具有光學活性的取代的四氫咔唑衍生物及其合成方法

2023-10-22 01:32:02 2

專利名稱：：具有光學活性的取代的四氫咔唑衍生物及其合成方法
技術領域：
：本發明涉及各種具有光學活性的四氫咔唑衍生物的合成方法以及它作為殺菌劑的生物活性。
背景技術：
：有機催化的串聯反應因為其自身的高效、操作簡單及高原子經濟性的優勢成為有機化學新興研究領域，被廣泛應用於構建複雜分子及天然產物的合成中。四氫咔唑衍生物廣泛存在於天然產物中並具有廣泛的生物活性，因此備受關注。例如生物鹼Uleine(1)和(-)-Gilbertine(2)，SSRI/5-HT1A抗體(3,WAY-253752)，因此合成光學活性四氫咔唑衍生物具有重要的意義。目前報導的合成四氫咔唑的方法主要通過FisherH引哚合成法及金屬催化的烯基取代吲哚的分子內氫芳香化反應，而關於光學活性四氫咔唑衍生物合成的報導則很少。2-乙烯基吲哚作為二烯體被廣泛應用於Diels-Aider反應中，但到目前為止還未見有關於2-乙烯基吲哚參與的有機催化的串聯反應的研究。因此研究通過2-乙烯基B引哚參與的有機催化的串聯反應合成光學活性四氫咔唑衍生物具有重要意義。uleine(1)(-)-gilbertine(2)WAY-253752(3)
發明內容本發明目的在於探索有機小分子催化的2-乙烯基吲哚與a,/3-不飽和醛的串聯反應，提供一種直接合成具有光學活性的四氫咔唑衍生物的方法。本發明提出的一類具有光學活性的取代四氫咔唑衍生物，，具有通式I所表示的結構式，式i中r1為h、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、7_甲基、5，7-二甲基、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基；尺2為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、三甲基矽基或者芳基；pg為甲基、苄基、3，4-二甲氧基苄基或者4-溴苄基。以通式i所表示的具有光學活性的取代四氫咔唑衍生物的製備方法，是使通式n所表示的化合物在二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚和高氯酸的共同作用下與a,/3-不飽和醛發生串聯反應，高選擇性的得到目標產物，式ii中r1，r2其反應式為iiPG定義與1通式I中的定義相同,r1N一F^GCatalyst/HCI04r2^^CH。(20mol。/o)CH3CNCHO44-97%yield71:29->99:1dr85->99%ee式中R1，r2，PG定義與1通式I中的定義相同；catalyst表示催化劑；yield表示分離產率。上述反應中，二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚先與質量濃度70%的高氯酸溶液在乙腈中攪拌30分鐘，兩者的摩爾用量相對於化合物ii為20%,然後將a,/3-不飽和醛加入到反應瓶中再攪拌15分鐘，最後將通式II所表示的化合物2-乙烯基吲哚加入到反應體系中攪拌6-128小時，以石油醚/乙酸乙酯柱層析直接得到目標產物I，產物I的非對映選擇性dr值和對映選擇性ee值用手性高效液相色譜hplc儀通過與消旋體對照而測定。HPLC分析用手性OD-H，AS-H,OJ-H或者AD-H柱。消旋體是以消旋的催化劑催化相應的底物獲得。本申請人試驗表明具有上述通式I的結構特點的化合物具有良好的殺菌活性，對棉花枯萎菌、水稻紋枯菌、黃瓜灰黴菌、小麥赤黴菌、蘋果輪紋菌、棉花炭疽菌有具有顯著的抑制作用，可用作殺菌劑的有效成分。具體實施例方式下面通過實例來具體地說明本發明的I式中化合物的製備方法。這些實施例僅對本發明進行說明，而不是對本發明進行限制。實施例1的製備在室溫下稱取0.0598克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-二甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈巾，降溫至-15"C，加入0.0101克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1051克(1.5mmol)巴豆醛加入該溶液中，在-15"C攪拌15分鐘，然後將1-苄基-2-乙烯基吲哚0.1167克(0.5mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-15。C攪拌10小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.1335克白色泡沫狀產物，產率88%。元素分析實測值C%83.09H%6.84N%4.66計算值C%83.13H%6.98N%4.62;'H醒R(CDC13，600MHz):(S，ppm)1.62(3H，d,J=6.6Hz),2.23-2.28(2H,m),2.56(IH，s)2.69-2.83(3H，m),3.74(1H,s)，5.28(2H,s),7,06(2H,d，J=6.6Hz)，7.25-7.37(6H，m),7.77(1H,s),9.80(1H,s);13CNMR(CDC13,150MHz):(5，ppm)204.44,137,66,136.84，134.37,128.59，127.12,126.48,125.88,120.98,118.95,118.32,112.41,109.15,53.15,53.10,27.1S,21.06,20.98，19.61，19.46，17.21;MS(m/z)303;[a]14D=+15.21(C=1.06,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量94%,非對映選擇性76:24，手性AS-H柱(異丙醇:正己烷為5:95，v:v)，1毫升/分鐘;25"C保留時間為t產19,98分鐘，t2=22.99分鐘，t3=27.57分鐘，t4=32.79分鐘。實施例2Bn的製備在室溫下稱取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-10^C，加入0.0080克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯醛加入該溶液中，在-10"C攪拌15分鐘，然後將l陽節基-2-乙烯基噴哚0.0933克(0.4mmoD加到反應體系中，該反應體系在-10"C攪拌60小5時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:l)柱層析提純，得到0.1036克無色油狀產物，產率82%。元素分析實測值C%83.19H%7.44N%4.29計算值C%83.24H%7.30N%4.41;NMR(CDC13,600MHz):(S，ppm)1.08(3H,t，J=7.5Hz)，1.67-1.75(IH，m),2.02-2.05(2H,m)2.30-2.33(1H,m)，2.29-2.69(3H,m)，3.44-3.48(1H,m)，5.20(2H，s),6.92(2H，d,J=7.8Hz)，7.09-7.27(6H,m),7.59-7,60(1H，m),9.63(1H,s);13CNMR(CDC13,75MHz):(S，ppm)204.93,137.65,136.75,134.83,128.63,127.15，126.79，125.S7,120.99,118.95,118.21，111.56,109.14,48.57,46.06,33.96，27.96,18.87,18.59,12.37;MS(m/z)317;33D=+51.25(C=1.04,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量87%，非對映選擇性99:1，手性AD-H柱(異丙醇:正己烷為7:93，v:v)，1毫升/分鐘；20QC保留時間為t屍13.22分鐘，t2=15.33分鐘。實施例3Bn的製備在室溫下稱取0.0598克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-5°〔，加入0.0101克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1472克(1.5mmo1)反式-2-己烯醛加入該溶液中，在-50C攪拌15分鐘，然後將1-苄基-2-乙烯基吲哚0.1167克(0.5mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌36小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:l)柱層析提純，得到0.1228克淺黃色油狀產物，產率74%。元素分析實測值C%83.41H%7.78N%4.09計算值C%83.34H%7.60N%4.23;'HNMR(CDC13，600MHz):(3,ppm)l.OO(3H,t,J=7,5Hz)，1.51-1.66(3H,m),1.92-2.06(2H,m)，2,29-2.31(1H,m),2.58-2.66(3H，m)，3.53(1H，s)，5.16(2H，s),6.90(2H,d,J=7.2),7.08-7.22(6H,m),7.58-7,60(1H，m),9.60(IH，s);13CNMR(CDC13，150MHz):(S,ppm)204.84,137.70,136.83,134.75,128.66，127.18，126.81,125.92，121.04,118.98,118.16,111.84，109.17，49.14，46.14,37.76,32.14,21.07，18.85,14.29;MS(m/z)331;32D=+41.61(C=l,13,CH2C12);6光學純度分析產物的對映選擇性過量93%,非對映選擇性99:1，手性OD-H柱(異丙醇:正己垸為8:92，v:v)，1毫升/分鐘；25C保留時間為t產12.73分鐘，12=19.61分鐘。實施例4的製備在室溫下稱取0.0359克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈巾，降溫至-5"C,加入0.0060克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.0883克(0.9mmo1)反式-2-己烯醛加入該溶液中，在-5"C攪拌15分鐘，然後將1-(3,4-二甲氧基卞基)-2-乙烯基吲哚0.0880克(0.3mmol)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌45小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱層析提純，得到0.1103克無色油狀產物，產率94%。元素分析實測值C%76.10H%7.72N%3.45計算值C%76.70H%7.47N%3.58;'HNMR(CDC13，600MHz):(<5,ppm)1.071(3H，t，J=7.2Hz)，1.57-1.76(3H，m)，1.97-2.00(1H,m)，2.13-2.17(1H,m)，2.37-2.40(IH，m),2.65-2.80(3H，m),3.60-3.61(1H，m),3.79(3H,s),3.S6(3H，s),5.18(2H,d，J=3.6Hz),6.48-6.51(2H,m),6.78(1H,d,J=8.4Hz)，7.16-7.27(3H,m),7.65-7.67(1H,m),9.68(1H,s);13CNMR(CDC13,75MHz):(S,ppm)204.50，149.10,148.04,136.77，134.65，130.20,126.77，120.94,118.88,118.07,117.98,111.77,111.19,109.10,109.06,55.70,55.60，49.11,45.76，37.70,31.99,20,97，18.83,18.43，14.18;MS(m/z)391;32D=+45.67(C=1.27,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量96%，非對映選擇性94:6，手性OD-H柱(異丙醇:正己烷為10:90，v:v),1毫升/分鐘；20QC保留時間為t產28.52分鐘，t2-32.03分鐘，t3=36.05分鐘，t4=40.34分鐘。實施例5的製備7在室溫下稱取O.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-l(TC，加入0.0080克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1346克(1.2mmol)反式-2-庚烯酸加入該溶液中，在-10。C攪拌15分鐘，然後將l-苄基-2-乙烯基吲哚0.0933克(0.3mmol)加到反應體系中，該反應體系在-10"C攪拌26小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.1161克無色油狀產物，產率84%。元素分析實測值C%83.15H%7.30N%3.99計算值C%83.44H%7.88N%4.05;'HNMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.40-1.61(5H,m)，1.88-1.98(2H,m)，2.23-2.24(IH，m),2.48-2.63(3H，m),3.42-3.44(1H,m)，5.10(2H,s),6.83(2H,7.2Hz),7.01-7.16(5H,m),7.52-7.50(1H,m),9.53(1Rs);13CNMR(CDC13,75MHz):(S,ppm)204,90，137.72，136.88,134.77,128.69,127.21,126.81,125.95,121.06,119.02，118.17，111.93，109.19，49.08,16.18,35.09，32.39,30.09,22.87,18.89,18.59,14.08;MS(m/z)345;20D=+45.67(C=0.91，CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量83%，非對映選擇性99:1，手性AD-H柱(異丙醇:正己垸為7:93，v:v)，1毫升/分鐘；20°C保留時間為t產13.51分鐘，fe-15.56分鐘。實施例6的製備在室溫下稱取0.0359克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-5°C，加入0.0060克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1009克(0.9mmol)反式-2-庚烯醛加入該溶液中，在-5°C攪拌15分鐘，然後將1-(3,4-二甲氧基苄基)-2-乙烯基吲哚0.0880克(0.3mmol)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌36小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(10:1)柱層析提純，得到0.1140克目標產物，產率94%。元素分析實測值C%77.12H%7.62N%3.31計算值C%77.01H%7.71N%3.45;&NMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)1.00(3H,t,J=7.2Hz)，1.47-1.55(4H，m),1,74-1.75(1H,m),2.01-2.14(1H,m)，2.67-2.75(3H,m)，3.58-3.59(IH，m),83.78(3H，s)，3.85(3H,s)，5.17(2H,d，J=3.6Hz)，6.48-6.51(2H，m),6.75(1H,d，J=7.8Hz)，7.15-7.26(3H,m)，7,65(1H，d，J=6.6Hz),9.87(1H,s);13CNMR(CDC13,150MHz):(5，ppm)204.59，149.05,147,98,136.74,134.63,130.17，126.71,120.93，118.88,117.95，111.78,111.11,109.10,108.98，55.68，55.58,48.98,45.74，35.00，32,20,29.97,22.77,18.81,18.40,13,97;MS(m/z)405;32D=+50.06(C=l.ll,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量91%，非對映選擇性95:5，手性OD-H柱(異丙醇:正己垸為7:93，v:v)，1毫升/分鐘，25°C;保留時間為h=39.72分鐘，t;^41.14分鐘，t3=51.11分鐘，^=58.45分鐘。實施例7,CHOBn的製備在室溫下稱取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-15"C，加入0.0080克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.0841克U.2mmo1)巴豆醛加入該溶液中，在-15°C攪拌15分鐘，然後將1-苄基-2-乙烯基-5-甲基吲哚0.0989克(0.4mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌16小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0939克無色油狀產物，產率74%。元素分析實測值C%83.28H%7.19N%4.47計算值C%83.24H%7.30N%4.41;'HNMR(CDC13,600MHz):(S，ppm)1.27(3H,d，J=7.2Hz)，1.48-1.50(IH，m),1.99-2.22(2H,m)，2.59(3H，s),2.77-2.81(3H,m),3.74-3.77(1H,m),5.22(2H，d，J=6Hz)，6.92-6.96(3H,m)，7.09-7.36(6H，m),9.92(1H，s);nCNMR(CDC13,75MHz):(S,ppm)204.66,137.81,125.18,134.46,128.61，128,14,127.09,126.66,125.S5,122.43,118.16,53.06,46.07,27.20,21,45，21.09，19.51,19.41毫升/分鐘；MS(m/z)317;15D=+12.66(C=0.82,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量94%，非對映選擇性80:20，手性AD-H柱(異丙醇:正己垸為2:98，v:v),0.7毫升/分鐘，20"C;保留時間為=63.27分鐘，t2=67.47分鐘，t3=74.06分鐘，t4=90.68分鐘。實施例89Bn的製備在室溫下稱取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-5°C，加入0.0080克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯酸加入該溶液中，在-5°C攪拌15分鐘，然後將1-節基-2-乙烯基-5-甲基P引哚0.0989克(0.4mmol)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌41小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0976克無色油狀產物，產率74%。元素分析實測值C%83.44H%7.57N%4.89計算值C%83.34H%7.60N%4.83;'HNMR(CDC13,400MHz):(S,ppm)1.23(3H，t，J=7.2Hz),1.80-1.S8(1H,m)，2.14-2.20(2H，m),2.42-2.45(1H,m),2.60(3H,s),2.72-2.83(3H，m)，3.55-3.57(1H,m)，5.30(2H,s),7.04-7.22(4H,m),7.33-7.53(4H,m),9.76(1H,s);13C麗R(CDC13,75MHz):(S，ppm)204,92,137.78,135.11,134.85,128.58,127.05，126.95,125.80,122.40,117.99,U1.05,108.82,48.42,46.02，33.97，27.86,21.44，18.82，18.52,12.37;MS(m/z)331;16D=+59.93(01.07，CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量95%，非對映選擇性99:1，手性AD-H柱(異丙醇:正己烷為3:97，v:v)，1毫升/分鐘，20°C;保留時間為t屍23.94分鐘，t2=25.69分鐘。實施例9在室溫下稱取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈屮，降溫至-5°C，加入0.0080克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1178克(1.2mmol)反式-2-己烯醛加入該溶液屮，在-5"C攪拌15分鐘，然後將1-節基-2-乙烯基-5-甲基卩引哚0.0989克(0.4mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌12小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0880克無色油狀產物，產率70%。,CHO的製備10元素分析實測值C%83.42H%7.91N%4.10計算值C%83.44H%7.88N%4.05;^NMR(CDC13,400MHz):(5,ppm)1.03(3H，t，J=7.2Hz)，1.50-1.69(3H,m),1.88-2.11(2H,m),2.30-2.33(1H,m),2.43(3H,s),2.46-2.71(3H,m),3.50(1H,s)，5.17(2H,s),6.90-6.97(3H，m),7.07(1H，d，J=8Hz),7.18-7.26(3H，m)，7,37(IH，s),9,61(IH，s);13CNMR(CDC13，75MHz):(S，ppm)204.98,137.79，135.11,134.78,128.61，128.14，127.08,126.92,125.84，122.44,117.91,111.31,108.85,48.92，46.07，37.68,32.13,21.49，21.10,18.75,18.39,14.31;MS(m/z)345;[a]16D=+44.37(C=1.07,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量91%，非對映選擇性94:6，手性AD-H柱(異內醇:正己垸為7:93，v:v)，1毫升/分鐘，20。C;保留時間為t屍20.60分鐘，t2=22.28分鐘，t屍23.95分鐘，t2=28,67分鐘。實施例10Bn的製備在室溫下稱取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-5°C，加入0.0080克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1246克(1.2隱ol)反式-2-庚烯醛加入該溶液中，在-5°C攪拌15分鐘，然後將1-卡基-2-乙烯基-5-甲基卩引哚0.0989克(0.4mmol)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌12小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.1021克無色油狀產物，產率88%。元素分析實測值C%83.49H%8.15N%3.93計算值C%83.52H%8.13N%3.90;NMR(CDC13,400MHz):(S,ppm)0.950(3H，t,6.8Hz),1.30-1.51(5H,m),1.96-2,07(2H，m),2.30-2.33(1H,m)，2.46(3H,s),2.46-2.69(3H,m),3.48(1H,s),5.17(2H，s),6.89-6.97(3H，m),7.07(IH，d，8Hz)，7.20-7.37(4H,m),9.61(1H，s);13CNMR(CDC13,75MHz):(5,ppm)205.05,137.82,135,14，134.80,128.64，128.18，127.10，126.91,125.86,122.46,118.3S,117.92，111.37,108.87，48.83，46.11，35.02,32.35,30.11，22.87，21.49,18.78,18.41,14.10;MS(m/z)359;MD=+35.18(C=1.04,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量89%，非對映選擇性99:1，手性AS-H柱(異丙醇:正己烷為7:93,v:v)，1毫升/分鐘，20°C;保留時間為t屍7.74分鐘，t2=10.20分鐘。實施例11Bn的製備在室溫下稱取O.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-5"C，加入0.0080克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1009克(1.2mmol)反式-2-戊烯醛加入該溶液中，在-5"C攪拌15分鐘，然後將1-苄基-2-乙烯基-5-甲氧基』引哚0.1053克(0.4mmol)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌24小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.1389克淺無色油狀產物，產率97%。元素分析實測值C%79.52H%7.30N%4.19;計算值C%79.51H%7.25N%4.03;jHNMR(CDC13，600MHz):(S,ppm)1.09(3H,t,J=7.5Hz)，1.69-1.72(1H,m),2.00-2.02(2H,m)，2.29-2.33(1H,m),2.57-2.70(3H,m),3.40-3.42(1H,m)，3.87(3H,s)，5.16(2H，s)，6.75-6.77(1H,m)，6.90-7.07(3H，m)，7.24-7.26(4Hm),9.64(1H,s);13CNMR(CDC13,75MHz):(S,ppm)204.86,153.61,137.74,135.50,131.96,128.59，127.09,125.79,111.13,110.16,109.73,100.87,55.79，48.52，46.10,33.89,27.76,18.91，18.50,12.35;MS(m/z)347;32D=+56.60(C=1.01,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量92%，非對映選擇性99:1，手性OD-H柱(異丙醇:正己垸為90:10，v:v),1毫升/分鐘，20"C;保留時間為t產13.90分鐘，12=26.61分鐘。實施例12I的製備在室溫下稱取0.0598克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-10。C，加入0.0101克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後12將0.1472克(1.5mmol)反式-2-己烯醛加入該溶液中，在-10。C攪拌15分鐘，然後將l-甲基-2-乙烯基-5氟』引哚0.0876克(0.5mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-10"C攪拌26小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.1056克淺黃色油狀產物，產率77%。元素分析實測值C%74.54H%7.45N°/。5.22;計算值C%74.70H%7.37N%5.12:麗R(CDC13,600MHz):(S,ppm)0.99(3H，t,J=7.2Hz)，1.47-1.62(3H,m),1.S0-1.84(1H,m),2.08-2.09(1H,m)，2.36-2.38(1H,m)，2.66-2.74(3H,m),3.42(1H,s),3.53(3H,s),6.96-6.89(1H，m),7.10-7.18(2H,m)，9.59(1H,s);13CNMR(CDC13，150MHz):(5,ppm)204.71,158.26，156.71,136.59,133.58,126.74,126.68，111.22，111.19,109.08,109.02，108.73，108.55,103,25，103.10,49.16，37.77,32.01,29.10，21,10,18.97，18.33,14.24;MS(m/z)273;31D=+54.08(C=1.03,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量89%，非對映選擇性99:1，手性OD-H柱(異丙醇:正己垸為8:92，v:v)，1毫升/分鐘，25"C;保留時間為t,=9.10分鐘，t2=11.24分鐘。實施例13I的製備在室溫下稱取0.0478克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-l(TC，加入0.0080克HC1C)4(20mol%)攪拌30分鐘後將O.1009克(1.2inmo1)反式-2-戊烯醛加入該溶液中，在-10°C攪拌15分鐘，然後將1-甲基-2-乙烯基-5-氯』引哚0.0S76克(0.4mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-10"C攪拌110小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0874克白色固體產物，產率79%。元素分析實測值C%69.57H%6.59N%5.01;計算值C%69.68H%6.58N%5.08;NMR(CDC13，400MHz):(S,ppm)1.07(3H，t,J=7.2Hz)，1.64-1.67(1H,m),1.92-2.09(2H,m),2.36-2.40(1H,m),2,67-2.76(3H,m)，3.34-3.36(1H,m)，3.55(3H,s),7.09-7.16(2H,m),7.50(1H,d,J=2.4Hz),9.61(1H,s);13CNMR(CDC13,75MHz):(S，ppm)204.78,136.37,135.34,127.50,124.36,120.76,117.55,110.71，109.56,48.46,33.77,29.07，28.02，18.92,18.29,12.43;MS(m/z)274;13[a]=+63.51(C=1.07,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量92%，非對映選擇性99:1，手性AD-H柱(異丙醇:正己垸為5:95，v:v)，1毫升/分鐘，20°C;保留時間為t,=16.96分鐘，^=21.65分鐘。實施例14I的製備在室溫下稱取0.0359克二-(3,5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-10°0，加入O.0060克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將O.0757克(0.9腿o1)反式-2-戊烯醛加入該溶液中，在-10。C攪拌15分鐘，然後將1-甲基-2-乙烯基-5-溴』引哚0.0708克(0.4mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-10"C攪拌98小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0636克白色固體產物，產率75%。元素分析實測值C%60.07H°/。5.80N%4.30;計算值C%60.01H%5,67N%4.37;&NMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.71-1.76(1H,m),2.00-2.16(2H,m),2.43-2.45(1H,m),2.77-2.83(3H,m),3.41-3.43(1H,m),3.60(3H,s),7.16(1H,d,J=8.4Hz)，7.28-7.30(1H,m)，7.74(1H,d,J=1.8),9.68(IH,s);13CNMR(CDC13，150MHz):(S,ppm)204.59,136.25,135.70,128.26,123.38，120.63,11.04，110.71,110.04,48.54,33.81,29.05，28.03，18.95，18.40,12.37;MS(m/z)320;32D=+68.14(C=0,69，CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量94%，非對映選擇性99:1，手性AD-H柱(異丙醇:正己垸為5:95，v:v)，1毫升/分鐘，20nC;保留時間為t屍13.22分鐘，t2=16.01分鐘。實施例15的製備在室溫下稱取0.0418克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至-5BC，加入0.0070克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1031克(1.05mmol)反式-2-己烯醛加入該溶液中，在-5°C攪拌15分鐘，然後將l-甲基-2-乙烯基-6-氯-7-甲基-卩引哚0.0720克(0.35mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌93小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0574克白色同體產物，產率54%。元素分析實測值C%71.29H%7.23N%4.50;計算值C%71.16H%7.30N%4.61;'HNMR(CDCl,,600MHz):(5，ppm)0.98(3H，t,J=7.5Hz)，1.58-1.60(3H,m)，1.80-1.83(1H，m)，2.06-2.08(1H,m),2.39-2.41(1H,m),2.63-2.78(3H,m),3.42(1H,s)，3.80(3H,s),7.07(1H,d，J=7.8Hz),7.26(IH，d,J=7.2Hz)，9.58(m，s);13CNMR(CDC13,150MHz):(S，ppm)204.71,136.46,136.00,128.03，126.07,120.45,IIS.60，116.20，111,48，48.80,37.67,32.55，31.72，21.14，19.24,18.30,15.55，14.25;MS(m/z)303;32D=+23.50(C=1.14，CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量94%，非對映選擇性99:1，手性OJ-H柱(異丙醇:正己烷為6:94,v:v)，0,7毫升/分鐘，20"C;保留時間為^=18.05分鐘，t2=28.45分鐘。實施例16ciCICHO的製備在室溫下稱取0.0359克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水二氯甲烷中，降溫至-5"C，加入0.0060克HC1C)4(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1855克(0.9mmol)反式-2,4-二氯-肉桂醛加入該溶液中，在-5。C攪拌15分鐘，然後將l-苄基-2-乙烯基-5-甲基-噴哚0.0742克(0.3mmo1)加到反應體系中，該反應體系在-5"C攪拌11小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0962克白色泡沫狀固體產物，產率70%。元素分析實測值C%72.09H%5.06N%3.16;計算值C%72.32H%5.17N%3.12;'HNMR(CDC13，600MHz):(5，ppm)1.S9(1H，d，J=3.6Hz),2.32-2.36(1H，m),2.38(3H,s),2.72-2.S2(2H，m),2.91(1H,s)，5.23(1H，s),5.30(2H,d,J=4.8),6.89-7.18(7H,m),7.29-7.34(3H，m),7.54(1H,s)，9.84(1H，s);13CNMR(CDC13,150MHz):(S,ppm)202.65,139.41，137.61,136.94,135.58，133.80,132.85,131.18,129.36,128.77,127.32,127.06,126.41,125.89，123.14,118.00:15108.96,107.27,51.24，46,36,34.82,21.27,18.84，18.34;MS(m/z)448;32D=+61.84(C=1.22,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量92%，非對映選擇性99:1，手性OD-H柱(異丙醇:正己烷為7:93，v:v)，1毫升/分鐘，25。C;保留時間為t產17.82分鐘，12=19.99分鐘。實施例17JMS的製備在室溫下稱取0.0299克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至0"C將0.0962克(0.75咖。1)反式-3-三甲基矽基丙烯醛加入該溶液中，在0"C攪拌30分鐘，然後將l-苄基-2-乙烯基-5-甲基-H引哚0.0618克(0.25minol)加到反應體系中，該反應體系在0"C攪拌72小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0737克白色固體產物，產率79%。元素分析實測值C%76.80H%7.93N%3.07;計算值C%76.75H%7.78N%3.73;HNMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)-0.18(9H,s),1,29(1H,s),1.58-1.62(1H,m),1.92-1.95(1H,m)，2.25(3H，s)，2.42(1H,s),3.54(1H，s),5.04(2H,dd,J=12.9Hz，J2=8.4Hz),6.78(3H，d,J=6.6Hz)，6.93(1H，d,J=8.4Hz，7.02-7.07(3H,m),7.15(1H,s)，9.30(1H,d,J=3.6Hz);I3CNMR(CDC13,150MHz):(S,ppm)200.90,137.91,137.69,135.11,128.88,128,65,127.24，126.96，126.01，122.85，117.91，108.91，102.73,47.25,46.22,22.01,21.93，21.10,20.96,-2.21，-2.28;MS(m/z)375;22D=+16.49(C=1.09,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量99%，非對映選擇性〉99:1，手性AS-H柱(異丙醇:正己烷為7:93，v:v)，1毫升/分鐘，20°C;保留時間為分鐘，^=8.84分鐘，t2=10.31分鐘。實施例18了MS的製備在室溫下稱取0.0359克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-二甲基矽醚(20mol%)16溶於新蒸的無水乙腈中，降溫至0°〔將0.1154克(0.9,ol)反式-3-三甲基矽基丙烯醛加入該溶液中，在0"C攪拌30分鐘，然後將l-甲基-2-乙烯基-6-氯-7-甲基-卩引哚0.0617克(0.3mmol)加到反應體系中，該反應體系在0"C攪拌14小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0704克白色固體產物，產率70%。元素分析實測值C%64.77H%7.22N%4.32;計算值C%64.74H%7.24N°/。4.19;'HNMR(CDC13，600MHz):(S,ppm)-0.14(9H，s),1.28(1H,s)，1.64-1.69(1H,m),1.98-2.01(1H,m),2.46-2.53(2H，m)，2.59(3H,s),3.48(1H,s),3.68(3H,s),6.90(1H，d，J=8.4Hz),7.04(1H,d，J=8.4Hz),9.22(1H,d,J=3.6Hz);13CNMR(CDC13,150MHz):(S,卯m)200.79,139.25,136.37,12S.30,126.13,121.03，118.65,116.21，102.96,47.04,32.67，22.31，22.03,20.84，15.54,-2.24,-2.33;MS(m/z)333;22D=+22.02(C=1.02,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量>99%,非對映選擇性>99:1,手性AS-H柱(異丙醇:正己烷為5:95,v:v)，1毫升/分鐘，25"C:保留時間為分鐘，t^11.75分鐘。實施例19在室溫下稱取O.0598克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶丁新蒸的無水二氯甲垸中，降溫至-l(TC，加入0.0101克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1472克(1.5mmol)反式-4-甲基-2-戊烯醛加入該溶液中，在-10"C攪拌15分鐘，然後將l-甲基-2-乙烯基-5-溴-fl引哚0.11Sl克(0.5mmol)加到反應體系中，該反應體系在-10"C攪拌108小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(20:1)柱層析提純，得到0.0522克白色固體產物，產率31%。兀素分析實測值C%61.21H%6.00N%4.23;計算值C%61.09H%6.03N%4.19;'HNMR(CDC13,600MHz):(S,ppm)0.99(3H，d,J=6,6Hz),1.09(3H，d,J=6.6Hz),2.05-2.10(2H,m),2.41-2.43(1H，m),2.66-2.81(3H，m)，3.17(1H，d,J=7.2Hz)，3.55(3H，s),7.09(1H,d，J=9.0Hz),7.22(1H，d，J=9.0Hz)，7.65(IH，s)，9.49(1H,s);13CNMR(CDC13,150MHz):(S,ppm)204.51,136.93,135.66，129.11,123.23，121.32,111.99，110.03,109.92，47.09,38.88，32.98,29.07，22.30,20.41,20.38，18.68,18.57;MS(m/z)334;31D=+10.26(C=0,2,CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量98%，非對映選擇性99:1，手性AD-H柱(異丙醇:正己烷為7:93，v:v)，1毫升/分鐘，20"C;保留時間為t1=13.13分鐘，b-17.68分鐘。實施例20的製備在室溫下稱取0.0598克二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚(20mol%)溶於新蒸的無水二氯甲烷中，降溫至-10"C，加入O.0101克HC104(20mol%)攪拌30分鐘後將0.1472克(1.5mmol)反式-4-甲基-2-戊烯醛加入該溶液中，在-10。C攪拌15分鐘，然後將l-甲基-2-乙烯基-5-溴-吲哚0.1181克(0.5mmol)加到反應體系屮，該反應體系在-IO"C攪拌108小時，直接以石油醚/乙酸乙酯(5:1)柱層析提純，得到0.1093克白色固體產物，產率51%。元素分析實測值C%63.68H%6.92N%3.82;計算值C%63.89H%6.99N%3.24;!HNMR(CDC13,600MHz):(S，ppm)1.10(3H，d,J=6.6Hz),1.33(3H，d,J=6.6Hz),1.35(3H,d,J=6.0Hz),1.39(3H，d,J=6.0Hz),1.85-2.10(3H,m),2.3-2.63(3H,m),2.81-3.20(3H，m),3.69-3.72(1H,m),3.84(3H,s),7.27(1H，d，J=8.4Hz),7.43(IH,d,J=8.4Hz),9.45(1H,s)，9.65(1H,s);13CNMR(CDC13，150MHz):(S,ppm)203.94,200.77,138.83，136.52,129.29,123.96,121.32,113.05,112.45,110.32,48.55,43.70,41.36，40.31，32.85，31.58,31.07,30.39,22.59,21.95,21.48,21.04,19.39;MS(m/z)432;3D=+67.02(C=0.56，CH2C12);光學純度分析產物的對映選擇性過量>99%，非對映選擇性>99:1，手性AD-H柱(異丙醇:正己烷為20:80，v:v)，1毫升/分鐘，25。C;保留時間為t=8.80分鐘。採用上述類似方法同樣可以製備其它化合物。表1中所列的為本發明合成的通式(I)的部分化合物。18CHO表中省略符號的含義Me-甲基，MeO-甲基，Et-乙基，Pr-丙基，i-Pr-異丙基，Bu-正丁基，Ally卜烯丙基，Bn-卡基，Ph-苯基，TMS-三甲基矽基.No.PGR1R2Yield(%,ee(%)dr1BnHMe88白色泡沫狀9476:242BnHEt74無色油狀8799:13BnHPr74淺黃色油狀9399:14BnHBu84無色油狀8399:153,4-(MeO)2BnHPr94無色油狀9694:663,4-(MeO)2BnHBu94無色油狀9195:57Bn5-MeMe74無色油狀9480:208Bn5-MeEt74無色油狀9599:19Bn5-MePr70無色油狀9194:610Bn5-MeBu88無色油狀9199:111Bn5-Mei-Pr27無色油狀9199:112Bn5-MeOMe75無色油狀9275:2513Bn5-MeOEt97無色油狀9299:114Bn5-MeOPr73無色油狀9199:115Bn5-MeOBu76無色油狀9099:116Bn5-MeOi隱Pr43無色油狀8699:117Bn7-MeEt74無色油狀9099:118Me5-FMe90白色固體9071:2919Me5-FEt76白色固體8699:120Me5-FPr77淺黃色油狀8999:121Me5-CIMe78白色固體9074:2622Me5-CIEt79白色固體9299:123Me5陽CIPr67白色固體8699:124Me5-BrMe82白色固體9572:2825Me5-BrEt75白色固體9499:126Me5-BrPr60黃色油狀9099:127Me5-Bri-Pr31白色固體9899:128Me4-CI,7-MeEt44白色固體8999:129Me6-CI，7-MeMe70白色固體9080:2030Me6-CI，7陽MeEt80白色固體9199:131Me6-CI，7國MePr54白色固體9499:132Bn5,7-(Me)22，4-CIPh69白色固體8993:733Bn5-Me2，4國CIPh70白色泡沫固#9299:134已n5-MeO2,4-CIPh79白色泡沫固懶099:119tableseeoriginaldocumentpage20tableseeoriginaldocumentpage21本發明的其它含該結構單元的化合物具有類似殺菌劑活性。本發明的化合物作為殺菌劑使用時，可將本發明的化合物與其它植保上允許的載體或稀釋劑混合，藉此將其調製成通常使用的各種劑型，如混劑、顆粒劑、水乳劑等來使用，也可以與其它農藥如殺菌劑、殺蟲劑、除草劑、植物生長調節劑等混合使用或同時並用。權利要求1、一類具有光學活性的取代四氫咔唑衍生物，其特徵是，具有通式I所表示的結構式，式I中R1為H、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、7-甲基、5，7-二甲基、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基；R2為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、三甲基矽基或者芳基；PG為甲基、苄基、3，4-二甲氧基苄基或者4-溴苄基。2、以通式I所表示的具有光學活性的取代四氫咔唑衍生物的製備方法，其特徵是，使通式II所表示的化合物在二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚和高氯酸的共同作用下與a,^-不飽和醛發生串聯反應，得到目標產物，formulaseeoriginaldocumentpage2式II中R1，R2，PG定義與權利要求1通式I中的定義相同。3、如權利要求2所述的通式I所表示的具有光學活性的取代四氫咔唑衍生物的製備方法，其特徵是，催化劑二-(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚先與質量濃度70%的高氯酸溶液在乙腈中攪拌30分鐘，兩者的摩爾用量相對於11化合物為20%，然後將a,/3-不飽和醛加入到反應瓶中再攪拌15分鐘，最後將通式II所表示的化合物2-乙烯基吲哚加入到反應體系中攪拌6-128小時，以石油醚/乙酸乙酯柱層析直接得到目標產物I，產物I的非對映選擇性dr值和對映選擇性ee值用手性高效液相色譜HPLC儀通過與消旋體對照而測定。4、權利要求1所述的通式I所表示的具有光學活性的取代四氫咔唑衍生物的應用，其特徵是作為殺菌劑的有效成分。的結構式，全文摘要本發明公開了一類具有光學活性的取代的四氫咔唑衍生物及其合成方法。通式I為一類具有光學活性的取代的四氫咔唑衍生物，該類化合物可以通過2-乙烯基吲哚與在二(3，5-二三氟甲基-苯基)脯氨醇-三甲基矽醚和高氯酸的共同作用下與α，β-不飽和醛發生串聯反應，高選擇性的得到目標產物，式I中R1為H、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、7-甲基、5，7-二甲基、4-氯-7-甲基或者6-氯-7-甲基；R2為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、三甲基矽基或者芳基；PG為甲基、苄基、3，4-二甲氧基苄基或者4-溴苄基。該類化合物對棉花枯萎菌、水稻紋枯菌、黃瓜灰黴菌、小麥赤黴菌、蘋果輪紋菌、棉花炭疽菌有具有顯著的抑制作用，可用作殺菌劑的有效成分。∴文檔編號C07D209/00GK101456840SQ20091006043公開日2009年6月17日申請日期2009年1月6日優先權日2009年1月6日發明者曹宜菊,肖文精申請人:華中師範大學