法呢基蛋白轉移酶抑制劑的製作方法

2023-05-14 20:57:21 2

專利名稱：法呢基蛋白轉移酶抑制劑的製作方法
相關申請本申請為1997年2月24日提交的發明名稱為「法呢基蛋白轉移抑制劑」的PCT申請US97/02920的分案申請，原申請於1998年8月24日進入中國國家階段，並獲得中國申請號97192535.6。
本發明的領域本發明涉及抑制法呢基蛋白轉移酶和ras蛋白法呢基化作用的化合物，因此可以將其用作抗癌劑。所述化合物也可以用於治療除癌症外與經ras操作的信號傳導通路有關的疾病和那些也是受法呢基蛋白轉移酶轉譯後修飾的不是ras的蛋白有關的疾病。所述化合物也可以作為其它含有異戊二烯基轉移酶的抑制劑，因此在治療與的其它含有異戊二烯基的修飾蛋白有關的疾病中有效。
本發明的背景哺乳動物ras基因家族包括三種基因，H-ras、K-ras和N-ras。ras蛋白為調節細胞生長和分化的GTP-結合和水解蛋白家族。抑制其GTP酶活性的正常的ras蛋白的過量產生或變異可以導致細胞分化失控。
ras的轉化活性取決於所述蛋白與質膜的位置。該膜結合是通過一系列的細胞溶質的Ras蛋白轉譯後的修飾發生的。在該系列反應中的首先的和基本的步驟為這些蛋白的法呢基化。該反應被法呢基蛋白轉移酶(FPT)所催化，並且焦磷酸法呢基酯(FPP)在該反應中作為法呢基基團的供體。ras C-末端含有稱作「Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa」盒(box)(CAAX盒)的序列特點，其中Cys為半胱氨酸，Aaa為脂肪族胺基酸，Xaa為絲氨酸或甲硫氨酸。法呢基化發生於所述CAAX盒(cys-186)的半胱氨醯殘基上，因此可以通過硫-醚鍵使含異戊二烯基的基團連接到所述蛋白質上。
本發明的簡述根據本發明，式I、II、III和IV化合物 它們的對映體、非對映體和其藥學上可接受的鹽前體藥物和其溶劑化物抑制法呢基蛋白轉移酶，所述酶與ras致癌基因表達有關。在式1-IV和關於它們的敘述中，上述符號定義如下m、n、r、s和t為0或1；p為0、1或2；V、W和X選自氧、氫、R1、R2或R3；Z和Y選自CHR9、SO2、SO3、CO、CO2、O、NR10、SO2NR11、CONR12、 或Z可以不存在；R6，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R24，R25，R26，R27，R28，R29，R30，R31，R32，R33，R34，R35，R36，R37和R38選自氫、低級烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基R4和R5選自氫、滷素、硝基、氰基和U-R23；U選自硫、氧、NR24、CO、SO、SO2、CO2、NR25CO2、NR26CONR27、NR28SO2、NR29SO2NR30、SO2NR31、NR32CO、CONR33、PO2R34和PO3R35或U不存在；R1、R2和R3選自氫、烷基、烷氧基羰基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、環烷基、芳基、取代芳基、雜環基、取代雜環基、氰基、羧基、氨基甲醯基(例如CONH2)、或取代氨基甲醯基進一步選自CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上有兩個取代基的情況下選自烷基、芳基或芳烷基；R8和R23選自氫、烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳烷基、環烷基、芳基、取代芳基、雜環基、取代雜環基；R1、R2和R3中的任何兩個可以結合形成環烷基基團；R、S和T選自CH2、CO和CH(CH2)pQ，其中Q為NR36R37、OR38或CN；和A、B、C和D為碳、氧、硫或氮。前提為1.當m為零時，那麼V和W不都為氧或2.只有當式I和II中的Z不存在、O、NR10、 時，W和X可以一起為氧，且只有當式III和IV中的Y為O、NR10、 時，V和X可以一起為氧或3.除當U為SO、SO2、NR25CO2或NR28SO2時外，R23可以為氫，或4.除當Z為SO2、CO2或 時，R8可以為氫。
下述所列為用於描述本發明的各種術語的定義。除在特殊情況下限定外，當在整個說明書中使用(單獨或作為大的基團的一部分)時這些定義適用於在整個說明書中使用的術語。
術語「烷基」指直鏈或支鏈未取代的1-20個碳原子，優選1-7個碳原子的烴基基團。術語「低級烷基」指1-4個碳原子的未取代的烷基基團。
術語「取代烷基」指被，例如一至四個下列取代基取代的烷基如滷素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、氧代、鏈烷醯基、芳氧基、鏈烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、環烷基氨基、雜環氨基、取代胺(其中2個氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基)；鏈烷醯基氨基、芳醯基氨基、芳鏈烷醯基氨基、取代鏈烷醯基氨基、取代芳氨基、取代芳鏈烷醯基、硫羥基、烷基硫基、芳基硫基、芳烷基硫基、環烷基硫基、雜環硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳烷基磺醯基、亞磺醯氨基，例如SO2NH2，取代的亞磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯，例如CONH2，取代的氨基甲醯例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或在氮上存在兩個取代基的情況下選自烷基、芳基或芳烷基；烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基和雜環基，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。上述的取代基可以進一步被滷素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基取代。
術語「滷素」或「滷代」指氟、氯、溴和碘。
術語「芳基」指在環部分具有6-12個碳原子的單環或雙環芳香烴基，例如苯基、萘基、聯苯基和二苯基，每個可以被取代。
術語「芳烷基」指直接通過烷基基團結合的芳基，例如苄基。
術語「取代芳基」指被例如一至四個下列取代基取代的芳基例如烷基、取代烷基、滷素、三氟甲氧基、三氟甲基、羥基、烷氧基、環烷氧基、雜環氧基、鏈烷醯基、鏈烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、環烷基氨基、雜環氨基、二烷基氨基、鏈烷醯基氨基、硫羥基、烷基硫代、環烷基硫代、雜環硫代、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲醯基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺醯基、亞磺醯胺基、芳氧基等。所述取代基可以進一步被滷素、羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代烷基或取代芳烷基取代。
術語「鏈烯基」指含有2-20個碳原子，優選2-15個碳原子，最優選2-8個碳原子，具有一至四個雙鍵的直鏈或支鏈烴基基團。
術語「取代鏈烯基」指被例如一個至兩個下列取代基取代的鏈烯基基團例如滷素、羥基、烷氧基、鏈烷醯基。鏈烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷醯基氨基、硫羥基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺醯基、亞磺醯胺基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基、取代的氨基甲醯基、胍基和雜環基團，例如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術語「炔基」指含有2-20個碳原子，優選2-15個碳原子，最優選2-8個碳原子，具有一至四個三鍵的直鏈或支鏈烴基基團。
術語「取代的炔基」指被例如一個下列取代基取代的炔基滷素、羥基、烷氧基、鏈烷醯基、鏈烷醯基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鏈烷醯基氨基、硫羥基、烷基硫代、烷基硫羰基、烷基磺醯基、亞磺醯氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲醯基、取代的氨基甲醯基、胍基和雜環基，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
術語「環烷基」指優選含有1-3個環並且每個環(可以進一步與不飽和的C3-C7碳環稠合)含有3-7個碳的可任選取代的、飽和的環烴環系。實例性基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸基、環十二烷基和金剛烷基。實例性取代基包括一或多個如上所述的烷基基團，或一個或多個如上所述的烷基取代基。
術語「雜環」、「雜環的」和「雜環基」指任選取代、完全飽和或不飽和的、芳香或非芳香環基團，例如，所述環為4-7元單環，7-11元雙環或10-15元三環系統，在至少含一個碳原子的環上含有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環基團的每個環上可以具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中所述氮和硫雜原子也可任選被氧化且氮雜原子也可任選季胺化。所述雜環基團可以在任何的雜原子或碳原子上連接。
實例性單環雜環基團包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜丁環基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、四氫硫代吡喃基碸、噻嗎啉基碸、1，3-二氧戊環基和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二氧六環基、異噻唑烷基、硫雜丁環基、硫雜丙環基、三嗪基和三唑基等。
實例性雙環雜環基團包括苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並噻吩基、奎寧環基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、苯並吡喃基、中氮茚基、苯並呋喃基、色酮基、香豆素基、1，2-二氮雜萘基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基(例如呋喃並[2，3-c]吡啶基、呋喃並[3，1-b]吡啶基或呋喃並[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基)、苯並異噻唑基、苯並異噁唑基、苯並二嗪基、苯並呋喃基、苯並噻喃基、苯並三唑基、苯並吡唑基、二氫苯並呋喃基、二氫苯並噻吩基、二氫苯並噻喃基、二氫苯並噻喃基碸、二氫苯並吡喃基、二氫吲哚基、異苯並二氫吡喃基、異二氫吲哚基、1，5-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、3，4-亞甲二氧苄基、嘌呤基、吡啶並吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩並呋喃基、噻吩並吡啶基、噻吩並噻吩基等。
取代基的實例包括一個或多個上述所列舉的烷基基團或一個或多個上述所列舉的烷基取代基。
較小的雜環，例如環氧化物和氮丙啶也包括在內。
術語「雜原子」包括氧、硫和氮。
與二氮雜環稠合的「ABC」環和「ABCD」環可以為單環或雙環，例如自然存在的萘基或喹啉基。
式I-IV化合物可以形成鹽，也包括在本發明的範圍內。優選藥學上可接受(即非毒性的、生理上可接受的)的鹽，儘管其它鹽也有用，例如在分離或純化本發明的化合物時使用。
式I-IV化合物可以與下列物質形成鹽，與鹼金屬例如鈉、鉀和鋰，鹼土金屬如鈣和鎂，有機鹼例如二環己胺、三丁胺、吡啶，胺基酸例如精氨酸、賴氨酸等。可以獲得此類鹽，例如如果在式I-IV化合物中含有羧酸，可以通過在介質中用合適的離子交換質子，在介質中形成鹽沉澱或隨後蒸發在水溶液介質中形成鹽沉澱可以形成其它鹽，如本領域的技術人員所知。
式I-IV化合物可以與各種有機和無機酸形成鹽。此類鹽包括與下列物質形成的鹽鹽酸、羥基甲磺酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸和各種其它物質(例如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。可以使式I-IV化合物在介質中與等當量的酸反應形成上述鹽，在介質中可以形成鹽沉澱或蒸發後形成鹽沉澱。
此外，可以形成兩性離子(「內鹽」)。
式I-IV化合物也可以具有前體藥物的形式。任何在體內轉化提供生物活性劑(例如式I-IV化合物)的化合物屬於本發明範疇的前體藥物。
例如式I-IV化合物可以為羧酸酯部分。通過使所公開環結構上的羧酸功能基團酯化可以方便地形成羧酸酯。
各種形式的前體藥物是本領域熟知的。此類前體藥物的實例可見
a).Design of Prodrugs，H.Bundgaard編輯，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder等編輯(Acamedic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章，「前體藥物的設計和應用」，H.Bundgaard，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Joumal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Phar Bull，32，692(1984)。
應該進一步理解式I-IV化合物的溶劑合物(例如水合物)也在本發明的範疇內。溶劑化的方法是本領域一般所知的。
優選的部分對本發明的化合物而言，優選下列部分式I、II、III和IV化合物，其中m為零。
更優選的式I、II、III和IV化合物，其中m為零和n為1。
最優選的式I化合物，其中m、r、s和t為零，n為1，「ABCD」為碳環，例如苯並。
應用和可利用性式I-IV化合物為S-法呢基蛋白轉移酶抑制劑。因此可以將其用於各種癌症的治療，包括(但不限於)-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝臟癌、肺癌、包括小細胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、tests、胰腺癌、食道癌、胃癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；-淋巴系統的造血性腫瘤，包括白血病、急性淋巴系統白血病、急性成淋巴細胞白血病、β-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、Hodgkins氏淋巴瘤、非-Hodgkins氏淋巴瘤、絨毛細胞淋巴瘤和Burketts氏淋巴瘤；-骨髓系統的造血性腫瘤，包括急性和慢性骨髓白血病、骨髓發育不良症候群和早幼粒細胞白血病；-中樞和外周神經系統的腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；-間質來源的瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；-其它腫瘤，包括黑素瘤、xenoderma pigmentosum、胺化棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡癌和畸胎癌。
式I-IV化合物在治療高度涉及ras的腫瘤時特別有用，例如結腸、肺和胰腺腫瘤和其中異戊二烯基轉移酶有助於腫瘤生存、腫瘤生長或腫瘤發育的腫瘤。通過給予含有一種(或一種聯合給藥形式的)本發明化合物的組合物，使哺乳動物宿主腫瘤的發育降低，或使腫瘤危害降低或產生腫瘤退化。
式I-IV化合物也可以抑制腫瘤血管生成，因此可以影響腫瘤的生長。式I-IV化合物的此種抑制血管生成的性質也可以用於一些與視網膜血管形成有關的失明。
式I-IV化合物也可以用於腫瘤與通過ras運行的信號傳導通路有關的不是癌症的疾病，例如神經纖維瘤、動脈粥樣硬化症、肺纖維化、關節炎、牛皮癬、腎小球性腎炎、血管成型術或血管外科手術後的再狹窄、肥厚性瘢痕形成、多囊性腎病和內毒素性休克。式I-IV化合物也可以用作抗真菌劑。
式I-IV化合物可以誘導或抑制apoptosis，一種對正常發育和體內平衡是關鍵的生理性細胞的死亡過程。apoptotic通路的改變為引起各種人類疾病的致病因素。式I-IV化合物，作為apoptosis調節劑可以用於治療apoptosis異常引起的各種人類疾病，包括癌症(特別是，但不限於濾泡淋巴瘤、p53變異的癌症、乳腺、甲狀腺和卵巢的激素依賴性腫瘤，和癌前期病變例如家族性腺瘤息肉)、病毒感染(包括但不限於胞疹病毒、痘病毒、Epstein-Bar病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、自身免疫性疾病(包括但不限於全身性紅斑狼瘡、免疫介導的腎小球性腎炎、類風溼性關節炎、牛皮癬、炎症病灶疾病和自身免疫性糖尿病性糖尿)、神經變性疾病(包括但不限於Alzheimer氏疾病、AIDS相關的痴呆、Parkinson氏疾病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊柱肌萎縮和小腦退化)、AIDS、脊椎發育不良症候群、再生障礙性貧血、局部損傷相關的心肌梗塞、中風和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化症、毒素或酒精誘導的肝疾病、造血系統疾病(包括但不限於慢性貧血和再生障礙性貧血)、肌骨骼系統退化性疾病(包括但不限於骨質疏鬆和關節炎)、阿斯匹林敏感的鼻竇炎、囊纖維化、(腦脊髓)多發性硬化、腎疾病和癌症疼痛。
式I-IV化合物也可以用於治療除ras外的法呢基轉移酶底物(例如核lamins、transducin、視紫質激酶、cGMP磷酸二酯酶、TC21、磷酸化酶激酶、Rap2、RhoB、RhoE、PRL1)相關的疾病，上述酶也是由法呢基蛋白轉移酶進行轉譯後修飾的。
式I-IV化合物也可以作為其它異戊二烯基轉移酶(例如香葉基香葉基(geranylgeranyl)轉移酶I和II)的抑制劑，因此可以用於與治療蛋白(例如rap、rab、rac和rho基因產物等)的異戊二烯基的修飾(例如香葉基香葉基化)有關的疾病。例如，發現它們可以抗肝炎δ病毒(HDV)感染，最近的發現也表明HDV的δ抗原的大部分異構形式香葉基香葉基化產生病毒感染是必需的[J.S.Glen等，Science，256，1331(1992)]。
本發明的化合物也可以與其它已知的抗癌藥物和細胞毒性劑和其它的治療方法，包括放療結合使用。如果製成固定的劑量內，那麼該組合產物使用的本發明的化合物應該在下述劑量範圍內並且其它的藥用活性劑在其允許的劑量範圍。當組合製劑不合適時，可以將式I-IV化合物與已知的抗癌劑或細胞毒性劑和其它治療包括放療順序使用。
根據Manne等(Drug Development Research，34，121-137(1995))所述進行法呢基轉移酶的測定。實施例1-431的化合物抑制法呢基轉移酶的IC50值在0.1nM和100uM之間。
可以將本發明的化合物與藥用載體或稀釋劑製成下列形式給藥口服、靜脈、腹膜內、皮下、腹腔、肌內、直腸、陰道或局部。口服給藥可以使用緩釋製劑，例如生物可降解的聚合物或前體藥物。可以以傳統的方式使用固體或液體載體、稀釋劑和適當的添加劑將所述藥用組合物製成所需的給藥的形式。對口服而言，所述化合物可以以下列形式給藥片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末劑等。所述化合物的劑量範圍為約0.05-200mg/kg/day，優選低於100mg/kg/day，以單劑量形式或2至4次分劑量給藥。
製備方法流程1 Z1＝CO，SO2，CO2，CONR5，SO3，SO2NR5，C(NCN)NR5步驟1第一步可以通過使鄰氨基苯甲酸與光氣等同物，例如光氣或三光氣在水溶液/有機溶劑混合物中在室溫至50℃範圍內反應完成。
步驟2使所述產物在吡啶中於升高溫度下，優選回流與胺基酸鹽酸鹽或胺基酸酯鹽酸鹽反應。流程1的步驟2可以分兩步進行，其中可以使N-羧氨基苯甲酸酐在有機溶劑例如吡啶中於0℃至回流溫度下與胺基酸縮合，然後於標準醯胺鍵形成條件下，例如用HOBt/碳二亞胺在有機溶劑例如DMF中使產生的鄰氨基苯甲醯基胺基酸環化，反應溫度為0℃至室溫。流程1中的部分化合物(其中R1＝滷素)是不能由商業得到的。流程1的此類化合物3、4或5(其中R1＝滷素)可以由流程1的化合物3、4或5(其中R1＝氫)滷化製備，例如通過在有機溶劑例如乙酸中，於0℃至室溫下與溴反應製備。所述化合物3(其中R1為芳基或雜芳基)可以由化合物3(其中R1為溴、碘或三氟甲磺醯基氧基)在水溶液/有機溶劑的混合物，例如THF/DMF/水中，在鹼例如碳酸鈉的存在下於室溫至90℃溫度下通過芳基或雜芳基非金屬衍生物例如苯基硼酸的鈀偶合製備。(或者，也可以由流程5的化合物2其中R1為溴、碘或三氟甲磺醯基氧基在脫氧有機溶劑(例如THF)或水/有機溶劑的混合溶劑系統中(例如碳酸氫鈉水溶液/甲苯)中，並在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下與芳基非金屬衍生物例如苯基硼酸或三丁基甲錫烷基吡啶反應製備流程1的化合物，其中R1為芳基或雜芳基，所述反應溫度為室溫至100℃。然後去保護得到目標化合物。)或者此Suzuki或Stille偶合也可以在流程1的化合物1或在流程1的化合物4或在流程1的化合物5上進行，其中未醯化的苯並二氮雜氮可任選保護，例如用三氟乙醯基保護並隨後去保護。可以在標準條件下，通過相應的羥基化合物的烷基化製備化合物3，其中R1為烷氧基。可以在標準條件下，通過還原氨化，由化合物3(其中R1為芳基醛)製備化合物3(其中R1為烷基氨基烷基芳基)。
步驟3此後使化合物3在室溫至回流溫度下，與還原劑，例如氫化鋁鋰或甲硼烷在惰性有機溶劑例如四氫呋喃中反應。如果R1或R2含有管能基團，例如CO2R，可以被(例如氫化鋁鋰)還原為如CH2OH，這些基團也可以由步驟3還原。可以在惰性溶劑例如NMP中，在升高的溫度下，通過用CuCN置換由化合物4或6(R1＝滷素)製備化合物4或6(R1為CN)。在適當的溶劑例如乙醇中，於100℃通過水解，例如通過與氫氧化鈉的水溶液一起加熱水解由化合物4(其中R1＝CN)製備化合物4(其中R1為CO2H)；然後通過標準醯胺鍵偶合條件製備所述產物，其中R1＝CONR5R6。
步驟4此後在標準條件下於-78℃至室溫將所述產物醯化或磺醯化(例如通過與醯滷R3COX的反應，其中X為Cl或Br，在惰性有機溶劑例如乙腈或在水溶液/有機溶劑混合物，例如氫氧化鈉/二氯甲烷中；通過在惰性有機溶劑，例如乙腈中與O-苯基酯的反應；通過在惰性有機溶劑例如DMF中，在偶合劑例如DCC或EDC存在下與羧酸的反應；通過在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中，在0℃至室溫下並在可任選的鹼例如二異丙基乙胺存在下與滷代甲酸酯例如乙基、異丙基或4-硝基苯基氯代甲酸酯反應形成氨基甲酸酯，其中部分，例如4-硝基苯基氨基甲酸酯與胺例如N，N，N』-三甲基乙二胺在室溫至110℃反應形成脲，通過在惰性溶劑例如乙酸乙酯、二氯甲烷或吡啶中，在0℃至室溫下，並在可任選的鹼例如二異丙基乙胺存在下與酸酐或磺酸酐例如琥珀酸酐或三氟甲磺酸酐反應；通過在惰性溶劑例如THF中與異氰酸酯的反應；通過在惰性溶劑例如乙腈中，在鹼例如二異丙基乙胺/二甲基氨基吡啶存在下，與氨基甲醯氯R5R6NCOX，其中X為Cl或Br反應；通過在水溶液/有機溶劑混合物，例如NaOH/CH2Cl2中與磺醯滷R3SO2X，其中X為Cl或Br反應；通過在惰性溶劑例如二氯甲烷中與滷代磺酸酯ROSO2X，其中X為Cl或Br反應；通過在惰性溶劑例如乙腈中，在鹼例如二異丙基乙胺/二甲基氨基吡啶存在下，與氨磺醯氯R5R6NSO2X，其中X為Cl或Br反應；通過在惰性溶劑例如DMF中，約室溫下在偶合劑例如碳二亞胺存在下與N-氰基-硫脲NH(CN)C(S)NR5R6反應；通過在適當的溶劑例如DMF中，在鹼例如二異丙基乙胺存在下，於室溫至80℃與氰基碳亞胺酸酯(cyanocarbonimidate)，例如碳亞胺酸二苯酯在適當的溶劑例如DMF中，在鹼例如二異丙基乙胺存在下，於室溫至80℃反應，接著在約室溫下與胺例如甲胺反應)。其中R1為滷素例如溴的化合物5可以由其中R1為氫的化合物5通過在惰性溶劑例如氯仿中，在室溫下與滷化試劑例如過溴化四丁基銨反應製備。當R1或R2含有CH2OH時，醯基化反應可以以這樣一種方式進行以獲得二醯胺酯；然後可以裂解該酯，例如通過在甲醇中用甲醇鈉並將產生的醇氧化為酸，例如用Jones試劑；然後可以裂解N1醯胺，例如通過氫氧化鉀在甲醇水溶液中回流，在標準肽偶合條件下使該酸與胺偶合形成流程1的化合物5，其中R1或R2為甲醯胺。當R1或R2含有CH2O-保護基團時，可以除去保護基團，例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中用酸例如TFA處理Boc形成化合物5或6，其中R1或R2為CH2OH。其中R1或R2為芳氧基烷基的化合物5可以通過由其中R1或R2為CH2OH的化合物5通過下列反應製備通過用三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中於-40℃處理將所述醇轉化為離去基團例如三氟甲磺酸酯，並於-40℃至室溫下在二氯甲烷中用芳基醇鹽置換製備。其中其中R1或R2為CH2NH2的化合物5可以由其中R1或R2為CH2OH的化合物5製備通過用三氟甲磺酸酸酐在-40℃於二氯甲烷中處理將醇轉化為離去基團例如三氟甲磺酸酯並於-40℃至室溫下在二氯甲烷中用氨置換。隨後可以在標準醯胺鍵偶合條件下使胺與羧酸偶合。當用β-滷代烷基磺醯滷進行化合物5的磺醯化時，可以隨後用鹼例如二異丙基乙胺消除所述滷化物然後通過在有機溶劑例如THF或二氯甲烷中於室溫至回流下將親核試劑例如二甲胺或咪唑鈉加至產生的形成的不飽和的磺醯胺中。用醯化或磺醯化試劑對化合物5進行醯化或磺醯化，所述試劑中含有離去基團例如氯或溴，所述離去基團可以被親核試劑例如胺像二甲胺或N-甲基哌嗪在惰性溶劑例如THF或DMF中在適當的鹼例如二異丙基乙胺存在下，於0℃至110℃進行置換。
步驟5此後可以在約室溫下，在惰性有機溶劑例如二氯乙烷中，在酸例如乙酸、還原試劑例如NaBH(OAc)3存在下使各種產物經歷還原烷基化。也可以在約室溫，在酸例如乙酸存在下，使用氫和催化劑例如鈀炭在溶劑例如乙醇中進行還原烷基化反應。
隨後，對流程1的化合物，其中R1為滷素進行金屬化(metallated)並驟冷，例如用水形成其中R1為H的化合物或用二氧化碳形成其中R1為CO2H的化合物；可以在標準的肽偶合條件下使該酸與胺偶合形成流程1的化合物，其中R1為甲醯胺。可以用酮例如環己酮使流程1的化合物(其中R1為滷素)金屬化並驟冷，隨後用例如三氟乙酸/硼氫化鈉使醇還原形成，其中R1為例如環己基的化合物。其中所述咪唑含有2-二甲基氨基甲基基團的流程1化合物，可以在標準的Mannich條件下製備。其中R1為OH的流程1的化合物，可以由其中R1為OMe的流程1的化合物通過去烷基化例如通過用BBr3處理製備。流程1的化合物，其中R1為芳基-O-烷基可以由流程1的化合物1(其中R1為HO烷基)通過用芳基醇進行Mitsunobu反應製備。流程1的化合物，其中R3為芳基-NH2或雜芳基-NH2可以在標準條件下通過還原(如SnCl2)由流程1的化合物，其中R3為芳基-NO2或雜芳基-NO2製備。可以在標準條件下將所述產物進一步醯化、磺醯化或還原氨化。
流程2 步驟1 Z1＝CO，SO2在流程2中在氧化鉑存在下通過氫化使原料還原。所述反應在約室溫在醇例如乙醇存在下進行。
步驟2和步驟3此後在-78℃至室溫，在標準條件下進行所述產物的一醯化或一磺醯化(例如通過與醯滷R2COX，其中X為Cl或Br，在惰性有機溶劑，例如乙腈或水溶液/有機溶劑的混合物例如氫氧化鈉/二氯甲烷中反應；或通過與磺醯滷R3SO2X，其中X為Cl或Br在有機溶劑例如二氯甲烷，在鹼，如三乙胺存在下反應)。此後使所述產物經歷流程1最後一個步驟所述的還原烷基化。
流程3 在流程3中，可以將化合物1進行適當的保護，例如用叔丁氧基羰基基團。於約室溫下在惰性有機溶劑例如THF中進行所述反應。在約室溫下在惰性溶劑例如二氯甲烷中，在鹼例如二異丙基乙胺存在下可以選擇性地使化合物2(其中R1為胺)醯化，例如通過與氯代甲酸異丁酯反應。在約室溫，在惰性溶劑例如氯仿中，可以通過溴化例如用四丁基三溴化銨由化合物，其中R1為R5CONH，製備化合物2，其中R1為R5CONH而另一個R1為Br。隨後在約0℃至室溫下，在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中，在吡啶存在下使化合物2與式R3COCl化合物反應。然後通過在約室溫下，在有機溶劑例如二氯乙烷中通過與例如三氟乙酸反應使化合物3去保護。此後根據流程1所述步驟進行化合物4的還原烷基化。
流程4
在流程4中，在約室溫下，在惰性有機溶劑例如二氯乙烷中，在有機酸例如乙酸、還原劑例如NaCNBH3或NaBH(OAc)3存在下使化合物1與式R2COCO2Me反應。隨後在約室溫下在惰性有機溶劑例如二氯甲烷中通過與例如三氟乙酸反應使中間體去保護，通過加熱例如60℃環化形成化合物2。然後使化合物2經歷流程1所述的還原烷基化形成化合物3。還原例如用氫化鋁鋰還原化合物3為化合物4，根據流程12所述使其反應形成化合物6。或者如流程1所述使化合物2還原為化合物5並使化合物5如流程1所述進行反應。
流程5 在流程5中在約室溫至回流溫度下，在惰性有機溶劑例如乙腈或四氫呋喃中通過與例如三苯基甲基氯或Boc酸酐反應使化合物1去保護。此後在約-78℃至約室溫下，在惰性有機溶劑例如四氫呋喃中，在鹼例如二異丙基乙胺存在下使化合物2與式R4-L化合物反應，其中L為離去基團例如三氟甲磺酸酯。R4可以含有保護基團，例如鄰苯二甲醯亞胺，可以通過例如肼去除。也可以在化合物1上進行流程5的與R4-L的反應直接產生化合物3而無需保護/去保護。
流程6 在流程6中，在室溫至80℃，在適合的溶劑例如乙醇中，在鹼例如哌啶和三乙胺存在下使氰基乙醯基胺基酸與二噻烷二醇反應。然後在升高的溫度例如130℃，在適合的溶劑例如吡啶中在催化劑例如鹽酸吡啶鎓存在下使所述中間體環化。此後使化合物2按流程1所述進行反應。
流程7 Z1＝CO，SO2，CO2，CONR5，SO2NR5U1＝CO，SO2，CO2，CONR5，SO2NR5或不存在使流程7的化合物1在標準條件下進行還原反應(例如Fe、Sn2Cl2或TiCl3)。在標準條件下進行化合物2的醯化或磺醯化(例如與酸酐和醯化催化劑如DMAP反應，與醯滷反應，在標準的肽偶合條件下與羧酸反應，與烷氧基羰基氯反應，與異氰酸酯反應，與磺醯滷反應或與氨磺醯氯反應)或者在標準條件下還原烷基化(例如在0℃至室溫下，在酸如乙酸存在下，在有機溶劑例如二氯乙烷中與醛和還原劑例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH反應)。
流程8 使流程8中的化合物1與乙二胺反應並使產物2經歷還原反應、選擇性醯化反應或磺醯化反應及如流程1所述的還原烷基化反應產生化合物3。或者分兩步進行流程8的步驟1，其中在升高溫度下使乙二胺與滷代的雜環(純品或者在有機溶劑中)縮合併於標準的醯胺鍵形成條件下，例如在0℃至室溫下在有機溶劑例如DMF或吡啶中用HOBt/碳二亞胺進行所產生的胺基酸的環化。部分流程8中的化合物1，其中R1為滷素不是商業上可以得到的。使流程8的化合物2，其中R1為滷素經滷化，例如通過與溴，於0℃至室溫下，在有機溶劑像乙酸中反應可以製備流程8的化合物2，其中R1為滷素。通過流程1步驟2所述的標準的Suzuki或Stille偶合方法由化合物2，其中R1為滷素或三氟甲磺醯氧基可以製備化合物2，其中R1為芳基或雜芳基。此後，如流程1所述進行所述產物的還原、醯化或磺醯化和還原烷基化。流程8的化合物2本身也可以用含有醛的咪唑進行流程1所述的還原烷基化得到目標化合物。
流程9(咪唑醛) 如下所述製備部分咪唑醛化合物。使含有醛的咪唑與式膦醯基乙酸三乙酯化合物在下列條件下進行Wittig反應約0℃至室溫，在鹼例如氫化鈉存在下，在惰性有機溶劑例如二甲氧基乙烷中。在約室溫下在醇例如乙醇中進行所述產物的氫化並於約-78℃在例如二氯甲烷中與DIBAL反應還原。或者如流程3步驟1所述用Boc基團保護含有咪唑基鏈烷醇[根據熟知的方法(如Buschauer等，Arch.Pharm，315，563，(1982))製備]的部分氨基烷基並在例如Swem條件下進行氧化反應。
流程10 在流程10中，在約-78℃至室溫下，在惰性溶劑例如THF中，在六甲基二矽疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)存在下使所述原料與烯丙基溴化鎂反應。於約室溫下，在水溶液/有機溶劑例如二氧六環水溶液中用例如Teoc基團保護所述產物。在約室溫下在二氧六環水溶液中通過與例如OsO4/NaIO4反應氧化所述產物。此後使所述產物經歷流程1所述的還原烷基化反應，然後在THF中在約室溫至50℃下用四丁基氟化銨進行所述產物的去保護。
流程11 在流程11中，在惰性有機溶劑例如乙二醇二甲醚中，在約0℃至回流溫度下用例如氫化鋁鋰還原原料。
流程12
在流程12的步驟1中，用標準的醯胺鍵形成方法例如氯代甲酸異丁酯在約-30℃至室溫下，在有機溶劑例如THF中使如流程3所述的一保護的苯並二氮雜與任選保護的含咪唑的羧酸偶合。在流程12的步驟2中，在室溫至回流溫度下，在有機溶劑例如THF中，用例如甲硼烷還原產生的醯胺。流程12的化合物3可以含有硝基，它可以被還原，例如用TiCl3，成為胺，然後可以如流程7所述使其醯化或磺醯化。在流程12的步驟3中，去除胺保護基團(例如在有機溶劑例如二氯甲烷中用酸例如TFA去除Boc)。在流程12的步驟4中，在標準條件下使產生的化合物與各種活性醯化或磺醯化試劑反應形成要求的化合物，例如在碳二亞胺條件下與酸或醯滷形成醯胺；與碳酸酯或氯代甲酸酯形成氨基甲酸酯；與氨基甲醯氯或異氰酸酯形成脲；與磺醯氯形成磺醯胺；與滷代磺酸酯形成氨基磺酸酯；與氨磺醯氯形成磺醯脲。在流程12的步驟4中，可以選擇地使產生的化合物在標準的還原氨化條件下與流程1步驟5所述的醛反應形成要求的化合物。如果任選保護咪唑的話，然後使其去保護。
流程13 在流程13的步驟1中，在0℃至室溫下在酸如乙酸存在下，在有機溶劑例如二氯乙烷或DMF中用含有咪唑的醛和還原劑例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH進行一保護的如流程13所述的苯並二氮雜的還原烷基化。隨後，如流程12所述使所述產物反應。可以使產物2連接於固體支持物例如聚苯乙烯樹脂上並在樹脂連接材料上進行流程1的反應。去除支持物例如在約室溫下，在清除劑例如三乙基矽烷存在下用酸例如三氟乙酸處理，然後得到流程1的化合物6。
流程14 在流程14的步驟1中，用N-保護的氨基醛在標準條件下，例如由0℃至約室溫，在酸如乙酸存在下，在適合的溶劑例如二氯甲烷或甲醇中與氫化物試劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉反應用N-保護的氨基醛使氨基苯甲酸還原氨化。對所述產物進行去保護，例如在約室溫下，在適合的溶劑例如二氯甲烷或二氧六環中在任選的清除劑例如二甲基硫存在下用酸例如TFA或HCl處理去除Boc或者在約室溫下在四氫呋喃中用仲胺處理去除Fmoc。此後，在標準的醯胺鍵形成條件下，例如在有機溶劑例如DMF中通過用二丙基磷醯基疊氮化物處理使所述產物環化。然後，按流程1所述使所述產物反應。
流程15
在流程15的步驟1中，用氯代磺酸使苯並二氮雜二酮磺醯化並使產生的磺醯氯與胺縮合。此後，按流程1使所述產物反應。
流程16 在流程16的步驟1中，在0℃至室溫下，在酸如乙酸存在下，在有機溶劑例如二氯乙烷或DMF中，用含有咪唑的醛和還原劑例如NaCNBH3或Na(OAc)3BH使流程1的苯並二氮雜兩次還原烷基化。
流程17 在流程17的步驟1中，在0℃至100℃，在鹼例如二異丙基乙胺或碳酸鉀存在下，在惰性溶劑例如DMF、THF或二氯甲烷中使流程1的苯並二氮雜與R3-L反應，其中L為離去基團例如氯、溴、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，R3為取代的烷基、取代的芳基或取代的雜環基。隨後使所述產物進行流程1所述的反應。
流程18 步驟1在室溫至75℃在適合的溶劑例如乙酸水溶液或三氟乙酸中使含有保護的氨基和甲基的吡啶與氧化劑例如過氧化氫反應完成第一步驟的反應。
步驟2用醯化試劑例如乙酸酐使所述產物醯化並在適合的溶劑例如乙酸中通過由室溫至90℃加熱重排。
步驟3將所述產物例如在室溫至50℃用氫氧化鈉水溶液去醯化並將其例如於約室溫下，在適合的溶劑例如四氫呋喃中用二氧化錳氧化為醛。
步驟4在標準條件下例如在惰性的溶劑例如甲醇中氫化或者在約室溫下在適合的溶劑例如二氯甲烷/乙酸中與氫化物試劑例如三乙醯氧基硼氫化鈉，反應用胺基酸酯使所述產物還原氨化。
步驟5對所述產物去保護並在室溫至100℃用多磷酸處理使其環化。
步驟6如流程1的步驟4所述進行所述產物的磺醯化。
步驟7如流程1步驟3所述進行所述產物的還原。此後，如流程1步驟5所述使所述產物反應。
流程19 通過在室溫至100℃，在適合的溶劑中例如水中，在催化劑例如硫酸銅存在下，使含有滷化物和羧酸基團的嘧啶與任選一保護的二胺反應完成第一步驟。此後如流程14所述使所述產物反應。
流程20 步驟1用胺基酸酯在標準條件下例如在約室溫下，在適合的溶劑例如二氯甲烷/乙酸中用氫化物劑例如通過三乙醯氧基硼氫化鈉反應使硝基苯甲醛還原氨化完成第一步驟。
步驟2如流程1步驟4所述使所述產物磺醯化。
步驟3在標準條件下例如與/SnCl2或TiCl3反應使所述產物的硝基還原為胺。可以通過溴化例如在約室溫下，在惰性溶劑例如氯仿中與四丁基過溴化銨反應由其中R1為氫的化合物製備其中R1為溴的化合物。
步驟4通過在惰性溶劑例如N-甲基吡咯烷酮中與CuCN一起由室溫加熱至195℃使所述化合物環化。在相同的條件下由其中R1為滷素的化合物製備其中R1為CN的化合物。
步驟5在Mitsunobu條件下用任選保護的咪唑基鏈烷醇使所述產物烷基化。此後，任選使所述產物按流程5所述進行反應。
流程21 可以使流程1的化合物3選擇性地還原，例如通過在約室溫下在惰性有機溶劑例如四氫呋喃中與還原劑例如甲硼烷反應。此後，如流程1所述進行化合物(2)的還原氨化。
流程22 步驟1可以首先如流程1步驟5所述進行流程20化合物4的還原氨化。
步驟2水解產物的任選酯化的酯，例如通過在室溫至回流溫度下，在適合的溶劑例如乙醇水溶液中與鹼金屬氫氧化物反應。
步驟3在標準醯胺鍵形成條件下進行所述產物的環化，例如在約室溫下，在任選的鹼例如二異丙基乙胺存在下，在惰性的溶劑例如DMF中與BOP反應。
流程23 可以如流程12步驟3所述直接對流程12的化合物2去保護並如流程12步驟4所述進行反應。或者，通過還原反應，例如用氫化鋁鋰或甲硼烷使流程23的化合物3(其中Z1不為CO)還原製備流程12的化合物2。
流程24 在約室溫下，在適合的溶劑例如甲醇/乙腈中，在酸例如乙酸存在下使流程1的化合物5與含有醛的咪唑和鹼金屬氰化物例如NaCN反應形成化合物2。還原化合物2，例如在約室溫下，在適合的溶劑例如乙醚中用氫化鋁鋰形成化合物3。通過在約室溫下，在惰性溶劑例如氯仿中與滷化試劑例如四丁基過溴化銨反應由其中R1為氫的化合物3製備其中R1為滷素(例如溴)的化合物3。在標準條件下，可以使化合物3還原氨化形成化合物4。
流程25 在流程25步驟1中，在約室溫下，在適合的溶劑例如乙酸乙酯中，用氫和鈀催化劑還原，N-(2-硝基芳基)-胺基酸酯(可以由胺基酸與1-氟代-2-硝基苯反應，隨後酯化製備)。在該還原條件下使產生的胺環化為化合物2。如流程1步驟4所述使化合物2醯化或磺醯化。還原化合物3，例如在約室溫下，在適合的溶劑例如甲醇中用甲硼烷。在約室溫下，在惰性溶劑例如氯仿中，通過與滷化試劑例如四丁基過溴化銨反應可以由其中R1為氫的化合物3製備其中R1為滷素(例如溴)的化合物3。如流程1步驟5所述用含有醛的咪唑進行化合物4的還原氨化。
流程26 在流程26的步驟1中，使化合物1在約室溫下，在適合的溶劑例如乙酸酐和DMF中與亞甲基化試劑例如N，N，N』N』-四甲基-二氨基甲烷反應。此後，在約115℃，在適合的溶劑例如甲苯中，在脫水條件下例如在氫醌存在下，用(Dean-Stark分水器)使所述化合物2與1，2-亞苯基二胺反應。此後，如流程1步驟5所述進行化合物3的還原和還原氨化。
通過下列工作實施例對本發明作進一步描述，所述工作實施例為本發明的優選的實施方案。除特別指明外，所有的溫度以攝氏溫度(℃)表示。這些實施例是說明性的而不是限制性的。
實施例1 2，3，4，5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯並二氮雜，鹽酸鹽A.1，4-苯並二氮雜-2，5-二酮將N-羧氨基苯甲酸酐(16.4g，0.1mol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽在40ml吡啶中的攪拌的溶液回流下加熱7小時。將產生的懸浮液冷卻至0℃18小時。收集沉澱並用乙醇和乙醚洗滌得到為淡黃色固體的化合物A。
B.2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯並二氮雜於室溫氬氣環境下，將固體化合物A(3.5g，20mmol)分步緩慢加至氫化鋁鋰(LAH，3.5g，90mmol)在THF(100ml)中的攪拌的懸浮液中。加入後，於氬氣環境下將產生的懸浮液加熱回流18小時，冷至0℃，通過加液漏鬥加入氫氧化銨(5ml，濃液)在30mlTHF中的混合物。將產生的懸浮液攪拌1小時並過濾。真空濃縮濾液得到為油狀物的目標化合物B。
C.2，3，4，5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯並二氮雜在催化量的二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，於氬氣環境下將化合物B(500mg，3.37mmol)、1-萘甲酸苯酯(750mg，3.02mmol)在少量的乙腈中的混合物於110℃加熱18小時。將所述混合物冷至室溫。經快速柱層析(1∶1乙酸乙酯∶己烷)分離所述產物得到為白色固體的化合物C(520mg)。
D.2，3，4，5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯並二氮雜鹽酸鹽將NaBH(OAc)3(190mg)一次性加至化合物C(200mg，0.66mmol)和4-甲醯基咪唑(110mg，1.15mmol)在二氯乙烷(2ml)和乙酸(1.0ml)混合物中的攪拌的溶液中。將所述混合物攪拌30分鐘並用乙酸乙酯(25ml)稀釋，接著用氫氧化銨(3ml，濃液)稀釋。於室溫下將所述混合物攪拌18小時並傾至乙酸乙酯(50ml)和飽和的碳酸氫鈉(50ml)的混合物中。分離有機層並用乙酸乙酯(50ml)萃取水層。用飽和的氯化銨溶液(50ml)洗滌合併的有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並真空濃縮。將殘留物溶於甲醇(2ml)中並加入1N的HCl(2ml)在乙醚(2ml)中的溶液。真空去除溶劑並真空乾燥其殘留物得到為淡黃色固體的實施例1化合物(240mg)。
MS(M+H)+383+C24H22N4O.1.75 HCl.2.5H2O計算值C，58.67；H，5.90；N，11.41；Cl，12.63。
實測值C，58.48；H，6.10；N，11.32；Cl，12.46。
實施例2 8-氯代-2，3，4，5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯並二氮雜，鹽酸鹽A.8-氯代-1，4-苯並二氮雜-2，5-二酮將7-氯代N-羧氨基苯甲酸酐(34g，0.17mol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(24g，0.17mmol)在無水吡啶(120ml)中的溶液於80℃加熱1小時並回流過夜。於室溫下將產生的懸浮液攪拌3小時。過濾沉澱並用水洗滌，乾燥得到為白色固體的化合物A4.4g。蒸發濾液並用水洗滌產生的固體，乾燥另外得到為白色固體的化合物A27.2g(85％，總的產率)MS(M+H)211。
B.8-氯代-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯並二氮雜將甲硼烷-THF(1.0M於THF中，20ml)加至在乙二醇二甲醚(20ml)中的化合物A(1.4g 6.6mmol)中。將澄清的溶液回流6小時。蒸發所述溶劑並用飽和的碳酸氫鈉處理殘留物。用二氯甲烷萃取水溶液。用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌有機溶液，乾燥(硫酸鈉)並蒸發得到油狀物(1.0g)。將粗的產物經層析純化(10％甲醇於二氯甲烷中)得到為微黃色固體的化合物B(0.56g，46％)。MS(M+H)183。
C.8-氯代-2，3，4，5-四氫-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯並二氮雜於0℃將1-萘甲醯氯(0.12ml，0.84mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液滴加至化合物B(0.154g，0.84mmol)在二氯甲烷(4ml)和氫氧化鈉(1N，4ml)中的溶液中。將所述溶液攪拌1小時，分離有機層並用二氯甲烷萃取水層。乾燥(硫酸鈉)並蒸發合併的有機層。將產生的油狀物經層析分離(矽膠，5％甲醇，0.5％氫氧化銨，94.5％二氯甲烷)得到為黃色固體的化合物C(0.26g，90％)。MS(M-H)335。
D.8-氯-2，3，4，5-四氫-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-(1-萘基羰基)-1H-1，4-苯並二氮雜鹽酸鹽如實施例1的化合物D中所述，由化合物C製備化合物D。經層析(矽膠，5％甲醇，0.5％氫氧化銨，94.5％二氯甲烷)，然後製備經HPLC，並轉化為鹽酸鹽得到實施例2的化合物(為灰白色固體)，mp.160-162℃。
MS(M+H)+383+C24H21N4OCl.1.85 HCl.2.5H2O計算值C，59.51；H，4.76；N，11.57。
實測值C，59.42；H，4.84；N，11.48。
實施例3 1，2，3，4-四氫-4-[(3H-咪唑-4-基)甲基]-1-(奈