複合胺基酸凍乾粉針注射劑及其製備方法
2023-05-01 06:43:01 1
專利名稱：複合胺基酸凍乾粉針注射劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及複合胺基酸凍乾粉針注射劑及其製備方法，屬於醫藥技術領域。
背景技術：
複合胺基酸製劑是一類新型的複方製劑，它所含的各種胺基酸包括必需和非必需以及半必需胺基酸，少則幾種、多則10幾種，有的還針對不同的疾患和需要配合各種鹽類、糖類和微量元素。如主要用於消化系統的複合胺基酸製劑口服胺基酸膠囊(Moriumin Sorte)該品內含18種結晶胺基酸，多種維生素和特種營養素組成。口服能夠提供足夠的人體必需胺基酸，促使機體蛋白質的合成，特別是白蛋白合成，提高機體自身免疫力。臨床可用於肝、腎機能不全引起的新陳代謝障礙，各種疾病導致的蛋白質缺乏症，以及各種疾病所引起的機能衰竭和營養失調、非缺鐵性貧血等。但由於複合胺基酸口服生物利用度較低，因此市場上出現了複合胺基酸大輸液。
現有的複方胺基酸大輸液存在的問題1，現有的大輸液(100ml3.224g，250ml8.06g)由於在略低於常溫的條件下(10℃)有結晶析出，因此易出現在運輸過程、臨床使用中遇低溫析出結晶現象。
2，大輸液中藥液由於會不停地與輸液瓶膠塞接觸，導致溶液澄明度不易合格。
3，大輸液的等滲劑用的是木糖醇，在臨床中使用有局限性。
基於上述現有技術及存在的問題，本領域的技術人員儘管可能會想到結合現有其他藥品凍乾粉針技術提出製備與本發明相關複合胺基酸的凍乾粉針的設想，但由於製備凍乾粉針要求較低量的水，而複合胺基酸在該水量下的溶解性差，致使至今未能製備出滿足藥用要求的複合胺基酸凍乾粉針。
發明內容
本發明就是針對上述問題提供一種注射用複合胺基酸凍乾粉針注射劑及其製備方法，所製備的凍乾粉針注射劑在儲存、運輸中不易氧化，臨床使用配製成水溶液時溶解度和澄明度好、無結晶析出。
本發明提供的技術方案是複合胺基酸凍乾粉針注射劑，含有L-鹽酸精氨酸、L-鹽酸組氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸、L-色氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、L-門冬氨酸、L-穀氨酸和亞硫酸氫鈉。
上述L-鹽酸精氨酸、L-鹽酸組氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸、L-色氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、L-門冬氨酸、L-穀氨酸和亞硫酸氫鈉的用量重量比為289±10∶246±10∶379±10∶170±10∶333±10∶283±10∶197±10∶136±10∶106±10∶39±10∶324±10∶188±10∶100±10∶11±10∶67±10∶44±10∶115±10∶197±10∶50±10。
上述注射用複合胺基酸凍乾粉針劑還可含有氫氧化鈉，氫氧化鈉用量是L-脯氨酸重量的0.1-0.16倍。
本發明還提供了上述注射用複合胺基酸凍乾粉針劑的製備方法，在無菌條件下將L-鹽酸精氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-門冬氨酸和L-穀氨酸用注射用水溶解，然後加入L-鹽酸組氨酸、L-色氨酸、L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉，攪拌至溶解；調pH為5.5-7.0，並加入活性炭過濾，將濾液用微孔濾膜進行精濾得精濾液；將精濾液裝入容器並放入冷凍機中凍幹，得到注射用胺基酸凍乾粉針劑；水的用量是上述胺基酸和亞硫酸氫鈉總重量的10-30倍。
上述胺基酸和亞硫酸氫鈉與注射用水混合溶解的優選方法為按L-鹽酸精氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-門冬氨酸、L-穀氨酸、L-鹽酸組氨酸、L-色氨酸、L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉的順序逐一溶解到注射用水中，然後加入用注射用水溶解後的亞硫酸氫鈉，加水至全量。
或者，按A組L-門冬氨酸、L-穀氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-鹽酸精氨酸；B組L-蘇氨酸、上丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-纈氨酸；C組L-甲硫氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-鹽酸賴氨酸；逐組(A、B和C組的投入先後順序任意)溶解到注射用水中，然後加入L-鹽酸組氨酸、L-色氨酸、L-鹽酸半胱氨酸和用注射用水溶解後的亞硫酸氫鈉，加水至全量。
上述濾液依次用0.45μm和0.22μm微孔濾膜精濾，或直接用0.22μm微孔濾膜精濾。
本發明克服了因複合胺基酸在製備凍乾粉針常規水量下的溶解性差，無法按現有技術方法製備複合胺基酸凍乾粉針的缺陷，採用上述方法成功製備了複合胺基酸凍乾粉針注射劑。
本發明複合胺基酸凍乾粉針注射劑為腸道外營養藥，由必需和非必需胺基酸按一定比例配製，以提供人體蛋白質合成可利用酸、維持營養。必需胺基酸符合Vuj-N配方比例，非必需胺基酸符合人體血清蛋白模式。每種胺基酸易被有效地用於人體蛋白質的合成，其生物利用度高。常用於創傷，燒傷、手術前後患者的蛋白質及營養缺乏，改善由於腸道功能失調引起的蛋白質吸收障礙，糾正肝硬化、肝病所致的蛋白質合成紊亂，治療肝昏迷，提供慢性、消耗性疾病、急性傳染病、體質虛弱不能正常進食或超高代謝、病情危重病人的靜脈營養。
用法用量本發明使用時，每3.224g加至100ml甘露醇注射液或5％葡萄糖注射液中。對營養不良、低蛋白血症，一次緩慢靜脈滴注16.12g；或遵醫囑。外科手術前後，一次緩慢靜脈滴注48.36g，按30-40滴/分鐘；或遵醫囑。
本發明複合胺基酸凍乾粉針注射劑與輸液劑型相比具有以下優點(1)粉針更有利於藥物的穩定。(2)包裝體積小，包裝材料要求低，降低了包裝成本和運輸成本。(3)製備的凍乾粉針注射劑在儲存、運輸中不易氧化，臨床使用配製成水溶液時溶解度和澄明度好、無結晶析出。在目前輸液產品眾多的藥品市場上，尤其是在醫療保障制度逐步普及的今天，本發明複合胺基酸凍乾粉針注射劑由於其較低的臨床費用具有不可替代的競爭力。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發明，並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍中。
實施例1複合胺基酸凍乾粉針注射劑，每1000瓶含有L-鹽酸精氨酸289g、L-亮氨酸379g、L-異亮氨酸170g、L-鹽酸賴氨酸333g、L-苯丙氨酸283g、L-蘇氨酸197g、L-纈氨酸136g、L-甲硫氨酸106g、甘氨酸324g、L-丙氨酸188g、L-脯氨酸100g、L-酪氨酸11g、L-絲氨酸67g、L-門冬氨酸115g、L-穀氨酸197g、L-鹽酸組氨酸246g、L-色氨酸39g、L-鹽酸半胱氨酸44g、亞硫酸氫鈉50g和氫氧化鈉12.6克。
複合胺基酸凍乾粉針注射劑的製備1.按上述複合胺基酸凍乾粉針注射劑的組成量取18種胺基酸、亞硫酸氫鈉和氫氧化鈉，另取96,000克注射用水。
2.取上述注射用水全量的4/5，用0.45um微孔濾膜過濾，加熱至沸後，停止加熱，加入用冷卻的注射用水溶解後的氫氧化鈉。
3.按上述複合胺基酸凍乾粉針注射劑的組成順序逐一投入各種胺基酸，並充分攪拌溶解(溶解一個後再加後一個)，直至溶解完全部胺基酸後，加入亞硫酸氫鈉(NaHSO3須用冷卻的注射用水溶解後投入)，加入剩餘的注射用水定容。
4.加入0.05％活性炭，吸附30分鐘後，過濾脫碳，依次經0.45um和0.22um微孔濾膜精濾，將精溶液分裝入1000瓶容器中放入冷凍機中凍幹，壓蓋即得複合胺基酸凍乾粉針注射劑。
實施例2複合胺基酸凍乾粉針注射劑，每1000瓶含有複合胺基酸凍乾粉針注射劑，每1000瓶含有L-鹽酸精氨酸299g、L-亮氨酸369g、L-異亮氨酸180g、L-鹽酸賴氨酸323g、L-苯丙氨酸293g、L-蘇氨酸187g、L-纈氨酸146g、L-甲硫氨酸96g、甘氨酸334g、L-丙氨酸178g、L-脯氨酸110g、L-酪氨酸1g、L-絲氨酸77g、L-門冬氨酸105g、L-穀氨酸207g、L-鹽酸組氨酸236g、L-色氨酸49g、L-鹽酸半胱氨酸34g和亞硫酸氫鈉60g。
複合胺基酸凍乾粉針注射劑的製備1.按上述複合胺基酸凍乾粉針注射劑的組成量取18種胺基酸和亞硫酸氫鈉，另取33,000克注射用水。
2.取上述注射用水全量的4/5，用0.45um微孔濾膜過濾，加熱至沸後，停止加熱。
3.按上述複合胺基酸凍乾粉針注射劑的組成順序逐一投入各種胺基酸，並充分攪拌溶解(溶解一個後再加後一個)，待投入L-組氨酸鹽酸鹽後，停止投下一種原料，且開始降溫，當溫度降至50℃後，攪拌下投入L-色氨酸和L-鹽酸半胱氨酸；直至溶解完全部胺基酸後，加入亞硫酸氫鈉(NaHSO3須用冷卻的注射用水溶解後投入)，加入剩餘的注射用水定容。
4.調pH為5.5-7.0。
5.加入0.05％活性炭，吸附30分鐘後，過濾脫碳，依次經0.45um和0.22um微孔濾膜精濾，將精溶液裝入合適的容器放入冷凍機中進行冷凍，凍好後將其粉碎，並取樣檢查澄明度、無菌、細菌內毒素、含量，待合格後，用真空包裝袋裝好，得到複合胺基酸凍乾粉針注射劑。
實施例3複合胺基酸凍乾粉針注射劑，每1000瓶含有L-鹽酸精氨酸279g、L-亮氨酸389g、L-異亮氨酸160g、L-鹽酸賴氨酸343g、L-苯丙氨酸273g、L-蘇氨酸207g、L-纈氨酸126g、L-甲硫氨酸116g、甘氨酸314g、L-丙氨酸198g、L-脯氨酸90g、L-酪氨酸21g、L-絲氨酸57g、L-門冬氨酸125g、L-穀氨酸187g、L-鹽酸組氨酸256g、L-色氨酸29g、L-鹽酸半胱氨酸54g、亞硫酸氫鈉40g和氫氧化鈉14克。
複合胺基酸凍乾粉針注射劑的製備1.按上述複合胺基酸凍乾粉針注射劑的組成量取18種胺基酸、亞硫酸氫鈉和氫氧化鈉，另取65,000克注射用水。
2.取上述注射用水全量的4/5，用0.45um微孔濾膜過濾，加熱至沸後，停止加熱，加入用冷卻的注射用水溶解後的氫氧化鈉。
3.按上述複合胺基酸凍乾粉針注射劑的中的胺基酸分為四組A、門冬氨酸、穀氨酸、絲氨酸、甘氨酸、鹽酸精氨酸，B、蘇氨酸、丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、纈氨酸，C、甲硫氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、鹽酸賴氨酸，D、鹽酸組氨酸，色氨酸，鹽酸半胱氨酸；投料時每組的胺基酸一併投入，投料順序A、B、C、D(或A、C、B、D，或B、A、C、D，或B、C、A、D，或C、B、A、D，或C、A、B、D，即A、B和C組的投入先後順序可任意)，並充分攪拌溶解(邊攪拌邊溶解，溶解一組後再加後一組)，待A、B、C三組投完並溶解後，開始降溫，當溫度降至50℃後投入D組，並攪拌使之溶解，直至溶解完全部胺基酸後，加入亞硫酸氫鈉(NaHSO3須用冷卻的注射用水溶解後投入)，加入剩餘的注射用水定容。
4.加入0.05％活性炭，吸附30分鐘後，過濾脫碳，經0.22um微孔濾膜精濾，將精溶液裝入合適的容器放入冷凍機種進行冷凍，凍好後將其粉碎，並取樣檢查澄明度、無菌、細菌內毒素、含量，待合格後，用真空包裝袋裝好，得到複合胺基酸凍乾粉針注射劑。
本發明藥物質量對本發明藥物的質量進行了性狀、鑑別、檢查(pH值、澄清度、有關物質、乾燥失重、澄明度、無菌、細菌內毒素、重金屬)及含量測定。採用高效液相色譜法對樣品進行有關物質檢查，並進行了線性關係、回收率、精密度等試驗，試驗結果符合一般分析試驗要求。根據本發明試製的9批樣品含量測定結果分別為一見下表因此規定本品的標示含量限度為80～120％。
結果表明本發明的藥物的質量符合藥用要求。
穩定性試驗影響因素試驗影響因素試驗結果由試驗數據可知，本品在高溫、光照條件下放置5天、10天的性狀、透光率、pH、澄明度及含量各項檢查均符合規定。
在高溼條件下放置5天、10天性狀有潮解的現象，其它各項指標均符合規定在限度內。
加速試驗在溫度40℃，溼度RH75％條件下放置1、2、3、6月性狀、pH值、澄明度、透光率基本無變化，水分略有增加，含量略有下降。加速試驗6個月後本品質量基本穩定。所採用的擬定的市售包裝形式能夠滿足保證質量的要求。
長期試驗 在溫度25℃，溼度RH60％條件下放置0、3、6、9、12個月，水分略有增加，性狀、含量、pH值、澄明度、透光率均無明顯變化。6、12個月檢查細菌內毒素及無菌，均合格。長期試驗結果表明本品質量穩定。
藥理試驗結果血管刺激性試驗注射用複方胺基酸以320mg/10ml/kg的劑量給家兔耳緣靜脈緩慢推注，每天一次，連續3天。末次給藥後24小時肉眼觀察注射局部情況，於末次觀察後取材進行病理組織學檢查。肉眼觀察結果顯示，給藥組和對照組各例在不同時間點均未見明顯異常。病理組織學檢查結果顯示，對照組和給藥組各例兔耳緣靜脈結構完整，管腔無明顯擴張，未見血管內皮細胞腫脹、變性、壞死，靜脈壁及其周圍組織無明顯炎細胞浸潤，管腔內無明顯血栓形成。試驗結論為注射用複方胺基酸在該試驗條件下，對家兔耳緣靜脈未產生明顯刺激性。
2.全身主動過敏性試驗豚鼠分4組，注射用複方胺基酸以16mg/ml高濃度和3.2mg/ml低濃度分別給兩組豚鼠腹腔注射0.5ml/只致敏，隔日一次，連續5次。於末次致敏後第10天各組分別以2倍劑量進行攻擊，以4％卵蛋白作為陽性對照，5％葡萄糖注射液作為陰性對照。結果顯示兩種劑量的注射用複方胺基酸和5％葡萄糖注射液給豚鼠免疫攻擊後，均未出現過敏性反應；而陽性對照組動物則出現典型的全身過敏性反應，表現為呼吸困難、抽搐痙攣、倒地死亡，反應等級為++++級。試驗結論為注射用複方胺基酸在該試驗條件下，對豚鼠未引起全身過敏性反應。
3.溶血性試驗按常規體外溶血試驗的方法觀察32mg/ml濃度的注射用複方胺基酸對家兔紅細胞的影響。結果顯示注射用複方胺基酸在3小時內對家兔紅細胞無明顯溶血作用，也未見紅細胞凝集現象。
本發明藥物進行血管刺激性、過敏性、溶血性試驗，結果未見顯著血管刺激性反應，對受試動物無致敏作用，也未見溶血現象。
試驗表明，本發明藥物質量穩定，安全有效，製備工藝合理。
權利要求
1.複合胺基酸凍乾粉針注射劑，其特徵是含有L-鹽酸精氨酸、L-鹽酸組氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸、L-色氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、L-門冬氨酸、L-穀氨酸和亞硫酸氫鈉。
2.按照權利要求1所述的凍乾粉針注射劑，其特徵是L-鹽酸精氨酸、L-鹽酸組氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸、L-色氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-鹽酸半胱氨酸、L-門冬氨酸、L-穀氨酸和亞硫酸氫鈉的用量重量比為289±10∶246±10∶379±10∶170±10∶333±10∶283±10∶197±10∶136±10∶106±10∶39±10∶324±10∶188±10∶100±10∶11±10∶67±10∶44±10∶115±10∶197±10∶50±10。
3.根據權利要求2所述的凍乾粉針注射劑，其特徵是含有氫氧化鈉，氫氧化鈉用量是L-脯氨酸重量的0.1-0.16倍。
4.權利要求1或2所述複合胺基酸凍乾粉針注射劑的製備方法，其特徵是在無菌條件下將L-鹽酸精氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-門冬氨酸和L-穀氨酸用注射用水溶解，然後加入L-鹽酸組氨酸、L-色氨酸、L-鹽酸半胱氨酸和亞硫酸氫鈉，攪拌至溶解；調pH為5.5-7.0，並加入活性炭過濾，將濾液用微孔濾膜進行精濾得精濾液；將精濾液裝入容器並放入冷凍機中凍幹，得到注射用胺基酸凍乾粉針注射劑；水的用量是上述胺基酸和亞硫酸氫鈉總重量的10-30倍。
5.按照權利要求4所述的製備方法，其特徵是按L-鹽酸精氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-鹽酸賴氨酸、L-苯丙氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-甲硫氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-絲氨酸、L-門冬氨酸、L-穀氨酸、L-鹽酸組氨酸、L-色氨酸、L-鹽酸半胱氨酸的順序逐一溶解到注射用水中，然後加入用注射用水溶解後的亞硫酸氫鈉，加水至全量。
6.按照權利要求4所述的製備方法，其特徵是按A組L-門冬氨酸、L-穀氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-鹽酸精氨酸；B組L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-纈氨酸；C組L-甲硫氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸、L-鹽酸賴氨酸；逐組溶解到注射用水中，然後加入L-鹽酸組氨酸、L-色氨酸、L-鹽酸半胱氨酸和用注射用水溶解後的亞硫酸氫鈉，加水至全量。
7.按照權利要求4或5或6所述的製備方法，其特徵是將注射用水加熱至沸後，停止加熱，然後加入胺基酸並攪拌使其溶解，待投入L-鹽酸組氨酸後，開始降溫，當溫度降至50℃後投入L-色氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽和亞硫酸氫鈉。
8.按照權利要求4或5或6所述的製備方法，其特徵是濾液用0.45μm和0.22μm微孔濾膜精濾。
全文摘要
本發明涉及複合胺基酸凍乾粉針注射劑，含有L－鹽酸精氨酸、L－鹽酸組氨酸、L－亮氨酸、L－異亮氨酸、L－鹽酸賴氨酸、L－苯丙氨酸、L－蘇氨酸、L－纈氨酸、L－甲硫氨酸、L－色氨酸、甘氨酸、L－丙氨酸、L－脯氨酸、L－酪氨酸、L－絲氨酸、L－鹽酸半胱氨酸、L－門冬氨酸、L－穀氨酸和亞硫酸氫鈉。其製法為將上述18種胺基酸和亞硫酸氫鈉用注射用水溶解；並加入活性炭過濾，將濾液用微孔濾膜進行精濾得精濾液；將精濾液裝入容器並放入冷凍機中凍幹，得到注射用胺基酸凍乾粉針劑；水的用量是上述胺基酸和亞硫酸氫鈉總重量的10－30倍。本發明所製備的凍乾粉針注射劑在儲存、運輸中不易氧化，臨床使用配製成水溶液時溶解度和澄明度好、無結晶析出。
文檔編號A61P3/02GK1839813SQ20061001825
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月19日 優先權日2006年1月19日
發明者周恩惠 申請人:武漢同源藥業有限公司