鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液及其製備方法
2023-10-21 02:50:57
專利名稱：鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥品注射液，尤其是一種鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液及其製備方法。
背景技術：
賴氨酸(Lysine)是肽激素和輔酶的前身物之一，它能促進體內丙酮酸的代謝，使其進一步氧化生成乙醯輔酶A，利於神經組織中的乙醯膽鹼(Ach)合成，促進神經遞質的代謝而興奮神經中樞。賴氨酸有極強的透過血腦屏障的功能，可直接進入腦組織中，幫助神經組織的修復，還能影響呼吸鏈，並具有抗組織缺氧的功能，從而可以改善腦組織缺氧的狀況和生理功能。用於腦病的輔助治療，也可用於賴氨酸缺乏症，食欲不振、偏食、消瘦，能促進嬰兒、兒童的正常生長發育，增強智力、可作為患有慢性疾病的兒童、成人和孕婦的輔助治療；臨床上還可用於慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護劑，變可用於顱腦外傷。鹽酸賴氨酸原料及注射液(小針劑)收載於中國藥典。目前市場供應的主要只有水針劑，劑型較單一，靜脈注射，靜脈注射時用葡萄糖注射液稀釋後使用。由於靜脈注射前的取液混合，帶來了一些缺點，不僅手續繁瑣，而且容易受環境、器械的汙染，使用者產生輸液反應，如發燒、噁心、發冷、心跳過快或過緩等，嚴重時可危及病人的生命。
發明內容
本發明的目的在於克服上述缺點，研製鹽酸賴氨酸與大輸液的複合產品。本發明的另一目的是提供該大輸液的製備方法本發明的技術方案為一種鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液由作為活性成分的鹽酸賴氨酸、葡萄糖與藥用載體組成，其中鹽酸賴氨酸、葡萄糖與藥用載體以含0.01-3.00％的鹽酸賴氨酸、0.01-5.00％葡萄糖與含99.99-95.00％藥用載體(重量)的任意比例組成。本發明的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液中的藥用載體有抗氧劑亞硫酸氫鈉、氮氣；金屬離子絡合劑EDTA-2Na等，還有注射用水。本發明的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液中可以不含或同時含有一種或幾種抗氧劑。
本發明的另一目的是提供上述鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液的製備方法，該方法包括下列步驟1、製備等滲劑濃配液取等滲劑加3倍量的注射用水，攪拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，得濃配液。2、製備鹽酸賴氨酸葡萄糖濃配液取注射用水適量，加入鹽酸賴氨酸葡萄糖，攪拌使溶解，得鹽酸賴氨酸葡萄糖濃配液。3、製備鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液取上述等滲劑濃配液和鹽酸賴氨酸葡萄糖濃配液合併，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，測定中間體含量和pH值，合格後經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶中，通氮氣，經常規滅菌，燈檢，質檢後製得鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液。
本發明的鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液可適用於各種規格的大輸液。
本發明的優點在於本發明的鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液可直接用於靜脈輸注，減除了現有用藥情況中的稀釋過程，避免交叉感染，並提高鹽酸賴氨酸葡萄糖的臨床應用水平及安全性，還便於病人使用。
用於本發明的方法製得的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液的檢驗報告如下品名鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液性狀本品為無色或幾乎無色的澄明液體鑑別呈正反應pH值4.0-7.0鹽酸賴氨酸葡萄糖含量為標示量％90.0-110.0％有關物質＜1.0％其他符合注射劑項下要求無菌試驗合格熱原試驗合格本發明的鹽酸賴氨酸注射液溶血性試驗報告如下樣品鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液製備單位熊澄偉檢測單位江西醫學院藥理教研室一、試驗目的考察鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液靜脈滴注時，是否引起機體溶血反應。
二、動物實驗兔，體重2.1kg，江西省醫學實驗動物中心提供，合格證號021-9703三、方法取實驗兔1隻，自心臟取血約10ml，置燒杯中，用竹籤攪拌去除纖維蛋白，然後將血移入刻度離心管內，加入生理鹽水5-10ml，混勻後離心5分鐘(2000-2500r/分)，去除上清液，再加生理鹽水混勻離心，反覆洗3-4次，至上清液呈無色透明方可用於試驗。將所得紅細胞用生理鹽水稀釋成2％的混懸液，備用。
取試管7支，編號排列於試管架上，按表1配比量依次加入2％紅細胞懸液和生理鹽水，將各管輕輕搖勻，混勻後，在37℃恆溫箱中放置半小時，1～5號管分別加入不同量供試品，第6管僅加生理鹽水作空白對照用，第7管僅加蒸餾水作陽性對照，混勻後，置37℃恆溫箱中。開始每隔15分鐘觀察一次，1小時後每隔1小時觀察一次。觀察4小時，觀察溶液是否出現溶血或凝聚現象。
四、結果供試品鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液溶血試驗陰性。
表供試品對紅細胞的影響 注「+」表示溶血；「-」表示未出現溶血及紅細胞凝聚。
五、結論以上結果提示供試品溶血試驗陰性，故可認為鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液溶血試驗合格。
本發明的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液過敏性試驗報告如下樣品鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液製備單位熊澄偉檢測單位江西醫學院藥理教研室一、試驗目的考察鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液靜脈滴注時，是否會引起機體過敏反應。
二、動物健康豚鼠，雌雄各半，體重250-300g，上海新興花木動物商店，合格證號02-05-4三、方法取健康豚鼠16隻，隨機均分為2組，A組在第1、3、5天腹腔注射供試品0.5ml/只，B組同期腹腔注射5％新鮮雞蛋清生理鹽水溶液0.5ml/只使動物過敏。然後A、B兩組再分別分成2組，A1組於首次注射後14天，由靜脈注射供試品2ml/只進行攻擊觀察，A2組則於首次注射後21日同法進行攻擊。B1、2組也分別於相應時期靜脈注射5％新鮮雞蛋清生理鹽水溶液2ml/只進行攻擊，密切觀察注射後動物有無抓鼻、豎毛、呼吸困難、痙攣、休克、死亡等過敏反應。
四、結果供試品鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液對豚鼠無明顯過敏反應，陽性對照品5％新鮮雞蛋清生理鹽水溶液則引起豚鼠嚴重過敏反應。
表供試品對豚鼠的過敏反應組別 鼠數 致敏劑量 攻擊劑量 第14天過敏 第21天過敏(只) 反應級數 反應級數供試品 8 0.5ml/只 2ml/只 0級0級5％新鮮雞蛋8 0.5ml/只 2ml/只 4級4級清生理鹽水溶液五、結論以上結果提示，供試品對豚鼠未能引起明顯過敏反應，故可認為鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液過敏試驗合格。
本發明的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液局部刺激性試驗報告如下樣品鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液製備單位熊澄偉檢測單位江西醫學院藥理教研室一、試驗目的考察鹽酸賴氨酸葡萄糖葡萄糖注射液靜脈滴注時，是否會引起血管刺激性。
二、動物實驗兔，雌雄各半，體重2.0-2.5kg，江西省醫學實驗動物中心提供，合格證號021-9703三、試驗方法取健康實驗兔6隻，固定1小時後，在其左耳緣靜脈用4#頭皮針靜脈滴注一定量供試品(按臨床用藥量折算，1ml/分)，連續3天，每天1次；右耳用相同方法給予等量5％葡萄糖注射液。密切觀察靜脈有無擴張、痙攣以及局部有無充血、水腫等現象。在觀察靜脈的同時，在左右耳背相應部位無或少血管處分別皮下注射供試品和生理鹽水溶液，皮丘直徑約0.5cm，觀察皮丘有無充血、水腫及消失時間。最後一次給藥結束後，迅速切取離針尖前方約2cm處一段血管，用10％甲醛液固定，常規包埋，染色切片，顯微鏡下觀察有無病理改變。
四、結果肉眼觀察皮丘部位左右耳相對應部位皮丘均無明顯充血、水腫等異常改變；在靜脈滴注過程中，各兔給藥及對照耳均未出現靜脈擴張、痙攣及充血、水腫現象；病理學鏡檢表明血管壁結構清楚，無擴張、充血及紅細胞漏出現象。
五、結論以上結果提示，供試品對兔耳緣靜脈血管及兔耳皮下組織無明顯刺激性，故可認為鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液的局部刺激符合規定。
鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液穩定性考察根據中國藥典2000年版二部附錄XIXC藥物穩定性試驗指導原則要求，大輸液質量穩定性考察經40℃加速6個月(相當於常溫二年)和長期穩定性試驗6個月穩定性考察，結果如下40℃加速六個月結果
長期試驗6個月結果
結論為期六個月的加速試驗和長期穩定性試驗說明本品初步穩定性較好，本品常溫二年內質量穩定。
具體實施例方式
實例1製備抗氧劑、金屬離子絡合劑濃配液取亞硫酸氫鈉、EDTA-2Na，加注射用水15000ml，攪拌溶解，加入45g活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，得濃配液。
實例2製備葡萄糖濃配液取注射用葡萄糖5000g，加注射用水15000ml，攪拌溶解，加入45g活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，得濃配液。
實例3製備鹽酸賴氨酸濃配液取注射用水適量，加入鹽酸賴氨酸500g，攪拌使溶解，得鹽酸賴氨酸濃配液。
實例4製備含抗氧劑亞硫酸氫鈉的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液取實例1抗氧劑、金屬離子絡合劑濃配液，實例2葡萄糖濃配液和實例3鹽酸賴氨酸濃配液合併，再加注射用水至100000ml，加50g活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，用0.1mol/L HCl和0.1mol/L Na0H調節pH值4.0-7.0，測定中間體含量，合格後經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶或輸液袋中通氮氣，經115℃熱壓滅菌30分鐘，冷卻後燈檢，成品檢驗後即得鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液。
實例5製備含抗氧劑焦亞硫酸鈉的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液按實例1-3的方法，以焦亞硫酸鈉代替亞硫酸氫鈉作為原料製得。
實例6製備含抗氧劑無水硫酸鈉的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液按實例1-3的方法，以無水硫酸鈉代替亞硫酸氫鈉作為原料製得。
實例7製備含抗氧劑硫代硫酸鈉的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液按實例1-3的方法，以硫代硫酸鈉代替亞硫酸氫鈉作為原料製得。
權利要求
1.一種鹽酸賴氨酸大容量注射液，其特徵在於該藥鹽酸賴氨酸大容量注射液由鹽酸賴氨酸、葡萄糖作為活性成分與藥用載體組成，它可以按重量比為含0.01-3.00％的鹽酸賴氨酸、0.01-10.0％葡萄糖與含99.99-95.00％的藥用載體以任意比例組成。
2.根據權利要求1所述的鹽酸賴氨酸大容量注射液，其特徵在於其中所述的藥用載體有抗氧劑、金屬離子絡合劑和注射用水。
3.根據權利要求1和2所述的鹽酸賴氨酸大容量注射液，其特徵在於該注射液中可以同時含有多種抗氧劑。
4.一種如權利要求1所述的鹽酸賴氨酸大容量注射液的製備方法，其特徵在於該製備方法包括下列步驟(一)製備葡萄濃配液取葡萄糖加3倍量的注射用水，攪拌溶解，加入0.3％活性炭煮沸30分鐘，經砂濾棒過濾脫炭，得濃配液；(二)製備鹽酸賴氨酸濃配液取注射用水適量，加入鹽酸賴氨酸，攪拌使溶解，得鹽酸賴氨酸濃配液；(三)製備鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液取上述等滲劑濃配液，加入抗氧劑、金屬離子絡合劑，溶解後加入鹽酸賴氨酸濃配液，再加注射用水至全量，加0.05％活性炭，攪勻，保溫放置30分鐘，過濾，測定中間體含量，用10％氫氧化鈉調節pH值4.0-7.0，經0.45μm微孔濾膜過濾，灌裝於輸液瓶或輸液袋中，經常規滅菌，燈檢，質檢後製得鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液。
全文摘要
本發明公開一種鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液由作為活性成分的鹽酸賴氨酸、葡萄糖與藥用載體組成，其中鹽酸賴氨酸、葡萄糖與藥用載體以含0.01－3.00％的鹽酸賴氨酸、0.01－5.00％葡萄糖與含99.99－95.00％藥用載體(重量)的任意比例組成。本發明的另一目的是提供上述鹽酸賴氨酸葡萄糖大容量注射液的製備方法，該方法包括下列步驟製備等滲劑濃配液、製備鹽酸賴氨酸葡萄糖濃配液、製備鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液。本發明的鹽酸賴氨酸葡萄糖注射液可直接用於靜脈輸注，減除了現有用藥情況中的稀釋過程，避免交叉感染，並提高鹽酸賴氨酸葡萄糖的臨床應用水平及安全性，還便於病人使用。
文檔編號A61P3/02GK1513443SQ0315041
公開日2004年7月21日 申請日期2003年8月15日 優先權日2003年8月15日
發明者熊澄偉 申請人:熊澄偉