長效組合物的製作方法

2023-10-22 13:58:02 2

長效組合物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用於治療有需要的動物的長效組合物，其中所述組合物包含治療有效量的生物活性劑，其特徵在於所述組合物包括非水性載體和溶劑系統，所述溶劑系統包含蓖麻油和至少一種環醯胺。
【專利說明】長效組合物發明領域
[0001]本發明涉及一種包括生物活性劑的長效組合物，特別是(但不限於)用於治療或預防動物體內或體表的寄生蟲感染的組合物。

【背景技術】
[0002]在醫學和獸醫學領域，存在提供改進的長效組合物的需要和長久願望。利用長效組合物的顯著優點是能夠不太頻繁地施用組合物。這相當於患者或動物，以及護理者的壓力、時間和困難減少。所需要的消耗品和組合物的儲存也減少，從而也產生顯著的優勢。
[0003]雖然存在已經使用的許多已知的生物活性劑，但是往往很難以具有良好的藥代動力學性質的組合物形式來提供這些活性劑，所述藥代動力學性質包括在這種情況下的長效遞送曲線。
[0004]活性劑的較差穩定性或溶解性、不受控制的或不需要的釋放曲線、施用後的較差擊倒效果或不需要的副作用往往造成繼續存在的難題。
[0005]例如，在獸醫學領域中，驅蟲劑被用來控制或治療內部和外部寄生蟲。在治療這些寄生蟲時，有各種不同的驅蟲劑和衍生物可利用。然而，許多驅蟲劑(如大環內酯)難溶於常規溶劑中。它們特別難於以可注射形式來施用，所述可注射形式通常用於體表和體內寄生蟲的長效防護。
[0006]大環內酯化合物，例如阿維菌素、伊維菌素、多拉菌素、米爾倍黴素和莫昔克丁可以很容易地在水基組合物中分解。
[0007]為了試圖解決這個問題，製劑化學家已經將這些活性劑連同賦形劑，如乙二醇溶齊U、甘油縮甲醛和/或表面活性劑一起包括在內。
[0008]然而，許多驅蟲組合物遇到的額外顯著問題是，大環內酯在動物體內釋放過快，許多這些驅蟲組合物試圖提供長效的持久性。這導致由活性劑提供的保護的持續時間較短，從而不利地需要更經常地重新施用。
[0009]動物，特別是10周齡以下的較年幼動物如小牛暴露於高濃度的生物活性劑(如大環內酯)也可能是很危險的。因此，另一個問題是試圖避免活性劑的不受控制的釋放概況，以避免中毒結果。
[0010]此外，提供活性劑的受控制的「猝發」，以提供初始的「擊倒效應」，經常有益於幫助清除體內寄生蟲。然後，在這種受控制的猝發之後可以進行驅蟲劑的長效緩慢釋放，以幫助確保寄生蟲完全去除，或提供長期保護。
[0011]諸如這種受控制的釋放概況可能難以實現，尤其在單一長效組合物中。對於不穩定的活性劑如驅蟲劑來說，尤其如此。即使這樣的釋放得以實現，它往往是以複雜的賦形劑組合，生產勞動、設備或製備所述組合物的其它資源增加為代價的。
[0012]將可注射組合物配製為長效組合物可能是特別麻煩的。例如，所使用的許多賦形劑諸如聚合物、乙二醇、基於醇的溶劑等可導致不需要的特性，例如，組合物的較高粘度，從而可能使得難以通過注射針來施用。類似地，在長效注射劑中使用的一些賦形劑可導致注射後的部位反應增加。此外，某些組合物可具有較差的儲存特性。此外，儘管試圖提供活性劑的長效釋放，並由此提供保護的持久性，並且許多組合物達不到這個目標。
[0013]WO 97/11709 (Harvey)公開了一種驅蟲內酯組合物，其包括植物油和選自具有4個或更多個碳原子的醇如苄醇的共溶劑。
[0014]US 6, 552, 002 (Steber)公開了持續釋放組合物，其包括高濃度的大環內酯化合物(在5-30% w/w之間)，以及表面活性劑(描述為山梨糖醇酯)、溶劑和共溶劑。
[0015]Steber論述了通過將活性劑濃度增加至高於通常所使用的濃度，活性劑的持續釋放才是可能的。然而，由於如前所述的毒性問題，較高的活性劑負載可能是危險的。
[0016]此外，在Steber中的為了提供持續釋放概況所需要的較高濃度的活性劑需要複雜的賦形劑組合。儘管有這些要求，活性劑的高負載量可能固有地導致對於組合物的壓力，從而導致保存期縮短。其它不利情況包括製備的可能成本較高和/或遞送後的部位反應較大。
[0017]US 6，174，540 (Williams)公開了長效可注射製劑，其包括治療劑(如殺昆蟲劑、殺寄生蟲劑、NSAID等)以及氫化蓖麻油、疏水性載體(甘油三醋酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯)，以及醯化的甘油單酯、二辛酸丙基酯/ 二癸酸丙基酯，或辛酸/癸酸甘油三酯中的一個。Williams發現，所確定的賦形劑組合，如預期的，具有為一系列生物活性劑提供長效釋放概況的能力。
[0018]NZ 332224(Grosse-Bley)也公開了包括阿維菌素和米爾倍黴素的可注射製劑，其包括蓖麻油以及選自一元或多元醇的脂肪酸酯、脂族或芳族醇或環狀碳酸酯的額外共溶劑。
[0019]WO 2007/024719 (Soil)公開了用於治療體表寄生蟲和體內寄生蟲的長效可注射製劑，其中所述製劑包括生物活性劑、皮下揮發性溶劑、生物學上可接受的聚合物以及額外任選的賦形劑。聚合物的使用尤其被論述為使釋放概況延長至42天。
[0020]EP 393890 (Wicks)公開了使用油酸乙酯(脂肪酸酯)與芝麻油的組合作為阿維菌素化合物的溶劑。發現這些製劑在作為注射劑施用可以被很好地耐受。然而它們缺乏儲存穩定性，並且在4°C下儲存幾天後形成沉澱物。
[0021]WO 2010116267 (Costa)公開了在棉籽油和苯甲酸苄酯的載體中的3.5%多拉菌素的高劑量可注射製劑。比較實例是來自NZ 332224(Grosse-Bley)的製劑，其含有40%v/v蓖麻油和60% v/v油酸乙酯的載體中的3%多拉菌素。Costa提供了所公開的棉籽油/苯甲酸苄酯組合物與Grosse-Bley蓖麻油組合物之間在治療螺旋蠅幼蟲(導致蠅蛆病的蒼蜆嗜人錐蜆(Cochl1myia hominivorax)的幼蟲)方面的功效比較。結果表明，來自蓖麻油製劑的活性劑的釋放得到延遲或相對較慢，以致於與棉籽/苯甲酸苄酯製劑相比，顯著較遲地達到有效的全身濃度。這暗示蓖麻油對於阿維菌素如多拉菌素的高親和力不利地減緩藥物從載體中的釋放。
[0022]一種當前可獲得的商業產品(..』ydeciin &綿羊長效注射液作為含有莫昔克丁的長效製劑來銷售。此產品表明在單一劑量後可預防搶轉血矛線蟲(Haemonchus contortus)再感染91天、環紋奧斯特線蟲(Ostergia circumcincta) 112天及蛇形毛圓線蟲(Trichostrongylus colubriformis)42天。由本發明人進行的初步研究評估來自糞便樣本的孵化蟲卵的幼蟲計數。此研究發現，CydectirT長效提供蟲卵計數降低達100天左右。
[0023](http://cydectin.c0.nz/discover-cydectin/cydectin-long-act1n-1njection-for-sheep.aspx)
[0024]此外，Cydectin在施用後可導致動物注射部位的部位反應(如紅腫和炎症)。
[0025]存在提供穩定的、長效製劑的長久需要，與目前可用的組合物如CydectiniM比，這些製劑可提供針對寄生蟲的防護歷時更長的持續時間。
[0026]即使這樣，仍有必要提供可實現以下治療的一種製劑，所述治療允許快速然而受控制的「滲出」，以提供良好的初始擊倒效應，以迅速控制動物的病狀，但隨後仍為動物提供更長的保護作用。
[0027]儘管在行業內配製長效組合物的嘗試，但是上述問題繼續存在。
[0028]本發明的目標在於解決前述問題或至少為公眾提供一種有用的選擇。
[0029]本說明書所引用的包括任何專利或專利申請在內的所有參考文獻都以引用方式併入本文。不承認任何參考文獻構成現有技術。參考文獻的論述內容陳述了作者所主張的觀點，並且 申請人:保留對所引用文件的準確性和相關性提出質疑的權利。應明確理解的是，雖然本文提到了許多現有技術公布，但這一參考文獻並不構成以下承諾:這些文件中的任何文件形成紐西蘭或任何其它國家的本領域的一般常識的一部分。
[0030]本說明書全文中，詞「包含(comprise) 」或其變化形式,諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising) 」,將理解為意味著包含陳述元件、整數或步驟,或元件、整數或步驟的組，但不排除任何其它元件、整數或步驟，或元件、整數或步驟的組。
[0031]通過僅由實施例給出的以下描述，本發明的其它方面和優點將變得顯而易見。
[0032]發明的公開內容
[0033]根據本發明的一個方面，提供了一種用於治療有需要的動物的長效組合物，其中所述組合物包含生物活性劑，其特徵在於所述組合物包括非水性載體和包含蓖麻油和至少一種環醯胺的溶劑系統。
[0034]在本說明書中，術語「長效」應被視為意味著在初始劑量後有效並且在一段較長的時間內保持其效果。
[0035]優選地，術語組合物的長效性質在初始劑量後40多天提供了可接受和持續的功效。
[0036]本發明的優點
[0037]本發明人驚奇地發現，本發明的組合物在遞送至動物時產生組合物的快速擊倒和極好的長效特性。
[0038]不希望受理論的束縛，本發明人相信本發明的快速擊倒和良好的長期持久性的有利性質可以由蓖麻油與至少一種環醯胺溶劑的組合來提供。
[0039]本發明人認為環醯胺溶劑允許生物活性劑在短期內的初始釋放，留下蓖麻油在一段較長的時間內提供生物活性劑的更長時間的釋放。換句話說，蓖麻油和環醯胺溶劑被認為提供活性劑從注射部位隨著時間的推移的雙相釋放，其在一起協同作用以提供活性劑的持續釋放概況。
[0040]儘管本發明最優選地使用驅蟲劑如莫昔克丁，但是預計在實質上與任意活性劑一起使用時，可以發現此雙相釋放。
[0041]本發明人預見組合物還可以被用來提供遞送後的生物活性劑釋放的受控短期「猝發」，以提供初始擊倒效應，然後是生物活性劑的較長期遞送。這對於治療更急性的病狀可能是非常有用的，在這些病狀中在短期內需要較高水平的生物活性劑以快速穩定或治療動物，但在較長時期內需要較低水平(例如，一旦病情的嚴重程度已經減弱)。如果沒有這種有利的釋放概況，護理者可能另外需要遞送同時或連續施用的兩次治療來實現相同結果。
[0042]總之，本發明的一些優點可包括:
[0043]-允許與重複劑量相反的一個劑量以避免對於動物的額外處理壓力；
[0044]-在遞送後，生物活性劑在短期內和長期內的持續釋放概況；
[0045]-避免可能在其它情形下由活性劑的失控釋放造成的毒性問題；
[0046]-與市售的長效組合物例如Cydectin相比，改進的持久性和擊倒效果(見下文)
[0047]-避免Steber等人)所教導的實現較長持久性的活性劑的高負載量，從而減少潛在的副作用或組合物的不穩定性等；
[0048]-長期儲存穩定性
[0049]-在製造過程中的效率
[0050]-遞送後幾乎沒有部位反應。低劑量試驗表明沒有部位反應。更高劑量的試驗(在下面論述)表明類似於Cydectirf的最小部位反應。這是出乎意料的，因為本發明組合物似乎提供了從注射部位的較慢釋放，因此預期比Cydeetiif高的部位反應。
[0051]與Cydectin 的比較:
[0052]當本發明的示例性組合物與Cydectin? (長效莫昔克丁注射液)相比時，初步結果表明與CydectiiC的保留期相比，在90天後的皮下脂肪的殘餘物顯著更高。這有力地支持了本組合物提供的較大持久性。將所述研究加以設置，以確保Cydectin0"中存在的相同活性成分(莫昔克丁)和濃度用於測試組合物中。
[0053]這些研究表明與C』ydedmκ所發現的相比，莫昔克丁可更有效地被吸收到脂肪組織中。莫昔克丁吸收進入脂肪組織中的速率可能具有與血液中的濃度無關的最大極限。因此，通過本發明所提供的從注射部位潛在較慢的釋放實際上可以允許更大量的活性劑被吸收到脂肪中。
[0054]一旦在脂肪組織中，認為莫昔克丁然後慢慢地釋放到其它組織中。
[0055]在Cydectin?中，更快釋放的活性劑可能從血流和/或注射部位通過其它手段如肝臟來清除，從而防止有效地轉移到脂肪組織。
[0056]另外，活性劑的更高劑量可能有助於實現所說明的持久性，這可能通過從注射部位緩慢釋放來促進。然而，鑑於Cydectin?包括與所測試的製劑相同的此2 % w/w劑量,認為高水平的莫昔克丁不可能是所發現的改進結果的唯一原因。
[0057]優選的實施方案
[0058]優選地，所述組合物被配置成用於腸胃外注射。
[0059]本組合物的顯著優點是，所使用的賦形劑允許良好的一致性以易於注射。現在可以得到的類似組合物，例如CydectiiriiM能是具有相當粘性的，從而難以注射，並且潛在地對於動物引起疼痛的或有害的。例如，由於其粘度要求，Cydeetine需要使用特殊的注射器。在初步研究中，與Cydeetinl目比，本發明的試用產品似乎更容易施用。
[0060]然而，通過使用在行業中常用的已知賦形劑，所述組合物提供有益長效釋放概況的能力可容易地適應其它施用途徑。所述遞送模式可包括局部(例如適合於滴塗或旋塗的組合物)、口服(例如適合於片劑或浸液的組合物)或內部(例如適合於推注的組合物)。[0061 ] 優選地，所述生物活性劑是驅蟲化合物。
[0062]所述驅蟲劑可以0.005至30% w/v之間的濃度存在於組合物中。
[0063]優選地，驅蟲劑以0.005至5% w/v之間的濃度存在於組合物中。
[0064]本發明的顯著優點是所期望的釋放概況可以用正常和安全量的驅蟲劑來實現。這不同於US 6，552，002 (Steber)，其中論述了需要將活性劑濃度增加至5-30%，以實現合適的釋放概況，從而有可能使動物處於活性劑的毒性劑量的風險中。
[0065]很明顯，如果使用替代的生物活性劑，那麼生物活性劑的量可以相應地調整，以適應臨床和藥代動力學要求。
[0066]然而，本發明人認識到，生物活性劑可以替代地是任何生物活性劑，如殺昆蟲劑、殺寄生蟲劑、生長促進劑、抗感染劑或NSAID而不脫離本發明的範圍。可合理地預期本發明的油與環醯胺類溶劑的組合可用於需要上述長效釋放概況的任何生物活性劑。這一結論由US 6，174, 540 (Williams)的公開內容來支持，其確定賦形劑的組合可用於一系列的生物活性劑，但仍提供所期望的結果。
[0067]本發明人尤其認為本發明實質上對於任意大環內酯化合物，如阿維菌素和米爾倍黴素完全行得通。
[0068]優選地，所述驅蟲劑選自由阿維菌素、莫昔克丁、米爾倍黴素、依維菌素、阿巴美丁、多拉菌素、埃普利諾菌素和司拉克丁組成的組。
[0069]優選地，所述驅蟲劑是莫昔克丁。
[0070]莫昔克丁是最優選的活性劑，因為它在治療水平下具有一段較長時間的持久性，如由Cydectin?所例示。莫昔克丁也具有高水平的療效、廣譜活性並且使用相對安全。
[0071]無論如何，應當理解的是，本發明延伸到使用其它類型的活性劑和包括這些活性劑的組合物，而不脫離其範圍。
[0072]發現蓖麻油可用作活性劑的溶劑系統的一部分，並在提供活性劑的持續釋放方面特別有益。
[0073]蓖麻油可以I至70% w/v之間的濃度存在於組合物中。
[0074]優選地，蓖麻油在1-20% w/v之間存在於組合物中。
[0075]更優選地，蓖麻油在1-15% w/v之間存在於組合物中。
[0076]本發明人發現,約7% w/v的蓖麻油濃度可特別有效地起作用。這個量的蓖麻油往往導致活性劑以最優速率從注射部位協同釋放。
[0077]所述組合物包括非水性載體。
[0078]優選地，選擇非水性載體以為組合物提供合適的物理性質，例如合適的粘度和施用時的耐受性。
[0079]優選地，非水性載體是疏水性賦形劑,例如油。
[0080]優選地，油是植物、動物或合成來源。
[0081]更優選地，所述載體選自選自由以下組成的組:菜籽油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、芝麻油、大豆油、紅花油、椰子油、葵花籽油、棕櫚油、甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯、中鏈的琥珀酸甘油三酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯。
[0082]最優選地,所述載體是大豆油。
[0083]優選地，在不存在溶劑系統的情況下，所述活性劑不溶或相對不溶於非水性載體中。
[0084]本發明人發現，來自溶劑系統的蓖麻油和作為載體的大豆油的組合提供特別有用的持續釋放特性。這種情況被認為是歸因於大豆油是相對惰性的載體，可充當用於施用被溶劑系統溶解的活性劑的賦形劑。
[0085]環醯胺溶劑可以I至50 % w/v之間的濃度存在於組合物中。
[0086]優選地，所述環醯胺溶劑以約15 % w/v的濃度存在於所述組合物中。
[0087]本發明人確定，長效組合物中的環醯胺類溶劑的使用允許在組合物的長效釋放之前的生物活性劑的最初「滲出」通過其餘的油來控制。對於現有技術中使用蓖麻油作為尤其阿維菌素和米爾倍黴素的溶劑所確定的顯著缺點是，如果活性劑與蓖麻油之間的親和力太高，活性劑的釋放可能太慢。這可能延遲活性劑的效果、阻止活性劑完全發揮效用，且/或增加抗性發展的可能性。使用環醯胺與蓖麻油作為溶劑系統令人驚訝地克服了這個問題。
[0088]不希望受理論的束縛，本發明人認為，環醯胺溶劑可能與活性劑形成複合物，從而將一些活性劑從所施用的組合物迅速地釋放到動物體內。活性劑的其餘部分然後能夠從組合物中更緩慢地釋放，從而實現長效作用。
[0089]此外，與現有技術相比，環醯胺溶劑與蓖麻油溶劑的組合可以有助於降低蓖麻油的要求。這可以有利地提供控制釋放速率/長效作用的更大的能力。
[0090]此外，本發明人確定了環醯胺溶劑的濃度的調控可以允許小心控制此最初「滲出」速率。這可以提供取決於待治療的病狀或動物的病狀的嚴重程度來小心改變所述組合物的初始釋放概況的能力。這可能是一個優點，因為長效製劑可能是非常難以控制的，經常發生活性劑的不受控制的初始釋放。
[0091 ] 優選地，所述環醯胺溶劑是吡咯烷酮。
[0092]更優選地，所述吡咯烷酮選自由1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2_吡咯烷酮和它們的組合組成的組。
[0093]最優選地，所述環醯胺溶劑為NMP。NMP的優點是，它通常在製藥行業中使用，它是廣泛接受的，並且是相對便宜的。
[0094]特別優選的組合物包括作為生物活性劑的莫昔克丁，以及蓖麻油和NMP的組合。
[0095]組合物可包含抗氧化劑。實質上可使用任何抗氧化劑。然而，本發明人認為特別有用的抗氧化劑可以丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)或兩者的組合。
[0096]在文獻中，抗氧化劑已被用於使組合物中的大環內酯化合物穩定。然而，如果大環內酯化合物與另一種活性組合在一起，所述抗氧化劑往往不足以使組合物穩定。本發明的組合物可允許多個活性劑組合在一起(例如，大環內酯和左旋咪唑)，但也允許存在所述抗氧化劑以執行其正常的抗氧化功能和/或有助於使製劑穩定。
[0097]通常，抗氧化劑可在0.005至10% w/v之間存在於所述製劑中。
[0098]優選地，所述抗氧化劑是BHT並且以約0.05% w/v的濃度存在於所述組合物中。
[0099]其它載體或賦形劑可以包括以下任何一個:乙酸甘油酯(單、二和三乙酸甘油酯)、油酸乙酯和苯甲酸苄酯。
[0100]治療方法
[0101]用如上所述的組合物治療有需要的動物的方法包括將所述組合物遞送至動物以提供對於病狀或疾病的長效保護或治療的步驟。
[0102]在一個優選的實施方案中，所述方法是用於內部或外部寄生蟲感染的保護或治療。例如，所述方法可用於心絲蟲或腸蟲的保護或治療。在此實施方案中，在組合物中使用的生物活性劑包括至少一種驅蟲劑如莫昔克丁。
[0103]組合物可經配置以提供生物活性劑的長效遞送至少50天或更長時間。初步研究(參見最佳模式部分)已指示在最初施用後，長效製劑可有效歷時133或更長時間。這是目前可用製劑例如Cydectin.的顯著優點。
[0104]在組合物中的至少一種生物活性劑是驅蟲劑的基本上如上描述的組合物製品中，用途是長效預防或治療寄生蟲感染。
[0105]優選地，用途是用於長效預防或治療心絲蟲或腸蟲。
[0106]製備方法
[0107]製備包括生物活性劑的長效組合物的方法的特徵在於將至少一種油和至少一種環醯胺溶劑添加至所述生物活性劑的步驟。
[0108]優選地，所述方法包括以下步驟:
[0109]a)將所述環醯胺溶劑添加至製造容器；
[0110]b)將所述生物活性劑添加至所述環醯胺類溶劑；
[0111]c)將蓖麻油添加至混合物；和
[0112]d)添加非水性載體以補足體積。
[0113]優選地，在步驟b)之前將所述環醯胺溶劑中加熱至約40-50°C。
[0114]優選地，在步驟c之前將所述生物活性溶解於環醯胺類溶劑。
[0115]優選地，抗氧化劑在步驟b)之前添加。本發明人發現，這是為了改善組合物的總體有效性/穩定性的重要步驟。如果環醯胺溶劑優選被加熱的話，上述情況尤其如此。
[0116]附圖簡述
[0117]通過僅藉助實施例給出的以下描述並且參閱附圖，本發明的另外方面將變得顯而易見，在附圖中:
[0118]圖1對於孵化蟲卵的捻轉血矛線蟲幼蟲計數的持久件和擊倒效果的試驗件非宰殺研究(製劑I與Cydectin? LA可注射劑之間的比較)；
[0119]對於孵化蟲卵的毛圓線蟲屬幼蟲計數的持久性和擊倒效果的試驗性非宰殺研究(製劑I與Cydectin;i LA可注射劑之間的比較)；
[0120]Si對於孵化蟲卵的古柏線蟲屬幼蟲計數的持久性和擊倒效果的試驗性非宰殺研究(製劑I與Cydectin? LA可注射劑之間的比較)；
[0121]Mi對於孵化蟲卵的結節線蟲屬/夏柏線蟲屬幼蟲計數的持久性和擊倒效果的試驗性非宰殺研究(製劑I與C..』ydccdneLA可注射劑之間的比較)；
[0122]_對於孵化蟲卵的奧斯特線蟲幼蟲計數的持久性和擊倒效果的試驗性非宰殺研究(製劑I與CydectirT LA可注射劑之間的比較)。
[0123]用於執行本發明的最佳模式
[0124]實施例1:製劑I
[0125]

【權利要求】
1.一種用於治療有需要的動物的長效組合物，其中所述組合物包括治療有效量的生物活性劑， 其特徵在於所述組合物包括非水性載體和溶劑系統，所述溶劑系統包括蓖麻油和至少一種環醯胺。
2.如權利要求1所述的組合物，其中所述環醯胺是吡咯烷酮。
3.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述組合物中的所述至少一種環醯胺是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
4.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述環醯胺以1%w/v至50% w/v之間的量存在於所述組合物中。
5.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述蓖麻油以I% w/v至20% w/v之間的量存在於所述組合物中。
6.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中組合物是可注射組合物。
7.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述生物活性劑是驅蟲化合物。
8.如權利要求7所述的組合物，其中所述驅蟲劑選自選自由以下組成的組:阿維菌素、莫昔克丁、米爾倍黴素、依維菌素、阿巴美丁、多拉菌素、埃普利諾菌素和司拉克丁。
9.如權利要求7或8所述的組合物,其中所述驅蟲化合物以0.005% w/v至5% w/v之間存在於所述組合物中。
10.如權利要求7至9中任一項所述的組合物，其中所述驅蟲化合物是莫昔克丁。
11.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述非水性載體包括選自由以下組成的組的油:菜籽油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、芝麻油、大豆油、紅花油、椰子油、葵花籽油、棕櫚油、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯中鏈琥珀酸甘油三酯。
12.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述環醯胺溶劑以約15%w/v存在於所述組合物中。
13.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述蓖麻油以約7%w/v存在於所述組合物中。
14.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物包括抗氧化劑。
15.如權利要求14所述的組合物，其中所述抗氧化劑是丁基化羥基甲苯(BHT)。
16.如權利要求14或15中任一項所述的組合物,其中所述抗氧化劑以0.001% w/v至10% w/v之間存在於所述組合物中。
17.如權利要求14至16中任一項所述的組合物,其中所述抗氧化劑以約0.05% w/v存在於所述組合物中。
18.一種用如權利要求1至17中任一項所述的組合物治療有需要的動物的方法，其包括將所述組合物遞送至所述動物，以提供對給定病狀或疾病的長效防護或治療的步驟。
19.如權利要求18所述的方法，其中所述病狀是動物體內或體表的寄生蟲感染。
20.如權利要求18或19中任一項所述的方法，其中所述病狀或疾病的所述防護或治療在遞送所述組合物後持續至少50天。
21.根據權利要求1至17中任一項的組合物製品的用途，其用於長效治療或預防寄生蟲感染。
22.—種製備包括生物活性劑的長效組合物的方法，其特徵在於將蓖麻油和至少一種環醯胺溶劑添加至所述生物活性劑的步驟。
23.如權利要求22所述的方法，其包括以下步驟: a)將所述環醯胺溶劑添加至製造容器； b)將所述生物活性劑添加至所述環醯胺類溶劑； c)將蓖麻油添加至所述劑/環醯胺混合物；並且 d)添加非水性載體以補足體積。
24.一種長效組合物，其如本文中參照所述附圖和所述最佳實施方案部分中的實施例來描述。
25.一種用參照所述附圖和本說明書實施例的如權利要求1所述的長效組合物治療有需要的動物的方法。
26.—種製造如本文中參照所述附圖和所述最佳實施方案部分中的實施例所描述的長效組合物的方法。
【文檔編號】A61K47/22GK104168886SQ201380014128
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2013年3月13日 優先權日:2012年3月13日
【發明者】F·阿爾阿拉維, K·南加 申請人:拜耳紐西蘭有限公司