.6mL)和碳酸鉀(1.2mg)中1小時。在室溫下加入高比活性的氚化碘甲烷(50mCi，0.0006mmol，在1mL甲苯中，購自American Radiolabeled Chemicals)，並攪拌2小時。將反應混合物使用Whatman PTFE 0.45μm無注射管過濾裝置過濾以除去任何不溶性物質碳酸鉀，用無水乙醇(2mL，購自Pharmco)洗滌，並在室溫下使用旋轉蒸發器將合併的濾液濃縮至乾燥；這樣還除去了任何未反應的氚化碘甲烷。殘餘物通過HPLC色譜法在Phenomenx Luna C8半製備柱(Luna 5micro C8(2)，250×10.0mm)上純化，在20分鐘內使用含0.1％三氟乙酸的20/80的乙腈/水～含0.1％三氟乙酸的100％乙腈的梯度系統進行洗脫。產物的總活度為8mCi。通過吸附在柱(Waters Sep-PakPLUS C18柱，購自Waters Corporation，Milford，Massachusetts)上並用水洗脫，隨後用無水乙醇洗脫進行進一步純化。在提交用於最終分析之前將產物用無水乙醇(10mL)稀釋。
可根據C.F.Claiborne等人(Bioorganic&Med.Chem.Letters 13，697-700(2003)所述的一般方法合成AMD-1。
如下製備未標記的AMD-2 反應3
根據反應3，在室溫下將氯化氫鼓泡通過肉桂腈A的甲醇溶液。減壓除去揮發物並將得到的殘餘物與乙醚一起研磨並過濾，得到中間體亞胺酸酯B。在環境溫度下將亞胺酸酯B溶解於甲醇中，在環境溫度下用胺F處理並在氬氣下攪拌。減壓除去揮發物並將殘餘物用製備HPLC純化或與乙醚一起研磨，得到脒G。
本發明化合物在功能性試驗和結合試驗中分別表現出小於50μM的IC50和K1值。在功能性試驗和結合試驗中，分別小於5μM的IC50和K1值是有利的。在功能性試驗和結合試驗中分別小於1μM的IC50和K1值是更有利的。在功能性試驗和結合試驗中分別小於0.1μM的IC50和K1值是更有利的。
本發明化合物為NMDA NR2B受體拮抗體，因而可用於治療、預防、控制、改善或減輕由NR2B受體介導的疾病和病症的風險。這種疾病和病症包括但不限於神經病性疼痛(如帶狀皰疹後神經痛，神經損傷，″疼痛(dynias)″如外陰痛、幻肢痛、根部撕脫、疼痛的糖尿病神經病變、壓縮性單一神經病變、缺血性神經病、疼痛的外傷性單一神經病變或疼痛的多神經病)、中樞疼痛症候群(可能由神經系統的任何水平的幾乎任何病灶引起)和手術後疼痛症候群(如乳房切除術後的症候群、胸廓切開術後的症候群、殘端痛))、骨和關節疼痛(骨關節炎、類風溼性關節炎、強直性脊柱炎)、反覆性的運動痛、腕管症候群、牙痛、癌痛、肌筋膜疼痛(肌肉損傷、纖維肌痛)、手術期間疼痛(普通外科的、婦產科醫學的)、慢性疼痛、痛經以及與絞痛相關的疼痛，和多種來源的炎性疼痛(如骨關節炎、類風溼性關節炎、風溼性疾病、腱鞘炎和痛風)、頭痛、偏頭痛和集束性頭痛、抑鬱、焦慮、精神分裂症、中風、外傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、腦缺血、脊髓損傷、腦血管病、美尼爾氏病、眩暈、肌萎縮性側索硬化、亨氏舞蹈病、感覺神經性聽力損失、耳鳴、黃斑變性、青光眼、由癲癇發作或由神經毒素中毒或由腦的葡萄糖和/或氧氣損傷引起的神經病學損傷、由視路神經退行性變引起的視力損失、多動腿症候群、多系統萎縮症、非血管性頭痛、原發性痛覺過敏、繼發性痛覺過敏、原發性異常性疼痛、繼發性異常性疼痛或由中樞敏化引起的其它疼痛。
式I化合物可用於治療或預防運動障礙，如帕金森氏病、運動障礙(包括正常劑量左旋多巴伴發的副作用)、遲發性運動障礙、藥物誘發帕金森氏症候群、腦炎後帕金森(氏)症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底節變性、帕金森-ALS痴呆症候群、基底神經節鈣化、運動不能、運動不能-僵直症候群、運動遲緩、張力障礙、藥物治療誘發的帕金森病、抽動穢語症候群、Huntingon病、震顫、舞蹈病、肌陣攣、抽搐疾病和張力障礙。
如本文使用的，術語″運動失調″包括運動不能和運動不能-僵直症候群、運動障礙和藥物治療誘發的帕金森病(如精神安定劑誘發的帕金森症候群、神經阻滯劑惡性症候群、精神安定劑誘發的急性張力障礙、精神安定劑誘發的急性靜坐不能、精神安定劑誘發的遲發性運動障礙和藥物治療誘發的體位震顫)。″運動不能-僵直症候群″的實例包括帕金森氏病、藥物誘發的帕金森氏症候群、腦炎後帕金森氏症候群、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、皮質基底節變性、帕金森-ALS痴呆症候群和基底神經節鈣化。″運動障礙″的實例包括震顫(包括休息性震顫、姿勢性震顫和意向性震顫)、舞蹈病(如西登哈姆氏舞蹈病、亨延頓氏舞蹈病、良性遺傳性舞蹈病、神經棘紅細胞增多症、症狀性舞蹈病、藥物誘發的舞蹈病和偏身抽搐)、肌陣攣(包括全身性肌陣攣和局灶性肌陣攣)、抽搐(包括簡單性抽搐、複雜性抽搐和症狀性抽搐)以及張力障礙(包括全身性張力障礙如特發性張力障礙、藥物誘發的張力障礙、症狀性張力障礙和發作性張力障礙，以及局灶性張力障礙如瞼痙攣、口下頜肌障礙、痙攣性發音困難、痙攣性斜頸、軸張力障礙、張力障礙性書寫痙攣和偏癱性張力障礙)。
此外，式I化合物可用於治療物質濫用性疾病，包括通過減少對疼痛的阿片治療的耐受和/或依賴性，和/或通過治療例如酒精、阿片類物質、海洛因和古柯鹼的脫癮症候群。如本文所使用的，術語″藥物濫用性疾病″包括藥物依賴或濫用有或沒有生理依賴性。與這些疾病相關的物質是酒精、安非他明(或類安非他明物質)、咖啡因、大麻、古柯鹼、致幻劑、吸入劑、大麻、菸鹼、阿片類物質、苯環己哌啶(或類苯環利定化合物)、鎮靜催眠藥或苯二氮雜卓類和其它(或未知的)物質，以及上述所有物質的組合。
特別地，術語″物質濫用性疾病″包括藥物戒斷疾病如酒精脫癮有或沒有知覺障礙；酒精脫癮性譫妄；安非他明脫癮；古柯鹼脫癮；菸鹼脫癮；阿片脫癮；鎮靜藥、催眠藥或抗焦慮劑脫癮有或沒有知覺障礙；鎮靜藥、催眠藥或抗焦慮劑脫癮性譫妄；以及由於其它物質的脫癮症候群。應當理解，菸鹼脫癮治療的標準包括與戒菸相關的症狀的治療。
其它″物質濫用性疾病″包括在脫癮期間有物質誘發的焦慮障礙發作；脫癮期間有物質誘發的情感障礙發作；和脫癮期間有物質誘發的睡眠障礙發作。
特別地，式I化合物用於幫助停止菸草的消耗，並用於治療菸鹼依賴和菸鹼脫癮。式I化合物在菸鹼消費者如吸菸者中產生對吸菸的完全或部分戒癮。進一步地，脫癮症狀減弱，並且通常伴隨放棄菸草消耗的獲得性體重降低或不存在。對於戒菸，式I化合物可與菸鹼激動劑或菸鹼部分激動劑或者單胺氧化酶抑制劑(MAOI)或者在幫助放棄菸草消耗中證明有效的另一種活性成分聯合使用，例如，抗抑鬱劑如丁氨苯丙酮、多慮平、ornortriptyline；或者抗焦慮劑如丁螺環酮或可樂定。
本發明化合物還可用於治療或預防由HIV誘導的和由HIV治療誘導的神經病、慢性骨盆疼痛、神經瘤疼痛、複合性區域性疼痛症候群、慢性關節炎疼痛和相關的神經痛，治療或預防慢性下背疼痛，並用於治療或預防由外傷性神經損傷、神經壓迫或陷央、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、癌症和化療引起的或與之相關的疼痛。
應該理解，本發明的化合物可以預防有效的劑量水平進行給藥，以預防上述病況，以及預防由NMDA NR2B受體介導的其它病況。
可將式I化合物與用於治療/預防/抑制或緩解式I化合物治療的疾病或病況的其它藥物聯合應用。這些其它的藥物可通過通常為此目的所用的途徑和量、與式I化合物同時或連續地給藥。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選除了式I化合物之外還包含這些其它藥物的藥物組合物。因此，本發明的藥物組合物包括還包含除式I化合物之外的一種或多種其它活性成分的那些藥物組合物。可與式I化合物聯合，單獨地或在相同的藥物組合物中給藥的其它活性成分的實例包括但不限於(1)非甾體抗炎藥；(2)COX-2抑制劑；(3)緩激肽B1受體拮抗體；(4)鈉通道阻斷劑和拮抗劑；(5)氧化氮合酶(NOS)抑制劑；(6)甘氨酸位點拮抗劑；(7)鉀通道開啟劑(opener)；(8)AMPA/紅藻氨酸鹽(kainate)受體拮抗體；(9)鈣通道拮抗劑；(10)GABA-A受體調節劑(如GABA-A受體激動劑)；(11)基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；(12)溶血栓劑；(13)阿片樣物質如嗎啡；(14)嗜中性粒細胞抑制因子(NIF)；(15)左旋多巴；(16)卡比多巴；(17)左旋多巴/卡比多巴；(18)多巴胺激動劑如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅；(19)抗膽鹼能藥；(20)金剛烷胺；(21)卡比多巴；(22)鄰苯二酚O-甲基轉移酶(″COMT″)抑制劑如安他卡朋和託卡朋；(23)單胺氧化酶B(″MAO-B″)抑制劑；(24)阿片劑(opiate)激動劑或拮抗劑；(25)5HT受體激動劑或拮抗劑；(26)NMDA受體激動劑或拮抗劑；(27)NK1拮抗劑；(28)選擇性血清素再攝取抑制劑(″SSRI″)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(″SSNRI″)；(29)三環抗抑鬱藥；(30)去甲腎上腺素調節劑；(31)鋰；(32)丙戊酸鹽；(33)neurontin(加巴噴丁)；(34)普瑞巴林；(35)抗血小板藥物；(36)VR1拮抗劑；(37)COX-3抑制劑；(38)抗氧化劑；(39)金屬螯合劑；(40)CGRP拮抗劑，以及(41)美金剛。
與deramcicline組合的適宜的抗帕金森症候群藥物包括左旋多巴(有或沒有選擇性腦外脫羧酶抑制劑如卡比多巴或多巴絲肼)，抗膽鹼能類如比哌立登(任選以其鹽酸鹽或乳酸鹽形式)和苯海索(苯海索)鹽酸鹽，和多巴胺激動劑如阿侖替莫、溴隱亭、非諾多泮、麥角乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。應該理解多巴胺激動劑可以是可藥用鹽形式，例如氫溴化阿替莫爾、甲磺酸溴隱亭、甲磺酸非諾多泮、鹽酸那高利特和甲磺酸培高利特。麥角乙脲和普拉克索通常以非鹽形式使用。
德倫環烷或其可藥用鹽，可以與選自下列的化合物組合給予醋奮乃靜、阿侖替莫、苯海索、溴隱亭、比哌立登、氟哌啶醇、氯丙嗪、氯普噻噸、氯氮平、地西泮、非諾多泮、氟奮乃靜、氟哌啶醇、左旋多巴、左旋多巴和多巴絲肼、左旋多巴和卡比多巴、麥角乙脲、洛沙平、美索達嗪、molindolone、那高利特、奧氮平、培高利特、奮乃靜、匹莫齊特、普拉克索、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利達嗪、替沃噻噸和三氟拉嗪。
與deramcicline組合的適宜的神經抑制劑或其可藥用鹽包括神經抑制劑的吩噻嗪、硫雜蒽、雜環二苯並氮卓、丁醯苯、二苯丁基哌啶和吲哚酮。適宜的酚噻嗪系的實例包括氯丙嗪、美索達嗪、硫利達嗪、醋奮乃靜、氟奮乃靜、奮乃靜和三氟拉嗪。適宜的硫雜蒽類的實例包括氯普噻噸和替沃噻噸。二苯並氮卓的實例是氯氮平。丁醯苯的實例是氟哌啶醇。二苯丁基哌啶的實例是匹莫齊特。吲哚酮的實例是molindolone。其它精神抑制劑包括洛沙平、舒必利和利培酮。應該理解當與deramcicline聯合使用時，精神抑制劑可以是可藥用鹽形式，例如鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪、鹽酸硫利達嗪、馬來酸醋奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、flurphenazine enathate、氟奮乃靜癸酸酯、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸氨碸噻噸、氟哌啶醇癸酸酯、洛沙平琥珀酸鹽和鹽酸嗎啉啶醇。奮乃靜、氯普噻噸、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齊特和利培酮通常以非鹽形式使用。
可採用包含本發明化合物的霜劑、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液用於局部應用。洗口藥和含漱劑也包括在用於本發明的目的的局部應用範圍內。
設計用於人口服的製劑可方便地包含與佔總組合物約5～約95％的適當和方便量的載體混合的約0.5mg～約5g活性劑。單元劑型通常包含約1mg～約1000mg的活性成分。
可通過每公斤體重每天給藥約0.01mg～約140mg的本發明化合物治療或預防本文中所述的病況。
然而，應該理解，對於任何特定患者的特定劑量可取決於多種因素。這些因素包括患者的年齡、體重、一般健康狀態、性別和日常飲食。其它因素包括給藥時間和給藥途徑、排洩速率、藥物組合和治療的特定疾病的類型和嚴重程度。例如，可通過每天每公斤體重給藥約0.01mg～75mg的本發明化合物有效地治療炎性疼痛，或者替代性地每天每位患者給藥約0.5mg～約3.5g。可通過每天每公斤體重給藥約0.01mg～約125mg的本發明化合物有效地治療神經病性疼痛，或替代性地每天每位患者給藥約0.5mg～約5.5g。
除非另外說明，在本文中使用的縮寫如下 TEA三乙胺 NaOAc 乙酸鈉 DMF二甲基甲醯胺 DIPEA 二異丙基乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 TFA三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF四氫呋喃 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 RT 室溫 H 小時 Min分鐘 DCM二氯甲烷 MeCN 乙腈 Selectfluor1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮雙環[2.2.2]辛烷二四 氟硼酸鹽 MeOH 甲醇 EtOH 乙醇 IPA2-丙醇 n-BuOH 1-丁醇 EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 HOBt 1-羥基-苯並三唑 NMPN-甲基-2-吡咯烷酮 DAST (二乙氨基)三氟化硫 可使用容易得到的起始物料、試劑和常規合成方法根據以下反應方案和具體實施例或其變型容易地製備本發明化合物。在這些反應中，還有可能使用本身為本領域技術人員已知但沒有更詳細提及的變型。可由本領域技術人員通過參考以下反應方案容易地了解和理解製備本發明要求保護的化合物的一般方法。
式I化合物的製備可通過如中間體II的結構來進行。

如反應方案1所示，式I化合物的合成經由中間體II來完成。通常，在標準烷基化條件下將中間體II用4-氯-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶1烷基化(R.K.Robins，J.Amer.Chem.Soc.78，784-790(1956))，所述條件是例如熱醇溶劑，包括異丙醇或1-丁醇，在鹼，包括碳酸鈉或二異丙基乙胺存在下。中間體II還可以用化合物1的適當保護的衍生物烷基化。合適的保護基包括烷氧基甲基衍生物例如N-四氫吡喃基，如化合物2及其異構體3所示。在烷基化反應中使用2和3分別生成中間體III和IV。這種類型的合適的保護基易於通過用質子酸例如鹽酸處理中間體III或IV來除去，並且形成式I化合物。
方案1
方案2中描述了一些含有烷氧基-雜環的化合物的合成。在第一個步驟中，在鹼性條件下將適當保護的胺4用滷化物5處理得到烷化的雜環6。在標準條件如酸水解下除去6中的氮保護基團，並且通過方案1中所述的反應順序，將中間體7轉化為最終的化合物。另外，在還原條件(例如實施例12中所示)下，用環氧化物(例如實施例6中所示)、醛或酮將適宜保護的氨基-雜環烷化；或者用α-溴代酮(例如實施例14中所示)將適宜保護的氨基-雜環烷化。在每一個這些情況下，使用標準化學方法，包括除去氮保護基團和通過方案1中所述的反應順序，中間體可被進一步加工為最終化合物。
方案2
方案3中描述了一些含有芳基-二氟-乙基的化合物的合成。在第一個步驟中，在紫青銅存在下，用4-氯碘苯9將2-溴-2，2-二氟乙酸8芳基化得到酯10。酯10的另一種合成包含在Lewis酸如三氯化鋁存在下，用醯基氯如乙基草醯氯將芳環醯化，隨後用試劑如DAST將酮酯滷化。在鹼性條件下，將酯10水解得到酸11。將羧酸11轉化為醯基氯12，其用於在標準條件下醯化適宜保護的胺13得到醯胺14。在標準條件如酸水解下，將醯胺14脫保護得到胺15。標準條件如用甲硼烷複合物或LAH處理下，將胺15還原得到中間體16。通過方案1中所述的反應順序將中間體16轉化為最終的化合物。
方法3
方案4中描述了一些含有氟哌啶的化合物的合成。在第一個步驟中，在鹼性條件下，通過用甲矽烷基triflate處理將酮17轉化為矽烯醇-醚18。用親電子的氟源如Selectfluor(購自Air Products and Chemicals，Inc.，Allentown，Pa.)處理18得到α-氟代酮19。在標準條件下還原19得到醇20。醇20可被轉換為活性離去基團如甲磺酸鹽21，和疊氮化合物反應得到疊氮化合物22。在標準條件下除去保護基團得到胺23，其可在標準條件下與醯基氯24偶合得到醯胺25。醯胺25在標準條件下還原得到中間體26。通過方案1中所述的反應順序將中間體26轉化為最終的化合物。
方案4
一些含有氮雜雙環[3.1.0]己-6-基化合物的合成可從適宜保護的二胺如外-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁基酯獲得，後者可通過方案1和3中所述的反應順序根據文獻方法(Norris，T.，Braish，T.F.，Butters，M.，DeVries，K.M.，Hawkins，J.M.，Massett，S.S.，Rose，P.R.，Santafianos，D.，Sklavounos，C.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2000)1615-1622)製備。
方案5中描述了一些含有八氫環戊[c]吡咯-4-基的化合物的合成。在第一個步驟中，在酸性條件下，胺27和烯酮28反應得到酮29。酮29在標準條件下被還原得到醇30。標準條件下調整保護基團後，醇31可被轉化為離去基團如甲磺酸鹽32。用疊氮化合物取代甲磺酸鹽得到33，並在在標準條件如酸水解下脫保護得到胺34。胺34在標準條件下和24偶合得到胺35。還原胺35得到中間體36。通過方案1中所述的反應順序將中間體36轉化為最終的化合物。
方案5
方案6中描述了一些含有氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基的化合物的合成。在第一個步驟中，酮37和鹽酸羥胺反應得到亞胺38。亞胺38在標準條件下被還原得到內橋39。與39相關的外胺(由實施例45說明)通過將還原條件改變為在醇溶劑如丙醇中的金屬鈉得到。用適宜保護的基團封閉內橋39的伯胺得到40，在適宜的條件如酸水解下將仲胺脫保護得到胺41。胺41在標準條件下與42偶合得到胺43。胺43在標準條件下脫保護得到胺44，將胺44還原得到中間體45。通過方案1中所述的反應順序將中間體45轉化為最終的化合物。
方案6
在某些情況下，可將終產物進一步修飾，例如通過處理取代基來進行修飾。這些處理包括但不限於本領域技術人員通常已知的還原、氧化、烷基化、醯化、滷代以及水解反應。
在某些情況下，可以改變進行所述反應方案的順序以促進反應或者避免不需要的反應產物。提供下列實施例來使得本發明可以得到更充分地理解。這些實施例僅是舉例說明，並且不應當理解為以任何方式限制本發明。
實施例1 N-{1-[2-(苯甲氧基)乙基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A{1-[2-(苯甲氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
將[(2-溴乙氧基)甲基]苯(1.7g，0.81mmol)於室溫下加入吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，0.81mmol)和TEA(2.3mL，1.6mmol)在二氯甲烷(100mL)內的溶液中。1小時後，加入1M NaOH(500mL)，並用二氯甲烷萃取水層。將合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。經矽膠色譜法(1％異丙醇/二氯甲烷→30％異丙醇/二氯甲烷)純化得到標題化合物(1.4g)。MS321(M+H+)。
步驟B1-[2-(苯甲氧基)乙基]吡咯烷-3-胺
向{1-[2-(苯甲氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.9mmol)中加入三氟乙酸(10mL)，將得到的溶液於室溫下攪拌。60分鐘後，將反應混合物濃縮得到標題化合物的三氟乙酸鹽(1.2g)。MS221(M+H+)。
步驟CN-{1-[2-(苯甲氧基)乙基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
向1-[2-(苯甲氧基)乙基]吡咯烷-3-胺(0.10g，0.35mmol)在異丙醇(5mL)內的溶液中加入DIPEA(2mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(0.82g，0.35mmol)。將其冷卻至室溫並濃縮後，然後將溶液於85℃加熱4小時。得到的殘餘物溶解於甲醇(3mL)中，並用HCl在乙酸乙酯(10mL)中的飽和溶液處理。1小時後，將混合物濃縮，並將得到的殘餘物用飽和碳酸氫鈉處理，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至乾燥。經矽膠色譜法(2％異丙醇/二氯甲烷→30％異丙醇/二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.78g)，白色固體。MS339(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.48(s，1H)，11.08-10.75(m，2H)，8.78(s，1H)，8.25(s，2H)，7.32(s，5H)，4.78(s，1H)，4.48(s，1H)，3.98(s，1H)，3.78-3.22(m，4H)，2.48(s，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.81(m，1H)。
下列實施例2-5使用與上文實施例1中所述相似的方法製備。
實施例2 N-{1-[2-(2-苯乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
MS353(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.58(s，1H)，7.38-7.15(m，5H)，4.86(s，1H)，4.00(m，1H)，3.90(m，1H)，3.78-3.15(m，10H)，2.38-2.10(m，2H). 實施例3 N-{1-[2-(苯甲氧基)乙基]哌啶-3-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
MS353(M+H+)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(s，2H)，7.38-7.20(m，7H)，4.65(s，1H)，4.50-4.40(m，3H)，3.80-3.25(m，5H)，3.00-2.80(m，2H)，2.15-1.25(m，4H). 實施例4 N-{1-[2-(苯甲氧基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
MS353(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.52(s，2H)，7.40-7.22(m，5H)，4.85(s，1H)，4.08(m，1H)，3.85(m，1H)，3.78-3.20(m，10H)，2.40-2.08(m，2H). 實施例5 N-[1-(2-苯氧乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
MS339(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.60(s，1H)，7.38-7.15(m，5H)，4.85(s，1H)，3.95(m，1H)，3.90(m，1H)，3.80-3.22(m，10H)，2.40-2.15(m，2H). 實施例6 1-苯基-3-[3-(1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]丙-2-醇
步驟A[1-(2-羥基-3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.1g，16mmol)在乙醇(100mL)內的溶液中加入2-苄基環氧乙烷(2.2g，16mmol)，並將得到的反應混合物於100℃加熱。1小時後，濃縮反應混合物得到標題化合物(2.5g)。MS321(M+H+)。
步驟B1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-苯基丙-2-醇
向[1-(2-羥基-3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.7mmol)中加入三氟乙酸(0.75mL)，並將得到的溶液於室溫下攪拌。30分鐘後，將反應混合物濃縮得到標題化合物的三氟乙酸鹽(1.3g)。MS221(M+H+)。
步驟C1-苯基-3-[3-(1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)吡咯烷-1-基]丙-2-醇
向1-(3-氨基吡咯烷-1-基)-3-苯基丙-2-醇(0.22g，0.77mmol)在1-丁醇(0.5mL)內的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(0.18g，0.77mmol)，並將所得溶液在微波輻射下於150℃加熱10分鐘。將混合物冷卻並濃縮。將所得的殘餘物溶解於甲醇(3mL)中，並用HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液(10mL)處理。1小時後，將溶液濃縮，並用飽和碳酸氫鈉處理殘餘物，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至乾燥。經矽膠色譜法(1％異丙醇/二氯甲烷→30％異丙醇/二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.12g)，白色固體。HRMS(M+H+)計算值＝339.1928，實測值＝339.1918。
實施例7 N-[1-(2，2-二氟-3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A[1-(2-氧-3-苯基丙醯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
室溫下，向吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.4g，23mmol)在二氯甲烷(50mL)內的溶液中加入2-氧-3-苯基丙酸(3.8g，23mmol)、HOBT(3.2g，23mmol)、DIPEA(3.0g，23mmol)和EDC(4.5g，23mmol)。1小時後，加入飽和的碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取水層。合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。經矽膠色譜法(2％異丙醇/二氯甲烷→30％異丙醇/二氯甲烷)純化得到標題化合物(2.5g)。MS333(MH+H+)。
步驟B[1-(2，2-二氟-3-苯基丙醯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向[1-(2-氧-3-苯基丙醯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.5g，7.5mmol)在二氯甲烷(50mL)內的溶液中加入DAST(2.4g，15mmol)，並將所得的溶液加熱至50℃。5小時後，將反應混合物冷卻至室溫，傾到於冰中，用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物(2.2g)。MS335(M+H+)。
步驟C1-(2，2-二氟-3-苯基丙基)吡咯烷-3-胺
向[1-(2，2-二氟-3-苯基丙醯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g，6.4mmol)中加入三氟乙酸(15mL)，並將得到的溶液於室溫下攪拌。60分鐘後，將反應混合物濃縮至乾燥。得到的殘餘物用在THF(39mL，39mmol)中的1M甲硼烷處理，並加熱至80℃維持1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用6N HCl(25mL)猝滅，並加熱至80℃。1小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用NaOH鹼化至pH＞8，並用氯仿萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物(1.7g)。MS241(M+H+)。
步驟DN-[1-(2，2-二氟-3-苯基丙基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
向1-(2，2-二氟-3-苯基丙基)吡咯烷-3-胺(0.070g，0.29mmol)在1-丁醇(0.5mL)內的溶液中加入DIPEA(0.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(0.070g，0.29mmol)，並將所得溶液在微波輻射下於150℃加熱10分鐘。冷卻並濃縮所得混合物。將得到的殘餘物溶解於甲醇(3mL)中，並用HCl在乙酸乙酯(10mL)中的飽和溶液處理。1小時後，濃縮溶液，得到的殘餘物用飽和碳酸氫鈉處理，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮至乾燥。經矽膠色譜法(2％異丙醇/二氯甲烷→30％異丙醇/二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.50g)，白色固體。HRMS(MH+H+)計算值＝359.1751，實測值＝359.1804；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.10(s，1H)，7.30-7.20(m，5H)，4.75(m，1H)，3.28-3.20(m，5H)，3.08-2.90(m，2H)，2.80-2.62(m，4H)，2.40(m，1H)，1.90(m，1H)。
實施例8 N-[1-(2，2-二氟-3-苯基丙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A1-(2-氧-3-苯基丙醯基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
室溫下，向2-氧-3-苯基丙酸(0.53g，3.2mmol)在二氯甲烷(3.0mL)內的溶液中加入草醯氯(0.33mL，3.9mmol)和一滴DMF。1小時後加入DIPEA(2.5mL，14mmol)，隨後加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.71g，3.6mmol)。14小時後，將反應混合物傾到入1M枸櫞酸中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物(0.95g)。MS291(M-55)。
步驟B[1-(2，2-二氟-3-苯基丙醯基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
室溫下，向[1-(2-氧-3-苯基丙醯基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.95g，2.7mmol)在DCE(10mL)內的溶液中加入DAST(0.68mL，5.5mmol)。將反應混合物加熱至60℃。14小時後，將反應混合物冷卻至室溫，傾到於冰水中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用1M枸櫞酸、1M NaOH、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.94g)，棕色固體。MS369(M+H+)。
步驟C1-(2，2-二氟-3-苯基丙醯基)哌啶-4-胺
室溫下，向[1-(2，2-二氟-3-苯基丙醯基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.94g，2.6mmol)在二氯甲烷(10mL)內的溶液中加入HCl在乙酸乙酯(5.0mL)中的飽和溶液。2小時後，濃縮反應混合物。得到的殘餘物溶解於乙腈/水(1∶1)中，裝載於Mega BE-SCX離子交換樹脂(購自Varian Inc.，Walnut Creek，CA)中，用乙腈衝洗，用10％在乙醇中的氨水溶液洗脫並濃縮。得到的油狀物溶解於二氯甲烷和甲醇中，用HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.10g)。MS269(MH+H+)。
步驟D1-(2，2-二氟-3-苯基丙基)哌啶-4-胺
在0℃於氮氣下，向1-(2，2-二氟-3-苯基丙醯基)哌啶-4-胺(0.10g，0.30mmol)在THF(1mL)內的溶液中加入在THF(3.6mL，3.6mmol)中的1M甲硼烷，並將反應混合物溫熱至室溫，然後加熱至70℃。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用6N HCl(10mL)猝滅，加熱至70℃。1小時後，用5M NaOH將反應混合物鹼化至pH＞8，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到的粗品產物溶解於二氯甲烷和甲醇中，用HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液處理，並濃縮，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.10g)。MS255(M+H+)。
步驟EN-[1-(2，2-二氟-3-苯基丙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
向1-(2，2-二氟-3-苯基丙基)哌啶-4-胺(0.10g，0.31mmol)在1-丁醇(2.5mL)內的溶液中加入DIPEA(2.5mL)和4-氯-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(0.78g，0.33mmol)，並將得到的溶液加熱至90℃維持4小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。得到的殘餘物溶解於二氯甲烷和甲醇中，室溫下用HCl在乙酸乙酯(5.0mL)中的飽和溶液處理2小時。反應混合物用1M NaOH猝滅，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經反相色譜法(5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，XTerraMSC8柱，購自WatersCorporation，Milford，Massachusetts)純化，得到產物，將其溶解於二氯甲烷和甲醇中，用HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液處理，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.54g)，白色固體。HRMS(M+H+)計算值＝373.1947，實測值＝373.1964；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.60-8.52(s，2H)，7.41-7.31(m，5H)，4.69-4.51(s，1H)，3.86-3.68(m，4H)，3.46-3.33(m，4H)，2.41-2.31(m，2H)，2.19-2.03(m，2H)。
實施例9 N-[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例1中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝323.1373，實測值＝323.1999；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.68-5.85(m，2H)，7.40-7.25(m，5H)，4.75-4.65(m，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.44-3.38(m，1H)，3.17-3.10(m，2H)，2.47-2.39(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)。
實施例10 N-[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例1中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝337.2135，實測值＝337.2164；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23-8.19(s，1H)，8.15-8.11(s，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，4.19-4.09(m，1H)，3.06-2.98(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，2.47-2.39(m，2H)，2.24-2.13(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)。
實施例11 N-[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環戊基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A{1-[2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
在氮氣氣氛下，向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.40g，2.0mmol)在甲苯(1.0mL)內的溶液中加入2-(4-甲苯基)乙醇(0.27g，2.0mmol)、碳酸鉀(0.014g，0.10mmol)和二氯(五甲基環戊二烯基)銥(III)二聚體(0.040g，0.050mmol)，並將反應混合物加熱至110℃。17小時後，將反應混合物過濾，用乙酸乙酯衝洗，並濃縮。經矽膠色譜法(1％異丙醇/二氯甲烷→40％異丙烷/二氯甲烷)純化得到標題化合物(0.25g)，白色固體。HRMS(M+H+)計算值＝319.2380，實測值＝319.2373。
步驟BN-[(1S，3R)-3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)環戊基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例8中步驟C和E報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝337.2135，實測值＝337.2145；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.13(s，1H)，7.10(s，4H)，4.17(s，1H)，3.13-3.10(m，2H)，2.82-2.78(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，2.29(s，1H)，2.11-2.08(m，2H)，1.77-1.72(m，2H)。
實施例12 N-{1-[1-甲基-2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A{1-[1-甲基-2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
於室溫在氮氣下，向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.85g，4.2mmol)和1-(4-甲苯基)丙酮(0.55mL，3.5mmol)的淨混合物中加入異丙醇鈦(2.1mL，7.1mmol)。20小時後，室溫下加入氰基硼氫化鈉(0.44g，7.1mmol)在EtOH(10mL)中的溶液。再過16小時後，通過加入1M NaOH將反應混合物緩慢猝滅，得到的沉澱經celite過濾，並用乙酸乙酯衝洗。濾液用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠色譜法(1％異丙醇/二氯甲烷→20％異丙醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(0.86g)，黃色油狀物。HRMS(M+H+)計算值＝333.2537，實測值＝333.2527。
步驟BN-{1-[1-甲基-2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例8中步驟C和E報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝351.2292，實測值＝351.2291；1H NMR(500MHZ，CD3OD)δ8.71-8.65(s，1H)，8.63-8.56(s，1H)，7.24-7.11(m，4H)，4.78-4.65(m，1H)，3.82-3.52(m，3H)，3.48-3.36(m，2H)，3.36-3.33(m，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.49-2.36(s，2H)，2.35-2.29(s，3H)，2.29-2.16(m2H)，1.33-1.21(m，3H)。
實施例13 N-(1-苄基哌啶-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例1中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝309.1822，實測值＝309.1839；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24-8.18(s，1H)，8.16-8.09(s，1H)，7.39-7.31(m，4H)，7.31-7.25(m，1H)，4.19-4.08(m，1H)，3.60-3.55(s，2H)，3.02-2.94(m，2H)，2.28-2.17(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)。
實施例14 1-苯基-2-[4-(1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基]乙醇
步驟A[1-(2-氧-2-苯乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-1-苯基乙酮(0.63g，3.2mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.68g，3.4mmol)在THF(5mL)內的溶液中加入DIPEA(0.57mL，3.5mmol)，微波輻射下將得到的混合物加熱至130℃維持10分鐘。將反應混合物傾到於1M NaOH中，用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠色譜法(50％乙酸乙酯/己烷→100％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標題化合物(0.79g)，黃色固體。HRMS(M+H+)計算值＝319.2016，實測值＝319.2022。
步驟B2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-苯基乙酮
根據上文所述的實施例8中步驟C報告的方法，標題化合物從[1-(2-氧-2-苯乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯製備。MS219(M+H+)。
步驟C2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-苯基乙醇
室溫下，向2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-苯基乙酮(0.35g，1.1mmol)在MeOH(3mL)內的溶液中加入四氫硼酸鈉(0.13g，3.3mmol)。1小時後，反應混合物通過逐滴加入水(3mL)猝滅。將反應混合物傾到於1M NaOH中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.34g)，白色固體。HRMS(M+H+)計算值＝221.1649，實測值＝221.1657。
步驟D1-苯基-2-[4-(1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基]乙醇
標題化合物使用與上文實施例1中步驟C報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝339.1928，實測值＝339.1935；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68-8.63(m，1H)，8.63-8.55(m，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.45-7.30(m，3H)，5.22-5.12(m，1H)，4.76-4.61(m，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.89-3.79(m，1H)，3.76-3.45(m，1H)，2.52-2.28(m，2H)，2.28-2.04(m，2H)。
實施例15 1-苯基-2-[4-(1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基]乙酮
根據上文實施例1中步驟C報告的方法，標題化合物從2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-苯基乙酮(實施例14，步驟B)製備。HRMS(M+H+)計算值＝337.1772，實測值＝337.1778；1H NMR(500MHZ，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，4.24-4.14(m，1H)，4.02(s，2H)，3.16-3.07(m，2H)，2.44-2.34(m，2H)，2.11-2.03(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)。
實施例16 (1R)-1-(2-氟苯基)-2-[4-(1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基]乙醇
根據上文所述的實施例6中報告的方法，標題化合物從(2R)-2-氟苯基環氧乙烷製備。MS 357(M+H+)。
實施例17 N-[1-(2-氟-2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A氟(苯基)乙酸甲酯
0℃時氮氣下，向羥基(苯基)乙酸甲酯(2.0g，12mmol)在二氯甲烷(25mL)內的溶液中加入DAST(2.5mL，20mmol)。將反應混合物溫熱至室溫。1小時後，將反應混合物傾到於冰水中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(2.0g)，黃色油狀物。MS337(2M+H+)。
步驟B氟(苯基)乙酸
0℃時，向氟(苯基)乙酸甲酯(2.0g，12.0mmol)在甲醇(20mL)和水(5mL)內的溶液中加入KOH礦石片(2.0g，36mmol)，將反應混合物溫熱至室溫。3小時後，將反應混合物冷卻至0℃，用6N HCl酸化至pH＜3，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(1.8g)，棕色固體。
步驟CN-[1-(2-氟-2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例8中步驟A、C、D和E報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝341.1885，實測值＝341.1888；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.70-8.65(s，1H)，8.64-8.59(s，1H)，7.55-7.43(m，5H)，6.25-6.18(m，0.5H)，6.13-6.06(m，0.5H)，4.79-4.64(m，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.95-3.70(m，2H)，3.69-3.47(m，1H)，3.47-3.33(m，2H)，2.52-2.32(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)。
實施例18 N-[1-(2，2-二氟-2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
根據上文實施例8中步驟A、C、D和E報告的方法，標題化合物從二氟(苯基)乙酸(Hagele，G.，Haas，A.J.of Fluorine Chemistry(1996)76，15-19)製備。HRMS(M+H+)計算值＝359.1791，實測值＝359.1797；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82-8.72(s，1H)，8.64-8.58(s，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.63-7.53(m，3H)，4.78-4.64(m，1H)，4.24-4.08(m，2H)，4.01-3.87(m，2H)，3.63-3.47(m，2H)，2.49-2.37(m，2H)，2.35-2.20(m，2H)。
實施例19 N-{1-[2-(4-氯苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A(4-氯苯基)(二氟)乙酸
向1-氯-4-碘苯(5.9g，25mmol)在DMSO(100mL)內的溶液中加入溴(二氟)乙酸乙酯(5.0g，25mmol)和銅粉(3.1g，49mmol)，並將所得的混合物於80℃加熱。20小時後，將反應混合物傾到於磷酸氫二鉀，三氫化物(56g，250mmol)在水(500mL)內的溶液中，伴劇烈攪拌。將混懸液過濾，得到的固體用醚衝洗。將濾液加入鹽水中，用醚萃取(2x)。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。得到的油狀物溶解於甲醇(100mL)中，並於室溫下用50％KOH水溶液(250mL)處理。2小時後，將反應混合物濃縮，溶解於CHCl3中，並用1M HCl萃取。水層用NaOH鹼化。並用CHCl3萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(3.5g)，蠟狀固體。
步驟B{1-[(4-氯苯基)(二氟)乙醯基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
標題化合物使用與上文實施例8中步驟A報告的相似的方法製備。MS389(M+H+)。
步驟C1-[2-(4-氯苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-胺
向{1-[(4-氯苯基)(二氟)乙醯基]哌啶-4-基}叔丁酯(0.42g，1.1mmol)中加入三氟乙酸(5mL)，得到的溶液於室溫下攪拌。60分鐘後，濃縮反應混合物，用HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液處理並濃縮。氮氣下向得到的殘餘物中加入THF(1mL)和在THF(6.6mL，6.6mmol)中的1 M甲硼烷，將反應混合物加熱至70℃。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用6NHCl(20mL)猝滅，並加熱至70℃。1小時後，用5M NaOH將反應混合物鹼化至pH＞8，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用水和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.25g)。MS275(M+H+)。
步驟DN-{1-[2-(4-氯苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例8中步驟E報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝393.1401，實測值＝393.1421；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.58-7.42(m，4H)，4.10(m，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.86(m，2H)，2.48(m，2H)，1.85(m，2H)，1.58(m，2H)。
實施例20 N-{1-[2，2-二氟-2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例19報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝373.1947，實測值＝373.1961；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.75-8.63(s，1H)，8.63-8.57(s，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，4.76-4.62(m，1H)，4.17-4.01(m，2H)，3.99-3.83(m，2H)，3.59-3.41(m，2H)，2.47-2.36(m，5H)，2.31-2.13(m，2H)。
實施例21 N-{1-[2，2-二氟-2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
使用與上文實施例19中步驟B、C和D報告的相似的方法，標題化合物從二氟(4-氟苯基)乙酸(Hagele，G.，Haas，A.J.of FluorineChemistry(1996)76，15-19)製備。HRMS(M+H+)計算值＝377.1696，實測值＝377.1690；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68-8.57(m，2H)，7.74-7.66(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，4.73-4.62(m，1H)，4.17-4.03(m，2H)，3.95-3.82(m，2H)，3.54-3.41(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)。
實施例22 N-{1-[2，2-二氟-2-(2-氟苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例19中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝377.1696，實測值＝377.1677；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.71-8.63(s，1H)，8.63-8.57(s，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.44-7.30(m，2H)，4.75-4.63(m，1H)，4.24-4.09(m，2H)，3.96-3.82(m，2H)，3.59-3.43(m，2H)，2.46-2.36(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)。
實施例23 N-{1-[2-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A1，3-二氟-2-碘苯
向2-溴-1，3-二氟苯(5.7g，30mmol)在1，4-二烷內的溶液中加入碘化亞銅(0.28g，1.5mmol)、碘化鈉(8.9g，59mmol)和N，N』-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.32mL，3.0mmol)，並於氮氣氣氛下將反應混合物於110℃加熱。48小時後，反應混合物傾到於氫氧化銨的水溶液(20mL在200mL水中)中，用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(5.1g)。
步驟BN-{1-[2-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物根據上文所述實施例19中報告的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝395.1602，實測值＝395.1598；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.65-8.61(s，1H)，8.61-8.58(s，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，4.70-4.59(m，1H)，4.23-4.06(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.50-3.38(m，2H)，2.43-2.34(m，2H)，2.21-2.07(m，2H)。
實施例24 N-(1-{2，2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例19中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝427.1664，實測值＝427.1645；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73-8.65(s，1H)，8.64-8.57(s，1H)，7.94-7.84(m，4H)，4.76-4.63(m，1H)，4.22-4.08(m，2H)，3.96-3.84(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.29-2.15(m，2H)。
實施例25 N-{1-[2-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A二氟(4-溴苯基)乙酸
在室溫氮氣氣氛下，向三氯化鋁(2.2g，16mmol)和氯(氧)乙酸乙酯(1.9mL，16mmol)的混懸液中加入逐滴溴苯(1.5mL，14mmol)。24小時後，逐滴加入冰水溶液和飽和碳酸氫鈉溶液。水層用乙酸乙酯萃取，合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠色譜法(1％乙酸乙酯/己烷→10％乙酸乙酯/己烷)純化，得到酮酸酯(1.4g)，黃色油狀物。室溫下，向得到的油狀物(1.4g，5.6mmol)在DCE(15mL)內的溶液中加入DAST(2.1mL，17mmol)。將反應混合物加熱至60℃。14小時後，將反應混合物冷卻至室溫，傾到於冰水中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到二氟酯，油狀物。將得到的油狀物溶解於甲醇∶水(100mL∶20mL)中，冷卻至0℃，並加入KOH片(1.0g，17mmol)，同時攪拌。2小時後，反應混合物用二氯甲烷洗滌。然後，合併的水層用5M NaOH鹼化至pH＞8，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(14g)，蠟狀固體。
步驟BN-{1-[2-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
使用與上文實施例19中步驟B、C和D報告的相似的方法，標題化合物從二氟(4-溴苯基)乙酸製備。HRMS(M+H+)計算值＝437.0876，實測值＝437.0846；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.72-8.66(s，1H)，8.63-8.60(s，1H)，7.79-7.74(m，2H)，7.61-7.56(m，2H)，4.75-4.65(m，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.95-3.87(m，2H)，3.55-3.43(m，2H)，2.47-2.38(m，2H)，2.28-2.16(m，2H)。
實施例26 N-{1-[2-(4-環丙基苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例25中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝399.2104，實測值＝399.2110；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.70-8.64(s，1H)，8.64-8.58(s，1H)，7.54-7.48(m，2H)，7.29-7.23(m，2H)，4.76-4.63(m，1H)，4.14-4.01(m，2H)，3.97-3.85(m，2H)，3.56-3.41(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.09-1.03(m，2H)，0.79-0.73(m，2H)。
實施例27 N-{1-[2，2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例25中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝389.1896，實測值＝389.1905；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.22-8.18(s，1H)，8.14-8.07(s，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，4.13-4.02(m，1H)，3.85-3.82(s，3H)，3.06-2.98(m，2H)，2.94-2.88(m，2H)，2.49-2.40(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.68-1.57(m，2H)。
實施例28 N-[(3R，4R)-3-氟-1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A4-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯
室溫下，向4-氧哌啶-1-羧酸苯甲酯(170g，750mmol)在DMF(400mL)內的溶液中加入DIPEA(195mL)和(二甲基)甲矽烷基三氟甲磺酸叔丁酯(220g，840mmol)。5小時後，反應混合物傾到於鹽水中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(240g)。MS348(M+H+)。
步驟B3-氟-4-氧哌啶-1-羧酸苯甲酯
室溫下，向4-{叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸苯甲酯(240g，700mmol)在DMF(1.0L)內的溶液中加入1-(氯甲基)-4-氟-1，4-重氮雙環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸鹽(310g，880mmol)。2小時後，將反應混合物傾到於鹽水中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(251g)。MS252(M+H+)。
步驟C順式和反式-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸苯甲酯
0℃時，向3-氟-4-氧哌啶-1-羧酸苯甲酯(24g，97mmol)在甲醇(250mL)內的溶液中以小部分加入四氫硼酸鈉(5.5g，150mmol)，以防止反應混合物溫熱超過室溫的速率。4小時後，濃縮反應混合物。得到的殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。經矽膠色譜法(10％乙酸乙酯/己烷→60％乙酸乙酯/己烷)純化，得到兩種標題化合物
順式-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸苯甲酯18g；無色油狀物；MS254(M+H+)；1H MMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，5H)，5.20(s，2H)，4.72-4.52(m，1H)，4.15-3.25(m，6H)，2.17(s，1H)，1.88-1.67(m，2H)；
反式-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸苯甲酯4.5g；無色油狀物；MS254(M+H+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，5H)，5.18(s，2H)，4.40-3.80(m，4H)，3.25-3.05(m，2H)，2.30(s，1H)，2.00(s，1H)1.58(s，1H)。
步驟D順式-3-氟-4-[(甲磺醯基)氧]哌啶-1-羧酸苯甲酯
-10℃時，向順式-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸苯甲酯(24g，97mmol)在二氯甲烷(150mL)內的溶液中加入DIPEA(28mL，190mmol)和甲磺醯氯(9.0g，79mmol)，並將反應混合物緩慢溫熱至室溫。3小時後，反應混合物傾到於鹽水中，用二氯甲烷萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(31g)，油狀物。MS332(M+H+)。
步驟E反式-4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯
向順式-3-氟-4-[(甲磺醯基)氧]哌啶-1-羧酸苯甲酯(10g，30mmol)在DMF(25mL)內的溶液中加入疊氮化鈉(9.8g，150mmol)，並將反應混合物加熱至80℃。48小時後，將反應混合物傾到於鹽水中，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠色譜法(0％異丙醇/二氯甲烷→10％IPA/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(6.6g)，油狀物。MS279(M+H+)。
步驟F反式-4-疊氮基-3-氟哌啶
向反式-4-疊氮基-3-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯(15g，54mmol)在TFA(5mL)內的溶液中加入苯甲硫醚(13g，110mmol)，並將溶液於70℃加熱1小時。冷卻混合物並濃縮。將得到的殘餘物溶解於乙酸乙酯(60mL)中，室溫下用HCl在乙酸乙酯(50mL)中的飽和溶液處理並濃縮。從乙酸乙酯和己烷重結晶，得到標題化合物(6.5g)，白色固體。MS145(M+H+)。
步驟G反式-4-疊氮基-3-氟-1-(苯乙醯基)哌啶
室溫下，向反式-4-疊氮基-3-氟哌啶(1.2g，8.7mmol)在二氯甲烷(25mL)內的溶液中加入DIPEA(3.8mL， 26mmol)和苯乙醯氯(1.3g，8.7mmol)。1小時後，將反應混合物傾到於飽和碳酸氫鈉中，並用氯仿萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮，得到標題化合物(1.7g)。MS263(M+H+)。
步驟H反式-3-氟-1-(2-苯乙基)哌啶-4-胺
於室溫在氮氣下，向反式-4-疊氮基-3-氟-1-(苯乙醯基)哌啶(1.7g，6.5mmol)在THF(20mL)內的溶液中加入在THF(79mL，79mmol)的1M甲硼烷，並將反應混合物加熱至80℃。1小時後，將反應混合物冷卻至室溫，用6N HCl(50mL)猝滅，並加熱至80℃。1小時後，用5M NaOH將反應混合物鹼化至pH＞8，並用氯仿萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(1.0g)。MS223(M+H+)。
步驟IN-[反式-3-氟-1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例1中步驟C報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝341.1878，實測值＝341.1885；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，7.38-7.18(m，5H)，4.70-4.40(m，2H)，3.40(m，1H)，3.00(m，1H)，2.85-2.58(m，4H)，2.30(m，2H)，2.25(m，1H)，1.60(m，1H)。
實施例29 N-[順式-3-氟-1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A順式-4-疊氮基-3-氟哌啶
使用與上文實施例28中步驟D、E和F報告的相似的方法，標題化合物從反式-3-氟-4-羥基哌啶-1-羧酸苯甲酯(實施例28，步驟C)製備。MS145(M+H+)。
步驟BN-[順式-3-氟-1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例28中步驟G、H和I報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝341.1876，實測值＝341.1885；1HNMR(400MHz，CD3OD)8.30-8.20(m，2H)，7.32-7.18(m，5H)，5.00-4.80(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，3.40(m，1H)，3.10(m，1H)，2.85-2.60(m，4H)，2.50-2.10(m，3H)，1.90(m，1H)。
實施例30 N-{反式-3-氟-1-[2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例28中步驟G、H和I報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝355.4317，實測值＝355.4216；1HNMR(400MHz，CD3OD)8.65(s，2H)，7.30-7.18(m，4H)，4.58-4.20(m，2H)，4.15-3.85(m，1H)，3.80-3.35(m，7H)，3.15(m，2H)，2.38(s，3H)。
實施例31 N-{順式-3-氟-1-[2-(4-甲苯基)乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例29中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝355.4317，實測值＝355.4128；1H NMR(400MHz，CD3OD)8.62(s，2H)，7.28-7.20(m，4H)，5.38-4.80(m，1H)，4.20-3.83(m，1H)，3.85-3.42(m，7H)，3.25(m，2H)，2.35(s，3H)。
實施例32 N-[反式-3-氟-1-(2-氟-2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A2-[反式-4-疊氮基-3-氟哌啶-1-基]-1-苯基乙醇
標題化合物使用與上文實施例6中步驟A報告的相似的方法製備。MS265(M+H+)。
步驟B反式-4-疊氮基-3-氟-1-(2-氟-2-苯乙基)哌啶
標題化合物使用與上文實施例17中步驟A報告的相似的方法製備。MS267(M+H+)。
步驟C反式-3-氟-1-(2-氟-2-苯乙基)哌啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例2 8中步驟H報告的相似的方法製備。MS241(M+H+)。
步驟DN-[反式-3-氟-1-(2-氟-2-苯乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例1中步驟C報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝359.1780，實測值＝359.1791；1H NMR(400MHZ，CD3OD)δ8.25-8.15(m，2H)，7.40-7.35(m，5H)，5.80-5.60(m，1H)，4.80-4.35(m，2H)，3.45(m，1H)，3.10-2.95(m，2H)，2.85-2.70(m，1H)，2.40(m，2H)，2.18(m，1H)，1.70(m，1H)。
實施例33 N-[反式-1-(2，2-二氟-2-苯乙基)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A反式-4-疊氮基-1-[二氟(苯基)乙醯基]-3-氟哌啶
室溫下，向二氟(苯基)乙酸(Hagele，G.，Haas，A.J.of FluorineChemistry(1996)76，15-19)(1.7g，10.4mmol)在二氯甲烷(25mL)內的溶液中加入草醯氯(5.2mL，2M在二氯甲烷中，10.4mmol)和一滴DMF。1小時後，室溫下，將反應混合物加入反式-4-疊氮基-3-氟哌啶(1.5g，10mmol)和樹脂-DIPEA(40mmol eq)在二氯甲烷(50mL)內的溶液中。2小時後，將反應混合物過濾並濃縮，得到標題化合物(2.5g)，固體。MS299(M+H+)。
步驟BN-[(3R，4R)-1-(2，2-二氟-2-苯乙基)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
根據上文實施例28中步驟H和I報告的相似的方法，標題化合物從反式-4-疊氮基-1-[二氟(苯基)乙醯基]-3-氟哌啶製備。HRMS(M+H+)計算值＝377.1676，實測值＝377.1696；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.55-7.45(m，5H)，4.51-4.31(m，2H)，3.17-3.10(m，3H)，2.80(m，2H)，2.52(m，2H)，2.00(m，1H)，1.51(m，1H)。
實施例34 N-[順式-1-(2，2-二氟-2-苯乙基)-3-氟哌啶-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
使用與上文實施例33中報告的相似的方法，標題化合物從順式-4-疊氮基-3-氟哌啶(實施例29，步驟A)製備。HRMS(M+H+)計算值＝377.1676，實測值＝377.1696；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(m，2H)，7.56(m，2H)，7.44(m，3H)，4.84-4.70(m，1H)，4.39-4.33(m，1H)，3.31-3.12(m，3H)，2.87-2.57(m，3H)，2.07(m，1H)，1.70(m，1H)。
實施例35 N-{反式-1-[2，2-二氟-2-(4-甲苯基)乙基]-3-氟哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例33中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝391.1853，實測值＝391.1811；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.12(s，1H)，7.55-7.22(m，4H)，4.58-4.30(m，2H)，3.30-3.12(m，3H)，2.78(m，1H)，2.52(m，2H)，2.42(s，3H)，1.98(m，1H)，1.62(m，1H)。
實施例36 N-(反式-1-{2，2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例33中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝445.1570，實測值＝445.1567；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.31-8.22(m，2H)，7.81-7.62(m，4H)，4.42-4.20(m，1H)，3.21(m，2H)，2.89-2.62(m，4H)，2.04(m，2H)，1.73(m，1H)。
實施例37 N-(順式-1-{2，2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例34中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝445.1570，實測值＝445.1539；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，8.62(s，1H)，7.82(m，4H)，5.1 8-5.12(m，1H)，3.88-3.78(m，4H)，3.52-3.19(m，2H)，2.42(m，2H)，2.08(m，1H)。
實施例38 N-[1-(2，2-二氟-2-苯乙基)氮雜環庚-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A1-[二氟(苯基)乙醯基]氮雜環庚-4-酮
標題化合物使用與上文實施例19中步驟B報告的相似的方法製備。MS268(M+H+)。
步驟BN-[1-(2，2-二氟-2-苯乙基)氮雜環庚-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例28中步驟C、D、E、H和I報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝373.1947，實測值＝373.1955；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，8.57(s，1H)，7.66-7.55(m，5H)，4.72(m，1H)，4.19-4.10(m，2H)，3.89-3.65(m，4H)，2.42-2.34(m，3H)，2.21-2.08(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)。經手性HPLC(15％異丙醇/己烷/0.1％DEA→20％異丙醇/己烷/0.1％DEA；Chiralpak AD，購自ChiralTechnologies，Inc.，Exton，Pa)純化，得到光學純產物，其用無水鹽酸在乙酸乙酯中的溶液處理並濃縮，得到標題化合物的鹽酸鹽(R或S)-N-[1-(2，2-二氟-2-苯乙基)氮雜環庚-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺峰1，HRMS(M+H1)計算值＝373.1947，實測值＝373.1953；(S或R)-N-{1-[2，2-二氟-2-(4-甲苯基)乙基]氮雜環庚-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺峰2，HRMS(M+H+)計算值＝373.1947，實測值＝373.1958。
實施例39 N-[1-(2，2-二氟-2-(4-甲苯基)乙基)氮雜環庚-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例38中報告的相似的方法製備。經手性HPLC(Chiralcel OJ，60％異丙醇/己烷/0.1％DEA)純化，得到標題化合物的對映體(R或S)-N-{1-[2，2-二氟-2-(4-甲苯基)乙基]氮雜環庚-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺峰1，HRMS(M+H+)計算值＝387.2104，實測值＝387.2075；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，7.43(d，J＝6.4Hz，2H)，7.27(d，J＝6.4Hz，2H)，4.38(m，1H)，3.20(t，J＝11.4Hz，2H)，2.88-2.77(m，4H)，2.38(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.80-1.71(m，3H)，1.64-1.62(m，1H)；(S或R)-N-{1-[2，2-二氟-2-(4-甲苯基)乙基]氮雜環庚-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺峰2，HRMS(M+H+)計算值＝387.2104，實測值＝387.2104；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.10(s，1H)，7.43(d，J＝6.4Hz，2H)，7.27(d，J＝6.4Hz，2H)，4.38(m，1H)，3.20(t，J＝11.4Hz，2H)，2.88-2.77(m，4H)，2.38(s，3H)，1.99-1.96(m，1H)，1.80-1.71(m，3H)，1.64-1.62(m，1H)。
實施例40 N-{外-3-[2，2-二氟-2-(4-甲苯基)乙基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
使用與上文實施例19中報告的相似的方法，標題化合物從外-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁酯(通過文獻的方法製備Norris，T.，Braish，T.F.，Butters，M.，DeVries，K.M.，Hawkins，J.M.，Massett，S.S.，Rose，P.R.，Santafianos，D.，Sklavounos，C.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2000)1615-1622)製備。HRMS(M+H+)計算值＝371.1791，實測值＝371.1801；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62-8.57(s，1H)，8.54-8.49(s，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.39-7.32(m，2H)，4.16-3.80(m，3H)，3.63-3.56(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.42-2.36(s，3H)。
實施例41 外消旋-N-[(3aS*，4R*，6aR*)-2-(2-苯乙基)八氫環戊[c]吡咯-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A外消旋-2-苄基六氫環戊[c]吡咯-4(1H)-酮
室溫下，向N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲矽烷基)甲基]六亞甲基四胺(11g，46mmol)和環戊-2-烯-1-酮(3.8g，46mmol)在二氯甲烷(50mL)內的溶液中加入TFA(12mL，68mmol)。1小時後，將反應混合物傾到於1 MNaOH(500mL)中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將得到的殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用HCl在乙酸乙酯中的飽和溶液處理，並濃縮，得到標題化合物的HCl鹽(11g)，固體。MS216(M+H+)。
步驟B外消旋-(3aS*，4S*，6aR*)-2-苄基八氫環戊[c]吡咯-4-醇
-78℃時，向外消旋-2-苄基八氫環戊[c]吡咯-4(1H)-酮(10g，46mmol)在THF(50mL)內的溶液中加入L-Selectride(8.8g，46mmol，購自Sigma-Aldrich，Inc.，St.Louis，Mo)，並將反應混合物緩慢溫熱至室溫。2小時後，將反應混合物傾到於1M NaOH(500mL)中，並用乙酸乙酯萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。經矽膠色譜法(0％IPA/二氯甲烷→10％異丙醇/二氯甲烷)純化，得到標題化合物(5.0g)。MS218(M+H+)。
步驟C外消旋-叔丁基(3aS*，4S*，6aR*)-4-羥基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸
向外消旋-(3aS*，4S*，6aR*)-2-苄基八氫環戊[c]吡咯-4-醇(1.4g，6.2mmol)在乙醇(100mL)的溶液中加入重碳酸二叔丁酯(1.5g，7.0mmol)和鈀碳，20wt％Pd(折幹計算)，wet(購自Sigma-Aldrich，Inc.，St.Louis，Mo.)，並於室溫將反應混合物置於50psi氫下。20小時後，將反應混合物過濾並濃縮，得到標題化合物(0.85g)。MS228(M+H+)。
步驟D外消旋-(3aS*，4R*，6aR*)-4-疊氮基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
標題化合物使用與上文實施例28中步驟D和E報告的相似的方法製備。MS253(M+H+)。
步驟E外消旋-N-[(3aS，4R，6aR)-2-(2-苯乙基)八氫環戊[c]吡咯-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例28中步驟G、H和I報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝349.2135，實測值＝349.2146；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(s，1H)，8.20(s，1H)，7.35-7.15(m，5H)，4.38(s，1H)，2.89-2.60(m，10H)，2.38(s，1H)，2.20-2.08(m，2H)，1.70(m，1H)，1.50(m，1H)。
實施例42 外消旋-N-[(3aS*，4R*，6aR*)-2-(2，2-二氟-2-苯乙基)八氫環戊[c]吡咯-4-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
使用與上文實施例33中報告的相似的方法，標題化合物從外消旋-(3aS*，4R*，6aR*)-4-疊氮基八氫環戊[c]吡咯(見實施例41，步驟D)製備。HRMS(M+H1)計算值＝385.1947，實測值＝385.1923；1HNMR.(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60(s，2H)，7.38(m，3H)，4.32(s，1H)，3.10(m，2H)，2.80-2.42(m，6H)，2.00(m，2H)，1.52(m，1H)，1.40(m，1H)。
實施例43 外消旋-N-{(3aS*，4R*，6aR*)-2-[2，2-二氟-2-(4-甲苯基)乙基]八氫環戊[c]吡咯-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
使用與上文實施例33中報告的相似的方法，標題化合物從外消旋-(3aS*，4R*，6aR*)-4-疊氮基八氫環戊[c]吡咯(見實施例41，步驟E)製備。HRMS(M+H+)計算值＝399.2104，實測值＝399.2095；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，8.60(s，1H)，7.58-7.40(m，4H)，4.70(s，1H)，4.28-4.10(m，4H)，3.29-3.08(m，3H)，2.50-2.30(m，4H)，2.28-2.00(m，2H)，1.80(m，1H)。
實施例44 內-N-[8-(2，2-二氟-2-苯乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A3-(肟基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
室溫下，向3-氧-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸二氟叔丁酯(3.0g，13mmol)在甲醇(35mL)內的溶液中加入鹽酸羥胺(4.6g，61mmol)和乙酸鈉(11g，133mmol)。72小時，將混合物傾到於水中，並用醚萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(3.1g)，白色固體。MS241(M+H+)。
步驟B內-3-氨基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
下列方法是根據由Suzuki，M.，Ohuchi，Y.，Asanuma，H.，Kaneko，T.，Yokomori，S.，Ito，C.，Isobe，Y.，Muramatsu，M.Chem.Pharm.Bull.(2001)49(1)，29-39所報導的方法。向3-(肟基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.0g，8.3mmol)在乙酸(25mL)內的溶液中加入二氧化鉑(0.10g)，並將溶液在Parr氫化裝置中暴露於50psi氫氣中(購自Parr InstrumentCompany，Moline，Ill.)。17小時後，將混合物過濾並濃縮。殘餘物傾到於5M NaOH中，並用二氯甲烷萃取。合併的有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(2.0g)，油狀物。MS227(M+H+)。
步驟C內-3-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
室溫下，向外-3-氨基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.0g，8.7mmol)在二氯甲烷(18mL)內的溶液中加入DIPEA(3.0mL，17mmol)和氯甲酸苄酯(1.1mL，13mmol)。2小時後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、1M枸櫞酸、水、1M NaOH、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(3.3g)。MS361(M+H+)。
步驟D內-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸苯甲酯
標題化合物使用與上文實施例1中步驟B報告的相似的方法製備。MS261(M+H+)。
步驟E內-{8-[二氟(苯基)乙醯基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}氨基甲酸苯甲酯
標題化合物使用與上文實施例19中步驟B報告的相似的方法製備。MS415(M+H+)。
步驟F內-N-[8-(2，2-二氟-2-苯乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例28中步驟F、H和I報告的相似的方法製備。HKMS(M+Ff)計算值＝385.1947，實測值＝385.1933；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.66(s，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.61-7.57(m，3H)，4.60(m，1H)，4.31(br s，2H)，4.00(m，2H)，2.75(m，2H)，2.59-2.45(m，6H)。
實施例45 外-N-[8-(2，2-二氟-2-苯乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
步驟A外-3-氨基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
於室溫在氮氣氣氛下，向3-(肟基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g，4.2mmol；實施例44，步驟A)在1-丙醇(15mL，經4分子篩乾燥)內的溶液中以小部分加入金屬鈉(1.0g，42mmol)，歷經10分鐘。將反應混合物加熱回流4.5小時，用冷卻至室溫。反應混合物用水猝滅並用二氯甲烷萃取。合併的有機相用2M HCl萃取，並用氫氧化鉀固體將合併的水層鹼化，用二氯甲烷萃取。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.36g)，無色油狀物。MS227(M+H+)。
步驟B外-N-[8-(2，2-二氟-2-苯乙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例44中步驟C、D、E和F報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝385.1947，實測值＝385.1960；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.45-7.43(m，3H)，4.49-4.48(m，1H)，3.14(br s，2H)，3.06(t，J＝13.6Hz，2H)，1.95-1.93(m，2H)，1.80-1.76(m，4H)，1.70-1.64(m，2H)。
實施例46 N-(1-{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2，2-二氟乙基}哌啶-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例19中報告的相似的方法製備。HRMS(M+H+)計算值＝409.1759，實測值＝4019.1725；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.74-8.65(s，1H)，8.65-8.58(s，1H)，7.83-7.73(m，4H)，7.01-6.75(m，1H)，4.77-4.64(m，1H)，4.22-4.07(m，2H)，3.98-3.87(m，2H)，3.58-3.44(m，2H)，2.48-2.37(m，2H)，2.29-2.15(m，2H)。
實施例47 N-{1-[2-(4-乙基苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
向N-{1-[2-(4-溴苯基)-2，2-二氟乙基]哌啶-4-基}-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺(實施例46，0.21g，0.39mmol)在無水甲苯(1.5mL)內的溶液中加入乙基硼酸(0.04g，0.59mmol)、無水磷酸鉀；三價(0.25g，1.18mmol)、聯(二苯亞甲基丙酮)鈀(Pd(dba)2)(0.01g，0.02mmol)和1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二叔丁基膦基)二茂鐵(Q-phos)(0.028g，0.04mmol)。所得溶液於120℃在熱油浴中加熱48小時，同時攪拌。將混合物冷卻，溶解於乙酸乙酯(30mL)中，用1M NaOH，然後用水，最後用鹽水洗滌。合併的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。得到的殘餘物溶解於甲醇(2.5mL)中，經反相色譜法(5％乙腈/0.1％三氟乙酸/水→95％乙腈/0.1％三氟乙酸/水，XTerraMSC8柱，購自WatersCorporation，Milford，Massachusetts)。將需要的部分濃縮，得到的殘餘物溶解於甲醇(3mL)中，並且在室溫下用HCl在乙酸乙酯(10mL)中的飽和溶液處理。1小時後，固體已從溶液中析出，然後將其過濾，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.014g)，黃色固體。HRMS(MH-H+)計算值＝387.2104，實測值＝387.2055；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.64-8.54(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，4.72-4.60(m，1H)，4.14-3.98(m，2H)，3.96-3.82(m，2H)，3.54-3.39(m，2H)，2.77-2.69(m，2H)，2.46-2.36(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，1.30-1.22(m，3H)。
實施例48 N-((3S，4S)-1-{2-[4-(二氟甲基)苯基]-2，2-二氟乙基}-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例33中報告的相似的方法製備。MS(M+H+)＝426.2；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.77(s，1H)，8.62(s，1H)，7.74(q，J＝8.3Hz，4H)，6.86(t，J＝55.9Hz，1H)，3.86(m，3H)，3.59(br s，1H)，3.22(br s，2H)，2.40(br s，1H)，2.03(s，1H)。
實施例49 N-((3S，4S)-3-氟-1-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例33中報告的相似的方法製備。MS(M+H+)409.2；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，8.66(s，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，5.25(m，1H)，5.05(s，1H)，4.11(s，1H)，3.97(s，1H)，3.56(s，2H)，3.39(s，1H)，2.54(s，1H)，2.38-2.18(m，1H)，2.04(s，1H)。
實施例50 N-(1-{2，2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氮雜環庚-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺
標題化合物使用與上文實施例38中報告的相似的方法製備。經手性HPLC(20％異丙醇/80％己烷/0.1％DEA，Chiralpak AD，購自ChiralTechnologies，Inc.，Exton，Pa)純化得到標題化合物的對映體(R或S)-N-(1-{2，2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氮雜環庚-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺峰1，HRMS(M+H+)計算值＝441.1821，實測值＝441.1782；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(s，4H)，4.33(m，1H)，3.27(m，2H)，2.85-2.76(m，4H)，1.97-1.94(m，2H)，1.72-1.59(m，4H)；(S或R)-N-(1-{2，2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}氮雜環庚-4-基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-胺峰2，HRMS(M+H+)計算值＝441.1821，實測值＝441.1821；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(s，4H)，4.33(m，1H)，3.27(m，2H)，2.85-2.76(m，4H)，1.97-1.94(m，2H)，1.72-1.59(m，4H)。
權利要求
1.式(I)的化合物和/或其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體
其中
W是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、氰基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷氧基任選被一個或多個滷素取代，以及所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基；
X不存在或選自C1-4烷氧基和C1-3烷基，任選被一個或多個選自氫、滷素、羥基、(＝O)和氰基的取代基取代；
A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自滷素、羥基、C1-4烷氧基和氰基的取代基取代；
B是C1烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素、羥基、C1-4烷氧基和氰基，同時形成一個包含A和B的環，其中A中的各個碳原子和B中的各個碳原子可任選參與橋接所述的環；
R1和R2各獨立地選自氫和C1-3烷基；以及
R3和R4各獨立地選自氫、羥基、氰基和C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素、羥基、C1-4烷氧基和氰基，
而，R3和R4與其連接的環一起，任選參與形成橋接的環烷基。
2.權利要求1的化合物和/或其單個對映體、非對映體或可藥用鹽，其中
W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基；
X選自C1-4烷氧基和C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)；
R1和R2各獨立地選自氫和C1-3烷基；
R3和R4各獨立地是氫；
A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素；以及
B是C1烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素，同時形成包含A和B的環，其中A中的各碳原子和B中的碳原子可任選參與橋接所述的環。
3.式(Ia)表示的化合物和/或其單個對映體、非對映體或可藥用鹽
其中
W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基；
X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)；
R1和R2各獨立地選自氫和C1-3烷基；以及
A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素。
4.式(Ib)表示的化合物和/或其單個對映體、非對映體或可藥用鹽
其中
W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基；
X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)；以及
B是C1烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素。
5.式(Ic)表示的化合物和/或其單個對映體、非對映體或可藥用鹽
其中
W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基；以及
X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)。
6.式(Id)表示的化合物和/或其單個對映體、非對映體或可藥用鹽
其中
W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基；
X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素；
A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素；以及
R3和R4各獨立地選自氫、羥基、氰基和C1-3烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代滷素、羥基、C1-4烷氧基和氰基，
同時R3和R4與其相連的環一起，可任選參與形成橋接的環烷基。
7.式(Ie)表示的化合物和/或其單個對映體、非對映體或可藥用鹽
其中
W是芳基，任選被1-5個獨立地選自下列的取代基取代滷素、C3-6環烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷基，其中所述的烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素和羥基；
X是C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫、滷素、羥基和(＝O)；
A是一個鍵或C1-3烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素；以及
B是C1烷基，任選被一個或多個選自下列的取代基取代氫和滷素，同時形成包含A和B的環，其中A中的各碳原子和B中各碳原子可任選參與橋接所述的環。
8.一種化合物，選自
和/或其單個對映體、非對映體或可藥用鹽。
9.一種藥物組合物，包含惰性載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
10.權利要求9的藥物組合物，進一步包含另一種治療劑，選自(i)非甾體抗炎藥；(ii)COX-2抑制劑；(iii)緩激肽B1受體拮抗體；(iv)鈉通道阻斷劑和拮抗劑；(v)氧化氮合酶(NOS)抑制劑；(vi)甘氨酸位點拮抗劑；(vii)鉀通道開啟劑(opener)；(viii)AMPA/紅藻氨酸鹽(kainate)受體拮抗體；(ix)鈣通道拮抗劑；(x)GABA-A受體調節劑(如GABA-A受體激動劑)；(xi)基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；(xii)溶血栓劑；(xiii)阿片樣物質如嗎啡；(xiv)嗜中性粒細胞抑制因子(NIF)；(xv)左旋多巴；(xvi)卡比多巴；(xvii)左旋多巴/卡比多巴；(xviii)多巴胺激動劑如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅；(xix)抗膽鹼能藥；(xx)金剛烷胺；(xxi)卡比多巴；(xxii)鄰苯二酚O-甲基轉移酶(″COMT″)抑制劑如安他卡朋和託卡朋；(xxiii)單胺氧化酶B(″MAO-B″)抑制劑；(xiv)阿片劑(opiate)激動劑或拮抗劑；(xv)5HT受體激動劑或拮抗劑；(xvi)NMDA受體激動劑或拮抗劑；(xvii)NK1拮抗劑；(xviii)選擇性血清素再攝取抑制劑(″SSRI″)和/或選擇性血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(″SSNRI″)；(xxix)三環抗抑鬱藥；(xxx)去甲腎上腺素調節劑；(xxxi)鋰；(xxxii)丙戊酸鹽；以及(xxxiii)neurontin(加巴噴丁)。
11.權利要求9的藥物組合物，用於治療疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑鬱、焦慮和包括中風在內的缺血性腦損傷。
12.權利要求9的藥物組合物，用於治療帕金森氏病。
13.一種治療或預防需要該治療或預防的患者的疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑鬱、焦慮、包括中風在內的缺血性腦損傷的方法，包含給予所述患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
14.一種治療或預防需要該治療或預防的患者的慢性、內臟、炎性和神經性疼痛症候群的方法，包含給予所述患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
15.一種治療或預防在需要該治療或預防的患者的由外傷性神經損傷、神經壓迫或陷央、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病神經病變、癌症和化療引起的或與之相關的疼痛的方法，包含給予所述患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
16.一種治療或預防需要該治療或預防的患者的慢性下背疼痛的方法，包含給予所述患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
17.一種治療或預防需要該治療或預防的患者的假性肢痛的方法，包含給予所述患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
18.一種治療或預防需要該治療或預防的患者的HIV誘導的和由HIV治療誘導的神經病、慢性骨盆疼痛、神經瘤疼痛、複合性區域性疼痛症候群、慢性關節炎疼痛和相關的神經痛的方法，包含給予所述患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
19.一種治療或預防需要該治療或預防的患者的癲癇和局部和全身性強直性癲癇發作的方法，包含給予所述患者治療有效量或預防有效量的根據權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
式(I)表示的化合物和/或其可藥用鹽、單個的對映體和立體異構體，是有效的NMDA/NR2B拮抗劑，用於治療如疼痛、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、癲癇、抑鬱、焦慮、包括中風在內的缺血性腦損傷的病症。
文檔編號A61K31/55GK101163482SQ200680012726
公開日2008年4月16日 申請日期2006年4月14日 優先權日2005年4月19日
發明者M·E·萊頓, K·J·羅齊納克, M·J·凱利三世, P·E·桑德森 申請人:默克公司