液滴生成器和液滴生成方法

2024-03-05 11:12:15

專利名稱：液滴生成器和液滴生成方法
技術領域：
本發明涉及能夠獲得明膠栓塞顆粒等所使用的液滴的液滴生成器和液滴生成方法。
背景技術：
作為肝臟癌、子宮肌瘤、腎癌、腎臟癌等的治療法的動脈栓塞治療法使用微導管向癌(肌瘤)組織注入抗癌劑，接著，使用非離子性造影劑，利用栓塞顆粒使通往癌(肌瘤)組織的血管栓塞，從而阻斷向癌(肌瘤)供給的營養，使癌(肌瘤)壞死。在該治療法中，期望能夠根據血管的大小來選擇性地使用栓塞顆粒，以便在儘可能地靠近目標部位的部分使血管栓塞並且不對健全的部分造成不良影響。因此，例如，在專利文獻I中公開有如下方法以浸潰在疏水性溶劑中的狀態從噴嘴的頂端向疏水性溶劑中噴出明膠水溶液，在噴出後將噴嘴從疏水性溶劑中提起，從而生成所期望的粒徑的液滴並將該液滴作為栓塞顆粒。另外，在專利文獻2中公開有如下方法使水等分散相從分散相供給口向與油等連續相的流向交叉的方向流出，使連續相進入到分散相供給口的一部分內，利用連續相的剪切力連續地生成分散相的液滴；在分散相流出口的出口附近設定與連續相彼此碰撞的匯合點，通過使分散相從分散相流出口向該匯合點流動，連續地生成分散相的液滴。先行專利文獻專利文獻專利文獻1:日本特開2010 - 77062號公報專利文獻2 日本特許第3746766號公報但是，在上述現有的方法中，即使噴嘴、分散相供給口的流路壁面具有難以被明膠水溶液等分散相潤溼的性狀，在從開始生成液滴起的早期的階段中，也會引起液滴直徑變化、最終無法生成液滴這樣的不良情況，因此存在不適用於穩定且大量地生成均勻的液滴這樣的用途這樣的問題。另外，在除了動脈栓塞治療法等醫用領域之外的化學、生物、環境，農林水產、食品等使用均勻的液滴、顆粒的各種領域中也產生了這樣的問題。

發明內容
本發明是鑑於上述的問題而做成的，其目的在於提供能夠穩定且大量地生成均勻的液滴、顆粒的液滴生成器和液滴生成方法。本申請的發明人進行了認真的研究，其結果，發現產生上述缺陷的主要原因為由於分散相與流路壁面接觸的機會較多，因此分散相易於發生附著，提前削弱了流路壁面的親水/疏水的效果，著眼於該主要原因，完成了下述的發明。具體地說，本發明是液滴生成器，其結構為具有分散相流出口，其用於流出具有內聚力的液狀的分散相材料；連續相流出口，其用於流出在與上述分散相材料之間的界面處產生界面張力的液狀的連續相材料；匯合部，其與上述分散相流出口及上述連續相流出口連通，用於使上述分散相材料在恆定的靜壓下在上述連續相材料的液體中流動；液滴生成部，其配置在上述匯合部的下遊側，用於使上述分散相材料在上述內聚力的作用下液滴化。採用上述結構，從分散相流出口流出的液狀的分散相材料和從連續相流出口流出的液狀的連續相材料在與分散相流出口及連續相流出口連通的匯合部中匯合。匯合部使分散相材料在恆定的靜壓下在連續相材料的液體中流動。因而，從分散相流出口流出的分散相材料在與連續相材料匯合時，流動的紊亂被抑制，大致所有分散相材料沿流出方向直線前進。其結果，與如在分散相流出口的端面處使連續相材料在與分散相材料的流出方向正交的方向上與分散相材料碰撞而利用剪切力強制地使分散相材料液滴化的情況那樣使剛流出後的分散相材料的靜壓紊亂而使其液滴化的情況相比，分散相材料與分散相流出口的周邊接觸的可能性變低。由此，能夠使本發明的液滴生成器難以因分散相材料附著於分散相流出口而導致不良情況。另外，當分散相材料在連續相材料的液體中流動時，成為從分散相流出口起呈棒狀相連的流動形態。並且，分散相材料的表面的自由能與棒狀的表面積成比例地增大，當分散相材料在液滴生成部中因流動而延伸從而使自由能增大至規定以上時，成為棒狀的形態在內聚力的作用下崩潰而斷裂。斷裂後的分散相材料為了使表面的自由能最小而在內聚力的作用下液滴化，成為最小的表面積的球形狀。此時，由於分散相材料在恆定的靜壓下流動，因此分散相材料的外形的變動較小。因而，斷裂的間隔大致恆定，因此液滴的體積大致相同。由此，能夠以大致相同尺寸的球形狀連續地生成分散相材料的液滴，因此能夠穩定且大量地獲得均勻的液滴、使用了該液滴的均勻的顆粒。本發明也可以具有分散相流出部，其用於使上述分散相材料從上述分散相流出口向規定方向流出；連續相流出部，其用於使上述連續相材料與上述分散相材料的流出方向平行地從上述連續相流出口流出。採用上述結構，當分散相材料和連續相材料分別從分散相流出口和連續相流出口流出並流入到匯合部中時，通過使分散相材料和連續相材料向同一方向流動，能夠容易地實現匯合部中的恆定的靜壓。由此，能夠容易地防止因分散相材料從分散相流出口流出時與周邊部接觸而附著，並且通過抑制因分散相材料在流動時的外形的變動而導致的斷裂間隔的不穩定化，能夠容易地獲得大致相同尺寸的液滴。本發明也可以具有多個上述連續相流出口，並以上述分散相流出口為中心對稱配置上述連續相流出口。採用上述結構，通過一邊以連續相材料包夾分散相材料一邊使該分散相材料與該連續相材料平行地流動，能夠更加簡單地形成恆定的靜壓，因此能夠進一步促進液滴的均勻化，並且能夠進一步防止因分散相材料附著於分散相流出口的周邊而導致的不良情況。本發明中的上述分散相流出口和上述連續相流出口也可以形成為相對於上述分散相流出口和連續相流出口的對稱配置方向的軸線對稱的形狀。採用上述結構，由於能夠使分散相材料和連續相材料在對稱配置方向和與對稱配置方向垂直的方向上以均勻的流出面積流出到匯合部，因此能夠更加簡單地形成恆定的靜壓。其結果，能夠進一步促進液滴的均勻化，並且能夠進一步防止因分散相材料附著於分散相流出口的周邊而導致的不良情況。
本發明中的上述連續相流出口與上述分散相流出口也可以被設定為上述連續相流出口在與上述對稱配置方向的軸線垂直的方向上的開口直徑比上述分散相流出口在與上述對稱配置方向的軸線垂直的方向上的開口直徑大的關係。採用上述結構，由於成為在分散相流出口周邊的較大的區域內開設有連續相流出口的狀態，因此能夠容易地使從分散相流出口流出的分散相材料以其整體被連續相材料包裹的方式流動。由此，能夠更加簡單地形成恆定的靜壓，結果，能夠進一步促進液滴的均勻化，並且能夠進一步防止因分散相材料附著於分散相流出口的周邊而導致的不良情況。本發明中的上述液滴生成部也可以具有流路面積從上遊側向下遊側去而縮小的節流部。採用上述結構，由於能夠利用節流部使連續相材料的流動方向向分散相材料的方向集中，通過對分散相材料施加外力而強制地使分散相材料斷裂而液滴化，因此與僅利用分散相材料的表面的自由能和內聚力之間的關係使分散相材料斷裂的情況相比，能夠縮短匯合部和液滴生成部。另外，由於能夠利用節流部防止分散相材料和連續相材料發生滯留，因此能夠穩定地進行液滴的連續的生成。本發明也可以具有第I基部構件，其在第I接合面上形成有第I流路形成部，該第I流路形成部分別構成上述分散相流出口的一部分、上述分散相流出部的一部分、上述連續相流出口的一部分、上述連續相流出部的一部分、上述匯合部的一部分、上述液滴生成部的一部分、上述節流部的一部分以及上述排出口的一部分；第2基部構件，其具有與上述第I基部構件的上述第I接合面接合的第2接合面，並在上述第2接合面上形成有第2流路形成部，該第2流路形成部分別構成上述分散相流出口的一部分、上述分散相流出部的一部分、上述連續相流出口的一部分、上述連續相流出部的一部分、上述匯合部的一部分、上述液滴生成部的一部分、上述節流部的一部分、上述排出口的一部分的第2流路形成部。採用上述結構，可利用第I基部構件和第2基部構件這兩個構件形成所期望的液滴生成器。本發明也可以用於製造栓塞顆粒。採用上述結構，能夠容易地製造具有各種粒徑的栓塞顆粒。本發明是液滴生成方法，該方法通過使分散相材料在恆定的靜壓下流出到連續相材料的液體中並在恆定的靜壓下在連續相材料的液體中流動而使該分散相材料在內聚力的作用下液滴化，上述連續相材料能在其與上述分散相材料之間的界面處產生界面張力。採用上述方法，由於與本發明的液滴生成器同樣地可抑制分散相材料在流出時向周邊部附著，因此能夠以大致相同尺寸的球形狀連續地生成分散相材料的液滴，因此能夠穩定且大量地獲得均勻的液滴、使用了該液滴的均勻的顆粒。採用本發明，能夠穩定且大量地獲得均勻的液滴、顆粒。


圖1是表示使用了液滴生成器的栓塞顆粒的製造工序的說明圖。圖2是表示俯視液滴生成器的情況下的概略結構的說明圖。圖3是表示圖2中的A — A向視截面所示的液滴生成器的組裝狀態的說明圖。圖4是下側氣體供給機構的概略剖視圖。
圖5是表示俯視液滴生成器的情況下的概略結構的說明圖。圖6是表示俯視液滴生成器的情況下的概略結構的說明圖。圖7是表示液滴的生成狀態的說明圖。圖8是表示使用了液滴生成器的栓塞顆粒的製造工序的說明圖。圖9是表示實施例1的分析結果的圖。圖10是表示實施例1的分析結果的圖。 圖11是表示比較例I的分析結果的圖。圖12是表示比較例I的分析結果的圖。 圖13是表示俯視液滴生成器的情況下的概略結構的說明圖。圖14是表示俯視液滴生成器的情況下的概略結構的說明圖。
具體實施例方式以下，參照

本發明的優選的實施方式。(液滴生成器I)如圖1所示，本實施方式的液滴生成器I具有分散相流出口 101a，其用於流出明膠水溶液等分散相材料2 ;連續相流出口 llla、121a，其用於流出油等連續相材料3 ;匯合部131，其與分散相流出口 IOla和連續相流出口 11 la、121a連通，用於使分散相材料2在恆定的靜壓下在連續相材料3的液體中流動；液滴生成部132，其配置於匯合部131的下遊側，用於使分散相材料2在內聚力的作用下液滴化。由此，液滴生成器I實現了通過使分散相材料2在恆定的靜壓下流出到與分散相材料2之間的界面處產生界面張力的連續相材料3的液體中並在恆定的靜壓下在連續相材料3的液體中流動而使分散相材料2在內聚力的作用下液滴化的液滴生成方法。另外，液滴生成方法並不限定於本實施方式的液滴生成器1，但是利用液滴生成器I可容易地實現液滴生成方法。另外，在後文中詳細敘述分散相材料2和連續相材料3。若具體地進行說明，液滴生成器I具有長方體形狀的基體5。另外，在以下的說明中，對採用了使基體5的厚度方向與重力方向相一致、且將與重力方向正交的一面和另一面分別設為上表面和下表面的水平姿勢的情況進行說明，但是並不限定於此。即，液滴生成器I也可以設為使水平姿勢旋轉180度的逆水平姿勢，此外，為了使重力影響液滴21的生成，還可以設為使基體5的一面和多個面相對於重力方向傾斜的傾斜姿勢、與重力方向正交的垂直姿勢。在基體5的內部形成有流路，該流路用於通過使分散相材料2在恆定的靜壓下流出到連續相材料3的液體中並在恆定的靜壓下在連續相材料3的液體中流動，而使分散相材料2在內聚力的作用下液滴化。流路具有第I流通系統10，其從基體5的外部導入分散相材料2並使其流通；兩個第2流通系統11、12，其從基體5的外部導入連續相材料3並使其流通；第3流通系統13，其使分散相材料2和連續相材料3以接觸狀態流通並向基體5的外部流出。(液滴生成器I 第I流通系統10)如在圖2中也有所表不,第I流通系統10具有分散相材料導入部102、分散相流出部101以及分散相流出口 101a。分散相材料導入部102以配置於分散相材料2的流動方向的最上遊側的方式配置於基體5的長度方向的一端側。分散相材料導入部102由與基體5的厚度方向相一致的貫通孔形成。分散相材料導入部102的上端開設於基體5的上表面。另外，在分散相材料導入部102的上端(開口)可裝卸地連接有未圖示的分散相材料2用的供給裝置。另外，供給裝置具有調溫器、流量調整器，以所期望的溫度、流量以及流速將分散相材料2向分散相材料導入部102供給。分散相材料導入部102的下端(開口)與分散相流出部101的上遊端側(一端側)連通。分散相流出部101由俯視長方形狀的流通空間形成。該流通空間的與分散相材料2的流動方向正交的縱截面被設定為矩形狀。另外，分散相流出部101與基體5的上表面平行地配置於基體5的厚度方向和寬度方向的中間位置處，以使分散相材料2的流速不會因重力的影響而增減。分散相流出部121的下遊端作為分散相流出口 IOla而與第3流通系統13的匯合部131連通。由此，如上所述地構成的第I流通系統10使被供給到分散相材料導入部102的分散相材料2經由分散相流出部101在水平方向上遊動，並使分散相材料2沿水平方向從分 散相流出口 IOla向匯合部131內流出。(液滴生成器I 第2流通系統11、12)在上述的第I流通系統10的水平方向的兩側對稱配置有第2流通系統11、12。第2流通系統11、12構成為使連續相材料3與從分散相流出口 IOla流出的分散相材料2的流出方向平行地流出。另外，第2流通系統11、12並不限定於兩個系統，只要存在I個以上的第2流通系統即可。具體地說明，第2流通系統11、12具有連續相材料導入部112、122、連續相流出部111、121以及連續相流出口 11 la、121a。連續相材料導入部112、122以配置於連續相材料3的流動方向的最上遊側的方式配置於基體5的長度方向的一端側。連續相材料導入部112、122由與基體5的厚度方向相一致的貫通孔形成。連續相材料導入部112、122的上端開設於基體5的上表面。另外，在連續相材料導入部112、122的上端(開口)可裝卸地連接有未圖示的連續相材料3用的供給裝置。另外，供給裝置具有調溫器、流量調整器，以所期望的溫度、流量以及流速將連續相材料3向連續相材料導入部112、122供給。連續相材料導入部112、122的下端(開口)與連續相流出部111、121的上遊端側(一端側)連通。連續相流出部111、121由俯視L字形狀的流通空間形成。連續相流出部
111、121的L字形的上遊部為相互背離的朝向，連續相材料導入部112、122設定為相互分開並且也與中心部的分散相材料導入部102分開的狀態。由此,可提聞相對於各導入部102、
112、122裝卸供給裝置時的操作性。另外，將連續相流出部111、121的L字形的下遊側設定為沿著與分散相流出部101的配置方向相同的方向，以便使連續相材料3的流出方向與分散相材料2的流出方向相一致。並且，連續相流出部111、121的下遊端與分散相流出部101的下遊端同樣地作為連續相流出口 11 la、121a而與第3流通系統13的匯合部131連通。由此，當分散相材料2與連續相材料3分別從分散相流出口 IOla和連續相流出口llla、121a流出並流入到匯合部131內時，由於分散相材料2和連續相材料3向同一方向流動，從而可容易地實現匯合部131中的恆定的靜壓。而且，由於第2流通系統11、12的連續相流出口 11 la、121a以第I流通系統10的分散相流出口 IOla為中心對稱配置，因此，通過使分散相材料2 —邊被連續相材料3包夾一邊與連續相材料3平行地流動，更加簡單地實現了恆定的靜壓。另外，優選存在於分散相流出口 IOla與連續相流出口 llla、121a之間的壁部的縱截面積從上遊側向下遊側的頂端部去而減小。上述的連續相流出部111、121的流通空間的與連續相材料3的流動方向正交的縱截面被設定為矩形狀。另外，作為連續相流出部111、121的端面的連續相流出口 111a、121a也被設定為矩形狀。另外，連續相流出口 llla、121a並不限定於矩形狀，但是優選形成為相對於連續相流出口 11 la、121a的以分散相流出口 IOla為中心的對稱配置方向的軸線對稱的形狀。其理由是由於上述的形狀能夠使分散相材料2和連續相材料3在對稱配置方向和與對稱配置方向垂直的方向上以均勻的流出面積流出到匯合部131，因此能夠更加簡單地實現恆定的靜壓。另外，設定為連續相流出口 llla、121a在與對稱配置方向的軸線垂直的方向上的開口直徑比分散相流出口 IOla在與對稱配置方向的軸線垂直的方向上的開口直徑大的關係。由此，由於連續相流出口 111a、121a成為開設於分散相流出口 IOla周邊的較大的區域的狀態，因此能夠使從分散相流出口 IOla流出的所有分散相材料2以被連續相材料3包裹的方式流動。另外，如圖4所示，除了連續相流出部111、121 (連續相流出口 llla、121a)以外，液滴生成器I也可以相對於對稱配置方向的軸線對稱配置有連續相流出部113 (連續相流出口)。另外，如圖5所示，連續相流出部111 (連續相流出口)也可以以分散相流出部101(分散相流出口 IOla)為中心形成為環狀。在上述情況下，能夠更加容易地利用連續相材料3覆蓋分散相材料2的整體。(液滴生成器1:第3流通系統13)如圖1和圖2所示,在第I流通系統10和第2流通系統11、12的下遊側配置有第3流通系統13。第3流通系統13具有匯合部131、液滴生成部132、引導部133以及液滴排出部134。匯合部131形成為使分散相材料2在恆定的靜壓下在連續相材料3的液體中流動。另外，優選連續相材料3的壓力比分散相材料2的壓力高。在該情況下，通過使連續相材料3進入到分散相流出口 IOla周邊，能夠阻止分散相材料2與分散相流出口 IOla周邊接觸。具體地說，匯合部131以流路截面在流動方向上不變化的方式形成為長方體形狀。另外，只要流路截面在流路方向上恆定，則匯合部131沒有必要一定是長方體形狀，也可以是圓柱形狀、橢圓體形狀、三稜柱形狀、其他多稜柱形狀。匯合部131的上遊側端面與分散相流出口 IOla及連續相流出口 11 la、121a連通，而下遊側端面作為流出口 131a開口並與液滴生成部132連通。如上所述地構成的匯合部131通過使從分散相流出口 IOla流出的分散相材料2和從連續相流出口 111a、121a流出的連續相材料3匯合併使分散相材料2在恆定的靜壓下在連續相材料3的液體中流動，抑制了分散相材料2與連續相材料3匯合時的流動的紊亂，使大致所有分散相材料2向流出方向直線前進。由此，通過降低分散相材料2與分散相流出口 IOla的周邊接觸的可能性，使分散相材料2難以附著於分散相流出口 101a。在匯合部131的下遊側配置有液滴生成部132。液滴生成部132是使分散相材料2在內聚力的作用下液滴化的部位。由此，匯合部131和液滴生成部132通過使分散相材料2在恆定的靜壓下在連續相材料3的液體中流動，一邊減小分散相材料的外形的變動，一邊使分散相材料成為從分散相流出口 IOla起呈棒狀相連的流動形態，並使分散相材料2以大致恆定的間隔斷裂，使分散相材料2成為大致相同體積的液滴21。另外，液滴生成部132具有流路面積從上遊側向下遊側去而縮小的節流部(日文絞>9部)1320。另外，節流部1320也可以配置於液滴生成部132中的一部分。由此，液滴生成部132通過利用節流部1320將連續相材料3的流動方向變更為朝向分散相材料2，對分散相材料2施加外力，強制地使分散相材料2斷裂而液滴化。另外，也可以形成為能夠在液滴生成部132對分散相材料2照射雷射。在該情況下，能夠在對分散相材料2施加雷射的熱能的時刻使分散相材料2斷裂。液滴生成部132的下遊端作為流出口 132a開口。流出口 132a配置為與分散相流出口 IOla相對。在流出口 132a上連通有引導部133。使引導部133的流動方向上的流路面積恆定，對液滴21產生恆定的靜壓。由此，當斷裂後的分散相材料2為了使表面的自由能最小而成為表面積最小的球形狀的液滴21時,引導部133通過一邊使液滴21在恆定的靜壓下流動一邊抑制液滴21的外形的變動而形成為均勻的球形狀的液滴21。另外，在分散相材料2為明膠的情況下，優選引導部133設有換熱機構等，以便將連續相材料3冷卻至明膠的凝膠化溫度以下。通過將連續相材料3的溫度冷卻至凝膠化溫度以下，能夠加快液滴21的固化，從而能夠抑制因凝I父顆粒22彼此的碰撞、後續工序中的應力、剪切力等而導致凝膠顆粒22變形或破碎(日文分離)，並且能夠防止凝膠顆粒22彼此粘連、凝集。在引導部133的下遊端側配置有液滴排出部134。液滴排出部134由與基體5的厚度方向相一致的貫通孔形成。液滴排出部134的下端與引導部133連通。另一方面，液滴排出部134的上端開設於基體5的上表面。液滴排出部134的上端(開口)與冷卻工序等後續工序所使用的機構、設備連接。(液滴生成器1:基體5)如圖3所示，如上所述地構成的液滴生成器I利用第I基部構件51和第2基部構件52構成基體5。基體5由具有難以被分散相材料2潤溼的性狀的材料形成。具體地說，基體5由聚丙烯、丙烯酸樹脂等形成。第I基部構件51和第2基部構件52分別具有第I接合面51a和第2接合面52a。第I基部構件51和第2基部構件52通過使第I接合面51a與第2接合面52a相對並接合而被一體化。在第I基部構件51的第I接合面51a上，由槽、平坦面形成有第I流路形成部，該第I流路形成部分別構成第I流通系統10的上部側的一部分、第2流通系統11、12的上部側的一部分以及第3流通系統13的上部側的一部分。具體地說，第I流路形成部形成為構成分散相流出部101、分散相流出口 101a、連續相流出部111、121、連續相流出口 111a、121a、匯合部131、流出口 131a、液滴生成部132、流出口 132a以及引導部133。另外，在第I基部構件51上形成有分散相流出部101、連續相流出部111、121以及液滴排出部134。另一方面，在第2基部構件52的第2接合面52a上，由槽、平坦面形成有第2流路形成部，該第2流路形成部分別構成第I流通系統10的下部側的一部分、第2流通系統11、12的下部側的一部分以及第3流通系統13的下部側的一部分。具體地說，第2接合面52a的第2流路形成部形成為構成分散相流出部101、分散相流出口 101a、連續相流出部111、121、連續相流出口 111a、121a、匯合部131、流出口 131a、液滴生成部132、流出口 132a以及引導部133。另外，基體5沒有必要一定由第I基部構件51和第2基部構件52構成，只要由I個以上的構件構成即可。作為由一個構件構成的方法，能例示出一邊利用噴墨設備(日文4 7 二 卜)噴出成為基體5的樹脂一邊三維地堆積而形成基體5的方法、對樹脂的聚集體照射雷射等而三維地形成基體5的方法等。另外，能例示出通過切削加工、雷射加工，蝕刻加工來形成第I基部構件51的槽、孔和第2基部構件52的槽、孔的方法。另外，如圖6所示，基體5也可以是將具有相同的槽和貫通孔的基部構件53、53彼此接合而成的構件。在該情況下，僅形成一個種類的基部構件53就能夠構成基體5，並且通過組合槽深度不同的基部構件53，能夠製作流路面積不同的基體5。另外，在使用時，利用栓構件61將形成於基體5的任一側的基部構件53、53的分散相材料導入部102、連續相流出口 111a、121a以及液滴排出部134閉塞。而且，如圖13和圖14所示，基體5也可以是將具有槽和貫通孔的第I基部構件56和形成為能夠密閉第I基部構件56的槽的開放面的平板狀的第2基部構件55接合而成的構件。在該情況下，只要對一側的第I基部構件56進行槽加工等，則僅將另一側的第2基部構件55切割加工為平板狀即可，因此能夠容易地製作基體5。而且，也可以如圖14所示那樣使所有槽深度相同，在該情況下，能夠容易地進行槽加工。(第I 第3流通系統10、11、12、13的詳細情況)進一步具體地說明如上所述地構成的各流通系統10、11、12、13。如圖1和圖2所示，只要能夠使分散相材料2在恆定的靜壓下流出到連續相材料3的液體中並在恆定的靜壓下在連續相材料3的液體中流動，則對於分散相流出口 IOla與連續相流出口 llla、121a之間的位置關係以及開口面積關係並無特殊限定。因而，對於分散相流出口 IOla與連續相流出口 llla、121a之間的位置關係，既可以相對於流動方向設定在相同位置，也可以使分散相流出口 IOla位於比連續相流出口 111a、121a靠流動方向的下遊側的位置。對於分散相流出口 IOla與連續相流出口 llla、121a之間的開口面積的相對關係(比率)，當分散相流出口 IOla的開口面積為「 I」時，連續相流出口 111a、121a的開口面積設定為「1. 0」以上，優選設定為「1. 2」以上，進一步優選設定為「2. 0」以上，並且設定為「20. 0」以下，優選設定為「5.0」以下，進一步優選設定為「3.0」以下。另外，該情況下的分散相材料2和連續相材料3的流速設為大致相同。具體地說，在分散相流出口 IOla與連續相流出口 11 la、121a為矩形狀的開口形狀的情況下，分散相流出口 IOla的厚度方向的尺寸(單位mm)設定為「0. 01」以上,優選設定為「0. 05」以上，進一步優選設定為「0.1」以上，並且設定為「10. 0」以下，優選設定為「5. 0」以下，進一步優選設定為「1.0」以下。另外，分散相流出口 IOla的寬度方向的尺寸設定為「0. 01」以上，優選設定為「0. 05」以上，進一步優選設定為「0.1」以上，並且設定為「10. 0」以下，優選設定為「5. 0」以下，進一步優選設定為「1. 0」以下。另一方面，連續相流出口 11 la、121a的厚度方向的尺寸(單位mm)設定為「0.01」以上，優選設定為「0. 05」以上，進一步優選設定為「0.1」以上，並且設定為「50.0」以下，優選設定為「10. 0」以下，進一步優選設定為「5.0」以下。另外，連續相流出口 111a、121a的寬度方向的尺寸設定為「0. 01」以上，優選設定為「0. 05」以上，進一步優選設定為「1. 0」以上，並且設定為「10. 0」以下，優選設定為「5. 0」以下，進一步優選設定為「1. 5」以下。通過如上所述地設定分散相流出口 IOla與連續相流出口 11 la、121a之間的開口面積的相對關係(比率)，能夠獲得均勻的粒徑的液滴21。另外，對於分散相流出口 IOla與液滴21的粒徑之間的關係，當將作為目標的粒徑設為「I」時，分散相流出口 IOla的開口面積設定為「0. 0025」以上，優選設定為「0. 01」以上，進一步優選設定為「0. 25」以上，並且設定為「400」以下，優選設定為「100」以下，進一步優選設定為「20」以下。由此，通過切換分散相流出口 IOla的開口面積，S卩，更換液滴生成器1，能夠大幅度地變更液滴21的粒徑，並且能夠在生成液滴21的中途基於分散相材料2的流速、溫度、粘度進行液滴21的粒徑的微調整。另外，對於分散相流出口 IOla與栓塞顆粒25之間的關係，在栓塞顆粒25為 40 iim 2000 iim的情況下，優選分散相流出口 IOla的開口面積為400 1000000。在該情況下，能夠通過調整分散相材料2的流速，在不更換液滴生成器I的情況下獲得所期望的粒徑的栓塞顆粒25。對於第3流通系統13的匯合部131的流路長度與分散相流出口 IOla的開口面積之間的相對關係(比率)，當將分散相流出口 IOla的開口面積設為「I」時，匯合部131的流路長度設定為「0.1」以上，優選設定為「0. 5」以上，進一步優選設定為「I」以上，並且設定為「20」以下，優選設定為「10」以下，進一步優選設定為「5」以下。由此，在匯合部131中，能夠使分散相材料2在恆定的靜壓下流出、流動。(分散相材料2)對於分散相材料2，只要是具有內聚力的液狀的材料，則並無特殊限定。例如，在為肝臟癌、子宮肌瘤、腎癌、腎臟癌等的治療法中的動脈栓塞治療法所使用的栓塞顆粒25的情況下，作為分散相材料2，使用明膠。明膠的種類並無特殊限定。例如，能夠使用來自於牛骨、牛皮、豬骨、豬皮等的明膠。作為液狀的分散相材料2的明膠水溶液的溫度需要為明膠的凝膠化溫度以上、即20°C以上(例如，當使用凝膠化溫度為20°C的種類的明膠時，需要20°C)。其理由是若明膠水溶液的溫度為明膠的凝膠化溫度以下，則會產生明膠水溶液在分散相流出口 IOla處凝膠化而堵塞分散相流出口 IOla這樣的問題，從而導致明膠水溶液無法定量流出，並且明膠水溶液無法從分散相流出口 IOla離脫，因此出現粒徑不均的情況較多。明膠水溶液的濃度優選為2重量％ 20重量％，特別優選為5重量％ 15重量％。在濃度不足2重量％的明膠水溶液的情況下，難以製作球形的顆粒，另一方面，明膠水溶液的濃度若超過20重量％，則水溶液成為高粘度，在分散相流出部101中的流動以及從分散相流出口 IOla的流出變得困難。優選從液滴21至栓塞顆粒25的過程中的明膠顆粒的形狀不是不定形的，而是儘可能為球形。當向血管內注入栓塞顆粒25以使血管栓塞時,通過使栓塞顆粒25為球形,能夠在更靠近目標部位的部分使血管栓塞，並且也能夠減輕給患者帶來的痛苦。另外，除了在儘可能地靠近目標部位的部分使血管栓塞這樣的目的以外，還出於為了不會對健全的部分產生不良影響而根據血管的大小來選擇使用明膠顆粒這樣的目的，使明膠顆粒的粒徑適於40 u m 100 u m、150 u m 300 u m以及400 u m 1000 u m這3個種類。由於不足40 u m的小粒徑的顆粒會使目標部位以外的血管栓塞，因此不優選。(連續相材料3)對於連續相材料3，只要是在連續相材料3與分散相材料2之間的界面處能產生界面張力的液狀的材料，則並無特殊限定。在連續相材料3為栓塞顆粒25所使用的疏水性溶劑的情況下，只要是製藥學所容許的物質即可，例如，能夠使用橄欖油等植物油、油酸等脂肪酸、三辛酸縮水甘油酯等脂肪酸酯類、己烷等烴系溶劑等。特別優選橄欖油、作為難氧化的中鏈脂肪酸酯的三辛酸縮水甘油酯。(液滴生成器I的製作)如圖3所示，準備長方體形狀的第I基部構件51和第2基部構件52。通過對第I基部構件51的第I接合面51a進行切削加工，利用槽、平坦面形成第I流路形成部，該第I流路形成部分別構成第I流通系統10的上部側的一部分、第2流通系統11、12的上部側的一部分以及第3流通系統13的上部側的一部分。然後，形成作為分散相流出部101、連續相流出部111、121以及液滴排出部134的貫通孔。另外，在第2基部構件52的第2接合面52a上，利用槽、平坦面形成第2流路形成部，該第2流路形成部分別構成第I流通系統10的下部側的一部分、第2流通系統11、12的下部側的一部分以及第3流通系統13的下部側的一部分。之後，使用粘接劑、螺釘等將第I基部構件51的第I接合面51a與第2基部構件52的第2接合面52a以液密狀態接合，從而形成由基體5構成的液滴生成器I。接著，使分散相流出部101經由管道與分散相材料2用的供給裝置連接，並且使連續相流出部111、121經由管道與連續相材料3用的供給裝置連接。另外，使液滴排出部134經由管道與後續工序連接。由此，形成用於執行液滴生成工序的液滴生成裝置。另外，後續工序的處理內容因用途而不同，在製造栓塞顆粒25的情況下，將冷卻工序作為後述工序,之後,進行脫水工序、清洗工序以及交聯工序。(使用液滴生成器I製造栓塞顆粒25的製造方法)(液滴生成工序)當如上所述地將液滴生成器I組裝為液滴生成裝置時，如圖1所示，首先，使作為分散相材料2的明膠在0°C左右的水中溶脹。接著，通過使用攪拌器、攪拌葉片或振動器等攪拌大致0. 5小時 大致1. 5小時，使明膠完全溶解在大致40°C 60°C的溫水中。之後，通過將作為連續相材料3的橄欖油向液滴生成器I的第2流通系統11、12供給，並且將明膠向液滴生成器I的第I流通系統10供給，生成由明膠構成的凝膠顆粒22。詳細地說明，以規定的溫度及流速從連續相材料3用的供給裝置供給液狀的橄欖油(連續相材料3)。具體地說，溫度為40°C，流速為0. 002m/s。然後，在橄欖油充滿第3流通系統13並從液滴排出部134以穩定的排出量排出的時刻，以規定的溫度及流速從分散相材料2用的供給裝置供給液狀的明膠(分散相材料2)。具體地說，溫度為40°C，流速為0. 02m/S。另外，從使分散相材料2的物理性質不會在匯合部131中發生變化這方面考慮，優選分散相材料2的溫度和連續相材料3的溫度為相同的溫度。如圖1所示，當供給明膠和橄欖油時，明膠分別在分散相材料導入部102和連續相流出部111、121中流動。然後，使從分散相流出口 IOla流出的明膠與從連續相流出口 111a、121a流出的橄欖油在匯合部131中以使明膠存在於橄欖油中的形態匯合。此時，連續相流出部111、121設定為使橄欖油與明膠的流出方向平行地從連續相流出口 llla、121a流出。由此，當明膠和橄欖油分別從分散相流出口 IOla和連續相流出口111a、121a流出並流入到匯合部131中時，明膠和橄欖油向同一方向流動。另外，通過使連續相流出口 11 la、121a以分散相流出口 IOla為中心對稱配置，使明膠一邊被橄欖油包夾一邊與橄欖油平行地流動。而且，通過將分散相流出口 IOla和連續相流出口 llla、121a形成為相對於上述分散相流出口 IOla和連續相流出口 11 la、121a的對稱配置方向的軸線對稱的矩形狀，使明膠橄欖油和橄欖油在對稱配置方向和與對稱配置方向垂直的方向上以均勻的流出面積流出到匯合部131。而且，通過設定為連續相流出口 llla、121a在與對稱配置方向的軸線垂直的方向上的開口直徑比分散相流出口 IOla在與對稱配置方向的軸線垂直的方向上的開口直徑大的關係，形成為在分散相流出口 IOla周邊的較大的區域內開設有連續相流出口 111a、121 a的狀態，從而，橄欖油以包裹明膠的整體的狀態流動。由此，在匯合部131中，易於在明膠與橄欖油之間實現恆定的靜壓。其結果，與明膠從分散相流出口 IOla流出之後立即使靜壓紊亂的情況相比，明膠與分散相流出口 IOla的周邊接觸的可能性變低。由此，難以因明膠附著在分散相流出口 IOla周邊而引起不良情況。另外，當明膠在橄欖油的液體中流動時，成為從分散相流出口IOla起呈棒狀相連的流動形態。並且，明膠的表面的自由能與棒狀的表面積成比例地增大，當明膠在液滴生成部132中因流動而延伸、自由能增大至規定以上時，棒狀的形態在內聚力的作用下崩潰而斷裂。此時，由於明膠在匯合部131中在恆定的靜壓下流動，因此棒狀的明膠的外形的變動較小。因而，斷裂的間隔大致恆定，因此由明膠構成的液滴21的體積大致相同。另外，在本實施方式中，液滴生成部132具有流路面積從上遊側向下遊側去而縮小的節流部1320，從而使橄欖油的流動方向向分散相材料2的方向集中。由此，通過對明膠施加外力，促進了明膠在內聚力的作用下進行斷裂。當斷裂後的明膠在液滴排出部134中流動時，為了使表面的自由能最小，斷裂後的明膠在內聚力的作用下液滴化而成為最小的表面積的球形狀。並且，一邊以大致相同尺寸的球形狀連續地生成明膠的液滴21，一邊從液滴排出部134排出該液滴21。當如上所述地從液滴生成器I排出液滴21時，確認該液滴21的粒徑。並且，通過調整分散相材料2和連續相材料3的流速(每單位時間的流量)、溫度，使液滴21均勻化為所期望的粒徑。(冷卻工序)均勻化後的液滴21與橄欖油一起被投入到儲存於帶有調溫機構和攪拌機構的容器4的橄欖油中。此時，容器43中的橄欖油的溫度被調整為0°C 60°C的範圍內，被調整為明膠的凝膠化溫度以下(例如，當使用凝膠化溫度為20°C的種類的明膠時，被調整為0°C 20°C)。由此，在將液滴21投入到容器4中之後液滴21立即開始凝膠化，從而可抑制因凝膠顆粒22彼此的碰撞等的外力而導致凝膠顆粒22變形、破碎，並且可防止液滴21彼此的粘連、凝集。另外，在明膠液滴生成後使其凝膠化時的冷卻工序中需要進行橄欖油(油)的凝固點以下的冷卻的情況下，優選預先在液滴生成時(液滴生成工序)添加脫水溶劑(由於溶劑的凝固點較低)。在該情況下，能夠降低混合液的凝固點，能夠防止乳化液的凝固。(脫水工序)
當在容器43內生成規定數目、規定量以上的凝膠顆粒22時，接著，投入凝膠化溫度以下的脫水溶劑並且進行混合。然後，進行15分鐘以上的攪拌混合，從而使液滴14中的水分充分地脫出。於是，可防止凝膠顆粒22的凝集，並且形成為能夠在後續工序中均勻地交聯的脫水顆粒23。另外，作為脫水溶劑，例如，能夠使用丙酮等酮類溶劑、異丙醇等乙醇類溶劑、醋酸乙酯等酯類溶劑、甲苯、己烷等烴類溶劑、二氯乙烷等滷素類溶劑。(清洗工序)另外，與脫水處理同時進行清洗處理、或在脫水處理之前或者之後進行清洗處理。具體地說，投入不溶解明膠的不良溶劑，清洗脫水顆粒23。優選使用明膠的凝膠化溫度以下的不良溶劑。作為不溶解明膠的不良溶劑，能夠使用例如丙酮等酮類溶劑、異丙醇等乙醇類溶劑、醋酸乙酯等酯類溶劑、甲苯、己烷等烴類溶劑、二氯乙烷等滷素類溶劑。另外，在清洗處理過程中，將相對於大致2克 15克的凝膠顆粒22使用大約200ml 300ml的溶劑清洗15分鐘 30分鐘的操作作為I個循環，優選將上述循環重複進行4循環 6循環。(乾燥工序)接著，從容器4中取出脫水顆粒23，以明膠不會溶解的溫度進行乾燥。然後，通過去除附著於脫水顆粒23的清洗溶劑，並且去除明膠顆粒31中的水分，將脫水顆粒23形成為乾燥顆粒24。另外，作為乾燥方法，能夠使用通風乾燥、減壓乾燥、凍結乾燥等各種方法。例如，優選在5°C 25°C下乾燥大約12小時以上，特別優選在減壓環境下進行乾燥。(交聯工序)接著，將乾燥顆粒24在80°C 250°C的溫度下加熱0. 5小時 120小時。該加熱條件是根據在血管內完全分解栓塞顆粒25所需的時間、即從以栓塞顆粒25使血管栓塞內至使血流再次流通為止所需的期間而確定的。另外，加熱時間取決於加熱溫度。通常，為了使腫瘤(癌)壞死，使血管栓塞2日 3日即可。因而，例如，在將栓塞顆粒25的分解期間設定為3日 7日的情況下，作為加熱交聯的條件，優選以100°C 180°C加熱I小時 24小時。為了避免明膠顆粒31的氧化等不良情況，優選在減壓下或非活性氣體環境下進行該交聯工序。以上，說明了本發明的實施方式，但是只不過是例示了具體例，並非對本發明進行特殊限定，具體的結構等能夠適當地進行設計變更。另外，發明的實施方式所述的作用和效果只不過是列舉了本發明所產生的最優選的作用和效果，本發明所產生的作用和效果並不限定於本發明的實施方式所述的作用和效果。例如，在本實施方式中，說明了通過使用具有從第I流通系統10至第3流通系統13的單系統的液滴生成路徑的液滴生成器I來一個一個地依次生成液滴21的情況，但是並不限定於此，為了提高生產效率，也可以是將液滴生成路徑進行編號並且並列具有多條液滴生成路徑的液滴生成器201。具體地說，也可以如圖8所示那樣是在上下方向和左右方向上並列配置多個具有單系統的液滴生成路徑的液滴生成器I的液滴生成器201。另外，也可以在上下方向和左右方向中的一個方向上並列配置液滴生成器I。在該情況下，能夠將與並列配置的液滴生成器I的個數相應的液滴21同時向後續工序的容器4送出。另外，也可以在液滴生成器I中並列具有多條液滴生成路徑。另外，也可以以液滴生成器I的液滴排出部134側朝向中心的方式呈圓環狀並列配置多個液滴生成器I。而且，也可以在上下方向上層疊呈圓環狀並列配置的結構。實施例(實施例1)首先,使用VOF法(Volume Of Fluid Method :流體體積法)分析了分散相材料2與連續相材料3平行地流動的情況下的液滴21的生成難易度。分散相材料2和連續相材料3的分析條件設為分散相材料流量為lml/h，連續相材料流量為lml/h，分散相材料2的粘度為0. 06mPas,分散相材料2的密度為998kg/m3，連續相材料3的粘度為0. 6mPas，連續相材料3的密度為910kg/m3，界面張力為0. 02N/m,接觸角度(分散相材料2 連續相材料3)為 140。。
另外，液滴生成器I的分析條件如下將分散相流出口IOla設為寬度(橫向尺寸)IOOiimX深度(縱向尺寸)100 iim，將連續相流出口 111a、121a設為寬度50iimX深度250iim，將匯合部131設為寬度300iimX深度250 y m，將液滴生成部132 (節流部1320)設為寬度IOOiimX深度250iim。在圖9和圖10中表示分析結果。(比較例I)接著，在與實施例1相同的分散相材料2和連續相材料3的分析條件下，使用VOF法(Volume Of Fluid Method)分析了使連續相材料3在與分散相材料2的流動方向正交的方向上流動的情況下的液滴21的生成難易度。該情況下的液滴生成器的分析條件如下將分散相流出口設為寬度IOOiimX深度100 iim，將連續相流出口設為寬度IOOiimX深度100 iim，將匯合部設為寬度IOOiimX深度100 y m，將液滴生成部(節流部)設為寬度IOOumX深度100 iim。在圖11和圖12中表示分析結果。(評價)根據以上的分析結果，確認了 使分散相材料2與連續相材料3平行地流動的實施例I使分散相材料2斷裂並生成液滴，而使分散相材料2與連續相材料3正交的比較例I未使分散相材料2斷裂而維持相連的狀態。而且，確認了 實施例1不會使分散相材料2附著於匯合部131、開口周邊，而比較例I中存在分散相材料2附著於壁面的情況。附圖標記說明1、液滴生成器；2、分散相材料；3、連續相材料；4、容器；5、基體；10、第I流通系統；11、12、第2流通系統；13、第3流通系統；21、液滴；22、凝膠顆粒；23、脫水顆粒；24、乾燥顆粒；25、栓塞顆粒；51、第I基部構件；52、第2基部構件；101、分散相流出部；101a、分散相流出口 ；111、121、連續相流出部；llla、121a、連續相流出口 ；131、匯合部；132、液滴生成部；133、引導部。
權利要求
1.一種液滴生成器，其特徵在於，該液滴生成器具有分散相流出口，其用於流出具有內聚力的液狀的分散相材料；連續相流出口，其用於流出在與上述分散相材料之間的界面處產生界面張力的液狀的連續相材料；匯合部，其與上述分散相流出口及上述連續相流出口連通，用於使上述分散相材料在恆定的靜壓下在上述連續相材料的液體中流動；液滴生成部，其配置在上述匯合部的下遊側，用於使上述分散相材料在上述內聚力的作用下液滴化。
2.根據權利要求1所述的液滴生成器，其特徵在於，該液滴生成器具有分散相流出部，其用於使上述分散相材料從上述分散相流出口向規定方向流出； 連續相流出部，其用於使上述連續相材料與上述分散相材料的流出方向平行地從上述連續相流出口流出。
3.根據權利要求2所述的液滴生成器，其特徵在於，該液滴生成器具有多個上述連續相流出口，以上述分散相流出口為中心對稱配置上述連續相流出口。
4.根據權利要求3所述的液滴生成器，其特徵在於，上述分散相流出口和上述連續相流出口形成為相對於上述分散相流出口和連續相流出口的對稱配置方向的軸線對稱的形狀。
5.根據權利要求4所述的液滴生成器，其特徵在於，上述連續相流出口和上述分散相流出口被設定為上述連續相流出口在與上述對稱配置方向的軸線垂直的方向上的開口直徑比上述分散相流出口在與上述對稱配置方向的軸線垂直的方向上的開口直徑上大的關係。
6.根據權利要求5所述的液滴生成器，其特徵在於，上述液滴生成部具有流路面積從上遊側向下遊側去而縮小的節流部。
7.根據權利要求6所述的液滴生成器，其特徵在於，該液滴生成器具有第I基部構件，其在第I接合面上形成有第I流路形成部，該第I流路形成部分別構成上述分散相流出口的一部分、上述分散相流出部的一部分、上述連續相流出口的一部分、上述連續相流出部的一部分、上述匯合部的一部分、上述液滴生成部的一部分、上述節流部的一部分以及上述排出口的一部分；第2基部構件，其具有與上述第I基部構件的上述第I接合面接合的第2接合面，並在上述第2接合面上形成有第2流路形成部，該第2流路形成部分別構成上述分散相流出口的一部分、上述分散相流出部的一部分、上述連續相流出口的一部分、上述連續相流出部的一部分、上述匯合部的一部分、上述液滴生成部的一部分、上述節流部的一部分、上述排出口的一部分。
8.根據權利要求1 7中任一項所述的液滴生成器，其特徵在於，該液滴生成器用於製造栓塞顆粒。
9.一種液滴生成方法，其特徵在於，通過使分散相材料在恆定的靜壓下流出到連續相材料的液體中並在恆定的靜壓下在連續相材料的液體中流動而使該分散相材料在內聚力的作用下液滴化，上述連續相材料能在其與上述分散相材料之間的界面處產生界面張力。
全文摘要
本發明提供液滴生成器和液滴生成方法，能夠穩定且大量地獲得均勻的液滴(21)、栓塞顆粒(25)。液滴生成器(1)具有分散相流出口(101a)，其用於流出明膠水溶液等分散相材料(2)；連續相流出口(111a、121a)，其用於流出油等連續相材料(3)；匯合部(131)，其與分散相流出口(101a)及連續相流出口(111a、121a)連通，用於使分散相材料(2)在恆定的靜壓下在連續相材料(3)的液體中流動；液滴生成部(132)，其配置在匯合部(131)的下遊側，用於使分散相材料(2)在內聚力的作用下液滴化。
文檔編號B01F5/00GK103025417SQ20118003587
公開日2013年4月3日 申請日期2011年5月16日 優先權日2010年7月23日
發明者杉浦紳介, 竿本建次郎, 豐岡孝司 申請人:日東電工株式會社