亞氯酸鹽治療神經變性疾病的製作方法

2023-10-06 22:17:19

專利名稱：：亞氯酸鹽治療神經變性疾病的製作方法
技術領域：
：本發明一般涉及採用亞氯酸鹽治療神經變性疾病，尤其是特徵為病理性巨噬細胞的神經變性疾病，例如肌萎縮側索硬化(ALS)、多發性硬化(MS)、HIV-相關神經病症或阿爾茨海默病(AD)。
背景技術：
：神經變性疾病一般特徵為個體腦或神經系統中神經元的變性。肌萎縮側索硬化(ALS)、阿爾茨海默病(AD)和多發性硬化(MS)屬於該類別。這些疾病使患者虛弱，它們導致的損害常常是不可逆的，在許多情況下結局是致死的。ALS的特徵為脊髓和腦中運動神經元細胞的逐漸變性，最終導致進行性肌肉衰弱和麻痺以及死亡。ALS表現為兩種臨床不可區分形式，稱為散髮型和家族型。尚未完全了解ALS的發病機制，雖然已提出了不同的假設，包括線粒體功能不良、超氧化物歧化酶基因突變以及神經元穀氨酸轉運缺陷。也假設自身免疫與ALS發病機制有關(Appel等1993丄Neurol.Sci.ll8:169-174)。此外，近來一些研究表明，免疫系統主動參與ALS的疾病過程，ALS患者脊髓中觀察到活化的小膠質細胞、IgG沉積、增加的FcR表達和細胞因子表達的失調(Troost等1989.Clin.Neuropathol.8:289-294;Engelthardt等1990.Arch.Neurol.47:1210-1216;Schiffer等1996丄Neurol.ScU39(增刊)27-33;Hayashi等2001J.Neurol.Sci.188:3-7.9-12)。最近的臨床和病理學研究表明，運動神經元系統外部參與肌萎縮側索硬化(ALS)較為常見(Hayashi等2001，同上；Obal等2001Neuroreport.l2:2449-2452;Sola等20028.Eur.Neurol.47:108-112;Ono等2001J.Neurol.Sci.l87:27-34;Alexianu等2001Neurology.57:1282-1289)。小膠質細胞/巨噬細胞活化和炎症反應預示著ALS疾病進展(Appel等1993,同上；Engelthardt等1990,同上；Hayashi等2001同上；Obal等2001Neuroreport.l2:2449-2452;McGeer等2002MuscleNerve.26:459-47028,29)。然而，迄今很少有研究表明全身免疫反應在ALS中地位。儘管進行了廣泛研究，尚不知道ALS的原因或有效療法。近來在患有HIV相關疾病的患者中發現逆轉錄病毒感染是ALS樣症候群的發病機制。Moulignier等(HIV感染中的可逆ALS樣病症，Neurology.57:995-1001)最近報導，六位伴有神經病症的HIV-1感染患者的結局類似ALS，並且用抗逆轉錄病毒療法可穩定或改善所有這些患者。MacGrowen等(2001.伴有新型HIV感染的ALS樣症候群以及對抗逆轉錄病毒療法的完全響應.Neurology.57:1094-10)也報導，在伴有新型HIV感染的ALS樣症候群中對於抗逆轉錄病毒療法的顯著臨床響應。大約四分之一AIDS患者可發生神經病理症狀。HIV-1感染引起腦內炎症和神經元變性(Power等2001Adv,Vims.Res.56:389-433)，導致HIV-相關痴呆(HAD)或不太嚴重的輕微認知和運動障礙(Janssen等1991美國神經病學協會AIDS特別工作組的報告(ReportofaWorkingGroupoftheAmericanAcademyofNeurologyAIDSTaskForce).Neurology.41:778-785;McArthur等1993多中心AIDS定群研究(MulticenterAIDSCohortStudy).Neurology.43:2245-2252;Dana協會(TheDanaConsortium).1996.美國神經病學協會的HIV-1相關認知/運動障礙計算的臨床驗證(ClinicalconfirmationoftheAmericanAcademyofNeurologyalgorithmforHIV-1-associatedcognitive/motordisorder).Dana協會關於HIV痴呆及相關認知障礙的療法(TheDanaConsortiumonTherapyforHIVDementiaandRelatedCognitiveDisorders).Neurology.47:1247-1253)。尚未完全了解HIV-相關性神經元損傷的機制。各種研究表明，單核細胞/巨噬細胞活化在許多神經疾病的發病機制中起著重要作用(Smits等2000Eur.JClin.Invest.30:526-535.;Fiala等2002Eur丄Clin.Invest.32:360-371;Minagar等2002巨噬細胞/小膠質細胞和星形膠質細胞在三種神經病症發病機制中的作用HIV-相關痴呆、阿爾茨海默病和多發性硬化。JNeurol.Sci.200:13-23)，包括HIV-相關神經病症(Pulliam等1997Lancet.349:692-695;Diesing等2002AIDSReader.12:358-368。事實上，HIV-相關神經病症，尤其是HAD的最佳病理學關聯是活化單核吞噬細胞(血管周圍和實質性血衍生巨噬細胞和小膠質細胞)的數目，而不是腦本身中病毒的絕對水平(Glass等1995Ann.Neurol.38:755-762;Adamson等1999Mol.Med.5:98-109)。報導了對於猿AIDS相關腦病(SIVE)的類似發現(Williams等2002Am.J:Pathol.161:575-585)。已報導患有ALS疾病的患者脊髓中巨噬細胞活化(Appel等1993,同上；Engelthardt等1990,同上；Obal等2001,同上；McGeer等2002,同上)，雖然目前尚未確定巨噬細胞活化在ALS發病機制中的作用。對來自HAD患者(Liu等2000JNeurovirol.6(增刊1):S70-81)和患SIVE的猴(Williams等2002Am.J:Pathol.161:575-585)的血液研究表明，活化的血巨噬細胞的存在與中樞神經系統(CNS)疾病之間的關係。認為這些活化的巨噬細胞介導血腦屏障(BBB)破裂並直接導致CNS發病。阿爾茨海默病(AD)是老年人中最常見的痴呆形式。各種研究表明，巨噬細胞活化與AD有關(例如參見WO99/21542)。目前確切診斷AD的唯一方式是通過死後解剖來評價腦組織中澱粉樣蝕斑和結的存在。因此，AD診斷通常是"可能"或"很可能"AD的診斷。在專業中心，醫生診斷AD的正確率高達90M。利用一些工具來診斷"很可能"AD，包括醫療史、分析血尿或脊髓液以排除其它原因(例如甲狀腺缺乏、感染性疾病等)、腦掃描、以及神經心理測驗來評價記憶能力、解決問題的能力、注意力、計算能力和語言能力。多發性硬化(MS)是一種慢性疾病，其特徵在於"發作"，發作期間中樞神經系統白質區，稱為斑塊，發生炎症。斑塊區的炎症繼之以髓鞘質(形成隔離腦和脊髓中神經細胞纖維的鞘或覆蓋物的脂肪物質)的破壞。髓鞘質有利於腦、脊髓和身體其它部位之間電化學信息的流暢、高速傳遞。髓鞘質的損傷可減緩或完全阻斷這些電化學信息的的傳遞，導致身體功能減弱或喪失。MS的最常見病程表現為一系列發作，然後是完全或部分緩解，期間，在稍候的時間點症狀僅減輕到恢復。這種類型的MS常稱為"復發-減輕型MS"。另一種形式的MS稱為"原發-進行性MS",其特徵在於疾病狀態漸漸減弱，無明顯減輕且只有暫時平穩狀態或症狀較少緩解。第三種形式的MS稱為"繼發-進行性MS",開始時是復發-減輕型病程，但後來惡化成原發-進行性MS病程。MS症狀可以是溫和的或嚴重的，急性或長持續時間，或以各種組合形式出現。這些症狀包括視覺問題如視力模糊或復視、紅綠色彩失真或甚至一隻眼睛失明，四肢肌無力，協調和平衡問題，肌痙攣狀態，肌疲勞，感覺異常，瞬時異常感如麻木、刺痛或"銷和針"感覺，最壞的情況下部分或完全麻痺。大約一半MS患者還受到認知損傷，例如，差的集中力、注意力、記憶力和/或判斷力。當負責信息處理的腦區發生損傷時，可出現這些認知症狀。雖然本領域取得了一些進步，但仍然需要一種治療ALS和MS的療法，包括緩解這些疾病的症狀。本發明滿足了這種需要。'參考文獻感興趣的是以下參考文獻，以及書目和全文引用的參考文獻Akiyama等2000Neurobiol.Aging.21:383-421;Anderson等2002.JLeukoc.Biol.72:101-106;Cremer等1976.N.Engl.JMed.295:107-108.(Letter);Fischer-Smith等2001丄Neurovirol.7:528-541;Giese等CellImmunol,2004Jun;229(2):149-58;Hansen等PharmacolToxieol.2001Aug;89(2):92-5;Hensley等2002.JNeurochem.82:365-374;Hirsch等2003.Ann.N.YAcad.Sci.991:214-228;Kemp等PharmacolToxicol.2002Jun;90(6):346-8;Kemp等TransplantProc.2000Aug;32(5):1018-9;Klaustermeyer等1989.Ann.Allergy.63327-330;Kott等1979.Neurology.29:1040-1044;Lehrich等1974.J:Neurol.Sci.23:537-540;Marshall等1998.BrainBehav.Immun.12:297-307;McGeer等1998.Exp.Gerontol.33:371-378;Morgan等1988.Arch.Dis.Child.63:771-773;Nottet等1996.JImmunol.156:1284-1295;Provinciali等1988.Acta.Neurol.Scand.78:449-454;Nguyen等2001Ann.Neurol.50:630-639;Ostermeyer-Shoaib等.1993ActaNeurolScand.87:192-194;Raffanti等Infection.1998Jul-Aug;26(4):200-7;Schempp等Arzneimittelforschung.2001;51(7):554-62;Tikka等2001.JNeurosci.2h2580-2588;Veerasarn等RadiotherOncol.2004Nov;73(2):179-85和VanDenBosch等2002.Neuroreport.13:1067-1070。也參見McGrath等2002Curr.Opin.Investig.Drugs3:365-373;McGrath等1999Pathobiology.67:277-81;McGrath等1998Transplant.Proc.30:4200-4204;Giese等2004Jun;229(2):149-58;Zhang等.JNeuroimmunol.2005Feb;159(1-2):215-24.Epub2004Nov26.也參見:美國專利4,725,437;5,877,222;6,086,922;以及美國出版號20030175832;20030158262;20030130357;和20030130350。發明概述本發明提供在患者中治療巨噬細胞相關的神經變性疾病如肌萎縮側索硬化(ALS)、阿爾茨海默病(AD)或多發性硬化(MS)的方法，該方法通過給予一定量的亞氯酸鹽以有效減少血免疫細胞活化。本發明還提供通過評價治療前和治療後血免疫細胞活性來監測療法的方法。附圖簡要說明結合附圖閱讀時，從以下詳細說明可最好地理解本發明。附圖中包括以下的圖圖1顯示了在ALS患者中，校正的ALS功能評定量表(ALSFRS-R)與活化抗原CD38共表達的CD4T-細胞的關係。基於ALSFRS-R標度的中點、計分24將ALS患者分成兩組。與正常對照(PO.01)和損傷較輕的患者(ALSFRS-R計分>24，1^26)(PO.05)相比，損傷嚴重的患者(ALSFRS-R計分0-24,n^lO)中，CD4活化標記物CD38顯著較少，但正常對照和損傷較輕患者之間無差異。圖2a-2b顯示了在ALS患者中，共表達HLA-DR的CD14限定的巨噬細胞活性的分析。圖2a說明在ALS患者中，巨噬細胞活化與ALSFRS-R計分負相關(Pearsonr=-0.3424,P=0.0409)。圖2b說明ALSCD14細胞上的HLA-DR水平與疾病進展速率(ALSFRS-R計分變化/月)正相關(Pearsonr=0.3696,P=0.0265)。圖3a-3b顯示了ALSFRS-R分類的正常對照與ALS患者組之間血清-IgG和-IgM水平的比較。圖3a顯示，與正常對照相比，損傷嚴重的ALS患者中的血清-IgG水平顯著較低(P0.05)，但在損傷較輕患者和正常對照之間無差異。圖3b顯示，損傷較輕患者中的血清-IgM水平顯著高於正常對照(PO.Ol)，但損傷嚴重患者和正常對照之間無差異。圖4顯示了在ALS患者中，WF10給藥對活化的血巨噬細胞的作用。圖5是一組曲線，顯示從1個循環的WF10治療的多發性硬化患者取血測定血巨噬細胞活化。圖6顯示給予兩位ALS患者WF10的結果(WF10，1個循環=1小時內輸注0.3mlWF10/kg，每天輸注持續5天，每3周給予5-天方案一次；4個循環和5個循環結束時所顯示的數據。箭頭表示給予WF10循環的時間。結果表示為ALS/FR(肌萎縮側索硬化/功能)計分。G-管表示胃管在適當位置中的時間。口服表示患者能夠用口進食。在進一步描述本發明之前，要了解的是本發明並不限於所描述的具體實施方案，這種實施方案當然是可以變化的。還需要了解的是既然本發明的範圍僅受附加的權利要求限制，文中使用的術語僅是為了描述具體的實施方案而不是用來限制本發明。在提供值的範圍之處，應了解在該範圍上下限之間的每個插入值(除非文中另有明確規定,該插入值到下限單位的十分之一)也特定地包括在內。所述範圍中任何規定的值或插入值以及所述範圍中任何其它規定值或插入值之間各較小的範圍均包括在本發明內。以在規定的範圍內任何具體的排它性限制為條件，這些較小範圍的上下限可獨立地包括在該小範圍內或排除在外，並且包括或不包括上下限或包括其中之一的範圍也包括於本發明。在規定的範圍包括上下限之一或兩者時，排除包括上下限之一或兩者的範圍也包括在本發明內。除非另有定義，本文所用的所有技術和科學術語均與本發明所屬
技術領域：
的普通技術人員通常理解的意思相同。雖然任何類似或等同於文中所描述的方法和材料均可用於實踐和測試本發明，現在將描述優選的方法和材料。文中提及的所有出版物均納入本文作為參考來披露和描述與所引用的出版物有關的方法和/或材料。必須注意的是，除非文中另有明確規定，用在文中和附加的權利要求中的單數形式"一個"、"一"與"該"均包括複數對象。因此，例如，"一亞氯酸鹽基質"指包括多個這種亞氯酸鹽基質，"該組合物"指包括一種或多種本領域技術人員已知的組合物及其等價物，等等。文中提供討論的出版物僅是因為其公開早於本申請的提交日。不應認為由於在先發明而使本發明不具資格先於這種出版物。此外，所提供的出版物日期可能與實際發表日期不符，這需要獨立地證實。發明詳述概況本發明基於以下發現給予包含活性成分亞氯酸鹽(例如，四氯癸氧(TCDO)形式)的WF10可用於治療患有肌萎縮側索硬化(ALS)的患者和用於治療患有多發性硬化(MS)的患者。不受理論的限制，亞氯酸鹽可降低活化的血免疫細胞(例如，活化的巨噬細胞)，這些活化的血免疫細胞在ALS和MS患者中升高並導致ALS和MS疾病的發病。並且，由於阿爾茨海默病(AD)與活化的血免疫細胞相關聯的方式類似於ALS，AD也可通過給予WF10來治療。因此，本發明可用於治療與活化的血免疫細胞、尤其與增殖或不適當活化的巨噬細胞有關的神經變性疾病。定義"神經變性疾病"指特徵為中樞神經系統進行性、一般逐漸地喪失功能性神經組織。本發明尤其感興趣的是治療患者具有活化的血免疫細胞，尤其是具有增殖或不適當活化的巨噬細胞的神經變性疾病。"非患病"個體通常指診斷不患有或非疑似患有相關神經變性疾病的個體。"患病"個體通常指診斷患有，或疑似患有相關神經變性疾病的個體。示例性神經變性疾病包括肌萎縮側索硬化、多發性硬化及病原體-介導或病原體-相關性神經疾病或症狀(例如病毒感染，如HIV感染)。如本文所用，術語"巨噬細胞"和"單核細胞"可互換使用，應理解在本領域中術語"單核細胞"常常用於描述表達CD14細胞表面標記物的循環單核細胞，而在組織中該細胞也稱為巨噬細胞。本文中可互換使用的"異常的巨噬細胞"或"活化的循環單核細胞"或"活化的單核細胞"指表達CD14(即CD14+)，表達升高水平的HLA-DR(II型主要組織相容抗原)和/或表達CD16(即CD16+)的單核細胞。通常在外周血中發現異常的巨噬細胞，但也可在來自個體的其它生物樣品中發現。通常，在ALS患者中，這些異常的巨噬細胞沒有可鑑定的伴隨的T細胞活化。如本文所用，檢測"異常的巨噬細胞的存在"通常指檢測異常巨噬細胞的水平。通常，異常的巨噬細胞(或活化的單核細胞)的水平由CD14+細胞群中HLA-DR的表達水平和/或€014+細胞群中€016+細胞的百分比和/或0014+"016+細胞的數量來表示，雖然也可採用其它標記物表示單核細胞活化、分化和/或增殖。應理解，無需測定絕對或甚至相對水平；觀察到可檢測的異常巨噬細胞已足夠。應理解本領域中的"增殖的巨噬細胞"或"promac"，在本文中用於指疾病相關的血巨噬細胞，相對於非疾病的血巨噬細胞，其顯示增殖和/或活化標記物升高。一般，巨噬細胞是不能進一步分裂的末端分化細胞。在本發明中，"增殖的巨噬細胞"能夠進一步分裂或在一部分細胞周期中不認為是末端或末期的，和/或經歷了不適當的活化(例如"不適當活化")或正在經歷不適當活化。下面將討論檢測增殖的巨噬細胞的方法。"病理性巨噬細胞"在這裡指包括增殖的巨噬細胞和不適當活化的巨噬細胞(例如，異常巨噬細胞)。因此，如上所述，病理性巨噬細胞包括增殖的巨噬細胞，以及在任何給定時間下不顯示增殖標記物、但仍慢性活化，因而處於病理狀態的血中巨噬細胞。如本文所用，檢測"增殖的巨噬細胞的存在"通常指檢測增殖的巨噬細胞的水平。應理解，無需測定絕對或甚至相對水平；觀察到可檢測的增殖巨噬細胞已足夠。"巨噬細胞-相關"疾病、病症或適應症指與病理性巨噬細胞有關的疾病、病症或適應症，與對照樣品相比，巨噬細胞的增殖水平或速率升高或異常。這種病症包括但不限於，巨噬細胞-相關神經變性疾病，例如ALS、MS、HIV-相關神經病症和AD。術語"病症"和"疾病"在這裡可互換使用。"HIV-相關"疾病更廣泛地指通常與HIV感染相關或由HIV感染繼發的疾病；例如，認為"HIV-介導"的疾病包括在"HIV-相關"疾病中。在具體的實施方式中，考慮用本發明治療的病症不是癌症(例如，是除癌症以外的疾病或病症)。在其它具體的實施方式中，考慮用本發明治療的病症不是自身免疫疾病(例如，除自身免疫病症或疾病以外的巨噬細胞相關疾病或病症)。例如，病症不是移植排斥。在其它實施方式中，治療的疾病不是病毒感染，尤其是HIV或HCV感染(即患者不是病毒感染，例如，不是HIV-感染或HCV-感染)。在其它實施方式中，病症不是HIV-相關痴呆(例如，患者沒有AIDS痴呆)，"巨噬細胞-相關神經變性疾病"在這裡特別排除了癌症、HIV感染、HCV感染和自身免疫疾病。"巨噬細胞-相關神經變性疾病"是患者具有病理性巨噬細胞的神經變性疾病(例如，異常活化的巨噬細胞和/或增殖的巨噬細胞，尤其是與對照樣品相比，與巨噬細胞增殖水平或速率升高或異常有關的疾病)。"巨噬細胞-相關神經變性疾病"在這裡特別排除了癌症和自身免疫疾病。本領域所理解的術語"肌萎縮側索硬化"或"ALS"在這裡指影響上運動神經元(腦中的運動神經元)和/或下運動神經元(脊髓中的運動神經元)並導致運動神經元死亡的進行性神經變性疾病。如本文所用，術語"ALS"包括本領域已知的所有ALS類型，包括但不限於，經典ALS(—般影響上下運動神經元)，原發性側索硬化(PLS，一般只影響上運動神經元)、進行性延髓麻痺(PBP或延髓發作，一種典型地開始表現為吞咽、咀嚼和說話困難的ALS)、進行性肌萎縮(PMA，一般只影響下運動神經元)和家族性ALS(—種遺傳型ALS)。本領域所理解的術語"多發性硬化"或"MS"在這裡指導致神經細胞，尤其是腦和脊髓的髓鞘質覆蓋物破壞的進行性神經變性疾病。如本文所用，"MS"包括本領域已知的所有MS類型，包括但不限於，復發-減輕型(RRMS)(典型地特徵為發作後部分或完全恢復(也稱為加劇、復發或突發))、繼發進行性(SPMS)(通常特徵為較少復發，失能和症狀增加)和原發進行性(PPMS)(通常特徵為症狀和失能的增進而不是減輕)。本領域所理解的術語"阿爾茨海默病"或"AD"在這裡指隨著包括記憶損傷的多重認知缺陷的發生，特徵為痴呆的進行性神經變性疾病，由美國精神病學協會(在DSMIV中)定義。"個體"指脊椎動物，優選哺乳動物，更優選。哺乳動物包括但不限於，農畜、運動動物、齧齒動物、靈長動物和寵物。"巨噬細胞-相關神經變性疾病個體"或"巨噬細胞-相關神經變性疾病患者"指通過顯示神經疾病的臨床症狀診斷患有神經變性疾病或疑似患有神經變性疾病的個體，這些症狀包括患者血液中的病理性巨噬細胞。"非巨噬細胞-相關神經變性疾病個體"指診斷不患有，非疑似患有巨噬細胞-相關神經變性疾病的個體。"巨噬細胞-相關神經變性疾病"在這裡特別排除了癌症和自身免疫疾病。"ALS個體"或"ALS患者"指通過顯示ALS-相關症狀診斷患有ALS或疑似患有ALS的個體。"非ALS個體"指非診斷患有ALS或非疑似患有ALS的個體。ALS及ALS的診斷方法是本領域已知的且將在這裡討論。"AD個體"或AD患者"指通過顯示AD-相關症狀診斷患有AD或疑似患有AD的個體。"非AD個體"指非診斷患有AD或非疑似患有AD的個體。AD及AD的診斷方法是本領域已知的且將在這裡討論。"MS個體"或"MS患者"指通過顯示MS-相關症狀診斷患有MS或疑似患有MS的個體。"非MS個體"指非診斷患有MS或非疑似患有MS的個體。MS及MS的診斷方法是本領域已知的且將在這裡討論。疾病(例如，巨噬細胞-相關神經變性疾病如ALS、AD或MS)的"發生"或"進展"在這裡指病症的初期表現和/或隨後的疾病進展。例如，可採用標準臨床技術，例如神經和肌肉活組織檢查及CNS掃描技術如MRI，檢測和評價ALS或MS的發生。然而，發生也指不可檢測的疾病進展。在本發明中，發生或進展指疾病狀態的生物過程。"發生"包括出現、復發和發作。如本文所用，"發作"或"出現"包括ALS、AD或MS的首次發作和/或復發。如本文所用，巨噬細胞-相關神經變性疾病如ALS、AD或MS的"延遲發生"指延遲、妨礙、減緩、延緩、穩定和/或推遲疾病的一種或多種症狀的發生，包括降低患者的疾病進行速率(例如，將患者從快速進行性疾病轉為較緩慢的進行性疾病)。延遲可以是各種時間長度，取決於治療個體的病史和/或醫療特點。如本領域技術人員所明白的那樣，事實上，充分或明顯的延遲包括防止該個體發生可檢測的疾病。"延遲"疾病發生的方法指與不使用該方法相比，在給定時間框架內可降低疾病程度。這種比較一般基於臨床研究，採用統計學顯著量的對象，雖然該結果也可基於無對照的證據。"延遲發生"指與不給予藥劑相比，減弱疾病程度和/或不希望的臨床表現，和/或減緩或延長進展時程。因此，該術語還包括但不限於，減輕症狀、降低疾病程度、穩定的疾病狀態(例如，不是惡化)、延遲或減緩疾病進展以及可檢測或不可檢測的減輕(無論是部分或是完全)。如本文所用，"生物樣品"包括多種獲得自個體的樣品類型，可用於診斷或監測分析。該定義包括血液和其它生物來源的液體樣品、固體組織樣品如活檢標本或組織培養物或由此得到的細胞、及其後代。該定義還包括獲取後以任何方式處理的樣品，例如通過用試劑處理、增溶作用或富含某些組分如蛋白質或多核苷酸。術語"生物樣品"包括臨床樣品，也包括培養細胞、細胞上清液、細胞裂解物、血清、血漿、生物液體和組織樣品。通常，樣品可來源於外周血，例如"血樣"。在一些情況下，血可富含巨噬細胞組分，例如通過使用玻璃或塑料粘附。"血樣"指來自血液，優選外周(或循環)血的生物樣品。例如，血樣可以是全血、血漿或血清。如本文所用，"有效量"(例如，藥物的有效量)指產生所需和/或有益結果的(藥物的)量。可以一次或多次給藥方式給予有效量。通常，有效量指足以降低巨噬細胞-相關神經變性疾病患者中或來源於巨噬細胞-相關神經變性疾病固體的異常巨噬細胞(病理性巨噬細胞)水平的量。在一些實施方式中，有效量指足以降低ALS患者中或來源於ALS個體的異常巨噬細胞的水平的量。在其它實施方式中，有效量指足以降低MS患者中或來源於MS個體的異常巨噬細胞的水平的量。在其它實施方式中，有效量指足以降低AD患者中或來源於AD個體的異常巨噬細胞的水平的量。"足以降低異常巨噬細胞的水平的量"優選能夠降低異常巨噬細胞的水平至少約25%，優選至少約50%,更優選至少約75%，甚至更優選至少約90%。這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病的進展，延遲和/或甚至防止疾病的發作。在其它實施方式中，"足以降低CD14+細胞HLA-DR表達水平的量"優選能夠降低HLA-DR表達水平至少約25。/。，優選至少約50%,更優選至少約75%,甚至更優選至少約90%。這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病進展，延遲和/或甚至防止疾病的發作。如本文所用，降低"異常巨噬細胞的水平"通常指降低異常的巨噬細胞或活化的單核細胞群數量和/或降低CD14+細胞群中HLA-DR的表達水平。在多個實施方式中，通過測定CD14+細胞群中CD16+細胞的百分比和/或生物樣品中CD14+ZCD16+細胞的數量，分析異常巨噬細胞的水平。應理解，無需測定絕對水平，觀察到異常巨噬細胞的相對水平已足夠。"調節"巨噬細胞增殖指與不給予可改變巨噬細胞增殖的藥物相比，改變增殖水平和速率。例如，通過使用含亞氯酸鹽的組合物"調節"巨噬細胞增殖表示，與不給予藥物相比，改變增殖巨噬細胞的水平或增殖速率。優選地，"調節"巨噬細胞增殖表示，改變增殖巨噬細胞的水平或巨噬細胞增殖速率至少25%，優選至少50%，更優選至少75%，甚至更優選至少90%。通常，在本發明中，"調節"巨噬細胞增殖表示，與不給予藥物的個體中的相同參數相比，降低增殖巨噬細胞的水平或增殖速率。然而，例如，治療過程中，希望從先前測定水平增加增殖巨噬細胞的水平或增殖速率。如下所述，通過測定巨噬細胞的增殖評價調節的程度，通常需要測定巨噬細胞群中的增殖標記物或某些物質如BrdU或3H-胸苷(提供增殖的定量測定)的攝取。並且，如果由於遺傳改變(例如，轉座、缺失或插入)導致巨噬細胞增殖，可採用本領域標準技術如RFLP(限制性片段長度多態性)檢測這種改變。"治療"或"處理"在這裡指在對象中、通常哺乳動物對象、優選人對象中的任何治療性幹預，包括(i)防止，使不發生明顯的臨床症狀，例如防止疾病進展至有害狀態；(ii)抑制，即阻止臨床症狀的發生或進一步發展，例如緩和現有臨床症狀；和/或(iii)緩解，即臨床症狀消退，例如緩解臨床症狀。ALS的示例性臨床症狀包括肌無力、肌肉萎縮、肌肉痛性痙攣、肌肉顫搐、模糊不清或遲緩的語言、吞咽困難、以及緩慢和失調的活動。ALS臨床症狀的其它例子包括在從患有或疑似患有ALS對象獲得的生物樣品中可檢測到的症狀，例如，與正常相比CD4:CD8細胞比例增加，與正常相比CD14+細胞數量減少，與正常CD14+細胞相比CD14+細胞上HLA-DR表達增加，與正常相比活化的單核細胞或巨噬細胞水平增加，增殖巨噬細胞的存在，與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，"正常"在這裡指未患ALS的對象或來自該未患病對象的細胞。因此，"治療"包括降低一種或多種臨床症狀，這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病的進展，延遲和/或甚至防止疾病的發作。AD的示例性臨床症狀包括輕度健忘，包括記憶近期事件、活動、或家庭成員名字或物品的困難；解決簡單數學問題的困難；記住如何完成簡單任務(例如，刷牙或梳頭)困難；不能清楚思考；語言、理解、閱讀或寫作困難；以及焦慮和攻擊性，或離家遊蕩的傾向。MS的示例性臨床症狀包括疲勞(也稱為MS倦怠)、肌肉疲勞、感覺異常、步行困難和/或平衡問題、異常感覺如麻木、，剌痛、"銷和針"、疼痛、膀胱功能障礙、腸功能障礙、認知功能改變(包括記憶、注意、集中、判斷和問題解決能力的問題)、頭暈和眩暈、情緒問題(例如，抑鬱)、性功能障礙和視覺問題。嚴重的情況可涉及部分或完全麻痺(例如視覺模糊或復視、紅綠色彩失真、甚至是一隻眼睛失明)。其它症狀包括頭痛、聽力喪失、瘙癢、癲癇發作、痙攣狀態、語言和吞咽障礙、以及震顫。MS臨床症狀的其它例子包括在從患有或疑似患有MS對象獲得的生物樣品中檢測到的症狀，例如，與正常相比CD4:CD8細胞比例增加，與正常相比CD14+細胞數量減少，與正常CD14+細胞相比CD14+細胞上HLA-DR表達增加，與正常相比活化的單核細胞或巨噬細胞水平增加，增殖巨噬細胞的存在，與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，"正常"在這裡指未患MS的對象或來自該未患病對象的細胞。因此，"治療"包括降低一種或多種臨床症狀，這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病的進展，延遲和/或甚至防止疾病的發作。術語"對象"和"患者"指需要本文所述藥物方法、組合物和治療的任何哺乳動物或非哺乳動物。因此，對象和患者包括但不限於，靈長動物(包括人)、犬科動物、貓科動物、有蹄動物(例如，馬類、牛類、豬類(例如豬))、禽類動物和其它對象。尤其感興趣的是具有商業價值的人和除人以外動物(例如，家畜和家養動物)。"哺乳動物"指任何哺乳動物成員，示例性地包括犬類；貓類；馬類；牛類；羊類；嚙齒類等以及靈長類，尤其是人。實驗性研究中可採用除人以外的動物模型，尤其是哺乳動物如靈長類、鼠類、兔等。術語"單位劑型"在這裡指適合作為單劑量給予人和動物對象的物理離散單位，每一單位包含計算足以產生所需作用的量的預定量的本發明化合物以及藥學上可接受的賦形劑(例如，藥學上可接受的稀釋劑、載體或運載體)。"藥學上可接受的賦形劑"指用於製備藥物組合物的賦形劑，該賦形劑通常安全、無毒、既無生物活性或又無不良作用，包括適用於獸醫學應用以及人類藥物應用的賦形劑。說明書和權利要求書中使用的"藥學上可接受的賦形劑"包括一種或一種以上的賦形劑。亞氯酸鹽及其給藥給予本發明亞氯酸鹽的亞氯酸鹽離子來源可為多種形式。例如，可以亞氯酸鹽鹽形式給予亞氯酸鹽(例如，鹼金屬鹽，如亞氯酸鈉、亞氯酸鉀等)或亞氯酸鹽鹽的混合物，其中，優選亞氯酸鹽鹽是藥學上可接受的。此外或可選地，可以亞氯酸鹽離子基質的形式給予亞氯酸鹽，如美國專利4,507,285所述。在一個實施方式中，組合物中亞氯酸鹽離子具有以下通式C102Xn02其中，"n"的值約為0.1-0.25。拉曼光譜中該試劑的02譜帶為1562cm"，0-0間距123pm。本領域已知該試劑的製備，例如參見美國專利4,507,285。在一個實施方式中，治療方法涉及給予產物稱為"四氯癸氧陰離子配合物"，常簡稱為"TCDO"的水溶液。TCDO的製備是本領域公知的，例如參見美國專利4,507,285的實施例1。適當時，可以游離鹼或游離酸形式(S卩，以游離化合物而非鹽形式)給予可提供亞氯酸鹽離子來源的試劑。此外，也可使用該化合物任何藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽指那些保留游離化合物的生物活性且既無生物活性或又無不良作用的鹽。適當時，本發明中也可使用所述化合物的立體異構體，包括非對映體和對映體，以及立體異構體的混合物，包括但不限於外消旋混合物。除非結構中明確指出立體化學，認為結構包括所示混合物的所有可能的立體異構體。製劑亞氯酸鹽可以是任何合適的製劑形式，根據所需給藥途徑選擇。美國專利4,725，437描述了一種適合靜脈內給予的化學穩定亞氯酸鹽基質水溶液，人和除人以外動物中的給藥劑量約為6.2X10"摩爾C102一到93X10—s摩爾cio2—/公斤體重。該溶液包含的亞氯酸鹽基質濃度約為12-72微摩爾cior/毫升。其它亞氯酸鹽製劑的描述參見美國專利4,507,285和4,725,437。本發明尤其感興趣的是TCDO製劑。WF10是本發明實施過程中特別感興趣的TCDO製劑。WF10,也稱為Oxoferin(OxoChemieGmbH,FortWorth,Tex.)可市售獲得。其它TCDO製劑在本發明範圍內。可配製含亞氯酸鹽的組合物，例如TCDO，用於胃腸外給藥或腸內給藥，通常是胃腸外給藥。因此，亞氯酸鹽製劑適用於胃腸外、局部或經皮給藥，通常靜脈內、肌內、或皮下給藥，適合通過快速濃注給藥，緩釋(包括控釋)、輸注等。感興趣的是輸注給藥(例如，通過皮下或靜脈內輸注)，是栓劑的給藥形式。其它藥物和療法。可單獨或以各種組合形式給予亞氯酸鹽。當組合給藥時，可與其它藥物聯合給予亞氯酸鹽，尤其是那些適合保護、減輕或支持性護理的對象。短語"與……聯用"指在其它物質或療法之前、同時或之後給予藥物。與藥物聯用的藥物的例子包括但不限於利魯唑。與亞氯酸鹽聯用的其它藥物包括用於控制巨噬細胞-相關神經變性疾病症狀，例如ALS、AD或MS症狀的藥物。與本發明亞氯酸鹽聯用的其它示例性藥物包括但不限於巴氯芬、地西泮、苯海索和/或阿米替林。亞氯酸鹽也可與非藥物療法(例如，物理和/或職業療法、按摩等)聯用。在一個實施方式中，組合物不包含一定量的其它抗增殖藥物，例如多胺類似物，在巨噬細胞-相關神經變性疾病患者，如ALS、AD或MS患者中，有效降低異常巨噬細胞的水平(例如，與治療前相比)。例如，已公開TCDO與抗增殖藥物聯合治療，其中，給予一定量可有效促進巨噬細胞吞噬作用的TCDO，以促進抗增殖藥物遞送至巨噬細胞。本發明考慮，將亞氯酸鹽離子(例如，藥學上可接受的鹽或在穩定化基質中，例如在TCDO中)給予巨噬細胞-相關神經變性疾病患者，例如ALS、AD或MS患者，以使亞氯酸鹽在所述對象中為活性成分，存在的量可有效促進患者的治療，例如，通過減少增殖/不適當活化的巨噬細胞，而無需與亞氯酸鹽聯合給予(例如)多胺類似物或其它抗增殖藥物。給藥與劑量通常亞氯酸鹽製劑的體內劑量取決於對象的體重。由於血中活性藥物的不斷分解，一般以有規律的間隔給予藥物。本領域技術人員將容易明白，實際劑量和給藥方案將隨著藥物、製劑、症狀嚴重性、所述對象對治療的敏感度和/或副作用等而改變。本領域技術人員通過多種方式可容易地常規確定劑量。含亞氯酸鹽製劑的示例性劑量約為0.1-1.5毫升/公斤體重，優選約0.5毫升/公斤體重，濃度約為40-80毫摩爾<:1027升，通常約為60毫摩爾C102'/升。在TCDO的情況下，在48位患者中進行評價靜脈內給予WF-10的劑量發現I/II期研究，建立了最大劑量約為0.5毫升/公斤。其它合適的劑量約為0.25毫升/公斤。給藥方案(例如，給藥頻率與劑量的結合)通常將涉及為提供所需效果的給藥量和給藥頻率，例如，可有效改善巨噬細胞-相關神經變性疾病患者的一種或多種症狀，例如一種或多種ALS、AD或MS症狀的給藥量。例如，以連續2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多天給予亞氯酸鹽，最後一次給藥後1、2、3或更多周後，可再次給藥。在一個示例性實施方式中，WF-10方案包括每三周連續5天的治療。在一個實施方式中，給予亞氯酸鹽以有效調節巨噬細胞增殖，例如，與不存在給藥相比，改變增殖巨噬細胞的水平或巨噬細胞增殖速率，和/或有效調節不適當的巨噬細胞活化。例如，通過比較治療前和治療期間promacs的水平(或數量)來確定亞氯酸鹽的有效量，具有通常與陽性作用相一致的promacs數量降低趨勢。在一個實施方式中，給予亞氯酸鹽以有效改變增殖巨噬細胞水平或巨噬細胞增殖速率至少25%，優選至少50%,更優選至少75%，甚至更優選至少卯％。如本領域所述，可通過測定巨噬細胞增殖評價調節的程度，通常需要檢測巨噬細胞群中的增殖標記物或某些物質如BrdU或3H-胸苷的攝取(提供增殖的定量測定)(例如，參見美國出版號20030175832)。這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病的進展，延遲和/或甚至防止疾病的發作。檢測增殖或不適當活化巨噬細胞及測定巨噬細胞增殖速率的方法是本領域已知的。例如，可通過分析細胞增殖標記物如PCNA、Ki67或溴脫氧尿苷(BrdU)或3H-胸苷的攝取測定增殖的巨噬細胞。這些標記物與那些僅鑑定"活化"巨噬細胞(相對於增殖的巨噬細胞)的標記物，例如CD69和CD25不同。通過檢測某些細胞特異性標記物，例如CD14、CD68、CD16或非特異性酯酶，也可鑑定顯示巨噬細胞的細胞亞型。採用本領域標準方法檢測這些細胞型和/或增殖標記物，例如印跡技術和FACS分選及分析。在另一個實施方式中，給予亞氯酸鹽，以在巨噬細胞-相關神經變性疾病患者(例如ALS、AD或MS患者)中有效降低病理性巨噬細胞的水平(例如數量)，例如，以有效降低CD14+單核細胞，優選活化的CD14+單核細胞的水平。在該實施方式中，給予亞氯酸鹽的量足以降低個體中CD14+單核細胞，優選活化的CD14+單核細胞和/或HLA-DR表達升高的CD14+單核細胞的水平(例如數量)和/或0014+/0016+細胞的數量和/或CD14+細胞群中CD16+細胞的百分比(即有效量)。例如，通過比較治療前和治療期間CD14+單核細胞，優選活化的CD14+單核細胞的數量水平來確定亞氯酸鹽的有效量，具有通常與陽性作用相一致的CD14+單核細胞數量降低趨勢。"足以降低CD14+單核細胞數量的量"優選能降低CD14+單核細胞至少約25%，優選至少約50%，更優選至少約75%，甚至更優選至少約90%。評價CD14+單核細胞、活化的CD14+單核細胞、HLA-DR表達升高的CD14+單核細胞、CD14+ZCD16+細胞的水平及CD14+細胞群中CD16+細胞的百分比的方法是本領域已知的(例如，參見美國出版號20030175832)。這種降低可具有所需的伴隨作用，例如減輕、改善、穩定、逆轉、減緩或延遲疾病的進展，延遲和/或甚至防止疾病的發作。將上述病理性巨噬細胞(增殖/不適當活化巨噬細胞(promacs))、巨噬細胞增殖速率、CD14+細胞、HLA-DR表達等的水平與來自相同個體，不同時間和/或不同條件下(例如，治療前、不同劑量等)測定的水平進行比較，和/或與非疾病標準(例如，適當時，非巨噬細胞-相關神經變性疾病患者，例如非ALS、非AD或非MS)，例如來自未患病個體(例如，非巨噬細胞-相關神經變性疾病個體；非ALS個體；非AD個體；或非MS個體)測定的平均和中位水平進行比較。例如，可將HLA-DR表達水平與來自相同個體、不同時間和/或不條件下(例如治療前、不同劑量等)測定的HLA-DR水平進行比較。在一些實施方式中，可將HLA-DR表達水平與從非疾病(例如，非ALS、非AD或非MS)標準，例如從非ALS個體或非MS個體或非AD個體的CD14+細胞群測定的HLA-DR表達的平均或中位水平進行比較。發現HLA-DR表達水平比非疾病標準狀態的表達水平高約1.4倍，表明該個體中HLA-DR表達水平升高。通常，發現HLA-DR表達水平比非疾病標準狀態的表達水平高約1.5倍，高約1.6倍，髙約1.7倍，高約1.8倍，高約1.9倍，高約2.0倍，高約5.0倍，或高約10倍，表明該個體中HLA-DR表達水平升高。因此，本發明感興趣的是，巨噬細胞-相關神經變性疾病對象(例如，ALS對象、AD對象或MS對象)中HLA-DR表達降低，而更接近非疾病對象(例如，非ALS、非AD或非MS對象)中HLA-DR的表達水平。在另一個實施例中，將來自巨噬細胞-相關神經變性疾病對象(例如ALS對象、AD對象或MS對象)的樣品中0014+"016+細胞的數量或CD14+細胞群中CD16+細胞的百分比與來自非疾病(例如，非ALS、非AD或非MS)標準狀態，例如來自非ALS個體；非AD個體或非MS個體的生物樣品中CD14+ZCD16+細胞的平均或中位水平進行比較。發現樣品中CD14+細胞群中CD16+細胞的百分比和/或0014+"016+細胞的數量比非疾病(非ALS、非AD或非MS)標準狀態下大約1.5倍、大約1.6倍、大約1.7倍、大約1.8倍、大約1.9倍、大約2.0倍、大約3.0倍、大約4.0倍、大約5.0倍、或大約10倍，表明該個體中CD14+ZCD16+細胞數量增加。因此，在一個實施方式中，提供本發明療法來降低CD14+ZCD16+細胞數量或CD14+細胞群中CD16+細胞的百分比，以更加接近合適的非疾病對象中的水平。一般來說，如上所述，根據血巨噬細胞活化，通常根據CD14/DR水平和CD14/16陽性細胞百分比監測治療。提供含單位劑量受試化合物的試劑盒，通常是可注射的劑量。在這種試劑盒中，除含單位劑量的容器外，還具有信息包裝說明書，描述亞氯酸鹽在治療巨噬細胞-相關神經變性疾病對象，例如ALS、AD或MS中的使用及伴隨的優點。優選的化合物和單位劑量如上所述。對象和監測治療一般來說，適合給予本發明亞氯酸鹽治療的個體包括已被診斷具有巨噬細胞-相關神經變性疾病，"患有"巨噬細胞-相關神經變性疾病(例如，診斷具有、患有和/或顯示一種或多種臨床症狀)的個體，或判斷對發生該疾病具有高風險的個體。"風險"或"高風險"個體指具有發生巨噬細胞-相關神經變性疾病的離散和顯著風險的個體。接受本文所述方法之前，"風險"或"高風險"個體患有或不患有可檢測的疾病，顯示或不顯示可檢測的疾病。"高風險"(或"風險")指具有一種或多種所謂風險因素的個體，這些風險因素是與疾病發生有關的可測定參數。具有一種或多種風險因素的個體比沒有風險因素的個體發生疾病的概率更高。這些風險因素包括但不限於，基因(即遺傳)因素(包括家族史和遺傳標記物)。應理解，只具有一種風險因素常常預示著高風險。作為本領域技術人員的內科醫生應慎重決定是否採用藥物治療處於風險中的個體。巨噬細胞-相關神經變性疾病的例子包括ALS、AD和MS。在一個實施方式中，適合用本發明亞氯酸鹽治療的個體包括診斷具有ALS的個體，"患有"ALS(例如，診斷具有、患有和/或顯示一種或多種ALS臨床症狀)，或判斷對發生該疾病具有高風險。"風險"或"高風險"個體指具有發生ALS離散和顯著風險的個體。接受本文所述方法之前，"風險"或"高風險"個體患有或不患有可檢測的疾病，顯示或不顯示可檢測的疾病。"高風險"(或"風險")表示具有一種或多種所謂風險因素的個體，這些風險因素是與疾病發生有關的可測定參數。具有一種或多種風險因素的個體比沒有風險因素的個體更有可能發生疾病。這些風險因素包括但不限於，基因(即遺傳)因素(包括家族史和基因標記物)。應理解，只具有一種風險因素常常預示著高風險。作為本領域技術人員的內科醫生應慎重決定是否採用藥物治療處於風險中的個體。ALS的臨床症狀的例子包括肌無力、肌肉萎縮、肌肉痛性痙攣、肌肉顫搐、模糊不清或遲緩的語言、吞咽困難、以及緩慢和失調的活動。ALS臨床症狀的其它例子包括在從患有或疑似患有ALS對象獲得的生物樣品中可檢測到的症狀，例如，與正常相比CD4:CD8細胞比例增加，與正常相比CD14+細胞數量減少，與正常CD14+細胞相比CD14+細胞上HLA-DR表達增力B，與正常相比活化的單核細胞或巨噬細胞水平增加，增殖巨噬細胞的存在，與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，"正常"在這裡指未患ALS的對象或來自該未患病對象的細胞。在另一個實施方式中，適合用本發明亞氯酸鹽治療的個體包括診斷具有MS的個體，"患有"MS(例如，診斷具有、患有和/或顯示一種或多種MS臨床症狀)，或判斷對發生該疾病具有高風險。"風險"或"高風險"個體指具有發生MS離散和顯著風險的個體。接受本文所述方法之前，"風險"或"高風險"個體患有或不患有可檢測的疾病，顯示或不顯示可檢測的疾病。"高風險"(或"風險")表示具有一種或多種所謂風險因素的個體，這些風險因素是與疾病發生有關的可測定參數。具有一種或多種風險因素的個體比沒有風險因素的個體更有可能發生疾病。這些風險因素包括但不限於，基因(即遺傳)因素(包括家族史和基因標記物)。應理解，只具有一種風險因素常常預示著高風險。作為本領域技術人員的內科醫生應慎重決定是否採用藥物治療處於風險中的個體。MS的臨床症狀的例子包括從患有或疑似患有MS對象獲得的生物樣品中檢測到的症狀，例如，與正常相比CD4:CD8細胞比例增加，與正常相比CD14+細胞數量減少，與正常CD14+細胞相比CD14+細胞上HLA-DR表達增加，與正常相比活化的單核細胞或巨噬細胞水平增加，增殖巨噬細胞的存在，與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，"正常"在這裡指未患MS的對象或來自該未患病對象的細胞。在另一個實施方式中，適合用本發明亞氯酸鹽治療的個體包括診斷具有AD的個體，"患有"AD(例如，診斷具有、患有和/或顯示一種或多種AD臨床症狀)，或判斷對發生該疾病具有高風險。"風險"或"高風險"個體指具有發生AD離散和顯著風險的個體。接受本文所述方法之前，"風險"或"高風險"個體患有或不患有可檢測的疾病，顯示或不顯示可檢測的疾病。"高風險"(或"風險")表示具有一種或多種所謂風險因素的個體，這些風險因素是與疾病發生有關的可測定參數。具有一種或多種風險因素的個體比沒有風險因素的個體更有可能發生疾病。這些風險因素包括但不限於，基因(即遺傳)因素(包括家族史和基因標記物)。應理解，只具有一種風險因素常常預示著高風險。作為本領域技術人員的內科醫生應慎重決定是否採用藥物治療處於風險中的個體。AD的臨床症狀的例子包括輕度健忘，包括記住近期事件、活動、家庭成員名字或物品困難；解決簡單數學問題困難；記住如何完成簡單任務(例如，刷牙或梳頭)困難；不能清楚思考；語言、理解、閱讀或寫作困難；以及焦慮和攻擊性，或離家遊蕩的傾向。AD的臨床症狀的其它例子包括從患有或疑似患有AD對象獲得的生物樣品中檢測到的症狀，例如，與正常相比CD4:CD8細胞比例增加，與正常相比CD14+細胞數量減少，與正常CD14+細胞相比CD14+細胞上HLA-DR表達增加，與正常相比活化的單核細胞或巨噬細胞水平增加，增殖巨噬細胞的存在，與正常相比血清IgG和/或IgM降低，其中，"正常"在這裡指未患MS的對象或來自該未患病對象的細胞。監測療法通過評價療法對一種或多種臨床症狀的作用，可監測本發明基於亞氯酸鹽的療法，並由此調節劑量和給藥方案。一般來說，亞氯酸鹽的有效量指可改善對象中一種或多種臨床症狀的劑量。例如，由於CD14+細胞上HLA-DR表達增加和/或0014+/0016+細胞數量增加和/或CD14+細胞群中CD16+細胞百分比增加與巨噬細胞-相關神經變性疾病(例如，ALS、AD、MS)有關，監測這些水平有利於評價對療法的初始反應和/或效應，以及療法的合適劑量。類似地，由於CD14+細胞上HLA-DR表達增加和/或CD14+ZCD16+細胞數量增加和/或CD14+細胞群中CD16+百分比增加與MS有關，監測這些水平有利於評價對療法的初始反應和/或效應，以及療法的合適劑量。應理解，監測療法指在不同時間評價症狀並隨時間進行比較。當評價臨床症狀需要分析生物樣品時，通常在不同時間獲得該生物樣品，例如，應用療法期間，並與其它生物樣品、對照和/或所需的值進行比較。例如，通過評價生物樣品監測ALS療法的方法參見美國出版號20030175832所述。例如，通過測定外周血中CD14+細胞上HLA-DR的表達水平，監測巨噬細胞-相關神經變性疾病，例如ALS、AD或MS療法。在另一個實施方式中，監測療法包括測定血樣、優選外周血中HLA-DR表達升高的CD14+細胞水平的步驟。在另一個實施方式中，監測療法包括測定血樣、優選外周血中，€014+細胞群中0016+細胞百分比的步驟。在另一個實施方式中，監測療法包括測定血樣、優選外周血中0014+"016+細胞數量的步驟。在另一個實施方式中，通常將治療期間和/或治療完成時測定的血樣中異常巨噬細胞水平(在多種實施方式中，HLA-DR表達升高的CD14+細胞水平；CD14+細胞群中CD16+細胞的百分比和/或0014+/。016+細胞數量)與對照樣品水平和/或所需的值進行比較。在另一個實施方式中，監測療法還包括測定異常巨噬細胞增殖的步驟。在另一個實施方式中，通過評價在特點時間從經歷治療患者抽取的樣品和/或治療後或治療完成時提取的樣品中異常巨噬細胞的水平，通常將該水平與治療前從患者提取的樣品和/或在治療的不同時間點從患者提取的樣品中的水平進行比較，監測巨噬細胞-相關神經變性疾病治療，例如ALS、AD或MS治療。例如，與治療前或治療較早時間點提取的樣品相比，治療期間提取的樣品中異常巨噬細胞水平降低，通常與治療的陽性作用相一致。在另一個實施方式中，通過測定血樣、如外周血樣中CD14+細胞HLA-DR的表達水平，評價異常巨噬細胞的水平，以監測本發明療法。例如，通過將治療前和治療期間外周血中CD14+細胞HLA-DR的表達水平進行比較來確定治療效果，通常具有與陽性作用相一致的HLA-DR表達降低趨勢。在另一個實施方式中，通過測定血樣、如外周血樣中CD14+細胞群中CD16+細胞百分比，評價病理性巨噬細胞的水平，以監測本發明療法。例如，通過將治療前和治療期間外周血中，CD14+細胞群中CD16+細胞百分比進行比較來確定治療效果，通常具有與陽性作用相一致的。014+"016+細胞百分比降低趨勢。在另一個實施方式中，通過測定血樣、如外周血樣中CD14+ZCD16+細胞數量，評價病理性巨噬細胞的水平，以監測本發明療法。例如，通過將治療前和治療期間外周血中〔014+"016+細胞數量進行比較來確定治療效果，通常具有與陽性作用相一致的CD14+ZCD16+細胞數量降低趨勢。試劑盒本發明還涉及試劑盒，其包含單位劑量的亞氯酸鹽離子源，例如亞氯酸鹽鹽(例如鹼金屬鹽，如亞氯酸鈉、亞氯酸鉀等)；亞氯酸鹽的混合物；亞氯酸鹽離子基質，例如通式C102Xn02的組合物，其中"n"的值約為0.1-0.25;例如，TCDO。一般來說，這種單位劑量是可注射劑型，更具體地說是適合輸注的劑型。在這種試劑盒中，除含單位劑量的容器以外，還具有信息包裝說明書，描述亞氯酸鹽在治療巨噬細胞-相關神經變性疾病對象，例如ALS、AD或MS中的使用及伴隨的優點。任選地，試劑盒包含涉及鑑定含有巨噬細胞-相關神經變性疾病患者和監測該患者的治療的信息(例如，涉及評價病理性巨噬細胞，例如增殖巨噬細胞、活化巨噬細胞的信息)。實施例提供下面的實施例是向本領域普通技術人員完全披露和描述如何製造及使用本發明，而非限制發明人所認為的其發明的範圍，也非表示以下的實驗是所進行的全部或僅有的實驗。已作了努力保證所用數字(例如，量、溫度等)的精確性，但一些實驗錯誤和偏差應該說明。除非另有說明，份是重量份，分子量是平均分子量，溫度是攝氏溫度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。方法和材料在下述實施例中採用下面的方法和材料。對象40位ALS患者(平均年齡士SD，59.5±13.3歲)，在ForbesNorrisMDA/ALS研究中心(SanFrancisco,California,USA)通過ElEscorial標準(Brooks等，診斷肌萎縮側索硬化的ElEscorial世界神經病學聯合會標準。世界神經病學聯合會神經肌肉疾病研究小組運動神經元疾病/肌萎縮側索硬化附屬委員會和ElEscorial"肌萎縮側索硬化的臨床限制"工作組J.Neurol.Sci.124(增刊)96-107)診斷，根據CPMC和UCSF人類研究委員會指導取血，由UCSFAIDS和CancerSpecimenResource(ACSR)規劃協調。採用校正的ALS功能評定量表(ALSFRS-R)，計分0-48，評價臨床試驗和臨床研究中總的功能狀態(Cedarbaum等1999.ALSFRS-R:包括評價呼吸功能的校正的ALS功能評定量表。JNeurol.Sci.169:13-21)，用來評價每位患者的臨床狀態並在血試驗l個月內更新)。40位患者由26位男性(年齡範圍34-87歲；平均年齡士SD，58.0±14.0歲)和14位女性(年齡範圍40-77歲；平均年齡士SD，62.4土11.7歲)構成。他們患ALS已有4-93個月，ALSFRS-R計分為8-43。只有兩位患者為家族型ALS(fALS)，38位患者診斷為散髮型ALS(sALS)。研究ALS患者(在表中縮寫為"Pt")樣本的人口統計信息如表l所示，其中，13位患者用各種標準劑量的抗炎藥治療(Cdebrex,Vioxx,Naproxyn,Excedrin)，31位患者給予利魯唑(50毫克，每天兩次)；10位患者給予上述兩種藥物。表1臨床總結tableseeoriginaldocumentpage26表1臨床總結tableseeoriginaldocumentpage27A50毫克，每天兩次。B標準劑量。在史丹福大學血液中心取血得到37份正常對照血液(平均年齡土SD，41.8±9.2歲)，並以類似於ALS患者血液標本的方式加工處理。由21位男性(年齡範圍25-61歲；平均年齡士SD，43.5±8.6歲)和16位女性(年齡範圍25-59歲；平均年齡iSD,35.9士9.7歲)組成。IgG和IgM研究的對照樣品由來自80位供血者的血漿組成，也獲得自史丹福大學血液中心。流式細胞儀從每位患者和正常對照抽取10ml外周血，置於加有肝素的試管中，室溫下轉移至實驗室用於同一天的免疫學試驗。通過定量T細胞亞型上CD38和CD14細胞上HLA-DR的水平，評價細胞的免疫學活化。採用CD14細胞上表達的CD16(FcyIII受體)作為單核細胞分化的另一種標記物，它是與組織巨噬細胞的細胞因子表達模式相關的抗原(Ziegler-He池rock等，1993.Eur.J.Immunol.23:2053-2058;Frankenberger等1996.Blood.87:373-377)。通過CD14-相關"後門"("backgating，，)的側面光散射特徵(SSC)測定與其分化有關的單核細胞粒度。用CD14-異硫氰酸螢光素(FITC)、CD16-藻紅蛋白(PE)(DAKO,Carpinteria，California,USA)、CD8-FITC、CD38-PE、HLA-DR-PE和CD4-多甲藻葉綠素蛋白(PerCP)(Becton-Dickinson,SanJose,California,USA)室溫下染色全血15分鐘。陰性對照由同種型IgG-FITC、IgG-PE和IgG-PerCP染色的等分試樣組成；所有染色根據生產商的說明書進行。然後，用FACS裂解溶液(Becton-Dickinson)室溫下裂解樣品10分鐘後，用不含€&++1^§++的0.1%疊氮鈉+88洗滌。然後，將染色細胞重懸在1毫升固定液(1%低聚甲醛的PBS溶液，含0.1%疊氮鈉)中。通過在配有Cellquest軟體的FACScan流式細胞儀(Becton-Dickinson)上獲取數據來完成分析，每次分析計數至少20，000個細胞。檢測血清IgG和IgM通過Percoll梯度離心獲得來自ALS患者血液的血漿，-7(TC下冷凍備用。測定血清抗體的標準ELISA法:37。C下孵育至少1小時，將抗-人IgGFab或抗-人IgM(Sigma,St丄ouis,Missouri,USA)塗覆(100mcl/孔)到96-孔ELISA板中(Nunc，Roskilde，Denmark)。用TBS(150mMNaCl,20mMTris-HCl,pH7.4)洗滌板一次，然後室溫下加入150mcl(微升)/孔BLOTTO(TBS，含0.1%Tween-20，2.5%正常羊血清，2.5%脫脂幹乳)阻斷30分鐘，輕微振動。然後，用TBS洗滌ELISA板(l次)。將一系列稀釋血清加入到塗覆的板中(每個稀釋物兩復管，100md/孔)，室溫下反應90分鐘。製備IgG和IgM的標準校正系列(0-5mcg/ml)(Sigma)，加入到ELISA孔中，平行孵育。所有稀釋孔中採用BLOTTO。孵育90分鐘後，吸去所有液體，然後用TBS洗滌所有的板3次。通過加入1:10000稀釋在BLOTTO中的100mcl/孔抗-人IgG鹼性磷酸酶偶聯物(PromegaCorp.,Madison，Wisconsin,USA),檢測結合的IgG抗體。通過加入1:5000稀釋在BLOTTO的100md/孔抗-人IgM鹼性磷酸酶偶聯物(Kirkegaard&Perry,Ga他ersburg,Maryland,USA)，檢測結合的IgM抗體。室溫下孵育抗體偶聯物8小時，輕微攪拌。吸去偶聯物，用TBS洗滌板4次。每孔中加入100mclPNPP底物(Sigma)後，室溫下孵育20分鐘，進行顏色反應。405nm處讀各孔的光密度(O.D.)。重複測定極低或極高值的任何血清。根據從正常血漿製備的不同方式，ALS樣品的原始IgG和IgM值應乘以轉化因子。統計學分析通過與來自37位正常ALS-陰性、健康供體的值進行比較，確定ALS患者的細胞活化為"陽性"和"陰性"的甄別閾。結果表示為平均值iSD。用GraphPadPrism4.0軟體(SanDiego,California,USA)進行統計學分析，包括兩組間比較的雙尾t-檢驗，分析多組間差異的單向ANOVA(Newman-Keuls檢驗)。用Pearson的秩相關係數分析相關性。所有分析中，認為PO.05的值具有顯著性。實施例l:與正常對象相比，ALS患者免疫活化的交叉試驗對來自40位診斷患有ALS的患者和37位對照的血液進行免疫活化的交叉試驗，進行與藥物處理狀態無關的初步統計學分析。ALS血細胞顯示異常的活化水平。表2總結了該試驗的結果。表2:比較分析ALS患者和正常對照血液中的血清抗體和分化抗原表達tableseeoriginaldocumentpage29:對於血清-IgG和血清-IgM，對照樣品的n二80。:CD4和CD8T細胞上表達的中位CD38螢光。:CD14單核細胞上表達的平均HLA-DR螢光。與對照相比，ALS患者具有顯著更高比例水平的CD4T淋巴細胞亞型(PO.OOOl)。通過比較，患者和對照中的CD8T細胞水平相似。這些與對照的比例差異表明，ALS患者中CD4/CD8細胞比例顯著增加(P=0.0261)。ALS患者中未發現明顯超過正常的T細胞亞型中的淋巴細胞活化。與對照相比，ALS患者中總白細胞計數內CD14細胞的絕對百分比顯著降低P=0.0002)。來自ALS患者的CD14+單核細胞表達顯著高於正常水平的主要組織相容性(MHC)抗原II型(HLA-DR)(PO.0001)(表2)。血管周圍的巨噬細胞一般結構性表達MHCII型(HLA-DR),響應損傷而上調(Streit等1989.亞致死和致死運動神經元損傷後，血管周圍和小膠質細胞上Ia抗原的表達。Exp,Neurol.l05:115-126)。血單核細胞上HLA-DR的調節與多種病理狀態有關，血液測定顯示具有臨床意義(Gascon等2002.患有原發性HIV感染的對象亞組中，外周血單核細胞上表達的HLA-DR的增加與CD4T細胞凋亡和CD4T細胞耗竭的相關性。J.Acquir.Immune.Defic.Syndr.30:146-153;Gu等，2003.心臟手術後致炎和抗炎反應的時間過程單核細胞HLA-DR表達。Ann.Thorac.Surg76:654-655;Melichar等2003.卵巢癌患者中腹水單核細胞的表型和抗腫瘤活性Int.J.Gynecol.Cancer.13:435-443)。ALS血中幾乎一半的CD14細胞具有組織巨噬細胞的特徵，表達顯著高於正常水平的CD16抗原(P0.0001)。對MHC抗原II型(HLA-DR)和CD16標記物高反應性的異常的單核細胞表型與ALS患者和正常對照之間CD14-相關SSC(粒度和分化測定)的顯著差異有關。與對照相比，ALS患者的單核細胞具有統計學增加的粒度(較高的SSC值)(P=0.0198)。最後，通過定量ALS患者和對照中血清-IgG和血清-IgM的水平(表2)，評價總的體液免疫狀態；ALS患者中的血清-IgG水平顯著低於對照(P-0.0038)，而血清-IgM濃度則顯著更高(P=0.0171)。實施例2:晚期ALS疾病中CD4T-細胞活化降低為試驗T淋巴細胞活化是否與疾病的持續時間或疾病的嚴重性有關，將T相比活化結果與臨床ALS值進行比較，如表1所示。為了簡化臨床相關性分析，基於ALSFRS-R量表(0-48,無疾病=48)將患者分成兩組。將具有嚴重損傷(ALSFRS-R計分0-24,n40)的患者與輕度損傷(ALSFRS-R計分>24,n=26)的患者進行比較。如圖1所示，兩組之間通過檢測CD4T細胞表面上的CD38抗原定量的T細胞活化水平存在顯著性差異(P0.05)。與對照相比，ALSFRS-R計分24或更小的患者中CD4/CD38反應性顯著較低(PO.Ol)，而嚴重程度較低的ALS患者(ALSFRS-R計分>24)中發現的CD4/CD38反應性則沒有差異。在測定的任何其它T細胞(CD4或CD8)參數中未觀察到明顯的疾病相關變化。實施例3:巨噬細胞活化和ALS疾病進展為評價全身單核細胞/巨噬細胞活化是否與疾病的持續時間和疾病的嚴重性有關，將表2的巨噬細胞活化參數與疾病嚴重性的臨床測定數據作圖，試驗是否存在任何疾病特異性變化。輕度和嚴重疾病的個體之間，CD14細胞水平(總的白細胞計數的比例)沒有變化。單核細胞/巨噬細胞活化水平與ALSFRS-R計分確定的疾病嚴重性之間存在明顯相關性(Pearsonr=-0.3464,P=0.0409)(圖2a)。當將ALS疾病進展速率(ALSFRS-R計分變化/月)與CD14細胞HLA-DR表達進行比較時，觀察到直接和明顯的相關性。圖2b顯示，較高的CD14-DR水平與較快速的ALS疾病進展有關(Pearsonr=0.3696,P=0.0265)。最後，表達CD14的單核細胞上升高的巨噬細胞分化抗原CD16共表達水平與疾病嚴重性無關。實施例4:ALS患者中血清-IgG和血清-IgM的變化表2顯示，ALS患者與正常對照之間的血清IgG和IgM濃度存在顯著性差異。血清-IgG和血清-IgM水平還隨疾病嚴重性變化。ALSFRS-R計分0-24的ALS患者的血清-IgG水平顯著低於正常對照(P0.05)，而輕度疾病和對照個體中的血清-1§0水平相似(圖3&)。但是，輕度疾病患者中血清-IgM水平顯著較高(PO.Ol)，正常對照和嚴重疾病患者之間沒有顯著性差異(圖3b)。實施例5:ALS特異性免疫活化狀態中治療相關性變化表1顯示了本試驗評價過程中ALS患者攝取的藥物。藥物分為兩類；適用於減緩ALS疾病進展的利魯唑和非留體抗炎藥(NSAIDS)。表3總結了ALS患者中藥物治療對免疫活化測定的作用。具體地說，HLA-DR和CD16測定的巨噬細胞活化和分化水平不隨治療改變。表3:給藥或不給藥，比較分析正常對照和ALS患者的血中血清抗體和分化抗原表達tableseeoriginaldocumentpage32:對於血清-IgG和血清-IgM，對照樣品的n二80。:CD4和CD8T細胞上表達的中位CD38螢光。:CD14單核細胞上表達的平均HLA-DR螢光。即使包括NSAIDS也與較低水平的巨噬細胞活化無關(表3)。類似地，三個治療組之間的CD4/CD38共表達和血清-IgG水平不存在顯著性差異。但是，雙重治療(利魯唑+NSAIDS)與血清-IgM水平的正常化有關，而單用利魯唑組與未治療患者之間沒有差異。有關實施例1-5的討論在本研究中，對來自ALS患者的血液進行免疫表型分析和體液免疫評價，以確定ALS中是否存在全身免疫變化。ALS患者的血中觀察到持續活化的巨噬細胞。整個ALS過程中持續著高水平的巨噬細胞活化和分化。此外，由HLA-DR共表達的CD14確定的巨噬細胞活化以疾病嚴重性相關的方式變得更高，並且與疾病進展速率直接相關。而且，利魯唑(目前唯一批准用於治療ALS的藥物)和NSAIDS治療的ALS患者中，巨噬細胞活化狀態沒有改善。血巨噬細胞活化程度與ALS疾病進展速率之間的直接關係表明，血和CNS中發生的病理過程之間的關聯。ALS患者中循環的單核細胞上明顯較高水平的HLA-DR可能起因於外周免疫系統對運動神經元的損傷反應，延伸到ALS患者脊髓和腦中小膠質細胞/巨噬細胞的反應。或者，由圖2a-2b可見，在HAD和SIVE中觀察到，ALS患者血中活化的巨噬細胞可與脊髓血管周圍區域連通，在疾病中起直接的病理作用。ALSCD14細胞上高水平HLA-DR與ALS中共表達組織巨噬細胞標記物CD16的CE14細胞的比例升高相關聯。CD14+/CD16+單核細胞是一種細胞亞群，循環中獲得與成熟組織巨噬細胞相同的特徵。它們能夠產生致炎細胞因子，例如TNFoc、1乙-10[和11^6，但其強效抗炎細胞因子1]:-10的表達較低或沒有。因此，〔014+/0016+胞可誘導比常規單核細胞更顯著的炎症水平。0014+"016+單核細胞可快速遷移至炎症部位，在該炎症部位容易成熟為致炎巨噬細胞。不受理論的束縛，神經疾病如阿爾茨海默病(AD)和AIDS-相關痴呆部分是由於當這些細胞遷移至CNS和穿過BB時釋放神經毒性因子。ALS中，通過類似於AD和HAD中活化的巨噬細胞的機制，表達CD16的單核細胞上升高的HLA-DR表達水平可能導致血單核細胞遷移入CNS和穿過BBB。ALS患者中CD14細胞絕對百分比的降低與循環的CD14/CD16+細胞遷移至疾病血管周圍區域有關，在疾病的血管周圍區域這些細胞釋放局部神經毒性因子如IL-6，一種預示在ALS中可能起病理作用的因子(Ono等2001.肌萎縮側索硬化中增加的皮膚和血清的白介素-6。J.Neurol.Sci.187:27-34;Sekizawa等1998.肌萎縮側索硬化中的腦脊液白介素6:免疫參數以及與炎性和非炎性中樞神經系統疾病的比較。J.Neurol.ScU54:194-199)，可損害運動神經元，類似於AIDS-相關痴呆和其它HIV-相關神經病症。雖然在本交叉試驗中，整個病理ALS過程的血巨噬細胞持續異常，T-細胞測定顯示與疾病嚴重性有關的改變。與正常對照相比，ALS患者中表達CD4的T細胞顯著增加，而發現CD8T細胞的百分率在正常範圍內，導致ALS中CD4/CD8細胞比顯著增加。本文所述的ALS患者外周血中CD4+T-細胞比例增加和CD4/CD8比增加表明，免疫平衡可能向無反應性或Th2型體液免疫反應而不是Thl型細胞免疫反應轉變。ALS中高水平活化的0014+化016+單核細胞的存在可誘導這種Th2-樣淋巴細胞免疫反應。活化巨噬細胞上的FcYR(CD16)配體可將這些活化的巨噬細胞表型轉化為優先驅動Th2-樣反應的細胞，導致免疫系統Thl型適應性組分的改變。血清-IgG和血清-IgM抗體濃度與正常對照之間存在顯著性差異，並隨著疾病迸展而改變。在疾病早期，ALS患者具有正常的IgG濃度和較高水平的IgM。在ALS患者中，隨著疾病的進展，觀察到較低水平的血清-IgG伴隨著血清-IgM分泌的正常化。ALS患者中血清-IgM的正常化與聯合療法有關。ALS患者血液中血清抗體水平的變化與持續巨噬細胞活化有關，驅使CD4T-細胞功能障礙和/或缺陷的Thl型免疫。在T細胞活化標記物的研究中，隨著ALS疾病進展，CD4T細胞上CD38水平降低。然而，CD8/CD38反應性仍然在正常範圍內。這些數據表明，ALS發病期間，(T細胞)免疫系統的適應性組分沒有活化。對來自ALS患者血液的觀察表明，與小膠質細胞/巨噬細胞不同，淋巴細胞在與免疫炎症反應相關的活化ALS脊髓中起次要作用。因此，ALS中的神經炎性過程很少依賴於淋巴細胞浸潤，而是由巨噬細胞活化驅動的。本發明首次證明，ALS患者中血細胞活化的全身性改變。ALS血中觀察到持續的疾病-相關巨噬細胞活化，CD14細胞上的HLA-DR水平與ALS疾病進展速率直接相關。本研究證實了ALS疾病中的全身巨噬細胞活化，提示巨噬細胞在ALS發病機制中的主動作用。ALS血液中觀察到異常活化的巨噬細胞，而沒有伴隨的T-細胞活化。這些觀察結果表明，全身免疫失調在ALS的發病機制中起作用。所述數據表明，ALS是一種全身炎性疾病，局部表現為導致運動神經元缺失。這些觀察結果是本發明監測ALS疾病進展的方法的基礎，該方法包括測定循環的單核細胞的活化-和炎症-相關標記物，如HLA-DR和CD16，以及ALS患者中的T-細胞活化狀態。本發明可在監測免疫功能障礙疾病ALS的治療中提供有價值的幫助。而且，這些觀察結果也是本發明涉及旨在降低ALS炎症的治療幹預的基礎。實施例6:用WF10治療兩位ALS患者兩位2001年以後診斷患有ALS的患者接受WF10(也稱為IMMUNOKINE)治療。對每位患者，以相同劑量，相同給藥間隔，給予每種藥物。以l小時輸注的形式，靜脈內給予劑量0.3cc/kg，持續5天(0.5cc/kgWFIO，63mM含亞氯酸鹽的溶液，500cc鹽水中每天輸注l小時，持續5天)。每三周重複該給藥方案。這樣，1個循環包括1小時輸注5天，然後3周不給藥。患者1接受5個循環；患者2接受4個循環。兩位患者中均未發現副作用。患者1是一位59歲女性患者，患有家族型ALS(已知的超氧化物歧化酶基因SOD突變)，從診斷時(計分40)直到開始WF10治療21個月後(計分15)，通過標準ALS功能評分(ALS/FRS)，該患者顯示進行性功能喪失。在標準ALS患者中，基於ALS/FRS計分系統的ALS進展速率基本上是線性的，當下降斜率已知時，ALS以可預測的速率進行。在該病例中，以及第二位患者病例中，預測的疾病進展速率表示為從ALS/FRS計分的實線向下延伸的投影虛線。開始治療時，患者l不再能吞咽食物或流體，具有為了進食而插入胃中的胃腸管(G-管)。不能進食是大腦具有退行性ALS過程的徵兆，而ALS/FRS測定則記錄了脊髓退化。第一個WF10循環後，患者症狀顯著改善，包括吞咽和進食能力恢復，可除去G-管(圖中虛線表示G-管放置時間，除去表示為實線，治療中斷後，虛線表示放置新的G-管)，面部肌束震顫和聲音顫抖暫停(神經疾病惡化的症狀停止)。治療期間和中斷治療後2個月，ALS/FRS計分仍然穩定在10，保持7個月，而不治療的話，預測5個月內將惡化至0。治療開始後8個月，該患者能夠用口進食，不再需要放置G-管進食。由於第5個循環後不能獲得藥物，穩定疾病7個月後中斷治療，以後的6個月內其ALS疾病以等於其治療前的速率加劇。根據圖6所示曲線，7個月疾病穩定的ALS/FRS計分中和8個月逆轉不能進食的基於腦的症狀(延髓症狀)中，患者均顯示有益的作用。目前尚沒有批准或已知的實驗藥物可逆轉延髓症狀，並且沒有藥物可使ALS/FRS計分穩定。患者2:這是一位37歲男性患者，2003年診斷患有散髮型(非家族型)ALS，診斷時ALS/FRS計分40，並且1年內疾病進展快速，如圖6所示。WF10治療時，該患者剛剛進行G-管插入，因為他不再能夠吞咽。WF10治療1周內，其進食能力恢復並除去G-管，類似於患者1的臨床反應。該患者接受4個循環的WFIO，期間，其ALS/FRS計分保持穩定在21，使他能夠用助行器行走，並與其家庭聯繫。治療開始後，他的生活質量顯著改善。本專利申請時，他仍然可以進食，且ALS/FRS計分保持在21，上述兩種明顯反應均持續5個月。如上所述，沒有治療具有這種效果。圖4顯示了用WF10治療患者1的血巨噬細胞活化結果的變化。Y軸表示血CD14細胞(單核細胞/巨噬細胞)表面上表達的HLA-DR的單位。第二柱(ALS快速)表示具有快速下降臨床過程的ALS患者表現的DR表達水平。第三柱(ALS慢速)表示具有慢速進行性疾病的ALS患者中DR的表達水平。上述兩柱之間的進展速率差異約為5-10倍(圖2a和2b)。高水平DR患者的進展速率比低水平DR患者快5-10倍。圖4中的第一組柱顯示了ALS患者的DR基線水平(高速、快速進展)，其中的第二柱表示一個WF10的5天循環後三周表達的DR水平(0.5cc/kgWFIO，含63mM亞氯酸鹽的溶液，每天500cc鹽水輸注1小時，持續3天)。第一組柱中的第三柱表示CD14細胞+/-1標準偏差上正常(38位正常血供體組成)DR的表達水平。如圖4所示，顯示1個循環後，患者1循環的血單核細胞(CD14+細胞)上HLA-DR的水平從升高水平轉變至正常水平。在最近的文獻中(Zhang等，JNeurolmmunology2005159:215-224)，單核細胞上DR的水平與ALS疾病進展速率明顯相關。本圖中顯示的數據比較了快速進展與慢速進展速率，表明給予WFIO後，患者1的血單核細胞從快速表型轉化為慢速表型。這些數據結合圖6所示臨床數據表明，通過血試驗和臨床觀察可監測用基於亞氯酸鹽的藥物對全身巨噬細胞活化(也如圖5中的MS所示)的調節。這些數據表明，給予WF10與快速進展ALS患者的症狀改善有關，同時血巨噬細胞活化值恢復，例如，病理性巨噬細胞的降低伴隨著患者的改善。實施例7:WF10治療MS患者圖5的一組曲線顯示了從接受WF10治療(如實施例6所述的1個循環的WF10)的多發性硬化(MS)患者取血測定巨噬細胞活化。Y軸的數值表示每個測定的參數除以正常水平(38位正常供體平均值)得到的觀察數值之比。第0天代表5種不同的巨噬細胞活化/增殖標記物的基線水平。5種標記物在第0天都超出正常範圍(如實線和虛線所示)。然後，用1個循環的WF10治療患者，開始WF10的3天療程後，第14和28天進行兩種後續的血試驗。第14天，巨噬細胞增殖(CD14Ki67，CD14PCNA)和活化(CD14/DR,CD14SSC，CD14/16。/。)都向正常範圍轉變，表明在測定的5種巨噬細胞參數中，都對1個循環的WF10有響應。兩周後(第28天)，數值基本上回到治療前水平。這些數據與多發性硬化患者中藥物誘導的對異常巨噬細胞增殖/活化參數的影響相一致。實施例8:分析ALS和AD患者的巨噬細胞對38位診斷患有sALS的患者取血進行免疫活化的交叉試驗，與對照組比較，進行與藥物治療狀態無關的初步統計學分析。在本試驗中，選擇兩組對照與sALS患者進行比較28位年齡匹配的正常對照和25位AD患者作為神經疾病對照。類似於疾病對照AD患者，sALS患者的血細胞顯示異常的活化水平。表4總結了本試驗的結果。與正常對照相比，sALS和AD患者具有顯著更高比例的CD4T淋巴細胞亞組水平(p0.05)。通過比較，所有三組中CD8T-相比水平和CD4/CD8比率相似。sALS患者和疾病對照中沒有觀察到T細胞亞組中明顯高於正常的淋巴細胞活化。tableseeoriginaldocumentpage38單核細胞/巨噬細胞標記物的分析顯示，來自sALS和AD患者的CD14+單核細胞表達水平顯著高於主要組織相容性(MHC)抗原II型正常水平(pO.OOl)，但與正常對照相比，sALS和AD患者血樣中均未發現總白細胞計數內CD14細胞絕對百分比的差異(表4)。sALS和AD血中幾乎一半的CD14細胞具有組織巨噬細胞的特徵，表達水平顯著高於CD16抗原正常水平(pO.OOl)。HLA-DR和CD16較高表達限定的異常單核細胞表型與sALS患者和正常對照之間CD14-相關SSC(粒度和分化測定)的顯著性差異有關。與正常對照相比，sALS患者的單核細胞的粒度顯著增加(較高的SSC值)(pb0.01)。最後，通過定量sALS患者和正常對照中的血清-IgG和血清-IgM水平，評價總的體液免疫狀態(表4);sALS患者中的血清-IgG水平顯著低於正常對照(p0.003)，而血清-IgM濃度則顯著較高(pO.03)(沒有獲得AD患者的血清進行研究)。整個sALS病程持續著高水平的巨噬細胞活化和分化。此外，共表達HLA-DR的CD14限定的巨噬細胞活化與sALS疾病進展速率直接相關。利魯唑(目前唯一批准用於治療ALS的藥物)或NSAID治療的sALS患者中，巨噬細胞活化狀態沒有改善。血巨噬細胞活化程度與ALS疾病進展速率的直接關係提示，血和CNS中進行的病理過程之間存在聯繫。上文僅僅闡述了本發明的原理。應理解，雖然本文沒有明確描述或說明，本領域技術人員能夠設計各種安排以體現本發明原理，且包括在本發明精神和範圍內。而且，本文所述的所有實施例和條件說明原則上是為了幫助讀者理解本發明原理和發明者為深化本領域所提供的概念，應解釋為並不限於這些具體描述的實施例和條件。而且，所有描述原理、方面和本發明實施方式及其具體實施例的陳述包括其結構和功能等價形式。此外，這些等價形式包括目前已知的等價形式和未來開發的等價形式，與結構無關，即行使相同功能而開發的任何元件。因此，本發明範圍並不限於所示具體實施方式和本文所述。而是，本發明的範圍和精神由所附權利要求書所體現。權利要求1.一種在對象中治療巨噬細胞-相關神經變性疾病的方法，所述方法包括給予具有巨噬細胞-相關神經變性疾病風險的對象亞氯酸鹽，其中，以在對象中有效治療ALS的量給予亞氯酸鹽。2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，以亞氯酸鹽離子基質的形式給予亞氯酸鹽。3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述亞氯酸鹽離子基質是四氯癸氧(TCDO)。4.如權利要求3所述的方法，其特徵在於，以水性製劑形式給予TCDO。5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述製劑是WFIO。6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，以藥學上可接受的亞氯酸鹽形式給予亞氯酸鹽。7.如權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述亞氯酸鹽是亞氯酸鈉。8.如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述巨噬細胞-相關神經變性疾病是肌萎縮側索硬化(ALS)。9.如權利要求l所述的方法，其特徵在於，所述巨噬細胞-相關神經變性疾病是多發性硬化(MLS)。10.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述巨噬細胞-相關神經變性疾病是阿爾茨海默病(AD)。11.一種在患有巨噬細胞-相關神經變性疾病或具有該疾病風險的對象中降低病理性巨噬細胞的方法，所述方法包括給予患有巨噬細胞-相關神經變性疾病或具有該疾病風險的對象亞氯酸鹽，其中，以相對於所述給藥之前的水平有效降低對象中病理性巨噬細胞水平的量給予亞氯酸鹽。12.如權利要求11所述的方法，其特徵在於，以亞氯酸鹽基質形式給予亞氯酸鹽。13.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，所述亞氯酸鹽基質是四氯癸氧(TCDO)。14.如權利要求13所述的方法，其特徵在於，以水性製劑形式給予TCDO。15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述製劑是WFIO。16.如權利要求11所述的方法，其特徵在於，以藥學上可接受的亞氯酸鹽形式給予亞氯酸鹽。17.如權利要求16所述的方法，其特徵在於，所述亞氯酸鹽是亞氯酸鈉。18.如權利要求ll所述的方法，其特徵在於，所述巨噬細胞-相關神經變性疾病是肌萎縮側索硬化(ALS)。19.如權利要求ll所述的方法，其特徵在於，所述巨噬細胞-相關神經變性疾病是多發性硬化(MLS)。20.如權利要求ll所述的方法，其特徵在於，所述巨噬細胞-相關神經變性疾病是阿爾茨海默病(AD)。全文摘要本發明提供了通過給予亞氯酸鹽在對象中治療巨噬細胞-相關神經變性疾病如肌萎縮側索硬化(ALS)、阿爾茨海默病(AD)或多發性硬化(MS)的方法，亞氯酸鹽的量可有效減少血免疫細胞活化。本發明還提供了通過評價治療前後血免疫細胞活化來監測治療的方法。文檔編號A61K33/14GK101102781SQ200580003723公開日2008年1月9日申請日期2005年1月25日優先權日2004年2月3日發明者M·S·麥格拉斯申請人:加利福尼亞大學董事會