新的含磷前藥的製作方法

2023-05-18 12:41:41

專利名稱：新的含磷前藥的製作方法
技術領域：
本發明涉及生成磷(膦)酸酯化合物的新的前藥，其為生物活性的或被進一步磷酸化而產生生物活性化合物，涉及它們的製備，涉及它們的合成中間體及它們的用途。更具體地說，本發明涉及取代的環狀1，3-丙酯，其中所述環部分含有至少一個連接於磷的氨基。
背景技術：
本發明背景的以下描述對理解本發明提供了幫助，而不認為是本發明的先有技術，或描述了本發明的先有技術。所有引用的出版物全文通過引用結合到本文中。
游離磷和膦酸及其鹽在生理學pH條件下是高度帶電的，因而常常表現出差的生物利用度、差的細胞穿透性和有限的組織分布(如中樞神經系統)。此外，這些酸還通常與阻礙它們用作藥物的幾種其它性質有關，這些性質包括因腎的快速清除所致的短暫血漿半衰期以及毒性(如，腎、胃腸道等)(如Antimicrob Agents Chemother 1998 5月；42(5)1146-50)。磷酸酯的其它限制在於，它們在血漿及大多數組織中不夠穩定，因為它們受到經磷酸酶(如鹼性磷酸酶、核苷酸酶)作用的迅速水解。
主要尋找含磷化合物的前藥，以改進有限的口服吸收率和差的細胞穿透性。與羧酸前酯(proesters)比較，許多膦酸酯和磷酸酯不能在體內水解，包括簡單的烷基酯在內。最常使用的前藥類型是醯氧基烷基酯，其由Farquhar等(J.Pharm.Sci.72(3)324(1983))首先用於磷酸酯和膦酸酯化合物。
環膦酸酯和磷酸酯也被描述用於含磷化合物。在某些情況下，已對這些化合物作為潛在的磷酸酯或膦酸酯前藥進行了研究。Hunston等，J.Med.Chem.27440-444(1984)。這些環酯的編號如下所示 已報導環狀2』，2』-二氟-1』，3』-丙酯是水解不穩定的，因而快速生成開環的單酯。Starrett等，J.Med.Chem.371857-1864(1994)。
已合成araA、araC和硫代肌苷的環狀3』，5』-磷酸酯。Meier等，J.Med.Chem.22811-815(1979)。這些化合物通過磷酸二酯酶的作用而開環，磷酸二酯酶通常需要一個負電荷。
已報導環狀1』，3』-丙基膦酸酯和磷酸酯含有稠合的芳環，即環水揚醇酯，Meier等，Bioorg.Med.Chem.Lett.799-104(1997)。這些前藥被報導通過「根據設計的兩個偶合步驟的連續反應，在生理學pH條件下受控制的、非酶促機制」生成磷酸酯。該策略意謂著用於傳遞d4-T一磷酸酯至CEM細胞和缺乏感染HIV-1和HIV-2的胸苷激酶的CEM細胞。
已製備5-氟-2』-脫氧尿苷(Farquhar等，J.Med.Chem.261153(1983))和ara-A(Farquhar等，J.Med.Chem.281358(1985))的一磷酸酯的未取代環狀1』，3』-丙酯，但在體內顯示無活性。此外，對於5-氟-2』-脫氧尿苷一磷酸酯(5-FdUMP；(Freed等，Biochem.Pharmac.383193(1998))；其它人(Biller等，US 5157027)推測為潛在的有用前藥)，製備了由新戊醯氧基甲氧基於C-1』位取代的環狀1』，3』-丙酯。在細胞中，這些前藥的醯基被酯酶裂解，生成不穩定的羥基中間體，後者經β-消去反應迅速分解為游離磷酸酯和丙烯醛以及甲醛和新戊酸。
還已知未取代的環狀氨基磷酸酯，即其中環氧原子中的一個被NR置換的環狀膦酸酯和磷酸酯。例如，環磷醯胺(CPA)為一類利用這種前藥部分的芥子腫瘤溶解藥的代表。儘管CPA主要在肝中經細胞色素P450-催化的氧化反應激活，它的生物活性卻在肝外。CPA為有效的免疫抑制劑以及肝外癌的腫瘤溶解藥，因為P450激活後所產生的一種或多種中間體代謝產物向肝外擴散並進入循環。隨著時間的推移，所述中間體進入肝外組織並被認為是經歷β-消去反應而生成丙烯醛和活性的磷醯胺芥子。據報導兩種產物對細胞均有細胞毒性。芥子的細胞毒性因DNA(或RNA)的烷基化引起。已報導丙烯醛通過幾種機制，包括穀胱甘肽的排除、DNA和蛋白質經Michael反應的烷基化，發揮其毒性作用。此外，丙烯醛產生其它的毒性，例如採用環磷醯胺治療常見的劑量-限制的膀胱毒性。由於這些藥物的毒性常常阻礙它們作為化療藥物的用途，許多對策正在研究中，以設計出增強P450在腫瘤中或腫瘤周邊部位活性的方法，並由此使這些藥物的激活作用和抗增生作用局限於腫瘤。一種策略是使用逆病毒或其它熟知的技術，以使基因導入靶組織中(例如Jounaidi等，Cancer Research 58，4391(1998))。其它對策包括將基因工程莢膜細胞置於腫瘤或腫瘤周邊部位以產生細胞色素P450s(如Lohr等，Gene Therapy 5，1070(1998))。
也製備了為潛在的前藥的核苷araA和5-氟-2』-脫氧尿苷的未取代的環狀氨基磷酸酯(Farquhar等，J.Med.Chem.28，1358 1361(1985)；J.Med.Chem.26，1153-1158(1983))。在小鼠白血病模型中對化合物進行了研究，在該模型中假定，如果前藥的轉化類似於環磷醯胺，則這些藥物將用於治療各種癌症，包括白血病以及結腸癌、乳腺癌和卵巢癌。此外，由於引起腫瘤細胞藥物抗性的一些機制使用於合成一磷酸酯的酶減少，期望該策略在治療對藥物有抗性的腫瘤中可能是有效的。所述化合物在延長小鼠模型的壽命中僅有「邊緣效應」。
製備了為環磷醯胺類似物的各種取代的1』，3』-丙基環狀氨基磷酸酯，其中1』代表相對於氮的α-碳(Zon，Progress in Med.Chem.19，1205(1982))。例如，製備了一些2』-和3』-取代的前酯，以降低經Michael反應的α，β-未取代的羰基副產物的傾向。2』-取代基包括甲基、二甲基、溴、三氟甲基、氯、羥基和甲氧基，而用於3』-位的各種基團包括苯基、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基和環己基。具有3』-芳基的類似物，如反式-4-苯基環磷醯胺「在L1210試驗系統中是適度有效的並在體內未顯示出活性」(G.ZuProg.Med.Chem.19205-246(1982))。還製備了各種1』-取代的類似物。一般來說，這些化合物被設計為「預激活的」環磷醯胺類似物，其通過已經作為能產生終產物，如過氧化氫和1-硫醚的1』-取代的類似物的存在繞過該氧化步驟。還製備了一系列的1』-芳基類似物，以增強氧化力。與1』-氫過氧類似物相反，1』-芳基化合物在體內標準抗癌篩選測試，即小鼠L1210測試中未顯示出活性或顯示出很差的活性。推測活性的缺乏因苯基的空間位阻而產生，因而限制了前藥的氧化。表現出類似於環磷醯胺活性的無環苯基酮基類似物的強效活性是對此種推測的有力支持。Luderman等，J.Med.Chem.29716(1986)。
含磷環酯化合物在化學文獻中有報導，然而，它們並沒有在生物學系統中作為前藥進行過試驗。這些環酯包括[1]如在Nifantyev等，磷、硫、矽及相關元素，1131(1996)；Wijnberg等，EP-180276 A1中報導的磷酸的二酯和三酯；[2]磷(III)的酸酯.Kryuchkov等，Izv.Akad，Nauk SSSR，Ser.Khim.61244(1987)。要求保護的一些化合物對L-多巴前體的不對稱合成是有用的。Sylvain等，DE3512781 A1；[3]氨基磷酸酯.Shih等，Bull.Inst.Chem.Acad，419(1994)；Edmundson等，J.Chem.Res.Synop.5122(1989)；和[4]膦酸酯.Neidlein等，Heterocycles 351185(1993)。
已知許多含磷化合物顯示出藥理學活性，但由於上述的一種或多種限制，離最佳化還相距甚遠。描述的一些活性包括用作抗高血壓藥和通過抑制NEP 24.11治療心力衰竭的膦酸，用於通過結合激感胺基酸受體(如NMDA受體)治療各種中樞神經系統疾病(中風、癲癇、腦和脊柱損傷等)的膦酸，用於治療骨質疏鬆的二膦酸，用作降脂藥(如角鯊烯合酶抑制劑)的膦酸，用於治療炎症(如膠原酶甲製劑)的膦酸酯，用於治療糖尿病、癌症、寄生蟲和病毒性感染的膦酸酯和磷酸酯。
已知磷酸酯和膦酸酯特別適用於降低葡萄糖活性，因而預料可用於治療糖尿病，如在US 5658889、WO 98/39344、WO 98/39343和WO98/39342中所述，磷酸酯和膦酸酯為結合於果糖1，6-二磷酸酶(FBP酶)的AMP位的化合物。含磷藥物的其它實例包括角鯊烯合酶抑制劑(如BMS 188494)。
已知對肝炎有活性的一大類藥物通常為核苷或核苷酸類似物，它們在細胞內被磷酸化而產生生物活性的三磷酸酯。實例包括拉米夫定(3TC)和阿糖腺苷(araA)。在每種情況下，該藥物通過三磷酸酯形式經病毒DNA聚合酶的抑制或DNA鏈的終止幹擾病毒複製。通過藥物經病毒編碼的激酶以及經病毒DNA聚合酶的特異性抑制的兩種優先的磷酸化作用獲得對病毒感染細胞的某些特異性。然而，以核苷為基礎的許多藥物與明顯的非肝毒性有關。例如，araA常常在許多患者中產生神經毒性(40％)，表現為肌痛或伴有疼痛和神經傳導異常的感覺神經病以及少數表現為震顫、構音障礙、精神錯亂或甚至昏迷。Lok等，J.Antimicrob.Chemotherap.1493-99(1984)。在另一些病例中，核苷的療效和/或治療指數因差的磷酸化效率而受到損害，因而降低了生物活性的三磷酸酯的水平(如Yamanaka等，Antimicrob.Agents andChemother.43，190(1999))。
膦酸也顯示出抗病毒活性。在一些情況下，化合物本身為抗病毒劑(如膦醯基甲酸)，而在另一些情況下，它們需要磷酸化為二磷酸酯，如9-(2-膦醯基甲氧乙基)腺嘌呤(PMEA，Adefovir)。經常有報導，這些化合物由於相應的核苷與病毒激酶的差的底物活性或由於需要將核苷轉化為一磷酸酯的病毒核苷激酶下調病毒的耐藥性而顯示出增強的活性。然而，一磷酸酯和膦酸在口服給予後，由於它們的高電荷和一磷酸酯在血漿中的不穩定的情況下，很難傳導給病毒感染的細胞。另外，這些化合物由於大多數情況下的高腎清除率，常常具有短的半衰期(如PMEA，Adefovir)。在一些情況下，高的腎清除率可導致腎中毒性或在疾病如糖尿病(在糖尿病中腎功能往往受到損害)中成為一種主要的限制。
採用目前的療法很難治癒肝癌。一般來說，肝腫瘤對放射治療有抗性，對化學治療反應差並以高度的細胞異質性為特徵。腫瘤溶解的核苷如5-氟-2』-脫氧尿苷也對原發性肝癌反應差。
發明概述本發明涉及生成磷(膦)酸酯化合物的新的前藥，它們的製備，它們的合成中間體及它們的用途。在一個方面，本發明涉及提高口服藥物傳遞的前藥的用途。本發明的另一方面涉及增強生物活性藥物在肝中水平的前藥的用途。本發明的另一方面是前藥治療因改善藥物對肝等組織和細胞中的分布或特異性有益的疾病的用途，所述痰病包括肝炎、肝癌、肝纖維化、瘧痰、其它病毒性感染和寄生蟲感染，以及代謝性疾病，其中肝對生化終產物如葡萄糖(糖尿病)、膽固醇、脂肪酸和甘油三酯(高脂血症、動脈粥樣硬化、肥胖)的過度產生負有責任。在另一方面，前藥被用於延長所述藥物的藥效學半衰期。此外，本發明的前藥方法被用於獲得母體藥物的緩慢傳遞。在另一方面，前藥被用於增加藥物的治療指數。本發明的另一方面是前藥與增強特定組織中的P450活性的技術結合的用途。在本發明的另一方面，描述了製備這些前藥的方法。另一方面是涉及這些前藥的新中間體。在另一方面，前藥也用於將診斷造影劑傳遞給肝。
本發明的一個方面涉及在體外或體內轉化為相應的M-PO32-、MP2O63-、MP3O94-和MP(O)(NHR6)O-並且為式I的化合物及其藥學上可接受的前藥和鹽
其中V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成含有5-7個環原子，任選1個雜原子的環基，其由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子為來自連接於磷原子的兩個Y基團的三個原子之一；或V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成任選含有1個雜原子的環基，所述環基與相對於鄰近V的Y的β和γ位上的芳基稠合；V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，以形成含有6個碳原子並由選自以下的1個取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其連接於一個所述另外的碳原子上，該碳原子為來自連接於磷原子的Y的三個原子之一；Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成任選含1個雜原子的環基，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，以形成任選含0-2個雜原子的環基，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCCR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12；p是2或3的整數；前提是a)V、Z、W、W』不都是-H；及b)當Z為-R2時，則V、W和W』中的至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；R6選自-H、低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基；R12選自-H和低級醯基；每個Y獨立選自-O-、-NR6-，前提是至少一個Y為-NR6-；M選自連接於PO32-、P2O63-、P3O94-或P(O)(NHR6)O-的基團，其為生物活性劑，但不是FBP酶抑制劑，並通過碳、氧、硫或氮原子連接於式I的磷原子上；前提是1)M不是-NH(低級烷基)、-N(低級烷基)2、-NH(低級烷基滷)、-N(低級烷基滷)2或-N(低級烷基)(低級烷基滷)；及2)R6不是低級烷基滷。
本發明提供幾種製備本發明的前藥的新方法。一種方法依賴於以下新的P(III)試劑的反應
G』＝O，NRL＝離去基團如-NR2、滷素然後將生成的亞磷酸酯氧化為環氨基磷酸酯。
第二種方法依賴於新的P(V)試劑的反應 G』＝O，NHL』＝離去基團如-NR2、-O-芳基、滷素第三種方法依賴於另一種新的P(V)化合物與二胺或氨基醇的反應 由於這些化合物具有不對稱中心，本發明不僅涉及這些化合物的外消旋的和非對映體的混合物，而且也涉及單個的立體異構體。本發明還包括式I化合物的藥學上可接受的和/或有用的鹽，包括酸加成鹽。本發明也包括式I化合物的前藥。
定義根據本發明及如在此所用的，下列術語被定義為具有以下意義，除非另外特別說明。
術語「芳基」指具有5-14個環原子和至少一個具有共軛pi電子體系的環的芳族基團，並包括碳環芳基、雜環芳基和聯芳基，所有這些基團可任選被取代。合適的芳基包括苯基和呋喃-2，5-二基。
碳環芳基為其中芳環上的環原子為碳原子的基團。碳環芳基包括單環碳環芳基和多環或稠合的化合物，例如任選取代的萘基。
雜環芳基或雜芳基為芳環上具有1-4個雜原子作為環原子，而其餘的環原子為碳原子的基團。合適的雜原子包括氧、硫和氮。合適的雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基吡咯基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等，所有這些基團均是任選取代的。
術語「聯芳基」表示含有一個以上芳環的芳基。包括稠合的環系和有其它芳基取代的芳基。這樣的基團可以任選被取代。合適的聯芳基包括萘基和聯苯基。
術語「脂環基」意指結合有脂族和環狀化合物特性的化合物。這樣的環狀化合物包括但不限於芳族、環烷基和橋接環烷基化合物。所述環狀化合物包括雜環。環己烯基乙基和環己基乙基是合適的脂環基。這樣的基團可以任選被取代。
術語「任選取代的」或「取代的」包括被1-4個取代基取代的基團，所述取代基獨立選自低級烷基、低級芳基、低級芳烷基、低級脂環基、羥基、低級烷氧基、低級芳氧基、全滷烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、氨基、胍基、脒基、滷素、低級烷硫基、氧代、醯基烷基、羧基酯、羧基、-甲醯胺基、硝基、醯氧基、氨基烷基、烷基氨基芳基、烷基芳基、烷基氨基烷基、烷氧基芳基、芳基氨基、芳烷基氨基、膦醯基、磺醯基、-甲醯胺基烷基芳基、甲醯胺基芳基、羥基烷基、滷代烷基、烷基氨基烷基羧基-、氨基甲醯胺基烷基-、氰基、低級烷氧基烷基、低級全滷烷基和芳基烷基氧基烷基。「取代的芳基」和「取代的雜芳基」優選指由1-3個取代基取代的芳基和雜芳基。優選這些取代基選自低級烷基、低級烷氧基、低級全滷烷基、滷素、羥基和氨基。
術語「芳烷基」指由芳基取代的亞烷基。合適的芳烷基包括苄基、吡啶甲基等，並且可以任選被取代。「雜芳基烷基」指由雜芳基取代的亞烷基。
術語「-烷基芳基」指由烷基取代的芳基。
「低級烷基芳基」指這樣的基團，其中烷基為低級烷基。
在此涉及的術語「低級」與有機基團或化合物結合時，分別定義為例如最多可達10個(包括10個)，優選最多可達6個(包括6個)，最好1-4碳原子。這樣的基團可以是直鏈、支鏈或環狀。
術語「芳基氨基」(a)和「芳烷基氨基」(b)分別指-NRR』基團，其中分別是，(a)R是芳基和R』是氫、烷基、芳烷基或芳基，及(b)R是芳烷基和R』是氫或芳烷基、芳基、烷基。
術語「醯基」指-C(O)R，其中R是烷基和芳基。
術語「羧基酯」指-C(O)OR，其中R是烷基、芳基、芳烷基和脂環基，所有這些基團均任選取代。
術語「羧基」指-C(O)OH。
術語「氧代」指烷基中的＝O。
術語「氨基」指-NRR』基團，其中R和R』獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環基，除H外，所有這些基團可任選被取代；且R和R』可形成一環系。
術語「-甲醯胺基」指-CONR2，其中每個R獨立為氫或烷基。
術語「滷素」或「滷基」指-F、-Cl、-Br和-I。
術語「烷基氨基烷基羧基」指基團烷基-NR-alk-C(O)-O-，其中「alk」指亞烷基，R為氫或低級烷基。
術語「烷基」指包括直鏈、支鏈和環狀基團的飽和脂族基團。烷基可以是任選取代的。合適的烷基包括甲基、異丙基和環丙基。
術語「環狀烷基」或「環烷基」指為3-10個原子、更優選3-6個原子的環狀烷基。合適的環狀基團包括降冰片基和環丙基。這樣的基團可以是取代的。
術語「雜環基」和「雜環烷基」指3-10個原子、更優選3-6個原子，含至少一個雜原子，優選1-3個雜原子的環狀基團。合適的雜原子包括氧、硫和氮。雜環基可以通過該環上的氮或碳原子連接。雜環烷基包括不飽和的環基、稠合的環基和螺環基。合適的雜環基包括吡咯烷基、嗎啉代、嗎啉代乙基和吡啶基。
術語「膦醯基」指-PO3R2，其中R選自-H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「磺醯基」指-SO3R，其中R是H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「鏈烯基」指含至少一個碳-碳雙鍵的不飽和基團，包括直鏈、支鏈和環基。鏈烯基可以是任選取代的。合適的鏈烯基包括烯丙基。「I-鏈烯基」指其中雙鍵在第一個和第二個碳原子之間的鏈烯基。如果所述1-鏈烯基連接於另一個基團，例如W取代基連接於環氨基磷酸酯，則它連接於第一個碳原子。
術語「鏈炔基」指含至少一個碳-碳三鍵的不飽和基團，包括直鏈、支鏈和環基。鏈炔基可以是任選取代的。合適的鏈炔基包括乙炔基。「1-鏈炔基」指其中三鍵在第一個和第二個碳原子之間的鏈炔基。如果所述1-鏈炔基連接於另一個基團，例如W取代基連接於環氨基磷酸酯，則它連接於第一個碳原子。
術語「亞烷基」指二價直鏈、支鏈或環狀飽和脂族基團。
術語「醯氧基」指酯基-O-C(O)R，其中R是H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基或脂環基。
術語「氨基烷基-」指基團NR2-alk-，其中「alk」指亞烷基，R選自氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「烷基氨基烷基」指基團烷基-NR-alk-，其中每個「alk」獨立選自亞烷基，R是氫或低級烷基。在「低級烷基氨基烷基」中，每個亞烷基是低級亞烷基。
術語「芳基氨基烷基-」指基團芳基-NR-alk-，其中「alk」為亞烷基，R是氫、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。在「低級芳基氨基烷基」中，所述亞烷基是低級亞烷基。
術語「烷基氨基芳基-」指基團烷基-NR-芳基-，其中「芳基」是二價基團，R是氫、烷基、芳烷基和脂環基。在「低級烷基氨基芳基」中，所述亞烷基是低級烷基。
術語「烷氧基芳基-」指由烷氧基取代的芳基。在「低級烷氧基芳基-」中，烷基是低級烷基。
術語「芳氧基烷基-」指由芳氧基取代的烷基。
術語「芳烷氧基烷基-」指基團芳基-alk-O-alk-，其中「alk」為亞烷基。「低級芳烷氧基烷基-」指這樣的基團，其中亞烷基是低級亞烷基。
術語「烷氧基-」或「烷基氧基」指基團烷基-O-。
術語「烷氧基烷基-」或「烷基氧基烷基-」指基團烷基-O-alk-，其中「alk」為亞烷基。在「低級烷氧基烷基-」中，每個烷基和亞烷基是低級亞烷基。
術語「烷硫基-」和「烷基硫代」指基團烷基-S-。
術語「烷硫基烷基-」指基團烷基-S-alk-，其中「alk」為亞烷基。在「低級烷硫基烷基-」中，每個烷基和亞烷基是低級亞烷基。
術語「烷氧基羰基氧基-」指基團烷基-O-C(O)-O-。
術語「芳氧基羰基氧基-」指基團芳基-O-C(O)-O-。
術語「烷硫基羰基氧基-」指基團烷基-S-C(O)-O-。
術語「醯胺基」或「甲醯胺基」指NR2-C(O)-和RC(O)-NR1-，其中R和R1包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。該術語不包括脈、-NR-C(O)-NR-。
術語「甲醯胺基烷基芳基」或「甲醯胺基芳基」分別指芳基-alk-NR1-C(O)或ar-NR1-(CO)-alk-，其中「ar」是芳基，「alk」是亞烷基，R1和R包括H、烷基、芳基、芳烷基和脂環基。
術語「羥烷基」指由一個-OH取代的烷基。
術語「滷代烷基」和「烷基滷」指由一個滷素取代的烷基。優選滷原子在2-位。
術語「氰基」指-C≡N。
術語「硝基」指-NO2。
術語「醯基烷基」指烷基-C(O)-alk-，其中「alk」為亞烷基。
術語「氨基甲醯胺基烷基-」指基團NR2-C(O)-N(R)-alk-，其中R是烷基或H，「alk」是亞烷基。「低級氨基甲醯胺基烷基-」指這樣的基團，其中「alk」是低級亞烷基。
術語「雜芳基烷基」指由雜芳基取代的烷基。
術語「全滷」指其中脂族基團或芳基上的每一個C-H鍵被C-滷鍵置換的基團。合適的全滷烷基包括-CF3和-CFCl2。
術語「胍基」指-NR-C(NR)-NR2以及-N＝C(NR2)2，其中每一個R基團獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和脂環基，除-H外，所有這些基團可任選被取代。
術語「脒基」指-C(NR)-NR2，其中每一個R基團獨立選自-H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基和脂環基，除H外，所有這些基團可任選被取代。
術語「藥學上可接受的鹽」包括式I化合物的鹽及其由本發明化合物和有機或無機酸或鹼結合衍生的式I化合物的前藥。合適的酸包括鹽酸。
在此使用的術語「前藥」指在給予生物系統時，會因自發性化學反應、酶催化的化學反應和/或代謝性化學反應或其每一種的組合生成生物活性化合物的任何化合物。採用連接於與藥物相連的官能度如HO-、HS-、HOOC-、R2N-的基因可形成標準前藥，所述前藥體內可裂解。標準前藥包括(但不限於)羧酸酯，其中所述基團為烷基、芳基、芳烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基以及作為羥基、硫羥基的酯和胺，其中連接的基團為醯基，烷氧基羰基、氨基羰基、磷酸酯或硫酸酯。這些說明的基團僅是示例性的，並不能一一列舉。本領域的一個技術人員可製備其它已知種類的前藥。這樣的式I化合物的前藥均在本發明範圍內。前藥必須經受一些形式的化學轉變，以產生生物活性的化合物或為生物活性化合物的前體。在某些情況下，前藥是生物活性的，其活性通常低於藥物本身，並發揮通過改善口服生物利用度、藥效學半衰期等來改進藥物效力或安全性。生物活性化合物包括，例如，抗癌藥、抗病毒劑和抗生素藥。
術語「二齒的」指通過末端連接於相同原子以形成環基的烷基。例如，含二齒亞丙基的亞丙基亞胺。
當R6＝R6，V＝W，W』＝H，以及V和W或者兩者指向上方，或者兩者指向下方，下面的結構 具有通過磷-氧雙鍵的對稱平面。
術語「環狀1』，3』-丙酯」、「環狀1，3-丙酯」、「環狀1』，3』-丙基酯」和「環狀1，3-丙基酯」指下面的基團 短語「V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成含有5-7個環原子，任選1個雜原子的環基，其由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子為來自鄰近V的兩個Y基團的三個原子之一」包括以下含義 上面(左邊)所示的結構具有形成5元環基的另外的3個碳原子。這樣的環基必須具有所列出的待氧化的取代。
短語「V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成任選含有1個雜原子的環基，所述環基與相對於鄰近V的Y的β和γ位上的芳基稠合」包括下面的結構 短語「V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，以形成含有6個碳原子並由選自以下的1個取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其連接於一個所述另外的碳原子上，所述碳原子為來自鄰近V的Y的三個原子之一」包括下面的結構 上面的結構在新的6元環上具有醯氧基取代基(其為來自一個Y的3個碳原子之一)和任選的取代基-CH3。在下列位置中的每一個上具有至少一個氫連接於Z的碳；相對於標有「3」的碳的兩個α碳；及以上連接「OC(O)CH3」的碳。
短語「W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，以形成任選含0-2個雜原子的環基，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基」包括下面的結構
上面的結構具有V＝芳基，及對於W和W』的螺-稠合的環丙基。
術語「亞磷醯胺(phosphoramidite)」指通過C、O、S或N連接於-P(YR(YR)(包括環狀形式)的磷的化合物，其中Y獨立為-O-或-NR6-，但是其中至少一個Y為-NR6-。
術語「氨基磷酸酯」指通過C、O、S或N連接於-P(O)(YR)(YR)(包括環狀形式)的磷的化合物，其中Y獨立為-O-或-NR6-，但是其中至少一個Y為-NR6-。
術語「環狀氨基磷酸酯」指氨基磷酸酯，其中-P(O)(YR)(YR)為 連接於V的碳必須具有C-H鍵。連接於Z的碳也必須具有C-H鍵。
術語「碳環糖」指含有代替在糖環中通常發現的氧的碳的糖類似物。它包括5-元環，例如呋喃核糖基和阿拉伯呋喃糖基糖，其中環氧被碳取代。
術語「無環糖」指缺少環，例如呋喃核糖基環的糖。一個例子是2-羥基乙氧基甲基替代呋喃核糖基環。
術語「L-核苷」指天然的β-D-核苷類似物的對映體。
術語「阿拉伯呋喃糖基核苷」指含阿拉伯呋喃糖基糖的核苷類似物，即，其中呋喃核糖基糖的2』-羥基在該糖環的相對的平面上。
術語「二氧戊環糖」指含有代替了呋喃核糖基糖的3』-碳的氧原子的糖。
術語「氟化糖」指具有1-3個碳-氟原子的糖。
術語「P450酶」指氧化有機化合物的細胞色素酶，包括天然出現的P450同工酶，突變體、平截的酶、後-轉錄酶修飾的酶及其它變體。
術語「肝」指肝和含有發現可氧化本發明的氨基磷酸酯的CYP3A4同工酶或任何其它P450同工酶的類似組織和細胞。基於實施例F，我們發現式VI和VIII的前藥可被細胞色素P450同工酶CYP3A4選擇性地氧化。根據DeWaziers等(J.Pharm.Exp.Ther.，253，387-394(1990))的描述，CYP3A4位於人的下列組織中(通過免疫印跡和酶法測定)組織肝活性的％肝 100十二指腸50空腸30迴腸10結腸＜5(只發現P450同工酶)胃 ＜5食管＜5腎 未能檢測到因此，「肝更優選」指肝、十二指腸、空腸、迴腸、結腸、胃和食管。最優選肝指肝器官。
術語「肝的」指肝器官細胞，例如，不是來自十二指腸的細胞。
術語「提高」指增加或改善特異性特性。這包括其中原來無活性的情況。
術語「肝特異性」指如用藥物或前藥治療的動物中所測定的比率
該比率可通過測定母體藥物或藥物代謝產物，包括生物活性藥物代謝產物或兩者在特定時間的組織水平來測定，或可以代表一種基於在3個或更多的時間點測定的值的AUC。
術語「增加或提高肝特異性」指用前藥治療的動物相對於用母體藥物治療的動物的肝特異性比率增加。
術語「提高口服生物利用度」指增加自胃腸道吸收的母體藥物或前藥(非本發明的)劑量的至少50％。更優選至少100％。口服生物利用度的測量一般指與系統給藥比較，口服給藥後前藥、藥物或藥物代謝產物在血、組織或尿中的測量。
術語「母體藥物」指表示氨基磷酸酯的MH，其中M通過氧、硫或氮連接於-P(O)(YR)(YR)，當M通過碳連接於-P(O)(YR)(YR)時，則連接於M-PO32-。例如，AZT可以被認為是一種MH形式的母體藥物。在體內，AZT被首先磷酸化為AZT-PO32-，然後進一步磷酸化形成AZT-三磷酸酯，其為生物活性形式。只有當M通過N、S或O連接時，母體藥物形式MH才適用。在PMEA的情況下，母體藥物形式為M-PO32-。
術語「藥物代謝產物」指在體內或體外由母體藥物或它的前藥產生的任何化合物。
術語「藥效學半衰期」指給予藥物或前藥後，觀察到的所測量的藥理學反應減少一半的時間。當半衰期增加優選至少50％時，藥效學半衰期提高。
術語「藥代動力學半衰期」指給予藥物或前藥後，觀察到的血漿或組織中藥物濃度減少一半的時間。
術語「治療指數」指藥物或前藥產生治療學上有益的反應的劑量相對於藥物或前藥產生不需要的反應如死亡(一種指示毒性和/或藥理學副作用的標記升高)的劑量的比率。
術語「提高生物活性藥物的水平」指生物活性藥物在肝中的水平相對於給予母體藥物後所獲得的水平增加，其中對前藥和母體藥物採用相同的給藥方式。
術語「表達P450酶的癌」指具有至少5％的肝特異性活性的特異性活性的腫瘤細胞，可伴有或不伴有誘導腫瘤細胞中P450活性的藥物。
術語「低水平的酶」指低於必須產生生物活性藥物的最大應答的水平。
術語「不充分的細胞產生」指低於必須產生生物活性藥物的最大應答的水平。例如，所述反應可以是病毒滴度。
術語「緩慢傳遞」指增加釋放的時期，在此期間因前藥的存在而延長治療學上有效的藥物水平。
術語「避免藥物抗性」指因改變生物學途徑和對在體內所需部位產生和維持藥物的生物活性形式有重要意義的細胞活性所致的藥物治療有效性的喪失或部分喪失(藥物抗性)，也指藥物通過替代的途徑和細胞活性避免這種抗性的能力。
術語「FBP酶抑制劑」指抑制人酶果糖1，6-二磷酸酶(具有至少100μM的IC50)且以100mg/kg劑量靜脈給予後降低正常禁食18小時的大鼠的葡萄糖的化合物。生物活性FBP酶抑制劑為M-PO32-，其中M通過碳連接，或當MH為含有咪唑的核苷類似物時，則通過氧連接。
術語「生物活性藥物或生物活性劑」指產生生物學作用的化學實體。在本發明中，生物活性藥物指M-PO32-、M-P(O-)NHR6-、MP2O63-或MP3O94-，其中M可以是在母體藥物或代謝產物中相同的M。
術語「治療有效量」指在治療疾病或病症中具有任何有益作用的量。
術語「磷酸化酶的降低的活性」包括酶、導致降低有效性(降低Km或Vmax)或提高該酶內源性抑制劑產生的突變體產生的降低。
術語「磷(膦)酸酯」指通過C、O、S或N連接於PO32-或P(O)(NHR6)O-的化合物。相反離子可以是H+或金屬陽離子。
術語「核苷」指連接於糖的嘌呤或嘧啶鹼，包括其類似物，包括其雜環和碳環類似物。
在說明書和權利要求書中涉及下列熟知的藥物。還給出縮寫和通用名。
araA；9-b-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤(阿糖腺苷)AZT；3』-疊氮基-2』，3』-雙脫氧胸苷(齊多夫定)d4I；2』，3』-雙脫氫-3』-脫氧胸苷(Stavudine)ddI；2』，3』-雙脫氧肌苷(去羥肌苷)ddA；2』，3』-雙脫氧腺苷ddC；2』，3』-雙脫氧胞苷(扎西他濱)L-ddC』L-2』，3』-雙脫氧胞苷L-FddC；L-2』，3』-雙脫氧-5-氟胞苷L-dT；b-L-胸苷(NV-02B)L-dC；b-L-2-脫氧胞苷(NV-02C)L-d4C；L-3』-脫氧-2』，3』-雙脫氫胞苷L-Fd4C；L-3』-脫氧-2』，3』-雙脫氫-5-氟胞苷3TC；(-)-2』，3』-雙脫氧-3』-硫雜胞苷(thiacytidine)；2』R，5』S(-)-1-[2-(羥甲基)氧硫雜戊環(oxathiolan)-5-基]胞嘧啶(拉米夫定)1-b-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲醯胺(利巴韋林)FIAU；1-(2-脫氧-2-氟-b-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿苷FIAC；1-(2-脫氧-2-氟-b-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘胞嘧啶BHCG；(±)-(1a，2b，3a)-9-[2，3-雙(羥甲基)環丁基]鳥嘌呤FMAU，2』-氟-5-甲基-b-L-阿拉伯-呋喃糖基尿嘧啶BvaraU；1-b-D-阿拉伯呋喃糖基-E-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶(索立夫定)
E-5-(2-溴乙烯基)-2』-脫氧尿苷TFT；三氟胸苷5-丙炔基-1-阿拉伯糖基尿嘧啶(Zonavir)CDG；碳環2』-脫氧鳥苷DAPD；(-)-B-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環FDOC；(-)-B-D-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-二氧戊環]胞嘧啶d4C；3』-脫氧-2』，3』-雙脫氫胞苷DXG；二氧戊環鳥苷FEAU；2』-脫氧-2』-氟-1-b-D-阿拉伯呋喃糖基-5-乙基尿嘧啶FLG；2』，3』-雙脫氫-3』-氟鳥苷FLT；3』-脫氧-3』-氟胸苷FTC；(-)-順式-5-氟-1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環-5-基]胞嘧啶5-基-碳環2』-脫氧鳥苷(BMS200，475)[1-(4』-羥基-1』，2』-丁二烯基)胞嘧啶](Cytallene)氧環烷菌素A；9-(2-脫氧-2-羥甲基-β-D-赤-oxetanosyl)腺嘌呤氧環烷菌素G；9-(2-脫氧-2-羥甲基-β-D-赤-oxetanosyl)鳥嘌呤ddAPR；2，6-二氨基嘌呤-2』，3』-雙脫氧核苷3TC；(-)-2』，3』-雙脫氧-3』硫雜胞苷；(2R，5S)1-[2-(羥甲基)-1，3-氧硫雜戊環-5-基]胞嘧啶(拉米夫定)Cyclobut A；(+/-)-9-[(1β，2α，3β)-2，3-雙(羥甲基)-1-環丁基]腺嘌呤Cyclobut G；(+/-)-9-[(1β，2α，3β)-2，3-雙(羥甲基)-1-環丁基]鳥嘌呤(Lobucavir)5-氟-2』-脫氧尿苷(氟尿苷)dFdC；2』，2』-二氟脫氧胞苷(吉西他濱)araC；阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)溴脫氧尿苷IDU；5-碘-2』-脫氧尿苷(碘苷)CdA；2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱)
F-ara-A；氟阿拉伯糖基腺苷(氟達拉濱)ACV；9-(2-羥基乙氧基甲基)鳥嘌呤(阿昔洛韋)GCV；9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)鳥嘌呤(更昔洛韋)9-(4-羥基-3-羥甲基丁-1-基)鳥嘌呤(噴昔洛韋)(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤(布昔洛韋)膦醯基甲酸(膦甲酸)PPA；膦醯基乙酸PMEA；9-(2-膦醯基甲氧基乙基)腺嘌呤(Adefovir)PMEDAP，9-(2-膦醯基甲氧基乙基)-2，6-二氨基嘌呤HPMPC；(S)-9-(3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基)胞嘧啶(Cidofovir)HPMPA；(s)-9-(3-羥基-2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤FPMPA；9-(3-氟-2-膦醯基甲氧基丙基)腺嘌呤PMPA；9-[2-(R)-膦醯基甲氧基丙基]腺嘌呤(Tenofovir)araT；9-b-D-阿拉伯呋喃糖基胸苷FMdC；(E)-2』-脫氧-2』(氟亞甲基)胞苷AICAR；5-氨基咪唑-4-甲醯胺基-1-呋喃核糖基。
本發明詳述本發明涉及新的環狀氨基磷酸酯方法的應用，該方法使化合物通過P450酶有效轉化為含磷(膦)酸酯的化合物，P450酶被發現大量存在於含這些特異性酶的肝和其它組織中。該方法可以應用於各種藥物和診斷造影劑。更具體地說，本發明涉及前藥的用途，該前藥經歷非-酯酶-介導的水解反應產生MP(O)(NHR6)O-，後者或者為生物活性的，或者可轉化為生物活性藥物M-PO32-、M-P2O63-或M-P3O94-。由於含高帶電的磷(膦)酸酯化合物在胃腸道不易吸收，該前藥方法可用於提高口服給藥後的吸收。
在本發明的另一方面，這種前藥方法也可用於延長相對於母體藥物的藥效學半衰期，因為本發明的環狀磷(膦)酸酯可避免經酶的代謝，該酶能代謝母體藥物。類似地，本發明的前藥可延長含磷(膦)酸酯化合物的藥效學半衰期，因為所述前藥可避免用於從血流中清除帶負電荷的化合物的清除途徑。
在本發明的另一方面，這種前藥方法也可用於獲得母體藥物的緩慢傳遞，因為新的前藥的氧化在肝中以不同的速率進行，因此選擇緩慢但可維持治療有效水平的合適速率氧化的前藥將產生持久的治療效果。
本發明的新的環狀1，3-丙酯方法也可用於增加特定藥物或造影劑在肝中的分布，在肝中含有大量的擔負氧化本發明的環狀1，3-丙酯的P450同工酶，以便最終產生游離的磷(膦)酸酯。因此，這種前藥技術在治療肝臟疾病或其中肝對生化終產物如葡萄糖、膽固醇、脂肪酸和甘油三酯的過度產生負有責任的疾病將證明是有用的。這樣的疾病包括病毒性感染和寄生蟲感染、肝癌、肝纖維化、糖尿病、高脂血症和肥胖症。在一個方面，所述疾病最好不是糖尿病。此外，前藥的肝特異性在將診斷劑傳遞到肝的過程中也證明是有用的。在表達能裂解前藥的P450酶的組織中可獲得高水平的生物活性藥物，因為激活前藥的這些細胞明顯滯留前藥，隨後前藥裂解中間體及生物活性藥物。此外，由於代謝或其它清除機制，當母體藥物在組織中不能很好地磷酸化或具有相對短的藥代動力學半衰期時，相對於給予母體藥物後所達到的水平而言，可以達到高水平的生物活性藥物。
環磷醯胺的某些前藥類似物的用途也被設計用於治療胃腸道的癌症(如原發性和繼發性肝癌)以及其中細胞色素P450s被人工引入(如通過逆病毒和其它熟知的基因治療方法以及通過植入表達細胞色素P450s的基因工程改造的細胞)的癌症。
這些特異性的P450酶也在其它特定組織和細胞中發現，因此該方法也可用於增加這些藥物向那些組織的傳遞。
在本發明的另一方面，本發明的大多數環狀氨基磷酸酯在肝中代謝而生成磷(膦)酸酯，這一特徵可使本發明的的前藥方法用於提高各種藥物的治療指數，而這些藥物本來具有與藥物或其代謝產物在肝外組織分布的量有關的副作用。提高治療指數也可產生增加的生物活性藥物的肝水平，因而具有比在相似的劑量下給予母體藥物更大的效果。
在本發明的另一方面，前藥可被用於傳遞磷(膦)酸酯至組織，所述組織生成次優水平的磷(膦)酸酯及其有關的較高磷酸化的代謝產物，這是因為母體藥物的差的底物活性和/或用於使母體藥物磷酸化的酶的差的表達。磷酸化酶的差的表達是自然發生的或因長期給予所述藥物或其它藥劑後磷酸化酶的下行調節引起。
在本發明的另一方面，描述了新的亞磷醯胺和氨基磷酸酯中間體。
在本發明的另一方面，描述了製備環狀氨基磷酸酯前藥的方法。
下面詳細描述這些方面。
氨基磷酸酯藥物式M-P(O)(NHR6)O-的化合物為有用的與核苷結合位點(如AMP-結合位點)及某些已知識別帶負電荷的化合物(如羧酸和膦酸)的位點結合的化合物。催化將水加入羰基化合物，特別是肽羰基、酯、酮或醛的酶具有特別重要的意義，因為這些酶識別具有含帶負電荷的氧的四面體基團的化合物。一個例子是鋅金屬蛋白酶類的酶，此酶利用鋅助的催化機制將水加入通過肽羰基。這些酶被氨基磷酸酯抑制，例如，NEP 24.11被天然產物膦醯二肽抑制。前藥策略可提供一種有用的口服傳遞這些化合物，或將某些化合物傳遞給肝以獲得更大效果或更大的治療窗口的手段。可適合用於作為前藥傳遞的酶抑制劑包括某些抑制NEP24.11、膠原酶、溶基質素、明膠酶、ACE、內皮素轉化酶，以及涉及諸如出現在類風溼性關節炎和骨關節炎、急性心肌梗塞的心臟，及腫瘤轉移的基質重建中的金屬蛋白酶的氨基磷酸酯。
膦酸和磷酸式I前藥的裂解產生氨基磷酸酯M-P(O)(NHR)O-，其在某些情況下通過化學水解或酶催化的水解(磷酸酶，醯胺酶)被進一步轉化為相應的M-PO32-。產物M-PO32-可以是藥物或者其本身可經細胞激酶進一步代謝產生高級磷酸酯，例如，M-P2O63-或M-P3O94-。在某些情況下，中間體M-P(O)(NHR)O-通過先轉化為M-H，可以轉化為高級磷酸酯。
提高口服生物利用度本發明涉及某些環狀氨基磷酸酯及其傳遞(最優選通過口服給藥)治療有效量的相應的磷(膦)酸酯化合物至最好是需要此治療的動物的用途。本發明的前藥通過改變前藥部分及其取代基V、Z、W和W』而改變藥物的物理特性，提高某些藥物的口服生物利用度。活性藥物可以是M-P(O)(NHR6)O-或M-PO32-。或者，作為替代，兩者可進一步經受代謝，例如經激酶磷酸化，形成為活性藥物物質的M-P2O63-和/或M-P3O94-。
含游離膦酸或磷酸基團的化合物一般顯示差的口服生物利用度(＜2％)，因為這些基團在生理pH環境下是高度帶電的。分子量大於250道爾頓的化合物上的帶電基團阻止穿過細胞膜的被動擴散以及透過腸上皮細胞層的吸收。因此，研究了這些化合物的中性前藥，因為這些化合物是更加親脂性的，因而更易於顯示出改善的腸通透性。雖然已報導了許多類前藥，幾乎沒有發現顯示出適合藥物開發的特性的前藥。
最常見的前藥類，及幾乎只用於臨床疾病的前藥類為醯氧烷基酯。然而這些前藥由於差的水中的穩定性、對酸/鹼pH的差的穩定性和在胃腸道中經酯酶的快速降解，往往只顯示出中等的口服生物利用度的改善(Shaw Cundy，Pharm.Res.10(增刊)，S294(1993))。另一類前藥為聯芳基前藥(例如，DeLombert等，J.Med.Chem.，37，498(1994))，其在一些個案中顯示提供好的適中的口服生物利用度的改善。這類化合物的主要限制在於，前藥酯常常在體內快速降解為一酸，但向母體藥物的轉化即使有的話，也只是緩慢發生的(有時需數天)。
本發明的前藥顯示出相對於母體藥物的提高的口服生物利用度的改進特性。本發明的環狀氨基磷酸酯前藥的幾個特徵可歸因於其提高口服生物利用度的能力。首先，前藥在寬範圍的pH的水溶液中顯示出好的穩定性(實施例A)。這種pH穩定性防止中間體在吸收前在口腔和胃腸道中的水解。這種pH穩定性在配製產物期間也是有益的。
其次，前藥對胃腸道中豐富的酯酶和磷酸酶是抵抗的。由於給予的大部分劑量在胃腸道中維持完整，所述化合物比游離磷(膦)酸酯維持次高度帶電性，游離磷(膦)酸酯意味著更多的藥物可通過被動擴散而吸收並進入血液(實施例B)。
最後，前藥可限制分子上其它位點的代謝。例如，本發明的前藥經腺苷脫氨酶終止araA的嘌呤鹼的代謝，腺苷脫氨酶在胃腸道中也是豐富的(實施例B)。正常可被該酶脫氨化的araA的胺可由位於5』-呋喃核糖基羥基上的環磷酸酯部分保護。該分子的其它位點上的還原代謝能使更多的藥物在血流中循環。儘管不是所有這些特性都能應用於每一種藥物的每一種前藥，這些特性的每一種都能使更多的藥物在胃腸道中殘存並被吸收。
本發明的新的前藥策略對作用於肝的藥物以及某些作用於位於血管系統或肝外組織的靶的藥物的口服傳遞將是有用的。由於CYP3A4(該酶負責激活新的前藥)的最高濃度是在肝中，生物活性藥物在肝中，相對於在其它組織中，具有高的濃度。在一個方面，優選作用於肝的母體藥物。
然而，一些磷(膦)酸酯通過肝中的有機陰離子轉運蛋白被輸出並進入血流。在血流中的許多磷(膦)酸酯經腎快速地清除。這樣的化合物很可能在肝外組織中將不能達到治療水平。然而，有一些磷(膦)酸酯和磷酸酯能維持在循環血液中，因為它們不能被腎快速清除(如NEP抑制劑)。這樣的化合物能在血液和肝外組織中達到治療有效水平。因此，在另一方面，優選不能被腎清除的磷(膦)酸酯經口服傳遞至肝外組織。因此，作用於可接近游離磷(膦)酸的位點如血管系統內的靶，或酶或位於細胞膜上的受體靶的此類母體藥物是優選的，所述細胞膜與血液或細胞內間隙中的液體接觸。適合於本發明這一方面的靶應是這樣的靶，其中胃腸外給予(如通過靜脈注射)的膦酸產生期望對治療疾病有用的藥理學或生物化學應答。
由於抑制劑顯示差的口服生物利用度(＜2％)，本發明所述的前藥類可提高口服生物利用度，隨後前藥在肝中裂解產生膦酸。前藥在肝中裂解後，可望產生合適的循環藥物水平，因為已知肝分泌膦酸至循環中。
通過比較口服和靜脈給予前藥、母體藥物和/或代謝產物後在血漿、肝或其它組織或有關體液中的濃度隨時間的曲線下的面積，也可計算口服生物利用度。(實施例P)例如，對於大量從腎排洩的藥物來說，通過將例如口服與靜脈給予前藥後，尿中排洩的母體藥物或代謝產物的量進行比較，可測量口服生物利用度。通過將給予前藥(口服)與母體藥物(靜脈)後尿中排洩的母體藥物的量進行比較，可估算口服生物利用度的下限。本發明的前藥在很大範圍的前藥中均顯示改進的口服生物利用度，許多前藥優選顯示1.5-10倍的口服生物利用度的增加。與母體藥物比較，更優選口服生物利用度增加至少2倍。
在胃腸道抑制CYP3A4的藥物是已知的。例如，已知葡萄果汁假定通過葡萄果汁中的一種成分(如香檸檬亭；Chem Res Toxicol 1998，11，252-259)降低所述活性，該成分產生所述酶的滅活和/或下行調節。因為只有胃腸道的CYP3A4受到影響，本發明的前藥的口服吸收應該增加。抑制、滅活或下行調節P450s(代謝所述前藥)的藥物的組合將具有增強它們的吸收的作用，由此使更多的前藥可用於肝的代謝。該組合的純效果將是把更多的口服吸收後的藥物傳遞給肝。
持續傳遞在體內經受快速消除的藥物常常需要多次給藥。以便在一個延長的時期內獲得治療有效的血液水平。也可採用其它的方法，包括緩釋製劑和緩釋裝置。隨時間分解的前藥也能提供獲得持久的藥物水平的方法。一般來說，已知的磷(膦)酸酯前藥不太可能具有這種特性，因為它們或者在體內經受快速水解(例如醯氧基烷基酯)，或者極慢地轉化(如二芳基前藥)。
本發明的環狀氨基磷酸酯通過提供藥物隨時間的穩定釋放，能提供持續的藥物釋放。例如，大多數的磷酸酯在系統給藥後幾分鐘內在體內通過血中存在的磷酸酶作用經受脫磷酸化。類似地，這些磷酸酯的醯氧基烷基酯經受快速的酯酶-介導的水解而成為磷酸酯，然後這些磷酸酯被快速地脫磷酸化。本發明的一些前藥能延長藥物的傳遞，因為許多本發明的前藥隨時間而在肝中被緩慢地氧化為磷(膦)酸酯(實施例S)。合適的定位的前藥部分可防止或減慢與母體藥物有關的系統代謝。
通過選擇在體內以能在一時間段內維持治療有效的藥物水平的速率水解的式I前藥，可獲得藥物的持續傳遞。藥物的裂解率取決於多種因素，包括P450氧化的速率，其依賴於前藥部分的取代基，這些取代基的立體化學和母體藥物。而且，緩釋藥物的生產取決於氧化後生成的中間體的消除速率和前藥到達肝(肝是氧化的主要部位)的速率和有效性。通過監測在大部分參與代謝的P450酶存在下，在肝微粒體的存在下或在肝細胞存在下藥物產生的速率的測定中篩選前藥，容易完成具有所需特性的前藥的鑑定。這些測定分別在實施例C、D、F、G、I、J中說明。
設計可以組合的本發明的前藥包括，例如，一種快速產生活性藥物以迅速獲得治療水平的前藥和另一種隨時間更緩慢地釋放活性藥物的前藥。
改進的藥效學半衰期一種藥物的藥效學半衰期可通過新的前藥方法而延長，這是因為它在持續的時期內產生藥物的能力和在某些情況下前藥的藥代動力學半衰期延長的緣故。兩種特性可獨立地使治療藥物水平維持一個延長的時期，引起藥效學半衰期的改進。藥效學半衰期可通過阻止母體藥物的代謝或清除途徑而延長。對某些藥物，本發明的前藥能避免與母體藥物有關的代謝或消除途徑，由此作為前藥而在延長的時期內存在於動物中。在延長的時期內的高水平前藥的存在引起母體藥物的持續產生，而母體藥物可引起藥效學半衰期的延長。
前藥類阻止與母體藥物有關的代謝途徑的能力的一個實例由araAMP前藥得到說明。與araAMP相比，前藥顯示無ara-次黃嘌呤(「araH」)，其為araA口服或靜脈給予後在如血漿和胃腸道產生的已知代謝副產物。另一方面，AraAMP被快速地和幾乎完全地轉化為araH，其經磷酸酶通過對araA第一次磷酸化作用而產生，接著經腺苷脫氨酶使該鹼脫氨基化。該前藥部分防止脫磷酸化作用和脫氨基作用的出現。
磷(膦)酸酯藥物的消除的通常途徑是通過腎和識別陰離子化合物的轉運蛋白。含膦酸酯和磷酸酯的藥物從血液循環中的完全消除常常只發生在給藥後幾分鐘內。本發明的前藥通過屏蔽負電荷而減慢這些藥物的消除，直至在肝和類似組織中氧化和水解後。
提高藥物向肝和類似組織的選擇性傳遞以高度選擇性向肝傳遞藥物是合乎需要的，以便以最小副作用治療肝病或與異常肝特性有關的疾病(如糖尿病、高脂血症)。
CYP3A4的組織分布的分析指明，其在肝中有大量表達(DeWaziers等，J.Pharm.Exp.Ther.，253387(1990))。而且，在前藥存在下對組織勻漿的分析指明，只有肝勻漿裂解前藥，而對來自上胃腸道、腎、腦、心、胃、脾、肌肉、肺和睪丸的較低程度的組織勻漿未見有明顯的前藥裂解(實施例D)。
肝特異性的證據也在口服和靜脈給予前藥後在體內被顯示。靜脈給予araAMP前藥得到的生物活性藥物araATP的肝水乎大於等劑量的araA或araAMP獲得的水平。作為對照，前藥不能產生可檢測量的araA副產物araH，其如文獻所報導的，容易在給予araA或araAMP後檢測到。類似地，前藥在口服給予後獲得高的肝水平而不產生代謝產物araH。由於前藥被肝中豐富的酶裂解，口服給藥可通過首過作用出現更高的肝特異性。
本發明所述的前藥可被修飾為能使消除步驟加快，因而在接近氧化位點處產生產物，對這些前藥來說，所述位點在肝或其它表達P450的組織/細胞中。
在某些情況下，使用高反應性的藥物的前藥，將最佳地獲得肝特異性，所述藥物在產生後，以比向肝外擴散快的速率作用於局部。
誘導P450活性，如CYP3A4活性的藥物是已知的。例如，已知利福平、糖皮質激素類、苯巴比妥、紅黴素在大鼠和人肝中增強CYP3A4活性。P450在人體中的活性可通過非-侵襲性方法，如通過[14C]紅黴素呼吸試驗進行監測。這些研究用於鑑定激活人CYP3A4的藥物。因此，對於其中藥物傳遞受前藥代謝速率(如前藥的清除率相對快於前藥的裂解率)限制的前藥來說，藥物如利福平可用於聯合用藥，或作為輔助藥物或用於前-治療，以提高肝中的CYP3A活性並由此增加肝中藥物的水平(實施例J和O)。
前藥的裂解機制本發明的前藥是簡單的、低分子量修飾的藥物，它能根據其對肝中豐富的酶的敏感性促使肝-選擇性的藥物傳遞。推測前藥的裂解機制是需要基於分析反應需要和產物的研究的氧化和β-消去反應。在某些情況下，M-P(O)(NHR6)O-被進一步代謝為M-PO32-和M-P3O94-。前藥對寬的pH範圍的水溶液是穩定的，因此不會經受化學裂解過程而產生母體藥物。此外，前藥對酯酶和血液中的蛋白質是穩定的。相反，所述前藥在來自大鼠(實施例C)和人(實施例D和F)的肝微粒體存在下卻迅速裂解。在新鮮分離的大鼠肝細胞中也產生該藥物，在肝細胞中它作為相應的磷(膦)酸酯和/或生物活性藥物被檢測出來(實施例G和J)。而且，當母體藥物為FBP酶抑制劑時，藥物的產生受到引起有效的葡糖異生抑制作用的前藥的能力的支持(實施例I)。
通過使用已知的細胞色素P450抑制劑評價參與裂解過程的可能的特異性酶(實施例E)。研究結果表明，同工酶細胞色素CYP3A4負責基於酮康唑抑制作用的藥物形成。
給予以下所示式VI-VIII藥物後，在肝中檢測生物活性藥物 下式的前藥是特別優選的。
式VI的前藥裂解生成芳基乙烯基酮，而式VIII的前藥裂解生成苯酚(實施例L)。裂解的機制可通過下列機制實現，所示的化合物中，一個Y為NR6。
雖然本發明的酯不受上述機制的限制，一般來說，每種酯含有對微粒體氧化敏感的基團或原子(如醇、苄次甲基質子)，其又依次生成通過M-P(O)(YH)2的β-消去反應分解為母體藥物水溶液的中間體。該物質或者為活性成分，或者通過化學或酶方法進一步轉化為M-PO32-、M-P2O63-或M-P3O94-。此外，儘管這些特異性前藥被CYP3A4裂解，其它前藥類可以是其它P450s的底物。已知小的結構變化影響底物活性和P450的選擇。根據實施例B中所述方法，實現激活前藥的同工酶的鑑定。
或者，環狀氨基磷酸酯可作為磷(膦)酸酯的前藥或高級磷(膦)酸酯，因為中間體氨基磷酸酯可通過能產生MH或MPO32-的磷酸酶/醯胺酶的作用轉化為MPO32-、MP2O63-或MP3O94-，而MH或MPO32-又依次通過激酶被磷酸化為生物活性的化合物。
增加治療指數本發明的前藥可顯著增加某些藥物的治療指數(「TI」)。在許多情況下，增加的TI為高的肝特異性的結果。例如，已知araA和araAMP產生明顯的系統副作用，這些副作用與araA副產物araH的血液水平有關。推測這些副作用為araH或araA在肝外組織(如神經)中的毒性結果，其產生例如與人體中藥物有關的神經病(＞40％的患者接受araA)。與araAMP比較，araA的前藥顯示一種肝(araATP)/尿(araH)比率的明顯漂移。
腎毒性是與膦酸有關的常見毒性。該毒性因帶負電荷的藥物轉運(例如通過位於腎近端小管的基底外側膜受到有機陰離子轉運蛋白)進入管狀細胞而產生，這樣一來管狀細胞積聚了高濃度的藥物，除非藥物通過腔轉運機制能同樣有效地從細胞中轉運出藥物。腎毒性的膦酸，如PMEA和HPMPA的文獻中已報導了許多實例-與達到可比較的肝藥物水平的劑量下的PMEA或雙PCMPMEA相比，PMEA的新的前藥只顯示在尿中存在少量的PMEA。
另一種與膦酸藥物有關的常見毒性是通過某些情況下的胃腸道侵蝕的胃腸道毒性。本發明的前藥可降低胃腸道毒性，特別是口服給藥後藥物對胃腸道的直接作用產生的毒性。與腎類似，腸上皮細胞具有能引起高細胞內藥物水平和細胞毒性的有機陰離子轉運蛋白。由於帶負電荷的磷(膦)酸酯直到在肝中吸收和裂解後才顯露出來，從而本發明的前藥降低腸毒性。
幾種毒性也與幾乎所有抗癌藥有關。在降低治療原發性或繼發性肝癌期間的這些毒性的努力中，藥物有時直接給予進入主動脈，以增加肝藥物接觸。由於腫瘤溶解藥通常與明顯的副作用有關，局部給藥能促使更大的肝吸收，由此降低肝外毒性。為進一步增加肝的吸收，化學栓塞有時與肝動脈藥物輸注結合使用。本發明的前藥的高度肝特異性提示，通過新的前藥途徑，系統副作用將類似地降至最小。
而且，原發性或繼發性肝癌對化學治療和放射治療是特別抵抗的。儘管對抗性的機制尚不完全明白，這可能是增加了導致迅速代謝和/或化學治療藥的輸出的肝基因產物而引起的。另外，通常與異生素代謝和細胞毒性中間體的生成有關的肝自然地具有多種保護機制，以使來自這些中間體的損害降至最小。例如，穀胱甘肽的細胞內濃度在肝中相對於其它假定的組織是很高的，這樣就使能烷基化蛋白質和DNA的中間體通過快速的細胞內反應來解毒。結果由於這些機制，肝可能對化學治療劑有抗性，因此，需要比正常濃度更高的腫瘤溶解劑以獲得成功。肝的濃度越高，所需的藥物劑量就越高，而這種高劑量常常引起肝外毒性。
本發明的前藥可有效地抑制這些癌症，因為它們能通過各種機制產生較高水平的生物活性藥物。例如，高的肝特異性可獲得較高劑量，因為劑量-限制的肝外副作用降低。其次，前藥的緩慢傳遞可使藥物在一個延長的時期內維持高水平。第三，在某些情況下，母體藥物在靶細胞中是很難磷酸化的。本發明的前藥可繞過該步驟並傳遞磷(膦)酸酯，在某些情況下，該磷(膦)酸酯被進一步代謝為生物活性藥物。最後，治療指數有時可通過共同給予CYP誘導物(如利福平、糖皮質激素類、苯巴比妥、紅黴素)得到進一步的提高，這些誘導物可促進在肝中的轉化，由此在不增加劑量的情況下獲得高水平的生物活性藥物(實施例J和O)。前藥的這些優點可成功地治療肝病，如原發性和繼發性肝癌以及其它肝病。
副產物毒性本發明的前藥也是有用的，因為其生成無毒的或可被迅速解毒的副產物。不認為本發明的前藥所生成的某些副產物在預計臨床上使用的劑量下是高毒性的，特別是假定副產物在肝中生成時(如苯酚)。本發明的前藥所生成的其它副產物，如芳基乙烯基酮，可被認為是烷化劑，因而可產生細胞毒性和基因毒性之一或兩者。然而，對在肝中激活的前藥來說，這些毒性可以消除，因為1)在前藥激活的位點或位點附近產生付產物；及2)在副產物生成的位點存在天然防禦機制，因而能對副產物完全解毒。其它機制也有助於副產物的解毒，包括導致付產物的氧化、還原或轉化(如硫酸化作用)的反應。
期望保護細胞免遭前藥副產物損害的主要的防禦系統包括天然的硫羥基穀胱甘肽和可能的催化穀胱甘肽與親電試劑的加成反應的酶(即穀胱甘肽S-轉移酶(GST))。穀胱甘肽和GST總是與CYPs共同表達作為天然防禦機制的一部分，這種防禦機制保護細胞免遭在CYP-介導的有機化合物的氧化期間產生的高反應性的含氧物質。CYPs在某些細胞(原代肝細胞)中表達以氧化有機化合物，因而有助於它們從體內的清除。組織分布研究表明，CYP3A4以及大多數其它的P450s在肝中表達最高，其次在小腸中表達。所有其它組織具有＜＜2％的肝CYP3A4活性。類似地，穀胱甘肽水平的分析指明，肝(10mM)和胃腸道具有比其它組織高几乎1000倍的穀胱甘肽水平。甚至在有病的肝中，穀胱甘肽的這些水平仍然是高的。
穀胱甘肽與乙烯基酮和任何烷化劑迅速反應，生成綴合物，其隨後通過膽汁或腎消除。預計細胞中的其它蛋白質或核酸在具有穀胱甘肽的細胞中不發生烷基化，因為穀胱甘肽為比核酸鹼基的雜原子更好的親核試劑，並且以比蛋白質表面上的硫羥基高得多的濃度存在。
副產物如丙烯醛可產生膀胱毒性，而這些前藥可通過其在肝細胞內生成副產物的能力預防這種毒性。實施例M和N用於測定副產物的毒性，期望該毒性不在肝中，只要肝的穀胱甘肽水平維持＞20％的正常水平。穀胱甘肽容易在肝細胞以及體內進行測定(實施例M和N)。細胞毒性在肝細胞中通過用錐蟲藍測定細胞生存力和通過分析肝中酶的升高來測定。在體內，肝毒性通過分析血漿中肝酶的升高來評價。
非致突變的前藥本發明的前藥通過涉及最初氧化，隨後β-消去反應的推測的機制升高。在某些情況下，例如，某些式VI和式VII的前藥，反應的付產物(biproduct)為α，β-不飽和的羰基化合物，如乙烯基苯基酮，對前藥而言，其中V＝Ph，Z、W和W』＝H。化合物可以作為Michael受體並通過Michael加成反應與親核試劑反應。在某些α，β-不飽和的酮中可觀察到致突變，一些毒性產生於Michael加成反應的加合物(如丙烯醛產生膀胱毒性)。這些活性限制式VI化合物的用途的程度取決於毒性和適應症的嚴重程度。
特別優選用於治療慢性病(如糖尿病)產生非毒性的和非致突變的副產物的前藥。預測一種化合物的致突變性質常常是困難的。例如，如通過在培養的L5179Y小鼠淋巴瘤細胞中增加的染色體畸變和微核頻度所指明的，已顯示一些丙烯酸酯產生陽性致突變反應(Dearfield等，Mutagenesis 4，381-393(1989))。然而，其它的丙烯酸酯在該試驗中(J.Tox.Envir.Health，34，279-296(1991))以及在Ames試驗和CHO測定中呈陰性，CHO測定法測定在次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(hgprt)位置的新的誘導突變(Mutagenesis 6，77-85(1991))。苯基乙烯基酮缺乏在培養基中的大鼠胚胎的致畸活性提示，它不可能是致突變，也不是高毒性的(Teratology 39，31-37(1989))。
由於致突變性和毒性不是高度可預測的特性，式I的非致突變的前藥及其有關的副產物可以通過進行熟知的體外和體內測定而容易地鑑定。例如，化合物可在非哺乳動物細胞測定法中進行檢測，這些測定法有如Ames檢測法，在肺炎克雷伯氏菌(Kl pneumoniae)中的波動檢測法，用鼠傷寒沙門氏菌(S.typhimurium)的正向突變測定法，在混濁釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中的染色體缺失檢測法，或在混濁釀酒酵母中的D3誘重組性檢測法。也可以在哺乳動物細胞測定法中檢測化合物，例如，小鼠淋巴瘤細胞檢測法(L5178Y小鼠淋巴瘤細胞的TK+/-雜合子)，在中國倉鼠卵巢細胞中的檢測(如CHO/HGPRT測定法)和在大鼠肝細胞系(如RL1或RL4)中的測定法。這些測定法中的每一種可在激活劑(如肝微粒體)存在下進行，激活劑可能對這些前藥具有特別的重要性。例如，通過在肝微粒體存在下進行這些測定，所述前藥產生產物，如苯酚或乙烯基酮。副產物的致突變性或直接測定或作為前藥測定，其中的結果與單獨的母體藥物比較。在肝細胞系中的測定是本發明的一個優選方面，因為這些細胞具有較高的穀胱甘肽水平，其可保護細胞免受Michael受體以及用於解毒化合物的較高水平的細胞內酶引起的損害。例如，肝含有還原酶，其與某些副產物可引起羰基的還原。
許多終點被監測，包括細胞生長、集落大小、基因突變、微核形成、有絲分裂的染色體缺失、期外DNA合成、DNA延伸、DNA斷裂、形態轉化和相對有絲分裂活性。
在體內測定中，還已知評價化合物的致突變性和致癌性的測定法。例如，果蠅性連鎖隱性致死測定法是一種非哺乳動物的體內測定法。哺乳動物的體內測定法的實例包括大鼠骨髓細胞遺傳學測定法、大鼠胚胎測定法以及動物畸形學和致癌性測定法。
激酶旁路核苷常常在細胞中轉化為一-、二-和三-磷酸酯，而後者通常作為生物活性物質起作用。在某些情況下，三磷酸酯為有效的靶酶的抑制劑，但由於給予核苷不能達到生物活性的磷酸酯的足夠高水平，在體內只獲得差至中等的效果。不能獲得磷酸酯的高水平的原因是核苷為一種催化磷酸化反應的酶的不良底物。其它理由包括在靶細胞中的低天然水平的磷酸化酶(其可表示低天然的表達水平)或是使用引起酶下行調節的所述藥物或另一種藥物長期治療的結果。在某些情況下，藥物抗性產生於負責一磷酸核苷的合成的酶(例如，激酶如胸苷酸激酶或在5-氟-2』-脫氧UMP的生物合成路線中的酶)的活性降低。在另一些情況下，核苷轉運蛋白被下行調節，導致細胞內核苷藥物濃度降低，因而只有少量的核苷可用於磷酸化。類似地，推測多藥物抗性基因產物的增加的表達增加核苷自癌細胞的輸出。前藥的給予通過不同的途徑(避免引起對母體藥物抗性的途徑)生成一磷酸酯。因此，本發明的前藥可在對母體藥物有抗性的細胞中獲得治療效果。作為一-或三磷酸酯類似物的一些藥物是靶酶(如HBV聚合酶)的高度有效的抑制劑，但由於差的磷酸化作用，在細胞中或體內只有差的效果(實施例H)。這些藥物是特別優選的藥物，因為前藥策略是傳遞一磷酸酯。核苷的首次磷酸化往往是速率-限制的步驟，而一磷酸酯經哺乳動物激酶磷酸化為三磷酸酯是快速的並對結構變化相對不敏感。
治療某些癌症的環-取代的環磷醯胺類似物環磷醯胺(CPA)和異環磷醯胺(IF)通常用作腫瘤溶解藥，其在肝中通過P450機制(CYP2B6和CYP3A4)經初步激活為中間體7。該中間體與開環類(8)以平衡態存在，後者為各種代謝途徑，包括生成烷基化芥子9和丙烯醛的β-消去反應的倒數第二個中間體。後一反應順序通過非-酶促反應發生，且認為在中性pH下進行t1/2≈30-40分鐘。
中間體8和9是相對親脂性的且能長時間存在。結果，有明顯比例的激活的CPA從肝中「逃選」而進入全身循環。腫瘤溶解活性和與藥物有關的副作用均因肝外分解引起。腫瘤細胞對中間體的吸收和芥子的生成引起對細胞增殖的抑制。類似地，骨髓抑制和減少的白細胞為與CPA治療有關的副作用，該治療源於對肝外細胞增殖的抑制。
正在結合用於人工引入細胞色素P450s的方法來研究CPA和IF，例如，通過逆病毒和其它熟知的基因治療方法以及通過植入的基因工程改造的細胞表達細胞色素P450s以治療癌症。希望在於使用在腫瘤的附近表達CYP的細胞，一種更局部的，因而是潛在更有益的治療是可能的。本發明的前藥具有治療原發性和繼發性肝癌以及伴有升高的P450活性的優點，因為它們更局部地生成活性的腫瘤溶解藥物，即較少地從含有P450活性的組織中「逃逸」。具有更大的局部作用的理由是由於前藥裂解的中間體的不同，其包括(1)開環反應是快速和不可逆的；及(2)開環產物，該產物可以是帶負電荷的(M-P(O)(NHR6)O-)，因而不能經被動擴散存在。
母體藥物的類型各種母體藥物可從本發明的前藥方法獲得益處。MH形式的母體藥物是完全適合用於本發明的前藥方法的，MH經磷酸化變成生物活性藥物。有許多熟知的MH形式的母體藥物，它們經磷酸化變成為生物活性的。例如，眾所周知，抗癌和抗病毒核苷類通過磷酸化被激活。這些化合物包括LdC、LdT、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韋林、5-氟-2』-脫氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2』-脫氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、氧環烷菌素A、氧環烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、dFdC、araC、溴代脫氧尿苷、IDU、CdA、FaraA、助間型黴素、2』-去氧助間型黴素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟代呋喃核糖基)鳥嘌呤、FMdC、5，6-二氫-5-氮雜胞苷、5-氮雜胞苷、5-氮雜2』脫氧胞苷、AICAR、ACV、GCV、噴昔洛韋、(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤、cytallene、PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、FPMPA和PMPA。
在一個優選的方面，式I化合物不包括其中MH為araA或5-氟-2』-脫氧尿苷的化合物。
優選的抗病毒藥包括LdC、LdT、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韋林、FIAU、FLAC、BHCG、L-FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2』-脫氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、cytallene、氧環烷菌素A、氧環烷菌素G、CyclobutA、Cyclobut G、溴代脫氧尿苷、IDU、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)鳥嘌呤、FMdC、5，6-二氫-5-氮雜胞苷、5-氮雜胞苷、5-氮雜2』脫氧胞苷、ACV、GCV、噴昔洛韋、(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤、cytallene、PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、FPMPA、PMPA、膦甲酸和膦醯基甲酸。
在一個優選的方面，MH不包括araA。
更優選的抗病毒藥包括araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韋林、FIAU、FIAC、L-FMAU、TFT、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、cytallene、氧環烷菌素A、氧環烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、araT、ACV、GCV、更昔洛韋、PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、PMPA、膦甲酸。
在一個優選的方面，MH不包括araA.。
更優選的抗病毒藥包括3TC；噴昔洛韋；FMAU；DAPD；FTC；Cyclobut G；ACV；GCV；PMEA；HPMPA；5-基-碳環2』-脫氧鳥苷；利巴韋林。
優選的抗癌藥包括dFdC；2』，2』-二氟脫氧胞苷(吉西他濱)araC；阿拉伯糖基胞嘧啶(阿糖胞苷)F-ara-A；2-氟阿拉伯糖基腺苷(氟達拉濱)CdA；2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱)2』-脫氧-5-碘尿苷助間型黴素2』-脫氧助間型黴素噻唑呋林利巴韋林5-氟-2』脫氧尿苷9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤9-(2』-脫氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤9-(2』-脫氧-2』-氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤9-(阿拉伯呋喃糖基)-鳥嘌呤9-(2』-脫氧呋喃核糖基)-鳥嘌呤9-(2』-脫氧-2』-氟呋喃核糖基)-鳥嘌呤在一個優選的方面，MH不包括5-氟-2』-脫氧尿苷。
在一個方面，優選式I化合物不用於治療糖尿病。
更優選的抗癌藥包括dFdC；araC；FaraA；CdA；5-氟-2』脫氧尿苷GCV；5，6-二氫-5-氮雜胞苷；
5-氮雜胞苷；和5-氮雜-2』-脫氧胞苷。
在一個優選的方面，MH不包括5-氟-2』-脫氧尿苷。
含膦酸部分(C-PO32-)的藥物也是有利地用於本發明的適合的母體藥物。這些藥物以MPO32-、MP2O63-或MP3O94-的形式存在時是生物活性的。也適合用於這種前藥傳遞策略的膦酸包括用作例如抗高血壓藥、抗癌藥或抗炎藥的蛋白酶抑制劑。這種新的前藥方法可應用於NEP抑制劑(DeLambert等，J.Med.Chem.，37，498(1994))、ACE抑制劑、內皮素轉化酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、參與腫瘤轉移的金屬蛋白酶抑制劑和膠原酶抑制劑(Bird等，J.Med.Chem.37，158-169(1994))。而且，用作NMDA拮抗劑的膦酸對治療各種疾病，包括中風、頭部創傷、疼痛和癲癇是有用的。能從前藥策略獲得益處的其它膦酸為由施貴寶(Squibb)報導的膦酸，其抑制角鯊烯合酶，由Hoechst報導的為免疫調節劑的膦酸，由Merck報導的為抗抑鬱藥的膦酸，由Giba-Geigy和Marion Merrel Dow報導的免疫抑制劑(通過抑制嘌呤核苷磷酸化酶)和由Bristol-Myers Squibb，Gilead報導的為抗病毒劑的膦酸。某些抗生素可能是合適的，尤其是諸如D-丙氨酸消旋酶抑制劑和磷黴素以及有關的類似物。
下列化合物及其類似物可以用於本發明前藥的方法NEP抑制劑(S)-3-[N-[2-[(膦醯基甲基)氨基]-3-(4-聯苯基)丙醯基]氨基]丙酸(DeLombaert等，J.Med.Chem.，1994年2月18日；37(4)498-511)膠原酶抑制劑N，[N-((R)-1-膦醯基丙基)-(S)-亮氨醯]-(S)-苯丙氨酸N-甲基醯胺(Bird等，J.Med.Chem.1994年1月7日；37(1)158-69)血管緊張素轉化酶抑制劑(IR)-1-(N-(N-乙醯基-L-異亮氨醯)-L-酪氨醯)氨基2-(4-羥苯基)乙基-1-膦酸(Hirayama等，Int J Pept Protein Res 1991年7月；38(1)20-4)內皮素抑制劑CGS 26303(DeLombaert等，Biochem Biophys Res Commun 1994年10月14日；204(1)407-12)(S，S)-3-環己基-2-[[5-(2，4-二氟苯基)-2-[(膦醯基甲基)氨基]戊-4-炔醯基]氨基]丙酸(Wallace等，J.Med.Chem.，1998年4月23日；41(9)1513-23)(S，S)-2-[[5-(2-氟苯基)-2-[膦醯基甲基)氨基]戊-4-炔醯基]氨基]-4-甲基戊酸(S，S)-2-[[5-(3-氟苯基)-2-[(膦醯基甲基)氨基]戊-4-炔醯基]氨基]-4-甲基戊酸NMDA/AMPA拮抗劑N-膦醯基烷基-5-氨基甲基喹喔啉-2，3-二酮(如在Bioorg.Med.Chem.Lett.1999年1月18日；9(2)249-54中所述)3-(2-羧基哌嗪-4-基)-1-丙烯基-1-膦酸(Bespalov等，Eur J Pharmacol1998年6月26日；351(3)299-305)[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]膦酸D，L-(E)-2-氨基-4-[3H]-丙基-5-膦醯基-3-戊烯酸6，7-二氯-2(1H)-氧代喹啉-3-膦酸(Desos等，J.Med.Chem.，1996年1月5日；39(1)197-206)順式-4-(膦醯基甲基)哌啶-2-羧酸(CGS 19755)嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑[7-(2-氨基-1，6-二氫-6-氯-9H-嘌呤-9-基)-1，1-二氟庚基]膦酸和[4-(5-氨基-6，7-二氫-7-氧代-3H-1，2，3-三唑並[4，5-d]-嘧啶-3-基)丁基]膦酸[[[5-(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)戊基]磷酸亞基]甲基]膦酸(Kelly等，J.Med.Chem.，1995年3月17日；38(6)1005-14)
(2-[2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲基]-苯基]乙烯基)-膦酸(Weibel等，Biochem Pharmacol.1994年7月19日；48(2)245-52)9-(3，3-二甲基-5-膦醯基戊基)鳥嘌呤(Guida等，J.Med.Chem.，1994年4月15日；37(8)1109-14)丙氨酸消旋酶抑制劑DL-(1-氨基-2-丙烯基)膦酸(Vo-Quang等，J.Med.Chem.，1986年4月；29(4)579-81)角鯊烯合酶抑制劑1-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-1，1-雙膦酸(Amin等，Arzneimittelforschung.1996年8月；46(8)759-62)BMS188494為BMS 187745的POM前藥(Dickson等，J.Med.Chem.，1996年2月2日；39(3)661-4)癌症的治療本發明的前藥策略包括幾個特徵，這些特徵有利地用於癌症治療。許多已知的抗癌藥為核苷類，其經磷酸化為一磷酸酯，後者常常進一步被轉化為三磷酸酯。這種前藥策略增加這些藥物的有效性，因為該前藥被肝中豐富的酶裂解，因而相對於肝外組織而言，在肝中獲得了高水平的活性代謝產物。這種單純的作用是較高的效果和/或較高的治療指數。在某些情況下，所述前藥策略也因繞過熟知的抗性機制(包括涉及吸收、活性代謝產物的細胞內生物合成、一磷酸酯的輸出和代謝)而增加這些藥物的有效性。特別適合於這種策略的優選備選藥物的實例包括，例如，dFdC、araC、F-ara、CdA和5-氟-2』-脫氧尿苷(「5-FU」)。在一個方面，MH不是5-FU。
某些前藥可在細胞內引起一磷酸酯的某種積聚。某些一磷酸酯用於治療癌症，例如，為胸苷酸合酶(TS)和IMP脫氫酶的有效抑制劑的一磷酸酯。有報導某些TS抑制劑在治療肝癌時是效果適中的。例如，5-FU和5-FdUMP是有效的。然而，這些藥物被藥物抗性及嚴重的副作用所困擾。為避免後者，常常通過肝門動脈給予5-FU類似物以獲得最高可能的肝水平。因此，5-FdUMP和相關的類似物是前藥策略的適合的靶子。其它的核苷如利巴韋林、噻唑呋林和助間型黴素及其類似物也是前藥策略的適合的靶子。
肝癌對放射療法也是有很強的抵抗性的。提高放射療法的一個方法是給予放射增敏劑。放射增敏劑如2』-脫氧-5-碘尿苷為適合於前藥技術的核苷類，因為該前藥將只被含P450的細胞裂解。裂解後，一磷酸酯可進一步被磷酸化為三磷酸酯並積聚在細胞內，使細胞對放射療法更敏感。
病毒性感染的治療用於治療感染肝和引起肝損害的病毒如肝炎病毒株的藥物在療效、副作用和抗性方面，顯示與抗癌核苷藥物類似的性質。因此，這些核苷的前藥也用於治療肝炎。在某些情況下，這些藥物是以肝炎為目標的(如araA、3TC、L-FMAU、FTC、BMS 200，475)。這些化合物的前藥可提高效果，增加治療指數，延長藥效學的半衰期和/或避免藥物抗性。用於治療病毒性感染而非肝炎的其它藥物的前藥也可通過給予本發明的前藥而變得有用，因為這些藥物是好的抗病毒劑(如阿昔洛韋)，但由於它們被病毒激酶磷酸化為一磷酸酯，故可用於其它病毒感染。一磷酸酯被哺乳動物激酶轉化為生物活性的三磷酸酯。因此，使用該類前藥傳遞一磷酸酯能夠通過正常用於治療其它病毒性感染的藥物治療肝炎。
用於診斷試劑傳遞的用途核苷診斷試劑，如具有由Tc取代的5H的尿苷類似物作為本發明的前藥用作肝診斷試劑。這些化合物首先被轉化為一磷酸酯，然後在具有P450活性，尤其是具有CYP3A4活性的細胞中轉化為三磷酸酯。由於幾乎所有的活性均在肝中，該類型的診斷試劑將主要在肝中代謝並在代謝前藥的細胞中積聚。因此，沒有CYP3A4活性的肝腫瘤或諸如具有約50％正常活性的肝細胞癌的腫瘤可以與正常肝組織區別開來。
用於調節CYP活性的藥物可以使用各種方法來提高式I化合物的體內活性。例如，已知各種藥物增強細胞色素P450(CYP)的活性。這種提高經常使基因轉錄增加。四個家族的CYPs，即CYP1-4對誘導特別易感。誘導的意思是通過由各種異生素激活的受體進行。例如，CYP1基因激活常常涉及由多環芳族烴激活Ah受體。CYP2-4通過孤兒核受體被激活。數據提示核受體CAR(基本為活性受體)負責苯巴比妥CYP的激活，尤其是CYP2基因的激活。認為孕烷核受體(PXR或PAR或SXR)激活CYP3A基因，而PPAR(過氧化物酶體增殖劑(proliferator)激活受體)與CYP4基因激活有關。所有三種異生素受體均在肝中高度表達，這解釋了P450基因誘導的肝特異性。
已知誘導CYP3基因的異生素包括苯巴比妥、各種類固醇如地塞米松、抗生素如利福平和化合物如孕烯醇酮-16α腈、苯妥英、卡馬西平、保泰松等。已知各種方法能鑑定誘導P450s的異生素，包括在HepG2細胞中的報導基因測試(Ogg等，Xenobiotica 29，269-279(1999))。已知CYP3A亞家族的其它的誘導物通過mRNA或蛋白穩定劑如克黴唑、TA和紅黴素以轉錄後水平起作用。已知誘導CYPs或在體外試驗中鑑定的化合物隨後可用於增強CYP的體內活性。例如，在用CYP調節劑預處理的大鼠中(通過例如評價一段時期的肝微粒體以確定最佳的預處理時間、劑量和給予次數)監測CYP活性。然後用式I化合物處理提高了CYP活性，尤其是負責激活前藥的CYP活性(如CYP3A4)的大鼠。提高的CYP活性又可導致增強的前藥的轉化和肝特異性。例如，用苯巴比妥預處理，發現強化環磷醯胺的代謝(Yu等，J.Pharm.Exp.Ther.288，928-937(1999))。
在某些情況下，增強的CYP活性可導致不需要的藥物代謝。例如，不參與前藥激活的增強的CYPs活性可引起增加的藥物代謝，因此，降低了效果。此外，在其它組織中增加CYP活性，例如在胃腸道增加CYP3A4活性，可引起前藥的吸收和肝的藥物水平的降低。已知CYP活性的抑制劑可用於最大限度的減少不需要的藥物代謝。例如，已知葡萄果汁滅活胃腸道CYP3A4並引起各種經CYP3A4代謝的藥物的吸收增加。對許多CYP亞家族而言，還已知CYP抑制劑可用於弱化不需要的藥物代謝，同時維持對前藥裂解有重要意義的CYP活性。例如，CYP3A抑制劑TAO以降低毒性代謝產物形成(不歸因於其抗腫瘤活性)的方式，用於調節體內的環磷醯胺代謝。
監測患者P450活性的方法已知CYP活性在個體中顯示明顯的差別。CYP3A4的範圍在5-至20-倍之間，儘管大多數個體在3倍範圍內。注意到在患有肝病的個體中有適度的降低(30-50％)或在老年患者中為25-50％。性別的差別甚至也是適度的(＜25％)。用於個體的CYP活性表型分析的方法是已知的並被用於預測何人應接受調節CYP活性的藥物。Evasive方法包括肝活檢。已報導非-evasive方法，包括「紅黴素呼吸試驗」，該試驗以從放射標記紅黴素(iv)的CYP3A-介導的N-去甲基化生成的14CO2的呼出為基礎(Watkins，Pharmacogenetics 4，171-184(1994))。
基因治療引入到編碼不能正常表達的酶的腫瘤細胞基因的方法代表一種新的增加抗癌藥化學療法的治療有效性的治療策略。總的策略賦予催化抗癌藥的前藥的分解的酶的表達，藉此使藥物定位於或接近腫瘤腫塊並限制其它部位的接觸。該策略已證實，使用特別表達於轉染細胞的胸苷酸激酶的HSV-TK基因激活更昔洛韋為一磷酸酯，然後其經其它激酶轉化為殺死腫瘤細胞的三磷酸酯。類似的策略使用細菌胞嘧啶脫氨酶基因使5-氟尿嘧啶轉化為5-氟胞嘧啶。考慮的其它基因包括羧基肽酶G2、硝基還原酶、嘌呤核苷磷酸化等。此外，開發了CYP基因轉移作為增強環磷醯胺和異環磷醯胺(兩種已知被CYPs激活的藥物)的化療效果。例如，通過用CYP2B1基因轉染使人乳腺癌細胞致敏(Chen等，Cancer Research，56，1331-1340(1996))。與HSV-TK基因策略有關的該策略的優點在於催化氧化反應的CYP的產物容易在腫瘤細胞外擴散並進入鄰近的細胞。與HSV-TK策略的一磷酸酯產物相反，該產物可進入細胞(這種進入不是細胞-細胞的接觸所致)，因而產生一種更廣泛的腫瘤殺傷效果(Chen和Waxman.，Cancer Research，55，581-589(1995))。
通過使用基因療法以引入編碼特異性地參與前藥裂解的CYP的基因，可以更有效地製備式I化合物。分解前藥的特異性CYP很容易採用下列步驟中的一些或全部來測定1)使用人微粒體證實前藥的裂解；2)通過與用各種亞家族特異性的誘導物(如用各種類固醇如地塞米松、抗生素如利福平和化合物如孕烯醇酮-16α腈、苯妥英、卡馬西平、保泰松等誘導的CYP3酶)誘導的微粒體活性比較對亞家族分類；3)通過使用已知的CYP亞家族特異性抑制劑(如醋竹桃黴素、紅黴素、酮康唑和孕二烯酮)和/或通過使用中和抗體鑑定負責前藥激活的CYP或CYPs；4)通過證實經重組酶的更新確認CYP亞家族。
使用合適的載體(如逆病毒載體、腺病毒載體)或通過直接的DNA注射將基因引入腫瘤中。使用基因工程改造的細胞表達P450s，也可將P450活性引入到腫瘤腫塊中或其鄰近部位。莢膜細胞是優選的(如Lohr等，Gene Therapy51070(1998))。在明顯增強腫瘤中的CYP活性後，引入式I化合物。
特別優選的是本發明公開的這些前藥，它們在細胞和組織中，尤其是在肝細胞和肝中被轉化為母體磷(膦)酸酯，如採用實施例G和J中所述方法通過測定在肝細胞中的細胞內藥物代謝產物所指明的那樣。
優選的化合物本發明的化合物為由式I表示的某些磷(膦)酸酯的取代6-元環狀1，3-丙烷前藥 其中V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成含有5-7個環原子，任選1個雜原子的環基，其由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子為來自連接於磷原子的兩個Y基團的三個原子之一；或V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成任選含有1個雜原子的環基，所述環基與相對於鄰近V的Y的β和γ位上的芳基稠合；V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，以形成含有6個碳原子並由選自以下的1個取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其連接於一個所述另外的碳原子上，該碳原子為來自連接於磷原子的Y的三個原子之一；Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成任選含1個雜原子的環基，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；
W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，以形成任選含0-2個雜原子的環基，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12；p是2或3的整數；前提是a)V、Z、W、W』不都是-H；及b)當Z為-R2時，則V、W和W』中的至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；R6選自-H及低級烷基、醯氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低級醯基；R12選自-H和低級醯基；每個Y獨立選自-O-、-NR6-，前提是至少一個Y為-NR6-；M選自連接於PO32-、P2O63-、P3O94-或P(O)(NHR6)O-的基團，其為生物活性劑，但不是FBP酶抑制劑，並通過碳、氧、硫或氮原子連接於式I的磷原子上；前提是1)M不是-NH(低級烷基)、-N(低級烷基)2、-NH(低級烷基滷)、-N(低級烷基滷)2或-N(低級烷基)(低級烷基滷)；及2)R6不是低級烷基滷；及其藥學上可接受的前藥和鹽。
一般來說，選擇式I的優選取代基V、Z、W和W』以使它們表現出一種或多種下列的性質(1)促進氧化反應，因為這種反應可能是決定速率的步驟，因而必須與因為消去過程競爭；(2)增加在水溶液和在其它非-P450酶存在下的穩定性；(3)增強細胞的穿透性，例如取代基是不帶電荷的或具有高分子量，因為這兩種性質可限制口服生物利用度以及細胞穿透性；(4)在通過產生開環產物的初步氧化後促進β-消去反應，所述開環產物具有一種或多種以下的特性a)不能再環合；b)經受有限的共價水合作用；c)通過幫助奪取質子促進β-消去反應；d)阻止形成穩定的加合物的加成反應，例如，硫醇至初始的羥基化的產物或親核試劑加成到開環後生成的羰基的加成反應；和e)限制反應中間體(如開環酮)的代謝；(5)導致具有一種或多種以下特徵的非毒性和非-致突變的副產物。兩種特性可通過使用限制Michael加成反應的取代基而最小化，例如a)降低雙鍵極化的供電子Z基團；b)空間阻止親核試劑加成到β-碳原子的W基團；c)消去反應後通過重新互變異構現象(烯醇-酮)或水解作用(如烯胺)的消去雙鍵的Z基團；d)含加入到α，β-不飽和酮以形成環的基團的V基團；e)通過Michael加成到雙鍵形成穩定環的Z基團；和f)通過一種或多種以下特徵促使副產物解毒的基團(i)局限於肝；和(ii)使對解毒反應(如酮的還原)敏感；和(6)能夠生成藥理活性產物。
合適的烷基基團包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的芳基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的芳烷基包括具有2-約21個碳原子的基團。合適的醯氧基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的亞烷基包括具有1-約20個碳原子的基團。合適的脂環基包括具有3-約20個碳原子的基因。合適的雜芳基包括具有1-約20個碳原子和1-4個雜原子(優選獨立選自氮、氧和硫)的基團。合適的雜脂環基包括具有2-約20個碳原子和1-5個雜原子(優選獨立選自氮、氧、磷和硫)的基團。
在式I化合物中，優選一個Y是-O-和一個Y是-NR6。當只有一個Y是-NR6-時，優選該最鄰近W和W』的Y是-O-。在另一個方面，優選最鄰近V的Y是-O-。
在另一方面，兩個Y基團均為-NR6-。
更優選其中一個Y為-O-的化合物，而V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，以形成含有6個碳原子並由選自以下的1個取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其連接於一個所述另外的碳原子上，該碳原子為來自連接於磷原子的Y的三個原子之一。
更優選其中V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基的化合物。
更優選式VI的V基團為芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。優選一個Y是-O-。特別優選的芳基和取代的芳基包括苯基和由1-3個滷原子取代的苯基。3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基和3-溴苯基是特別優選的。
當V選自單環雜芳基和含至少一個氮原子的單環取代的雜芳基時，也是特別優選的。最優選的是這樣的雜芳基和取代的雜芳基分別是4-吡啶基和3-溴吡啶基。
在另一個特別優選的方面，一個Y是-O-，Z、W和W』是H，且V是由1-3個滷原子取代的苯基。3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基和3-溴苯基是特別優選的。
當V選自雜芳基和取代的雜芳基時，也是特別優選的。
最優選的是這樣的雜芳基是4-吡啶基。
在另一方面，優選V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，以形成含有6個碳原子並由選自以下的1個取代基一取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其連接於一個所述另外的碳原子上，該碳原子為來自連接於磷原子的Y的三個原子之一。在這樣的化合物中，更優選V和W一起形成選自下列的環基-CH2-CH(OH)-CH2-、-CH2CH(OCOR3)-CH2-和-CH2CH(OCO2R3)-CH2-。
另一個優選的V基團是1-烯烴。已知經P450酶的氧化是發生在苄位和烯丙位碳上。
在一個方面，優選當Z為-CHR2OH、-CH2OCOR3或-CH2OCO2R3時，V基團包括-H。
在另一方面，當V為芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基時，優選Z基團包括-OR2、-SR2、-R2、-NR22、-OCOR3、OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12。更優選Z基團包括-OR2、-R2、-OCOR2、-OCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12。最優選Z基團包括-OR2、-H、-OCOR3、-OCO2R3和-NHCOR2。
優選的W和W』基團包括H、R3、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的芳基。優選W和W』為相同的基團。更優選W和W』均為H。
在一個方面，優選式VI的前藥，
其中V選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。更優選的是其中M通過氧或氮原子與磷連接的化合物。3，5-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基是特別優選的。優選Y為-O-。特別優選的芳基和取代的芳基包括苯基和取代的苯基。特別優選的雜芳基包括單環取代的和未取代的雜芳基。4-吡啶基和3-溴吡啶基是特別優選的。
在一個方面，式VI化合物優選具有Z基團，Z基團為H、烷基、脂環基、羥基、烷氧基、OC(O)R3、OC(O)OR3或NHC(O)R2。優選這樣的基團，其中Z降低副產物乙烯基芳基酮經Michael加成反應的傾向。優選Z基團為提供電子給乙烯基的基團，乙烯基是已知的降低α，β-不飽和的羰基化合物經Michael加成反應的傾向的策略。例如，在丙烯基醯胺的類似位置上的甲基不引起突變活性，而未取代的乙烯基類似物是高度致突變的。其它的基團，如Z＝OR12、NHAc等可發揮類似的功能。其它的基團也可防止Michael加成反應，特別是引起雙鍵完全除去的基團，諸如Z＝-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和NH2，它們將在消去反應後快速地經受重新互變異構現象。某些W和W』基團在這種作用上也是有利的，因為所述基團阻止對β-碳的加成反應或使產物去穩定。另一個優選的Z基團是含有能夠在消去反應後加入到α，β-不飽和雙鍵的親核試劑的基團，即(CH2)pSH或(CH2)pOH，其中p是2或3。另一個優選的基團是連接於V的基團，其能在消去反應後加入到α，β-不飽和雙鍵上
在另一方面，優選式VII的前藥 其中Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OCO2R3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OC(S)OR3和-CH2芳基。優選M通過氮原子與磷連接。更優選的基團包括-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3和-CHR2OCO2R3。優選R2是H。
在另一方面，優選式VIII的前藥 其中Z』選自-OH、-OC(O)R3、-OCO2R3和-OC(O)SR3；D4和D3選自-H、烷基、-OH和-OC(O)R3；前提是D4和D3中至少一個為-H。優選Y為-O-。一個特別優選的Z』基團是OH。
在一個優選的實施方案中，W』和Z為-H，W和C二者為相同的芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，兩個Y基團為相同的-NR6-，以使膦酸酯前藥部分
具有通過磷-氧雙鍵的對稱平面。
在另一個優選的實施方案中，W和W』為H，V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，和Z選自-H、-OR2和-NHCOR2。更優選其中Z為-H的化合物。優選這樣的具有通過氧連接的M的化合物。最優選的是這樣的化合物，其中氧是在伯羥基上。還更優選這樣的化合物，其中V是苯基或取代的苯基。
在一個方面，通過給予選自以下的環磷醯胺類似物及其藥學上可接受的前藥和鹽處理表達P450酶的腫瘤細胞 其中V、W和W』獨立選自-H、烷基、芳烷基、脂環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、1-鏈烯基和1-鏈炔基；或V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成含有5-7個環原子，任選1個雜原子的環基，其由連接於碳原子的羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基或芳氧基羰基氧基取代，所述碳原子為來自連接於磷原予的兩個Y基團的三個原子之一；或V和Z通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成任選含有1個雜原子的環基，所述環基與相對於鄰近V的Y的β和γ位上的芳基稠合；
V和W通過另外的3個碳原子連接在一起，以形成含有6個碳原予並由選自以下的1個取代基取代的任選取代的環基羥基、醯氧基、烷氧基羰基氧基、烷硫基羰基氧基及芳氧基羰基氧基，其連接於一個所述另外的碳原子上，該碳原子為來自連接於磷原子的Y的三個原予之一；Z和W通過另外的3-5個原子連接在一起，以形成任選含1個雜原子的環基，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；W和W』通過另外的2-5個原子連接在一起，以形成任選含0-2個雜原子的環基，且V必須是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基；Z選自-CHR2OH、-CHR2OC(O)R3、-CHR2OC(S)R3、-CHR2OC(S)OR3、-CHR2OC(O)SR3、-CHR2OCO2R3、-OR2、-SR2、-CHR2N3、-CH2芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR22)OH、-CH(C≡CR2)OH、-R2、-NR22、-OCOR3、-OCO2R3、-SCOR3、-SCO2R3、-NHCOR2、-NHCO2R3、-CH2NH芳基、-(CH2)p-OR12和-(CH2)p-SR12；p是2或3的整數；前提是a)V、Z、W、W』不都是-H；及b)當Z為-R2時，則V、W和W』中的至少一個不是-H、烷基、芳烷基或脂環基；R2選自R3和-H；R3選自烷基、芳基、脂環基和芳烷基；R66選自-H、低級2-滷代烷基和低級烷基；R12選自-H和低級醯基；R」為低級2-滷代烷基；R選自H、低級烷基和R」；每個Y獨立選自-O-、-NR66-，前提是至少一個Y為-NR66-。
所述腫瘤細胞最好是肝細胞癌。這些環磷醯胺類似物也可通過增強氧化環磷醯胺類似物的P450酶的活性及通過給予環磷醯胺類似物來處理腫瘤細胞。
在另一方面，通過給予增加內源性P450酶的量的化合物增強P450的活性。優選所述增加內源性P450酶的量的化合物選自苯巴比妥、地塞米松、利福平、苯妥英和孕烯醇酮-16α腈。
優選環磷醯胺類似物包括其中R」為2-氯代乙基和R選自-H和2-氯代乙基的化合物。
也優選其中R66選自-H、甲基和2-氯代乙基的環磷醯胺類似物。
在一個方面，通過給予增加內源性P450酶的量的化合物增強P450酶的活性。
也優選其中Z、W、W』和R66為-H，R」和R為2-氯代乙基的環磷醯胺類似物。
優選的環磷醯胺類似物具有選自芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基的V基團。更優選的是這些化合物，其中Z、W、W』和R66為-H，R」和R為2-氯代乙基。還更優選的是這些化合物，其中V選自苯基、3-氯代苯基和3-溴代苯基。也優選其中V為4-吡啶基的那些化合物。
也更優選的是這些化合物，其中V是含有至少一個氮原子的任選取代的單環雜芳基。優選這樣的化合物具有通過氧連接的M。最優選的是這樣的化合物，其中所述氧在伯羥基上。特別優選的是這樣的化合物，其中V是4-吡啶基。
優選口服生物利用度為至少5％。更優選口服生物利用度為至少10％。
P450氧化對立體化學結構可能是敏感的，這種立體化學結構可在磷上或在攜帶芳基的碳上。本發明的前藥有兩種圍繞著磷的異構體形式。能使氧化和消去反應進行的立體化學結構是優選的。優選為順式立體化學結構。作為對比，該反應對M基團是相對不敏感的，因為裂解用各種膦酸酯、磷酸酯和氨基磷酸酯進行。在連接於磷的M上的原子可以是O、S或N。活性藥物為M-PO32-、MP2O63-或MP3O94-，用於治療其中肝為靶器官的疾病，包括糖尿病、肝炎、肝癌、肝纖維化、瘧疾以及代謝性疾病，其中肝對生化終產物如葡萄糖(糖尿病)、膽固醇、脂肪酸和甘油三酯(動脈粥樣硬化)的過度產生負有責任。而且，M-PO32-、MP2O63-或MP3O94-可用於治療靶在肝外組織或細胞(可氧化前藥)中的疾病。
其它優選的M基團包括用於治療糖尿病、癌、病毒性感染、肝纖維化、寄生蟲感染、高血壓和高脂血症的藥物。
優選的式VIII化合物使用能經受氧化反應而生成不穩定中間體的Z』基團，該中間體經B-消去反應分解為相應的M-P(O)(NHR6)2或M-P(O)(O-)(NHR6)。特別優選的Z』基因為OH。基團D4和D3優選為氫、烷基、-OR2、-OCOR3，但D4或D3中至少一個必須為氫。
以下化合物及其類似物可用於本發明的前藥方法中。
在一個優選的方面，M通過氧原子與式I的磷連接。優選M為核苷。優選M通過呋喃核糖基或阿拉伯呋喃糖基上的伯羥基中的氧被連接。這樣的化合物優選LdT、LdC、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韋林、5-氟-2』-脫氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2』-脫氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、氧環烷菌素A、氧環烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、dFdC、araC、溴脫氧尿苷、IDU、CdA、FaraA、助間型黴素、2』-去氧助間型黴素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)鳥嘌呤、FMdC、5，6-二氫-5-氮雜胞苷、5-氮雜胞苷、5-氨雜2』脫氧胞苷或AICAR。在另一方面，優選M通過無環糖基的羥基上的氧原子被連接。優選這樣的MH為ACV、GCV、噴昔洛韋、(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤或cytallene。
在一個優選的方面，式I化合物不包括其中MH為araA或5-氟-2』-脫氧尿苷的化合物。
一般來說，優選M通過氧被連接，所述氧在伯羥基中。在此情況下，優選MH為araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韋林、5-氟-2』-脫氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2』-脫氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、氧環烷菌素A、氧環烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、dFdC、araC、溴脫氧尿苷、IDU、CdA、FaraA、助間型黴素、2』-去氧助間型黴素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)鳥嘌呤、FMdC、5，6-二氫-5-氮雜胞苷、5-氮雜胞苷、5-氮雜2』脫氧胞苷、AICAR、ACV、GCV、噴昔洛韋、(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤或cytallene。
在另一個方面，MH為araA。
在另一個方面，MH為5-氟-2』-脫氧尿苷。
在另一個方面，其中M通過碳原子連接於式I的磷的式I化合物是優選的。在這樣的化合物中，優選M-PO32-為膦醯基甲酸或膦醯基乙酸。
在另一優選的方面，MPO32-、MP2O63-或MP3O94-用於治療肝病或代謝性疾病，其中肝對生化終產物的過度產生負有責任。優選這樣的肝病選自糖尿病、肝炎、肝癌、肝纖維化、瘧疾、膽石和慢性cholecystalithiasis。更優選治療這樣的疾病時，MH、MPO32-、MP2O63-或MP3O94-為抗病毒劑或抗癌藥。
優選MPO32-、MP2O63-或MP3O94-治療的代謝性疾病為糖尿病、動脈粥樣硬化和肥胖症。
在另一方面，優選生化終產物選自葡萄糖、膽固醇、脂肪酸和甘油三酯。更優選的是MP(O)(NHR6)O-或MPO32-為一種AMP活化的蛋白激酶激活劑。
在另一優選的實施方案中，W』和Z為-H，W和V二者為相同的芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，以使膦酸酯前藥部分 具有一對稱平面。
在另一個優選的實施方案中，W和W』為H，V選自芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基，和Z選自-H、-OR2和-NHCOR2。更優選的是這樣的化合物，其中Z為-H。優選這樣的化合物具有通過氧連接的M。最優選其中氧在伯羥基中的此類化合物。
也更優選這樣的化合物，其中V是苯基或取代的苯基。最優選的是這樣的化合物，其中所述氧在伯羥基中。
優選這樣的化合物具有通過氧連接的M。
還更優選這樣的化合物，其中V是含有至少一個氮原子的任選取代的單環雜芳基。優選這樣的化合物具有通過氧連接的M。最優選的是這樣的化合物，其中所述氧在伯羥基上。
特別優選的是這樣的化合物，其中V選自由1-3個滷原子取代的苯基和4-吡啶基。在這些化合物中，也優選MH選自LdT、LdC、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L FddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韋林、5-氟-2』-脫氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、L FMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2』-脫氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、氧環烷菌素A、氧環烷菌素G、Cyclobut A、Cyclobut G、dFdC、araC、溴代脫氧尿苷、IDU、CdA、F araA、助間型黴素、2』-去氧助間型黴素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)鳥嘌呤、FMdC、5，6-二氫-5-氮雜胞苷、5-氮雜胞苷、5-氮雜2』脫氧胞苷、AICAR、ACV、GCV、噴昔洛韋、(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤或cytallene。特別優選的是這樣的化合物，其中V選自由1-3個滷原子取代的苯基和4-吡啶基且MH選自araA、AZT、d4T、3TC、利巴韋林、5-氟-2』-脫氧尿苷、FMAU、DAPD、FTC、5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、Cyclobut G、dFdC、araC、IDU、FaraA、ACV、GCV或噴昔洛韋。
當MH選自ACV、GCV、噴昔洛韋、(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤、cytallene時也是優選的。
當W』和W為H，V是芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，且Z是H、OR2和-NHCOR2時，也優選M通過碳原子連接於磷。優選的是這樣的化合物，其中MPO32-選自膦醯基甲酸或膦醯基乙酸。也優選MH 選自PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、FPMPA和PMPA。
優選口服生物利用度為至少5％。更優選口服生物利用度為至少10％。
P450氧化對立體化學結構可能是敏感的，這種立體化學結構可在磷上或在攜帶芳基的碳上。本發明的前藥有兩種圍繞著磷的異構體形式。能使氧化和消去反應進行的立體化學結構是優選的。優選為順式立體化學結構。作為對比，該反應對M基團是相對不敏感的，因為裂解用各種膦酸酯、磷酸酯和氨基磷酸酯進行。因此，基團M表示作為式I化合物的一部分的基團，該基團能夠在體內通過轉化為相應的M-PO32-生成生物活性化合物。在M中的連接於磷的原子可以是O、S、C或N。活性藥物可以為M-PO32-或M-PO32-的代謝產物，如用於治療其中肝為靶器官的疾病的三磷酸酯，所述疾病包括糖尿病、肝炎、肝癌、肝纖維化、瘧疾以及代謝性疾病，其中肝對生化終產物如葡萄糖(糖尿病)、膽固醇、脂肪酸和甘油三酯(動脈粥樣硬化)的過度產生負有責任。而且，M-PO32-和MP(O)(NHR6)O-可用於治療其中靶在肝外但易受磷(膦)酸酯影響的疾病。優選的M基團為其中M為核苷的基團，磷酸酯與羥基，最好是糖或糖類似物上的伯羥基連接。更優選M基團包括LdC、LdT、araA、AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、LFddC、L-d4C、L-Fd4C、3TC、利巴韋林、5-氟-2』-脫氧尿苷、FIAU、FIAC、BHCG、LFMAU、BvaraU、E-5-(2-溴乙烯基)-2』-脫氧尿苷、TFT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、CDG、DAPD、FDOC、d4C、DXG、FEAU、FLG、FLT、FTC、5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、氧環烷菌素A、氧環烷菌素G、CyclobutA、Cyclobut G、dFdC、araC、溴代脫氧尿苷、IDU、CdA、FaraA、助間型黴素、2』-去氧助間型黴素、araT、噻唑呋林、ddAPR、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、9-(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧呋喃核糖基)鳥嘌呤、9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)鳥嘌呤、FMdC、5，6-二氫-5-氮雜胞苷、5-氮雜胞苷、5-氮雜2』脫氧胞苷、AICAR、ACV、GCV、噴昔洛韋、(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤或cytallene。特別優選的是lobucavir、FTC、3TC、BMS 200，475、DAPD、DXG、L-FMAU、LdC、LdT、利巴韋林、F-ara-A、araC、CdA、dFdC、5-氟-2』-脫氧尿苷、ACV、GCV和噴昔洛韋。
優選的M基團包括用於治療病毒性感染的膦酸。這樣優選的抗病毒劑包括PMEA、PMEDAP、HPMPC、HPMPA、FPMPA、PMPA、膦甲酸和膦醯基甲酸。更優選的是PMEA、PMPA、HPMPC和HPMPA。特別優選的是PMEA和PMPA。
其它優選的M基團包括用於治療下列疾病的膦酸糖尿病、肝纖維化(例如，如Bird等(J.Med.Chem.37，158-169(1994))報導的膠原酶抑制劑)、寄生蟲感染、對金屬蛋白酶抑制作用有反應的疾病(如高血壓、肝癌)和高脂血症。
在另一方面，優選的MH基團包括L-核苷。優選的L-核苷包括FTC、3TC、L-FMAU、LdC和LdT。
在一個方面，優選的MH基因包括包括無環核苷。優選的無環核苷包括ACV、GCU、噴昔洛韋、(R)-9-(3，4-二羥基丁基)鳥嘌呤和cytallene。更優選為ACV、GCV和噴昔洛韋。
在另一方面，優選的MH基團包括雙脫氧核苷。優選的雙脫氧核苷包括AZT、d4T、ddI、ddA、ddC、L-ddC、L-FddC、Ld4C、L-Fd4C、d4C和ddAPR。更優選AZT、d4T、ddI和ddC。
在另一方面，優選的MH基團包括阿拉伯呋喃糖基核苷。優選的有araA、araT、5-丙炔基-1-阿糖尿嘧啶、araC、FaraA、9-(阿拉伯呋喃糖基)-2，6-二氨基嘌呤和9-(阿拉伯呋喃糖基)鳥嘌呤。更優選為araA、araC和FaraA。
在另一方面，優選的MH基團包括碳環核苷。優選的有5-基-碳環2』-脫氧鳥苷、CDG、CyclobutA、Cyclobut G和BHCG。更優選5-基-碳環2』-脫氧鳥苷和Cyclobut G。
在另一方面，優選的MH基團包括核苷上的氟化糖。優選的氟化糖包括FLT、FLG、FIAC。FIAU、FMAU、FEAU、dFdC、9-(2』-脫氧-2』氟代呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤和9-(2』-脫氧2』氟呋喃核糖基)鳥嘌呤。更優選L-FMAU和dFdC。
在另一方面，優選的MH基團包括二氧戊環核苷。優選的二氧戊環核苷包括DAPD、DXG和FDOC。更優選DAPD和DXG。
在另一方面，優選的治療病毒性感染的MH和MPO32-包括lobucavir、FTC、3TC、BMS 200，475、DAPD、DXG、L-FMAU、LdC、LdT、利巴韋林、ACV、GCV、噴昔洛韋、PMEA和PMPA。
在另一方面，優選的治療癌症的MH基團包括F-ara-A、araC、CdA、dFdc和5-氟-2』-脫氧尿苷。
以下的前藥是優選的本發明化合物。由於這些化合物作為非對映體混合物或作為單一的立體異構體是生物活性的，顯示這些化合物而未有立體化學方面的描述。表1中命名的化合物採用下面的慣例，通過指派給式VIa的變量的數字來指定M1.V.L1.L2(其中Y為NH和Y』為氧；M1為變量)表示具有特定羥基的式M-H化合物，該羥基可用基團P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)磷酸化以製備式VIa化合物或M1為表示式M-PO32-的膦酸的變量，其通過用Y-CH(V)CH2CH2-Y』取代PO32-中的兩個氧被轉化為式VIa化合物。V為在指定位置具有2個取代基L1和L2的芳基或雜芳基。
變量M1被分為具有指定給下列各組的結構的3個組 變量M1M11組1)3TC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
2)(-)FTC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
3)L-FMAU其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
4)噴昔洛韋其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基，其在細胞中被磷酸化。
5)BMS 200，475其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
6)L(-)Fd4C其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
7)Lobucavir其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基，其在細胞中被磷酸化。
8)DXG其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
9)LdC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
變量M1M12組
1)ddI其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
2)LdT其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
3)ddC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
4)AZT其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
5)d4T其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
6)DAPD其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
7)L-FddC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
8)利巴韋林其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
9)CdA其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
變量M1M13組1)更昔洛韋其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基，其在細胞中被磷酸化。
2)阿昔洛韋其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
3)阿糖胞苷其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
4)吉西他濱其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
5)氟達拉濱其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
6)氟尿苷其中-P(O)CY-CH(V)CH2CH2-Y』)連接於伯羥基。
7)HPMPC其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)取代PO3＝基團。
8)PMEA其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)取代PO3＝基因。
9)PMPA其中-P(O)(Y-CH(V)CH2CH2-Y』)取代PO3＝基團。
變量VV1組1)2-(L1)-3(L2)苯基2)2-(L1)-4(L2)苯基3)2-(L1)-5(L2)苯基4)2-(L1)-6(L2)苯基5)3-(L1)-4(L2)苯基6)3-(L1)-5(L2)苯基7)3-(L1)-6(L2)苯基
8)2-(L1)-6(L2)-4-氯苯基9)3-(L1)-5(L2)-4-氯苯基變量VV2組1)2-(L1)-3(L2)4-吡啶基2)2-(L1)-5(L2)4-吡啶基3)2-(L1)-6(L2)4-吡啶基4)3-(L1)-5(L2)4-吡啶基5)3-(L1)-6(L2)4-吡啶基6)2-(L1)-4(L2)3-吡啶基7)2-(L1)-5(L2)3-吡啶基8)2-(L1)-6(L2)3-吡啶基9)4-(L1)-5(L2)3-吡啶基變量VV3組1)4-(L1)-6(L2)3-吡啶基2)5-(L1)-6(L2)3-吡啶基3)3-(L1)-4(L2)2-吡啶基4)3-(L1)-5(L2)2-吡啶基5)3-(L1)-6(L2)2-吡啶基6)4-(L1)-5(L2)2-吡啶基7)4-(L1)-6(L2)2-吡啶基8)3-(L1)-4(L2)2-噻吩基9)2-(L1)-5(L2)3-呋喃基變量L11)氫2)氯3)溴4)氟5)甲基
6)異丙基7)甲氧基8)二甲基氨基9)醯氧基變量L21)氫2)氯3)溴4)氟5)甲基6)異丙基7)甲氧基8)二甲基氨基9)醯氧基優選的化合物為使用M11組和V1組的列於表1中的化合物。例如，化合物1.3.6.7表示M11組的結構1，即3TC；V1組的結構3，即2-(L1)-5(L2)苯基；變量L1的結構6，即異丙基；及變量L2的結構7，即甲氧基。因此，化合物1.3.6.7.為具有連接於伯羥基的P(O)(Y-CH(V)CH2CH2Y』)的(為{[1-(2-I-丙基-5-甲氧基苯基)-1，3-丙基]膦醯基})的3TC。
優選的化合物也是使用M11組和V2組的列於表1中的化合物。
優選的化合物也是使用M11組和V3組的列於表1中的化合物。
優選的化合物也是使用M12組和V1組的列於表1中的化合物。
優選的化合物也是使用M12組和V2組的列於表1中的化合物。
優選的化合物也是使用M12組和V3組的列於表1中的化合物。
優選的化合物也是使用M13組和V1組的列於表1中的化合物。
優選的化合物也是使用M13組和V2組的列於表1中的化合物。
優選的化合物也是使用M13組和V3組的列於表1中的化合物。
優選的化合物由所有以上命名的化合物表示，但Y是氧和Y』是NH的化合物除外。
優選的化合物由所有以上命名的化合物表示，但Y和Y』是NH的化合物除外。
優選的化合物由所有以上命名的化合物表示，但Y是NCH3和Y』是氧的化合物除外。
優選的化合物由所有以上命名的化合物表示，但Y是氧和Y』是NCH3的化合物除外。
表11.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.1.7 1.1.1.8 1.1.1.9 1.1.2.11.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.4 1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.2.7 1.1.2.8 1.1.2.9 1.1.3.1 1.1.3.21.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.3.7 1.1.3.8 1.1.3.9 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.4.31.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.4.7 1.1.4.8 1.1.4.9 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.41.1.5.5 1.1.5.6 1.1.5.7 1.1.5.8 1.1.5.9 1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.51.1.6.6 1.1.6.7 1.1.6.8 1.1.6.9 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.4 1.1.7.5 1.1.7.61.1.7.7 1.1.7.8 1.1.7.9 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3. 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.8.71.1.8.8 1.1.8.9 1.1.9.1 1.1.9.2 1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.1.9.7 1.1.9.81.1.9.9 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6 1.2.1.7 1.2.1.8 1.2.1.91.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.2.7 1.2.2.8 1.2.2.9 1.2.3.11.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4 1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.3.7 1.2.3.8 1.2.3.9 1.2.4.1 1.2.4.21.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.4.7 1.2.4.8 1.2.4.9 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5.31.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.5.7 1.2.5.8 1.2.5.9 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.41.2.6.5 1.2.6.6 1.2.6.7 1.2.6.8 1.2.6.9 1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.51.2.7.6 1.2.7.7 1.2.7.8 1.2.7.9 1.2.8.1 1.2.8.2 1.2.8.3 1.2.8.4 1.2.8.5 1.2.8.61.2.8.7 1.2.8.8 1.2.8.9 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.2.9 71.2.9.8 1.2.9.9 1.3.1.1 1.3.1.2 1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.1.7 1.3.1.81.3.1.9 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6 1.3.2.7 1.3.2.8 1.3.2.91.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.1.7 1.3.3.8 1.3.3.9 1.3.4.11.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4 1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.4.7 1.3.4.8 1.3.4.9 1.3.5.1 1.3.5.21.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.5.7 1.3.5.8 1.3.5.9 1.3.6.1 1.3.6.2 1.3.6.31.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.6.7 1.3.6.8 1.3.6.9 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.41.3.7.5 1.3.7.6 1.3.7.7 1.3.7.8 1.3.7.9 1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.51.3.8.6 1.3.8.7 1.3.8.8 1.3.8.9 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.4 1.3.9.5 1.3.9.61.3.9.7 1.3.9.8 1.3.9.9 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.1.71.4.1.8 1.4.1.9 1.4.2.1 1.4.2.2 1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.2.7 1.4.2.81.4.2.9 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6 1.4.3.7 1.4.3.8 1.4.3.91.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.4.7 1.4.4.8 1.4.4.9 1.4.5.11.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4 1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.5.7 1.4.5.8 1.4.5.9 1.4.6.1 1.4.6.21.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.6.7 1.4.6.8 1.4.6.9 1.4.7.1 1.4.7.2 1.4.7.31.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.7.7 1.4.7.8 1.4.7.9 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.41.4.8.5 1.4.8.6 1.4.8.7 1.4.8.8 1.4.8.9 1.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.51.4.9.6 1.4.9.7 1.4.9.8 1.4.9.9 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4 1.5.1.5 1.5.1.61.5.1.7 1.5.1.8 1.5.1.9 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.2.71.5.2.8 1.5.2.9 1.5.3.1 1.5.3.2 1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.3.7 1.5.3.81.5.3.9 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6 1.5.4.7 1.5.4.8 1.5.4.91.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.5.7 1.5.5.8 1.5.5.9 1.5.6.11.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4 1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.6.7 1.5.6.8 1.5.6.9 1.5.7.1 1.5.7.21.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.7.7 1.5.7.8 1.5.7.9 1.5.8.1 1.5.8.2 1.5.8.31.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.8.7 1.5.8.8 1.5.8.9 1.5.9.1 1.5.9.2 1.5.9.3 1.5.9.41.5.9.5 1.5.9.6 1.5.9.7 1.5.9.8 1.5.9.9 1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1.6.1.4 1.6.1.51.6.1.6 1.6.1.7 1.6.1.8 1.6.1.9 1.6.2.1 1.6.2.2 1.6.2.3 1.6.2.4 1.6.2.5 1.6.2.61.6.2.7 1.6.2.8 1.6.2.9 1.6.3.1 1.6.3.2 1.6.3.3 1.6.3.4 1.6.3.5 1.6.3.6 1.6.3.71.6.3.8 1.6.3.9 1.6.4.1 1.6.4.2 1.6.4.3 1.6.4.4 1.6.4.5 1.6.4.6 1.6.4.7 1.6.4.81.6.4.9 1.6.5.1 1.6.5.2 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 1.6.5.6 1.6.5.7 1.6.5.8 1.6.5.91.6.6.1 1.6.6.2 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.6.7 1.6.6.8 1.6.6.9 1.6.7.11.6.7.2 1.6.7.3 1.6.7.4 1.6.7.5 1.6.7.6 1.6.7.7 1.6.7.8 1.6.7.9 1.6.8.1 1.6.8.21.6.8.3 1.6.8.4 1.6.8.5 1.6.8.6 1.6.8.7 1.6.8.8 1.6.8.9 1.6.9.1 1.6.9.2 1.6.9.31.6.9.4 1.6.9.5 1.6.9.6 1.6.9.7 1.6.9.8 1.6.9.9 1.7.1.1 1.7.1.2 1.7.1.3 1.7.1.41.7.1.5 1.7.1.6 1.7.1.7 1.7.1.8 1.7.1.9 1.7.2.1 1.7.2.2 1.7.2.3 1.7.2.4 1.7.2.51.7.2.6 1.7.2.7 1.7.2.8 1.7.2.9 1.7.3.1 1.7.3.2 1.7.3.3 1.7.3.4 1.7.3.5 1.7.3.6
表1續1.7.3.7 1.7.3.8 1.7.3.9 1.7.4.1 1.7.4.2 1.7.4.3 1.7.4.4 1.7.4.5 1.7.4.6 1.7.4.71.7.4.8 1.7.4.9 1.7.5.1 1.7.5.2 1.7.5.3 1.7.5.4 1.7.5.5 1.7.5.6 1.7.5.7 1.7.5.81.7.5.9 1.7.6.1 1.7.6.2 1.7.6.3 1.7.6.4 1.2.6.5 1.7.6.6 1.7.6.7 1.7.6.8 1.7.6.91.7.7.1 1.7.7.2 1.7.7.3 1.7.7.4 1.7.7.5 1.7.7.6 1.7.7.7 1.7.7.8 1.7.7.9 1.7.8.11.7.8.2 1.7.8.3 1.7.8.4 1.7.8.5 1.7.8.6 1.7.8.7 1.7.8.8 1.7.8.9 1.7.9.1 1.7.9.21.7.9.3 1.7.9.4 1.7.9.5 1.7.9.6 1.7.9.7 1.7.9.8 1.7.9.9 1.8.1.1 1.8.1.2 1.8.1.31.8.1.4 1.8.1.5 1.8.1.6 1.8.1.7 1.8.1.8 1.8.1.9 1.8.2.1 1.8.2.2 1.8.2.3 1.8.2.41.8.2.5 1.8.2.6 1.8.2.7 1.8.2.8 1.8.2.9 1.8.3.1 1.8.3.2 1.8.3.3 1.8.3.4 1.8.3.51.8.3.6 1.8.3.7 1.8.3.8 1.8.3.9 1.8.4.1 1.8.4.2 1.8.4.3 1.8.4.4 1.8.4.5 1.8.4.61.8.4.7 1.8.4.8 1.8.4.9 1.8.5.1 1.8.5.2 1.8.5.3 1.8.5.4 1.8.5.5 1.8.5.6 1.8.5.71.8.5.8 1.8.5.9 1.8.6.1 1.8.6.2 1.8.6.3 1.8.6.4 1.8.6.5 1.8.6.6 1.8.6.7 1.8.6.81.8.6.9 1.8.7.1 1.8.7.2 1.8.7.3 1.8.7.4 1.8.7.5 1.8.7.6 1.8.7.7 1.8.7.8 1.8.7.91.8.8.1 1.8.8.2 1.8.8.3 1.8.8.4 1.8.8.5 1.8.8.6 1.8.8.7 1.8.8.8 1.8.8.9 1.8.9.11.8.9.2 1.8.9.3 1.8.9.4 1.8.9.5 1.8.9.6 1.8.9.7 1.8.9.8 1.8.9.9 1.9.1.1 1.9.1.21.9.1.3 1.9.1.4 1.9.1.5 1.9.1.6 1.9.1.7 1.9.1.8 1.9.1.9 1.9.2.1 1.9.2.2 1.9.2.31.9.2.4 1.9.2.5 1.9.2.6 1.9.2.7 1.9.2.8 1.9.2.9 1.9.3.1 1.9.3.2 1.9.3.3 1.9.3.41.9.3.5 1.9.3.6 1.9.3.7 1.9.3.8 1.9.3.9 1.9.4.1 1.9.4.2 1.9.4.3 1.9.4.4 1.9.4.51.9.4.6 1.9.4.7 1.9.4.8 1.9.4.9 1.9.5.1 1.9.5.2 1.9.5.3 1.9.5.4 1.9.5.5 1.9.5.61.9.5.7 1.9.5.8 1.9.5.9 1.9.6.1 1.9.6.2 1.9.6.3 1.9.6.4 1.9.6.5 1.9.6.6 1.9.6.71.9.6.8 1.9.6.9 1.9.7.1 1.9.7.2 1.9.7.3 1.9.7.4 1.9.7.5 1.9.7.6 1.9.7.7 1.9.7.81.9.7.9 1.9.8.1 1.9.8.2 1.9.8.3 1.9.8.4 1.9.8.5 1.9.8.6 1.9.8.7 1.9.8.8 1.9.8.91.9.9.1 1.9.9.2 1.9.9.3 1.9.9.4 1.9.9.5 1.9.9.6 1.9.9.7 1.9.9.8 1.9.9.9 2.1.1.12.1.1.2 2.1.1.3 2.1.1.4 2.1.1.5 2.1.1.6 2.1.1.7 2.1.1.8 2.1.1.9 2.1.2.1 2.1.2.22.1.2.3 2.1.2.4 2.1.2.5 2.1.2.6 2.1.2.7 2.1.2.8 2.1.2.9 2.1.3.1 2.1.3.2 2.1.3.32.1.3.4 2.1.3.5 2.1.3.6 2.1.3.7 2.1.3.8 2.1.3.9 2.1.4.1 2.1.4.2 2.1.4.3 2.1.4.42.1.4.5 2.1.4.6 2.1.4.7 2.1.4.8 2.1.4.9 2.1.5.1 2.1.5.2 2.1.5.3 2.1.5.4 2.1.5.52.1.5.6 2.1.5.7 2.1.5.8 2.1.5.9 2.1.6.1 2.1.6.2 2.1.6.3 2.1.6.4 2.1.6.5 2.1.6.62.1.6.7 2.1.6.8 2.1.6.9 2.1.7.1 2.1.7.2 2.1.7.3 2.1.7.4 2.1.7.5 2.1.7.6 2.1.7.72.1.7.8 2.1.7.9 2.1.8.1 2.1.8.2 2.1.8.3 2.1.8.4 2.1.8.5 2.1.8.6 2.1.8.7 2.1.8.82.1.8.9 2.1.9.1 2.1.9.2 2.1.9.3 2.1.9.4 2.1.9.5 2.1.9.6 2.1.9.7 2.1.9.8 2.1.9.92.2.1.1 2.2.1.2 2.2.1.3 2.2.1.4 2.2.1.5 2.2.1.6 2.2.1.7 2.2.1.8 2.2.1.9 2.2.2.12.2.2.2 2.2.2.3 2.2.2.4 2.2.2.5 2.2.2.6 2.2.2.7 2.2.2.8 2.2.2.9 2.2.3.1 2.2.3.22.2.3.3 2.2.3.4 2.2.3.5 2.2.3.6 2.2.3.7 2.2.3.8 2.2.3.9 2.2.4.1 2.2.4.2 2.2.4.32.2.4.4 2.2.4.5 2.2.4.6 2.2.4.7 2.2.4.8 2.2.4.9 2.2.5.1 2.2.5.2 2.2.5.3 2.2.5.42.2.5.5 2.2.5.6 2.2.5.7 2.2.5.8 2.2.5.9 2.2.6.1 2.2.6.2 2.2.6.3 2.2.6.4 2.2.6.52.2.6.6 2.2.6.7 2.2.6.8 2.2.6.9 2.2.7.1 2.2.7.2 2.2.7.3 2.2.7.4 2.2.7.5 2.2.7.62.2.7.7 2.2.7.8 2.2.7.9 2.2.8.1 2.2.8.2 2.2.8.3 2.2.8.4 2.2.8.5 2.2.8.6 2.2.8.72.2.8.8 2.2.8.9 2.2.9.1 2.2.9.2 2.2.9.3 2.2.9.4 2.2.9.5 2.2.9.6 2.2.9.7 2.2.9.82.2.9.9 2.3.1.1 2.3.1.2 2.3.1.3 2.3.1.4 2.3.1.5 2.3.1.6 2.3.1.7 2.3.1.8 2.3.1.92.3.2.1 2.3.2.2 2.3.2.3 2.3.2.4 2.3.2.5 2.3.2.6 2.3.2.7 2.3.2.8 2.3.2.9 2.3.3.12.3.3.2 2.3.3.3 2.3.3.4 2.3.3.5 2.3.3.6 2.3.3.7 2.3.3.8 2.3.3.9 2.3.4.1 2.3.4.22.3.4.3 2.3.4.4 2.3.4.5 2.3.4.6 2.3.4.7 2.3.4.8 2.3.4.9 2.3.5.1 2.3.5.2 2.3.5.32.3.5.4 2.3.5.5 2.3.5.6 2.3.5.7 2.3.5.8 2.3.5.9 2.3.6.1 2.3.6.2 2.3.6.3 2.3.6.42.3.6.5 2.3.6.6 2.3.6.7 2.3.6.8 2.3.6.9 2.3.7.1 2.3.7.2 2.3.7.3 2.3.7.4 2.3.7.52.3.7.6 2.3.7.7 2.3.7.8 2.3.7.9 2.3.8.1 2.3.8.2 2.3.8.3 2.3.8.4 2.3.8.5 2.3.8.62.3.8.7 2.3.8.8 2.3.8.9 2.3.9.1 2.3.9.2 2.3.9.3 2.3.9.4 2.3.9.5 2.3.9.6 2.3.9.72.3.9.8 2.3.9.9 2.4.1.1 2.4.1.2 2.4.1.3 2.4.1.4 2.4.1.5 2.4.1.6 2.4.1.7 2.4.1.82.4.1.9 2.4.2.1 2.4.2.2 2.4.2.3 2.4.2.4 2.4.2.5 2.4.2.6 2.4.2.7 2.4.2.8 2.4.2.92.4.3.1 2.4.3.2 2.4.3.3 2.4.3.4 2.4.3.5 2.4.3.6 2.4.3.7 2.4.3.8 2.4.3.9 2.4.4.12.4.4.2 2.4.4.3 2.4.4.4 2.4.4.5 2.4.4.6 2.4.4.7 2.4.4.8 2.4.4.9 2.4.5.1 2.4.5.22.4.5.3 2.4.5.4 2.4.5.5 2.4.5.6 2.4.5.7 2.4.5.8 2.4.5.9 2.4.6.1 2.4.6.2 2.4.6.32.4.6.4 2.4.6.5 2.4.6.6 2.4.6.7 2.4.6.8 2.4.6.9 2.4.7.1 2.4.7.2 2.4.7.3 2.4.7.4
表1續2.4.7.5 2.4.7.6 2.4.7.7 2.4.7.8 2.4.7.9 2.4.8.1 2.4.8.2 2.4.8.3 2.4.8.4 2.4.8 52.4.8.6 2.4.8.7 2.4.8.8 2.4.8.9 2.4.9.1 2.4.9.2 2.4.9.3 2.4.9.4 2.4.9.5 2.4.9.62.4.9.7 2.4.9.8 2.4.9.9 2.5.1.1 2.5.1.2 2.5.1.3 2.5.1.4 2.5.1.5 2.5.1.6 2.5.1.72.5.1.8 2.5.1.9 2.5.2.1 2.5.2.2 2.5.2.3 2.5.2.4 2.5.2.5 2.5.2.6 2.5.2.7 2.5.2.82.5.2.9 2.5.3.1 2.5.3.2 2.5.3.3 2.5.3.4 2.5.3.5 2.5.3.6 2.5.3.7 2.5.3.8 2.5.3.92.5.4.1 2.5.4.2 2.5.4.3 2.5.4.4 2.5.4.5 2.5.4.6 2.5.4.7 2.5.4.8 2.5.4.9 2.5.5.12.5.5.2 2.5.5.3 2.5.5.4 2.5.5.5 2.5.5.6 2.5.5.7 2.5.5.8 2.5.5.9 2.5.6.1 2.5.6.22.5.6.3 2.5.6.4 2.5.6.5 2.5.6.6 2.5.6.7 2.5.6.8 2.5.6.9 2.5.7.1 2.5.7.2 2.5.7.32.5.7.4 2.5.7.5 2.5.7.6 2.5.7.7 2.5.7.8 2.5.7.9 2.5.8.1 2.5.8.2 2.5.8.3 2.5.8.42.5.8.5 2.5.8.6 2.5.8.7 2.5.8.8 2.5.8.9 2.5.9.1 2.5.9.2 2.5.9.3 2.5.9.4 2.5.9.52.5.9.6 2.5.9.7 2.5.9.8 2.5.9.9 2.6.1.1 2.6.1.2 2.6.1.3 2.6.1.4 2.6.1.5 2.6.1.62.6.1.7 2.6.1.8 2.6.1.9 2.6.2.1 2.6.2.2 2.6.2.3 2.6.2.4 2.6.2.5 2.6.2.6 2.6.2.72.6.2.8 2.6.2.9 2.6.3.1 2.6.3.2 2.6.3.3 2.6.3.4 2.6.3.5 2.6.3.6 2.6.3.7 2.6.3.82.6.3.9 2.6.4.1 2.6.4.2 2.6.4.3 2.6.4.4 2.6.4.5 2.6.4.6 2.6.4.7 2.6.4.8 2.6.4.92.6.5.1 2.6.5.2 2.6.5.3 2.6.5.4 2.6.5.5 2.6.5.6 2.6.5.7 2.6.5.8 2.6.5.9 2.6.6.12.6.6.2 2.6.6.3 2.6.6.4 2.6.6.5 2.6.6.6 2.6.6.7 2.6.6.8 2.6.6.9 2.6.7.1 2.6.7.22.6.7.3 2.6.7.4 2.6.7.5 2.6.7.6 2.6.7.7 2.6.7.8 2.6.7.9 2.6.8.1 2.6.8.2 2.6.8.32.6.8.4 2.6.8.5 2.6.8.6 2.6.8.7 2.6.8.8 2.6.8.9 2.6.9.1 2.6.9.2 2.6.9.3 2.6.9.42.6.9.5 2.6.9.6 2.6.9.7 2.6.9.8 2.6.9.9 2.7.1.1 2.7.1.2 2.7.1.3 2.7.1.4 2.7.1.52.7.1.6 2.7.1.7 2.7.1.8 2.7.1.9 2.7.2.1 2.7.2.2 2.7.2.3 2.7.2.4 2.7.2.5 2.7.2.62.7.2.7 2.7.2.8 2.7.2.9 2.7.3.1 2.7.3.2 2.7.3.3 2.7.3.4 2.7.3.5 2.7.3.6 2.7.3.72.7.3.8 2.7.3.9 2.7.4.1 2.7.4.2 2.7.4.3 2.7.4.4 2.7.4.5 2.7.4.6 2.7.4.7 2.7.4.82.7.4.9 2.7.5.1 2.7.5.2 2.7.5.3 2.7.5.4 2.7.5.5 2.7.5.6 2.7.5.7 2.7.5.8 2.7.5.92.7.6.1 2.7.6.2 2.7.6.3 2.7.6.4 2.7.6.5 2.7.6.6 2.7.6.7 2.7.6.8 2.7.6.9 2.7.7.12.7.7.2 2.7.7.3 2.7.7.4 2.7.7.5 2.7.7.6 2.7.7.7 2.7.7.8 2.7.7.9 2.7.8.1 2.7.8.22.7.8.3 2.7.8.4 2.7.8.5 2.7.8.6 2.7.8.7 2.7.8.8 2.7.8.9 2.7.9.1 2.7.9.2 2.7.9.32.7.9.4 2.7.9.5 2.7.9.6 2.7.9.7 2.7.9.8 2.7.9.9 2.8.1.1 2.8.1.2 2.8.1.3 2.8.1.42.8.1.5 2.8.1.6 2.8.1.7 2.8.1.8 2.8.1.9 2.8.2.1 2.8.2.2 2.8.2.3 2.8.2.4 2.8.2.52.8.2.6 2.8.2.7 2.8.2.8 2.8.2.9 2.8.3.1 2.8.3.2 2.8.3.3 2.8.3.4 2.8.3.5 2.8.3.62.8.3.7 2.8.3.8 2.8.3.9 2.8.4.1 2.8.4.2 2.8.4.3 2.8.4.4 2.8.4.5 2.8.4.6 2.8.4.72.8.4.8 2.8.4.9 2.8.5.1 2.8.5.2 2.8.5.3 2.8.5.4 2.8.5.5 2.8.5.6 2.8.5.7 2.8.5.82.8.5.9 2.8.6.1 2.8.6.2 2.8.6.3 2.8.6.4 2.8.6.5 2.8.6.6 2.8.6.7 2.8.6.8 2.8.6.92.8.7.1 2.8.7.2 2.8.7.3 2.8.7.4 2.8.7.5 2.8.7.6 2.8.7.7 2.8.7.8 2.8.7.9 2.8.8.12.8.8.2 2.8.8.3 2.8.8.4 2.8.8.5 2.8.8.6 2.8.8.7 2.8.8.8 2.8.8.9 2.8.9.1 2.8.9.22.8.9.3 2.8.9.4 2.8.9.5 2.8.9.6 2.8.9.7 2.8.9.8 2.8.9.9 2.9.1.1 2.9.1.2 2.9.1.32.9.1.4 2.9.1.5 2.9.1.6 2.9.1.7 2.9.1.8 2.9.1.9 2.9.2.1 2.9.2.2 2.9.2.3 2.9.2.42.9.2.5 2.9.2.6 2.9.2.7 2.9.2.8 2.9.2.9 2.9.3.1 2.9.3.2 2.9.3.3 2.9.3.4 2.9.3.52.9.3.6 2.9.3.7 2.9.3.8 2.9.3.9 2.9.4.1 2.9.4.2 2.9.4.3 2.9.4.4 2.9.4.5 2.9.4.62.9.4.7 2.9.4.8 2.9.4.9 2.9.5.1 2.9.5.2 2.9.5.3 2.9.5.4 2.9.5.5 2.9.5.6 2.9.5.72.9.5.8 2.9.5.9 2.9.6.1 2.9.6.2 2.9.6.3 2.9.6.4 2.9.6.5 2.9.6.6 2.9.6.7 2.9.6.82.9.6.9 2.9.9.1 2.9.7.2 2.9.7.3 2.9.7.4 2.9.7.5 2.9.7.6 2.9.7.7 2.9.7.8 2.9.7.92.9.8.1 2.9.8.2 2.9.8.3 2.9.8.4 2.9.8.5 2.9.8.6 2.9.8.7 2.9.8.8 2.9.8.9 2.9.9.12.9.9.2 2.9.9.3 2.9.9.4 2.9.9.5 2.9.9.6 2.9.9.7 2.9.9.8 2.9.9.9 3.1.1.1 3.1.1.23.1.1.3 3.1.1.4 3.1.1.5 3.1.1.6 3.1.1.7 3.1.1.8 3.1.1.9 3.1.2.1 3.1.2.2 3.1.2.33.1.2.4 3.1.2.5 3.1.2.6 3.1.2.7 3.1.2.8 3.1.2.9 3.1.3.1 3.1.3.2 3.1.3.3 3.1.3.43.1.3.5 3.1.3.6 3.1.3.7 3.1.3.8 3.1.3.9 3.1.4.1 3.1.4.2 3.1.4.3 3.1.4.4 3.1.4.53.1.4.6 3.1.4.7 3.1.4.8 3.1.4.9 3.1.5.1 3.1.5.2 3.1.5.3 3.1.5.4 3.1.5.5 3.1.5.63.1.5.7 3.1.5.8 3.1.5.9 3.1.6.1 3.1.6.2 3.1.6.3 3.1.6.4 3.1.6.5 3.1.6.6 3.1.6.73.1.6.8 3.1.6.9 3.1.7.1 3.1.7.2 3.1.7.3 3.1.7.4 3.1.7.5 3.1.7.6 3.1.7.7 3.1.7.83.1.7.9 3.1.8.1 3.1.8.2 3.1.8.3 3.1.8.4 3.1.8.5 3.1.8.6 3.1.8.7 3.1.8.8 3.1.8.93.1.9.1 3.1.9.2 3.1.9.3 3.1.9.4 3.1.9.5 3.1.9.6 3.1.9.7 3.1.9.8 3.1.9.9 3.2.1.13.2.1.2 3.2.1.3 3.2.1.4 3.2.1.5 3.2.1.6 3.2.1.7 3.2.1.8 3.2.1.9 3.2.2.1 3.2.2.2
表1續3.2.2.3 3.2.2.4 3.2.2.5 3.2.2.6 3.2.2.7 3.2.2.8 3.2.2.9 3.2.3.1 3.2.3.2 3.2.3.33.2.3.4 3.2.3.5 3.2.3.6 3.2.3.7 3.2.3.8 3.2.3.9 3.2.4.1 3.2.4.2 3.2.4.3 3.2.4.43.2.4.5 3.2.4.6 3.2.4.7 3.2.4.8 3.2.4.9 3.2.5.1 3.2.5.2 3.2.5.3 3.2.5.4 3.2.5.53.2.5.6 3.2.5.7 3.2.5.8 3.2.5.9 3.2.6.1 3.2.6.2 3.2.6.3 3.2.6.4 3.2.6.5 3.2.6.63.2.6.7 3.2.6.8 3.2.6.9 3.2.7.1 3.2.7.2 3.2.7.3 3.2.7.4 3.2.7.5 3.2.7.6 3.2.7.73.2.7.8 3.2.7.9 3.2.8.1 3.2.8.2 3.2.8.3 3.2.8.4 3.2.8.5 3.2.8.6 3.2.8.7 3.2.8.83.2.8.9 3.2.9.1 3.2.9.2 3.2.9.3 3.2.9.4 3.2.9.5 3.2.9.6 3.2.9.7 3.2.9.8 3.2.9.93.3.1.1 3.3.1.2 3.3.1.3 3.3.1.4 3.3.1.5 3.3.1.6 3.3.1.7 3.3.1.8 3.3.1.9 3.3.2.13.3.2.2 3.3.2.3 3.3.2.4 3.3.2.5 3.3.2.6 3.3.2.7 3.3.2.8 3.3.2.9 3.3.3.1 3.3.3.23.3.3.3 3.3.3.4 3.3.3.5 3.3.3.6 3.3.3.7 3.3.3.8 3.3.3.9 3.3.4.1 3.3.4.2 3.3.4.33.3.4.4 3.3.4.5 3.3.4.6 3.3.4.7 3.3.4.8 3.3.4.9 3.3.5.1 3.3.5.2 3.3.5.3 3.3.5.43.3.5.5 3.3.5.6 3.3.5.7 3.3.5.8 3.3.5.9 3.3.6.1 3.3.6.2 3.3.6.3 3.3.6.4 3.3.6.53.3.6.6 3.3.6.7 3.3.6.8 3.3.6.9 3.3.7.1 3.3.7.2 3.3.7.3 3.3.7.4 3.3.7.5 3.3.7.63.3.7.7 3.3.7.8 3.3.7.9 3.3.8.1 3.3.8.2 3.3.8.3 3.3.8.4 3.3.8.5 3.3.8.6 3.3.8.73.3.8.8 3.3.8.9 3.3.9.1 3.3.9.2 3.3.9.3 3.3.9.4 3.3.9.5 3.3.9.6 3.3.9.7 3.3.9.83.3.9.9 3.4.1.1 3.4.1.2 3.4.1.3 3.4.1.4 3.4.1.5 3.4.1.6 3.4.1.7 3.4.1.8 3.4.1.93.4.2.1 3.4.2.2 3.4.2.3 3.4.2.4 3.4.2.5 3.4.2.6 3.4.2.7 3.4.2.8 3.4.2.9 3.4.3.13.4.3.2 3.4.3.3 3.4.3.4 3.4.3.5 3.4.3.6 3.4.3.7 3.4.3.8 3.4.3.9 3.4.4.1 3.4.4.23.4.4.3 3.4.4.4 3.4.4.5 3.4.4.6 3.4.4.7 3.4.4.8 3.4.4.9 3.4.5.1 3.4.5.2 3.4.5.33.4.5.4 3.4.5.5 3.4.5.6 3.4.5.7 3.4.5.8 3.4.5.9 3.4.6.1 3.4.6.2 3.4.6.3 3.4.6.43.4.6.5 3.4.6.6 3.4.6.7 3.4.6.8 3.4.6.9 3.4.7.1 3.4.7.2 3.4.7.3 3.4.7.4 3.4.7.53.4.7.6 3.4.7.7 3.4.7.8 3.4.7.9 3.4.8.1 3.4.8.2 3.4.8.3 3.4.8.4 3.4.8.5 3.4.8.63.4.8.7 3.4.8.8 3.4.8.9 3.4.9.1 3.4.9.2 3.4.9.3 3.4.9.4 3.4.9.5 3.4.9.6 3.4.9.73.4.9.8 3.4.9.9 3.5.1.1 3.5.1.2 3.5.1.3 3.5.1.4 3.5.1.5 3.5.1.6 3.5.1.7 3.5.1.83.5.1.9 3.5.2.1 3.5.2.2 3.5.2.3 3.5.2.4 3.5.2.5 3.5.2.6 3.5.2.7 3.5.2.8 3.5.2.93.5.3.1 3.5.3.2 3.5.3.3 3.5.3.4 3.5.3.5 3.5.3.6 3.5.3.7 3.5.3.8 3.5.3.9 3.5.4.13.5.4.2 3.5.4.3 3.5.4.4 3.5.4.5 3.5.4.6 3.5.4.7 3.5.4.8 3.5.4.9 3.5.5.1 3.5.5.23.5.5.3 3.5.5.4 3.5.5.5 3.5.5.6 3.5.5.7 3.5.5.8 3.5.5.9 3.5.6.1 3.5.6.2 3.5.6.33.5.6.4 3.5.6.5 3.5.6.6 3.5.6.7 3.5.6.8 3.5.6.9 3.5.7.1 3.5.7.2 3.5.7.3 3.5.7.43.5.7.5 3.5.7.6 3.5.7.7 3.5.7.8 3.5.7.9 3.5.8.1 3.5.8.2 3.5.8.3 3.5.8.4 3.5.8.53.5.8.6 3.5.8.7 3.5.8.8 3.5.8.9 3.5.9.1 3.5.9.2 3.5.9.3 3.5.9.4 3.5.9.5 3.5.9.63.5.9.7 3.5.9.8 3.5.9.9 3.6.1.1 3.6.1.2 3.6.1.3 3.6.1.4 3.6.1.5 3.6.1.6 3.6.1.73.6.1.8 3.6.1.9 3.6.2.1 3.6.2.2 3.6.2.3 3.6.2.4 3.6 2.5 3.6.2.6 3.6.2.7 3.6.2.83.6.2.9 3.6.3.1 3.6.3.2 3.6.3.3 3.6.3.4 3.6.3.5 3.6.3.6 3.6.3.7 3.6.3.8 3.6.3.93.6.4.1 3.6.4.2 3.6.4.3 3.6.4.4 3.6.4.5 3.6.4.6 3.6.4.7 3.6.4.8 3.6.4.9 3.6.5.13.6.5.2 3.6.5.3 3.6.5.4 3.6.5.5 3.6.5.6 3.6.5.7 3.6.5.8 3.6.5.9 3.6.6.1 3.6.6.23.6.6.3 3.6.6.4 3.6.6.5 3.6.6.6 3.6.6.7 3.6.6.8 3.6.6.9 3.6.7.1 3.6.7.2 3.6.7.33.6.7.4 3.6.7.5 3.6.7.6 3.6.7.7 3.6.7.8 3.6.7.9 3.6.8.1 3.6.8.2 3.6.8.3 3.6.8.43.6.8.5 3.6.8.6 3.6.8.7 3.6.8.8 3.6.8.9 3.6.9.1 3.6.9.2 3.6.9.3 3.6.9.4 3.6.9.53.6.9.6 3.6.9.7 3.6.9.8 3.6.9.9 3.7.1.1 3.7.1.2 3.7.1.3 3.7.1.4 3.7.1.5 3.7.1.63.7.1.7 3.7.1.8 3.7.1.9 3.7.2.1 3.7.2.2 3.7.2.3 3.7.2.4 3.7.2.5 3.7.2.6 3.7.2.73.7.3.8 3.7.2.9 3.7.3.1 3.7.3.2 3.7.3.3 3.7.3.4 3.7.3.5 3.7.3.6 3.7.3.7 3.7.3.83.7.3.9 3.7.4.1 3.7.4.2 3.7.4.3 3.7.4.4 3.7.4.5 3.7.4.6 3.7.4.7 3.7.4.8 3.7.4.93.7.5.1 3.7.5.2 3.7.5.3 3.7.5.4 3.7.5.5 3.7.5.6 3.7.5.7 3.7.5.8 3.7.5.9 3.7.6.13.7.6.2 3.7.6.3 3.7.6.4 3.7.6.5 3.7.6.6 3.7.6.7 3.7.6.8 3.7.6.9 3.7.7.1 3.7.7.23.7.7.3 3.7.7.4 3.7.7.5 3.7.7.6 3.7.7.7 3.7.7.8 3.7.7.9 3.7.8.1 3.7.8.2 3.7.8.33.7.8.4 3.7.8.5 3.7.8.6 3.7.8.7 3.7.8.8 3.7.8.9 3.7.9.1 3.7.9.2 3.7.9.3 3.7.9.43.7.9.5 3.7.9.6 3.7.9.7 3.7.9.8 3.7.9.9 3.8.1.1 3.8.1.2 3.8.1.3 3.8.1.4 3.8.1.53.8.1.6 3.8.1.7 3.8.1.8 3.8.1.9 3.8.2.1 3.8.2.2 3.8.2.3 3.8.2.4 3.8.2.5 3.8.2.63.8.2.7 3.8.2.8 3.8.2.9 3.8.3.1 3.8.3.2 3.8.3.3 3.8.3.4 3.8.3.5 3.8.3.6 3.8.3.73.8.3.8 3.8.3.9 3.8.4.1 3.8.4.2 3.8.4.3 3.8.4.4 3.8.4.5 3.8.4.6 3.8.4.7 3.8.4.83.8.4.9 3.8.5.1 3.8.5.2 3.8.5.3 3.8.5.4 3.8.5.5 3.8.5.6 3.8.5.7 3.8.5.8 3.8.5.9
表1續3.8.6.1 3.8.6.2 3.8.6.3 3.8.6.4 3.8.6.5 3.8.6.6 3.8.6.7 3.8.6.8 3.8.6.9 3.8.7.13.8.7.2 3.8.7.3 3.8.7.4 3.8.7.5 3.8.7.6 3.8.7.7 3.8.7.8 3.8.7.9 3.8.8.1 3.8.8.23.8.8.3 3.8.8.4 3.8.8.5 3.8.8.6 3.8.8.7 3.8.8.8 3.8.8.9 3.8.9.1 3.8.9.2 3.8.9.33.8.9.4 3.8.9.5 3.8.9.6 3.8.9.7 3.8.9.8 3.8.9.9 3.9.1.1 3.9.1.2 3.9.1.3 3.9.1.43.9.1.5 3.9.1.6 3.9.1.7 3.9.1.8 3.9.1.9 3.9.2.1 3.9.2.2 3.9.2.3 3.9.2.4 3.9.2.53.9.2.6 3.9.2.7 3.9.2.8 3.9.2.9 3.9.3.1 3.9.3.2 3.9.3.3 3.9.3.4 3.9.3.5 3.9.3.63.9.3.7 3.9.3.8 3.9.3.9 3.9.4.1 3.9.4.2 3.9.4.3 3.9.4.4 3.9.4.5 3.9.4.6 3.9.4.73.9.4.8 3.9.4.9 3.9.5.1 3.9.5.2 3.9.5.3 3.9.5.4 3.9.5.5 3.9.5.6 3.9.5.7 3.9.5.83.9.5.9 3.9.6.1 3.9.6.2 3.9.6.3 3.9.6.4 3.9.6.5 3.9.6.6 3.9.6.7 3.9.6.8 3.9.6.93.9.7.1 3.9.7.2 3.9.7.3 3.9.7.4 3.9.7.5 3.9.7.6 3.9.7.7 3.9.7.8 3.9.7.9 3.9.8.13.9.8.2 3.9.8.3 3.9.8.4 3.9.8.5 3.9.8.6 3.9.8.7 3.9.8.8 3.9.8.9 3.9.9.1 3.9.9.23.9.9.3 3.9.9.4 3.9.9.5 3.9.9.6 3.9.9.7 3.9.9.8 3.9.9.9 4.1.1.1 4.1.1.2 4.1.1.34.1.1.4 4.1.1.5 4.1.1.6 4.1.1.7 4.1.1.8 4.1.1.9 4.1.2.1 4.1.2.2 4.1.2.3 4.1.2.44.1.2.5 4.1.2.6 4.1.2.7 4.1.2.8 4.1.2.9 4.1.3.1 4.1.3.2 4.1.3.3 4.1.3.4 4.1.3.54.1.3.6 4.1.3.7 4.1.3.8 4.1.3.9 4.1.4.1 4.1.4.2 4.1.4.3 4.1.4.4 4.1.4.5 4.1.4.64.1.4.7 4.1.4.8 4.1.4.9 4.1.5.1 4.1.5.2 4.1.5.3 4.1.5.4 4.1.5.5 4.1.5.6 4.1.5.74.1.5.8 4.1.5.9 4.1.6.1 4.1.6.2 4.1.6.3 4.1.6.4 4.1.6.5 4.1.6.6 4.1.6.7 4.1.6.84.1.6.9 4.1.7.1 4.1.7.2 4.1.7.3 4.1.7.4 4.1.7.5 4.1.7.6 4.1.7.7 4.1.7.8 4.1.7.94.1.8.1 4.1.8.2 4.1.8.3 4.1.8.4 4.1.8.5 4.1.8.6 4.1.8.7 4.1.8.8 4.1.8.9 4.1.9.14.1.9.2 4.1.9.3 4.1.9.4 4.1.9.5 4.1.9.6 4.1.9.7 4.1.9.8 4.1.9.9 4.2.1.1 4.2.1.24.2.1.3 4.2.1.4 4.2.1.5 4.2.1.6 4.2.1.7 4.2.1.8 4.2.1.9 4.2.2.1 4.2.2.2 4.2.2.34.2.2.4 4.2.2.5 4.2.2.6 4.2.2.7 4.2.2.8 4.2.2.9 4.2.3.1 4.2.3.2 4.2.3.3 4.2.3.44.2.3.5 4.2.3.6 4.2.3.7 4.2.3.8 4.2.3.9 4.2.4.1 4.2.4.2 4.2.4.3 4.2.4.4 4.2.4.54.2.4.6 4.2.4.7 4.2.4.8 4.2.4.9 4.2.5.1 4.2.5.2 4.2.5.3 4.2.5.4 4.2.5.5 4.2.5.64.2.5.7 4.2.5.8 4.2.5.9 4.2.6.1 4.2.6.2 4.2.6.3 4.2.6.4 4.2.6.5 4.2.6.6 4.2.6.74.2.6.8 4.2.6.9 4.2.7.1 4.2.7.2 4.2.7.3 4.2.7.4 4.2.7.5 4.2.7.6 4.2.7.7 4.2.7.84.2.7.9 4.2.8.1 4.2.8.2 4.2.8.3 4.2.8.4 4.2.8.5 4.2.8.6 4.2.8.7 4.2.8.8 4.2.8.94.2.9.1 4.2.9.2 4.2.9.3 4.2.9.4 4.2.9.5 4.2.9.6 4.2.9.7 4.2.9.8 4.2.9.9 4.3.1.14.3.1.2 4.3.1.3 4.3.1.4 4.3.1.5 4.3.1.6 4.3.1.7 4.3.1.8 4.3.1.9 4.3.2.1 4.3.2.24.3.2.3 4.3.2.4 4.3.2.5 4.3.2.6 4.3.2.7 4.3.2.8 4.3.2.9 4.3.3.1 4.3.3.2 4.3.3.34.3.3.4 4.3.3.5 4.3.3.6 4.3.3.7 4.3.3.8 4.3.3.9 4.3.4.1 4.3.4.2 4.3.4.3 4.3.4.44.3.4.5 4.3.4.6 4.3.4.7 4.3.4.8 4.3.4.9 4.3.5.1 4.3.5.2 4.3.5.3 4.3.5.4 4.3.5.54.3.5.6 4.3.5.7 4.3.5.8 4.3.5.9 4.3.6.1 4.3.6.2 4.3.6.3 4.3.6.4 4.3.6.5 4.3.6.64.3.6.7 4.3.6.8 4.3.6.9 4.3.7.1 4.3.7.2 4.3.7.3 4.3.7.4 4.3.7.5 4.3.7.6 4.3.7.74.3.7.8 4.3.7.9 4.3.8.1 4.3.8.2 4.3.8.3 4.3.8.4 4.3.8.5 4.3.8.6 4.3.8.7 4.3.8.84.3.8.9 4.3.9.1 4.3.9.2 4.3.9.3 4.3.9.4 4.3.9.5 4.3.9.6 4.3.9.7 4.3.9.8 4.3.9.94.4.1.1 4.4.1.2 4.4.1.3 4.4.1.4 4.4.1.5 4.4.1.6 4.4.1.7 4.4.1.8 4.4.1.9 4.4.2.14.4.2.2 4.4.2.3 4.4.2.4 4.4.2.5 4.4.2.6 4.4.2.7 4.4.2.8 4.4.2.9 4.4.3.1 4.4.3.24.4.3.3 4.4.3.4 4.4.3.5 4.4.3.6 4.4.3.7 4.4.3.8 4.4.3.9 4.4.4.1 4.4.4.2 4.4.4.34.4.4.4 4.4.4.5 4.4.4.6 4.4.4.7 4.4.4.8 4.4.4.9 4.4.5.1 4.4.5.2 4.4.5.3 4.4.5.44.4.5.5 4.4.5.6 4.4.5.7 4.4.5.8 4.4.5.9 4.4.6.1 4.4.6.2 4.4.6.3 4.4.6.4 4.4.6.54.4.6.6 4.4.6.7 4.4.6.8 4.4.6.9 4.4.7.1 4.4.7.2 4.4.7.3 4.4.7.4 4.4.7.5 4.4.7.64.4.7.7 4.4.7.8 4.4.7.9 4.4.8.1 4.4.8.2 4.4.8.3 4.4.8.4 4.4.8.5 4.4.8.6 4.4.8.74.4.8.8 4.4.8.9 4.4.9.1 4.4.9.2 4.4.9.3 4.4.9.4 4.4.9.5 4.4.9.6 4.4.9.7 4.4.9.84.4.9.9 4.5.1.1 4.5.1.2 4.5.1.3 4.5.1.4 4.5.1.5 4.5.1.6 4.5.1.7 4.5.1.8 4.5.1.94.5.2.1 4.5.2.2 4.5.2.3 4.5.2.4 4.5.2.5 4.5.2.6 4.5.2.7 4.5.2.8 4.5.2.9 4.5.3.14.5.3.2 4.5.3.3 4.5.3.4 4.5.3.5 4.5.3.6 4.5.3.7 4.5.3.8 4.5.3.9 4.5.4.1 4.5.4.24.5.4.3 4.5.4.4 4.5.4.5 4.5.4.6 4.5.4.7 4.5.4.8 4.5.4.9 4.5.5.1 4.5.5.2 4.5.5.34.5.5.4 4.5.5.5 4.5.5.6 4.5.5.7 4.5.5.8 4.5.5.9 4.5.6.1 4.5.6.2 4.5.6.3 4.5.6.44.5.6.5 4.5.6.6 4.5.6.7 4.5.6.8 4.5.6.9 4.5.7.1 4.5.7.2 4.5.7.3 4.5.7.4 4.5.7.54.5.7.6 4.5.7.7 4.5.7.8 4.5.7.9 4.5.8.1 4.5.8.2 4.5.8.3 4.5.8.4 4.5.8.5 4.5.8.64.5.8.7 4.5.8.8 4.5.8.9 4.5.9.1 4.5.9.2 4.5.9.3 4.5.9.4 4.5.9.5 4.5.9.6 4.5.9.7
表1續4.5.9.8 4.5.9.9 4.6.1.1 4.6.1.2 4.6.1.3 4.6.1.4 4.6.1.5 4.6.1.6 4.6.1.7 4.6.1.84.6.1.9 4.6.2.1 4.6.2.2 4.6.2.3 4.6.2.4 4.6.2.5 4.6.2.6 4.6.2.7 4.6.2.8 4.6.2.94.6.3.1 4.6.3.2 4.6.3.3 4.6.3.4 4.6.3.5 4.6.3.6 4.6.3.7 4.6.3.8 4.6.3.9 4.6.4.14.6.4.2 4.6.4.3 4.6.4.4 4.6.4.5 4.6.4.6 4.6.4.7 4.6.4.8 4.6.4.9 4.6.5.1 4.6.5.24.6.5.3 4.6.5.4 4.6.5.5 4.6.5.6 4.6.5.7 4.6.5.8 4.6.5.9 4.6.6.1 4.6.6.2 4.6.6.34.6.6.4 4.6.6.5 4.6.6.6 4.6.6.7 4.6.6.8 4.6.6.9 4.6.7.1 4.6.7.2 4.6.7.3 4.6.7.44.6.7.5 4.6.7.6 4.6.7.7 4.6.7.8 4.6.7.9 4.6.8.1 4.6.8.2 4.6.8.3 4.6.8.4 4.6.8.54.6.8.6 4.6.8.7 4.6.8.8 4.6.8.9 4.6.9.1 4.6.9.2 4.6.9.3 4.6.9.4 4.6.9.5 4.6.9.64.6.9.7 4.6.9.8 4.6.9.9 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.1.3 4.7.1.4 4.7.1.5 4.7.1.6 4.7.1.74.7.1.8 4.7.1.9 4.7.2.1 4.7.2.2 4.7.2.3 4.7.2.4 4.7.2.5 4.7.2.6 4.7.2.7 4.7.2.84.7.2.9 4.7.3.1 4.7.3.2 4.7.3.3 4.7.3.4 4.7.3.5 4.7.3.6 4.7.3.7 4.7.3.8 4.7.3.94.7.4.1 4.7.4.2 4.7.4.3 4.7.4.4 4.7.4.5 4.7.4.6 4.7.4.7 4.7.4.8 4.7.4.9 4.7.5.14.7.5.2 4.7.5.3 4.7.5.4 4.7.5.5 4.7.5.6 4.7.5.7 4.7.5.8 4.7.5.9 4.7.6.1 4.7.6.24.7.6.3 4.7.6.4 4.7.6.5 4.7.6.6 4.7.6.7 4.7.6.8 4.7.6.9 4.7.7.1 4.7.7.2 4.7.7.34.7.7.4 4.7.7.5 4.7.7.6 4.7.7.7 4.7.7.8 4.7.7.9 4.7.8.1 4.7.8.2 4.7.8.3 4.7.8.44.7.8.5 4.7.8.6 4.7.8.7 4.7.8.8 4.7.8.9 4.7.9.1 4.7.9.2 4.7.9.3 4.7.9.4 4.7.9.54.7.9.6 4.7.9.7 4.7.9.8 4.7.9.9 4.8.1.1 4.8.1.2 4.8.1.3 4.8.1.4 4.8.1.5 4.8.1.64.8.1.7 4.8.1.8 4.8.1.9 4.8.2.1 4.8.2.2 4.8.2.3 4.8.2.4 4.8.2.5 4.8.2.6 4.8.2.74.8.2.8 4.8.2.9 4.8.3.1 4.8.3.2 4.8.3.3 4.8.3.4 4.8.3.5 4.8.3.6 4.8.3.7 4.8.3.84.8.3.9 4.8.4.1 4.8.4.2 4.8.4.3 4.8.4.4 4.8.4.5 4.8.4.6 4.8.4.7 4.8.4.8 4.8.4.94.8.5.1 4.8.5.2 4.8.5.3 4.8.5.4 4.8.5.5 4.8.5.6 4.8.5.7 4.8.5.8 4.8.5.9 4.8.6.14.8.6.2 4.8.6.3 4.8.6.4 4.8.6.5 4.8.6.6 4.8.6.7 4.8.6.8 4.8.6.9 4.8.7.1 4.8.7.24.8.7.3 4.8.7.4 4.8.7.5 4.8.7.6 4.8.7.7 4.8.7.8 4.8.7.9 4.8.8.1 4.8.8.2 4.8.8.34.8.8.4 4.8.8.5 4.8.8.6 4.8.8.7 4.8.8.8 4.8.8.9 4.8.9.1 4.8.9.2 4.8.9.3 4.8.9.44.8.9.5 4.8.9.6 4.8.9.7 4.8.9.8 4.8.9.9 4.9.1.1 4.9.1.2 4.9.1.3 4.9.1.4 4.9.1.54.9.1.6 4.9.1.7 4.9.1.8 4.9.1.9 4.9.2.1 4.9.2.2 4.9.2.3 4.9.2.4 4.9.2.5 4.9.2.64.9.2.7 4.9.2.8 4.9.2.9 4.9.3.1 4.9.3.2 4.9.3.3 4.9.3.4 4.9.3.5 4.9.3.6 4.9.3.74.9.3.8 4.9.3.9 4.9.4.1 4.9.4.2 4.9.4.3 4.9.4.4 4.9.4.5 4.9.4.6 4.9.4.7 4.9.4.84.9.4.9 4.9.5.1 4.9.5.2 4.9.5.3 4.9.5.4 4.9.5.5 4.9.5.6 4.9.5.7 4.9.5.8 4.9.5.94.9.6.1 4.9.6.2 4.9.6.3 4.9.6.4 4.9.6.5 4.9.6.6 4.9.6.7 4.9.6.8 4.9.6.9 4.9.7.14.9.7.2 4.9.7.3 4.9.7.4 4.9.7.5 4.9.7.6 4.9.7.7 4.9.7.8 4.9.7.9 4.9.8.1 4.9.8.24.9.8.3 4.9.8.4 4.9.8.5 4.9.8.6 4.9.8.7 4.9.8.8 4.9.8.9 4.9.9.1 4.9.9.2 4.9.9.34.9.9.4 4.9.9.5 4.9.9.6 4.9.9.7 4.9.9.8 4.9.9.9 5.1.1.1 5.1.1.2 5.1.1.3 5.1.1.45.1.1.5 5.1.1.6 5.1.1.7 5.1.1.8 5.1.1.9 5.1.2.1 5.1.2.2 5.1.2.3 5.1.2.4 5.1.2.55.1.2.6 5.1.2.7 5.1.2.8 5.1.2.9 5.1.3.1 5.1.3.2 5.1.3.3 5.1.3.4 5.1.3.5 5.1.3.65.1.3.7 5.1.3.8 5.1.3.9 5.1.4.1 5.1.4.2 5.1.4.3 5.1.4.4 5.1.4.5 5.1.4.6 5.1.4.75.1.4.8 5.1.4.9 5.1.5.1 5.1.5.2 5.1.5.3 5.1.5.4 5.1.5.5 5.1.5.6 5.1.5.7 5.1.5.85.1.5.9 5.1.6.1 5.1.6.2 5.1.6.3 5.1.6.4 5.1.6.5 5.1.6.6 5.1.6.7 5.1.6.8 5.1.6.95.1.7.1 5.1.7.2 5.1.7.3 5.1.7.4 5.1.7.5 5.1.7.6 5.1.7.7 5.1.7.8 5.1.7.9 5.1.8.15.1.8.2 5.1.8.3 5.1.8.4 5.1.8.5 5.1.8.6 5.1.8.7 5.1.8.8 5.1.8.9 5.1.9.1 5.1.9.25.1.9.3 5.1.9.4 5.1.9.5 5.1.9.6 5.1.9.7 5.1.9.8 5.1.9.9 5.2.1.1 5.2.1.2 5.2.1.35.2.1.4 5.2.1.5 5.2.1.6 5.2.1.7 5.2.1.8 5.2.1.9 5.2.2.1 5.2.2.2 5.2.2.3 5.2.2.45.2.2.5 5.2.2.6 5.2.2.7 5.2.2.8 5.2.2.9 5.2.3.1 5.2.3.2 5.2.3.3 5.2.3.4 5.2.3.55.2.3.6 5.2.3.7 5.2.3.8 5.2.3.9 5.2.4.1 5.2.4.2 5.2.4.3 5.2.4.4 5.2.4.5 5.2.4.65.2.4.7 5.2.4.8 5.2.4.9 5.2.5.1 5.2.5.2 5.2.5.3 5.2.5.4 5.2.5.5 5.2.5.6 5.2.5.75.2.5.8 5.2.5.9 5.2.6.1 5.2.6.2 5.2.6.3 5.2.6.4 5.2.6.5 5.2.6.6 5.2.6.7 5.2.6.85.2.6.9 5.2.7.1 5.2.7.2 5.2.7.3 5.2.7.4 5.2.7.5 5.2.7.6 5.2.7.7 5.2.7.8 5.2.7.95.2.8.1 5.2.8.2 5.2.8.3 5.2.8.4 5.2.8.5 5.2.8.6 5.2.8.7 5.2.8.8 5.2.8.9 5.2.9.15.2.9.2 5.2.9.3 5.2.9.4 5.2.9.5 5.2.9.6 5.2.9.7 5.2.9.8 5.2.9.9 5.3.1.1 5.3.1.25.3.1.3 5.3.1.4 5.3.1.5 5.3.1.6 5.3.1.7 5.3.1.8 5.3.1.9 5.3.2.1 5.3.2.2 5.3.2.35.3.2.4 5.3.2.5 5.3.2.6 5.3.2.7 5.3.2.8 5.3.2.9 5.3.3.1 5.3.3.2 5.3.3.3 5.3.3.45.3.3.5 5.3.3.6 5.3.3.7 5.3.3.8 5.3.3.9 5.3.4.1 5.3.4.2 5.3.4.3 5.3.4.4 5.3.4.5
表1續5.3.4.6 5.3.4.7 5.3.4.8 5.3.4.9 5.3.5.1 5.3.5.2 5.3.5.3 5.3.5.4 5.3.5.5 5.3.5.65.3.5.7 5.3.5.8 5.3.5.9 5.3.6.1 5.3.6.2 5.3.6.3 5.3.6.4 5.3.6.5 5.3.6.6 5.3.6.75.3.6.8 5.3.6.9 5.3.7.1 5.3.7.2 5.3.7.3 5.3.7.4 5.3.7.5 5.3.7.6 5.3.7.7 5.3.7.85.3.7.9 5.3.8.1 5.3.8.2 5.3.8.3 5.3.8.4 5.3.8.5 5.3.8.6 5.3.8.7 5.3.8.8 5.3.8.95.3.9.1 5.3.9.2 5.3.9.3 5.3.9.4 5.3.9.5 5.3.9.6 5.3.9.7 5.3.9.8 5.3.9.9 5.4.1.15.4.1.2 5.4.1.3 5.4.1.4 5.4.1.5 5.4.1.6 5.4.1.7 5.4.1.8 5.4.1.9 5.4.2.1 5.4.2.25.4.2.3 5.4.2.4 5.4.2.5 5.4.2.6 5.4.2.7 5.4.2.8 5.4.2.9 5.4.3.1 5.4.3.2 5.4.3.35.4.3.4 5.4.3.5 5.4.3.6 5.4.3.7 5.4.3.8 5.4.3.9 5.4.4.1 5.4.4.2 5.4.4.3 5.4.4.45.4.4.5 5.4.4.6 5.4.4.7 5.4.4.8 5.4.4.9 5.4.5.1 5.4.5.2 5.4.5.3 5.4.5.4 5.4.5.55.4.5.6 5.4.5.7 5.4.5.8 5.4.5.9 5.4.6.1 5.4.6.2 5.4.6.3 5.4.6.4 5.4.6.5 5.4.6.65.4.6.7 5.4.6.8 5.4.6.9 5.4.7.1 5.4.7.2 5.4.7.3 5.4.7.4 5.4.7.5 5.4.7.6 5.4.7.75.4.7.8 5.4.7.9 5.4.8.1 5.4.8.2 5.4.8.3 5.4.8.4 5.4.8.5 5.4.8.6 5.4.8.7 5.4.8.85.4.8.9 5.4.9.1 5.4.9.2 5.4.9.3 5.4.9.4 5.4.9.5 5.4.9.6 5.4.9.7 5.4.9.8 5.4.9.95.5.1.1 5.5.1.2 5.5.1.3 5.5.1.4 5.5.1.5 5.5.1.6 5.5.1.7 5.5.1.8 5.5.1.9 5.5.2.15.5.2.2 5.5.2.3 5.5.2.4 5.5.2.5 5.5.2.6 5.5.2.7 5.5.2.8 5.5.2.9 5.5.3.1 5.5.3.25.5.3.3 5.5.3.4 5.5.3.5 5.5.3.6 5.5.3.7 5.5.3.8 5.5.3.9 5.5.4.1 5.5.4.2 5.5.4.35.5.4.4 5.5.4.5 5.5.4.6 5.5.4.7 5.5.4.8 5.5.4.9 5.5.5.1 5.5.5.2 5.5.5.3 5.5.5.45.5.5.5 5.5.5.6 5.5.5.7 5.5.5.8 5.5.5.9 5.5.6.1 5.5.6.2 5.5.6.3 5.5.6.4 5.5.6.55.5.6.6 5.5.6.7 5.5.6.8 5.5.6.9 5.5.7.1 5.5.7.2 5.5.7.3 5.5.7.4 5.5.7.5 5.5.7.65.5.7.7 5.5.7.8 5.5.7.9 5.5.8.1 5.5.8.2 5.5.8.3 5.5.8.4 5.5.8.5 5.5.8.6 5.5.8.75.5.8.8 5.5.8.9 5.5.9.1 5.5.9.2 5.5.9.3 5.5.9.4 5.5.9.5 5.5.9.6 5.5.9.7 5.5.9.85.5.9.9 5.6.1.1 5.6.1.2 5.6.1.3 5.6.1.4 5.6.1.5 5.6.1.6 5.6.1.7 5.6.1.8 5.6.1.95.6.2.1 5.6.2.2 5.6.2.3 5.6.2.4 5.6.2.5 5.6.2.6 5.6.2.7 5.6.2.8 5.6.2.9 5.6.3.15.6.3.2 5.6.3.3 5.6.3.4 5.6.3.5 5.6.3.6 5.6.3.7 5.6.3.8 5.6.3.9 5.6.4.1 5.6.4.25.6.4.3 5.6.4.4 5.6.4.5 5.6.4.6 5.6.4.7 5.6.4.8 5.6.4.9 5.6.5.1 5.6.5.2 5.6.5.35.6.5.4 5.6.5.5 5.6.5.6 5.6.5.7 5.6.5.8 5.6.5.9 5.6.6.1 5.6.6.2 5.6.6.3 5.6.6.45.6.6.5 5.6.6.6 5.6.6.7 5.6.6.8 5.6.6.9 5.6.7.1 5.6.7.2 5.6.7.3 5.6.7.4 5.6.7.55.6.7.6 5.6.7.7 5.6.7.8 5.6.7.9 5.6.8.1 5.6.8.2 5.6.8.8 5.6.8.4 5.6.8.5 5.6.8.65.6.8.7 5.6.8.8 5.6.8.9 5.6.9.1 5.6.9.2 5.6.9.3 5.6.9.4 5.6.9.5 5.6.9.6 5.6.9.75.6.9.8 5.6.9.9 5.7.1.1 5.7.1.2 5.7.1.3 5.7.1.4 5.7.1.5 5.7.1.6 5.7.1.7 5.7.1.85.7.1.9 5.7.2.1 5.7.2.2 5.7.2.3 5.7.2.4 5.7.2.5 5.7.2.6 5.7.2.7 5.7.2.8 5.7.2.95.7.3.1 5.7.3.2 5.7.3.3 5.7.3.4 5.7.3.5 5.7.3.6 5.7.3.7 5.7.3.8 5.7.3.9 5.7.4.15.7.4.2 5.7.4.3 5.7.4.4 5.7.4.5 5.7.4.6 5.7.4.7 5.7.4.8 5.7.4.9 5.7.5.1 5.7.5.25.7.5.3 5.7.5.4 5.7.5.5 5.7.5.6 5.7.5.7 5.7.5.8 5.7.5.9 5.7.6.1 5.7.6.2 5.7.6.35.7.6.4 5.7.6.5 5.7.6.6 5.7.6.7 5.7.6.8 5.7.6.9 5.7.7.1 5.7.7.2 5.7.7.3 5.7.7.45.7.7.5 5.7.7.6 5.7.7.7 5.7.7.8 5.7.7.9 5.7.8.1 5.7.8.2 5.7.8.3 5.7.8.4 5.7.8.55.7.8.6 5.7.8.7 5.7.8.8 5.7.8.9 5.7.9.1 5.7.9.2 5.7.9.3 5.7.9.4 5.7.9.5 5.7.9.65.7.9.7 5.7.9.8 5.7.9.9 5.8.1.1 5.8.1.2 5.8.1.3 5.8.1.4 5.8.1.5 5.8.1.6 5.8.1.75.8.1.8 5.8.1.9 5.8.2.1 5.8.2.2 5.8.2.3 5.8.2.4 5.8.2.5 5.8.2.6 5.8.2.7 5.8.2.85.8.2.9 5.8.3.1 5.8.3.2 5.8.3.3 5.8.3.4 5.8.3.5 5.8.3.6 5.8.3.7 5.8.3.8 5.8.3.95.8.4.1 5.8.4.2 5.8.4.3 5.8.4.4 5.8.4.5 5.8.4.6 5.8.4.7 5.8.4.8 5.8.4.9 5.8.5.15.8.5.2 5.8.5.3 5.8.5.4 5.8.5.5 5.8.5.6 5.8.5.7 5.8.5.8 5.8.5.9 5.8.6.1 5.8.6.25.8.6.3 5.8.6.4 5.8.6.5 5.8.6.6 5.8.6.7 5.8.6.8 5.8.6.9 5.8.7.1 5.8.7.2 5.8.7.35.8.7.4 5.8.7.5 5.8.7.6 5.8.7.7 5.8.7.8 5.8.7.9 5.8.8.1 5.8.8.2 5.8.8.3 5.8.8.45.8.8.5 5.8.8.6 5.8.8.7 5.8.8.8 5.8.8.9 5.8.9.1 5.8.9.2 5.8.9.3 5.8.9.4 5.8.9.55.8.9.6 5.8.9.7 5.8.9.8 5.8.9.9 5.9.1.1 5.9.1.2 5.9.1.3 5.9.1.4 5.9.1.5 5.9.1.65.9.1.7 5.9.1.8 5.9.1.9 5.9.2.1 5.9.2.2 5.9.2.3 5.9.2.4 5.9.2.5 5.9.2.6 5.9.2.75.9.2.8 5.9.2.9 5.9.3.1 5.9.3.2 5.9.3.3 5.9.3.4 5.9.3.5 5.9.3.6 5.9.3.7 5.9.3.85.9.3.9 5.9.4.1 5.9.4.2 5.9.4.3 5.9.4.4 5.9.4.5 5.9.4.6 5.9.4.7 5.9.4.8 5.9.4.95.9.5.1 5.9.5.2 5.9.5.3 5.9.5.4 5.9.5.5 5.9.5.6 5.9.5.7 5.9.5.8 5.9.5.9 5.9.6.15.9.6.2 5.9.6.3 5.9.6.4 5.9.6.5 5.9.6.6 5.9.6.7 5.9.6.8 5.9.6.9 5.9.7.1 5.9.7.25.9.7.3 5.9.7.4 5.9.7.5 5.9.7.6 5.9.7.7 5.9.7.8 5.9.7.9 5.9.8.1 5.9.8.2 5.9.8.3
表1續5.9.8.4 5.9.8.5 5.9.8.6 5.9.8.7 5.9.8.8 5.9.8.9 5.9.9.1 5.9.9.2 5.9.9.3 5.9.9.45.9.9.5 5.9.9.6 5.9.9.7 5.9.9.8 5.9.9.9 6.1.1.1 6.1.1.2 6.1.1.6 6.1.1.4 6.1.1.56.1.1.6 6.1.1.7 6.1.1.8 6.1.1.9 6.1.2.1 6.1.2.2 6.1.2.3 6.1.2.4 6.1.2.5 6.1.2.66.1.2.7 6.1.2.8 6.1.2.9 6.1.3.1 6.1.3.2 6.1.3.3 6.1.3.4 6.1.3.5 6.1.3.6 6.1.3.76.1.3.8 6.1.3.9 6.1.4.1 6.1.4.2 6.1.4.3 6.1.4.4 6.1.4.5 6.1.4.6 6.1.4.7 6.1.4.86.1.4.9 6.1.5.1 6.1.5.2 6.1.5.3 6.1.5.4 6.1.5.5 6.1.5.6 6.1.5.7 6.1.5.8 6.1.5.96.1.6.1 6.1.6.2 6.1.6.3 6.1.6.4 6.1.6.5 6.1.6.6 6.1.6.7 6.1.6.8 6.1.6.9 6.1.7.16.1.7.2 6.1.7.3 6.1.7.4 6.1.7.5 6.1.7.6 6.1.7.7 6.1.7.8 6.1.7.9 6.1.8.1 6.1.8.26.1.8.3 6.1.8.4 6.1.8.5 6.1.8.6 6.1.8.7 6.1.8.8 6.1.8.9 6.1.9.1 6.1.9.2 6.1.9.36.1.9.4 6.1.9.5 6.1.9.6 6.1.9.7 6.1.9.8 6.1.9.9 6.2.1.1 6.2.1.2 6.2.1.3 6.2.1.46.2.1.5 6.2.1.6 6.2.1.7 6.2.1.8 6.2.1.9 6.2.2.1 6.2.2.2 6.2.2.3 6.2.2.4 6.2.2.56.2.2.6 6.2.2.7 6.2.2.8 6.2.2.9 6.2.3.1 6.2.3.2 6.2.3.3 6.2.3.4 6.2.3.5 6.2.3.66.2.3.7 6.2.3.8 6.2.3.9 6.2.4.1 6.2.4.2 6.2.4.3 6.2.4.4 6.2.4.5 6.2.4.6 6.2.4.76.2.4.8 6.2.4.9 6.2.5.1 6.2.5.2 6.2.5.3 6.2.5.4 6.2.5.5 6.2.5.6 6.2.5.7 6.2.5.86.2.5.9 6.2.6.1 6.2.6.2 6.2.6.3 6.2.6.4 6.2.6.5 6.2.6.6 6.2.6.7 6.2.6.8 6.2.6.96.2.7.1 6.2.7.2 6.2.7.3 6.2.7.4 6.2.7.5 6.2.7.6 6.2.7.7 6.2.7.8 6.2.7.9 6.2.8.16.2.8.2 6.2.8.3 6.2.8.4 6.2.8.5 6.2.8.6 6.2.8.7 6.2.8.8 6.2.8.9 6.2.9.1 6.2.9.26.2.9.3 6.2.9.4 6.2.9.5 6.2.9.6 6.2.9.7 6.2.9.8 6.2.9.9 6.3.1.1 6.3.1.2 6.3.1.36.3.1.4 6.3.1.5 6.3.1.6 6.3.1.7 6.3.1.8 6.3.1.9 6.3.2.1 6.3.2.2 6.3.2.3 6.3.2.46.3.2.5 6.3.2.6 6.3.2.7 6.3.2.8 6.3.2.9 6.3.3.1 6.3.3.2 6.3.3.3 6.3.3.4 6.3.3.56.3.3.6 6.3.3.7 6.3.3.8 6.3.3.9 6.3.4.1 6.3.4.2 6.3.4.3 6.3.4.4 6.3.4.5 6.3.4.66.3.4.7 6.3.4.8 6.3.4.9 6.3.5.1 6.3.5.2 6.3.5.3 6.3.5.4 6.3.5.5 6.3.5.6 6.3.5.76.3.5.8 6.3.5.9 6.3.6.1 6.3.6.2 6.3.6.3 6.3.6.4 6.3.6.5 6.3.6.6 6.3.6.7 6.3.6.86.3.6.9 6.3.7.1 6.3.7.2 6.3.7.3 6.3.7.4 6.3.7.5 6.3.7.6 6.3.7.7 6.3.7.8 6.3.7.96.3.8.1 6.3.8.2 6.3.8.3 6.3.8.4 6.3.8.5 6.3.8.6 6.3.8.7 6.3.8.8 6.3.8.9 6.3.9.16.3.9.2 6.3.9.3 6.3.9.4 6.3.9.5 6.3.9.6 6.3.9.7 6.3.9.8 6.3.9.9 6.4.1.1 6.4.1.26.4.1.3 6.4.1.4 6.4.1.5 6.4.1.6 6.4.1.7 6.4.1.8 6.4.1.9 6.4.2.1 6.4.2.2 6.4.2.36.4.2.4 6.4.2.5 6.4.2.6 6.4.2.7 6.4.2.8 6.4.2.9 6.4.3.1 6.4.3.2 6.4.3.3 6.4.3.46.4.3.5 6.4.3.6 6.4.3.7 6.4.3.8 6.4.3.9 6.4.4.1 6.4.4.2 6.4.4.3 6.4.4.4 6.4.4.56.4.4.6 6.4.4.7 6.4.4.8 6.4.4.9 6.4.5.1 6.4.5.2 6.4.5.3 6.4.5.4 6.4.5.5 6.4.5.66.4.5.7 6.4.5.8 6.4.5.9 6.4.6.1 6.4.6.2 6.4.6.3 6.4.6.4 6.4.6.5 6.4.6.6 6.4.6.76.4.6.8 6.4.6.9 6.4.7.1 6.4.7.2 6.4.7.3 6.4.7.4 6.4.7.5 6.4.7.6 6.4.7.7 6.4.7.86.4.7.9 6.4.8.1 6.4.8.2 6.4.8.3 6.4.8.4 6.4.8.5 6.4.8.6 6.4.8.7 6.4.8.8 6.4.8.96.4.9.1 6.4.9.2 6.4.9.3 6.4.9.4 6.4.9.5 6.4.9.6 6.4.9.7 6.4.9.8 6.4.9.9 6.5.1.16.5.1.2 6.5.1.3 6.5.1.4 6.5.1.5 6.5.1.6 6.5.1.7 6.5.1.8 6.5.1.9 6.5.2.1 6.5.2.26.5.2.3 6.5.2.4 6.5.2.5 6.5.2.6 6.5.2.7 6.5.2.8 6.5.2.9 6.5.3.1 6.5.3.2 6.5.3.36.5.3.4 6.5.3.5 6.5.3.6 6.5.3.7 6.5.3.8 6.5.3.9 6.5.4.1 6.5.4.2 6.5.4.3 6.5.4.46.5.4.5 6.5.4.6 6.5.4.7 6.5.4.8 6.5.4.9 6.5.5.1 6.5.5.2 6.5.5.3 6.5.5.4 6.5.5.56.5.5.6 6.5.5.7 6.5.5.8 6.5.5.9 6.5.6.1 6.5.6.2 6.5.6.3 6.5.6.4 6.5.6.5 6.5.6.66.5.6.7 6.5.6.8 6.5.6.9 6.5.7.1 6.5.7.2 6.5.7.3 6.5.7.4 6.5.7.5 6.5.7.6 6.5.7.76.5.7.8 6.5.7.9 6.5.8.1 6.5.8.2 6.5.8.3 6.5.8.4 6.5.8.5 6.5.8.6 6.5.8.7 6.5.8.86.5.8.9 6.5.9.1 6.5.9.2 6.5.9.3 6.5.9.4 6.5.9.5 6.5.9.6 6.5.9.7 6.5.9.8 6.5.9.96.6.1.1 6.6.1.2 6.6.1.3 6.6.1.4 6.6.1.5 6.6.1.6 6.6.1.7 6.6.1.8 6.6.1.9 6.6.2.16.6.2.2 6.6.2.3 6.6.2.4 6.6.2.5 6.6.2.6 6.6.2.7 6.6.2.8 6.6.2.9 6.6.3.1 6.6.3.26.6.3.3 6.6.3.4 6.6.3.5 6.6.3.6 6.6.3.7 6.6.3.8 6.6.3.9 6.6.4.1 6.6.4.2 6.6.4.36.6.4.4 6.6.4.5 6.6.4.6 6.6.4.7 6.6.4.8 6.6.4.9 6.6.5.1 6.6.5.2 6.6.5.3 6.6.5.46.6.5.5 6.6.5.6 6.6.5.7 6.6.5.8 6.6.5.9 6.6.6.1 6.6.6.2 6.6.6.3 6.6.6.4 6.6.6.56.6.6.6 6.6.6.7 6.6.6.8 6.6.6.9 6.6.7.1 6.6.7.2 6.6.7.3 6.6.7.4 6.6.7.5 6.6.7.66.6.7.7 6.6.7.8 6.6.7.9 6.6.8.1 6.6.8.2 6.6.8.3 6.6.8.4 6.6.8.5 6.6.8.6 6.6.8.76.6.8.8 6.6.8.9 6.6.9.1 6.6.9.2 6.6.9.3 6.6.9.4 6.6.9.5 6.6.9.6 6.6.9.7 6.6.9.86.6.9.9 6.7.1.1 6.7.1.2 6.7.1.3 6.7.1.4 6.7.1.5 6.7.1.6 6.7.1.7 6.7.1.8 6.7.1.96.7.2.1 6.7.2.2 6.7.2.3 6.7.2.4 6.7.2.5 6.7.2.6 6.7.2.7 6.7.2.8 6.7.2.9 6.7.3.1
表1續6.7.3.2 6.7.3.3 6.7.3.4 6.7.3.5 6.7.3.6 6.7.3.7 6.7.3.8 6.7.3.9 6.7.4.1 6.7.4.26.7.4.3 6.7.4.4 6.7.4.5 6.7.4.6 6.7.4.7 6.7.4.8 6.7.4.9 6.7.5.1 6.7.5.2 6.7.5.36.7.5.4 6.7.5.5 6.7.5.6 6.7.5.7 6.7.5.8 6.7.5.9 6.7.6.1 6.7.6.2 6.7.6.3 6.7.6.46.7.6.5 6.7.6.6 6.7.6.7 6.7.6.8 6.7.6.9 6.7.7.1 6.7.7.2 6.7.7.3 6.7.7.4 6.7.7.56.7.7.6 6.7.7.7 6.7.7.8 6.7.7.9 6.7.8.1 6.7.8.2 6.7.8.3 6.7.8.4 6.7.8.5 6.7.8.66.7.8.7 6.7.8.8 6.7.8.9 6.7.9.1 6.7.9.2 6.7.9.3 6.7.9.4 6.7.9.5 6.7.9.6 6.7.9.76.7.9.8 6.7.9.9 6.8.1.1 6.8.1.2 6.8.1.3 6.8.1.4 6.8.1.5 6.8.1.6 6.8.1.7 6.8.1.86.8.1.9 6.8.2.1 6.8.2.2 6.8.2.3 6.8.2.4 6.8.2.5 6.8.2.6 6.8.2.7 6.8.2.8 6.8.2.96.8.3.1 6.8.3.2 6.8.3.3 6.8.3.4 6.8.3.5 6.8.3.6 6.8.3.7 6.8.3.8 6.8.3.9 6.8.4.16.8.4.2 6.8.4.3 6.8.4.4 6.8.4.5 6.8.4.6 6.8.4.7 6.8.4.8 6.8.4.9 6.8.5.1 6.8.5.26.8.5.3 6.8.5.4 6.8.5.5 6.8.5.6 6.8.5.7 6.8.5.8 6.8.5.9 6.8.6.1 6.8.6.2 6.8.6.36.8.6.4 6.8.6.5 6.8.6.6 6.8.6.7 6.8.6.8 6.8.6.9 6.8.7.1 5.8.7.2 6.8.7.3 6.8.7.46.8.7.5 6.8.7.6 6.8.7.7 6.8.7.8 6.8.7.9 6.8.8.1 6.8.8.2 6.8.8.3 6.8.8.4 6.8.8.56.8.8.6 6.8.8.7 6.8.8.8 6.8.8.9 6.8.9.1 6.8.9.2 6.8.9.3 6.8.9.4 6.8.9.5 6.8.9.66.8.9.7 6.8.9.8 6.8.9.9 6.9.1.1 6.9.1.2 6.9.1.3 6.9.1.4 6.9.1.5 6.9.1.6 6.9.1.76.9.1.8 6.9.1.9 6.9.2.1 6.9.2.2 6.9.2.3 6.9.2.4 6.9.2.5 6.9.2.6 6.9.2.7 6.9.2.86.9.2.9 6.9.3.1 6.9.3.2 6.9.3.3 6.9.3.4 6.9.3.5 6.9.3.6 6.9.3.7 6.9.3.8 6.9.3.96.9.4.1 6.9.4.2 6.9.4.3 6.9.4.4 6.9.4.5 6.9.4.6 6.9.4.7 6.9.4.8 6.9.4.9 6.9.5.16.9.5.2 6.9.5.3 6.9.5.4 6.9.5.5 6.9.5.6 6.9.5.7 6.9.5.8 6.9.5.9 6.9.6.1 6.9.6.26.9.6.3 6.9.6.4 6.9.6.5 6.9.6.6 6.9.6.7 6.9.6.8 6.9.6.9 6.9.7.1 6.9.7.2 6.9.7.36.9.7.4 6.9.7.5 6.9.7.6 6.9.7.7 6.9.7.8 6.9.7.9 6.9.8.1 6.9.8.2 6.9.8.3 6.9.8.46.9.8.5 6.9.8.6 6.9.8.7 6.9.8.8 6.9.8.9 6.9.9.1 6.9.9.2 6.9.9.3 6.9.9.4 6.9.9.56.9.9.6 6.9.9.7 6.9.9.8 6.9.9.9 7.1.1.1 7.1.1.2 7.1.1.3 7.1.1.4 7.1.1.5 7.1.1.67.1.1.7 7.1.1.8 7.1.1.9 7.1.2.1 7.1.2.2 7.1.2.3 7.1.2.4 7.1.2.5 7.1.2.6 7.1.2.77.1.2.8 7.1.2.9 7.1.3.1 7.1.3.2 7.1.3.3 7.1.3.4 7.1.3.5 7.1.3.6 7.1.3.7 7.1.3.87.1.3.9 7.1.4.1 7.1.4.2 7.1.4.3 7.1.4.4 7.1.4.5 7.1.4.6 7.1.4.7 7.1.4.8 7.1.4.97.1.5.1 7.1.5.2 7.1.5.3 7.1.5.4 7.1.5.5 7.1.5.6 7.1.5.7 7.1.5.8 7.1.5.9 7.1.6.17.1.6.2 7.1.6.3 7.1.6.4 7.1.6.5 7.1.6.6 7.1.6.7 7.1.6.8 7.1.6.9 7.1.7.1 7.1.7.27.1.7.3 7.1.7.4 7.1.7.5 7.1.7.6 7.1.7.7 7.1.7.8 7.1.7.9 7.1.8.1 7.1.8.2 7.1.8.37.1.8.4 7.1.8.5 7.1.8.6 7.1.8.7 7.1.8.8 7.1.8.9 7.1.9.1 7.1.9.2 7.1.9.3 7.1.9.47.1.9.5 7.1.9.6 7.1.9.7 7.1.9.8 7.1.9.9 7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.1.3 7.2.1.4 7.2.1.57.2.1.6 7.2.1.7 7.2.1.8 7.2.1.9 7.2.2.1 7.2.2.2 7.2.2.3 7.2.2.4 7.2.2.5 7.2.2.67.2.2.7 7.2.2.8 7.2.2.9 7.2.3.1 7.2.3.2 7.2.3.3 7.2.3.4 7.2.3.5 7.2.3.6 7.2.3.77.2.3.8 7.2.3.9 7.2.4.1 7.2.4.2 7.2.4.3 7.2.4.4 7.2.4.5 7.2.4.6 7.2.4.7 7.2.4.87.2.4.9 7.2.5.1 7.2.5.2 7.2.5.3 7.2.5.4 7.2.5.5 7.2.5.6 7.2.5.7 7.2.5.8 7.2.5.97.2.6.1 7.2.6.2 7.2.6.3 7.2.6.4 7.2.6.5 7.2.6.6 7.2.6.7 7.2.6.8 7.2.6.9 7.2.7.17.2.7.2 7.2.7.3 7.2.7.4 7.2.7.5 7.2.7.6 7.2.7.7 7.2.7.8 7.2.7.9 7.2.8.1 7.2.8.27.2.8.3 7.2.8.4 7.2.8.5 7.2.8.6 7.2.8.7 7.2.8.8 7.2.8.9 7.2.9.1 7.2.9.2 7.2.9.37.2.9.4 7.2.9.5 7.2.9.6 7.2.9.7 7.2.9.8 7.2.9.9 7.3.1.1 7.3.1.2 7.3.1.3 7.3.1.47.3.1.5 7.3.1.6 7.3.1.7 7.3.1.8 7.3.1.9 7.3.2.1 7.3.2.2 7.3.2.3 7.3.1.4 7.3.2.57.3.2.6 7.3.2.7 7.3.2.8 7.3.2.9 7.3.3.1 7.3.3.2 7.3.3.3 7.3.3.4 7.3.3.5 7.3.3.67.3.3.7 7.3.3.8 7.3.3.9 7.3.4.1 7.3.4.2 7.3.4.3 7.3.4.4 7.3.4.5 7.3.4.6 7.3.4.77.3.4.8 7.3.4.9 7.3.5.1 7.3.5.2 7.3.5.3 7.3.5.4 7.3.5.5 7.3.5.6 7.3.5.7 7.3.5.87.3.5.9 7.3.6.1 7.3.6.2 7.3.6.3 7.3.6.4 7.3.6.5 7.3.6.6 7.3.6.7 7.3.6.8 7.3.6.97.3.7.1 7.3.7.2 7.3.7.3 7.3.7.4 7.3.7.5 7.3.7.6 7.3.7.7 7.3.7.8 7.3.7.9 7.3.8.17.3.8.2 7.3.8.3 7.3.8.4 7.3.8.5 7.3.8.6 7.3.8.7 7.3.8.8 7.3.8.9 7.3.9.1 7.3.9.27.3.9.3 7.3.9.4 7.3.9.9 7.3.9.6 7.3.9.7 7.3.9.8 7.3.9.9 7.4.1.1 7.4.1.2 7.4.1.37.4.1.4 7.4.1.5 7.4.1.6 7.4.1.7 7.4.1.8 7.4.1.9 7.4.2.1 7.4.2.2 7.4.2.3 7.4.2.47.4.2.5 7.4.2.6 7.4.2.7 7.4.2.8 7.4.2.9 7.4.3.1 7.4.3.2 7.4.3.3 7.4.3.4 7.4.3.57.4.3.6 7.4.3.7 7.4.3.8 7.4.3.9 7.4.4.1 7.4.4.2 7.4.4.3 7.4.4.4 7.4.4.5 7.4.4.67.4.4.7 7.4.4.8 7.4.4.9 7.4.5.1 7.4.5.2 7.4.5.3 7.4.5.4 7.4.5.5 7.4.5.6 7.4.5.77.4.5.8 7.4.5.9 7.4.6.1 7.4.6.2 7.4.6.3 7.4.6.4 7.4.6.5 7.4.6.6 7.4.6.7 7.4.6.8
表1續7.4.6.9 7.4.7.1 7.4.7.2 7.4.7.3 7.4.7.4 7.4.7.5 7.4.7.6 7.4.7.7 7.4.7.8 7.4.7.97.4.8.1 7.4.8.2 7.4.8.3 7.4.8.4 7.4.8.5 7.4.8.6 7.4.8.7 7.4.8.8 7.4.8.9 7.4.9.17.4.9.2 7.4.9.3 7.4.9.4 7.4.9.5 7.4.9.6 7.4.9.7 7.4.9.8 7.4.9.9 7.5.1.1 7.5.1.27.5.1.3 7.5.1.4 7.5.1.5 7.5.1.6 7.5.1.7 7.5.1.8 7.5.1.9 7.5.2.1 7.5.2.2 7.5.2.37.5.2.4 7.5.2.5 7.5.2.6 7.5.2.7 7.5.2.8 7.5.2.9 7.5.3.1 7.5.3.2 7.5.3.3 7.5.3.47.5.3.5 7.5.3.6 7.5.3.7 7.5.3.8 7.5.3.9 7.5.4.1 7.5.4.2 7.5.4.3 7.5.4.4 7.5.4.57.5.4.6 7.5.4.7 7.5.4.8 7.5.4.9 7.5.5.1 7.5.5.2 7.5.5.3 7.5.5.4 7.5.5.5 7.5.5.67.5.5.7 7.5.5.8 7.5.5.9 7.5.6.1 7.5.6.2 7.5.6.3 7.5.6.4 7.5.6.5 7.5.6.6 7.5.6.77.5.6.8 7.5.6.9 7.5.7.1 7.5.7.2 7.5.7.3 7.5.7.4 7.5.7.5 7.5.7.6 7.5.7.7 7.5.7.87.5.7.9 7.5.8.1 7.5.8.2 7.5.8.3 7.5.8.4 7.5.8.5 7.5.8.6 7.5.8.7 7.5.8.8 7.5.8.97.5.9.1 7.5.9.2 7.5.9.3 7.5.9.4 7.5.9.5 7.5.9.6 7.5.9.7 7.5.9.8 7.5.9.9 7.6.1.17.6.1.2 7.6.1.3 7.6.1.4 7.6.1.5 7.6.1.6 7.6.1.7 7.6.1.8 7.6.1.9 7.6.2.1 7.6.2.27.6.2.3 7.6.2.4 7.6.2.5 7.6.2.6 7.6.2.7 7.6.2.8 7.6.2.9 7.6.3.1 7.6.3.2 7.6.3.37.6.3.4 7.6.3.5 7.6.3.6 7.6.3.7 7.6.3.8 7.6.3.9 7.6.4.1 7.6.4.2 7.6.4.3 7.6.4 47.6.4.5 7.6.4.6 7.6.4.7 7.6.4.8 7.6.4.9 7.6.5.1 7.6.5.2 7.6.5.3 7.6.5.4 7.6.5.57.6.5.6 7.6.5.7 7.6.5.8 7.6.5.9 7.6.6.1 7.6.6.2 7.6.6.3 7.6.6.4 7.6.6.5 7.6.6.67.6.6.7 7.6.6.8 7.6.6.9 7.6.7.1 7.6.7.2 7.6.7.3 7.6.7.4 7.6.7.5 7.6.7.6 7.6.7.77.6.7.8 7.6.7.9 7.6.8.1 7.6.8.2 7.6.8.3 7.6.8.4 7.6.8.5 7.6.8.6 7.6.8.7 7.6.8.87.6.8.9 7.6.9.1 7.6.9.2 7.6.9.3 7.6.9.4 7.6.9.5 7.6.9.6 7.6.9.7 7.6.9.8 7.6.9.97.7.1.1 7.7.1.2 7.7.1.3 7.7.1.4 7.7.1.5 7.7.1.6 7.7.1.7 7.7.1.8 7.7.1.9 7.7.2.17.7.2.2 7.7.2.3 7.7.2.4 7.7.2.5 7.7.2.6 7.7.2.7 7.7.2.B 7.7.2.9 7.7.3.1 7.7.3.27.7.3.3 7.7.3.4 7.7.3.5 7.7.3.6 7.7.3.7 7.7.3.8 7.7.3.9 7.7.4.1 7.7.4.2 7.7.4.37.7.4.4 7.7.4.5 7.7.4.6 7.7.4.7 7.7.4.8 7.7.4.9 7.7.5.1 7.7.5.2 7.7.5.3 7.7.5.47.7.5.5 7.7.5.6 7.7.5.7 7.7.5.8 7.7.5.9 7.7.6.1 7.7.6.2 7.7.6.3 7.7.6.4 7.7.6.57.7.6.6 7.7.6.7 7.7.6.8 7.7.6.9 7.7.7.1 7.7.7.2 7.7.7.3 7.7.7.4 7.7.7.5 7.7.7.67.7.7.7 7.7.7.8 7.7.7.9 7.7.8.1 7.7.8.2 7.7.8.3 7.7.8.4 7.7.8.5 7.7.8.6 7.7.8.77.7.8.8 7.7.8.9 7.7.9.1 7.7.9.2 7.7.9.3 7.7.9.4 7.7.9.5 7.7.9.6 7.7.9.7 7.7.9.87.7.9.9 7.8.1.1 7.8.1.2 7.8.1.3 7.8.1.4 7.8.1.5 7.8.1.6 7.8.1.7 7.8.1.8 7.8.1.97.8.2.1 7.8.2.2 7.8.2.3 7.8.2.4 7.8.2.5 7.8.2.6 7.8.2.7 7.8.2.8 7.8.2.9 7.8.3.17.8.3.2 7.8.3.3 7.8.3.4 7.8.3.5 7.8.3.6 7.8.3.7 7.8.3.8 7.8.3.9 7.8.4.1 7.8.4.27.8.4.3 7.8.4.4 7.8.4.5 7.8.4.6 7.8.4.7 7.8.4.8 7.8.4.9 7.8.5.1 7.8.5.2 7.8.5.37.8.5.4 7.8.5.5 7.8.5.6 7.8.5.7 7.8.5.8 7.8.5.9 7.8.6.1 7.8.6.2 7.8.6.3 7.8.6.47.8.6.5 7.8.6.6 7.8.6.7 7.8.6.8 7.8.6.9 7.8.7.1 7.8.7.2 7.8.7.3 7.8.7.4 7.8.7.57.8.7.6 7.8.7.7 7.8.7.8 7.8.7.9 7.8.8.1 7.8.8.2 7.8.8.3 7.8.8.4 7.8.8.5 7.8.8.67.8.8.7 7.8.8.8 7.8.8.9 7.8.9.1 7.8.9.2 7.8.9.3 7.8.9.4 7.8.9.5 7.8.9.6 7.8.9.77.8.9.8 7.8.9.9 7.9.1.1 7.9.1.2 7.9.1.3 7.9.1.4 7.9.1.5 7.9.1.6 7.9.1.7 7.9.1.87.9.1.9 7.9.2.1 7.9.2.2 7.9.2.3 7.9.2.4 7.9.2.5 7.9.2.6 7.9.2.7 7.9.2.8 7.9.2.97.9.3.1 7.9.3.2 7.9.3.3 7.9.3.4 7.9.3.5 7.9.3.6 7.9.3.7 7.9.3.8 7.9.3.9 7.9.4.17.9.4.2 7.9.4.3 7.9.4.4 7.9.4.5 7.9.4.6 7.9.4.7 7.9.4.8 7.9.4.9 7.9.5.1 7.9.5.27.9.5.3 7.9.5.4 7.9.5.5 7.9.5.6 7.9.5.7 7.9.5.8 7.9.5.9 7.9.6.1 7.9.6.2 7.9.6.37.9.6.4 7.9.6.5 7.9.6.6 7.9.6.7 7.9.6.8 7.9.6.9 7.9.7.1 7.9.7.2 7.9.7.3 7.9.7.47.9.7.5 7.9.7.6 7.9.7.7 7.9.7.8 7.9.7.9 7.9.8.1 7.9.8.2 7.9.8.3 7.9.8.4 7.9.8.57.9.8.6 7.9.8.7 7.9.8.8 7.9.8.9 7.9.9.1 7.9.9.2 7.9.9.3 7.9.9.4 7.9.9.5 7.9.9.67.9.9.7 7.9.9.8 7.9.9.9 8.1.1.1 8.1.1.2 8.1.1.3 8.1.1.4 8.1.1.5 8.1.1.6 8.1.1.78.1.1.8 8.1.1.9 8.1.2.1 8.1.2.2 8.1.2.3 8.1.2.4 8.1.2.5 8.1.2.6 8.1.2.7 8.1.2.88.1.2.9 8.1.3.1 8.1.3.2 8.1.3.3 8.1.3.4 8.1.3.5 8.1.3.6 8.1.3.7 8.1.3.8 8.1.3.98.1.4.1 8.1.4.2 8.1.4.3 8.1.4.4 8.1.4.5 8.1.4.6 8.1.4.7 8.1.4.8 8.1.4.9 8.1.5.18.1.5.2 8.1.5.3 8.1.5.4 8.1.5.5 8.1.5.6 8.1.5.7 8.1.5.8 8.1.5.9 8.1.6.1 8.1.6.28.1.6.3 8.1.6.4 8.1.6.5 8.1.6.6 8.1.6.7 8.1.6.8 8.1.6.9 8.1.7.1 8.1.7.2 8.1.7.38.1.7.4 8.1.7.5 8.1.7.6 8.1.7.7 8.1.7.8 8.1.7.9 8.1.8.1 8.1.8.2 8.1.8.3 8.1.8.48.1.8.5 8.1.8.6 8.1.8.7 8.1.8.8 8.1.8.9 8.1.9.1 8.1.9.2 8.1.9.3 8.1.9.4 8.1.9.58.1.9.6 8.1.9.7 8.1.9.8 8.1.9.9 8.2.1.1 8.2.1.2 8.2.1.3 8.2.1.4 8.2.1.5 8.2.1.6
表1續8.2.1.7 8.2.1.8 8.2.1.9 8.2.2.1 8.2.2.2 8.2.2.3 8.2.2.4 8.2.2.5 8.2.2.6 8.2.2.78.2.2.8 8.2.2.9 8.2.3.1 8.2.3.2 8.2.3.3 8.2.3.4 8.2.3.5 8.2.3.6 8.2.3.7 8.2.3.88.2.3.9 8.2.4.1 8.2.4.2 8.2.4.3 8.2.4.4 8.2.4.5 8.2.4.6 8.2.4.7 8.2.4.8 8.2.4.98.2.5.1 8.2.5.2 8.2.5.3 8.2.5.4 8.2.5.5 8.2.5.6 8.2.5.7 8.2.5.8 8.2.5.9 8.2.6.18.2.6.2 8.2.6.3 8.2.6.4 8.2.6.5 8.2.6.6 8.2.6.7 8.2.6.8 8.2.6.9 8.2.7.1 8.2.7.28.2.7.3 8.2.7.4 8.2.7.5 8.2.7.6 8.2.7.7 8.2.7.8 8.2.7.9 8.2.8.1 8.2.8.2 8.2.8.38.2.8.4 8.2.8.5 8.2.8.6 8.2.8.7 8.2.8.8 8.2.8.9 8.2.9.1 8.2.9.2 8.2.9.3 3.2.9.48.2.9.5 8.2.9.6 8.2.9.7 8.2.9.8 8.2.9.9 8.3.1.1 8.3.1.2 8.3.1.3 8.3.1.4 8.3.1.58.3.1.6 8.3.1.7 8.3.1.8 8.3.1.9 8.3.2.1 8.3.2.2 8.3.2.3 8.3.2.4 8.3.2.5 8.3.2.68.3.2.7 8.3.2.8 8.3.2.9 8.3.3.1 8.3.3.2 8.3.3.3 8.3.3.4 8.3.3.5 8.3.3.6 8.3.3.78.3.3.8 8.3.3.9 8.3.4.1 8.3.4.2 8.3.4.3 8.3.4.4 8.3.4.5 8.3.4.6 8.3.4.7 8.3.4.88.3.4.9 8.3.5.1 8.3.5.2 8.3.5.3 8.3.5.4 8.3.5.5 8.3.5.6 8.3.5.7 8.3.5.8 8.3.5.98.3.6.1 8.3.6.2 8.3.6.3 8.3.6.4 8.3.6.5 8.3.5.6 8.3.6.7 8.3.6.8 8.3.6.9 8.3.7.18.3.7.2 8.3.7.3 8.3.7.4 8.3.7.5 8.3.7.6 8.3.7.7 8.3.7.8 8.3.7.9 8.3.8.1 8.3.8.28.3.8.3 8.3.8.4 8.3.8.5 8.3.8.6 8.3.8.7 8.3.8.8 8.3.8.9 8.3.9.1 8.3.9.2 8.3.9.38.3.9.4 8.3.9.5 8.3.9.6 8.3.9.7 8.3.9.8 8.3.9.9 8.4.1.1 8.4.1.2 8.4.1.3 8.4.1.48.4.1.5 8.4.1.6 8.4.1.7 8.4.1.8 8.4.1.9 8.4.2.1 8.4.2.2 8.4.2.3 8.4.2.4 8.4.2.58.4.2.6 8.4.2.7 8.4.2.8 8.4.2.9 8.4.3.1 8.4.3.2 8.4.3.3 8.4.3.4 8.4.3.5 8.4.3.68.4.3.7 8.4.3.8 8.4.3.9 8.4.4.1 8.4.4.2 8.4.4.3 8.4.4.4 8.4.4.5 8.4.4.6 8.4.4.78.4.4.8 8.4.4.9 8.4.5.1 8.4.5.2 8.4.5.3 8.4.5.4 8.4.5.5 8.4.5.6 8.4.5.7 8.4.5.88.4.5.9 8.4.6.1 8.4.6.2 8.4.6.3 8.4.6.4 8.4.6.5 8.4.6.6 8.4.6.7 8.4.6.8 8.4.6.98.4.7.1 8.4.7.2 8.4.7.3 8.4.7.4 8.4.7.5 8.4.7.6 8.4.7.7 8.4.7.8 8.4.7.9 8.4.8.18.4.8.2 8.4.8.3 8.4.8.4 8.4.8.5 8.4.8.6 8.4.8.7 8.4.8.8 8.4.8.9 8.4.9.1 8.4.9.28.4.9.3 8.4.9.4 8.4.9.5 8.4.9.6 8.4.9.7 8.4.9.8 8.4.9.9 8.5.1.1 8.5.1.2 8.5.1.38.5.1.4 8.5.1.5 8.5.1.6 8.5.1.7 8.5.1.8 8.5.1.9 8.5.2.1 8.5.2.2 8.5.2.3 8.5.2.48.5.2.5 8.5.2.6 8.5.2.7 8.5.2.8 8.5.2.9 8.5.3.1 8.5.3.2 8.5.3.3 8.5.3.4 8.5.3.58.5.3.6 8.5.3.7 8.5.3.8 8.5.3.9 8.5.4.1 8.5.4.2 8.5.4.3 8.5.4.4 8.5.4.5 8.5.4.68.5.4.7 8.5.4.8 8.5.4.9 8.5.5.1 8.5.5.2 8.5.5.3 8.5.5.4 8.5.5.5 8.5.5.6 8.5.5.78.5.5.8 8.5.5.9 8.5.6.1 8.5.6.2 8.5.6.3 8.5.6.4 8.5.6.5 8.5.6.6 8.5.6.7 8.5.6.88.5.6.9 8.5.7.1 8.5.7.2 8.5.7.3 8.5.7.4 8.5.7.5 8.5.7.6 8.5.7.7 8.5.7.8 8.5.7.98.5.8.1 8.5.8.2 8.5.8.3 8.5.8.4 8.5.8.5 8.5.8.6 8.5.8.7 8.5.8.8 8.5.8.9 8.5.9.18.5.9.2 8.5.9.3 8.5.9.4 8.5.9.5 8.5.9.6 8.5.9.7 8.5.9.8 8.5.9.9 8.6.1.1 8.6.1.28.6.1.3 8.6.1.4 8.6.1.5 8.6.1.6 8.6.1.7 8.6.1.8 8.6.1.9 8.6.2.1 8.6.2.2 8.6.2.38.6.2.4 8.6.2.5 8.6.2.6 8.6.2.7 8.6.2.8 8.6.2.9 8.6.3.1 8.6.3.2 8.6.3.3 8.6.3.48.6.3.5 8.6.3.6 8.6.3.7 8.6.3.8 8.6.3.9 8.6.4.1 8.6.4.2 8.6.4.3 8.6.4.4 8.6.4.58.6.4.6 8.6.4.7 8.6.4.8 8.6.4.9 8.6.5.1 8.6.5.2 8.6.5.3 8.6.5.4 8.6.5.5 8.6.5.68.6.5.7 8.6.5.8 8.6.5.9 8.6.6.1 8.6.6.2 8.6.6.3 8.6.6.4 8.6.6.5 8.6.6.6 8.6.6.78.6.6.8 8.6.6.9 8.6.7.1 8.6.7.2 8.6.7.3 8.6.7.4 8.6.7.5 8.6.7.6 8.6.7.7 8.6.7.88.6.7.9 8.6.8.1 8.6.8.2 8.6.8.3 8.6.8.4 8.6.8.5 8.6.8.6 8.6.8.7 8.6.8.8 8.6.8.98.6.9.1 8.6.9.2 8.6.5.3 8.6.9.4 8.6.9.5 8.6.9.6 8.6.9.7 8.6.9.8 8.6.9.9 8.7.1.18.7.1.2 8.7.1.3 8.7.1.4 8.7.1.5 8.7.1.6 8.7.1.7 8.7.1.8 8.7.1.9 8.7.2.1 8.7.2.28.7.2.3 8.7.2.4 8.7.2.5 8.7.2.6 8.7.2.7 8.7.2.8 8.7.2.9 8.7.3.1 8.7.3.2 8.7.3.38.7.3.4 8.7.3.5 8.7.3.6 8.7.3.7 8.7.3.8 8.7.3.9 8.7.4.1 8.7.4.2 8.7.4.3 8.7.4.48.7.4.5 8.7.4.6 8.7.4.7 8.7.4.8 8.7.4.9 8.7.5.1 8.7.5.2 8.7.5.3 8.7.5.4 8.7.5.58.7.5.6 8.7.5.7 8.7.5.8 8.7.5.9 8.7.6.1 8.7.6.2 8.7.6.3 8.7.6.4 8.7.6.5 8.7.6.68.7.6.7 8.7.6.8 8.7.6.9 8.7.7.1 8.7.7.2 8.7.7.3 8.7.7.4 8.7.7.5 8.7.7.6 8.7.7.78.7.7.8 8.7.7.9 8.7.8.1 8.7.8.2 8.7.8.3 8.7.8.4 8.7.8.5 8.7.8.6 8.7.8.7 8.7.8.88.7.8.9 8.7.9.1 8.7.9.2 8.7.9.3 8.7.9.4 8.7.9.5 8.7.9.6 8.7.9.7 8.7.9.8 8.7.9.98.8.1.1 8.8.1.2 8.8.1.3 8.8.1.4 8.8.1.5 8.8.1.6 8.8.1.7 8.8.1.8 8.8.1.9 8.8.2.18.8.2.2 8.8.2.3 8.8.2.4 8.8.2.5 8.8.2.6 8.8.2.7 8.8.2.8 8.8.2.9 8.8.3.1 8.8.3.28.8.3.3 8.8.3.4 8.8.3.5 8.8.3.6 8.8.3.7 8.8.3.8 8.8.3.9 8.8.4.1 8.8.4.2 8.8.4.38.8.4.4 8.8.4.5 8.8.4.6 8.8.4.7 8.8.4.8 8.8.4.9 8.8.5.1 8.8.5.2 8.8.5.3 8.8.5.4
表1續8.8.5.5 8.8.5.6 8.8.5.7 8.8.5.8 8.8.5.9 8.8.6.1 8.8.6.2 8.8.6.3 8.8.6.4 8.8.6.58.8.6.6 8.8.6.7 8.8.6.8 8.8.6.9 8.8.7.1 8.8.7.2 8.8.7.3 8.8.7.4 8.8.7.5 8.8.7.68.8.7.7 8.8.7.8 8.8.7.9 8.8.8.1 8.8.8.2 8.8.8.3 8.8.8.4 8.8.8.5 8.8.8.6 8.8.8.78.8.8.8 8.8.8.9 8.8.9.1 8.8.9.2 8.8.9.3 8.8.9.4 8.8.9.5 8.8.9.6 8.8.9.7 8.8.9.88.8.9.9 8.9.1.1 8.9.1.2 8.9.1.3 8.9.1.4 8.9.1.5 8.9.1.6 8.9.1.7 8.9.1.8 8.9.1.98.9.2.1 8.9.2.2 8.9.2.3 8.9.2.4 8.9.2.5 8.9.2.6 8.9.2.7 8.9.2.8 8.9.2.9 8.9.3.18.9.3.2 8.9.3.3 8.9.3.4 8.9.3.5 8.9.3.6 8.9.3.7 8.9.3.8 8.9.3.9 8.9.4.1 8.9.4.28.9.4.3 8.9.4.4 8.9.4.5 8.9.4.6 8.9.4.7 8.9.4.8 8.9.4.9 8.9.5.1 8.9.5.2 8.9.5.38.9.5.4 8.9.5.5 8.9.5.6 8.9.5.7 8.9.5.8 8.9.5.9 8.9.6.1 8.9.6.2 8.9.6.3 8.9.6.48.9.6.5 8.9.6.6 8.9.6.7 8.9.6.8 8.9.6.9 8.9.7.1 8.9.7.2 8.9.7.3 8.9.7.4 8.9.7.58.9.7.6 8.9.7.7 8.9.7.8 8.9.7.9 8.9.8.1 8.9.8.2 8.9.8.3 8.9.8.4 8.9.8.5 8.9.8.68.9.8.7 8.9.8.8 8.9.8.9 8.9.9.1 8.9.9.2 8.9.9.3 8.9.9.4 8.9.9.5 8.9.9.6 8.9.9.78.9.9.8 8.9.9.9 9.1.1.1 9.1.1.2 9.1.1.3 9.1.1.4 9.1.1.5 9.1.1.6 9.1.1.7 9.1.1.89.1.1.9 9.1.2.1 9.1.2.2 9.1.2.3 9.1.2.4 9.1.2.5 9.1.2.6 9.1.2.7 9.1.2.8 9.1.2.99.1.3.1 9.1.3.2 9.1.3.3 9.1.3.4 9.1.3.5 9.1.3.6 9.1.3.7 9.1.3.8 9.1.3.9 9.1.4.19.1.4.2 9.1.4.3 9.1.4.4 9.1.4.5 9.1.4.6 9.1.4.7 9.1.4.8 9.1.4.9 9.1.5.1 9.1.5.29.1.5.3 9.1.5.4 9.1.5.5 9.1.5.6 9.1.5.7 9.1.5.8 9.1.5.9 9.1.6.1 9.1.6.2 9.1.6.39.1.6.4 9.1.6.5 9.1.6.6 9.1.6.7 9.1.6.8 9.1.6.9 9.1.7.1 9.1.7.2 9.1.7.3 9.1.7.49.1.7.5 9.1.7.6 9.1.7.7 9.1.7.8 9.1.7.9 9.1.8.1 9.1.8.2 9.1.8.3 9.1.8.4 9.1.8.59.1.8.6 9.1.8.7 9.1.8.8 9.1.8.9 9.1.9.1 9.1.9.2 9.1.9.3 9.1.9.4 9.1.9.5 9.1.9.69.1.9.7 9.1.9.8 9.1.9.9 9.2.1.1 9.2.1.2 9.2.1.3 9.2.1.4 9.2.1.5 9.2.1.6 9.2.1.79.2.1.8 9.2.1.9 9.2.2.1 9.2.2.2 9.2.2.3 9.2.2.4 9.2.2.5 9.2.2.6 9.2.2.7 9.2.2.89.2.2.9 9.2.3.1 9.2.3.2 9.2.3.3 9.2.3.4 9.2.3.5 9.3.3.6 9.2.3.7 9.2.3.8 9.2.3.99.2.4.1 9.2.4.2 9.2.4.3 9.2.4.4 9.2.4.5 9.2.4.6 9.2.4.7 9.2.4.8 9.2.4.9 9.2.5.19.2.5.2 9.2.5.3 9.2.5.4 9.2.5.5 9.2.5.6 9.2.5.7 9.2.5.8 9.2.5.9 9.2.6.1 9.2.6.29.2.6.3 9.2.6.4 9.2.6.5 9.2.6.6 9.2.6.7 9.2.6.8 9.2.6.9 9.2.7.1 9.2.7.2 9.2.7.39.2.7.4 9.2.7.5 9.2.7.6 9.2.7.7 9.2.7.8 9.2.7.9 9.2.8.1 9.2.8.2 9.2.8.3 9.2.8.49.2.8.5 9.2.8.6 9.2.8.7 9.2.8.8 9.2.8.9 9.2.9.1 9.2.9.2 9.2.9.3 9.2.9.4 9.2.9.59.2.9.6 9.2.9.7 9.2.9.8 9.2.9.9 9.3.1.1 9.3.1.2 9.3.1.3 9.3.1.4 9.3.1.5 9.3.1.69.3.1.7 9.3.1.8 9.3.1.9 9.3.2.1 9.3.2.2 9.3.2.3 9.3.2.4 9.3.2.5 9.3.2.6 9.3.2.79.3.2.8 9.3.2.9 9.3.3.1 9.3.3.2 9.3.3.3 9.3.3.4 9.3.3.5 9.3.3.6 9.3.3.7 9.3.3.89.3.3.9 9.3.4.1 9.3.4.2 9.3.4.3 9.3.4.4 9.3.4.5 9.3.4.6 9.3.4.7 9.3.4.8 9.3.4.99.3.5.1 9.3.5.2 9.3.5.3 9.3.5.4 9.3.5.5 9.3.5.6 9.3.5.7 9.3.5.8 9.3.5.9 9.3.6.19.3.6.2 9.3.6.3 9.3.6.4 9.3.6.5 9.3.6.6 9.3.6.7 9.3.6.8 9.3.6.9 9.3.7.1 9.3.7.29.3.7.3 9.3.7.4 9.3.7.5 9.3.7.6 9.3.7.7 9.3.7.8 9.3.7.9 9.3.8.1 9.3.8.2 9.3.8.39.3.8.4 9.3.8.5 9.3.8.6 9.3.8.7 9.3.8.8 9.3.8.9 9.3.9.1 9.3.9.2 9.3.9.3 9.3.9.49.3.9.5 9.3.9.6 9.3.9.7 9.3.9.8 9.3.9.9 9.4.1.1 9.4.1.2 9.4.1.3 9.4.1.4 9.4.1.59.4.1.6 9.4.1.7 9.4.1.8 9.4.1.9 9.4.2.1 9.4.2.2 9.4.2.3 9.4.2.4 9.4.2.5 9.4.2.69.4.2.7 9.4.2.8 9.4.2.9 9.4.3.1 9.4.3.2 9.4.3.3 9.4.3.4 9.4.3.5 9.4.3.6 9.4.3.79.4.3.8 9.4.3.9 9.4.4.1 9.4.4.2 9.4.4.3 9.4.4.4 9.4.4.5 9.4.4.6 9.4.4.7 9.4.4.89.4.4.9 9.4.5.1 9.4.5.2 9.4.5.3 9.4.5.4 9.4.5.5 9.4.5.6 9.4.5.7 9.4.5.8 9.4.5.99.4.6.1 9.4.6.2 9.4.6.3 9.4.6.4 9.4.6.5 9.4.6.6 9.4.6.7 9.4.6.8 9.4.6.9 9.4.7.19.4.7.2 9.4.7.3 9.4.7.4 9.4.7.5 9.4.7.6 9.4.7.7 9.4.7.8 9.4.7.9 9.4.8.1 9.4.8.29.4.8.3 9.4.8.4 9.4.8.5 9.4.8.6 9.4.8.7 9.4.8.8 9.4.8.9 9.4.9.1 9.4.9.2 9.4.9.39.4.9.4 9.4.9.5 9.4.9.6 9.4.9.7 9.4.9.8 9.4.9.9 9.5.1.1 9.5.1.2 9.5.1.3 9.5.1.49.5.1.5 9.5.1.6 9.5.1.7 9.5.1.8 9.5.1.9 9.5.2.1 9.5.2.2 9.5.2.3 9.5.2.4 9.5.2.59.5.2.6 9.5.2.7 9.5.2.8 9.5.2.9 9.5.3.1 9.5.3.2 9.5.3.3 9.5.3.4 9.5.3.5 9.5.3.69.5.3.7 9.5.3.8 9.5.3.9 9.5.4.1 9.5.4.2 9.5.4.3 9.5.4.4 9.5.4.5 9.5.4.6 9.5.4.79.5.4.8 9.5.4.9 9.5.5.1 9.5.5.2 9.5.5.3 9.5.5.4 9.5.5.5 9.5.5.6 9.5.5.7 9.5.5.89.5.5.9 9.5.6.1 9.5.6.2 9.5.6.3 9.5.6.4 9.5.6.5 9.5.6.6 9.5.6.7 9.5.6.8 9.5.6.99.5.7.1 9.5.7.2 9.5.7.3 9.5.7.4 9.5.7.5 9.5.7.6 9.5.7.7 9.5.7.8 9.5.7.9 9.5.8.19.5.8.2 9.5.8.3 9.5.8.4 9.5.8.5 9.5.8.6 9.5.8.7 9.5.8.8 9.5.8.9 9.5.9.1 9.5.9.2
表1續9.5.9.3 9.5.9.4 9.5.9.5 9.5.9.6 9.5.9.7 9.5.9.8 9.5.9.9 9.6.1.1 9.6.1.2 9.6.1.39.6.1.4 9.6.1.5 9.6.1.6 9.6.1.7 9.6.1.8 9.6.1.9 9.6.2.1 9.6.2.2 9.6.2.3 9.6.2.49.6.2.5 9.6.2.6 9.6.2.7 9.6.2.8 9.6.2.9 9.6.3.1 9.6.3.2 9.6.3.3 9.6.3.4 9.6.3.59.6.3.6 9.6.3.7 9.6.3.8 9.6.3.9 9.6.4.1 9.6.4.2 9.6.4.3 9.6.4.4 9.6.4.5 9.6.4 69.6.4.7 9.6.4.8 9.6.4.9 9.6.5.1 9.6.5.2 9.6.5.3 9.6.5.4 9.6.5.5 9.6.5.6 9.6.5.79.6.5.8 9.6.5.9 9.6.6.1 9.6.6.2 9.6.6.3 9.6.6.4 9.6.6.5 9.6.6.6 9.6.6.7 9.6.6.89.6.6.9 9.6.7.1 9.6.7.2 9.6.7.3 9.6.7.4 9.6.7.5 9.6.7.6 9.6.7.7 9.6.7.8 9.6.7.99.6.8.1 9.6.8.2 9.6.8.3 9.6.8.4 9.6.8.5 9.6.8.6 9.6.8.7 9.6.8.8 9.6.8.9 9.6.9.19.6.9.2 9.6.9.3 9.6.9.4 9.6.9.5 9.6.9.6 9.6.9.7 9.6.9.8 9.6.9.9 9.7.1.1 9.7.1.29.7.1.3 9.7.1.4 9.7.1.5 9.7.1.6 9.7.1.7 9.7.1.8 9.7.1.9 9.7.2.1 9.7.2.2 9.7.2.39.7.2.4 9.7.2.5 9.7.2.6 9.7.2.7 9.7.2.8 9.7.2.9 9.7.3.1 9.7.3.2 9.7.3.3 9.7.3.49.7.3.5 9.7.3.6 9.7.3.7 9.7.3.8 9.7.3.9 9.7.4.1 9.7.4.2 9.7.4.3 9.7.4.4 9.7.4.59.7.4.6 9.7.4.7 9.7.4.8 9.7.4.9 9.7.5.1 9.7.5.2 9.7.5.3 9.7.5.4 9.7.5.5 9.7.5.69.7.5.7 9.7.5.8 9.7.5.9 9.7.6.1 9.7.6.2 9.7.6.3 9.7.6.4 9.7.6.5 9.7.6.6 9.7.6.79.7.6.8 9.7.6.9 9.7.7.1 9.7.7.2 9.7.7.3 9.7.7.4 9.7.7.5 9.7.7.6 9.7.7.7 9.7.7.89.7.7.9 9.7.8.1 9.7.8.2 9.7.8.3 9.7.8.4 9.7.8.5 9.7.8.6 9.7.8.7 9.7.8.8 9.7.8.99.7.9.1 9.7.9.2 9.7.9.3 9.7.9.4 9.7.9.5 9.7.9.6 9.7.9.7 9.7.9.8 9.7.9.9 9.8.1.19.8.1.2 9.8.1.3 9.8.1.4 9.8.1.5 9.8.1.6 9.8.1.7 9.8.1.8 9.8.1.9 9.8.2.1 9.8.2.29.8.2.3 9.8.2.4 9.8.2.5 9.8.2.6 9.8.2.7 9.8.2.8 9.8.2.9 9.8.3.1 9.8.3.2 9.8.3.39.8.3.4 9.8.3.5 9.8.3.6 9.8.3.7 9.8.3.8 9.8.3.9 9.8.4.1 9.8.4.2 9.8.4.3 9.8.4.49.8.4.5 9.8.4.6 9.8.4.7 9.8.4.8 9.8.4.9 9.8.5.1 9.8.5.2 9.8.5.3 9.8.5.4 9.8.5.59.8.5.6 9.8.5.7 9.8.5.8 9.8.5.9 9.8.6.1 9.8.6.2 9.8.6.3 9.8.6.4 9.8.6.5 9.8.6.69.8.6.7 9.8.6.8 9.8.6.9 9.8.7.1 9.8.7.2 9.8.7.3 9.8.7.4 9.8.7.5 9.8.7.6 9.8.7.79.8.7.8 9.8.7.9 9.8.8.1 9.8.8.2 9.8.8.3 9.8.8.4 9.8.8.5 9.8.8.6 9.8.8.7 9.8.8.89.8.8.9 9.8.9.1 9.8.9.2 9.8.9.3 9.8.9.4 9.8.9.5 9.8.9.6 9.8.9.7 9.8.9.8 9.8.9.99.9.1.1 9.9.1.2 9.9.1.3 9.9.1.4 9.9.1.5 9.9.1.6 9.9.1.7 9.9.1.8 9.9.1.9 9.9.2.19.9.2.2 9.9.2.3 9.9.2.4 9.9.2.5 9.9.2.6 9.9.2.7 9.9.2.8 9.9.2.9 9.9.3.1 9.9.3.29.9.3.3 9.9.3.4 9.9.3.5 9.9.3.6 9.9.3.7 9.9.3.8 9.9.3.9 9.9.4.1 9.9.4.2 9.9.4.39.9.4.4 9.9.4.5 9.9.4.6 9.9.4.7 9.9.4.8 9.9.4.9 9.9.5.1 9.9.5.2 9.9.5.3 9.9.5.49.9.5.5 9.9.5.6 9.9.5.7 9.9.5.8 9.9.5.9 9.9.6.1 9.9.6.2 9.9.6.3 9.9.6.4 9.9.6.59.9.6.6 9.9.6.7 9.9.6.8 9.9.6.9 9.9.7.1 9.9.7.2 9.9.7.3 9.9.7.4 9.9.7.5 9.9.7.69.9.7.7 9.9.7.8 9.9.7.9 9.9.8.1 9.9.8.2 9.9.8.3 9.9.8.4 9.9.8.5 9.9.8.6 9.9.8.79.9.8.8 9.9.8.9 9.9.9.1 9.9.9.2 9.9.9.3 9.9.9.4 9.9.9.5 9.9.9.6 9.9.9.7 9.9.9.89.9.9.9
另一組優選的化合物在表2中命名並採用下面的慣例，通過指派給式I的變量的數字來指定M1.Y/Y』.V/Z/W。由於這些化合物作為非對映體混合物或作為單一的立體異構體是生物活性的，顯示這些化合物而未有立體化學方面的描述。M1為變量，其表示具有特定羥基的式M-H化合物，該羥基可用基團P(O)[Y-CH(V)CH(Z)CH(W)-Y』]磷酸化製備式I化合物或M1為表示式M-PO3＝的膦酸的變量，M-PO3＝通過用Y-CH(V)CH(Z)CH(W)-Y』取代PO3＝的兩個氧被轉化為式I化合物。
變量M1的結構與上述相同。
變重Y/Y』1)Y＝NH；Y』＝氧2)Y＝氧；Y』＝NH3)Y＝NH；Y』＝NH4)Y＝N-CH3；Y』＝氧5)Y＝氧；Y』＝NCH36)Y＝N-CH2CH3；Y』＝氧7)Y＝N-苯基；Y』＝氧8)Y＝N-異丙基；Y』＝氧9)Y＝氧；Y』＝N-CH2CH3變量V/Z/WV/Z/W1組1)V＝苯基；Z＝甲基；W＝氫2)V＝3，5-二氯苯基；Z＝甲基；W＝氫3)V＝4-吡啶基；Z＝甲基；W＝氫
4)V＝苯基；Z＝甲氧基；W＝氫5)V＝3，5-二氯苯基；Z＝甲氧基；W＝氫6)V＝4-吡啶基；Z＝甲氧基；W＝氫7)V＝苯基；Z＝氫；W＝苯基8)V＝3，5-二氯苯基；Z＝氫；W＝3，5-二氯苯基9)V＝4-吡啶基；Z＝氫；W＝4-吡啶基變量V/Z/WV/Z/W2組1)V＝苯基；Z＝NHAc；W＝氫2)V＝3，5-二氯苯基；Z＝NHAc；W＝氫3)V＝4-吡啶基；Z＝NHAc；W＝氫4)V＝苯基；Z＝氫；W＝甲基5)V＝3，5-二氯苯基；Z＝氫；W＝甲基6)V＝4-吡啶基；Z＝氫；W＝甲基7)V＝苯基；Z＝羥基；W＝氫8)V＝3，5-二氯苯基；Z＝羥基；W＝氫9)V＝4-吡啶基；Z＝羥基；W＝氫變量V/Z/WV/Z/W3組1)V＝氫；Z＝CH2OH；W＝氫2)V＝氫；Z＝CH2OC(O)CH3；W＝氫3)V＝氫；Z＝CH2OC(O)OCH3；W＝氫4)V＝甲基；Z＝CH2OH；W＝氫5)V＝甲基；Z＝CH2OC(O)CH3；W＝氫6)V＝甲基；Z＝CH2OC(O)OCH3；W＝氫7)Z＝氫；V和W＝-CH2-CH(OH)CH2-8)Z＝氫；V和W＝-CH2-CH(OAc)CH2-9)Z＝氫；V和W＝-CH2-CH(OCO2CH2CH3)CH2-優選的化合物為使用M11組和V/Z/W1組列於表2中的化合物。例如，化合物1.1.3表示M11組的結構1，即3TC；變量Y/Y』的結構1，即Y＝NH和Y』＝氧；V/Z/W1組的結構3，即V＝4-吡啶基；Z＝甲基和W＝氫。因此，化合物1.1.3為具有連接於伯羥基的P(O)(N(H)-CH(4-吡啶基)CH(CH3)CH2O)的3TC。
優選的化合物也為使用M11組和V/Z/W2組列於表2中的化合物。優選的化合物也為使用M11組和V/Z/W3組列於表2中的化合物。優選的化合物也為使用M12組和V/Z/W1組列於表2中的化合物。優選的化合物也為使用M12組和V/Z/W2組列於表2中的化合物。優選的化合物也為使用M12組和V/Z/W3組列於表2中的化合物。優選的化合物也為使用M13組和V/Z/W1組列於表2中的化合物。優選的化合物也為使用M13組和V/Z/W2組列於表2中的化合物。優選的化合物也為使用M13組和V/Z/W3組列於表2中的化合物。
表21.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.1.6 1.1.7 1.1.8 1.1.9 1.2.1 1.2.2 1.2.31.2.4 1.2.5 1.2.6 1.2.7 1.2.8 1.2.9 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.61.3.7 1.3.8 1.3.9 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4 1.4.5 1.4.6 1.4.7 1.4.8 1.4.91.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.5.6 1.5.7 1.5.8 1.5.9 1.6.1 1.6.2 1.6.31.6.4 1.6.5 1.6.6 1.6.7 1.6.8 1.6.9 1.7.1 1.7.2 1.7.3 1.7.4 1.7.5 1.7.61.7.7 1.7.8 1.7.9 1.8.1 1.8.2 1.8.3 1.8.4 1.8.5 1.8.6 1.8.7 1.8.8 1.8.91.9.1 1.9.2 1.9.3 1.9.4 1.9.5 1.9.6 1.9.7 1.9.8 1.9.9 2.1.1 2.1.2 2.1.32.1.4 2.1.5 2.1.6 2.1.7 2.1.8 2.1.9 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.62.2.7 2.2.8 2.2.9 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6 2.3.7 2.3.8 2.3.92.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4 2.4.5 2.4.6 2.4.7 2.4.8 2.4.9 2.5.1 2.5.2 2.5.32.5.4 2.5.5 2.5.6 2.5.7 2.5.8 2.5.9 2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.6.4 2.6.5 2.6.62.6.7 2.6.8 2.6.9 2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7.4 2.7.5 2.7.6 2.7.7 2.7.8 2.7.92.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.8.5 2.8.6 2.8.7 2.8.8 2.8.9 2.9.1 2.9.2 2.9.32.9.4 2.9.5 2.9.6 2.9.7 2.9.8 2.9.9 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.63.1.7 3.1.8 3.1.9 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6 3.2.7 3.2.8 3.2.93.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.3.7 3.3.8 3.3.9 3.4.1 3.4.2 3.4.33.4.4 3.4.5 3.4.6 3.4.7 3.4.8 3.4.9 3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.5.5 3.5.63.5.7 3.5.8 3.5.9 3.6.1 3.6.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5 3.6.6 3.6.7 3.6.8 3.6.93.7.1 3.7.2 3.7.3 3.7.4 3.7.5 3.7.6 3.7.7 3.7.8 3.7.9 3.8.1 3.8.2 3.8.33.8.4 3.8.5 3.8.6 3.8.7 3.8.8 3.8.9 3.9.1 3.9.2 3.9.3 3.9.4 3.9.5 3.9.63.9.7 3.9.8 3.9.9 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5 4.1.6 4.1.7 4.1.8 4.1.94.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 4.2.6 4.2.7 4.2.8 4.2.9 4.3.1 4.3.2 4.3.34.3.4 4.3.5 4.3.6 4.3.7 4.3.8 4.3.9 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.4.4 4.4.5 4.4.64.4.7 4.4.8 4.4.9 4.5.1 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5.6 4.5.7 4.5.8 4.5.94.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.6.6 4.6.7 4.6.8 4.6.9 4.7.1 4.7.2 4.7.34.7.4 4.7.5 4.7.6 4.7.7 4.7.8 4.7.9 4.8.1 4.8.2 4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.64.8.7 4.8.8 4.8.9 4.9.1 4.9.2 4.9.3 4.9.4 4.9.5 4.9.6 4.9.7 4.9.8 4.9.95.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.1.6 5.1.7 5.1.8 5.1.9 5.2.1 5.2.2 5.2.35.2.4 5.2.5 5.2.6 5.2.7 5.2.8 5.2.9 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.65.3.7 5.3.8 5.3.9 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6 5.4.7 5.4.8 5.4.95.5.1 5.5.2 5.5.3 5.5.4 5.5.5 5.5.6 5.5.7 5.5.8 5.5.9 5.6.1 5.6.2 5.6.35.6.4 5.6.5 5.6.6 5.6.7 5.6.8 5.6.9 5.7.1 5.7.2 5.7.3 5.7.4 5.7.5 5.7.65.7.7 5.7.8 5.7.9 5.8.1 5.8.2 5.8.3 5.8.4 5.8.5 5.8.6 5.8.7 5.8.8 5.8.95.9.1 5.9.2 5.9.3 5.9.4 5.9.5 5.9.6 5.9.7 5.9.8 5.9.9 6.1.1 6.1.2 6.1.36.1.4 6.1.5 6.1.6 6.1.7 6.1.8 6.1.9 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 6.2.66.2.7 6.2.8 6.2.9 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 6.3.6 6.3.7 6.3.8 6.3.96.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4 6.4.5 6.4.6 6.4.7 6.4.8 6.4.9 6.5.1 6.5.2 6.5.36.5.4 6.5.5 6.5.6 6.5.7 6.5.8 6.5.9 6.6.1 6.6.2 6.6.3 6.6.4 6.6.5 6.6.66.6.7 6.6.8 6.6.9 6.7.1 6.7.2 6.7.3 6.7.4 6.7.5 6.7.6 6.7.7 6.7.8 6.7.96.8.1 6.8.2 6.8.3 6.8.4 6.8.5 6.8.6 6.8.7 6.8.8 6.8.9 6.9.1 6.9.2 6.9.36.9.4 6.9.5 6.9.6 6.9.7 6.9.8 6.9.9 7.1.1 7.1.2 7.1.3 7.1.4 7.1.5 7.1.67.1.7 7.1.8 7.1.9 7.2.1 7.2.3 7.2.3 7.2.4 7.2.5 7.2.6 7.2.7 7.2.8 7.2.97.3.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.3.5 7.3.6 7.3.7 7.3.8 7.3.9 7.4.1 7.4.2 7.4.37.4.4 7.4.5 7.4.6 7.4.7 7.4.8 7.4.9 7.5.1 7.5.2 7.5.3 7.5.4 7.5.5 7.5.67.5.7 7.5.8 7.5.9 7.6.1 7.6.2 7.6.3 7.6.4 7.6.5 7.6.6 7.6.7 7.6.8 7.6.97.7.1 7.7.2 7.7.3 7.7.4 7.7.5 7.7.6 7.7.7 7.7.8 7.7.9 7.8.1 7.8.2 7.8.3
表2續7.8.4 7.8.5 7.8.6 7.8.7 7.8.8 7.8.9 7.9.1 7.9.2 7.9.3 7.9.4 7.9.5 7.9.67.9.7 7.9.8 7.9.9 8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5 8.1.6 8.1.7 8.1.8 8.1.98.2.1 8.2.2 8.2.3 8.2.4 8.2.5 8.2.6 8.2.7 8.2.8 8.2.9 8.3.1 8.3.2 8.3.38.3.4 8.3.5 8.3.6 8.3.7 8.3.8 8.3.9 8.4.1 8.4.2 8.4.3 8.4.4 8.4.5 8.4.68.4.7 8.4.8 8.4.9 8.5.1 8.5.2 8.5.3 8.5.4 8.5.5 8.5.6 8.5.7 8.5.8 8.5.98.6.1 8.6.2 8.6.3 8.6.4 8.6.5 8.6.6 8.6.7 8.6.8 8.6.9 8.7.1 8.7.2 8.7.38.7.4 8.7.5 8.7.6 8.7.7 8.7.8 8.7.9 8.8.1 8.8.2 8.8.3 8.8.4 8.8.5 8.8.68.8.7 8.8.8 8.8.9 8.9.1 8.9.2 8.9.3 8.9.4 8.9.5 8.9.6 8.9.7 8.9.8 8.9.99.1.1 9.1.2 9.1.3 9.1.4 9.1.5 9.1.6 9.1.7 9.1.8 9.1.9 9.2.1 9.2.2 9.2.39.2.4 9.2.5 9.2.6 9.2.7 9.2.8 9.2.9 9.3.1 9.3.2 9.3.3 9.3.4 9.3.5 9.3.69.3.7 9.3.8 9.3.9 9.4.1 9.4.2 9.4.3 9.4.4 9.4.5 9.4.6 9.4.7 9.4.8 9.4.99.5.1 9.5.2 9.5.3 9.5.4 9.5.5 9.5.6 9.5.7 9.5.8 9.5.9 9.6.1 9.6.2 9.6.39.6.4 9.6.5 9.6.6 9.6.7 9.6.8 9.6.9 9.7.1 9.7.2 9.7.3 9.7.4 9.7.5 9.7.69.7.7 9.7.8 9.7.9 9.8.1 9.8.2 9.8.3 9.8.4 9.8.5 9.8.6 9.8.7 9.8.8 9.8.99.9.1 9.9.2 9.9.3 9.9.4 9.9.5 9.9.6 9.9.7 9.9.8 9.9.9
式I化合物的合成本發明包括的化合物的合成包括I)前藥的合成；和II)取代的1，3-羥基胺和1，3-二胺的合成1)前藥的合成以下關於製備前藥的方法闡明用於製備本發明前藥的通法，該方法適用於所有含有磷酸酯、膦酸酯和氨基磷酸酯的藥物。在藥物的不同合成階段能夠引入前藥。因為這些基團對多種反應條件具有共同的敏感性，最經常在稍後的階段製備它們。通過柱層析和/或結晶的聯合分離非對映體，或通過手性的活性磷醯胺中間體的對映選擇性合成，能夠製備在磷中心含有單一異構體的光學純前藥。
前藥的製備另外構成1)藉助活性P(V)中間體合成；2)藉助活性P(III)中間體合成；3)藉助膦酸酯二酸的合成和4)其它多種方法。在此描述的一些合成通法用於合成磷酸酯和膦酸酯。然而，當適宜保護和/或取代前藥部分中的氮時，在氨基磷酸酯情況下這些方法也可同樣應用。
I.1藉助活性P(V)中間體合成 I.1.a.活性P(V)中間體的合成氨基磷酸酯核苷酸前藥的最優選合成為在強鹼例如氫化鈉或氫化鋰存下，MH羥基與4-硝基苯基氨基磷酸酯(其中L為硝基苯基)的反應。通過市場上可得到的4-硝基苯基氯代磷酸酯(phosphorochloridate)與取代的1，3-氨基醇或1，3-二胺反應，製備活性前體。通過使醇與相應的活性氨基磷酸酯前體偶合，一般可完成氨基磷酸酯前藥的合成，例如，氯代氨基磷酸酯(L＝氯)加成到核苷的5』-羥基上是製備氨基磷酸酯熟知的方法(Stepanov等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5125)。通過幾種熟知的方法能夠製備活性前體。從取代的1，3-丙二胺或1，3-氨基醇能夠製備用於合成前藥的氯代氨基磷酸酯(Kisten等，J.Org.Chem.，1997，62，6882)。通過氧化相應的P(III)中間體，也可製備氯代氨基磷酸酯(Ozaki等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1989，62，3869)，其可通過適當保護和/或取代的1，3-氨基醇或1，3-二胺與三氯化磷反應得到。或者通過用三氨氧化磷處理取代的1，3-氨基醇或1，3-二胺，製備氯代氨基磷酸酯藥物(Welch等，J.Org.Chem.，1990，55，5991)。從相應的亞磷酸酯也可就地生成氯代氨基磷酸酯類(Jung等，Nucleosides and Nucleotides，1994，13，1597)。從氨基磷酸製備的氟代磷酸酯中間體也可用作製備環狀前藥的前體(Watanabe等，Tetrahedron Lett.，1988，29，5763)。
在氨基磷酸酯前藥的情況下，氨基磷酸酯(L＝NRR』)也能夠用作合成磷酸酯的中間體，其中氮被取代或以保護形式存在。單烷基或二烷基氨基磷酸酯(Watanabe等，Chem.Pharm.Bull.，1990，38，562)、三唑基氨基磷酸酯(Yamakage等，Tetrahedron，1989，45，5459)和吡咯烷基氨基磷酸酯(Nakayama等，J.Am.Chem.Soc.，1990，1126936)為一些已知用於製備磷酸酯的中間體。另一種有效的磷酸化方法是金屬催化下2-唑酮的環狀氯代氨基磷酸酯加合物的加成.在仲羥基存在下，這種類型中間體在伯羥基上的磷酸化達到高選擇性(Nagamatsu等，Tetrahedron Lett.，1987，28，2375).通過氯代氨基磷酸酯與所述胺反應或通過形成相應的亞磷醯胺隨後氧化，得到這些藥物。
I.1.b.手性的活性氨基磷酸酯的合成用例如市場上可得到的二氯代磷酸酯R-OP(O)Cl2，其中RO為離去基團，優選為吸電基團取代的芳基例如硝基或氯，將對映體純的取代1，3-氨基醇或1，3-二胺磷酸化，產生兩種非對映體中間體，它們能夠通過柱層析法和/或結晶法的聯合分離。這樣的方法也可用於製備手性氯代氨基磷酸酯。通過使用光學純的胺作為手性助劑，能夠得到手性氨基磷酸酯中間體。已知在磷酸酯形成過程中，該類型中間體經歷立體特異性取代(Nakayama等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，6936)。通過比較31P NMR譜，能夠測定磷原子的相對構型。平伏的磷醯氧基部分(反式異構體)的化學位移總是比直立的異構體(順式-異構體)中的一部分在更高的磁場(Verkade等，J.Org.Chem.，1977，42，1549)。
順式 反式I.1.c.使用活性氨基磷酸酯的前藥的合成在有機鹼的存在下，實現活性氨基磷酸酯與醇(MH)的偶合。例如，在鹼如吡啶或N-甲基咪唑存在下，如在先前部分中描述的那樣合成的氯代氨基磷酸酯與醇反應。在一些情況中，通過從氯代就地生成碘代氨基磷酸酯增強磷酸化(Stomberg等，Nucleosides Nucleotides.，1987，5815)。在鹼如CsF或n-BuLi存在下，氟代磷酸酯中間體也用於磷酸化反應來生成環狀前藥(Watanabe等，Tetrahedron Lett.，1988，29，5763)。經過渡金屬催化，氨基磷酸酯中間體顯示偶合反應(Nagamatsu等，Tetrahedron Lett.，1987，28，2375)。
在酸存在下，氨基磷酸酯中間體的光學純非對映體與藥物的羥基反應，經直接SN2(P)反應產生光學純磷酸酯前藥(Nakayama等，J.Am.Chem.Soc.，1990，112，6936)。或者，光學純氨基磷酸酯前體與氟源，優選為氟化銫或四丁基氟化銨反應，產生更具活性的氟代磷酸酯，它與藥物的羥基反應，得到在磷原子具有光學純的前藥構型(Ogilvie等，J.Am.Chem.Soc.，1977，99，1277)。
I.2.藉助亞磷醯胺中間體合成 I.2.a.活性P(III)中間體的合成使用環狀磷酸化試劑完成羥基和氨基的磷酸化，其中該試劑處於P(III)氧化態。一個優選的磷酸化試劑為氯代亞磷醯胺(L』氯代)。在溫和的條件下，通過三氯化磷與取代1，3-氨基醇或1，3-二胺反應，製備環狀氯代亞磷醯胺(Wada等，Tetrahedron Lett.，1990，31，6363)。或者亞磷醯胺能夠用作磷酸化試劑(Beaucage等，Tetrahedron，1993，49，6123)。通過使環狀氯代亞磷醯胺與N，N-二烷基胺反應(Perich等，Aust.J.Chem.，1990，43，1623；Perich等，Synthesis，1988，2，142)或通過市場上可得到的氯代二烷基氨基磷酸酯與取代丙基-1，3-氨基醇或1，3-二胺反應，能夠製備適宜取代的亞磷醯胺。
I.2.b.手性的活性P(III)中間體的合成在使用不對稱1，3-氨基醇或1，3-二胺的情況中，人們期待環狀亞磷醯胺形成手性異構體的混合物。當使用光學活性純氨基醇或二胺時，人們期待在磷原子上具有直立和平伏的離去基團(NRR』)的兩種穩定的非對映體的可層析分離的混合物(Brown等，Tet.，1990，46，4877)。通過層析分離，一般能夠得到純的非對映體。通過經光學活性胺手性誘導，也可製備這些中間體。
I.2.c.使用活性亞磷醯胺合成前藥在有機鹼(例如三乙胺、吡啶等)存在下，適宜取代的氯代亞磷醯胺用於核苷上醇的磷酸化。或者，在偶合促進劑例如四唑或三氟乙酸苯並咪唑存在下，通過使核苷與氨基磷酸酯偶合，能夠得到亞磷醯胺(Hayakawa等，J.Org.Chem.，1996，61，7996)。因為醇與氯代亞磷醯胺或亞磷醯胺的縮合為SN2(P)反應，期待產物具有轉化了的構型。這使之用於環狀亞磷醯胺前藥的立體選擇合成。磷酸化反應的異構體混合物也能夠平衡(例如熱力學平衡)於熱力學更穩定的異構體。
使用氧化劑例如分子氧或叔丁基過氧化氫，將生成的亞磷醯胺前藥接著氧化為相應的氨基磷酸酯前藥(Ozaki等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5899)。人們期待光學純P(III)中間體的氧化以便立體選擇地提供光學活性前藥(Mikolajczyk等，J.Org.Chem.，1978，43，2132.Cullis，P.M.J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1984，1510，Verfurth等，Chem.Ber.，1991，129，1627)。
I.3.藉助二酸合成氨基磷酸酯前藥 通過使相應的二氯代磷酸酯與1，3-氨基醇或1，3-二胺反應，合成式I前藥(Khamnei等，J.Med.Chem.，1996，394109)。例如，在鹼(例如吡啶、三乙胺等)存在下，二氯代磷酸酯與取代1，3-氨基醇或二胺反應，得到式I化合物。這些條件也適用於合成環磷醯胺類似物，其中市場上可得到的雙(2-氯代乙基)氨基磷酸二氯化物與相應的取代1，3-氨基醇或1，3-二胺偶合。
從相應的酸和氯化劑例如亞硫醯氯(Starrett等，J.Med.Chem.，1994，1857)、草醯氯(Stowell等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3261)和五氯化磷(Quast等，Synthesis，1974，490)，能夠製備這樣的活性二氯化物中間體。或者，從二甲矽烷基酯(Bhongle等，Synth.Commun.，1987，171071)和二烷基酯(Still等，Tetrahedron Lett.，1983，24，4405；Patois等，Bull.Soc.Chim.Fr.，1993，130485)也能夠生成這些二氯代磷酸酯。
或者，包括(但不局限於)碳二亞胺(Alexander等，Collect.Czech.Chem.Commun.，1994，591853；Casara等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，145；Ohashi等，Tetrahedron Lett.，1989，291189；Hoffman，M.，Synthesis，1988，62)和苯並三唑氧基三(二甲基氨基)鹽(Campagne等，Tetrahedron Lett.，1993，34，6743)在內的酸偶合試劑也用於從磷酸酯或膦酸酯二酸開始式I化合物的合成。
通過拆分(Pogatnic等，Tetrahedron Lett.，1997，38，3495)或通過手性導入(Taapken等，Tetrahedron Lett.，1995，36，6659；J.Org.Chem.，1998，63，8284)，能夠合成手性氨基磷酸酯前藥。
I.4.其它的方法使用環狀1』，3』-丙基氨基磷酸在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，在Mitsunobu反應條件下，也可以完成醇的磷酸化(Kimura等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1979，52，1191)。此外，通過在亞磷酸三乙酯存在下用磷醯氯把核苷轉化為二氯代物中間體，並用取代-1，3-氨基醇猝滅，能夠製備磷酸酯前藥(Farquhar等，J.Org.Chem.，1983，26，1153)。
通過製備氨基磷酸的環狀二酯與磺醯氯(優選為8-喹啉磺醯氯)的混合酸酐且在鹼(優選為甲基咪唑)存在下使藥物的羥基反應，也能夠實現磷酸化(Takaku等，J.Org.Chem.，1982，47，4937)。另外，從通過手性拆分(Wynberg等，J.Org.Chem.，1985，50，4508)得到的手性環狀氨基磷酸起始，也是手性氨基磷酸酯前藥的一個來源。
III.取代1，3-羥基胺和1，3-二胺的合成由於天然來源化合物中這些官能團的普遍存在的性質，大量合成方法可用於製備取代1，3-羥基胺和1，3-二胺。以下是這些方法當中的一些方法，它們由以下方法構成1.取代1，3-羥基胺的合成；2.取代1，3-二胺的合成和3.手性取代1，3-羥基胺和1，3-二胺的合成。
III.1.取代1，3-羥基胺的合成3-芳基-3-羥基-丙-1-胺類型前藥部分的合成通法包括芳基酯與烷基腈的羥醛縮合，隨後還原生成的取代苯甲醯基乙腈(Shih等，Heterocycles，1986，24，1599)。該方法也能夠適用於通過使用取代烷基腈形成2-取代氨基丙醇。在另一個方法中，通過在乙酸銨存在下丙二酸縮合，隨後還原生成的取代b-胺基酸，從芳醛合成3-芳基-3-氨基-丙-1-醇類型前藥基團。這兩種方法使得可引入多種的芳基取代(Shih等，Heterocycles，1978，9，1277)。在另一個方法中，從苯乙烯類型化合物生成的1-氨基-1-芳基乙基二陰離子的-取代有機鋰化合物經歷與羰基化合物的加成，通過羰基化合物的變體得到多種W、W』取代物(Barluenga等，J.Org.Chem.，1979，44，4798)。
已知大量合成方法用於製備外消旋或手性1，3-二醇。這些方法可用於通過轉化羥基官能團成為離去基團並用無水氨或需要的伯胺或仲胺處理，合成相應的取代1，3-氨基醇或1，3-二胺(Corey等，TetrahedronLett.，1989，30，5207；Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)。在Mitsunobu類型反應條件下，從醇也可直接實現相似的轉化(Hughes，D.L.，Org.React.，1992，42)。
已知有多種合成方法用於製備以它們的外消旋或手性形式存在的以下類型的1，3-二醇a)1-取代；b)2-取代和c)1，2-或1，3-成環。氨基醇合成期間或前藥合成後，式I的V、W、Z基團的取代能夠被導入或修飾。
III.1a).1-取代1，3-二醇.
通過文獻中幾種熟知的方法，能夠合成1，3-二羥基化合物。1-羥基丙-3-醛的芳基Grignard加成得到1-芳基-取代丙-1，3-二醇。這個方法將使多種取代芳基滷化物轉化為1-芳基取代-1，3-丙二醇成為可能(Coppi等，J.Org Chem.，1988，53，911)。通過1，3-二-4-烯的Heck偶合隨後還原並水解，芳基滷化物能夠用於合成1-取代丙二醇(Sakamoto等，Tetrahedron Lett.，1992，33，6845)。通過對映選擇還原乙烯基酮和硼氫化或通過烯丙基醇的動力學拆分，能夠生成取代1，3-二醇。通過乙烯基Grignard加成隨後硼氫化，多種芳醛能夠轉化為1-取代-1，3-二醇。通過叔丁基乙酸鋰加成隨後酯還原也能夠使用取代芳醛(Turner等，J.Org.Chem.，1990，55，4744)。在另一方法中，在催化不對稱環氧化條件下，市場上可得到的肉桂醇能夠轉化為環氧醇。通過Red-Al還原這些環氧醇，得到對映體純的1，3-二醇(Gao等，J.Org.Chem.，1980，53，4081)。或者，通過手性硼烷還原羥基乙基芳基酮衍生物，能夠得到對映體純的1，3-二醇(Ramachandran等，Tetrahedron Lett.，1997，38，761)。通過形成N-氧化物隨後在乙酸酐條件下重排，能夠將吡啶基、喹啉、異喹啉丙-3-醇衍生物氧化為1-取代-1，3-二醇(Yamamoto等，Tetrahedron，1981，37，1871)。羥醛縮合為另一種充分描述的用於合成1，3-氧化的官能團的方法(Mukaiyama，Org.React.，1982，28，203)。通過對映選擇還原羰基化合物、通過手性羥醛縮合或通過酶促動力學拆分，也能夠製備手性取代二醇。
III.1b).2-取代1，3-二醇從市場上可得到的2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇，能夠製備多種2-取代-1，3-二醇。藉助二酸的脫羧隨後還原，季戊四醇能夠轉化為三醇(Werle等，Liebigs.Ann.Chem.，1986，944)，或者通過在已知條件下脫羧也能夠得到二醇-單羧酸衍生物(Iwata等，Tetrahedron Lett.，1987，28，3131).也已知硝基三醇經還原消除，也可得到三醇(Latour等，Synthesis，1987，8，742)。通過單乙醯化或通過用鏈烷醯氯或氯代甲酸烷基酯處理形成碳酸酯，能夠使三醇衍生化(Greene和Wuts，有機合成中的保護基團，John Wiley，紐約，1990)。通過氧化為醛和芳基Grignard加成能夠影響芳基取代。通過還原胺化反應，也能夠把醛轉化為取代的胺。
III.1c).環狀-1，3-二醇從環己烷衍生物製備其中V-Z或V-W被四個碳稠合的式I化合物。市場上可得到的順，順-1，3，5-環己三醇能夠被直接使用或如在2-取代丙-1，3-二醇情況中描述的那樣被修飾，得到多種類似物。能夠在酯形成前或酯形成後製備這些修飾物。使用吡喃酮作為二烯，通過Diels-Alder方法能夠製備多種1，3-環己二醇(Posner等，TetrahedronLett.，1991，32，5295)。通過氧化腈-烯烴加成，也可製備環己基二醇衍生物(Curran等，J.Am.Chem.Soc.，1985，107，6023)。或者，從市場上可得到的奎尼酸，也可製備環己基前體(Rao等，Tetrahedron Lett.，1991，32，547)。
III.2.取代1，3-二胺的合成從多種底物開始合成取代1，3-二胺。通過水解為醯胺和Hoffman重排條件能夠將芳基戊二腈轉化為1-取代二胺(Bertochio等，Bull.Soc.Chim.Fr，1962，1809)。然而，通過親電試劑導入隨後氫化物還原為相應的二胺，丙二腈取代物將使多種Z取代成為可能。在另一方法中，肉桂醛與肼或取代肼反應，得到相應的吡唑啉，在催化氫化下後者生成取代1，3-二胺(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)。通過吡唑啉上芳基Grignard加成隨後還原，也能得到高反式非對映選擇性的1，3-取代物(Alexakis等，J.Org.Chem.，1992，576，4563)。通過乙硼烷還原3-氨基-3-芳基丙烯腈，其依次從腈取代芳族化合物製備，也製備1-芳基-1，3-二氨基丙烷(Dornow等，Chem.Ber.，1949，82，254)。從相應的1，3-羰基化合物得到的1，3-二亞胺的還原為1，3-二胺前藥部分的另一種來源，其使多種活性基團V和/或Z成為可能(Barluenga等，J.Org.Chem.，1983，48，2225)。
III.3.手性取代1，3-羥基胺或1，3-二胺的合成經β-氯代苯基乙基甲酮的CBS對映選擇催化反應隨後經滷代基團的二取代製備所需要的仲胺或伯胺(Corey等，Tetrahedron Lett.，1989，30，5207)，合成對映體純的3-芳基-3-羥基丙-1-胺。通過手性純的烯烴和芳醛的取代硝酮1，3-偶極加成，隨後還原生成的異唑烷(Koizumi等，J.Org.Chem.，1982，47，4005)，可得到手性3-芳基-3-氨基丙-1-醇類型的前藥部分。通過手性膦鈀複合物導致對映選擇性形成δ-氨基醇，也可達到1，3-偶極加成中的手性導入以形成取代的異唑烷(Hori等，J.Org.Chem.，1999，64，5017)。或者，通過相應手性環氧醇與要求的胺選擇開環(Canas等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6931)，得到光學純1-芳基取代的氨基醇。
已知有幾種方法用於1，3-二取代氨基醇的非對映選擇合成。例如，用次氯酸處理(E)-N-肉桂基三氯乙醯胺生成反式-二氫嗪，後者易於水解為高非對映選擇性的赤型-β-氯-α-羥基-δ-苯基丙胺(Commercon等，Tetrahedron Lett.，1990，31，3871)。通過光學純3-羥基酮的還原胺化，也可非對映選擇性形成1，3-氨基醇(Hadded等，Tetrahedron Lett.，1997，38，5981)。在另一方法中，通過選擇氫化物還原，將3-氨基酮高立體選擇性轉化為1，3-二取代氨基醇(Barluenga等，J.Org.Chem.，1992，57，1219)。
所有以上提及的方法也能夠應用於製備相應的V-Z或V-W成環手性氨基醇。另外，這樣的光學純氨基醇也是通過本部分先前描述的方法得到光學純二胺的來源。
製劑本發明化合物以大約0.1mg/kg/劑量至大約100mg/kg/劑量的總每天劑量口服給藥，優選為大約0.3mg/kg/劑量至大約30mg/kg/劑量。最優選的劑量介於0.5至10mg/kg(大約1至20nmoles/kg/劑量)範圍內。控制活性成分釋放速率的定時釋放製劑的應用可為優選。便利地可以許多分開的劑量給予所述劑量。當使用其它的方法(例如靜脈給藥)時，在0.3至300nmol/kg/min的速率下將化合物給予受影響的組織，優選為3至100nmol/kg/min。如以下討論那樣，當靜脈給予這些化合物時，易於維持這樣的速率。
就本發明的目的而言，以含有藥學上可接受的載體、佐劑和溶媒的製劑，可以多種方法給予化合物，包括口服、非腸道、吸入噴霧、局部或直腸。在此使用的術語非腸道包括用多種輸注技術的皮下、靜脈、肌內和動脈內注射。在此使用的動脈內和靜脈內注射包括經導管給藥。口服給藥一般為優選。
包含活性成分的藥用組合物可以為適於打算的給藥的方法的任何形式。當用於口服用途時，可製備例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。按照任何本領域用於製備藥用組合物的已知方法，可製備打算用於口服用途的組合物且這樣的組合物可包含一或多種試劑，包括甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供可口的製劑。包含與適宜於製備片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉，制粒劑和崩解劑如玉米澱粉或藻酸，粘合劑如澱粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可為未包衣的或可用已知技術包衣，包括微囊化以在胃腸道中延遲崩解和吸收，從而在更長的期間內提供持續的作用。例如，可使用單獨的或與蠟一起的定時延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用於口服用途的製劑也可作為硬明膠膠囊劑的形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟明膠膠囊劑的形式呈現，其中活性成分與水或油介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
本發明水混懸劑包含與適合於製備水混懸劑的賦形劑混合的活性物質。這樣的賦形劑包括懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠、和分散劑或潤溼劑例如天然來源的磷脂(例如卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如多氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇)、環氧乙烷與衍生於脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如多氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯)。水混懸劑也可包含一或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一或多種著色劑、一或多種矯味劑和一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
通過將活性成分懸浮於植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或在礦物油例如液體石蠟中，可配製油混懸劑。口服混懸劑可包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑例如以上闡述的那些物質和矯味劑以提供可口的口服製劑。可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸，使這些組合物防腐。
適合於製備水混懸劑的本發明可分散粉劑和顆粒劑經加入水提供與分散劑或潤溼劑、懸浮劑和一或多種防腐劑混合的活性成分。適宜的分散劑或潤溼劑和懸浮劑通過以上公開的內容舉例說明。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明藥用組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可為植物油例如橄欖油或花生油、礦物油例如液體石蠟、或這些物質的混合物。適宜的乳化劑包括天然來源的膠類例如阿拉伯膠和黃蓍膠、天然來源的磷脂類例如大豆卵磷脂、衍生於脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如脫水山梨醇單油酸酯和這些偏酯與環氧乙烷的縮合產物例如多氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可包含甜味劑和矯味劑。
用甜味劑例如甘油、山梨醇或蔗糖可配製糖漿劑和酏劑。這樣的製劑也可包含潤藥、防腐劑、矯味劑或著色劑。
本發明藥用組合物可以滅菌注射製劑例如滅菌注射水或油混懸劑的形式存在。按照已知技術，使用以上已提及的那些適宜的分散劑或潤溼劑和懸浮劑，可配製這種混懸劑。滅菌注射製劑也可為在非毒性的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑例如在1，3-丁二醇中的滅菌注射溶液劑或混懸劑或作為冷凍乾燥粉末製備。在可接受的溶媒和溶劑中，可使用的有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌固定油可作為溶劑或懸浮介質常規使用。為此目的，可使用包括合成的單-或二甘油酯在內的任何溫和的固定油。另外，脂肪酸例如油酸可同樣用於製備注射劑。
可與載體材料混合以產生單一劑型的活性成分的量將依受治療的宿主和具體的給藥方式而定。例如，打算用於口服給予人的定時-釋放製劑可包含與適宜的和便利的量的載體材料混合的20至2000μmol(大約10至1000mg)的活性物質，載體材料可在總組合物的大約5至大約95％之間變化。製備其提供易於測量給藥量的藥用組合物為優選。例如，為能夠在大約30mL/hr的速率下輸注適宜的體積，打算用於靜脈輸注的水溶液的每毫升溶液應包含大約0.05至大約50μmol(大約0.025至25mg)的活性成分。
如以上提到的那樣，適宜於口服給藥的本發明製劑可作為獨立的單位例如膠囊劑、扁囊劑或片劑，每劑包含預先確定量的活性成分，作為粉劑或顆粒劑，作為在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑，或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑的形式呈現。活性成分也可作為大丸劑、藥糖劑或糊劑給藥。
通過任選與一或多種輔助成分壓制或模壓可製備片劑。通過在適宜的機械中壓制任選與粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合的自由流動形式如粉末或顆粒的活性成分，可製備壓製片劑。通過在適宜的機械中模壓用惰性液體稀釋劑潤溼的粉末狀化合物的混合物，可製備模壓片劑。片劑可任選包衣或刻痕且可配製以便提供活性成分緩釋或控釋，其中例如以變化比例使用羥基丙基甲基纖維素以提供要求的釋放模式。片劑可任選與腸包衣一起提供，以在腸道部分而不是胃中提供釋放。當式I化合物對酸水解敏感時，這對於其是特別有利的。
適宜於口腔局部給藥的製劑包括在以下矯味基質中含有活性成分的糖錠劑，基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；在惰性基質例如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑和在適宜的液體載體中含有活性成分的漱口劑。
用於直腸給藥的製劑可作為含有例如可可脂或水楊酸酯的適宜的基質的栓劑呈現。
適宜於陰道給藥的製劑可作為陰道栓劑、塞子、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式呈現，適當時該製劑除包含活性成分外還包含如本領域已知的載體。
適宜於非腸道給藥的製劑包括水和非水等滲滅菌注射溶液劑，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及提供與打算給予的接受者的血液等滲的製劑的溶質；以及可包含懸浮劑和增稠劑的水或非水滅菌混懸劑。製劑可以單位劑量或多劑量密封容器的形式呈現，例如安瓿和管形瓶，且可在僅需要臨用前僅加入滅菌液體載體例如注射用水的冷凍乾燥(凍幹)條件下貯存。可由先前描述的種類的滅菌粉末、顆粒和片劑，製備注射溶液劑和混懸劑。
優選的單位劑型為那些包含每天劑量或單位，每天亞劑量或它們的合適的部分的藥物。
然而，可以理解，如由本領域技術人員熟知的那樣，任何具體患者的具體劑量水平將依以下多種因素而定，包括所使用具體化合物的活性；受治療個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間和途徑；排洩率；已先前給予的其它藥物及經受治療的具體疾病的嚴重性。
實施例通過闡明製備所述化合物一些方法的實施例，能夠進一步理解本發明前藥化合物、它們的中間體和它們的製備。然而，這些實施例應不構成對本發明的具體限制且認為所述化合物的變體，無論是現在已知的或以後開發的，均包括在如在其後提出權利要求的本發明範圍內。
使用以下實施例中詳細描述的方法，製備式I化合物。
實施例1用於含有膦酸的藥物的氨基磷酸酯前藥的一般方法在回流溫度下，將5-異丁基-2-甲基-4-(2-(5-膦醯基)呋喃基)噻唑(200mg，0.6mmol)在2.5mL亞硫醯氯中的懸浮液加熱4小時。把反應混合物冷卻並蒸發至幹，隨後與甲苯共沸。向生成的殘餘物在4ml二氯甲烷中的溶液中加入氨基乙醇(82mg，0.54mmol)和吡啶(0.5ml，6mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液。
在25℃下攪拌4小時後，將反應物蒸發並與甲苯共蒸發。把粗品產物層析化，用10％甲醇-二氯甲烷洗脫，得到52mg(20.8％)的低極性異構體和48mg(19.2％)的高極性異構體。
用該方法製備以下化合物1.15-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯亞氨基]呋喃基}噻唑，低極性異構體。Rf＝0.76，在10％MeOH/CH2Cl2中。C21H25N2O3PS+0.25 H2O+0.1 HCl的理論值C59.40；H6.08；N6.60。實測值C59.42；H5.72；N6.44。
1.25-異丁基-2-甲基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)膦醯亞氨基]呋喃基}噻唑，高極性異構體。Rf＝0.7，在MeOH/CH2Cl2中。C21H25N2O3PS+0.25 H2O的理論值C59.91；H6.1；N6.65。實測值C60.17；H5.81；N6.52。
1.32-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)磷醯氨基]呋喃基}噻唑。Rf＝0.53(二氧化矽，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C20H24N3O3PS+0.2CH2Cl2+0.25 H2O的理論值C55.27；H5.72；N9.57。實測值C55.03；H5.42；N9.37。
1.42-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)磷醯氨基]呋喃基}噻唑，低極性異構體。Rf＝0.57(二氧化矽，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C20H24N3O3PS+0.15 CH2Cl2的理論值C56.26；H5.69；N9.77。實測值C56.36；H5.46；N9.59.
1.52-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)磷醯氨基]呋喃基}噻唑，低極性異構體。Rf＝0.59(二氧化矽，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C17H18N3O3PS2+0.4 HCl的理論值C48.38；H4.39；N9.96。實測值C48.47；H4.21；N9.96.
1.62-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)磷醯氨基]呋喃基}噻唑，高極性異構體。Rf＝0.56(二氧化矽，9∶1 CH2Cl2/MeOH).C17H18N3O3PS2的理論值C50.11；H4.45；N10.31。實測值C49.84；H4.19；N10.13。
1.72-氨基-5-甲硫基-4-{2-[5-(N-甲基-1-苯基-1，3-丙基)磷醯氨基]呋喃基}噻唑。Rf＝0.56(二氧化矽，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C18H20N3O3PS2+.25 HCl的理論值C50.21；H4.74；N9.76。實測值C50.31；H4.46；N9.79。
1.82-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-苯基-1，3-丙基)-N-乙醯基磷醯氨基]呋喃基}噻唑。Rf＝0.62(二氧化矽，9∶1 CH2Cl2/MeOH).C22H26N3O4PS+1.25 H2O的理論值C54.82；H5.96；N8.72。實測值C55.09；H5.99；N8.39。
1.92-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-[2，4-二氯苯基]-丙-1，3-基)磷醯氨基]呋喃基}噻唑。mp 235-237℃(分解)。Rf＝0.35(二氧化矽，3∶2EtOAc/CH2Cl2)。C20H22Cl2N3O3PS的理論值C49.39；H4.56；N8.64。實測值C49.04；H4.51；N8.37。
1.10188-189 9-{2-[1-苯基-1-氮雜-3-氧雜-2-磷雜環己烷-2-甲基氧基]乙基}腺嘌呤。mp 188-189℃。Rf＝0.25(二氧化矽，9∶1 CH2Cl2/MeOH)。C17H21N6O3P+0.5 H2O的理論值C51.38；H5.58；N21.15。實測值C51.05；H5.28；N20.77.
1.112-氨基-5-異丁基-4-{2-[5-(1-(3-氯代苯基)-丙-1，3-基)膦醯二氨基]呋喃基}噻唑。淡黃色固體；Rf＝0.45(二氧化矽，5∶95甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(200MHz，DMSOd6)d 7.35(m，4H)；7.1(m，1H)，6.6(m，1H)；5.55(m，1H)，2.8(d，2H)，0.9(d，6H)。
實施例2步驟A在0℃下，於20分鐘內將3-氨基-3-苯基-1-丙醇(1g，6.6mmol)和三乙胺(3ml，21.8mmol)在四氫呋喃(60ml)中的溶液滴加入到4-硝基苯基二氯代磷酸酯在四氫呋喃中的溶液中。白色沉澱迅速形成。在0℃下，將黃色多相混合物攪拌1小時，然後緩慢溫熱至室溫。在室溫下攪拌60小時後，把沉澱溶解於水(40ml)中。將透明的黃色溶液濃縮至大約40ml。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋生成的混合物並用乙酸乙酯提取兩次。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合併的有機提取液。再次提取水洗液且合併有機提取液。經硫酸鈉乾燥合併的有機提取液，濃縮且經柱層析法(矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化，得到快速洗脫的反式異構體(995mg，45％)和緩慢洗脫的順式異構體(1g，45％)。
步驟B在80℃下，將2』，3』-二脫氧-腺苷(50mg，0.21mmol)、氟化銫(323mg，2.1mmol)和快速洗脫的(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷(oxazaphosphorinan)-2-酮(142mg，0.4mmol)在叔丁醇中的混合物加熱。48小時後，加入更多的(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-酮(70mg)且在80℃下繼續攪拌。5天後，用50/50甲醇/二氯甲烷稀釋冷卻的黃色多相混合物，經矽膠墊過濾並用50/50甲醇/二氯甲烷衝洗。濃縮合併的濾液並經柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到前藥，將其從二氯甲烷和己烷中重結晶42mg(47％收率)。
以這種方法製備以下化合物2.1 2』，3』-二脫氧-5』-O-(2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷(oxazaphosphorin)-2-基)-腺苷。mp 119-122。Rf＝0.25(矽膠，1/9甲醇/二氯甲烷)。C19H23N6O4P+0.9mol二氯甲烷的理論值C47.16；H4.93；N16.58.實測值C47.03；H4.98；N16.61。
2.2 3』-疊氮基-3』-脫氧-5』-O-(4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-基)-胸苷。mp 85-105。Rf＝0.5(矽膠，1/9甲醇/二氯甲烷)。C19H23N6O6P的理論值C49.35；H5.01；N18.17.實測值C49.32；H5.17；N17.89.
實施例3步驟A與實施例2步驟A相同。
步驟B在室溫下，將氫化鋰(15mg，1.52mmol)加入到9-β-D-阿糖呋喃-腺嘌呤(100mg，0.37mmol)和快速洗脫的(4-硝基苯氧基)-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-酮(250mg，0.74mmol)在二甲基甲醯胺中的溶液中。6小時後，用乙酸中和黃色多相混合物。濃縮透明的黃色溶液且經柱層析法(矽膠，甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物。經製備型TLC進一步純化分離的產物並從乙醇中重結晶，得到前藥18mg(11％收率)。
以這種方法製備以下化合物3.1 5』-O-(2-氧代-4-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-基)-9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤。mp＞250。Rf＝0.25(矽膠，2/8甲醇/二氯甲烷)。C19H23N6O6P的理論值C49.35；H5.01；N18.17。實測值C49.22；H4.89；N18.03。
以相似方法製備以下化合物，除於處理期間用1N鹽酸中和反應物以外。
3.2 9-[(2-(4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-氧基)-乙氧基)甲基]-鳥嘌呤mp 151-165。Rf＝0.2(矽膠，2/8甲醇/二氯甲烷)；C17H21N6O5P+2H2O的理論值C44.74；H5.52；N18.41。實測值C44.45；H5.40；N18.14。
3.3 2』-脫氧-5-氟-5』-O-(4-苯基-2-氧代-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-基)-尿苷mp 188-195(分解)。Rf＝0.25(矽膠，1/9甲醇/二氯甲烷)。C18H21FN3O7P+Na+的MS理論值464；實測值464。C18H21FN3O7P-H的MS理論值440；實測值440。
實施例4經P(III)中間體形成核苷酸前藥的通法在0℃下，向1(芳基)-1-(1-烷基或醯基氨基)丙醇(1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氯化磷。將反應物溫熱至室溫並將其攪拌3小時。濃縮反應混合物，用甲苯(×10mL)共沸並乾燥。粗品氯代亞磷醯胺未經進一步純化即可用於下一步。
在-40℃下，向核苷(1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(2mmol)。向該混合物中加入在2mL DMF中的粗品環氯代亞磷醯胺(1mmol)。將混合物溫熱至室溫並攪拌2小時。將反應物重新冷卻至-40℃並加入5-6M在癸烷(2mmol)中的叔丁基過氧化氫並室溫下放置。攪拌過夜後，濃縮反應物並層析純化粗品混合物。
實施例5從芳醛製備3-芳基-3-氨基丙醇的通法(Shih等，Heterocycles，1978，9，1277)步驟A在80℃下，於水浴中將適宜的芳醛(10mmol)、丙二酸(10mmol)和乙酸銨(10mmol)在50mL的95％乙醇中的混合物加熱。在55℃下，二氧化碳開始放出且在5-7小時內反應完全。經抽濾收集白色固體並從乙醇水溶液中重結晶，得到3-芳基-3-氨基丙酸。
步驟B伴隨冷卻和攪拌下，向氫化鋁鋰(50mmol)在無水四氫呋喃(40mL)中的懸浮液中加入3-芳基-3-氨基丙酸(20mmol)。將混合物回流3小時，將其放置過夜，且用潮溼的乙醚處理，然後用水處理以分解過量的氫化鋁鋰。傾析有機層，且用熱的乙酸乙酯(3×50mL)提取留在瓶中的物料。合併有機溶液並旋轉蒸發。真空蒸餾或重結晶殘餘物，得到3-芳基-3-氨基丙醇。
實施例6從環氧肉桂醇製備3-芳基-3-羥基丙胺的通法(Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4084)步驟A在0℃下，於氮氣氛中向市售(-)-(2S，3S)-2，3-環氧肉桂醇(10.0mmol)在二甲氧基乙烷(50mL)中的溶液中滴加入3.4M的雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)在甲苯中的溶液(10.5mmol)。在室溫下攪拌3小時後，用乙醚稀釋溶液且用5％HCl溶液猝滅。在室溫下攪拌另外30分鐘後，經過濾除去生成的白色沉澱且用乙酸乙酯煮沸並再次過濾。用硫酸鎂乾燥合併的有機層且濃縮，得到(R)-3-苯基-1，3-二羥基丙烷。
步驟B在-10℃下，於氮氣氛中向(R)-3-苯基-1，3-二羥基丙烷(17.8mmol)和三乙胺(25.6mmol)在乙醚(90mL)中的溶液中滴加入MsCl(18.7mmol)。在-10至0℃下攪拌3小時後，將混合物傾入到冰水(30mL)中，用20％H2SO4、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌有機層，且經硫酸鎂乾燥。經矽膠柱層析法純化粗品。
步驟C在65℃下，將(R)-3-苯基-3-(羥基)-丙基甲磺酸酯(3mmol)和甲胺(10mL，40％在水中)在THF(10mL)中的溶液加熱3小時。冷卻後，用乙醚稀釋該溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，且用無水碳酸鉀乾燥。濃縮提取液，得到(R)-3-苯基-3-(羥基)-丙胺。
實施例7從肉桂醛製備3-芳基-丙二胺的通法(Weinhardt等，J.Med.Chem.，1985，28，694)步驟A向肉桂醛(10mmol)在100mL的EtOH中的溶液中加入取代肼(10mmol)。在室溫下攪拌反應物45分鐘。在旋轉蒸發儀上除去溶劑且把飽和NaHCO3加至殘餘物中。將粗品提取到乙醚中。洗滌有機層，乾燥且蒸發。層析法純化粗品得到純的吡唑啉加成物。
步驟B在常壓下，經500mg的5％Pt/C，將3-苯基吡唑啉(10mmol)在50mL的AcOH和10mL的10％HCl中的溶液氫化。在氫氣下將反應物攪拌6小時。經過濾除去催化劑且濃縮濾液，經柱純化粗品，得到純的3-芳基-丙二胺衍生物。
實施例8用於2-取代前藥的1，3-氨基醇的通法(V、W和W』＝H且Z＝-CHR2OH)步驟A.
向市場上可得到的2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇(1mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入甲磺醯氯(1mmol)且在室溫下攪拌直到反應完全。將混合物濃縮，提取且經柱層析法純化產物。
步驟B.
在100℃下，於密封反應器中將2-(甲基磺醯氧基亞甲基)-1，3-丙二醇(1mmol)和氫氧化銨(10mL，30％在水中)在THF(10mL)中的溶液加熱。冷卻後，將混合物濃縮，提取且經柱層析法純化產物，得到2-取代-1，3-氨基醇。可在步驟B中使用合適的胺以變化-NR6取代。使用步驟A和B，用適當化學計量的試劑從2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇也可合成2-取代-1，3-二胺。
步驟C.
通過如在實施例1或實施例2(步驟A和B)或實施例3(步驟B)或實施例4中描述的偶合方法，依母體化合物而定，合成2-取代-1，3-氨基醇或2-取代-1，3-二胺的前藥。
實施例9環狀1，3-氨基醇的通法(V和W一起被連接)步驟A.
如在實施例8步驟A中描述的那樣，將市場上可得到的順，順-1，3，5-環己烷三醇轉化為單甲磺酸酯。
步驟B.
如在實施例8步驟B中描述的那樣，將順，順-1-(甲基磺醯氧基)環己烷-3，5-二醇轉化為相應的氨基醇。可在步驟B中使用合適的胺以變化-NR6取代。使用步驟A和B，用適當化學計量的試劑從順，順-1，3，5-環己烷三醇也可合成1-羥基-3，5-二氨基環己烷。
步驟C.
通過如在實施例1或實施例2(步驟A和B)或實施例3(步驟B)或實施例4中描述的方法，依母體化合物而定，合成環己基-1，3-氨基醇或1，3-二胺前藥。
實施例102-取代4-[2』-(5』-膦醯基)呋喃基]噻唑的製備步驟A.
在56℃下，用4-甲基戊酸(1mmole)、三氟乙酸酐(1.2mmole)和三氟化硼合乙醚(0.1mmole)處理呋喃(1.3mmole)在甲苯中的溶液3.5小時。用碳酸氫鈉(1.9mmole)水溶液猝滅冷卻的反應混合物，經硅藻土墊過濾。提取，蒸發和蒸餾，得到為棕色油的2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(bp 65-77℃，0.1mmHg)。
步驟B.
在回流下，用乙二醇(2.1mmole)和對-甲苯磺酸(0.05mmole)處理2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmole)在苯中的溶液60小時，期間藉助Dean-Stark阱除水。加入原甲酸三乙酯(0.6mmole)且在回流下將反應混合物加熱另外一小時。提取且蒸發，得到為橙色液體的2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基-]-1，3-二氧戊環。
步驟C.
在-45℃下，用TMEDA(1mmole)和nBuLi(1.1mmole)處理2-(2-呋喃基)-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(1mmole)在THF中的溶液，且在-5至0℃下將生成的反應混合物攪拌1小時。把生成的反應混合物冷卻至-45℃，且於-45℃下導入氯代磷酸二乙酯在THF中的溶液。於1.25小時內將反應混合物逐漸溫熱至環境溫度。提取且蒸發，得到為深色油的2-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環。
步驟D.
在60℃下，用1N鹽酸(0.2mmole)處理2-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]-2-[(3-甲基)丁基]-1，3-二氧戊環(1mmole)在甲醇中的溶液18小時。提取且蒸餾，得到為淡橙色油的5-二乙基膦醯基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(bp 152-156℃，0.1mmHg)。
步驟E.
在回流下，用溴化銅(II)(2.2mmole)處理產生5-二乙基膦醯基-2-[(4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃的化合物(1mmole)在乙醇中的溶液3小時。過濾冷卻的反應混合物且將濾液蒸發至幹。經層析法純化生成的深色油，得到為橙色油的5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃。
步驟F.
在回流下，將5-二乙基膦醯基-2-[(2-溴-4-甲基-1-氧代)戊基]呋喃(1mmole)和硫脲(2mmole)在乙醇中的溶液加熱2小時。將冷卻的反應混合物蒸發至幹且把生成的黃色泡沫懸浮於飽和碳酸氫鈉和水(pH＝8)中。經過濾收集生成的黃色固體，得到2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑。
步驟G.
在25℃下，用溴代三甲基矽烷(10mmole)處理2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-二乙基膦醯基)呋喃基]噻唑(1mmole)在二氯甲烷中的溶液8小時。將反應混合物蒸發至幹且把殘餘物懸浮於水中。經過濾收集生成的固體，得到為灰白色固體的2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。
10.12-氨基-5-異丁基-4-[2』-(5』-膦醯基)呋喃基]噻唑mp＞250℃。對C11H15N2O4PS+1.25HBr理論值C32.75；H4.06；N6.94.實測值C32.39；H4.33；N7.18。
按照相似的方法製備以下化合物10.22-甲基-5-異丁基-4-[2』-(5』-膦醯基)呋喃基]噻唑。對C12H16NO4PS+HBr+0.1 CH2Cl2理論值C37.20；H4.44；N3.58。實測值C37.24；H4.56；N3.30.
10.32-氨基-5-甲硫基-4-[2』-(5』-膦醯基)呋喃基]噻唑。mp 181-184℃。對C8H9N2O4PS2+0.4H2O理論值C32.08；H3.30；N9.35。
實測值C32.09；H3.31；N9.15。
實施例11環磷醯胺類似物的合成通法(Boyd等，J.Med.Chem.1980，23，372)於室溫下，將雙(2-氯乙基)氨基磷酸二氯化物(10mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液滴加入到市售3-甲基氨基-1-苯基-1-丙醇(10mmol)和三乙胺(20mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中。於室溫下攪拌3天後，濾除鹽並真空濃縮合併的濾液。經矽膠柱層析法純化粗品。
實施例121-甲基氨基-1-苯基-3-丙醇的磷醯胺前藥步驟A使用如對實施例2步驟A描述的方法的相同方法，製備試劑N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷快速洗脫異構體白色固體，mp 135℃；Rf＝0.4(矽膠，乙酸乙酯/己烷1/1)，緩慢洗脫異構體白色固體，mp 128-129℃；Rf＝0.15(矽膠，乙酸乙酯/己烷1/1)。
步驟B以與對實施例3步驟B描述的方法的相似方法，除在100℃下將反應混合物攪拌5小時以外，實現與核苷的偶合步驟。
步驟C以這種方法製備以下化合物12.19-[(2-(N-甲基-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-氧基)-乙氧基)甲基]-鳥嘌呤；淺黃色無定形固體；Rf＝0.45(矽膠，甲醇/二氯甲烷2/8)；1H NMR(200MHz，DMSOd6)δ7.8(bs，1H)；7.3(bs，5H)，6.75(bs，2H，與D2O可交換)；5.35(bs，3H)。
以該方法製備下列化合物12.25-(N-甲基-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-基)-9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤灰白色無定形固體；Rf＝0.2(矽膠，甲醇/二氯甲烷1/9)；1H NMR(200MHz，DMSOd6)δ7.4-7.1(m，5H)；5.75(S，1H)；5.25(m，1H)；4.8(m，1H)。
實施例133-氨基-1-羥基-1-苯基丙烷的磷醯胺前藥步驟A在65℃下，於高壓瓶中將甲磺酸3-苯基-3-羥基丙基酯(1.71g，Gao等，J.Org.Chem.，1988，53，4081)、四氫呋喃(10mL)和28％氫氧化銨(30mL)的混合物加熱16小時。冷卻後，除去揮發物以留下水溶液，用乙醚提取。減壓下濃縮水層，用無水乙腈共沸兩次且真空乾燥，得到為白色固體的3-氨基-1-苯基-1-丙醇(1.04g)mp 92-94℃，Rf＝0.1(矽膠，甲醇/乙酸乙酯1/1)。
步驟B使用如對實施例2步驟A描述的方法的相同方法，製備試劑2-(4-硝基苯氧基)-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷(13.1)快速洗脫異構體Rf＝0.6(矽膠，乙酸乙酯)，1H NMR(200MHz，DMSOd6)δ8.22(m，2H)；7.48(m，2H)，7.35(m，5H)；5.52(m，1H)。
步驟C以與對實施例3步驟B描述的方法的相似方法，實現與核苷的偶合步驟。
以這種方法製備以下化合物9-[(2-(N-甲基-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-氧基)-乙氧基)甲基]-鳥嘌呤；5-(N-甲基-2-氧代-6-苯基-1，3，2-氧氮磷雜環己烷-2-基)-9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤。
本發明方法的應用的實施例包括如下。人們將理解這些實施例是舉例說明的且本發明方法並不僅局限於這些實施例。
為清楚和簡化起見，化合物與以下生物實施例中的合成實施例號相對應。
生物實施例實施例A抗糖尿病氨基磷酸酯前藥的化學穩定性方法將化合物1.3在pH3和7下的磷酸鉀緩衝液(室溫)中的10μg/mL溶液的等分試樣每小時取樣達12小時。使用BeckmanUltrasphere C8柱(4.6×250mm)，經反相HPLC分析樣品。使柱達到平衡且在1.0mL/分鐘流速下用50mM磷酸鈉(pH5.5)至80％乙腈的梯度洗脫。於254nm下檢測。在這些條件下，將化合物1.3與2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基單醯胺)呋喃基]噻唑和2-氨基-5-異丁基-4-(2-呋喃基)噻唑分離(保留時間分別＝17、15.8和15.6分鐘)。
結果化合物1.3在pH3.0下的半衰期為3.8小時。在該pH下前藥分解為未鑑定的代謝物。在pH7.0下，化合物1.3充分穩定；經12小時保溫未見分解。
實施例B氨基磷酸酯前藥對酯酶、磷酸酶、腺苷脫氨酶和血漿的穩定性方法羧酸酯酶(豬肝)和鹼性磷酸酶(小牛腸粘液)購自Sigma化學公司(St.Louis，MO)。在pH8.0下，於0.1M Tris-HCl緩衝液中測量羧酸酯酶活性。如由例如Matsushima M.等[FEBS Lett.(1991)293(1-2)37-41]描述的那樣，測量已知的底物乙酸對硝基苯基酯和陽性對照組在反應中的活性。在pH9.8下，於含有0.5mM MgCl2的0.1M二乙醇胺緩衝液中測量鹼性磷酸酶的活性。如由[例如Brenna O.等，(1975)Biochem J.151(2)291-6]描述的那樣，測量已知的底物磷酸對硝基苯基酯和陽性對照組在反應中的活性。如由例如Gustin NC等[AnalBiochem.(1976)71527-532]描述的那樣，測量腺苷脫氨酶的活性。在這些反應中，腺苷用作陽性對照。通過從新鮮的、肝素化的大鼠或人的血離心製備血漿。在適宜的包含羧酸酯酶、鹼性磷酸酶、腺苷脫氨酶或大鼠或人的血漿的反應混合物中，以例如25μM的濃度下，溫育前藥。在酯酶、磷酸酶和腺苷脫氨酶試驗的情況下，用已知如上描述的酶的底物進行平行反應。
在多個時間點從反應混合物中移出等分試樣且經加甲醇至60％終止反應。隨後離心且過濾，經標準反相、離子對或離子交換HPLC方法分析生成MPO2-(NHR6-)或其它的代謝物的甲醇中的等分試樣。
結果將前藥暴露於羧酸酯酶、鹼性磷酸酶或血漿後未檢測到MPO2-(NHR6-)或其代謝物。
實施例C氨基磷酸酯前藥經大鼠肝微粒體的活化方法由新鮮、生理鹽水灌流的大鼠肝臟製備微粒體部分。在三體積(w/v)含有2mM MgCl2和1mM EGTA的0.2M KH2PO4緩衝液(pH7.5)中，將肝組織勻化。在10,000g下，將勻漿離心1小時且回收上清液。然後在10,000g下將上清液部分再次離心以使微粒體部分沉澱。將沉澱重懸浮於勻化緩衝液中且再次離心。將該過程重複兩次以確保完全除去胞質酶活性。最後一次離心之後，在最終蛋白質濃度大約14mg/ml下，將微粒體沉澱再次懸浮於勻化緩衝液中。反應混合物(0.5ml)由0.2M KH2PO4(pH 7.5)、13mM葡萄糖-6-磷酸酯、2.2mM NADP+、1單位的葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶、0-2.5mg/ml微粒體蛋白和100μM7.1組成。反應在37℃下進行。在適宜的時間點上從反應混合物中移出等分試樣且用60％甲醇提取。在14,000rpm下把甲醇中的提取物離心，且過濾(0.2μm)後經HPLC分析。使用包括反相層析法、離子對層析法或離子交換層析法在內的標準HPLC技術。經相對於已知濃度的可信標準物來定量各洗脫峰。
或者，通過反應中必需的輔因子NADPH的減少來監測前藥的活化。該試驗在由0.2M KH2PO4、0.22mM NADPH、0-2.5mg/ml微粒體蛋白和100μM 28.4或30.1組成的反應混合物中進行。於340nm下經分光光度法監測反應。吸收度的減少表明輔因子減少且因此酶促氧化前藥為MPO2-(NHR6-)。
結果在NADP+(通過存在於反應混合物中的脫氫酶，這種輔因子經酶促還原為NADPH)存在而不是缺乏下，前藥轉化為MPO2-(NHR6-)。這個結果表明氧化步驟參與前藥的活化。前藥活化為MPO2-(NHR6-)的速率線性依賴於微粒體蛋白濃度，證實活化經酶-依賴機制發生。
實施例D氨基磷酸酯前藥經人微粒體的活化和參與活化的微粒體酶的鑑定和組織分布方法分別從In Vitro Technologies和Gentest公司得到人肝微粒體和代表所有主要同種型的克隆化人P450酶。反應混合物一般包含100mM磷酸鉀緩衝液(pH7.4)、2mM NADPH、0-2mg/ml微粒體蛋白或克隆化微粒體同工酶和例如100μM濃度下的前藥。通過標準反相、離子對或陰離子交換HPLC方法監測MPO2-(NHR6-)的形成。經uv吸收檢測MPO2(NHR6-)且相對於可信標準物來定量。為測定活化酶的組織分布，從包括肝、肺、腸、腎、心臟和骨骼肌在內主要組織製備勻漿。如對以上微粒體反應描述的那樣，評價在每一種勻漿中前藥轉化為MPO2-(NHR6-)的速率。或者，一旦鑑定主要的催化同種型，使用採用對抗特異性酶升高的抗體的免疫組織方法(Waziers等，1989、J.Pharm.Exp.Ther.254387)或採用PCR技術的分子生物學方法(Sumida等，2000，BBRC 267756)以測定所述活性的組織分布。
結果在易於測量的速率下，於人肝微粒體催化的反應中前藥轉化為MPO2-(NHR6-)。在篩選克隆化微粒體同工酶中，儘管其它的同工酶對前藥也顯示一些活性，但CYP3A4同工酶在最高的速率下催化前藥的活化。組織分布研究表明在肝中的活化酶相對於其它組織具有高的活性或高度。
實施例E使用特異性酶抑制劑鑑定P450酶參與氨基磷酸酯前藥的活化在三種主要的P450同工酶的特異性抑制劑酮康唑(CYP3A4)、呋拉茶鹼(CYP1A2)和磺胺苯吡唑(CYP2C9)不存在和存在下，評價前藥用於人微粒體催化轉化為MPO2-(NHR6-)。
方法反應物(0.5ml，於37℃)由0.2M KH2PO4、13mM葡萄糖-6-磷酸酯、2.2mM NADP+、1單位的葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶、0-2.5mg/ml人微粒體蛋白(In Vitro Technologies公司)、250μM前藥和0-100μM P450同工酶抑制劑組成。經加入甲醇至濃度為60％終止反應且過濾(0.2μm濾膜)。經標準反相、離子對或離子交換HPLC方法，將MPO2-(NHR6-)定量。相對於已知濃度的可信標準物來定量各洗脫峰。
結果酮康唑呈劑量-依賴方式抑制MPO2-(NHR6-)的形成。其它抑制劑，呋拉茶鹼和磺胺苯吡唑，顯示無明顯抑制作用。結果表明CYP3A4為人肝中擔負活化氨基磷酸酯前藥的主要P450同種型。
實施例F化合物1.3經重組CYP3A4的活化在包含來自杆狀病毒感染的昆蟲細胞共表達人重組CYP3A4和細胞色素P450還原酶(Panvera公司，Madison，WI)的微粒體的反應中，評價1.3的活化。
方法反應混合物組成與實施例D中描述的相似。經加入甲醇至最終濃度為60％終止反應且如在實施例A中描述的那樣經HPLC分析產物。
結果在4.2nmoles/min./nmole CYP3A4的速率下，從1.3生成2-氨基-5-異丁基-4-[2-(5-膦醯基單醯胺)呋喃基]噻唑。
實施例G抗病毒氨基磷酸酯前藥在離體大鼠肝細胞中的活化通過監測在大鼠肝細胞中相應三磷酸核苷的細胞內生成，評價3.1和3.2的活化。
方法按照如Groen(Groen，A.K.等，Eur.J.Biochem 122，87-93(1982))改進的Berry和Friend(Berry，M.N.，Friend，D.S.J.Cell Biol.43，506-520(1969))的方法，從餵食、地塞米松誘導的Sprague-Dawley大鼠(300g)製備肝細胞。在包含10mM葡萄糖和1mg/ml BSA的2mlKrebs碳酸氫鹽緩衝液中，將肝細胞(62mg溼重/ml)溫育。於浸沒在迅速振搖的水浴(37℃)中的密閉的、50-ml Falcon管中的95％氧、5％二氧化碳氣氛中，進行溫育。將3.1和3.2溶解於甲醇中以得到25mM儲備液，且然後稀釋到細胞懸浮液中，得到最終濃度為250μM。給藥後兩小時，移出細胞懸浮液的等分試樣並通過矽酮/礦物油層離心到10％高氯酸中。經加入0.3體積的3M KOH/3M KHCO3，中和酸層中的細胞提取液，且然後把提取液離心，過濾(0.2微米)並填充到陰離子交換HPLC柱上，用70％A(10mM磷酸銨(pH3.5)，6％ETOH)和30％B(1M磷酸銨(pH3.5)，6％ETOH)平衡。於20分鐘內用線性梯度至80％B從柱上分別洗脫AraATP和三磷酸阿昔洛韋，期待的3.1和3.2的代謝物。在254nm下經uv吸收檢測。經比較相對阻止進入原始肝細胞提取液的可信標準物的峰面積，將峰面積定量。
結果在離體大鼠肝細胞中，兩種前藥分別生成它們的相應的三磷酸酯。溫育兩小時後形成的水平總結如下化合物細胞內濃度nmoles/g3.1 15.7±163.2 13.3±3實施例H激酶旁路在大鼠肝細胞中，比較由阿昔洛韋的氨基磷酸酯前藥(化合物3.2)和阿昔洛韋本身生成三磷酸阿昔洛韋。
方法如在實施例G中描述的那樣，於250μM下在離體大鼠肝細胞中評價3.2和阿昔洛韋。
結果溫育兩小時後，形成的三磷酸阿昔洛韋的水平總結如下化合物 細胞內濃度nmoles/g阿昔洛韋 ＜23.213.3±3結果證實母體核苷例如阿昔洛韋的氨基磷酸酯前藥，其在細胞中被較差地磷酸化，能夠避開核苷磷酸化步驟且因此產生比游離的核苷更高的細胞內三磷酸酯水平。
實施例I在大鼠肝細胞中化合物1.3對葡萄糖產生的抑制作用在離體大鼠肝細胞中，試驗化合物1.3及其磷酸母體化合物2-氨基-5-異丁基-4-(2-呋喃基)噻唑對葡萄糖產生的抑制作用。
方法如在實施例G中描述的那樣，由禁食的Sprague Dawley大鼠(250-300g)製備離體大鼠肝細胞。在包含10mM葡萄糖和1mg/mlBSA的1ml Krebs碳酸氫鹽緩衝液中，將肝細胞(75mg溼重/ml)溫育。於浸沒在迅速振搖的水浴(37℃)中的密閉的、50-ml Falcon管中的95％氧、5％二氧化碳氣氛中，進行溫育。平衡10分鐘後，將乳酸鹽和丙酮酸鹽分別加至10mM和1mM濃度。加入這些葡糖異生的底物隨後迅速加入受試化合物至1-100μM範圍內的濃度。1小時後，移出一等分試樣(0.25ml)並移至Eppendorf管中且離心。然後按照製造商的說明書，使用葡萄糖氧化酶試劑盒(Sigma化學公司)，測試生成上清液(50μl)的葡萄糖含量。
結果1.3和2-氨基-5-異丁基-4-(2-呋喃基)噻唑呈劑量依賴關係抑制葡萄糖產生，IC50分別為8.5和2.5μM。因為1.3不是FBP酶的體外抑制劑，肝細胞中葡糖異生的抑制作用證實前藥細胞內轉化為2-氨基-5-異丁基-4-(2-呋喃基)噻唑。1.3相對2-氨基-5-異丁基-4-(2-呋喃基)噻唑低於約3倍的效力與在細胞中前藥與母體化合物為時間-依賴性活化相一致。
實施例J抗糖尿病和抗病毒氨基磷酸酯前藥在誘導的大鼠肝細胞中的活化試驗化合物1.7和12.1在由大鼠分離的肝細胞中的活化，其中經地塞米松處理誘導CYP3A4表達。這種處理導致氨基磷酸酯前藥細胞內更廣泛的活化。
方法如(Brain EGC等，1998，Br.J.Cancer 71768)描述的那樣，用地塞米松(50mg/kg，腹膜內)處理大鼠4天。製備離體肝細胞，且如在實施例G中描述的那樣試驗前藥的活化。
結果溫育2小時後，1.7活化得到20.5±3nmole/g水平的2-氨基-5-甲硫基-4-[2-(5-膦醯基)呋喃基]噻唑。12.1生成110±0.2nmoles/g三磷酸阿昔洛韋。
實施例K氨基磷酸酯前藥在非CYP3A4表達細胞系的細胞毒性試驗經限制暴露於游離MPO2-(NHR6-)和代謝物，給予以血漿-穩定前藥形式存在的藥物能夠減少全身毒性。通過比較細胞系中前藥和相應母體化合物的毒性分布證實前藥傳遞的潛在優點，所述細胞系不表達前藥活化所需要的CYP3A4酶。
方法通過母體化合物已知的毒性分布決定細胞系的選擇。如果母體化合物的毒性分布是未知的，能夠試驗一組不同培養的細胞系。使細胞暴露於一定範圍內的前藥和母體化合物濃度數小時至數天。通過錐蟲藍排斥、酶標記物滲漏、標記胸苷摻合到DNA中或其它的標準方法測量生存力。
結果在比相應母體化合物更高的濃度下，氨基磷酸酯前藥為非細胞毒性或細胞毒性的。後一分布提示即使全身暴露於前藥是高的，相對於游離母體化合物它可能顯示體內減少的外周毒性。在這種方式下受試前藥使前藥的內在毒性評價得以進行且能夠用於選擇具有優良細胞安全性分布的前藥。
實施例L在催化氨基磷酸酯前藥活化的細胞系統中的細胞毒性試驗在氨基磷酸酯前藥被活化的系統中的細胞毒性試驗使MPO2-(NHR6-)和生成的前藥或母體化合物的其它代謝物的安全性評價得以進行。幾種細胞系統用於試驗(a)人或其它來源的肝細胞的新鮮的原代培養物，其中用適宜的誘導劑例如利福平維持CYP3A4表達，(b)其中CYP3A4和所需要的還原酶被共轉染的細胞系，(c)與表達CYP3A4的原代肝細胞共溫育的細胞系，(d)與含有微粒體部分的CYP3A4或除標準NADPH再循環系統以外的克隆化CYP3A4製備液共溫育的細胞系。在這些系統中，溫育前藥數小時或數天。通過例如錐蟲藍排斥技術、酶標記物滲漏、標記的前體摻合到細胞DNA中等標準方法評價細胞毒性。
實施例M副產物體外毒性試驗某些氨基磷酸酯前藥的活化，除生成MPO2-(NHR6-)以外，也導致形成能夠使細胞成分烷基化的親電副產物。因為所討論的前藥主要在肝中活化，原代大鼠肝細胞，已知其包含前藥活化必需的微粒體酶以及關鍵解毒機制兩者是被選擇用來試驗形成的副產物的潛在毒性的細胞類型。
方法製備離體大鼠肝細胞且如在實施例G中描述的那樣與受試化合物一起溫育。在這些試驗中對乙醯氨基酚(0-10mM)用作陽性對照，因為也已知在這些細胞中其微粒體機制生成親電代謝物(SmolarekTA等1989，Metabolism and Disposition 18659)。經加入在肝細胞中以mM濃度存在的保護性硫醇的穀胱甘肽使這種代謝物解毒。對乙醯氨基酚與氨基磷酸酯前藥一起溫育4小時。經乳酸脫氫酶或其它的肝酶滲漏和/或經錐蟲藍排斥，評價細胞的生存力。如(Baker MA等1990，Anal.Biochem.190360)描述的那樣，也將細胞內穀胱甘肽貯存定量。
結果在最高試驗劑量(10mM)下，對乙醯氨基酚減少細胞內穀胱甘肽水平90％但不包括經錐蟲藍排斥測量的細胞生存力。數據提示在肝細胞中作為對乙醯氨基酚代謝結果生成的副產物易於解毒，且細胞解毒能力未被超過。在這種肝細胞系統中，氨基磷酸酯前藥的活化不引起與副產物有關的毒性。
實施例N副產物體內毒性試驗在小鼠上試驗某些氨基磷酸酯前藥的微粒體活化後生成親電體的毒性。
方法給予小鼠多個劑量的前藥和對乙醯氨基酚(陽性對照，參見實施例M)並在給藥後於多個時間點連續處死動物。移出肝臟且如在實施例M中描述的那樣分析穀胱甘肽，經標準反相、離子對或離子交換HPLC方法分析藥物。血漿樣品經歷其中評價肝功能標記物的標準化學評價實驗。
結果對乙醯氨基酚暴露(50，250和500mg/kg)導致劑量-依賴性還原肝的穀胱甘肽。以肝酶的升高和壞死斑外觀形式的肝毒性僅在最高劑量下是明顯的，其將肝穀胱甘肽減少＞85％。這與文獻相符，即穀胱甘肽與形成的親電的對乙醯氨基酚代謝物形成加成物，且保護免於肝損傷直到達到減少的閾值水平(Mitchell JR等1973，J.Pharm.andExp.Ther 187211)。給予氨基磷酸酯前藥也導致穀胱甘肽減少，表明形成的副產物有效解毒。肝損傷僅在如上設計的人治療劑量以上的非常高的劑量下才明顯。數據也顯示給予氨基磷酸酯前藥後MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物的劑量-依賴性集聚。
實施例O藥物增強傳遞至預先用CYP3A誘導劑處理的動物的肝通過用地塞米松或其它合適的藥物，在大鼠上誘導肝CYP3A酶。增強的CYP3A表達將導致較高速率的前藥活化且因此增強MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物對這個器官的分布。
方法如(Brain EGC等1998，Br.J.Cancer 71768)描述的那樣，用地塞米松(50mg/kg，腹膜內)處理大鼠4天。也可使用其它的CYP誘導劑例如苯巴比妥或利福平。然後經口服或全身性給予誘導的動物前藥並在多個時間點上連續處死動物。移出肝臟並在高氯酸(10％)中勻化。經離心澄清且中和後，經標準HPLC方法定量勻漿中的MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物。在未誘導的動物上進行相似的研究。
結果所誘導大鼠的肝中MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物的AUC將超過未誘導的大鼠。人們期待從CYP3A誘導生成的MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物的增強的肝傳遞導致增加的效力。
實施例P氨基磷酸酯前藥的口服生物利用度通過比較口服給藥後肝中生成的與靜脈給藥後生成的MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物曲線下面積(AUC)，評價氨基磷酸酯前藥的口服生物利用度(OBAV)。或者，藉助給予前藥後MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物的尿排洩試驗，測定OBAV。
方法用在適宜溶媒中的氨基磷酸酯前藥口服及全身給予大鼠且在給予藥物後於合適的時間點上連續處死大鼠。得到肝和血漿樣品，處理並經標準反相、離子對或離子交換用HPLC方法分析MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物。或者，給藥後將動物放置於代謝籠中，且收集尿24-48小時。然後經HPLC分析測定MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物排洩在尿中的量。通過比較MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物在肝中的AUC，或口服及全身給藥後在尿中的量，計算口服生物利用度。
結果數據表明氨基磷酸酯前藥適合於口服傳遞MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物。
實施例Q給予氨基磷酸酯前藥後MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物的增強的肝傳遞和減少的全身暴露方法用氨基磷酸酯前藥、MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物口服或全身給予大鼠。給予藥物後，在合適的時間點上連續處死動物。得到肝和血漿樣品，處理並經標準反相、離子對或離子交換HPLC分析MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物。
結果給予氨基磷酸酯前藥導致在肝中生成較高水平的MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物且它們在血漿中的濃度比給予游離的MPO2-(NHR6-)時更為降低。
實施例R給予氨基磷酸酯前藥後MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物的降低的腎排洩作用方法將氨基磷酸酯前藥和相應的MPO2-(NHR6-)全身性給予大鼠。隨後將大鼠放入代謝籠中並在24-48小時期間收集尿。藉助標準反相、離子對或離子交換HPLC方法定量MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物。通過使母體化合物/代謝物尿中的排洩量與給予的劑量相關聯，計算％腎清除率。
結果給予氨基磷酸酯前藥後，MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物的腎排洩率低於給予母體化合物時的腎排洩率。這個結果表明通過給予以氨基磷酸酯前藥形式存在的化合物可避免腎暴露且因此避免與某些母體化合物和/或其代謝物有關的腎毒性。
實施例S持續的肝藥物水平方法用氨基磷酸酯前藥或相應的MPO2-(NHR6-)口服及全身性給予大鼠且給予藥物後在合適的時間點上連續處死動物。得到肝樣品，處理並經標準反相、離子對或離子交換HPLC方法分析MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物。用WinNonLin 1.1軟體(Scientific Consulting公司)輔助測定肝的半衰期。
結果給予氨基磷酸酯形式的前藥時，肝中MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物的半衰期比給予游離MPO2-(NHR6-)時的半衰期更長。這個結果與前藥用作MPO2-(NHR6-)貯庫相一致，且隨著體內半衰期延長，提供持續釋放MPO2-(NHR6-)和/或其代謝物進入肝中。
權利要求
1.根據化學式VI的化合物 其中V選自由苯基、3，5-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-吡啶基和3-溴吡啶基組成的組，每個Y獨立地選自-NR6-和-O-、其中R6選自由H和低級烷基組成的組，以及M是選自以下組中的化合物的殘基9-β-D-阿糖腺苷，簡稱ara-A，阿糖胞苷，簡稱ara-C；M和V互為順式；其中所述低級烷基包括高達6個碳原子。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中至少一個Y是-NR6-。
全文摘要
本發明描述新的式(I)藥物的環狀氨基磷酸酯前藥，它們在將藥物傳遞給肝中的用途，它們在提高口服生物利用度中的用途，它們的製備的方法。
文檔編號C07F9/6584GK101037450SQ20071009694
公開日2007年9月19日 申請日期2000年3月3日 優先權日1999年3月5日
發明者M·D·埃裡安, K·R·雷迪, S·H·波耶爾 申請人:症變治療公司