抗微生物的氮雜二環衍生物、它們的組合物及用途的製作方法

2023-05-15 01:57:51

專利名稱：抗微生物的氮雜二環衍生物、它們的組合物及用途的製作方法
技術領域：
本主題發明涉及新型抗微生物化合物、它們的組合物以及它們的用途。
背景技術：
化學和醫學文獻描述了據說具有抗微生物性的化合物，即該化合物能夠破壞或抑制微生物如細菌的生長或繁殖。例如，上述抗菌劑和其它抗微生物劑描述於「Antibiotics，Chemotherapeutics，and AntibacterialAgents for Disease Control」，(M.Grayson主編，1982年)和E.Gale等人的「The Molecular Basis of Antibiotic Action」，第二版(1981)中。
這些抗菌劑的作用機理不同。然而據信，它們通常以下列一種或多種方式起作用通過抑制細胞壁的合成或修復；通過改變細胞壁的滲透性；通過抑制蛋白質的合成；或通過抑制核酸的合成。例如，β-內醯胺抗菌物通過抑制細菌內負責合成細胞壁所必需的青黴素結合蛋白起作用。如另一個實施例，喹諾酮至少在某種程度上通過抑制DNA的合成從而阻止細胞複製而起作用。
抗微生物劑的藥理學特性以及它們對於任何指定臨床用途的穩定性是不同的。例如，各類抗微生物劑(和類別中的成員)在以下方面不同1)它們對抗不同類型微生物的相對功效；2)它們對微生物抗藥性產生的敏感度；以及3)它們的藥理學特性，如它們的生物利用率和體內分解性。因此，在特定的臨床情況下選擇適當的抗菌劑或其它抗微生物劑需要分析多種因素，包括所涉及生物體的類型、所需的給藥方法、欲治療的感染部位，以及其他考慮方面。
然而，多種試圖製備改進的抗微生物劑的上述努力卻得到不可信的結果。實際上，根據它們的抗菌活性譜、對微生物抗藥性的防止和藥理學，所製備的抗微生物劑只有很少是真正臨床可接受的。因此，仍然需要廣譜抗微生物劑，其可以有效地對抗有抵抗力的細菌。
本領域中，已知某些1，4-二氫喹諾酮、二氮雜萘或相關的雜環部分具有抗微生物活性，並且描述於下列參考文獻中R.Albrecht的Prog.Drug Research，第21卷，第9頁(1977)；J.Wolfson等人的「TheFluoroquinolonesStructures，Mechanisms of Action andResistance，and Spectra of Activity In Vitro」，Antimicrob.Agents and Chemother.，第28卷，第581頁(1985)；G.Klopman等人的Antimicrob.Agents and Chemother，第31卷，第1831頁(1987)；M.P.Wentland等人的Ann.Rep.Med.Chem.，第20卷，第145頁(1986)；J.B.Cornett等人的Ann.Rep.Med.Chem.，第21卷，第139頁(1986)；P.B.Fernandes等人的Ann.Rep.Med.Chem.，第22卷，第117頁(1987)；A.Koga等人的「Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6，7-and 7，8-Disubstituted 1-alkyl-1，4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylicAcids」，J.Med.Chem.，第23卷，第1358頁至1363頁(1980)；J.M.Domagala等人的J.Med.Chem.，第31卷，第991頁(1988)；T.Rosen等人的J.Med.Chem.，第31卷，第1586頁(1988)；T.Rosen等人的J.Med.Chem.，第31卷，第1598頁(1988)；B.Ledoussal等人的「Non 6-Fluoro SubstitutedQuinolone AntibacterialsStructure and Activity」，J.Med.Chem.，第35卷，第198頁至200頁(1992)；J.M.Domagala等人的「Quinolone Antibacterials Containing the New 7-[3-(1-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl]Side ChainThe Effects of the 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations onPotency and in Vivo Efficacy」，J.Med.Chem.，第36卷，第871頁至882頁(1993)；Hagen等人的「Synthesis and AntibacterialActivity of New Quinolones Containing a 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl]Moiety.Gram Positive Agents withExcellent Oral Activity and Low Side-Effect Potential」，J.Med.Chem.，第37卷，第733頁至738頁(1994)；V.Cecchetti等人的「Studies on 6-AminoquinolinesSynthesis and AntibacterialEvaluation of 6-Amino-8-methylquinolones」，J.Med.Chem.，第39卷，第436頁至445頁(1996)；V.Cecchetti等人的「Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds inAntibacterial Chemotherapy」，J.Med.Chem.，第39卷，第4952頁至4957頁(1996)；Hong等人的「Novel 5-Amino-6-methylquinoloneAntibacterialsa New Class of Non-6-fluoroquinolones」，Bioorg.of Med.Chem.Let.，第7卷，第1875頁至1878頁(1997)；1989年7月4日授予Grohe的美國專利4,844,902；1991年12月10日授予Hagen和Suto的美國專利5,072,001；1994年7月12日授予Demuth和White的美國專利5,328,908；1995年10月10日授予Bartel等人的美國專利5,457,104；1996年9月17日授予Philipps等人的美國專利5,556,979；1993年12月1日公布的Ube Ind.的歐洲專利公開572,259；1997年5月28日公布的Toyama Chem.Co.的歐洲專利公開775,702；1995年3月1日公布的Kyorin Pharm.Co.的日本專利公開62/255,482。
過去，已有對抗菌素療法有抗力的的細菌感染實施例的報導；如今，在發達國家中，它們成為對公眾健康的顯著威脅。在醫學科學領域，微生物抗藥性的產生(可能是作為持續時間內大量使用抗菌藥物的結果)被逐漸得到關注。在一種特定微生物類的種群中，「抗藥性」可被定義為存在對一種特定的抗微生物劑作用較不敏感的生物體。在例如醫院和療養院這樣的普遍具有較高傳染率和大量使用抗菌藥物的環境中，這種抗藥性被尤其關注。參見，例如，W.Sanders，Jr.等人的「Inducible Beta-lactamasesClinical and Epidemiologic Implications for Use ofNewer Cephalosporins」，Reviews of Infectious Diseases，第830頁(1988)。
已知，病原菌通過幾種不同的機理獲得抗藥性，包括通過細菌酶使抗生素失活，(如b-內醯胺酶水解青黴素和頭孢菌素)；使用外泵除去抗生素；通過變種和基因重組改變目標抗生素(如，對青黴素有抗藥性的奈瑟氏淋病球菌)；以及從外部源採集易傳遞的基因，以產生抗藥性目標，(如，對二甲氧基苯青黴素有抗藥性的金黃色葡萄球菌)。某些革蘭氏陽性菌病原體，如對萬古黴素有抗藥性的腸球菌，可對抗幾乎所有的市售抗生素。因此，現有抗生素在克服抗藥性威脅方面能力有限。
除了克服抗藥性能力有限外，許多市售喹諾酮抗生素還顯示具有不可取的副作用。例如，據Journal of Antimicrobial Chemotherapy，第33卷，第685頁至706頁(1994)報導，加替沙星((±)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸)顯示可導致染色體畸變。因此，現有抗菌物表明具有不可取的副作用，如染色體畸變。
因此，提供具有有效性質(包括可取的染色體畸變特性)的抗微生物劑是有利的，該抗微生物劑可用於對抗具有抗藥性的微生物。
發明概述申請人已發現一系列新型的喹諾酮及相關的化合物，此類物質可有效地對抗具有抗藥性的微生物，並可提供優於現有技術的顯著活性，包括可取的染色體畸變特性。具體地講，本發明涉及具有符合式(I)結構的化合物 其中(A)(1)A1選自-N-和-C(R8)-，其中R8選自氫、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(2)a、b和c各自獨立地為單鍵或雙鍵；
(3)(a)X為-C-或-N-；其中(i)若X是-C-，則a是雙鍵，且b是單鍵，(ii)若X是-N-，則a是單鍵，且b是雙鍵；(b)Y選自-N(R1)-和-CR°R1-；其中R°選自氫和不存在，其中當b是單鍵時R°是氫，而當b是雙鍵時R°不存在；(c)Z選自-C(COR3)-、-N(R3)-和-N(NHR3)-；其中(i)若Z是-C(COR3)-，則c是雙鍵，(ii)若Z是-N(R3)-和-N(NHR3)-，則c是單鍵；(d)只有當X是-C-時，Y才為-N(R1)-；(e)只有當X是-N-且Z是-C(COR3)-時，Y才為-C(R1)-；(f)只有當X是-C-、Y是-N(R1)-且A1是-C(R8)-時，Z才為-N(OH)-或-N(NHR3)-；(4)R1選自C3至約C6的環烷基、C3至約C6的雜環烷基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、6元芳基和6元雜芳基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基和雜芳基可以是未取代的或被1至3個氟原子取代，所有上述芳基和雜芳基還可以是未取代的或在4位被一個羥基取代；(5)R2選自氫、羰基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基和C1至約C6的硫烷基；前提條件是只有當Z是-N(OH)-或-N(NHR3)-時，R2才為羰基；(6)R3選自氫、羥基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基和C1至約C6的硫烷基；(7)R5選自氫、羥基、氨基、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基以及C1至約C4的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；
(8)R6選自羥基、氨甲醯基、氟、氯、溴、氰基、C1至約C2的烷基和C2至約C4的鏈烯基或炔基，所有上述烷基、鏈烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(9)R7和R7′各自獨立地選自(a)氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、C1至約C6烷硫基和C1至約C6雜烷基；前提條件是R7和R7』不均為氫；(b)或R7和R7′連合在一起形成C3至約C6的環烷基或在其鍵合處含有碳原子的雜環；(c)所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、環烷基和雜環部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(10)R9和R9′各自獨立地選自氫和C1至約C3的烷基，或者R9和R9′連合在一起形成C3至約C6的雜環，該雜環在其鍵合處含有氮原子；和(11)除了R7、R7′和-NR9R9′外，R10也代表哌啶環上的部烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和環烷基部分可以是未取代的，或分，其中每個R10獨立地選自氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基和C3-C6的環烷基，所有上述被1至3個氟原子取代；或(B)若A1是-C(R8)-、X是-C-且Y是-N(R1)-，那麼R8和R1可連合在一起形成6元雜環，其中R2、R3、R5、R6、R7、R7′、R9、R9′和R10如(A)中所述；或(C)若A1是-C(R8)-、X是-C-、Y是-N(R1)-且Z是-C(COR3)，那麼R1和R2可連合在一起形成單環或雙環雜環，其中R3、R5、R6、R7、R7′、R8、R9、R9′和R10如(A)中所述；或(D)若A1是-C(R8)-、X是-C-、Y是-N(R1)-且Z是-C(COR3)，那麼R2和R3可連合在一起形成5元雜環烷基，該雜環烷基可被羰基部分取代，其中R1、R5、R6、R7、R7′、R8、R9、R9′和R10如(A)中所述；
或其光學異構體、非對映體或對映體；其可藥用鹽、水合物或可生物水解的酯、醯胺或醯亞胺。此外，摻有本發明化合物的化合物，或使用本發明化合物作為原料的化合物，也在本發明預想之內。
已發現，本發明的化合物和包含這些化合物的組合物是對抗大部分病原微生物的有效抗微生物劑，其具有下列優點對微生物抗藥性的低敏感度、較小的毒性和改進的藥理性。
還已發現，本發明的化合物和包含這些化合物的組合物顯示具有可取的染色體畸變特性。
發明詳述I.術語和定義以下是一系列本文所用術語的定義「醯基」是從羧酸上去除羥基而形成的基團(即R-C(＝O)-)。優選的醯基基團包括例如乙醯基、甲醯基和丙醯基。
「烷基」是具有1至15個、優選1至10個、更優選1至4個碳原子的飽和烴鏈。「鏈烯基」是具有至少一個(優選只有一個)碳碳雙鍵，且具有2至15個、優選2至10個、更優選2至4個碳原子的烴鏈。「炔基」是具有至少一個(優選只有一個)碳碳三鍵，且具有2至15個、優選2至10個、更優選2至4個碳原子的烴鏈。烷基、鏈烯基和炔基鏈(統稱為「烴鏈」)可以是直鏈或支鏈的，並且可以是未取代或取代的。優選的支鏈烷基、鏈烯基和炔基鏈具有一個或兩個支鏈，優選一個支鏈。優選的鏈是烷基。烷基、鏈烯基和炔基烴鏈各自可以是未取代的，或者可以被1至4個取代基取代；當其被取代時，優選的鏈是一-、二-或三-取代的。烷基、鏈烯基和炔基烴鏈各自可以被滷素、羥基、芳氧基(例如苯氧基)、雜芳氧基、醯氧基(例如乙醯氧基)、羧基、芳基(例如苯基)、雜芳基、環烷基、雜環烷基、螺環、氨基、醯胺基、醯氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。優選的烴基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外甲烯基。
「烷氧基」是具有烴鏈取代基的氧基，其中烴鏈是烷基或鏈烯基(即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。優選的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
「烷硫基」是-S-烷基(如-S-CH3)。
而且，如本文中所提及的，「低級」烷氧基、烷硫基、烷基、鏈烯基或炔基部分(例如「低級烷基」)，對於烷基、烷氧基和烷硫基來說，是由1至6個、優選1至4個碳原子所組成的鏈，而對於鏈烯基和炔基來說，是由2至6個、優選2至4個碳原子所組成的鏈。
「氨基」指的是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH(烷基)，本文中還稱作「烷氨基」))或叔氨基(-N(烷基)2，本文中還稱作「二烷基氨基」)。
「氨基烷基」是被氨基、烷氨基或二烷基氨基取代的烷基部分(如-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2)。
「芳基」是芳族烴環。芳基環是單環或稠合的雙環系。單環芳基環在環中含有6個碳原子。單環芳基環也指苯基環。雙環芳環在環中包含8至17個碳原子，優選9至12個碳原子。雙環芳環包括的環系中，一個環是芳基，而另一個環是芳基、環烷基或雜環烷基。優選的雙環芳基環包括與5-、6-或7-元環稠合的5-、6-或7-元環。芳基環可以是未取代的或者在環上被1至4個取代基取代。芳基可以被如下基團取代滷素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、醯氨基、烷基、雜烷基、滷代烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨甲醯基、滷代烷基、亞甲二氧基、雜芳氧基，或它們的任意組合。優選的芳基環包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最優選的芳基環基是苯基。
「芳氧基」是具有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。優選的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲二氧基苯氧基。
「碳環」包括環烷基和芳基部分，如本文中所定義的那些術語。
「羰基」是-C(＝O)-。
「環烷基」是飽和或不飽和烴環。環烷基環不是芳族的。環烷基環是單環，或者是稠合、螺環或橋雙環系。單環烷基環在環中包含為約3至約9個、優選3至7個碳原子。雙環烷基的環中包含7至17個碳原子、優選7至12個碳原子。優選的雙環烷基環包括與5-、6-或7-元環稠合的4-、5-、6-或7-元環。環烷基環可以是未取代的，或者可以在環上被1至4個取代基取代。環烷基可以被滷素、氰基、烷基、雜烷基、滷代烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、醯氨基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。優選的環烷基環包括環丙基、環戊基和環己基。
「滷原子」或「滷素」是氟、氯、溴或碘。優選的滷素是氟、氯和溴；典型地更優選氯和氟，尤其是氟。
「滷代烷基」是被一個或多個滷素取代基所取代的直鏈、支鏈或環狀烴。優選C1-C12的滷代烷基；更優選C1-C6的滷代烷基；還更優選C1-C3的滷代烷基。優選的滷素取代基是氟和氯。最優選的滷代烷基是三氟甲基。
「雜原子」為氮、硫或氧原子。含有多於一個雜原子的基團可以包括不同的雜原子。
「雜烷基」是含有碳和至少一個雜原子的飽和或不飽和鏈，其中沒有兩個雜原子是相鄰的。雜烷基鏈在鏈中包含2至15個組成原子(碳原子和雜原子)，優選2至10個、更優選2至5個組成原子。例如，烷氧基(即-O-烷基或-O-雜烷基)包括在雜烷基中。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈的。優選的支鏈雜烷基具有一個或兩個支鏈，優選具有一個支鏈。優選的雜烷基是飽和的。不飽和雜烷基具有一個或多個碳-碳雙鍵，和/或一個或多個碳-碳三鍵。優選的不飽和雜烷基具有一或兩個雙鍵或一個三鍵，更優選具有一個雙鍵。雜烷基鏈可以是未取代的，或者被1至4個取代基取代。優選的取代的雜烷基是一-、二-或三-取代的。雜烷基可以被低級烷基、滷代烷基、滷素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、醯氧基、羧基、單環芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、螺環基、氨基、醯氨基、醯胺基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。
「雜芳基」指在環中包含碳原子和1至約6個雜原子的芳環。雜芳基環是單環或稠合的雙環系。單環雜芳基環含有約5至約9個組成原子(碳原子和雜原子)、優選5或6個組成原子。雙環雜芳基環包含8至17個組成原子，優選8至12個組成原子。雙環雜芳基環包括其中一個環是雜芳基、並且其它環是芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基的環系。優選的雙環雜芳基環系包括與5-、6-或7-元環稠合的5-、6-或7-元環。雜芳基環可以是未取代的，或者可以在環上被1至4個取代基取代。雜芳基可以被滷素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、醯氨基、烷基、雜烷基、滷代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。優選的雜芳基環包括但不限於下列環
呋喃 噻吩 吡咯吡唑 咪唑 噁唑 異噁唑 異噻唑 噻唑 1，2，5-噻二唑1，2，3-三唑 1，3，4-噻二唑 呋咱 1，2，3-噻二唑 1，2，4-噻二唑 苯並三唑 1，2，4-三唑 四唑 1，2，4-噁二唑 1，3，4-噁二唑 1，2，3，4-噁三唑 1，2，3，4-噻三唑 1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑 1，2，3-三嗪1，2，4-三嗪 1，2，4，5-四嗪 聯苯並呋喃 吡啶 噠嗪 嘧啶 吡嗪 1，3，5-三嗪 吲嗪 吲哚
異吲哚 苯並呋喃 苯並噻吩 1H-吲唑 嘌呤 喹啉 苯並咪唑 苯並噻唑 苯並噁唑咔唑 2，3-二氫-1H-異吲哚 異喹啉 肉啉 酞嗪 喹唑啉 喹喔啉1，8-萘並吡啶 蝶啶 吖啶 吩嗪 1，2-苯並異噻唑啉苄基磺內醯胺 香豆素 二氫吲哚吩噁嗪2H-苯並吡喃3H-吲哚 色酮 苯並二氫吡喃 4H-3，1-苯並噁嗪吩噻嗪 鄰苯二甲酸「雜芳氧基」是具有雜芳基取代基的氧基(即-O-雜芳基)。優選的雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、噁唑氧基、噻唑氧基、異噁唑氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯並噻唑氧基。
「雜環烷基」指環中包含碳原子和1至約4個(優選1至3個)雜原子的飽和或不飽和環。雜環烷基環不是芳環。雜環烷基環是單環或雙環環系。單環雜環烷基環在環中包含約3至約9個組成原子(碳原子和雜原子)，優選5至7個組成原子。雙環雜環烷基環在環中包含7至17個組成原子，優選7至12個組成原子。雙環雜環烷基環包含為約7至約17個環原子，優選7至12個環原子。雙環雜環烷基環可以是稠合、螺環或橋環系。優選的雙環雜環烷基環包括與5-、6-或7-元環稠合的5-、6-或7-元環。雜環烷基環可以是未取代的，或者可以在環上被1至4個取代基取代。雜環烷基可以被滷素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、醯氨基、醯基、醯胺基、烷基、雜烷基、滷代烷基、苯基、烷氧基、芳氧基或其任何組合取代。雜環烷基上優選的取代基包括滷素和滷代烷基。優選的雜環烷基環包括但不限於以下環 環氧乙烷 吖丙啶氧雜環丁烷 吖丁啶 四氫呋喃吡咯烷1，4-氧硫雜環己烷 1，3-二氧戊環 1，2-二硫戊環1，3-二硫戊環4，5-二氫異噁唑2，3-二氫異噁唑 六氫噠嗪 4，5-二氫吡唑 咪唑啉 2H-吡咯 4H-喹啉
吡唑烷 2H-吡喃 3，4-二氫-2H-吡喃四氫吡喃 1，3-二氧六環 5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪 哌啶 嗎啉 4H-1，3-噁嗪6H-1，3-噁嗪 Capham 哌嗪 六氫吖庚因1，3-二噻烷 1，4-二氧六環青黴素 1，4-二噻烷 硫代嗎啉尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶硫雜環丁烷「雜環」包括雜環烷基和雜芳基部分，如本文中所定義的那些術語。
「螺環」是烷基或雜烷基的烷基或雜烷基雙自由基取代基，其中所述雙自由基取代基成對連接，並且其中所述雙自由基取代基形成環，所述環包含4至8個組成原子(碳原子或雜原子)，優選5或6個組成原子。
「低級」烷氧基、烷硫基、烷基、鏈烯基或炔基部分(例如「低級烷基」)，對於烷基、烷氧基和烷硫基來說，是由1至6個、優選1至4個碳原子所組成的鏈，而對於鏈烯基和炔基來說，是由2至6個、優選2至4個碳原子所組成的鏈。
雖然烷基、雜烷基、環烷基和雜環烷基可如上所述被羥基、氨基和醯胺基所取代，但是下列情況不在本發明預想之內1.烯醇(OH連接在烯烴的碳上)。
2.與帶有雙鍵的碳相連的氨基(除了插烯醯胺之外)。
3.與一個碳相連的一個以上的羥基、氨基或醯胺基(除了其中兩個氮原子與一個碳原子相連，並且所有這三個原子均為雜環烷基環中的組成原子)。
4.與還連有一個雜原子的碳原子相連的羥基、氨基或醯胺基。
5.與還連有滷素的碳原子相連的羥基、氨基或醯胺基。
在本發明化合物上的任何酸性基團(如羧基)作用下，形成的「可藥用的鹽」是陽離子鹽，或在本發明化合物上的任何鹼性基團(如氨基、烷氨基、二烷基氨基、嗎啉代，等等)作用下，形成的「可藥用的鹽」是陰離子鹽。由於本發明化合物中有許多是兩性離子，任何鹽都是可能的和允許的。上述許多鹽在本領域是已知的。優選的陽離子鹽包括鹼金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)和有機鹽(如銨鹽)。優選的陰離子鹽包括滷化物、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。顯然可設想在上述鹽中包括提供旋光中心的加成鹽，以前在上述鹽中是沒有加成鹽的。例如，可以由本發明化合物製備手性酒石酸鹽，並且該定義中包括該手性鹽。就給予患者，即動物、哺乳動物或人的用藥量而言，所設想的鹽是無毒的。
本發明化合物具有足夠的鹼性以形成酸加成鹽。該化合物可以游離鹼的形式和以酸加成鹽的形式使用，並且這兩種形式都在本發明的範圍內。有時酸加成鹽是更為方便的使用形式。實際上，使用鹽的形式從本質上等於使用活性物質的鹼性形式。用於製備酸加成鹽的酸優選包括那些在與游離鹼相結合後能夠產生可藥用鹽的酸。在該鹽的藥用劑量下，這些鹽所具有的陰離子對於動物機體(如哺乳動物)相對無害，所以該游離鹼所固有的有益性質不會被任何因酸的陰離子而產生的副作用所破壞。
適宜酸加成鹽的實施例包括，但不限於，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、乳酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、環己烷氨基磺酸鹽，等等。然而，在本發明範圍內的其它適宜的可藥用的鹽是衍生自其它無機酸和有機酸的那些鹽。可用幾種方法製備鹼性化合物的酸加成鹽。例如，可將游離鹼溶解於含有適宜酸的含水醇溶液中，並通過蒸發溶液分離出該鹽。可供選擇地，可通過將游離鹼和酸在有機溶劑中反應以使鹽直接離析出來，從而製備酸加成鹽。當鹽難於離析時，可用第二種有機溶劑將其沉澱出來，或通過濃縮溶液將其獲得。
雖然鹼性化合物的可藥用的鹽是優選的，但所有酸加成鹽均在本發明的範圍內。所有的酸加成鹽均可用作游離鹼形式的來源，即使該鹽本身僅期望作為中間產物。例如，當僅為了提純或鑑定而形成該鹽時，或當使用該鹽作為通過離子交換方法製備可藥用鹽的中間體時，顯然可設想將這些鹽作為本發明的一部分。
該鹽是技術人員所熟知的，並且技術人員利用本領域的知識能夠製備任何量的鹽。此外，應該承認，技術人員出於溶解度、穩定性、易於配製等原因可能優選一種鹽，而不優選另一種鹽。判定和優化這些鹽屬於技術人員的實踐範圍內。
「宿主」是能夠維持微生物生存的基質，優選地，它是生物機體、更優選是動物、更優選是哺乳動物、還更優選是人類。
「可生物水解的醯胺」為本發明化合物的氨醯基、醯氨基或其它醯胺，其中該醯胺基本不幹擾、優選不幹擾化合物的活性，或其中該醯胺易於通過宿主在體內轉化，以產生活性化合物。
「可生物水解的醯亞胺」為本發明化合物的醯亞胺，其中該醯亞胺基本不幹擾、優選不幹擾化合物的活性，或其中該醯亞胺易於通過宿主在體內轉化，以產生活性化合物。優選的醯亞胺是羥基醯亞胺。
「可生物水解的酯」為本發明化合物的酯，其中該酯基本不幹擾、優選不幹擾化合物的抗微生物活性，或其中該酯易於在宿主內轉化，以產生活性化合物。許多上述酯是本領域已知的，如1988年11月8日授予Johnston和Mobashery的美國專利4,783,443中所描述的(引入本文以供參考)。上述酯包括低級烷基酯、低級醯氧基-烷基酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯、氨基甲酸甲酯、三甲基乙酸甲酯和三甲基乙酸乙酯)、內酯(如苯酞酯和硫代苯酞酯)、低級烷氧基醯氧基烷基酯(如甲氧基甲酸甲酯、乙氧基甲酸乙酯和異丙氧基甲酸乙酯)、烷氧基烷基酯、膽鹼酯和烷醯氨基烷基酯(如乙醯氨基甲酯)。
式1化合物的具體受保護形式及其它衍生物的圖解不旨在具有限制性。其它有用的保護基團、鹽形式等的應用在技術人員的能力之內。
「溶劑化物」是通過溶質(如喹諾酮)與溶劑(如水)相結合而形成的配合物。參見J.Honig等人的「The Van Nostrand Chemist′sDictionary」，第650頁(1953)。依照本發明使用的可藥用溶劑包括那些不幹擾喹諾酮或喹諾酮衍生物生物活性的那些物質(例如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲醯胺和其它本領域技術人員已知或易於確定的溶劑)。
術語「光學異構體」、「立體異構體」和「非對映體」具有標準的技術識別意義(參見，例如，Hawley的「Condensed ChemicalDictionary」第11版)。本發明化合物的具體受保護形式及其它衍生物的圖解不旨在具有限制性。其它有用的保護基團、鹽形式等的應用在技術人員的能力之內。
本發明的化合物可以有一個或多個手性中心。因此，人們可以選擇性製備相對另一個的光學異構體，包括非對映體和對映體，例如，通過使用手性原料、催化劑或溶劑，人們可以一次同時製備兩種立體異構體或兩種光學異構體，包括非對映體和對映體(外消旋混合物)。由於本發明化合物可以外消旋混合物、光學異構體混合物(包括非對映體和對映體)或立體異構體的形式存在，所以可用已知的方法(例如手性拆分法、手性色譜法等)將它們進行分離。
此外，已公知一種光學異構體(包括非對映體和對映體)或立體異構體可具有許多優於其它物質的特性。所以，當公開和要求本發明，及公開一種外消旋混合物時，顯然可設想也將光學異構體(包括非對映體和對映體)或立體異構體(基本上不含其它異構體)公開並受權利要求保護。
本文所用的喹諾酮衍生包括喹諾酮的藥物前體，或由喹諾酮製成的活性藥物。優選地，上述衍生物包括可任選地通過間隔物與喹諾酮共價連接的內醯胺(如頭孢烯類、碳頭孢烯類、青黴烯類、單內醯胺類等)。若給予本說明書的指導，對於本領域技術人員而言，上述衍生物和製備及使用它們的方法是顯而易見的。
II.化合物本主題發明涉及符合式(I)的化合物
其中A1、X、Y、Z、a、b、c、R2、R5、R6、R7、R7′、R9、R9′和R10如上文發明概述部分定義。
根據式(I)，以上描述指出，在一個實施方案中(在下文部分(A)中限定)，該化合物的核心將僅包括兩個如上描述的稠環。可供選擇地，該化合物的核心將僅包括三個或四個稠環，如在下文部分(B)至(D)中所限定的。這些可供選擇的實施方案分別描述為下文的式(D)、式(E)和式(F)、式(G)和式(H)。
對於所描述的每個實施方案，還以表格形式列出了優選化合物的非限制性列表。可以認識到，為了提純、給藥等，常常使用上文化合物的鹽和其它衍生物。因此，可設想將可藥用的鹽、水合物或其可生物水解的酯、醯胺或醯亞胺作為主題發明的一部分，並且將其包括於表格中。
表I包含了符合式(A)的化合物的非限制性列表。

這些化合物是符合式(I)的那些，其中X是碳原子，Z是-C(COR3)-，R2是氫，R3是羥基，a表示雙鍵，b表示單鍵，c是雙鍵，Y是N(R1)，並且沒有額外的稠環生成(即下文部分(A)的化合物)。
對於本文，Cy＝環丙基；F-Cy＝2-氟代環丙基；4F-Ph＝4-氟代苯基；2，4diFPh＝2，4-二氟代苯基。
表I
表II包含了符合式(B)的化合物的非限制性列表。
這些化合物是符合式(I)的那些，其中X是氮原子，a表示單鍵，b表示雙鍵，c表示雙鍵，並且Y是-CR1-。
表III包含符合式(C)的化合物。
這些化合物是符合式(I)的那些，其中X是碳原子，Y是-N9(R1)-，a是雙鍵，b是單鍵，c是單鍵，並且R2是羰基。
表IV包含了符合式(D)的化合物的非限制性列表。
這些化合物是符合式(I)的那些，其中Z是-C(COR3)-，R1和R8連合在一起形成6元雜環烷基。限定式(D)，以使D是取代或未取代的-C-或-N-，或D是-O-或S；R13和R13′獨立地選自氫和C1-C6的烷基；且E選自-O-、-S-、取代或未取代的-C-和取代或未取代的-N-。在一個實施方案中，D是-O-。在一個實施方案中，E是-CH2-。在一個實施方案中，R13是氫且R13′是C1-C6的烷基，優選甲基。
表V包含了符合式(D)的優選化合物的非限制性列表。
表V
(連有R13和R13′的碳原子上的立體化學優選為S-構型)對於式(E)，該化合物具有符合下列的結構
式(E)這些化合物是符合式(I)的那些，其中Z是-C(COR3)-，且R1和R2連合在一起形成環L，該環是含N′的單環或雙環雜環。
表VI包含了符合式(F)的優選化合物的非限制性列表，該化合物具有下式
表VI
表VII包含了符合式(G)的優選化合物的非限制性列表，該化合物具有下式
表VII
對於式(H)，該化合物具有符合下列結構的結構
式(H)這些化合物是符合式(I)的那些，其中Y是-N(R1)-，其中式(I)的R2和R3連合在一起形成5元雜環烷基，其中T選自-O-、-S-及取代或未取代的-N-。在一個實施方案中，T是-S-。
表VIII包含了符合式(H)的優選化合物的非限制性列表。
表VIII 下列提供了部分實施方案中關於式(I)的每個A1、a、b和c、X、Y、Z、R2、R5、R6、R7、R7′、R9、R9』和R10的描述。
A1選自-N-和-C(R8)-。在一個實施方案中，A1是-C(R8)-，其中R8選自氫、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代。在一個實施方案中，R8是氫。在一個實施方案中，R8是低級烷基，其中優選的R8具有1至約2個碳原子；優選甲基。在一個實施方案中，R8是低級鏈烯基，優選的R8具有2至約4個碳原子；優選乙烯基。在一個實施方案中，R8是低級烷氧基，優選的R8具有1至約4個碳原子；優選甲氧基。在一個實施方案中，R8是低級烷硫基，優選的R8具有1至約4個碳原子；優選甲硫基。所有R8烷基和鏈烯基部分可以是未取代的或被氟原子取代。在一個實施方案中，R8是滷素，優選R8為氯和氟。在一個實施方案中，R8選自氯、甲基、甲氧基、甲硫基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。在一個實施方案中，R8選自被1至3個氟原子取代的甲基、甲氧基、甲硫基和氯；尤其是甲氧基、甲硫基或氯。
a、b和c各自獨立地為單鍵或雙鍵。在一個實施方案中，a是雙鍵，b是單鍵且c是雙鍵。在一個實施方案中，a是單鍵，b是雙鍵且c是雙鍵。在一個實施方案中，a是雙鍵，b是單鍵且c是單鍵。
X選自-C-或-N-。當X是-C-時，a是雙鍵且b是單鍵。相反，當X是-N-時，a是單鍵且b是雙鍵。
Y選自-N(R1)-和-CR°R1-。然而，只有當X是-C-時，Y才為N(R1)，並且只有當X是-N-且Z是-C(COR3)-時，Y才為-C(R1)-。
Z選自-C(COR3)-、-N(R3)-和-N(NHR3)-。當Z是-C(COR3)-時，c是雙鍵。相反，當Z是-N(R3)-或-N(NHR3)-時，c是單鍵。然而只有當X是-C-、Y是-N(R1)-且A1是-C(R8)-時，Z才為-N(R3)-或-N(NHR3)-。
R°選自氫或不存在。當R°是氫時，b是單鍵。相反，當R°不存在時，b是雙鍵。
R1選自C3至約C6的環烷基、C3至約C6的雜環烷基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、6元芳基和6元雜芳基。所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基和雜芳基取代基可以是未取代的或被1至3個氟原子取代。所有上述芳基和雜芳基還可以是未取代的，或在4位被一個羥基取代。在一個實施方案中，R1選自C3至約C6的環烷基、C3至約C6的雜環烷基、C1至約C4的烷基和C2至約C4的鏈烯基。在一個實施方案中，R1選自環丙基、乙基、叔丁基、4-羥基苯基和2，4-二氟苯基。在一個實施方案中，R1是C3至約C6的環烷基。在一個實施方案中，R1是C1至約C4的烷基。
當R1是環烷基時，優選的環具有為約3至約5個環上碳原子，更優選具有3個環上碳原子。優選R1為飽和的環烷基部分，或為帶有雙鍵的不飽和環烷基部分；更優選R1是飽和的環烷基。當R1為直鏈低級烷基時，其中優選的R1包含1至約2個碳原子；優選甲基和乙基，最優選乙基。當R1為低級直鏈鏈烯基時，其中優選的R1包含2至約3個碳原子；優選乙烯基。當R1為支鏈低級烷基或低級鏈烯基時，其中優選的R1包含3至約4個碳原子；優選支鏈的低級烷基；尤其優選叔丁基。在這段中所有提及的R1部分均是未取代或取代的。當R1是取代的時，優選被一個或多個氟原子取代。
當R1為6元芳基或6元雜芳基芳基時，該環可以為未取代的，或被1至約3個氟原子、一個氨基(優選取代在環上的3位)、一個羥基(優選取代在環上的4位)或這些取代基的組合所取代；優選為取代的苯基。優選的R1部分選自環丙基、乙基、被1至3個氟原子取代的苯基和4-羥基苯基；更優選2，4-二氟苯基，且尤其是環丙基或乙基。
在一個實施方案中，R1和R8連合在一起形成稠合的6元雜環。
R2選自氫、羰基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基和C1至約C6的硫烷基。然而，只有當Z是-N(R3)-或-N(NHR3)-時，R2才為羰基。在一個實施方案中，R2是氫。在一個實施方案中，R2是羰基。
在一個實施方案中，R1和R2連合在一起形成稠合的6元雜環。
R3選自氫、羥基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基和C1至約C6的硫烷基。在一個實施方案中，Z是-C(COR3)-且R3選自氫和羥基，優選羥基，從而形成羧酸部分。該含羧基的部分是如本文所述的可藥用鹽以及可生物水解的酯、氨醯基和醯胺的目標化合物可能的形成位置。在R3位具有任何上述變化的化合物均包括在本主題發明中。在一個實施方案中，Z是-N(R3)-且R3是羥基。在一個實施方案中，Z是-N(NHR3)-且R3選自氫、羥基和C1至約C6的烷基。
在一個實施方案中，R2和R3連合在一起形成稠合的6元雜環。
R5選自氫、羥基、氨基、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基以及C1至約C4的烷氧基。所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代。在一個實施方案中，R5選自C1至約C2的烷基，優選C1烷基。在一個實施方案中，R5是C2鏈烯基。在一個實施方案中，R5是C1至約C2的烷氧基。在一個實施方案中，R5是氨基。所有R5的C1烷基、C2鏈烯基和C1至約C2的烷氧基部分可以是未取代的或被氟原子部分取代。在一個實施方案中，R5選自氫、羥基、氯、溴、氨基、甲基、一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。在一個實施方案中，R5選自氫、羥基、氨基和甲基。在一個實施方案中，R5是氫。
R6選自羥基、氨甲醯基、氟、氯、溴、氰基、C1至約C2的烷基和C2至約C4的鏈烯基或炔基。所有上述烷基、鏈烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代。在一個實施方案中，R6選自羥基、氟、氯、溴和甲基。在一個實施方案中，R6選自氟和氯。在一個實施方案中，R6是氟。在一個實施方案中，R6是羥基。在一個實施方案中，R6是甲基。
R7和R7′各自獨立地選自氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、C1至約C6的烷硫基和C1至約C6的雜烷基；前提條件是R7和R7』不都是氫；或者R7和R7′連合在一起形成C3至約C6的環烷基或在它們鍵合處含有碳原子的雜環。所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、環烷基和雜環部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代。在一個實施方案中，R7和R7′連合在一起形成C3至約C6的環烷基。在一個實施方案中，R7和R7′連合在一起形成環丙基。在一個實施方案中，R7和R7′選自C1至約C3的烷基或C1至約C3的烷氧基。在一個實施方案中，R7′是氫且R7選自氫、C1至約C3的烷基和C1至約C3的烷氧基；前提條件是7和R7』不都是氫。在一個實施方案中，R7′是氫且R7選自甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基，所有上述甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代。在一個實施方案中，R7′是氫且R7選自甲基和乙基。在一個實施方案中，R7′是氫且R7選自C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、C1至約C6的烷硫基和C1至約C6的雜烷基，並且連有R7的作為哌啶環組成原子的碳原子具有S-構型。在一個實施方案中，R7′是氫且R7是甲基，並且連有R7的作為哌啶環組成原子的碳原子具有S-構型。
R9和R9′各自獨立地選自氫和C1至約C3的烷基，或者R9和R9′連合在一起形成C3至約C6的在其鍵合處含有氮原子的雜環。在一個實施方案中，R9和R9′各自獨立地選自氫、甲基和乙基。在一個實施方案中，R9和R9′連合在一起形成C3雜環。在一個實施方案中，R9和R9′各自獨立地選自氫和甲基。在一個實施方案中，R9和R9′各自為氫。在一個實施方案中，每個R9和R9′各自獨立地選自氫和甲基，並且連有-NR9R9′的作為哌啶環組成原子的碳原子具有S-構型。在一個實施方案中，R9和R9′均為氫，並且連有-NR9R9′的作為哌啶環組成原子的碳原子具有S-構型。
除了R7、R7′和-NR9R9′外，R10也代表哌啶環上的部分，其中每個R10獨立地選自氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、C3-C6的環烷基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和環烷基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代。在一個實施方案中，每個R10選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基和甲氧基。在一個實施方案中，每個R10選自氫、甲基和乙基。在一個實施方案中，每個R10是氫。在一個實施方案中，連有R10的作為哌啶環組成原子的碳原子具有S-構型。
本文所用的任何基團在每次使用時，都是獨立選擇的(如在定義指定的本發明化合物中，R1和R5不需在所有情況下都相同)。
本發明的化合物可包含手性中心，因此任何上述化合物可以純淨或基本純淨的形式包括和設想其每個光學異構體、非對映體或對映體，以及它們的混合物(包括外消旋的混合物)。
通過使用本文所述的方法和其在本領域技術人員可實行範圍內的變化，製備下列示例性化合物。下列實施例不旨在限制本發明，而是為了說明本發明的一些實施方案。
在一個方面，本發明涉及符合(I)的化合物，其中X是-C-，Y是-N(R1)-，Z是-C(COR1)-，a是雙鍵，b是單鍵，c是雙鍵，且R9和R9′都是氫。在這方面中，化合物具有符合下式(II)的結構 式(II)其中A1、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R7′和R10與對式(I)的定義相同。在一個實施方案中，該化合物為符合式(II)的那些，其中，A1是-C(R8)-。在一個實施方案中，符合式(II)的化合物是其中R8和R1沒有連合在一起形成環的那些。
在另一個方面，本發明涉及符合式(I)的化合物，其中X是-N-，A1是-C(R8)-，Y是-C(R1)-，Z是-C(COR3)-，a是單鍵，b是雙鍵，c是雙鍵，且R9和R9′都是氫。在這方面中，化合物具有符合下式(III)的結構 式(III)其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R7′和R10與對式(I)的定義相同。在一個實施方案中，符合式(III)的化合物是其中R8和R1沒有連合在一起形成環的那些。
在另一個方面，本發明涉及符合式(I)的化合物，其中X是-C-，A1是-C(R8)-，Y是-N(R1)-，R2是羰基，a是雙鍵，b是單鍵，c是單鍵，且R9和R9′都是氫。在這方面中，化合物具有符合下式(IV)的結構
其中Z、R1、R5、R6、R7、R7′、R8和R10與對式(I)的定義相同。
上述本主題發明化合物還是符合式Q-L-B的化合物的有用的前體，其中Q是符合式I的化合物，L是連接部分，且B是含內醯胺的部分。該式包括其光學異構體、非對映體或對映體；其可藥用鹽、水合物或可生物水解的酯、醯胺和醯亞胺。這些化合物和它們的用途描述於1993年1月19日公布的美國專利5,180,719、1995年2月7日公布的美國專利5,387,748、1996年2月13日公布的美國專利5,491,139、1996年6月25日公布的美國專利5,530,116和1990年5月2日公布的歐洲專利出版物366,189以及1990年5月2日公布的歐洲專利出版物366,640中，所有文獻引入本文以供參考。對於組合物和使用方法，符合式Q-L-B的化合物可與符合式I的化合物具有相同的效用。因此，在本文組合物的實施例中，它們可以互換。
本發明化合物的生物活性可與環丙沙星和其它已知的抗微生物喹諾酮化合物相比。與環丙沙星和某些其它現有技術化合物相比，本主題發明的化合物在相對某些對喹諾酮具有抗藥性的細菌上，可提供更好的抗細菌性質。當測試相對對喹諾酮具有抗藥性的細菌(如金黃色葡萄球菌、腐生葡萄球菌、糞腸球菌、金黃色釀膿葡萄球菌、肺炎雙球菌、鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、奇異變形桿菌、克雷伯士氏肺炎桿菌、陰溝腸桿菌)時，已發現本主題發明的某些化合物具有的MIC值(μg/mL)比環丙沙星低。
本發明化合物的染色體畸變特性可與加替沙星相比。與加替沙星和某些其它現有技術化合物相比，某些本主題發明的化合物可提供更好的染色體畸變特性。適宜的染色體畸變測定描述於V.Cigvarino、M.J.Suto、J.C.Thiess的Mutation Research，第298卷，第227頁(1993)。
III.化合物製備的通用反應方案在製備本發明化合物時，可變化合成步驟的順序以增加所需產物的收率。此外，本領域技術人員還將認識到，審慎的選擇反應物、溶劑和溫度是成功的合成的重要組成部分。雖然最適宜的條件等的確定是依照常規的，但可以理解，使用下列方案的指導，可以相似的方式製備各種化合物。在第VI部分提出了各種化合物的具體合成的實施例。
用於製備本發明化合物的原料是已知的，可以通過已知的方法製備，或是作為原料市售的。
應該認識到，有機化學領域的普通技術人員無需進一步指導，可以容易地進行有機化合物的標準處理；也就是說，進行這樣的處理完全在普通技術人員的範圍和實踐中。這些處理包括但不限於將羰基化合物還原成其相應的醇，氧化，醯化，芳族取代(親電性和親核性)，醚化，酯化和皂化等。這些處理的實施例在標準教科書中有討論，例如March的Advanced Organic Chemistry，(Wiley)、Carey和Sundberg的Advanced Organic Chemistry，(第2卷)、FieserFeiser的Reagents for Organic Synthesis，(16卷)、L.Paquette的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(8卷)、FrostFleming的Comprehensive Organic Synthesis(9卷)等。
本領域技術人員將易於領會到，當分子中其它官能度被屏蔽或者被保護時，某些反應可以最好地進行，從而避免了任何不希望的副反應和/或提高反應的收率。普通技術人員通常利用保護基增加收率或者避免不希望的反應。這些反應可見於文獻中，並且也在普通技術人員的範圍內。這些處理的任何實施例可見於例如，T.Greene的Protecting Groups inOrganic Synthesis中。當然，優選地將作為具有反應性側鏈原料的胺基酸嵌段以阻止不需要的副反應的發生。
製備用於形成本主題發明化合物的喹諾酮部分的通用方法描述於下列文獻中，所有文獻引入本文以供參考(包括這些文獻中的所列的文章)Progress in Drug Research，第21卷，第9頁至104頁(1977)；J.Med.Chem.，第23卷，第1358頁至1363頁(1980)；J.Med.Chem.，第29卷，第2363頁至2369頁(1986)；J.Med.Chem.，第31卷，第503頁(1988)；J.Med.Chem.，第31卷，第503頁至506頁(1988)；J.Med.Chem.，第31卷，第983頁至991頁(1988)；J.Med.Chem.，第31卷，第991頁至1001頁(1988)；J.Med.Chem.，第31卷，第1586頁至1590頁(1988)；J.Med.Chem.，第31卷，第1598頁至1611頁(1988)；J.Med.Chem.，第32卷，第537頁至542頁(1989)；J.Med.Chem.，第32卷，第1313頁(1989)；J.Med.Chem.，第32卷，第1313頁至1318頁(1989)；Drugs Exptl.Clin.Res.，第14卷，第379頁至383頁(1988)；J.Pharm.Sci.，第78卷，第585頁至588頁(1989)；J.Het.Chem.，第24卷，第181頁至185頁(1987)；J.Het.Chem.，第25卷，第479頁至485頁(1988)；Chem.Pharm.Bull.，第35卷，第2281頁至2285頁(1987)；Chem.Pharm.Bull.，第36卷，第1223頁至1228頁(1988)；1986年6月10日公布的美國專利4,594,347；1986年7月8日公布的美國專利4,599,334；1987年8月1日公布的美國專利4,687,770；1987年8月25日公布的美國專利4,689,325；1988年8月30日公布的美國專利4,767,762；1988年9月13日公布的美國專利4,771,055；1989年1月3日公布的美國專利4,795,751；1989年4月18日公布的美國專利4,822,801；1989年6月13日公布的美國專利4,839,355；1989年7月25日公布的美國專利4,851,418；1989年12月12日公布的美國專利4,886,810；1990年4月24日公布的美國專利4,920,120；1990年5月8日公布的美國專利4,923,879；1990年9月4日公布的美國專利4,954,507；1990年9月11日公布的美國專利4,956,465；1990年12月11日公布的美國專利4,977,154；1990年12月25日公布的美國專利4,980,470；1991年5月7日公布的美國專利5,013,841；1991年9月3日公布的美國專利5,045,549；1994年3月1日公布的美國專利5,290,934；1994年7月12日公布的美國專利5,328,908；1995年7月4日公布的美國專利5,430,152；1986年2月26日公布的歐洲專利公開172,651；1987年7月29日公布的歐洲專利公開230,053；1987年8月5日公布的歐洲專利公開230,946；1987年12月2日公布的歐洲專利公開247,464；1988年10月5日公布的歐洲專利公開284,935；1989年4月5日公布的歐洲專利公開309,789；1988年9月13日公布的歐洲專利公開332,033；1989年11月23日公布的歐洲專利公開342,649和日本專利公開09/67,304(1997)。
用於製備本發明喹唑啉-2，4-二酮化合物的適宜的方法描述於國際專利出版物01/53273 A1中。
本主題發明的喹諾酮化合物可以由幾種方法製備。用於提供本發明化合物的通用方法示於下列方案I中方案I
用於提供本發明化合物(其中X是-N-且Y是-C(R1)-)的方法示於下列方案II中方案II
IV.組合物本發明的組合物包括(a)安全有效量的本發明化合物(b)可藥用賦形劑。
該組合物還可任選地包括其它抗微生物劑或其它活性物質，其可能或可能不與本發明協同作用。
喹諾酮的「安全有效量」是指能在宿主體內待處理的感染位置有效抑制微生物生長而無不當負作用(例如毒性、刺激或變應性反應)的量，當用本發明的方式使用時，該劑量與合理的效/險比相當。具體的「安全有效量」將根據例如治療的具體症狀、患者的身體狀況、治療持續時間、協同治療的性能(如果存在)、欲使用的具體劑型、使用的賦形劑、其中喹諾酮的溶解度和本組合物期望的劑量療程這些因素的不同而異。
本發明組合物優選以單位劑型提供。本文所用術語「單位劑型」是指，按照良好的醫療實踐，含有適量喹諾酮的本發明組合物，該適量喹諾酮適宜以單次劑量對人類或低級動物個體給藥。這些組合物優選包含為約30mg、更優選約50mg、還更優選約100mg、優選至約20,000mg、更優選至約7,000mg、還更優選至約1,000mg、最優選至約500mg的喹諾酮。
本發明的組合物可以是各種形式的，適於(例如)口腔、直腸、局部或非腸道給藥。根據所需的具體給藥途徑，可以使用本領域熟知的各種可藥用賦形劑。這些賦形劑包括固體或液體填充劑、稀釋劑、水溶助劑、表面活性劑和膠囊包封物質。可以包括任選的可藥用活性物質，只要其基本上不幹擾喹諾酮的抗微生物活性。與喹諾酮聯合使用的賦形劑的用量足以提供用於給每單位劑量喹諾酮給藥的實際量的物質。在下列參考文獻中描述了製備適用於本發明方法的劑型的技術和組合物，所有這些文獻均引入本文作以供參考Modern Pharmaceutics，第7卷，第9和第10章(BankerRhodes主編，1979年)；Lieberman等人的PharmaceuticalDosage FormsTablets，(1981)；和Ansel的Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976)。
具體地講，用於系統給藥的可藥用賦形劑包括糖、澱粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、藻酸、磷酸緩衝溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱源水。用於腸道外給藥的優選賦形劑包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。優選地，在腸道外給藥組合物中的可藥用賦形劑佔總組合物重量的至少約90％。
此外，用於注射的劑量可以乾燥或凍幹的方式製備。可用水或鹽水溶液使上述形式再生，這取決於劑型的製備。為較易於處理，可將上述形式包裝以單個劑量或多倍劑量包裝。當使用凍幹或乾燥劑量時，該再生劑型優選為等滲的，且處於生理相容的pH值下。
可以使用各種口服劑型，包括固體劑型，例如片劑、膠囊、顆粒和散裝粉末。這些口服劑型含有安全有效量的喹諾酮，該量通常至少約5％，且優選約25％至約50％。片劑可以是壓縮片、研磨片劑、包腸溶衣片、糖衣片、膜包衣片或多層壓縮片，其中含有適合的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑、引流劑和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液、乳液、懸浮液、由非泡騰顆粒重新構成的溶液和/或懸浮液，以及由泡騰顆粒重新構成的泡騰製劑，含有適宜的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、熔化劑、著色劑和調味劑，這些是本領域技術人員所熟知的。用於口服的優選的賦形劑包括明膠、丙二醇、棉籽油和芝麻油。
本發明的組合物還可以對個體局部給藥，即將組合物直接塗抹或噴灑在個體的表皮或上皮組織上。這類組合物包括例如乳液、霜膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組合物優選包含安全有效劑量的喹諾酮，通常至少約0.1％，且優選約1％至約5％。適宜局部給藥的賦形劑優選以連續膜的方式保留在皮膚上的適當位置，並且不易通過出汗或在水中浸泡而被除去。通常，該賦形劑實際上是有機物，並且能將喹諾酮分散或溶解於其中。該賦形劑可包括可藥用的潤膚劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等；這些是本領域技術人員所熟知的。
V.使用化合物的方法本發明還提供了通過給所述個體施用安全有效量的喹諾酮，治療人類或其它動物個體中感染性疾病的方法。本文所用術語「感染性疾病」是指任何以存在微生物感染為特徵的疾病。本發明優選方法用於治療細菌感染。上述感染性疾病包括(例如)中樞神經系統感染、外耳感染、中耳感染(如急性中耳炎)、顱竇感染、眼感染、口腔感染(如牙齒、牙齦和黏膜感染)、上呼吸道感染、下呼吸道感染(包括肺炎)、泌尿生殖器感染、腸胃感染、婦科感染、敗血病、膿毒病、腹膜炎、骨頭和關節感染、皮膚和皮膚組織感染、細菌性心膜炎、燒傷、外科抗菌預防以及外科手術後患者或無免疫力患者的抗菌預防(如接受癌化學療法的患者或接受器官移植的患者)。
本文所用術語「治療」是指，在狹義上，使用本發明化合物可減輕存在於宿主內、優選存在於哺乳動物個體內、更優選存在於人體內的與感染性疾病相關的疾病。因此，術語「治療」包括預防宿主內感染性疾病的發生，尤其是當宿主傾向於患有該疾病但尚未診斷出該疾病時；抑制感染性疾病；和/或緩和或減輕感染性疾病。在將本發明方法用於預防感染性疾病的情況下，應當理解的是，術語「預防」不需完全抑制病狀。(參見Webster的Ninth Collegiate Dictionary。)相反，本文所用術語「預防」是指本領域技術人員識別易感染感染性疾病群體的能力，這樣就可在感染開始發作之前，使用本發明化合物。該術語並不意味著可完全避免病狀。
可以局部使用或系統使用本發明的喹諾酮衍生物和組合物。系統使用包括任何將喹諾酮引入體內組織的方法，例如鞘內、硬膜外、肌內、透皮、靜脈內、腹膜內、皮下、舌下、直腸和口服給藥。欲使用的抗微生物劑的具體劑量以及持續的治療時間，是相互相關的。劑量和療程還取決於如下這些因素如具體使用的喹諾酮、感染有機體對所用喹諾酮的抗藥特性、喹諾酮在感染部位達到最小抑制濃度的能力、其它感染的種類和程度(若存在)、個體的自身狀況(如體重)、對治療方法的順應性、患者的年齡和健康狀況以及出現的任何治療的副作用及嚴重性。
典型地，對於成人(體重約70kg)，每天應使用約75mg、更優選約200mg、最優選約500mg，至約30,000mg、更優選至約10,000mg、最優選至約3,500mg的喹諾酮。療程持續時間優選為約1天、優選約3天至約56天、優選至約20天。依照良好的醫療實踐，預防性療程(如避免無免疫力患者的機會性感染)可延長至6個月，或更長。
優選的非腸道給藥方法是通過靜脈注射。正如本領域已知和實踐應用的，非腸道給藥的所有製劑必須是無菌的。對於哺乳動物，尤其是人類，(假設體重約為70kg)，為約100mg、優選約500mg至約7,000mg、更優選至約3,500mg的單個劑量是容許的。
在某些情況下(如全身性系統感染或無免疫力的患者)，本發明可靜脈內給藥。劑型通常是等滲的，且處於生理pH值下。劑量將取決於患者和病情的嚴重程度，以及其它通常的考慮因素。有經驗的專業人員在使用本說明書中所給指導的實踐下，可很好地確定上述劑量。
優選的系統給藥方法是口服。單個劑量為約20mg、更優選約100mg至約2,500mg、更優選至約500mg。
可使用局部給藥以系統遞送喹諾酮，或以治療局部感染區域。欲局部給藥的喹諾酮的量取決於如下因素，如皮膚的敏感性、欲治療的組織類型和部位、欲給藥的組合物和賦形劑(如果存在)、欲使用的具體的喹諾酮以及欲治療的具體疾病和所期望的系統(區別於局部)效果的程度。
VI.實施例-化合物的製備a.前體製備-核
前體實施例A (前體A)3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯氯將3-甲氧基-2，4，5-二氟苯甲酸(43.9g，213mmol)懸浮於二氯甲烷(30mL)中，並加入草醯氯(25mL，287mmol)，隨後加入4滴無水DMF。將該混合物在室溫下攪拌6小時，然後蒸去溶劑，以得到所需產物。
3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯乙酸乙酯將丙二酸一乙酯(26.4g，200mmol)溶於THF(700mL)中。將該溶液冷卻至-50℃，然後加入正丁基鋰(160mL 2.5M，400mmol)，同時將溫度保持在-50℃以下。先將溫度升至0℃，然後再冷卻至-50℃。加入3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯氯(20.6g，92mmol)，同時將溫度保持在-50℃，然後使反應混合物溫度升至室溫。加入鹽酸，直至該pH值變為酸性。用碳酸氫鈉洗滌該有機相，並乾燥；蒸去溶劑，得到所需產物。
3-環丙基氨基-2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯)丙烯酸乙酯向乙酸酐(50mL，530mmol)和原甲酸三乙酯(50mL，300mmol)的混合物中加入3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯乙酸乙酯(52.94g，192mmol)。將該混合物回流2小時，然後冷卻至室溫。蒸去過量的試劑，以得到粘稠的油，其可溶於乙醇(150mL)中。然後加入環丙胺(17.2g，301mmol)，同時將溫度保持在約20℃。過濾分離出所需產物，並風乾。
1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將3-環丙基氨基-2-(3-甲氧基-2，4，5-三氟苯甲醯)丙烯酸乙酯(30.3g，88mmol)溶於THF中。分批加入分散於油中的60％的氫化鈉(4.1g，103mmol)，同時將溫度保持在40℃以下。將溶液在室溫攪拌2小時，然後倒入水中。過濾分離出所需產物，並風乾。
1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體A)將1-環丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(28.6g，88mmol)懸浮於乙酸、水、硫酸(8/6/1，300mL)的混合物中，並回流2小時。將該反應混合物冷卻至0℃，並過濾收集所需產物。
前體實施例B (前體B)5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酸向乙酸(100mL)、水(20mL)和硝酸(26mL)的混合物中加入3-氯-2，4-二氟苯甲酸(4g，21mmol)和溴(2.2mL，43mmol)。然後緩慢加入硝酸銀(7.0g，41mmol)的水(20mL)溶液。在20℃下反應14小時後，過濾沉澱並用醚洗滌。用亞硫酸氫鈉、水、鹽水洗滌有機相，並用mgSO4乾燥。除去用過的乾燥劑並濃縮溶劑，得到所需產物。
5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲醯氯將5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲酸(5.2g，19mmol)懸浮於二氯甲烷(30mL)中，並加入草醯氯(2.92g，23mmol)和無水DMF(3滴)。將該混合物在室溫下攪拌3小時，蒸去溶劑後，分離出所需化合物。
5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲醯乙酸乙酯將鎂(0.475g，19.5mmol)懸浮於乙醇(1.5mL，26.5mmol)中，並加入四氯化碳(0.16mL)。滴加丙二酸二乙酯(3mL，19.7mmol)的乙醇(15mL)溶液，並將混合物在60℃下攪拌直至鎂完全溶解。將混合物冷卻至-5℃，並滴加5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲醯氯(5.5g，19.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入二乙醚(50mL)和水(20mL)，並用濃鹽酸將該混合物酸化。分出有機相併除去溶劑後，將殘餘物懸浮於水(40mL)中，並加入PTSA(0.1g)。將懸浮液加熱回流2小時，冷卻至室溫，並用二乙醚萃取。蒸去溶劑後，得到所需產物。
3-環丙基氨基-2-(5-溴-3-氯-2，4-二氟苯甲醯)丙烯酸乙酯將5-溴-2，4-二氟-3-氯苯甲醯乙酸乙酯(6.2g，18mmol)溶於乙酸酐(4.4mL，47mmol)和原甲酸三乙酯(4.5mL，27mmol)的混合物中，並將該混合物加熱回流2小時。蒸去揮發性物質，將殘餘物溶於乙醇(20mL)中，並將所得溶液冷卻至0℃。加入環丙胺(2mL，29mmol)，並在30分鐘後，過濾分離所需產物，並風乾。
6-溴-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將3-環丙基氨基-2-(5-溴-2，4-二氟-3-氯苯甲醯)丙烯酸乙酯(2.95g，7mmol)溶於THF(15mL)中，並分批加入60％的氫化鈉(0.29g，7mmol)。室溫下反應1小時後，將懸浮液倒入水(100mL)中，並過濾分離所需產物，並風乾。
6-溴-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體B)將6-溴-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-氯-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(1.9g，5mmol)懸浮於乙酸、水、硫酸(8/6/1，30mL)的混合物中，並回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並倒入到冷水(50mL)中。過濾收集沉澱物，用水洗滌，並風乾。
前體實施例C (前體C)8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將6-溴-8-氯-1-環丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.5g，1.3mmol)、氯化鋰(0.165g，3.9mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.120g，0.13mmol)、四甲基錫(0.465g，2.6mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT，25mg)混合於DMF(40mL)中，並在70℃至75℃下加熱18小時。然後真空除去溶劑。用己烷研磨該殘餘物，然後通過快速色譜法，用含有1％甲醇的氯仿作為洗脫液，在矽膠上純化，以得到所需產物。
8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體C)將8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.290g，0.9mmol)懸浮於乙酸、水、硫酸(8/6/1，3mL)的混合物中，並回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並倒入到冷水(5mL)中。過濾收集沉澱物，用水洗滌，並風乾。
前體實施例D
(前體D)3-氯-2，4-二氟溴苯向冷卻至-20℃的二異丙基胺(19mL，135mmol)的THF(125mL)溶液中加入正丁基鋰(80mL，己烷中的溶度為1.6M，128mmol)。將溫度升至0℃，反應5分鐘，然後降低到-78℃。然後加入2，4-二氟溴苯(25g，130mmol)，並將反應混合物在-65℃下攪拌2小時。加入六氯丙銅(25mL，164mmol)，並將溶液的溫度升至室溫。蒸去溶劑後，真空下蒸餾殘餘物，得到所需產物。
3-氯-2，4-二氟苯甲酸-78℃下，向3-氯-2.4-二氟溴苯(21.5g，94.5mmol)的醚溶液(220mL)中加入正丁基鋰(59mL，己烷中的濃度為1.6M，94.4mmol)在Et2O(60mL)中的混合物，同時將溫度保持在-70℃以下。15分鐘後，將CO2氣泡鼓入到反應混合物中，同時將溫度保持在-70℃以下。升至室溫後，加入水和鹽酸，然後分出有機相，並乾燥。除去溶劑，得到所需產物。
5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酸0℃下，將3-氯-2，4-二氟苯甲酸(10g，52mmol)加入到發煙硝酸(10mL)和硫酸(13mL)的混合物中。然後將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然後倒到冰上。過濾出所得固體，得到所需產物。
5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲醯氯將5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲酸(6.94g，29mmol)和草醯氯(4.06g，32mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，然後加入4滴DMF。將反應混合物在室溫下攪拌14小時，然後減壓下蒸去溶劑，以得到所需產物。
5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲醯乙酸乙酯將丙二酸一乙酯(3.26g，24.7mmol)溶於THF(10mL)中，並將溶液冷卻至-50℃。在30分鐘內，加入正丁基鋰(30mL，1.6M，48mmol)。加入5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲醯氯(3.35g，13mmol)的THE(2mL)溶液，同時將溫度保持在-50℃以下。然後將反應混合物在室溫下攪拌3小時，並加入1N的HCl(5mL)。分出有機層，並用乙酸乙酯萃取水相。乾燥合併的有機相，並在蒸去溶劑後，得到粗產物。使用含有5％EtOAc的CH2Cl2作為洗脫液，在進行快速色譜法後，得到純的產物。
3-環丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-氯-5-硝基苯甲醯)丙烯酸乙酯將5-硝基-3-氯-2，4-二氟苯甲醯乙酸乙酯(4.10g，13.3mmol)溶於原甲酸三乙酯(3.4mL，20mmol)和乙酸酐(6mL，64mmol)的混合物中。將反應混合物升溫至120℃，反應3小時，然後真空下除去剩餘的揮發性物質。將殘餘物溶於乙醇(15mL)中，並將溶液冷卻到-5℃。加入環丙胺(0.88mL，12.7mmol)，然後過濾分離所需產物，並風乾。
1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-8-氯-6-硝基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(前體D)0℃下，將3-環丙基氨基-2-(2，4-二氟-3-氯-5-硝基苯甲醯)丙烯酸乙酯(3.41g，9.1mmol)溶於EtOAc(40mL)中。加入碳酸鉀(3.9g，28mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物倒入到冰水中，然後過濾分離所需產物，用水洗滌，並風乾。
前體實施例E
(前體E)2，6-二氯-5-氟-3-煙醯氯將2，6-二氯-5-氟-3-煙酸(4g，19mmol)懸浮於CH2Cl2中，並加入草醯氯(2.72g，21mmol)，隨後加入3滴DMF。將該混合物在室溫下攪拌3小時，然後蒸去溶劑，以得到所需產物。
3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-羧乙基丙酸乙酯將鎂屑(0.44g，18mmol)加入到乙醇(1.5mL，26mmol)和四氯化碳(0.15mL)的混合物中，然後在15分鐘內加入丙二酸二乙酯(2.76mL，18mmol)。將溫度在50℃下保持2小時，然後冷卻至0℃。漸進地加入2，6-二氯-5-氟-3-煙醯氯(4.3g，19mmol)，同時將溫度保持在5℃以下。室溫下反應1小時後，將該混合物酸化，用水稀釋，並用甲苯萃取。蒸去溶劑，得到所需產物。
3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代丙酸乙酯將3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-羧乙基丙酸乙酯(6g，17mmol)與水(30mL)和對甲苯璜酸一水合物(0.15g，0.8mmol)混合，並在100℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯萃取水溶液，並用Na2SO4乾燥合併的有機層。過濾除去用過的乾燥劑，並濃縮濾液，得到所需產物。
3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-乙氧基亞甲基丙酸乙酯將3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代丙酸乙酯(5g，18mmol)與原甲酸三乙酯(4.3mL，2 6mmol)和乙酸酐(4.1mL，43mmol)混合，並將混合物加熱回流2小時。然後，真空下濃縮混合物，得到所需產物。
3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-環丙基氨基亞甲基丙酸乙酯將3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-乙氧基亞甲基丙酸乙酯(2.65g，8mmol)溶於乙醇(5mL)中，並將溶液冷卻至0℃。漸進地加入環丙胺(0.8mL，12mmol)，並將混合物在室溫下攪拌1小時。蒸去揮發性物質後，得到所需產物。
7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-羧酸乙酯(前體E)將3-(2，6-二氯-5-氟吡啶)-3-氧代-2-環丙基氨基亞甲基丙酸乙酯(1.09g，3mmol)溶於乙腈(15mL)中，並加入碳酸鉀(840mg，6mmol)。將混合物加熱回流18小時，然後倒入到水中。過濾出沉澱，並用含有2％甲醇的CH2CL2作為洗脫液，通過快速色譜法純化。
前體實施例F (前體F)3-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯將丙二酸一乙酯(26.4g，200mmol)溶於THF(700mL)中，並將溶液冷卻至-35℃。滴加正丁基鋰(160mL，己烷中的溶度為2.5M，400mmol)，並將溶液冷卻至-58℃。加入2，3，4，5-四氟苯甲醯氯(21.1g，100mmol)的THF(10mL)溶液)，然後將反應溫度升至室溫。將該溶液倒入到1N的HCl中，並用醚萃取。用碳酸氫鹽溶液、鹽水洗滌萃取物，並用Na2SO4乾燥。用含有15％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化所需產物。
3-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-氧代-2-[3-氨基-2S-甲基丙醇-3-基]-亞甲基丙酸乙酯將3-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-氧代丙酸乙酯(10g，38mmol)溶於原甲酸三乙酯(10mL，60mmol)和乙酸酐(10mL，106mmol)的混合物中，並將該溶液加熱回流3小時。真空下濃縮後，將殘餘物溶於CH2Cl2中，並冷卻至0℃。滴加2S-氨基丙醇(4.26g，55mmol)，並將該溶液溫度升至室溫。用含有25％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化產物。
9，10-二氟-2，3-二氫-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸乙酯將3-(2，3，4，5-四氟苯基)-3-氧代-2-[3-氨基-2S-甲基丙醇-3-基]-亞甲基丙酸乙酯(9.78g，28mmol)溶於DMF(25mL)中，然後加入分散於油中的60％的氫化鈉(1.17g，29mmol)。在室溫下反應20分鐘後，將溶液加熱過夜。真空下除去溶劑，然後用己烷研磨殘餘物，並用水處理。過濾得到所需產物。
9，10-二氟-2，3-二氫-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸(前體F)將9，10-二氟-2，3-二氫-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸乙酯(8.2g，27mmol)溶於THF中，然後加入10％的KOH水溶液(25mL)。將該溶液在65℃下加熱2小時。蒸去THF，通過加入乙酸，將pH值調節至3。過濾得到所需產物。
前體實施例G
(前體G)N-環丙基亞氨基巰基硫代甲酸苯酯在0℃下將N-環丙基異硫氰酸(5g，50mmol)和苯硫酚(5.2mL，51mmol)混合在一起。在0℃下攪拌30分鐘後，加入2滴三乙基胺以引發反應。該混合物立刻變成黃色，並緩慢固化。將白色固體搗碎，收集在過濾器上，並用己烷洗滌，以得到所需產物。
N-環丙基亞氨基氯硫代甲酸苯酯將五氯化磷(10.5g，50mmol)加入到N-環丙基亞氨基巰基硫代甲酸苯酯中，在燒瓶上配備回流冷凝管，並在氬氣保護下，將該固體混合物加熱至65℃。該固體緩慢融化，直至變成黃色溶液。將該混合物在65℃下攪拌6小時，然後冷卻至室溫。在燒瓶上配備蒸餾裝置，並蒸出所需產物。
2，3，4，5，6-五氟苯甲醯乙酸酯將丙二酸一乙酯(33.69g，255mmol)溶於無水THF(640mL)中。將該混合物冷卻至-78℃，然後快速滴加正丁基鋰(319mL，己烷中的濃度為1.6M，510mmol)，以使內部溫度保持在-30℃以下。然後移去冷浴，並使混合物的溫度升至-20℃。將反應再次冷卻至-78℃，並用插管加入2，3，4，5，6-五氟苯甲醯氯(25g，108mmol)的無水THF(40mL)溶液。使黃色溶液的溫度升至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物倒入到劇烈攪拌的稀HCl(125mL)溶液中，並使其攪拌1小時，然後分層，並用醚萃取水層。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌有機相，並用mgSO4乾燥。濃縮後，減壓下(5mmHg)蒸出所需產物。
1-環丙基-2-苯硫基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將2，3，4，5，6-五氟苯甲醯乙酸酯(6.02g，21mmol)溶於無水甲苯(100mL)中。在氬氣保護下加入無水氫化鈉(0.562g，23mmol)，並使混合物攪拌30分鐘。然後加入N-環丙基亞氨基氯硫代甲酸苯酯(6.78g，32mmol)的無水甲苯(15mL)溶液。將所得混合物在50℃下加熱4小時，然後回流20小時，之後冷卻至室溫，並用CH2Cl2稀釋。用水將有機相洗滌一次，用mgSO4乾燥，然後濃縮，以得到黑色的油，其用含有15％丙酮的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化。
1-環丙基-2-苯亞磺醯基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯將1-環丙基-2-苯硫基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3.38g，7.7mmol)溶於CH2Cl2(100mL)中。加入間氯過苯甲酸(1.9g，11mmol)，並使該溶液在室溫下攪拌過夜。用碳酸氫鈉萃取反應混合物，用mgSO4乾燥，並在真空下濃縮。用含有15％丙酮的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化後，得到所需產物。
5，6，7，8-四氟-9-環丙基-1，3，4，9-四氫異噻唑並[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(前體G)將1-環丙基-2-苯亞磺醯基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(0.225g，0.496mmol)溶於THF(15mL)中，並將溶液冷卻至0℃。然後加入亞硫酸氫鈉(60mg)的水(2mL)溶液，之後加入碳酸氫鈉(10mL溶液中含有0.5g)溶液。將該溶液在0℃攪拌1小時，然後加入羥胺-O-磺酸(0.264g，2.3mmol)。將該溶液溫度升至室溫，並在3小時後，用稀鹽酸處理。過濾收集所需產物粗品，並在乙醇中結晶純化。
前體實施例H (前體H)4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶將3-氯-2，4，5，6-四氟吡啶(50.0g，270mmol)溶於無水THF(500mL)中，並冷卻至0℃。在50分鐘內滴加叔丁氧基鋰(270mL，在THF中的濃度為1.0M，270mmol)溶液，然後使溶液在0℃下再攪拌90分鐘，然後升至室溫。將反應混合物倒入到己烷(1000mL)中，並通過一層Celite_過濾。經由旋轉蒸發濃縮後，用己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該液體，以分離所需化合物。
4-叔丁氧基-2，5，6-三氟吡啶將醋酸鈉(12.75g)和10％Pd/C(18.66g)加入到4-叔丁氧基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶(31.03g，129mmol)的THF(800mL)溶液中，並將該混合物置於氫氣氛中(101kPa(1atm))。將該混合物在室溫下攪拌48小時。經一層Celite_過濾除去催化劑，並用己烷洗滌催化劑。濃縮後，用含有5％Et2O的石油醚作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物，以分離所需化合物。
4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶氬氣氛中，在-78℃下，用注射器將正丁基鋰(45.6mL，在己烷中的濃度為2.5M，114mmol)加入到無水二異丙基胺(14.93mL，107mmol)的無水THF(300mL)溶液中，並將該混合物攪拌20分鐘。加入4-叔丁氧基-2，5，6-三氟吡啶(15.58g，76mmol)的無水THF(30mL)溶液。用注射器加入甲基碘(9.45mL，152mmol)，然後移去冷浴。攪拌90分鐘後，將該漿液倒入到飽和氯化銨水溶液(250mL)中，並用己烷萃取兩次。用水和鹽水洗滌合併的有機層，並用mgSO4乾燥。蒸去溶劑，得到所需化合物。
4-叔丁氧基-2，5-二氟-6-肼基-3-甲基吡啶將一水合肼(16.6mL，342mmol)加入到4-叔丁氧基-2，3，6-三氟-5-甲基吡啶(13.19g，60mmol)的正丙醇(200mL)溶液中，並在氬氣氛中將所得溶液加熱回流16小時。將該混合物冷卻至室溫，並蒸去溶劑。將該殘餘物再次溶於CH2Cl2中，用水洗滌，並用mgSO4乾燥。蒸去溶劑，得到所需產物。
4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基吡啶將4-叔丁氧基-2，5-二氟-6-肼基-3-甲基吡啶粗品溶於甲醇(150mL)中，並加入20％的氫氧化鈉水溶液(32mL)。將空氣鼓入到反應混合物中，同時攪拌48小時。除去溶劑，並將殘餘物再次溶於CH2Cl2中。用水將該有機層洗滌一次，並用mgSO4乾燥，然後蒸去溶劑。用含有5％Et2O的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化所需產物。
2-(4-叔丁氧基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈將無水二異丙基胺(12.0mL，86mmol)溶於無水THF(80mL)中。將溶液冷卻至-78℃，並加入正丁基鋰(36.6mL，在己烷中的濃度為2.5M，92mmol)。30分鐘後，加入環丙基乙腈(3.6g，44mmol)的無水THF(20mL)溶液。然後加入4-叔丁氧基-2，5-二氟-3-甲基-2-吡啶(8.45g，42mmol)的THF(20mL)溶液。將該混合物在-78℃攪拌1小時，然後在室溫攪拌1小時，之後倒入到飽和氯化銨水溶液(150mL)中，並用醚萃取兩次。用鹽水洗滌合併的有機層，用mgSO4乾燥，然後濃縮，得到黃色的油。用含有20％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該油，以得到所需產物。
2-(4-羥基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈將2-(4-叔丁氧基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈(10.5g，40mmol)溶於純的三氟乙酸(100mL)中，並在室溫下攪拌1小時。然後減壓下除去三氟乙酸，以得到所需產物。
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈將2-(4-羥基-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈粗品溶於CH2Cl2(150mL)中，並加入無水DMF(30.9mL，399mmol)，隨後加入磷醯氯(3.7mL，40mmol)。將該混合物在室溫下攪拌48小時，然後倒入到冷水(150mL)中，並用CH2Cl2萃取。用1N的NaOH將水層的pH值升至7。用CH2Cl2將水層萃取兩次以上，並用水將合併的有機層洗滌一次，用mgSO4乾燥，然後濃縮。用含有20％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化所需產物。
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙酸乙酯將氯化氫氣體鼓入到2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈(2.91g，13mmol)的乙醇(9mL)溶液中，直至重量增加3.56g，然後將該混合物加熱至沸。加入水(0.32mL)，並使該混合物加熱回流2小時，之後冷卻至室溫，並加入較多的水。用固體碳酸氫鈉將pH值調至7，然後用CH2Cl2萃取。用水洗滌合併的有機層，用mgSO4乾燥，然後濃縮，以得到黃色的油，用含有20％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該油，以得到所需產物。
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙醇將2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙酸乙酯(1.31g，4.8mmol)溶於無水THF(10mL)中。將氫化鋁鋰(91.8mg，24mmol)加入到溶液中，並在室溫下攪拌1小時。用飽和酒石酸鉀鈉的水溶液(25mL)終止該反應混合物，並用醚萃取。用mgSO4乾燥該合併的有機層，然後濃縮，以得到所需產物。
2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙醛將2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙醇溶於CH2Cl2(5mL)中，然後在-78℃下，加入到草醯氯(0.51mL，5.8mmol)和無水DMSO(0.82mL，11.6mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中。攪拌15分鐘後，加入三乙基胺(3.31mL，23.7mmol)，然後在-78℃下將混合物再攪拌5分鐘，接著在0℃下將混合物再攪拌10分鐘。然後用水終止該反應混合物，並用CH2Cl2醚萃取。用水洗滌合併的有機層，用mgSO4乾燥，然後濃縮，以得到所需產物。丙二酸二乙酯將哌啶(1.14mL)、乙酸(1.14mL)和丙二酸二乙酯(3.80mL，25mmol)加入到2-(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙醛的乙醇(40mL)溶液中，然後在氬氣氛中將反應混合物加熱回流4小時。除去溶劑，並將殘餘物溶於醚中。用水和鹽水洗滌該醚層，用mgSO4乾燥，然後濃縮。用EtOAc/己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化所需產物。
8-氯-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯(前體H)將[(4-氯-5-氟-3-甲基-2-吡啶基)環丙基甲基亞甲基]丙二酸二乙酯(539.1mg，1.5mmol)的二苯基醚(25mL)溶液在220℃下加熱45分鐘，然後冷卻至室溫。先用己烷，再用乙酸乙酯作為溶劑，通過快速色譜法在矽膠上純化所需產物。
前體實施例I (前體I)2，4，6-三氟吡啶將醋酸鈉(12.75g)和10％Pd/C(18.66g)加入到3，5-二氯-2，4，6-三氟吡啶(26g，129mmol)的THF(800mL)溶液中，並將該混合物置於氫氣氛中(101kPa(1atm))。將混合物在室溫下攪拌48小時。經一層Celite_過濾除去催化劑，並用己烷洗滌催化劑。濃縮後，用含有5％醚的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該液體，以分離所需化合物。
3-硝基-2，4，6-三氟吡啶0℃下，將2，4，6-三氟吡啶(16.6g，125mmol)加入到35mL發煙硝酸和45mL硫酸的混合物中。然後將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然後倒到冰上。過濾得到所需產物。
4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-硝基吡啶將3-硝基-2，4，6-三氟吡啶(19.6g，110mmol)溶於無水THF(250mL)中，並冷卻至0℃。在50分鐘內滴加叔丁氧基鋰(135mL，在THF中的濃度為1.0M，110mmol)溶液，然後使溶液在0℃下再攪拌90分鐘，然後升至室溫。將反應混合物倒入到己烷(500mL)中，並通過一層Celite_過濾。經由旋轉蒸發濃縮後，用含有5％醚的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該液體，以分離所需化合物。
4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-(三甲基甲錫烷基)-5-硝基吡啶-78℃下，在氬氣氛中，向(叔丁基二甲基甲矽烷基)叔丁胺(23mL，95.9mmol)的THF(120mL)的溶液中，加入正丁基鋰(61.3mL，在己烷中的濃度為1.5M，91.9mmol)，然後使該溶液升至0℃，以得到LiBSBA溶液。在另一個燒瓶中，在氬氣氛中，將4-叔丁氧基-2，4-二氟-3-硝基吡啶(17.63g，75.9mmol)的THE(275mL)溶液冷卻到-78℃，然後加入Me3SnCl(45.7mL，在THF中的濃度為2.5M，114.3mmol)。然後滴加LiBSBA溶液，同時保持內部溫度低於-74℃。將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然後倒入到飽和氯化銨水溶液(300mL)中。用己烷(3x)萃取水溶液，並用水和鹽水洗滌合併的有機層，用mgSO4乾燥，然後濃縮。用EtOAc/己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化，得到所需產物。
4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-甲基-5-硝基吡啶在氬氣氛中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(21.1g，23.1mmol)、三鄰甲苯基膦(28.1g，91.7mmol)、氯化亞銅(4.55g，45.5mmol)和碳酸鉀(6.35g，45.5mmol)。加入DMF(1600mL)後，將該混合物在室溫下攪拌5分鐘，之後相繼加入4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-(三甲基甲錫烷基)-5-硝基吡啶(17.99g，45.5mmol)的DMF(1200mL)溶液和甲基碘的DMF(228mL，0.2M，45.5mmol)溶液。50℃下將所得混合物在氬氣氛中攪拌90分鐘。冷卻至室溫後，過濾該反應混合物，並在減壓下濃縮，以共沸除去DMF與甲苯。用比率為2∶1、1∶1和2∶3的己烷和EtOAc的混合物作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物，以得到所需產物。
4-叔丁氧基-2-氟-6-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶將一水合肼(8mL，165mmol)加入到4-叔丁氧基-2，6-二氟-3-甲基-5-硝基吡啶(8.1g，32.8mmol)的正丙醇(115mL)溶液中，並在氬氣氛中將所得溶液加熱回流16小時。將該混合物冷卻至室溫，並蒸去溶劑。將該殘餘物再次溶於CH2Cl2中，用水洗滌，並用mgSO4乾燥。蒸去溶劑，得到所需產物。
4-叔丁氧基-2-氟-3-甲基-5-硝基吡啶將4-叔丁氧基-2-氟-6-肼基-3-甲基-5-硝基吡啶粗品溶於甲醇(85mL)中，並加入20％的氫氧化鈉水溶液(18mL)。將反應混合物攪拌48小時，同時向混合物中鼓入空氣。除去溶劑，將該殘餘物再次溶於CH2Cl2中，然後用水將該溶液洗滌一次，並用mgSO4乾燥。過濾除去用過的乾燥劑，除去溶劑，然後用含有5％醚的己烷作為洗脫液，通過色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2-(4-叔丁氧基-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)環丙基乙腈將無水二異丙基胺(7.0mL，50mmol)溶於無水THF(45mL)中。將溶液冷卻至-78℃，並加入正丁基鋰(20.8mL，在己烷中的濃度為2.5M，52mmol)。30分鐘後，加入環丙基乙腈(2.05g，25.2mmol)的無水THF(10mL)溶液。然後加入4-叔丁氧基-2-氟-3-甲基-5-硝基吡啶(5.75g，25.2mmol)的THF(10mL)溶液。將該混合物在-78℃攪拌1小時，然後在室溫攪拌1小時，之後倒入到飽和氯化銨水溶液(85mL)中，並用醚萃取兩次。用鹽水洗滌合併的有機層，用mgSO4乾燥，然後濃縮，得到黃色的油。用含有20％乙酸乙酯的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該油，以得到所需產物。
2-(4-羥基-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)環丙基乙腈將2-(4-叔丁氧基-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈(6.0g，20.7mmol)溶於純的三氟乙酸(60mL)中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。然後通過旋轉蒸發除去三氟乙酸，以得到所需產物。
2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈將2-(4-羥基-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)環丙基乙腈粗品溶於CH2Cl2(85mL)中，並加入無水DMF(17.6mL，227mmol)，隨後加入磷醯氯(2.1mL，22.5mmol)。將該混合物在室溫下攪拌48小時，然後倒入到冷水(85mL)中，並用CH2Cl2萃取。用1N的NaOH將水層的pH值升至7。用CH2Cl2將水層萃取兩次以上，並用水將合併的有機層洗滌一次，用mgSO4乾燥，然後濃縮。用含有20％乙酸乙酯的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化所需產物。
2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)環丙基乙酸乙酯將氯化氫氣體(2.02g，55mmol)鼓入到2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙腈(1.85g，7.4mmol)的乙醇(5mL)溶液中，然後將所得混合物加熱至沸。加入水(0.18mL)，並持續加熱回流2小時，之後將該混合物冷卻至室溫，並加入水。用固體碳酸氫鈉將pH值調至7，然後用CH2Cl2萃取水溶液。用水洗滌合併的有機層，用mgSO4乾燥，然後濃縮，以得到黃色的油，用含有20％乙酸乙酯的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該油，以得到所需產物。
2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙醇將2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)環丙基乙酸乙酯(0.82g，2.7mmol)溶於無水THF(6mL)中。將氫化鋁鋰(52.2mg，1.4mmol)加入到該溶液中，並將該混合物在室溫下攪拌1小時。用飽和酒石酸鉀鈉的水溶液(15mL)終止該反應混合物，並用醚萃取水溶液。用mgSO4乾燥合併的有機層，然後濃縮，以得到所需產物，為油狀物。
2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙醛將2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)環丙基乙醇(0.66g，2.6mmol)溶於CH2Cl2(3mL)中，然後在-78℃下，加入到草醯氯(0.29mL，3.3mmol)和無水DMSO(0.47mL，6.6mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中。攪拌15分鐘後，加入三乙基胺(1.88mL，13.5mmol)，然後在-78℃下將混合物再攪拌5分鐘，接著在0℃下將混合物再攪拌10分鐘。然後用水終止該反應，並用CH2Cl2醚萃取。用水洗滌合併的有機層，用mgSO4乾燥，然後濃縮，以得到所需產物。丙二酸二乙酯將哌啶(0.65mL)、乙酸(0.65mL)和丙二酸二乙酯(2.16mL，14.2mmol)加入到2-(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶)環丙基乙醛(0.65g，2.5mmol)的乙醇(25mL)溶液中，並將該反應混合物在氬氣氛中加熱回流4小時。除去溶劑，並將殘餘物溶於醚中。用水和鹽水洗滌該醚層，用mgSO4乾燥，然後濃縮。用含有20％乙酸乙酯的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化所需產物。
8-氯-1-環丙基-7-硝基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸乙酯(前體I)將[(4-氯-5-硝基-3-甲基-2-吡啶基)環丙基甲基亞甲基]丙二酸二乙酯(0.33mg，0.832mmol)的二苯基醚(15mL)溶液在220℃下加熱45分鐘，然後冷卻至室溫。用具有梯度比率的己烷/乙酸乙酯作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化所需產物。
前體實施例J (前體J)3-氯-4，5-二氟鄰氨基苯甲酸向4，5-二氟鄰氨基苯甲酸(12.25g，71mmol)的CH2CL2(125mL)溶液中加入乙酸(50mL)和次氯酸叔丁酯(8.75mL，78mmol)。反應2小時後，用EtOAc稀釋反應混合物，並用水和鹽水洗滌。用mgSO4乾燥該有機層，過濾並濃縮。用含有5％異丙醇、1％甲酸、94％CH2Cl2的溶液作為洗脫液，通過快速色譜法純化所得殘餘物，以得到所需產物。
2-溴-3-氯-4，5-二氟苯甲酸將溴化亞銅(19.12g，85.9mmol)的乙腈(175mL)溶液冷卻到0℃，然後加入亞硝酸叔丁酯(12.8mL，107.3mmol)和3-氯-4，5-二氟鄰氨基苯甲酸(14.75g，71mmol)。使該混合物緩慢升至室溫，並反應20小時後，真空下除去溶劑。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯，並用1.0M的鹽酸、水和鹽水洗滌。用mgSO4乾燥該有機層，並過濾。真空下濃縮濾液，然後用含有5％異丙醇、1％甲酸、94％CH2Cl2的溶液作為洗脫液，通過快速色譜法純化，以得到所需產物。
3-氯-環丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸80℃下，在一個密封管內，攪拌2-溴-3-氯-4，5-二氟苯甲酸(7.96g，29.3mmol)、環丙基胺(4.20mL，58.7mmol)、乙酸鉀(5.77g，58.6mmol)、一水合乙酸銅(0.50g，2.5mmol)和三乙基胺(4.9mL，35.19mmol)在異丙醇中的混合物。反應16小時後，真空下濃縮反應混合物，然後將所得殘餘物溶於EtOAc。用1.0M的鹽酸、水和鹽水洗滌有機層。用mgSO4乾燥該有機層，並過濾。真空下濃縮濾液，然後用含有5％異丙醇、1％甲酸、94％CH2Cl2的溶液作為洗脫液，通過快速色譜法純化，以得到所需產物。
(3-氯-2-環丙基氨基-4，5-二氟苯甲醯)肼基甲酸叔丁酯向3-氯-2-環丙基氨基-4，5-二氟苯甲酸(4.18g，16.9mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入叔丁基咔唑鹽(3.34g，25.4mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺(2.43g，25.4mmol)。反應16小時後，用CH2Cl2稀釋反應混合物，並用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。用mgSO4乾燥該有機層，並過濾。真空下濃縮濾液，並用含有33％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化，以得到所需產物。
8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(前體J)向(3-氯-2-環丙基氨基-4，5-二氟苯甲醯)肼基甲酸叔丁酯(3.86g，10.7mmol)的THF(100mL)溶液中加入碳酸鉀(7.38g，53.4mmol)和三光氣(4.12g，13.9mmol)。將反應混合物加熱回流90小時，冷卻至室溫，並用EtOAc稀釋。用水和鹽水洗滌有機層，並用mgSO4乾燥，然後過濾。真空下濃縮濾液，並用含有33％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化，以得到所需產物。
前體實施例K (前體K)4，5-二氟-2-硝基苯甲酸乙酯在氬氣氛中，將4，5-二氟-2-硝基苯甲酸(1.93g，9.5mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液冷卻至0℃，然後相繼用草醯氯(1.0mL，11.5mmol)和無水DMF(2滴)處理。將混合物升至室溫，然後攪拌2小時。使該溶液與甲苯共蒸發，以得到油狀物，將該油狀物用CH2Cl2(30mL)吸收，在氬氣氛中冷卻至0℃，然後用無水乙醇(6mL)處理。室溫下反應5小時後，將該溶液倒入到飽和NaHCO3中，並用氯仿萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮，以得到所需產物。
4，5-二氟-3-(三甲基甲錫烷基)-2-硝基苯甲酸乙酯-78℃下，在氬氣氛中，向(叔丁基二甲基甲矽烷基)叔丁胺(2.88mL，12mmol)的THF(15mL)的溶液中，加入正丁基鋰(7.67mL，在己烷中的濃度為1.5M，11.5mmol)，然後使該溶液升至0℃，以得到LiBSBA溶液。在另一個燒瓶中，在氬氣氛中，將4，5-二氟-2-硝基苯甲酸乙酯(2.20g，9.5mmol)的THF(35mL)溶液冷卻到-78℃，然後加入Me3SnCl(5.7mL，在THF中的濃度為2.5M，14.3mmol)。然後滴加LiBSBA溶液，同時保持內部溫度低於-74℃。-78℃下，將所得混合物攪拌30分鐘，然後在1MHCl和Et2O之間分配。分出水相，並用醚萃取。用1MHCl(3x)和鹽水洗滌合併的有機層，用mgSO4乾燥，然後濃縮。用含有10％丙酮的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化，得到所需產物。
4，5-二氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯在氬氣氛中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(3.29g，3.6mmol)、三鄰甲苯基膦(4.38g，14.3mmol)、氯化亞銅(0.71g，7.1mmol)和碳酸鉀(0.99g，7.1mmol)。加入DMF(250mL)後，將該混合物在室溫下攪拌5分鐘，之後相繼加入4，5-二氟-3-(三甲基甲錫烷基)-2-硝基苯甲酸乙酯(2.81g，7.1mmol)的DMF(200mL)溶液和甲基碘的DMF(35.6mL，0.2M，7.1mmol)溶液。50℃下將所得混合物在氬氣氛中攪拌90分鐘。冷卻至室溫後，過濾該反應混合物，並在減壓下濃縮，以共沸除去DMF與甲苯。用比率為2∶1、1∶1和2∶3的己烷和EtOAc的混合物作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物，以得到所需產物。
2-氨基-4，5-二氟-3-甲基-苯甲酸乙酯將4，5-二氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯(1.26g，5.1mmol)與乙醇(20mL)和10％Pd/C催化劑(0.13g)混合，然後室溫下，將該混合物在氫氣氛(275kPa(40psi))中搖動6小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，並蒸去溶劑，以得到所需產物。
2-環丙基氨基-4，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯向2-氨基-4，5-二氟-3-甲基-苯甲酸乙酯(1.1g，5.1mmol)的無水乙醇溶液中加入分子篩(3_)、乙酸(3mL)和[(1-乙氧基環丙基)氧代]三甲基矽烷(4.1mL，20.4mmol)。反應30分鐘後，加入氰基硼氫化鈉(1.63g，25.9mmol)，然後將反應混合物加熱回流。反應16小時後，將反應混合物冷卻至室溫，並過濾，用乙醇洗滌濾餅，然後在真空下濃縮合併的濾液，以得到粘稠的油狀物。將該油狀物溶於乙酸乙酯，並用1M的HCl、水和鹽水洗滌該溶液。用mgSO4乾燥有機層，過濾，然後在真空下濃縮濾液，以得到所需產物，為米色固體。
1-環丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮在氬氣氛中，向2-環丙基氨基-4，5-二氟-3-甲基苯甲酸乙酯(1.24g，4.9mmol)的無水CH2Cl2(25mL)溶液中加入氯磺醯異氰酸酯(0.69g，4.9mmol)。將該溶液在室溫下放置4小時，然後減壓除去溶劑。將殘餘物冷卻至-20℃，然後加入含有NaHCO3緩衝劑的冷的鹽水溶液(25mL)。將溶液升至室溫，放置1小時。用氮氣流使溶液體積減少一半，然後過濾收集固體。將該乾燥的固體加入到三乙基胺(1.13mL，8.1mmol)的THF(50mL)溶液中，並將該混合物加熱回流過夜。冷卻該反應混合物，減壓下除去溶劑，並將該殘餘物溶於水(22.5mL)，然後用1MHCl將該水溶液酸化至pH值為1至2。過濾收集所得沉澱。
3-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(前體K)向1-環丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(0.467g，1.85mmol)的二氧六環(1.5mL)和DMF(1.5mL)溶液中加入NaH(分散於油中的含量為60％，89mg，2.2mmol)。在60℃下將該溶液加熱10分鐘，然後冷卻至室溫。向該冷卻的溶液中加入O-(2，4-二硝基苯基)羥胺(0.368g，1.85mmol)，然後將該溶液在80℃下加熱30分鐘。將所得的紅色溶液冷卻至室溫，倒在碎冰上，然後用EtOAc萃取該混合物。用mgSO4乾燥合併的有機層，過濾，然後在減壓下除去溶劑。用Et2O研磨所得固體，並風乾，以得到所需產物。
b.前體製備-7位部分前體實施例L
(前體L)3(R)-(叔丁氧基羰基)2，2-二甲基-4-噁唑烷甲醛將3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-噁唑烷甲酸甲酯(6.5g，25.0mmol)溶於甲苯(40mL)中，並冷卻至-78℃。將二異丁基氫化鋁(「DIBAL」)(33.2mL，1M，33.2mmol)溶液滴加到上述溶液中，以保持溶液內部溫度在-60℃以下。加完後，將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然後在2小時內緩慢升至0℃。加水終止該混合物反應。分出有機層，並用乙酸乙酯萃取水層一次。用無水MgSO4乾燥合併的萃取液，並蒸發。用乙酸乙酯-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化該殘餘物。
3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-羥丙基)噁唑烷-78℃下，向3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-噁唑烷甲醛(5.04g，22.0mmol)的THF(26mL)溶液中滴加EtMgBr(26.4mL，在THF中的濃度為1M)溶液。加完後，使所得溶液在1.5小時內升至0℃，然後加水終止反應。使該混合物在鹽水和EtOAc之間分配，然後用EtOAc(2x)進一步萃取水層。用mgSO4乾燥合併的萃取液，並在減壓下蒸發。用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化粗產物，以得到所需產物。
3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-氧代丙基)-噁唑烷將草醯氯(2.08mL，23.8mmol)的CH2Cl2(70mL)溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻，然後向其中滴加二甲基亞碸(3.53mL，49.7mmol)。在該溫度下攪拌5分鐘後，加入3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-羥丙基)噁唑烷(5.15g 19.9mmol)的CH2Cl2溶液，加入的速度應使溶液內部溫度保持在-65℃以下。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然後一次性加入三乙基胺(13.8mL，99mmol)。再持續攪拌5分鐘。移去冷浴，並使反應溫度在30分鐘內升至室溫。加水終止反應。分出有機層，並用CH2Cl2(2x)萃取水層。用鹽水洗滌合併的萃取液，並用mgSO4乾燥，然後減壓下蒸發。用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
3(S)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-丁烯-2-基)-噁唑烷室溫下，向(CH3)PPh3Br(8.59g，24mmol)的無水THF(40mL)懸浮液中一次性加入t-BuOK(2.7g，24mmol)。攪拌10分鐘後，用3(R)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-氧代丙基)噁唑烷(4.12g，16.0mmol)的THF溶液處理該黃色的混合物。將該混合物再攪拌10分鐘，然後在鹽水和EtOAc之間分配。分出有機層，並用EtOAc(2x)萃取水層。用mgSO4乾燥合併的萃取液，並在減壓下蒸發。用醚處理該殘餘物，然後過濾除去所產生的白色固體。蒸發濾液，並用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亞甲基戊醇將3(S)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-(1-丁烯-2-基)噁唑烷(3.25g，12.7mmol)和p-TsOH·H2O(0.484g，2.5mmol)的MeOH(100mL)溶液在50℃至60℃加熱18小時。冷卻後，將溶劑蒸發至原體積的1/3，然後用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3溶液洗滌該混合物。分出有機層，並用EtOAc(2x)萃取水層。用無水MgSO4乾燥合併的萃取液，並蒸發。用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亞甲基-1-(4-甲苯磺醯基氧代)戊烷將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亞甲基戊醇(1.38g.6.4mmol)、對甲苯磺醯氯(1.46g，7.7mmol)和三乙基胺(1.07mL，7.7mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液加熱回流3小時。冷卻後，用飽和碳酸氫鈉溶液、1％的HCl水溶液和水洗滌該溶液，並用mgSO4乾燥有機相，然後蒸發。用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亞甲基-N-(2-甲基-2-丙烯基)戊胺將2-叔丁氧基羰基氨基-3-亞甲基-1-(4-甲苯磺醯基氧代)戊烷(1.95g，5.3mmol)和甲基丙烯胺(2.34mL，26.4mmol)的溶液在45℃下加熱4小時。真空蒸出過量的試劑。用CH2Cl2-MeOH作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亞甲基-N-(2-甲基-2-丙烯基)-N-三氟乙醯基戊胺在氬氣氛中，將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亞甲基-N-(2-甲基-2-丙烯基)戊胺(1.27g，4.7mmol)、三氟乙酸酐(0.74mL，5.2mmol)和Et3N(0.79mL，5.7mmol)的溶液在10℃下攪拌30分鐘。用飽和NaHCO3洗滌該混合物，用無水MgSO4乾燥，然後蒸發。用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
1，2，3，6-四氫-3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-乙基-5-甲基-1-三氟乙醯基吡啶將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-亞甲基-N-(2-甲基-2-丙烯基)-N-三氟乙醯基戊胺(1.46g，4.0mmol)和Grubb催化劑(亞苄基雙(三環己基膦)二氯化釕，0.329g，0.4mmol)溶於CH2Cl2(150mL)中，並在氬氣氛中將該溶液加熱回流20小時。蒸發溶劑，並用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基-1-三氟乙醯基哌啶將1，2，3，6-四氫-3-叔丁氧基羰基氨基-4-乙基-5-甲基-1-三氟乙醯基吡啶(1.08g，3.2mmol)和PtO2(0.062g)在EtOH(60mL)中的混合物用H2(101kPa(1atm)處理48小時。過濾除去催化劑，然後蒸發濾液。用10％至20％的EtOAc/己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化粗產物。
3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前體L)將3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基-1-三氟乙醯基哌啶(1.05g，3.1mmol)和K2CO3(1.8g，13mmol)在MeOH(40mL)和H2O(10mL)中的混合物加熱回流30分鐘。過濾除去固體，然後濃縮濾液。將該殘餘物在H2O和CH2Cl2之間分配。分出有機層，並用CH2Cl2萃取水層。用無水MgSO4乾燥合併的萃取液，並蒸發。
前體實施例M (前體M)2(S)-氨基戊二酸二甲酯鹽酸鹽將L-穀氨酸(18.0g，122mmol)在甲醇(120mL)中的懸浮液在冰浴中冷卻。向該混合物中滴加亞硫醯氯(12.45mL，171mmol)，然後使該混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應物，向殘餘物中加入甲苯，然後蒸發除去揮發性物質。將該過程重複兩次以上，以得到所需產物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二甲酯用三乙基胺(31.5mL，226mmol)處理2(S)-氨基戊二酸二甲酯鹽酸鹽(24.3g，115mmol)的甲醇(150mL)溶液。加入二叔丁基二碳酸酯固體(33g，151mmol)。反應18小時後，除去溶劑，並將殘餘物溶於CH2Cl2中。將該溶液用1N的HCl洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，然後用Na2SO4乾燥。除去用過的乾燥劑，並蒸發溶劑，以得到所需產物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基戊二酸二甲酯在氬氣氛中，將六甲基二甲矽烷基疊氮化鋰(152.6mL，在THF中的濃度為1M，152.6mmol)的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻。用插管加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(20g，72.6mol)的THF(200mL)溶液，同時將溫度保持在-60℃以下。在-78℃下反應30分鐘後，用插管儘可能快地加入甲基碘(9mL，145mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌4.5小時，然後用1N的HCl(190mL)終止反應。用EtOAc(3×350mL)萃取水層。用飽和NaHCO3和鹽水洗滌合併的萃取液，用Na2SO4乾燥，然後濃縮，以得到黃色的油，用含有20％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化該油。
(4-羥基-1(S)-羥基甲基-3(S)-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基戊二酸二甲酯(10.85g，37.5mmol)在1∶1 EtOH/THF(250mL)中的溶液用CaCl2(16.65g，150mmol)處理，然後在氬氣氛中，將所得漿液在冰浴中冷卻。向該混合物中，分批加入NaBH4(11.35g，300mmol)。反應1小時後，移去冰浴，然後將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用10％Na2CO3和水終止該混合物反應，然後用EtOAc(3x)萃取所得濃稠白色的漿液。用鹽水洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥，並濃縮，以得到所需產物。
甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺醯基氧代-4(S)-甲基戊酯在氬氣氛中，將(4-羥基-1(S)-羥基甲基-3(S)-甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(8.75g，37.5mmol)的CH2Cl2(130mL)溶液在冰浴中冷卻，然後用注射器加入三乙基胺(20.9mL，150mmol)。滴加甲磺醯氯(8.7mL，112mmol)，然後將該混合物在0℃攪拌1小時。用CH2Cl2稀釋該反應，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，然後濃縮，得到所需產物。
(1-苄基-5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯將甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺醯基氧代-4(S)-甲基戊酯(14.6g，37.5mmol)的苄胺(81.9mL，750mmol)溶液在70℃下加熱24小時。然後將該混合物冷卻至室溫，並倒入到1NNaOH(500mL)中。用己烷(3×300mL)萃取所得的油狀含水混合物。用mgSO4乾燥合併的己烷萃取液，真空除去揮發性物質，以得到油狀物，用具有1％至10％梯度的EtOAc/己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化該油狀物。
(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(前體M)向(1-苄基-5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)-氨基甲酸叔丁酯(9.8g，32.2mmol)的EtOH(300mL)溶液中加入10％Pd/C(1g)。在Parr裝置上，將該混合物用氫氣(206kPa(30psi))處理16小時。通過硅藻土過濾反應混合物，濃縮濾液，然後用包含1％NH4OH的含有10％MeOH的CHCl3作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物，以得到所需產物。
前體實施例N (前體N)2(S)-氨基戊二酸二甲酯鹽酸鹽在冰浴中冷卻L-穀氨酸(6.00g，40.7mmol)在甲醇(40mL)中的懸浮液。向該混合物中滴加亞硫醯氯(4.15mL，56.9mmol)，然後使該反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後在真空下蒸發除去揮發性物質，向殘餘物中加入甲苯，然後蒸發掉。將該過程重複兩次，以得到所需產物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯將2(S)-氨基-戊二酸二甲酯鹽酸鹽(8.12g，38.4mmol)的甲醇(50mL)溶液用三乙基胺(10.5mL，75.3mmol)和二叔丁基二碳酸酯固體(10.91g，50.0mmol)處理。反應18小時後，除去溶劑，將該殘餘物溶於CH2Cl2，然後用1NHCl(2×10mL)和鹽水(1×5mL)洗滌。用Na2SO4乾燥該溶液後，過濾除去用過的乾燥劑，蒸發溶劑，以得到所需產物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-乙基戊二酸二甲酯將氨基雙-三甲矽烷鋰(10.5mL，在THF中的濃度為1M，10.5mmol)的溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻。滴加2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(1.38g，5.0mmol)的THF(15mL)溶液，同時將溫度保持在-70℃以下。反應30分鐘後，滴加乙基碘(1.2mL，15.0mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然後用1NHCl(10mL)終止反應。用EtOAc(3×5mL)萃取水層，並用鹽水洗滌合併的萃取液，然後用Na2SO4乾燥。過濾除去用過的乾燥劑，並在減壓下蒸發揮發性物質，以得到油狀物，用含有15％至25％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過色譜法純化該油狀物。
(4-羥基-1(S)-羥基甲基-3(S)-乙基丁基)氨基甲酸叔丁酯將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-乙基-戊二酸二甲酯(0.69g，2.3mmol)在1∶1 EtOH/THF(16mL)中的溶液用CaCl2(1.01g，9.1mmol)處理，然後在冰浴中冷卻。向該混合物中一次性加入NaBH4(0.69g，18.2mmol)。反應1小時後，移去冰浴，然後將反應在室溫下攪拌16小時。用飽和Na2CO3和水終止反應混合物，然後用EtOAc(3x)萃取水層。用鹽水洗滌合併的萃取液，並用Na2SO4乾燥，在除去溶劑後，得到所需產物。
甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺醯基氧代-4(S)-甲基戊酯將(4-羥基-1(S)-羥基甲基-3(S)-乙基-丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.53g，2.1mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液用三乙基胺(1.1mL，7.9mmol)處理，然後在冰浴中冷卻。滴加甲磺醯氯(0.48mL，6.2mmol)。反應1小時後，用CH2Cl2稀釋該反應混合物，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機層，然後用Na2SO4乾燥。過濾除去用過的乾燥劑，並在減壓下蒸發除去溶劑，得到所需產物。
(1-苄基-5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯將甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺醯基氧代-4(S)-甲基戊酯(0.72g，1.8mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液用苄胺(1.1mL，10.0mmol)處理，然後將該混合物加熱回流24小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並用氯仿稀釋。將該有機溶液用5％檸檬酸和鹽水洗滌，然後用Na2SO4乾燥。過濾除去用過的乾燥劑，並在減壓下蒸發除去溶劑，得到所需產物。
(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體N)
向(1-苄基-5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(0.125g，0.393mmol)的EtOH(4mL)溶液中加入10％Pd(OH)2/C(0.075g)。將該混合物置於氫氣氛(氣球)中，然後攪拌18小時。將該反應混合物通過硅藻土過濾，並濃縮濾液，以得到所需產物。
前體實施例O (前體O)4(S)-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二甲基戊二酸二甲酯-78℃下，在氬氣氛中，攪拌下向氨基雙-三甲矽烷鉀(44.4mL，在甲苯中的濃度為0.5M，22.2mmol)的無水THF(22mL)溶液中，在5分鐘內加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(S)-甲基戊二酸二甲酯(2.14g，7.4mmol)的無水THF(26mL)溶液。將所得的淺黃色溶液在-78℃攪拌1小時，然後加入甲基碘(1.38mL，22.2mmol)。在-78℃持續攪拌0.5小時，然後將白色漿液倒入到飽和的NH4Cl溶液(200mL)中，並用Et2O(3×150mL)萃取所得混合物。合併醚萃取物，用Na2SO4乾燥，真空濃縮，然後用含有15％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化，以得到所需產物。
(4-羥基-1(S)-羥基甲基-3，3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯將4(S)-叔丁氧基羰基氨基-2，2-二甲基戊二酸二甲酯(1.97g，6.5mmol)在1∶1 EtOH/THF(45mL)中的溶液用CaCl2(2.89g，26.0mmol)處理，然後在氬氣氛中，將所得漿液在冰浴中冷卻。向該混合物中，分批加入NaBH4(1.97g，52.1mmol)。反應1小時後，移去冰浴，然後將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用10％Na2CO3和水終止該混合物，然後用EtOAc(3x)萃取所得濃稠白色的漿液。用鹽水洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥，並濃縮，以得到所需產物。
甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺醯基氧代-4，4-二甲基戊酯在氬氣氛中，將(4-羥基-1(S)-羥基甲基-3-二甲基丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.56g，6.3mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液在冰浴中冷卻，然後用注射器加入三乙基胺(3.5mL，25.1mmol)。滴加甲磺醯氯(1.5mL，19.4mmol)，然後將該混合物在0℃攪拌1小時。用CH2Cl2稀釋該反應混合物，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，然後濃縮，以得到所需產物。
(1-苄基-5，5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯將甲磺酸2(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-甲磺醯基氧代-4-二甲基戊酯(2.55g，6.3mmol)的苄胺(15mL，137mmol)溶液在70℃下加熱24小時。然後將該混合物冷卻至室溫，並倒入到1NNaOH(45mL)中。用己烷(3×25mL)萃取所得的油狀含水混合物。用mgSO4乾燥合併的己烷萃取液，並真空除去揮發性物質，以得到油狀物，用具有1％至10％梯度的EtOAc/己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化該油狀物。
(5，5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體O)向(1-苄基-5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(0.66g，2.1mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入10％Pd/C(0.19g)。在Parr裝置上，將該混合物用氫氣(206kPa(30psi))處理16小時。通過硅藻土過濾反應混合物，濃縮濾液，然後用包含1％NH4OH的含有10％MeOH的CHCl3作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物，以得到所需產物。
前體實施例P
(前體P)1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基乙基)環丁基甲酸甲酯室溫下，在氬氣氛中，將氫化鈉(礦物油中的含量為60％，0.48g，12.0mol)加入到攪拌著的2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(1.10g，4.0mmol)的無水DMF(20mL)溶液中，然後在0.5小時後，將1，3-二溴丙烷(1.21g，6.0mmol)加入到該混合物中。將反應混合物在30℃至35℃攪拌4小時，然後使其在室溫下放置過夜。將該混合物倒入到冰水(60mL)和EtOAc(60mL)的混合物中，然後緩慢加入6N的HCl，酸化至pH為2。分層，並相繼用水和鹽水洗滌有機層，用Na2SO4乾燥，並濃縮。用含有20％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物，以得到所需產物。氨基甲酸叔丁酯將1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基羰基-乙基)環丁基甲酸甲酯(0.82g，2.6mmol)在1∶1 EtOH/THF(18mL)中的溶液用CaCl2(1.16g，10.5mmol)處理，然後在氬氣氛中，將所得漿液在冰浴中冷卻。向該混合物中，分批加入NaBH4(0.79g，20.9mmol)。反應1小時後，移去冰浴，然後將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用10％Na2CO3和水終止該混合物，然後用EtOAc(3x)萃取所得濃稠白色的漿液。用鹽水洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥，並濃縮，以得到所需產物。
甲磺酸1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲磺醯基氧代丙基)環丁基甲基酯在氬氣氛中，將[1-羥基甲基-2-(1-羥基甲基環丁基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.64g，2.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液在冰浴中冷卻，然後用注射器加入三乙基胺(1.4mL，10.0mmol)。滴加甲磺醯氯(0.6mL，7.8mmol)，然後將該混合物在0℃攪拌1小時。用CH2Cl2稀釋該反應，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，然後濃縮，以得到所需產物。
(6-苄基-6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)氨基甲酸叔丁酯將甲磺酸1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲磺醯基氧代丙基)環丁基甲基酯(0.94g，2.3mmol)的苄胺(8mL，73.2mmol)溶液在70℃加熱24小時。然後將該混合物冷卻至室溫，並倒入到1NNaOH(20mL)中。用己烷(3×10mL)萃取所得的油狀含水混合物。用mgSO4乾燥合併的己烷萃取液，並真空除去揮發性物質，以得到油狀物，用具有1％至10％梯度的EtOAc/己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化該油狀物。
(6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)氨基甲酸叔丁酯(前體P)向(6-苄基-6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g)的EtOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(0.05g)。在Parr裝置上，將該混合物用氫氣(206kPa(30psi))處理8小時。通過硅藻土過濾反應混合物，濃縮濾液，然後用包含1％NH4OH的含有10％MeOH的CHCl3作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物，以得到所需產物。
前體實施例Q
(前體Q)3(R)-(叔丁氧基羰基)2，2-二甲基-4-噁唑烷甲醛將3-(叔丁氧基羰基)2，2-二甲基-4-噁唑烷甲酸甲酯(15.00g，57.8mmol)溶於甲苯(100mL)中，並冷卻至-78℃。將二異丁基氫化鋁(1.0M，98.3mL，98.3mmol)溶液滴加到上述溶液中，以保持溶液內部溫度在-60℃以下。加完後，將所得溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然後在2小時內緩慢升至0℃。加水終止該混合物反應。分出有機層，並用乙酸乙酯萃取水層一次。用無水mgSO4乾燥合併的萃取液，並蒸發。用乙酸乙酯-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法純化該殘餘物。
3(S)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-乙烯基噁唑烷室溫下，向Ph3PCH3Br(24.60g，68.8mmol)的無水THF(40mL)懸浮液中一次性加入t-BuOK(7.72g，68.8mmol)。攪拌10分鐘後，用3(R)-(叔丁氧基羰基)2，2-二甲基-4-噁唑烷甲醛(10.50g，45.8mmol)的THF溶液處理該黃色的混合物。將該混合物再攪拌10分鐘，然後在鹽水和EtOAc之間分配。分出有機層，並用EtOAc(2x)萃取水層。用mgSO4乾燥合併的萃取液，並在減壓下蒸發。用醚處理該殘餘物，然後過濾除去所產生的白色固體。蒸發濾液，並用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯-1-醇將3(S)-(叔丁氧基羰基)-2，2-二甲基-4-乙烯基噁唑烷(10.50g，46.3mmol)和p-TsOHH2O(0.88g，4.6mmol)的MeOH(100mL)溶液加熱回流2天。冷卻後，蒸發溶劑，並用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯基-1-(4-甲苯磺酸鹽)將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯-1-醇(6.88g，36.8mmol)、對甲苯磺醯氯(8.42g，44.1mmol)和Et3N(6.2mL，44.5mmol)的CH2Cl2(120mL)溶液加熱回流3小時。冷卻後，用飽和NaHCO3洗滌該溶液，用無水MgSO4乾燥，然後蒸發。用EtOAc-己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)丁-3-烯基胺將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯基-1-甲苯磺酸鹽(10.34g，30.3mmol)和2-丙炔基胺(10.4mL，151.6mmol)的溶液在45℃下加熱4小時。真空蒸出過量的試劑。用CH2Cl2-MeOH作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)-N-苄基-丁-3-烯基胺室溫下，向攪拌著的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)-丁-3-烯基胺(3.12g，13.9mmol)的無水Et2O(8mL)溶液中滴加苄溴(0.83mL，7.0mmol)。將該混合物加熱回流1小時，然後冷卻至0℃。濾出白色晶體，並用無水Et2O(50mL)萃取。真空濃縮濾液，以得到渾濁的油。用含有0％至5％醚的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該粗產物，以得到所需產物。通過用NaOH(2M)將已濾出鹽的水溶液鹼化，然後用Et2O萃取並濃縮，以回收過量的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)-丁-3-烯基胺。
3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5-亞甲基-1-苄基哌啶氬氣氛中，在-78℃下，將正丁基鋰(5.5mL，在己烷中的濃度為2.5M，13.8mmol)緩慢加入到Cp2ZrCl2(2.03g，6.9mmol)的THF(25mL)溶液中。在-78℃攪拌1小時後，加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-丙-2-炔基)-N-苄基-丁-3-烯基胺(1.97g，6.3mmol)的THF(5mL)溶液。在2小時內將黃色溶液緩慢升至室溫，然後再攪拌2小時。將甲醇(1.6mL)加入到所得的暗褐色溶液中；溶液顏色立即變為黃色。將該混合物用飽和NaHCO3溶液(20mL)和Et2O(40mL)稀釋，分層，然後用Et2O(3×100mL)萃取水層。乾燥合併的有機萃取液(K2CO3)，並真空濃縮，以得到渾濁的黃色油狀物。HPLC分析顯示，存在兩種非對映體，其比率約為80∶20。用含有3％三乙基胺的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該粗產物，以得到主要的非對映體，其為所需產物。
(5-苄基-8(R)-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯將鋅粉(7.46g)、氯化亞銅(1.5g)和Et2O(25mL)回流1小時。加入3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5-亞甲基-1-苄基-哌啶(1.39g，4.4mmol)和二碘甲烷(5mL，62mmol)。將該混合物加熱回流10小時，加入更多的二碘甲烷(5mL，62mmol)，然後將該混合物加熱回流15小時以上。用水終止該反應混合物，並分出醚層，用10％HCl、水和NaHCO3洗滌，然後用K2CO3乾燥。除去用過的乾燥劑並濃縮，得到油狀物，用含有10％EtOAc的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該油狀物。
(8(R)-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(前體Q)將(5-苄基-8(R)-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(0.54g，1.6mmol)溶於1，2-二氯乙烷(2mL)中，然後將該混合物冷卻至0℃。然後在15分鐘內滴加氯甲酸α-氯乙酯(0.25g，1.8mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液，並在0℃持續攪拌15分鐘。將該混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫，然後減壓除去溶劑。將粗的油狀殘餘物溶於MeOH(1mL)中，並將該混合物加熱回流1小時。減壓下再次蒸去溶劑，並將粗產物溶於水(3mL)中，然後用Et2O(2×1mL)和CH2CL2(2×1mL)萃取水層。將固體NaHCO3(0.33g，3.9mmol)加入到被CH2CL2(2×1mL)萃取的水層(pH＝9.0)中。用Na2SO4乾燥合併的有機層，並蒸去揮發性物質，以得到所需產物，為油狀物。
前體實施例R (前體R)2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-甲基-2-丙烯基)-丁-3-烯基胺將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯基-1-甲苯磺酸鹽(5.17g，15.1mmol)和甲基丙烯胺(5.4mL，75.8mmol)的溶液在45℃下加熱4小時。真空蒸出過量的試劑。用CH2Cl2-MeOH作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)-N-苄基-丁-3-烯基胺室溫下，向攪拌著的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-甲基-2-丙烯基)-丁-3-烯基胺(1.68g，7.0mmol)的無水Et2O(4mL)溶液中滴加苄溴(0.42mL，3.5mmol)。將該混合物加熱回流1小時，然後冷卻至0℃。濾出白色晶體，並用無水Et2O(25mL)萃取。真空濃縮濾液，以得到渾濁的油。用含有0％至5％醚的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該粗產物，以得到所需產物。通過用NaOH(2M)將已濾出鹽的水溶液鹼化，然後用Et2O萃取並濃縮，以回收過量的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)-丁-3-烯基胺。
3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基-1-苄基哌啶氬氣氛中，在-78℃下，將正丁基鋰(2.8mL，在己烷中的濃度為2.5M，7.0mmol)緩慢加入到Cp2ZrCl2(1.01g，3.5mmol)的THF(15mL)溶液中。在-78℃攪拌1小時後，加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)-N-苄基-丁-3-烯基胺(1.06g，3.2mmol)的THF(5mL)溶液。在2小時內將黃色溶液緩慢升至室溫，然後再攪拌2小時。將甲醇(0.8mL)加入到所得的暗褐色溶液中；溶液顏色立即變為黃色。將該混合物用飽和NaHCO3溶液(10mL)和Et2O(20mL)稀釋，分層，然後用Et2O(3×50mL)萃取水層。乾燥合併的有機萃取液(K2CO3)，並真空濃縮，以得到渾濁的黃色油狀物。用含有3％三乙基胺的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該粗產物，以得到主要的非對映體，其為所需產物。
3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基哌啶(前體R)在甲醇(25mL)中，將3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基-1-苄基哌啶(0.69g，2.1mmol)與10％Pd/C(0.07g)混合，然後室溫下，在氫氣氛(275kPa(40psi))中搖動15小時。通過硅藻土過濾除去用過的催化劑，並真空除去溶劑，以得到所需產物。
前體實施例S (前體S)2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-丙烯基)丁-3-烯基胺將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-丁烯基-1-甲苯磺酸鹽(3.47g，10mmol)和烯丙胺(3.8mL，50.3mmol)的溶液在45℃下加熱4小時。真空蒸出過量的試劑。用CH2Cl2-MeOH作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該殘餘物。
2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)-N-苄基-丁-3-烯基胺室溫下，向攪拌著的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-丙烯基)丁-3-烯基胺(1.06g，4.7mmol)的無水Et2O(3mL)溶液中滴加苄溴(0.28mL，2.3mmol)。將該混合物加熱回流1小時，然後冷卻至0℃。濾出白色晶體，並用無水Et2O(18mL)萃取。真空濃縮濾液，以得到渾濁的油。用含有0％至5％醚的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該粗產物，以得到所需產物。通過用NaOH(2M)將已濾出鹽的水溶液鹼化，然後用Et2O萃取並濃縮，以回收過量的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(1-甲基-2-丙烯基)丁-3-烯基胺。
3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5(S)-甲基-1-苄基哌啶氬氣氛中，在-78℃下，將正丁基鋰(1.85mL，在己烷中的濃度為2.5M，4.6mmol)緩慢加入到Cp2ZrCl2(0.67g，2.3mmol)的THF(10mL)溶液中。在-78℃攪拌1小時後，加入2(S)-叔丁氧基羰基氨基-N-(2-丙烯基)-N-苄基-丁-3-烯基胺(0.71g，2.1mmol)的THF(3mL)溶液。在2小時內將黃色溶液緩慢升至室溫，然後再攪拌2小時。將甲醇(0.5mL)加入到所得的暗褐色溶液中；溶液顏色立即變為黃色。將該混合物用飽和NaHCO3溶液(7mL)和Et2O(15mL)稀釋，分層，然後用Et2O(3×35mL)萃取水層。乾燥合併的有機萃取液(K2CO3)，並真空濃縮，以得到渾濁的黃色油狀物。用含有3％三乙基胺的己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化該粗產物，以得到主要的非對映體，其為所需產物。
3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5(S)-甲基哌啶(前體S)在甲醇(20mL)中，將3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5(S)-甲基-1-苄基哌啶(0.32g，1.0mmol)與10％Pd/C(0.04g)混合，然後室溫下，在氫氣氛(275kPa(40psi))中搖動15小時。通過硅藻土過濾除去用過的催化劑，並真空除去溶劑，以得到所需產物。
b.最終產物製備實施例17-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽
將1-環丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體A)(0.059g，0.200mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體M)(0.048g，0.210mmol)和三乙基胺(0.075mL)溶於N-甲基-吡咯烷酮(2mL)中。將反應混合物在80℃下攪拌5小時，然後倒入到冰/水混合物中。用稀HCl將pH值降至2，然後過濾所得沉澱。然後將該固體懸浮於乙醇中，並加入6N HCl。室溫下反應18小時後，過濾收集所需的最終產物。
實施例27-[3S-氨基-5 S-乙基哌啶基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例1類似，使用1-環丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體A)和(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體N)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例1相同。
實施例37-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽
所用的方法與上述實施例1類似，但使用1-環丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體A)和(5，5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體O)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例1相同。
實施例47-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例1類似，但使用1-環丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體A)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前體L)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例1相同。
實施例57-[7-氧基-8R-甲基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例1類似，但使用1-環丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體A)和(8(R)-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(前體Q)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例1相同。
實施例6
7-[8-氨基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例1類似，但使用1-環丙基-1，4-二氫-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體A)和(6-氮雜螺[3.5]壬-8-基)氨基甲酸叔丁酯(前體P)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例1相同。
實施例77-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-6-溴-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸二鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例1類似，但使用6-溴-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體B)和(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體M)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例1相同。
實施例87-[3S-氨基-4R-乙基-5S-甲基哌啶基]-6-溴-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽
所用的方法與上述實施例1類似，但使用6-溴-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體B)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前體L)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例1相同。
實施例9製備7-[3S-氨基-5，5-二甲基-4R-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸二鹽酸鹽 8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼配合物將8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(前體C)(1g，3.4mmol)溶於THF(10mL)中，並加入三氟化硼的乙醚配合物(1.76mL，13.9mmol)。將該混合物在60℃攪拌2小時，然後冷卻至室溫。過濾收集所需產物，洗滌，並風乾。
7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-4R-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸將8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼配合物(0.10g，0.291mmol)溶於2mL的乙腈中；然後加入二異丙基乙胺(0.16mL，0.923mmol)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基哌啶(前體R)(0.086g，0.353g)。將該混合物在60℃攪拌24小時，然後蒸發除去溶劑。將該殘餘物溶於5mL的乙醇和2mL的三乙基胺中。將該溶液在80℃攪拌4小時，然後蒸發至幹。用EtOAc/己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上分離所需化合物。
7-[3S-氨基-5，5-二甲基-4R-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-6-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-4R-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-6-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(0.54g，0.104mmol)溶於乙醇(2mL)和濃鹽酸(0.5mL)中。室溫下反應半小時後，在將該混合物置於冰浴中冷卻後，過濾收集所需化合物。
實施例10製備7-[3S-氨基-4R-甲基-5 S-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-6-羥基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸硫酸鹽 7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-6-硝基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-7-氟-6-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(前體D)(0.064g，0.180mmol)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5(S)-甲基哌啶(前體S)(0.08g，0.351mmol)溶於DMSO(1mL)中，並在室溫下攪拌15分鐘。然後加入水(5mL)，並過濾收集所需產物。
7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-6-氨基-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯將7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-6-硝基-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(0.072g，0.128mmol)溶於乙醇(1mL)中，並加入倫尼鎳(0.035g)。室溫下，將反應混合物在氫氣氛(101kPa(1atm))中攪拌18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，並蒸發濾液，以得到所需產物。
7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-6-羥基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯0℃下，將7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-6-氨基-8-氯-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(0.068g，0.127mmol)溶於2NHCl(2mL)中。然後加入亞硝酸鈉(0.01g，0.145mmol)的水(0.2mL)溶液，並將該溶液在0℃下攪拌1小時。加入NaBF4(0.02g，0.182mmol)的水(0.2mL)溶液，並過濾所得沉澱。將固體再次懸浮於三氟乙酸(0.2mL)中，並在40℃下，分批加入K2CO3(0.5g)。加入水(10mL)，並使該反應混合物在室溫下攪拌2小時。用二氯甲烷萃取水層，並用含有5％甲醇的CH2Cl2作為洗脫液，通過色譜法在矽膠上純化所需產物。
7-[3S-氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-6-羥基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸硫酸鹽將7-[3S-t-叔丁氧基羰基氨基-4R-甲基-5S-甲基哌啶基]-8-氯-1-環丙基-6-羥基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯(0.042g，0.079mmol)懸浮於乙酸/硫酸/水(6∶4∶1，1mL)的混合物中，並將該反應混合物加熱回流4小時。冷卻後，過濾分離出所需產物。
實施例117-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-4-氧代-1，8-吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 將7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(前體E)(0.062g，0.200mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體M)(0.048g，0.214mmol)和三乙基胺(0.05mL，0.359mmol)溶於乙腈(1mL)中，並在室溫下攪拌18小時。真空蒸發溶劑，並使殘餘物在水中結晶。過濾收集所得固體，並使其懸浮於1/1的2NNaOH和乙醇的混合物(1mL)中，並在室溫下攪拌24小時。然後用1NHCl將pH值調節至7.4，並過濾收集沉澱。將該固體再次懸浮於乙醇中，然後在室溫下，用6N鹽酸處理18小時。過濾收集所需的最終產物。
實施例127-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-4-氧代-1，8-吡啶-3-羧酸鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例11類似，使用7-氯-1-環丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(前體E)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前體L)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例11相同。
實施例137-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-9-氟-2，3-二氫-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽 將9，10-二氟-2，3-二氫-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸(前體F)(0.056g，0.199mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體M)(0.045g，0.201mmol)和三乙基胺(0.075mL，0.538mmol)溶於N-甲基吡咯烷酮(1mL)中。將溶液在80℃下攪拌18小時，然後倒入到冰/水混合物中。用稀HCl將pH值降低至2，並過濾收集所得沉澱。然後將該固體懸浮於乙醇中，並加入6NHCl。室溫下反應18小時後，過濾收集所需產物，並風乾。
實施例147-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-9-氟-2，3-二氫-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例13類似，使用9，10-二氟-2，3-二氫-3S-甲基-7-氧代-7H-吡啶並[1，2，3-de]-1，4-苯並噁嗪-6-羧酸(前體F)和(5，5-二甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體O)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例13相同。
實施例157-[7-氨基-8R-甲基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-5，6，8-三氟-9-環丙基-1，3，4，9-四氫異噻唑並[5，4-b]喹啉-3，4-二酮鹽酸鹽 將5，6，7，8-四氟-9-環丙基-1，3，4，9-四氫異噻唑並[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(前體G)(0.067g，0.203mmol)懸浮於DMF(1mL)中，並加入(8(R)-甲基-5-氮雜螺[2.5]辛-7-基)氨基甲酸叔丁酯(前體Q)(0.051g，0.212mmol)和三乙基胺(0.05，0.359mmolmL)。將該反應混合物在50℃下攪拌6小時。真空濃縮該混合物，然後用水研磨該殘餘物。收集沉澱，用乙醇漂洗，並懸浮於乙醇中。滴加12NHCl，並將該懸浮液在20℃下攪拌12小時。過濾收集所需產物，並風乾。
實施例167-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-5，6，8-三氟-9-環丙基-1，3，4，9-四氫異噻唑並[5，4-b]喹啉-3，4-二酮鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例15類似，使用5，6，7，8-四氟-9-環丙基-1，3，4，9-四氫異噻唑並[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(前體G)和(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體N)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例15相同。
實施例17製備8-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸鹽酸鹽 8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯將8-氯-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(前體H)(0.040g，0.124mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體M)(0.033g，0.149mmol)和Et3N(0.034mL，0.244mmol)的DMF(2mL)溶液在室溫下攪拌3天。減壓蒸發溶劑。將該殘餘物溶於CH2Cl2中，然後用0.1MHCl洗滌，用無水MgSO4乾燥，然後濃縮以得到所需產物。
8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸鹽將8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(0.060g，0.120mmol)和16％NaOH(0.15mL)的EtOH(2mL)溶液在室溫下攪拌6小時。將該混合物在CH2Cl2和0.1NHCl溶液之間分配。分出有機層，並用CH2Cl2(2x)萃取水層。將合併的萃取液用無水MgSO4乾燥，並蒸發，以得到黃色固體，用CH3CN/H2O-0.1％TFA梯度作為洗脫液，通過製備型反相HPLC純化該固體。濃縮包含產物的餾分，得到所需產物。
8-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸鹽酸鹽在室溫下，用濃HCl(0.5mL)將8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶-1-基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸三氟乙酸鹽(0.032g，0.055mmol)處理10分鐘。減壓蒸發該揮發性物質，以得到所需產物。
實施例188-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸二鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例17類似，使用8-氯-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(前體H)和(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體N)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例17相同。
實施例19製備8-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-7-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸二鹽酸鹽 8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-9-甲基-7-硝基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯將8-氯-1-環丙基-9-甲基-7-硝基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(前體I)(0.053g，0.151mmol)、(5(S)-乙基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體N)(0.035g，0.153mmol)和Et3N(0.041mL，0.294mmol)的DMF(2mL)溶液在室溫下攪拌3天。減壓蒸發溶劑。將該殘餘物溶於CH2Cl2中，然後用0.1MHCl洗滌，用無水MgSO4乾燥，然後濃縮以得到所需產物。
8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-7-氨基-1-環丙基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯將8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-9-甲基-7-硝基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(0.065g，0.120mmol)溶於乙醇(1mL)中，並加入倫尼鎳(0.035g)。室溫下，將反應混合物在氫氣氛(101kPa(1atm))中攪拌18小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，並蒸發濾液，以得到所需產物。
8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-7-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯0℃下，將8-[3S叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-7-氨基-1-環丙基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(0.062g，0.120mmol)溶於2NHCl(2mL)中。然後加入亞硝酸鈉(0.009g，0.130mmol)的水(0.2mL)溶液，並將該溶液在0℃下攪拌1小時。加入NaBF4(0.02g，0.182mmol)的水(0.2mL)溶液，並過濾所得沉澱。將固體再次懸浮於三氟乙酸(0.2mL)中，並在40℃下，分批加入K2CO3(0.5g)。加入水(10mL)，並使該反應混合物在室溫下攪拌2小時。用CH2Cl2萃取水層，並用含有5％甲醇的CH2Cl2作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化所需產物。
8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-7-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸將8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(0.036g，0.070mmol)和16％NaOH(0.15mL)的EtOH(2mL)溶液在室溫下攪拌6小時。將該混合物在CH2Cl2和0.1NHCl溶液之間分配。分出有機層，並用CH2Cl2(2x)萃取水層。用無水MgSO4乾燥該合併的萃取液，然後蒸發，以得到所需產物。
8-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-7-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸二鹽酸鹽在室溫下，用濃HCl(0.5mL)將8-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶-1-基]-1-環丙基-7-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸(0.031g，0.063mmol)處理10分鐘。減壓蒸發該揮發性物質，以得到所需產物。
實施例20製備7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-8-氯-1-環丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽 {7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶-1-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯將8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(前體J)(0.06g，0.155mmol)、(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體M)(0.66g，0.310mmol)和三乙基胺(0.065mL，0.465)在乙腈(3mL)中的溶液攪拌並加熱回流48小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，並用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。用mgSO4乾燥該有機層，過濾並濃縮。用EtOAc/己烷作為洗脫液，通過快速色譜法在矽膠上純化所得殘餘物，以得到所需產物。
7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-8-氯-1-環丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽向CH2Cl2中鼓入氯化氫15分鐘。然後將所得溶液冷卻至0℃，並加入到{7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶-1-基)-8-氯-1-環丙基-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}氨基甲酸叔丁酯(0.06 7g，0.115mmol)溶液中。將所得混合物緩慢升至室溫。反應30小時後，過濾沉澱，用CH2Cl2和己烷洗滌，然後真空乾燥，以得到所需產物。
實施例217-[3S-氨基-4R-乙基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-8-氯-1-環丙基-6-氟-1H-喹唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例20類似，使用8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(前體J)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-乙基-5(S)-甲基哌啶(前體L)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例20相同。
實施例22製備7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽
7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基)-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮向3-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(前體K)(0.055g，0.206mmol)和三乙基胺(0.084mL，0.600mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入(5(S)-甲基哌啶-3(S)-基)氨基甲酸叔丁酯(前體M)(0.088g，0.412mmol)。將該溶液加熱回流18小時，減壓除去溶劑，然後用水研磨該殘餘物。過濾收集固體，並風乾，以得到所需產物。
7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基)-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽向CH2Cl2中鼓入氯化氫15分鐘。然後將所得溶液冷卻至0℃，並加入到7-[3S-叔丁氧基羰基氨基-5S-甲基哌啶基)-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(0.070g，0.145mmol)溶液中。將所得混合物緩慢升至室溫。反應30小時後，過濾沉澱，用CH2Cl2和己烷洗滌，然後真空乾燥，以得到所需產物。
實施例237-[3S-氨基-4R-甲基-5，5-二甲基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮鹽酸鹽 所用的方法與上述實施例22類似，使用3-氨基-1-環丙基-6，7-二氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮(前體K)和3(S)-叔丁氧基羰基氨基-4(R)-甲基-5，5-二甲基哌啶(前體R)作為原料。該方法使用的反應條件和反應物摩爾比與實施例22相同。
VII、實施例-組合物與使用方法下列非限制性實施例說明了本發明的組合物及其使用方法。
實施例16依照本發明，製備用於口服的片劑組合物，其包括組分用量實施例1的化合物 150mg乳糖120mg玉米澱粉70mg滑石4mg硬脂酸鎂1mg使用具有如式(I)所述結構的其它化合物，得到基本上類似的結果。
實施例17依照本發明，製備包含200mg用於口服的活性物質的膠囊，其包括組分 含量(％w/w)實施例4的化合物 15％水合乳糖 43％微晶纖維素33％交聯聚乙烯吡咯烷酮3.3％硬脂酸鎂 5.7％使用具有如式(I)所述結構的其它化合物，得到基本上類似的結果。
實施例18依照本發明，製備用於眼部給藥的基於鹽的組合物，其包括組分含量(％w/w)
實施例7的化合物10％鹽 90％使用具有如式(I)所述結構的其它化合物，得到基本上類似的結果。
實施例19依照本發明，製備用於局部給藥的鼻藥組合物，其包括組分組合物(％w/v)實施例10的化合物 0.20苯扎氯銨 0.02EDTA 0.05甘油 2.0PEG 1450 2.0芳族化合物 0.075純化水 適量使用具有如式(I)所述結構的其它化合物，得到基本上類似的結果。
實施例20依照本發明，製備吸入氣霧劑組合物，其包括組分組合物(％w/v)實施例14的化合物 5.0抗壞血酸 0.1薄荷醇 0.1糖精鈉 0.2推進劑(F12，F114) 適量使用具有如式(I)所述結構的其它化合物，得到基本上類似的結果。
實施例21依照本發明，製備局部用眼藥組合物，其包括組分 組合物(％w/v)實施例15的化合物 0.10苯扎氯銨 0.01
EDTA 0.05羥乙基纖維素 0.5乙酸 0.20偏亞硫酸氫鈉 0.10氯化鈉(0.9％)適量使用具有如式(I)所述結構的其它化合物，得到基本上類似的結果。
實施例22依照本發明，製備用於非腸道給藥的抗微生物組合物，其包括組分 用量實施例12的化合物 30mg/mL的賦形劑賦形劑50mm磷酸鹽緩衝劑(含有卵磷脂的pH為5的緩衝劑) 0.48羧甲基纖維素 0.53聚乙烯吡咯烷酮 0.50對羥基苯甲酸甲酯 0.11對羥基苯甲酸丙酯 0.011將上述成分混合，形成懸浮液。通過肌肉注射，向患有因存在鏈球肺炎菌而導致下呼吸道感染的個人，系統施用約2.0mL的懸浮液。將該劑量每天重複施用兩次，使用約14天。4天後，病症減輕，這表明病原體已經基本上被根除。使用具有如式(I)所述結構的其它化合物，得到基本上類似的結果。
實施例23依照本發明，製備用於口服的包腸溶衣抗微生物組合物，其包括下列片芯組分 含量(mg)實施例5的化合物 350.0麥芽糖糊精 30.0
硬脂酸鎂 5.0微晶纖維素 100.0膠態二氧化矽 2.5聚乙烯吡咯烷酮 12.5將該組分摻入到本體混合物中。使用本領域已知的壓片方法，製成壓片。然後用甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯聚合物在異丙醇/丙酮中的懸浮液，塗敷該片劑。患有因存在大腸桿菌而導致尿路感染的個人，每8小時口服兩片上述片劑，服用4天。然後病症減輕，這表明病原體已經基本上被根除。使用具有如式(I)所述結構的其它化合物，得到基本上類似的結果。
在本發明詳述中的所有引用文獻的相關部分均引入本文以供參考；任何文獻的引用並不可理解為是對其作為本發明現有技術的認可。
儘管已描述了本發明的具體實施方案，但對於本領域的技術人員顯而易見的是，在不背離本發明的精神和保護範圍的情況下可以進行各種變化和修改。在所附的權利要求書中旨在包括所有這些在本發明保護範圍之內的修改。
權利要求
1.具有如式(I)所述結構的化合物 其中(A)(1)A1選自-N-和-C(R8)-，其中R8選自氫、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(2)a、b和c各自獨立地為單鍵或雙鍵；(3)(a)X為-C-或-N-；其中(i)若X是-C-，則a是雙鍵，且b是單鍵，(ii)若X是-N-，則a是單鍵，且b是雙鍵；(b)Y選自-N(R1)-和-CRoR1-；其中Ro選自氫和不存在，其中當b是單鍵時Ro是氫，而當b是雙鍵時Ro不存在；(c)Z選自-C(COR3)-、-N(R3)-和-N(NHR3)-；其中(i)若Z是-C(COR3)-，則c是雙鍵，(ii)若Z是-N(R3)-和-N(NHR3)-，則c是單鍵；(d)前提條件是只有當X是-C-時，Y才為-N(R1)-；(e)前提條件是只有當X是-N-且Z是-C(COR3)-時，Y才為-C(R1)-；(f)前提條件是只有當X是-C-、Y是-N(R1)-且A1是-C(R8)-時，Z才為-N(R3)-或-N(NHR3)-；(4)R1選自C3至約C6的環烷基、C3至約C6的雜環烷基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、6元芳基和6元雜芳基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、芳基和雜芳基可以是未取代的或被1至3個氟原子取代，所有上述芳基和雜芳基還可以是未取代的或在4-位被一個羥基取代；(5)R2選自氫、羰基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基和C1至約C6的硫烷基；前提條件是只有當Z是-N(OH)-或-N(NHR3)-時，R2才為羰基；(6)R3選自氫、羥基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基和C1至約C6的硫烷基；(7)R5選自氫、羥基、氨基、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基以及C1至約C4的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(8)R6選自羥基、氨甲醯基、氟、氯、溴、氰基、C1至約C2的烷基和C2至約C4的鏈烯基或炔基，所有上述烷基、鏈烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(9)R7和R7′各自獨立地選自(a)氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、C1至約C6的烷硫基和C1至約C6的雜烷基；前提條件是R7和R7』不均為氫；(b)或R7和R7′連合在一起形成C3至約C6的環烷基或在其鍵合處含有所述碳原子的雜環；(c)所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、環烷基和雜環部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(10)R9和R9′各自獨立地選自氫和C1至約C3的烷基，或者R9和R9′連合在一起形成C3至約C6的在其鍵合處含有氮原子的雜環；和(11)除了R7、R7′和-NR9R9′外，R10也代表哌啶環上的部分，其中每個R10獨立地選自氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基和C3-C6的環烷基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基和環烷基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；或(B)若A1是-C(R8)-、X是-C-且Y是-N(R1)-，那麼R8和R1可連合在一起形成6元雜環，其中R2、R3、R5、R6、R7、R7′、R9、R9′和R10如(A)中所述；或(C)若A1是-C(R8)-、X是-C-、Y是-N(R1)-且Z是-C(COR3)，那麼R1和R2可連合在一起形成單環或雙環雜環，其中R3、R5、R6、R7、R7′、R8、R9、R9′和R10如(A)中所述；或(D)若A1是-C(R8)-、X是-C-、Y是-N(R1)-且Z是-C(COR3)，那麼R2和R3可連合在一起形成5元雜環烷基，所述雜環烷基可被羰基部分取代，其中R1、R5、R6、R7、R7′、R8、R9、R9′和R10如(A)中所述；或其光學異構體、非對映體或對映體；其可藥用鹽、水合物或可生物水解的酯、醯胺或醯亞胺。
2.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(II)所述的結構 其中(A)(1)A1選自-N-和-C(R8)-，其中R8選自氫、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(2)R1選自C3至約C6的環烷基、C3至約C6的雜環烷基、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、6元芳基和6元雜芳基，所有上述烷基、環烷基、芳基和雜芳基可以是未取代的或被1至3個氟原子取代，所有上述芳基和雜芳基還可以是未取代的，或在4-位被一個羥基取代；(3)R2是氫；(4)R3是羥基；(5)R5選自氫、羥基、氨基、滷素、C1至約C4的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基以及C1至約C4的烷氧基；所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(6)R6選自羥基、氟、氯、溴、C1至約C2的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基，所有上述烷基、鏈烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(7)R7和R7′各自獨立地選自(a)氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、C1至約C6的烷硫基和C1至約C6的雜烷基；前提條件是R7和R7』不均為氫；(b)或R7和R7′連合在一起形成C3至約C6的環烷基或在其鍵合處含有碳原子的雜環；(c)所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、環烷基和雜環部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(8)R10選自C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；或(B)R8和R1連合在一起形成6元雜環，其中R5、R6、R7′、R7、R10如部分(A)中所述；
3.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(III)所述的結構 其中(A)(1)R8選自氫、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(2)R1選自C3至約C6的環烷基、C3至約C6的雜環烷基、C1至約C6的烷基、C1至約C6的鏈烯基、6元芳基和6元雜芳基；所有上述烷基、環烷基、芳基和雜芳基可以是未取代的或被1至3個氟原子取代，所有上述芳基和雜芳基還可以是未取代的或在4-位被一個羥基取代；(3)R2是氫；(4)R3是羥基；(5)R5選自氫、羥基、氨基、滷素、C1至約C4的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基以及C1至約C4的烷氧基；所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(6)R6選自羥基、氟、氯、溴、C1至約C2的烷基；C2至約C4的鏈烯基或炔基，所有上述烷基、鏈烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(7)R7和R7′各自獨立地選自(a)氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、C1至約C6的烷硫基和C1至約C6的雜烷基；前提條件是R7和R7』不均為氫；(b)或R7和R7′連合在一起形成C3至約C6的環烷基或在其鍵合處含有碳原子的雜環；(c)所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、環烷基和雜環部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(8)R10選自C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；
4.如權利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(IV)所述的結構 其中(A)(1)R8選自氫、滷素、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(2)R1選自C3至約C6的環烷基、C3至約C6的雜環烷基、C1至約C6的烷基、C1至約C6的鏈烯基、6元芳基和6元雜芳基，所有上述烷基、環烷基、芳基和雜芳基可以是未取代的或被1至3個氟原子取代，所有上述芳基和雜芳基還可以是未取代的或在4-位被一個羥基取代；(3)Z是-N(R3)-或-N(NHR3)-；(4)R3選自氫、羥基和C1至約C6的烷基；(5)R5選自氫、羥基、氨基、滷素、C1至約C4的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基以及C1至約C4的烷氧基；所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(6)R6選自羥基、氟、氯、溴、C1至約C2的烷基、C2至約C4的鏈烯基或炔基，所有上述烷基、鏈烯基和炔基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代；(7)R7和R7′各自獨立地選自(a)氫、C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基、C1至約C6的烷氧基、C1至約C6的烷硫基和C1至約C6的雜烷基；前提條件是R7和R7』不均為氫；(b)或R7和R7′連合在一起形成C3至約C6的環烷基或在其鍵合處含有碳原子的雜環；(c)所有上述烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、環烷基和雜環部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代；(8)R10選自C1至約C6的烷基、C2至約C6的鏈烯基或炔基以及C1至約C6的烷氧基，所有上述烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基部分可以是未取代的或被1至3個氟原子取代。
5.如權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R6選自羥基、氟、溴、氯和甲基。
6.如權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中R7′是氫，並且R7選自甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基，所有上述甲氧基、硫代甲氧基、甲基和乙基部分可以是未取代的或被1至約3個氟原子取代。
7.如權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中(a)R7是甲基，並且連有R7的作為哌啶環組成原子的所述碳原子具有所述S-構型；並且(b)R9和R9′均為氫，並且連有-NR9R9′的作為哌啶環組成原子的碳原子具有S-構型。
8.如權利要求1所述的化合物，所述化合物選自7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-異丙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-8S-甲基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-8S-乙基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[8-氨基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[8-氨基-9S-甲基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-異丙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-8S-甲基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-8S-乙基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[8-氨基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[8-氨基-9S-甲基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-氟-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[3S-氨基-4S-異丙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-8S-甲基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[7-氨基-8S-乙基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[8-氨基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；7-[8-氨基-9S-甲基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-1，4-二氫-6-羥基-8-氯-4-氧代-3-喹啉羧酸；8-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4 H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[3S-氨基-4S-異丙基-5R-甲基哌啶基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[7-氨基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[7-氨基-8S-甲基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[7-氨基-8S-乙基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[8-氨基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；8-[8-氨基-9S-甲基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-1-環丙基-7-氟-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-羧酸；7-[3S-氨基-5S-甲基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-5R-甲基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-5S-乙基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-5R-乙基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-5S-甲氧基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-5R-甲氧基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-5，5-二甲基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-5，5-二乙基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-4S-甲基-5R-甲基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-4S-乙基-5R-甲基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[3S-氨基-4S-異丙基-5R-甲基哌啶基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[7-氨基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[7-氨基-8S-甲基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[7-氨基-8S-乙基-5-氮雜螺[2.5]-辛基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[8-氨基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮；7-[8-氨基-9S-甲基-6-氮雜螺[3.5]-壬基]-3-氨基-1-環丙基-6-氟-8-甲基-1H-喹唑啉-2，4-二酮。
9.藥物組合物，所述藥物組合物包括(a)安全有效量的如權利要求1至8中任一項所述的化合物；和(b)可藥用賦形劑。
10.使用如權利要求1至8中任一項所述的化合物生產藥劑，以用於預防或治療患有微生物感染的個體。
全文摘要
具有下式的化合物是有效的抗微生物劑。
文檔編號C07D455/02GK1671690SQ03818313
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月18日 優先權日2002年7月31日
發明者B·勒杜塞爾, X·E·胡, J－I·K·阿爾姆施塔德, J·L·格雷 申請人:寶潔公司