緩釋活性成分的組合物、其製備方法和其用途的製作方法

2023-10-22 15:15:17

專利名稱：緩釋活性成分的組合物、其製備方法和其用途的製作方法
緩釋活性成分的組合物、 其製備方法和其用途
本發明涉及用於緩釋活性成分的藥物或營養組合物，涉及其製備 方法和其在治療中的用途。活性成分優選選自礦物質和微量元素，更 特別地，活性成分是硫酸亞鐵。
在所有的營養物中，鐵是在人類中其需要的滿足提出了最難以解 決的實際問題的營養物之一。鐵缺乏病是世界範圍內非常普遍的營養 性病症，其主要影響發展中國家但還影響工業化國家，儘管程度較輕。
無論發展水平如何，某些人群特別地處於發生鐵缺乏病的風險中這 些人群主要是育齡婦女特別是孕婦、幼兒和青少年。
鐵以非常少的量(男性中50mg/kg，女性中35mg/kg)存在於生物 體中。該鐵中的一部分每天用於滿足生物體的需要，這些需要在生命 期間會發生變化。為了保持足夠的鐵水平，必須通過膳食攝入補償損 失。否則，將會出現不平衡，並且依賴於鐵缺乏病的中等程度或晚期， 這導致能量損失、身體和智力性能降低、對感染的易感性增加、妊娠 期間的紊亂等。該平衡可在下列各種不同的情況下向著缺乏的方向被 打破攝入不足或吸收減少、損失增加、需要增加。鐵缺乏病的臨床 後果之一是缺鐵性貧血，其有害效應是眾所周知的。因此，必需通過 飲食，還有通過營養補充劑和藥物來確保充足的並適合於每個個體的 鐵攝入。
然而，被生物體吸收的鐵很少(10至20%的低腸收)。因此，為 了擺脫該低吸收必須延長其釋放特性。
目前使用的和本領域技術人員已知的方法主要是用聚合物、明膠、 澱粉等包囊活性成分的方法，將活性成分溶解在聚合物基質中的方法， 或這兩種方法的組合。還發現了生物粘附形式，其允許該形式保持在 其吸收的位置處。增加接觸時間使得能夠增加局部濃集，從而使得能夠增加滲透的量。聚合物的性質可以是極其不同的(纖維素衍生物、
甲基丙烯酸樹脂等)並且依賴於所希望的釋放特性。專利US6402997 公開了使用脂肪酸脂(聚甘油單硬脂酸酯)來製備基於可溶性鐵的微 膠嚢的方法，所述微膠嚢被用於食品補充劑領域。
專利申請WO 03/055475涉及包含文拉法辛的控釋藥物製劑該制 劑以包含文拉法辛和各種不同纖維素聚合物的核心的形式存在；所述 核心被由至少兩種聚合物組成的聚合物包衣劑包被。該組合物以特定 的和不同的比例在核心和包衣中包含多種(至少4種)不同的聚合物； 這使得製備過程時間變長且令人厭煩。
目前，由Pierre Fabre M6dicament實驗室銷售的特許藥 TARDYFERON⑤指定用於鐵缺乏病的治療。基於硫酸亞鐵的該產品具有下 列優點非常良好的耐受性、隨時間推移的穩定性(沒有亞鐵氧化的 現象)，和在生物體中以緩釋的方式釋放。然而，所使用的賦形劑之 一是動物來源的粘蛋白。準確地說，該粘蛋白正是形成所獲得的釋放 特性的原因和保護亞鐵免受氧化的原因。然而，動物材料的使用產生 不能克服的不利方面，例如微生物安全性、病毒安全性和可能的供給 困難的問題。
因此，看起來需要擁有緩釋活性成分的新型製劑，以擺脫與在藥 物或營養組合物中使用動物材料相關的問題，更特別地當活性成分是 鐵的來源時。
為此，本發明涉及基於與賦形劑的組合(作為粘蛋白的替代物) 相結合的活性成分的藥物或營養組合物，從而允許確保緩釋所述活性 成分。
本發明還涉及其製備方法和涉及其在製備緩釋活性成分的藥物或 營養產品中的用途。
本發明的緩釋活性成分的藥物或營養組合物含至少一種經包被的 顆粒；所述經包被的顆粒由包含所述活性成分並包被有至少兩層包衣 的粒子組成，其特徵在於所述包衣包含由下列物質組成的賦形劑組合
—至少一種丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a)，所述共聚物具有低於或等於8%的季銨基團摩爾百分比，
-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b),所述共聚物具 有大於8%的季銨基團摩爾百分比，
-以60/40至80/20的(a)/(b)質量比，
-並且基於所述組合物的總重量計，(a)的量為2. 5%至5. 0%乾重。 共聚物(a)和(b)中包含的季銨基團以不同的量存在；這給使用這 些聚合物獲得的包衣提供了不同的滲透性特徵。單獨的共聚物(a)形成 了具有低滲透性的包衣，而單獨的共聚物(b)形成了具有高滲透性的包 衣。
有趣地，現已發現，選擇賦形劑和特別是以特定比例存在的兩種 聚合物(a)和(b)使得能夠獲得具有活性成分緩釋特性的組合物，以為 了用於藥物或營養目的的治療性處理，和更特別地為了在活性成分是 鐵的來源時用於治療和/或預防活性成分缺乏病。此外，出人意料和令 人吃驚地還發現，所述組合物還展示出良好的穩定性，並且確保保護 活性成分免受氧化。
有利地，本發明的兩種聚合物的(a)/(b)質量比為約70/30，和更 有利地為約65/35。有利地，共聚物(a)的量為基於組合物的總重量計 大約3. 5%至大約4. 0%乾重，優選為基於組合物的總重量計大約3.9% 乾重。
本發明的共聚物(a)中的季銨基團的摩爾百分比優選為大約2%至 大約8%,更優選地大約4%至大約6%，和更加優選地大約5%。有利地， 共聚物(a)選自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，更有利地其是例如 Eudragit RS30D 。
本發明的共聚物(b)中的季銨基團的摩爾百分比優選為大約8%至 大約12%，更優選地大約9%至大約11%，和更加優選地大約10°/。。有利 地，共聚物(b)選自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，和更有利地其 是例如Eudragit RL30D 。
從參考顯示了本發明的非限制性實施方案的附圖的下列描述中將 更好地理解本發明，並且其目的、優點和特徵將變得更加明晰，其中

圖1顯示了作為時間(在1、 2、 3和6小時選擇的測量點)的函 數的硫酸亞鐵的溶解百分比；根據本發明的實施例l製備的兩個批次 G93( △)和G94( ▲)，和具有粘蛋白的TARDYFERO^的兩個批次G6406 (*)和G6372 (〇)。還顯示了相對於參照特許藥TARDYFERO^的最 小和最大規格(specification) (X)。注意到，在本發明的組合物 中亞鐵的溶解特性與用TARDYFERON⑧的兩個批次獲得的溶解特性非常 相似。由此得出結論，本發明的組令物允許獲得所希望的釋放特性。
令人吃驚的是，本發明所描述的組合物還使得能夠保留保護活性 成分抗氧化現象的保護作用的參數。因而，本發明的完全值得注意的 方面是不需要抗氧化劑來確保活性成分的穩定性。
圖2和3通過圖表顯示了根據本發明的實施例l製備的兩個批次 經過36個月獲得的穩定性結果圖2和3分別涉及三價鐵的含量測定 和總鐵的含量測定。
圖2顯示了在一段時間內三價鐵(在亞鐵氧化後產生的)的舍量 測定從源自與^述相同的批次G93 (□)和G94 (■)的片劑開始， 在0、 3、 6、 9、 12、 18、 24和36個月進行三價鐵的測量(以mg/片 表示)。同樣注意到，所獲得的結果全都低於在有關參照特許藥 TARDYFERO^的規格中所規定的3. Q mg/片的最大限度，從而在本發明 的組合物中不存在顯著的亞鐵至三價鐵的轉變。該結果證明了所使用 的組合物的意料之外的抗氧化保護效應。
最後，在圖3中證明了這兩個相同批次G93 ( □)和G94 ( ■)在 一段時間內的良好穩定性。這是因為，在不同的時間T(在O、 3、 6、 9、 12、 18、 24和36個月)測定了在這些片劑中所包含的總鐵含量(以 mg/片表示)。有關參照特許藥TARDYFER0N⑧的規格顯示，鐵的量必須 為76至84 mg/片。注意到，所進行的所有含量測定都很好地在該數 值範圍內。由此得出結論，在本發明的組合物中總鐵沒有顯著的損失。
此外，與使用動物來源的粘蛋白相比，本發明的賦形劑配方的優 點尤其是
-改善了產品的安全f生，特別是病毒安全性；-與原始材料的便利的可獲得性相稱地，改善了工業可行性； -安全的工業方法，因為不再需要從動物來源的原始材料開始的 提取工作來獲得粘蛋白。
本發明的組合物的另r個優點是，所述組合物在品質和數量上需 要比特許藥TARDYFERO^更少的賦形劑，在該情況下這表現為更低的 成本。
前述的解說明了從基於作為唯一活性成分來源的硫酸亞鐵的 本發明組合物開始獲得的結果。然而，可以合理地設想，本發明的益 處可擴展至任何組合物，所述組合物包含希望給予緩釋特性的藥物、 營養、美容或獸藥學活性成分。例如可提及抗抑鬱藥、退熱藥、維生 素和消炎藥。優選地，活性成分選自礦物質和微量元素，它們單獨地 或以混合物形式^f吏用。
有利地，礦物質是鹽或絡合物形式的二價或三價鐵的來源。更有 利地，鐵鹽選自硫酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、 琥珀酸鹽、甘油磷酸鹽和銖依地酸鹽(f6r6d6tate)。
更有利地，活性成分是硫酸亞鐵。
更有利地，鐵絡合物選自鐵-葡聚糖、鐵-聚麥芽糖和鐵-蛋白質絡 合物。
有利地，組合物包含一種或多種選自下列的藥學上或營養學上可 接受的物質稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、抗聚集劑(ant i-agglom6rant )、 增塑劑，它們單獨地或以混合物形式使用。
在該情況下，增塑劑有利地選自檸檬酸乙醯基三丁酯、檸檬酸乙 醯基三乙酯、乙醯化脂肪酸甘油酯、荒麻油、癸二酸二乙酯、癸二酸 二丁酯、甘油、單硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙 烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、檸檬酸三丁酯、杵檬酸三乙酯，優選檸 檬酸三乙酯，它們單獨地,^混合物形式使用。
有利地，稀釋劑選自纖維素和乳糖，優選纖維素。
有利地，粘合劑選自麥芽糖糊精或聚乙烯吡咯烷酮，優選麥芽糖 糊精。本發明還涉及本發明的組合物在緩釋活性成分的藥物或營養製劑 中的用途。更特別地，本發明涉及這樣的製劑在治療和/或預防活性成 分特別是礦物質和微量元素缺乏病中的用途。
在本發明的範圍內，術語"藥物的"包括用於製備旨在在人類醫 學以及動物醫學中的預防性或治療性處理的藥物的製劑。
更特別地，在其中活性成分是鐵源的情況下，本發明的組合物用 於製備旨在治療和/或預防具有或不具有貧血的鐵缺乏病的藥物。
更特別地，所述鐵缺乏病是缺鐵性貧血。更加特別地，缺鐵性貧
血被發現於孕婦中；並且當不能確保充足的鐵的膳食攝入時藉助於這 種用途。
有利地，本發明的組合物的特徵在於其以口服形式存在。 口服形式優選選自片劑、明膠膠嚢(g61ule)、膠嚢(capsule)、
吮吸用軟錠劑、用於可飲用懸浮液和用於糖漿劑的粉劑。
最後，本發明涉及用於製備用於本發明的藥物或營養製劑的經包
被的顆粒'的方法，其特徵在於，所述方法包括下列步驟
1) 在槳葉混合器中用兩種共聚物(a)和(b)的水性分散液包被活 性成分，所述兩種共聚物的(a)/(b)質量比為60/40至80/20，並且基 於所述組合物的總重量計，(a)的量為2. 5°/。至5. 0%乾重，
2) 破碎在1)中獲得的顆粒，
3) 乾燥在2)中獲得的顆粒，直至獲得低於或等於3. 5%的殘留 水份，
4) 在空氣流化床(lit d，air fluidis6)中通過霧化兩種共聚 物(a)和(b)的水性分散液來包被在3)中獲得的經乾燥的顆粒，所述 兩種共聚物的(a)/(b)質量比為60/40至80/20，並且基於所述組合物 的總重量計，(a)的量為2. 5%至5. 0%乾重，
5) 乾燥在4)中獲得的經包被的顆粒，直至獲得低於或等於3.5% 的殘留水份，
6) 篩分所述乾燥顆粒的直徑並使其均勻化(6galisation)。 本發明方法的基本特徵在於，其只使用水作為溶劑。這有利於所述方法的進行，和在製備期間保護操作者免受與有機溶劑的使用相關 的潛在危險。因此，本發明的方法涉及兩個主要步驟1)和4)。活性成分的粒 子的這種雙包衣決定了所述活性成分的釋放特性。在本發明的範圍內，"包被"意指在尤其包含活性物質的粒子上 沉積成膜劑層。步驟1)至3)使得能夠獲得第一顆粒，其特徵在於，在步驟3) 結束時混合物的殘留水份低於或等於大約3. 5%，優選為大約2. 5%至大 約3.5%。有利地，在步驟l)中使用的混合器是FIELDER⑧型混合器或 本領域技術人員已知的等同的混合器。在一個具體的實施方案中，在 配備有篩網的振蕩制粒器中進行步驟2 (破碎步驟)，所述篩網的網 目大小根據所希望的特殊性來確定。可用本領域技術人員已知的各種 方法來進行隨後的乾燥步驟更特別地，在空氣流化床中進行乾燥。步驟4)和5)使得能夠獲得第二顆粒，其特徵在於，在步驟5) 結束時混合物的殘留水份低於或等於大約3. 5%，優選為大約2. 5%至大 約3. 5%。有利地，在配備有篩網的振蕩制粒器中進行篩分步驟6)，所述 篩網的網目大小根據所希望的特殊性來確定。可以以例如用於可飲用懸浮液或用於糖漿劑的粉劑的形式直接包 裝在步驟6)結束時獲得的顆粒。在本明的一個具體實施方案中，使在步驟6)結束時獲得的顆粒 潤滑。因此，在篩分後，將至少一種選自在藥物學和營養學領域內常 規使用的潤滑劑的潤滑物質導入振蕩制粒器中，更特別地，潤滑物質 是滑石和甘油二山蓊酸酯的混合物。然後可以考慮以例如片劑、明膠膠嚢或吮吸用軟錠劑的形式包裝 上述這些顆粒。在該情況下，壓制這些顆粒的額外步驟是必需的，以 獲得片劑或吮吸用軟錠劑。在本發明的一個具體實施方案中，在本發明方法的步驟1)和4) 過程中共聚物(a)和(b)的(a) / (b)質量比是相同的。還可以考慮連續進行本發明方法的步驟4)數次，從而獲得"多 層"系統，即由根據步驟l)至3)的活性成分的顆粒和隨後根據步驟 4)的一系列層組成的"多層"系統。將根據所希望的活性成分釋放特 性來使用該系統。以非限制性的舉例說明的方式提供下面的實施例。實施例1:基於硫酸亞鐵的本發明的藥物組合物原始材料單位配方 對於1個片劑硫酸亞鐵對於80 mg的元素鐵來說足夠量麥芽糖糊精25. 00 mg微晶纖維素對於350 mg的片劑來說足夠量Eudragit RS 30 D (含30%乾物質的水性懸浮液)45. 67 mgEudragit RL 30 D (含30°/。乾物質的水性懸浮液)19. 50 mg滑石粉7. 80 mg甘油二山嵛酸酯8. 00 mg檸檬酸三乙酯3. 90 mg純化水足夠量總單位重量350 mg 以乾物質表示實施例2:用於製備具有實施例1中所提供的組成的片劑的本發明方 法的實施方案A)千法混合向FIELDEI^混合器中導入_硫酸亞鐵 -麥芽糖糊精 -微晶纖維素。以低速進行混合io分鐘，從而獲得均勻的混合物。B) 包衣懸浮液的製備 向具有足夠容量的容器中導入-64%的Eudragit⑧混合物，其中Eudragit RS 30 D /Eudragit RL 30 D⑧質量比為大約65/35;它們事先在網目大小為0.4 mm的篩上過，-檸檬酸三乙酯(20%的￡\1(1^811@的量，以每片的乾重表示)。 在以適當的槳葉速度進行攪拌的條件下混合10分鐘。C)藉助於懸浮液B)進行混合物A)的包被。 -內相的包被時間=大約20分鐘。如果需要，向包衣中加入純化水，直至獲得能夠顆粒化的團塊。D) 破碎在配備有網目大小為3.15 mm的篩網的振蕩制粒器上破碎潮溼的 團塊。E) 乾燥在空氣流化床上乾燥經破碎的顆粒，直至獲得2. 5%至3. 5%的乾燥 顆粒的殘留水份。F) 篩分在配備有網目大小為1.5mm的篩網的振蕩制粒器上篩分在E)中 經乾燥的顆粒。G) 在空氣流化床中製備包衣懸浮液 向具有足夠容量的容器中導入- 36%的Eudragit⑧混合物，其中Eudragit RS 30 D /Eudragit RL 30 D⑧質量比為大約65/35;它們事先在網目大小為0.4 mm的篩上過濾。攪拌該Eudragit⑧懸浮液，然後導入 -滑石-檸檬酸三乙酯(20%的￡1^^8"@的量，以每片的乾重表示)。 持續攪拌直至達到完全均勻。H) 在空氣流化床中進行顆粒的包被將在F)中獲得的經乾燥和篩分的顆粒導入空氣流化床的槽中。 使用下列參數將在G)中製備的包衣懸浮液(在整個包被過程中 持續地攪拌該懸浮液)霧化在顆粒上 -進口氣溫401C -噴霧壓力2 bar -霧化流量30Q克/分鐘 —霧化噴嘴直徑1. 2 mm。乾燥先前在空氣流化床中進行包被的顆粒，直至獲得2. 5%至3. 5% 的經包被的顆粒的殘留水份。I) 篩分在配備有網目大小為1. 5 mm的篩網的振蕩制粒器中進行經包被的 顆粒的篩分。J)艦在篩分結束時，向配備有網目大小為1.5mm的篩網的振蕩制粒器 中導入—甘油二山嵛酸酯。混合25分鐘。如此獲得的粒度分布如下100%的顆粒 0.71 mm 50%的顆粒< 0. 355 mm， 平均直徑為0. 25 mm至0. 355 mm。K)壓制在配備有D9 R9沖模的旋轉式壓力機上壓制經潤滑的顆粒。 藥物技術參數-平均硬度(在PTB 301型Pharmatest⑧上進行的測量)63 N (最大71 N，最小51 N)。-脆碎度IOO轉(0. 14%)(按照歐洲藥典(當前版)的專論2.9.7 進行的片劑脆碎度測試)。
權利要求
1.緩釋活性成分的藥物或營養組合物，其包含至少一種經包被的顆粒；所述經包被的顆粒由包含所述活性成分並包被有至少兩層包衣的粒子組成，其特徵在於所述包衣包含由下列物質組成的賦形劑組合-至少一種丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(a)，所述共聚物具有低於或等於8％的季銨基團摩爾百分比，-以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的第二共聚物(b)，所述共聚物具有大於8％的季銨基團摩爾百分比，-以60/40至80/20的(a)/(b)質量比，-並且基於所述組合物的總重量計，(a)的量為2.5％至5.0％乾重。
2. 權利要求1的組合物，其特徵在於，所述活性成分選自抗抑鬱 藥、退熱藥、維生素、消炎藥、礦物質和微量元素，它們單獨地或以 混合物形式使用。
3. 權利要求1的組合物，其特徵在於，所述活性成分是鹽或絡合 物形式的二價或三價鐵的來源。
4. 權利要求3的組合物，其特徵在於，所述鐵鹽選自硫酸鹽、富 馬酸鹽、葡糖酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、甘油磷酸鹽和 鐵依地酸鹽。
5. 權利要求3的組合物，其特徵在於，所述鐵絡合物選自鐵-葡 聚糖、鐵-聚麥芽糖和鐵-蛋白質絡合物。
6. 權利要求1的組合物，其特徵在於，活性成分的來源是硫酸亞鐵。
7. 權利要求l的組合物，其特徵在於，其不包含抗氧化劑。
8. 權利要求l的組合物，其特徵在於，共聚物(a)中季銨基團的 摩爾百分比為2%至8%,優選5%。
9. 權利要求1的組合物，其特徵在於，共聚物(a)是Eudragit RS30D 。
10. 權利要求l的組合物，其特徵在於，共聚物(b)中季銨基團的摩爾百分比是8%至12%，優選10%。
11. 權利要求1的組合物，其特徵在於，共聚物(b)是Eudragit RL30D 。
12. 權利要求1的組合物，其特徵在於，在最終組合物中(a)/(b) 質量比為70/30,優選65/35。
13. 權利要求l的組合物，其特徵在於，基於所述組合物的總重 量計，共聚物(a)的量為3. 5%至4. 0%千重。
14. 權利要求l的組合物，其特徵在於，所述賦形劑組合包括稀 釋劑、粘合劑、潤滑劑、抗聚集劑、增塑劑，它們單獨地或以混合物 形式使用。
15. 權利要求14的組合物，其特徵在於，所述增塑劑選自檸檬酸 乙醯基三丁酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、乙醯化脂肪酸甘油酯、蒐麻油、 癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、甘油、單硬脂酸甘油酯、甘油三乙酸 酯、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物、丙二醇、檸檬酸三丁酯、 檸檬酸三乙酯，優選檸檬酸三乙酯，它們單獨地或以混合物形式使用。
16. 權利要求14的組合物，其特徵在於，所述稀釋劑選自纖維素 和乳糖，優選纖維素。
17. 權利要求14的組合物，其特徵在於，所述粘合劑選自麥芽糖 糊精和聚乙烯吡咯烷酮，優選麥芽糖糊精。
18. 權利要求1 - 17的組合物在製備緩釋活性成分的藥物或營養 產品中的用途。
19. 權利要求1-17的組合物在製備用於治療和/或預防礦物質 和微量元素缺乏病的藥物、營養、美容或獸醫學產品中的用途。
20. 權利要求18的用途，其特徵在於，所述藥物、營養、美容或 獸醫學製劑以口服形式存在。
21. 權利要求20的用途，其特徵在於，所述口服形式選自片劑、 明膠膠囊、膠嚢、吮吸用軟錠劑、用於可飲用懸浮液和用於糖漿劑的 粉劑。
22. 權利要求3-17的組合物在製備用於治療和/或預防具有或不具有貧血的鐵缺乏病的藥物中的用途。
23. 權利要求3-17的組合物在製備用於治療和/或預防缺鐵性 貧血的藥物中的用途。
24. 權利要求3-17的組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用 於在不能確保充足的鐵的膳食攝入時治療和/或預防孕婦中的鐵缺乏病。
25. 用於製備權利要求1-17的藥物或營養組合物的方法，其特 徵在於，所述方法包括下列步驟1) 在槳葉混合器中用兩種共聚物(a)和(b)的水性分散液包被活 性成分，所述兩種共聚物的(a)/(b)質量比為60/40至80/20，並且基 於所述組合物的總重量計，(a)的量為2. 5%至5. 0%乾重，2) 破碎在1)中獲得的顆粒，3) 乾燥在2)中獲得的顆粒，4 )在空氣流化床中通過霧化兩種共聚物(a)和(b)的水性分散液 來包被在3)中獲得的經乾燥的顆粒，所述兩種共聚物的(a)/(b)質量 比為60/40至80/20，並且基於所述組合物的總重量計，(a)的量為3. 5% 至5. 0%乾重，5)乾燥在4)中獲得的經包被的顆粒。
26. 權利要求25的方法，其特徵在於，其不包括有機溶劑的使用。
27. 權利要求25的方法，其特徵在於在步驟1)和4)時相同的 (a)/(b)質量比。
28. 權利要求25的方法，其特徵在於，以用於可飲用懸浮液或用 於糖漿劑的粉劑的形式直接包裝所獲得的顆粒。
29. 權利要求25的方法，其特徵在於，其包括使顆粒潤滑的額外 步驟，以獲得片劑、明膠膠嚢和吮吸用軟錠劑。
30. 權利要求29的方法，其特徵在於，其包括壓制顆粒的額外步 驟，以獲得片劑和吮吸用軟錠劑。
31. 權利要求25的方法，其特徵在於，連續進行步驟4)數次。
全文摘要
本發明的緩釋活性成分的藥物或營養組合物包含至少一種經包被的顆粒，所述經包被的顆粒由包含所述活性成分並包被有至少兩層包衣的粒子組成，所述包衣包含賦形劑的組合。本發明還涉及用於製備所述組合物的方法。
文檔編號A61K33/26GK101321520SQ200680045352
公開日2008年12月10日 申請日期2006年11月23日 優先權日2005年12月1日
發明者D·貝圖米厄, P·特拉努瓦, P·迪皮奈 申請人:皮埃爾法博赫藥品公司