B-加碳雄甾烷和b-雜雄甾烷的氨基衍生物的製作方法

2023-04-23 15:21:31

專利名稱：：B-加碳雄甾烷和b-雜雄甾烷的氨基衍生物的製作方法B-加碳雄甾烷和B-雜雄甾烷的氨基衍生物發明領域本發明涉及新的在3位上具有氨基烷氧基亞胺基的取代的B-加碳雄甾烷和B-雜雄甾烷的衍生物，它們的製備以及含有它們的用於治療心血管疾病，例如心力衰竭和高血壓的藥物組合物。
背景技術：
：心血管疾病仍然是西方世界發病率和死亡率的首要原因；其中高血壓和心力衰竭是兩個最高發的疾病。高血壓是最重要的心血管風險因素之一，60歲以上的人口中有三分之一以上的人患有該疾病。充血性心力衰竭影響l-2%,甚至10。/。的非常老齡化的人口；該百分比有望上升(SharpeN.，etal.，TheLancet,1998，352，(suppl.1)，3-17)。jt匕外，高血壓可能是老齡人口患有心力衰竭的最重要原因之一(Eur.HeartJ.，2001，22，1527-1560)。雖然有許多有效的藥物可以用於治療高血壓和心力衰竭，但是人們正在進行進一步的研究以發現更有效和安全的化合物。若干藥物被聯合使用來治療心力衰竭，而在增加肌收縮力的試劑中，地高辛是最常見於處方中的毛地黃強心苷，其可以改善心肌的性能。毛地黃藥物的最公知的缺點就是其導致心律失常的副作用。毛地黃毒性的徵兆，例如作為毛地黃毒性特徵的傳導擾亂和心率不齊發生在比治療劑量高2-至3-倍的血清濃度中(Hoffmau，_B.F.;Bigger,J.T.，DigitalisandAlliedCardiacGlycosides.InThePharmacologicalBasisofTherapeutics,8ed.;GoodmanGilman，A.;Nies，A.S.;Rail,T.W.;Taylor,P.，Eds.;PergamonPress,NewYork,1990,pp814-839)。天然毛地黃化合物提高心肌收縮力的能力與其在14-羥基-5p，14p-雄甾烷骨架上具有17p-內酯的強心類固醇結構密切相關。在5a，14a-雄甾烷衍生物領域中，據報導一些化合物具有增強肌收縮力的性質。GB1,175,219和US3,580,905中公開了3-(氨基烷氧基羰基亞烷基)類固醇衍生物，其具有類似毛地黃的活性，並且具有"產生毒性症狀(開始心律不齊)的劑量與有效劑量之間的比例相當於針對標準強心苷所測量的這種比例"。除了相對於毛地黃苷而言無明顯的優越性之外，具有最高比例的所述化合物還產生最低的收縮力。EP0825197Bl公開了6-羥基和6-氧代雄甾烷衍生物，其為Na+，K+-ATP酶的配體和抑制劑和增加肌收縮力的試劑，正如在小鼠中以急性毒性為基礎所作的評價，其比地高辛的毒性低。S.DeMunarietal.,J.Med.Chem.2003，46(17)，3644-3654報導了相同的化合物。有證據顯示高水平的內生哇巴因(EO)、密切相關的哇巴因異構體參與人的高血壓以及心臟肥大和衰竭，這種證據激勵人們進行藥理學研究，以研發具有哇巴因拮抗劑活性的新的抗高血壓劑。升高的EO水平對心血管系統進行影響的致病機理涉及Na-KATP酶的調節，所述的Na-KATP酶是造成腎小管鈉再吸收和使與生長有關的基因轉錄所涉及的信號轉導途徑活化的關鍵酶。通過研究高血壓的遺傳和試驗大鼠模型並與人類進行比較，已經證明升高的循環EO水平和細胞支架蛋白質內收蛋白的基因多態與高血壓和高的腎Na-K泵送功率有關。當以低劑量緩慢滴注入大鼠(OS)體內時，哇巴因本身即誘導高血壓和腎Na-K泵送的正調節。在培養的腎細胞中，無論是用納摩爾濃度的哇巴因培養若干天還是用高血壓內收蛋白基因變體轉染的，Na-K的泵送結果都提高。而且，EO和內收蛋白多態都影響與高血壓有關的心臟併發症，前者是通過信號轉導途徑的活化來影響的。結果，能夠與由EO或突變內收蛋白所維持的細胞和分子進行相互作用的化合物可以代表，對於被這些機理所作用的那些病人而言的適當的治療方式(FerrandiM.etal"CurrPharmDes.2005;11(25):3301-5)。如上所報導的，增加肌收縮力的試劑的關鍵點是能夠將誘使心肌收縮力增大的效力與開始心律不齊相區分。仍舊持續需要製備顯示更好的治療比和/或更長的作用時間的可用藥物，二者都是病人順應性的重要因素。優選，這種藥物應該適於口服給藥。據報導，B環被放大和/或一個碳原子被雜原子取代的不同類固醇具有不同的藥理學活性，並且對Na+，K+-ATP酶具有一些作用，或作為利尿劑。3-羥基和3-酮基B-加碳雄齒烷衍生物被JP45023140所公開，其作為合成代謝和抗雄激素類固醇，還被US3059019和H.J.Ringold的J.Am.Chem.Soc.，1960，82，961-963所公開，其作為合成代謝和抗促性腺激素化合物。據報導，天然或合成芸莒素內酯(2，3-二羥基-6-酮基-7-氧雜-7a-加碳衍生物)為植物生長調節劑(CS274530)，一些化合物是Na+，K+-ATP酶的抑制劑或刺激劑(L.Starkaetal"SbornikLekarski，1997，98，21-25)。US3,328,408中要求保護6-氮雜雌甾烷，其作為利尿劑和降血糖劑，並因此可用於治療充血性心力衰竭。據R.K.Razdan等人在J.Med.Chem"1976，19，719-721中所報導的，與B環上帶有氧原子的類固醇結構相類似的化合物在患高血壓的大鼠體內是無活性或幾乎無活性的試劑，甚至於其劑量非常高(10mg/kg)時仍舊如此。發明描述現在發現取代的B-加碳雄甾烷和B-雜雄齒烷的3-氨基烷氧基亞胺基衍生物滿足了提供具有更好的治療比和/或更長的作用時間的需要。本發明的化合物具有通式(I):A為選自下列的二價基團-CH2CH2CH2-、-CH(OR3)CH2CH2-、其中:-CH2GH(OR,CH2-、-C(=X)CH2GH2-、-CH2G(=X)CH2-、柳BGH2CIH2柳、柳GH2BGH2w、wBdH2柳、柳BC!(=X)GH2柳、-c(=x)bch2-、-bc(-x)-，其中-符號表示使a基團與雄甾烷骨架在5或8位連接的a或p單鍵；B為氧或NR4;R3為H或C廣C6烷基；x為氧、石克或NOR5;R4為H、C廣C6烷基，或當A為-BCH2CH2-、柳CH2BCH2-或-bch2-，其中b為NR4時，R4為曱醯基；R5為H或d畫C6烷基；W為H、d-C6烷基或CVC6醯基，此時雄甾烷骨架的17位上的鍵^為單鍵；或R'不存在，此時17位上的鍵=為雙鍵；R2為DNR6R7或基團其中基團D或z與氧原子連接；D為CrC6直鏈或支鏈亞烷基或CVC6亞環烷基，任選地含有苯基環；RS和R"相同或不同，為H、d-C6烷基、苯基-d-C4烷基，或者當R"為氫時；或R7為C(=NR9)NHR1;或W和R"及與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的飽和或不飽和單雜環4-、5-或6-員環，任選地含有選自氧、硫或氮的另一個雜原子；W和RM壬選地被一個或多個幾基、曱氧基、乙氧基取代；Rs為H、d-C6直鏈或支鏈烷基，任選地被一個或多個羥基、甲氧基、乙氧基取代，或C(=NR9)NHR1;rS和R"相同或不同，為h、d-C6直鏈或支鏈烷基；或議9和R"與氮原子和胍碳原子一起形成未取代或取代的飽和或不飽和單雜環5-或6-員環，所述環任選含有選自氧、硫或氮的另一個雜原子；Z為d-C4直鏈或支鏈亞烷基或單鍵；Y為CHz、氧、硫或NR";R"為H、d-C6烷基；n為0、1、2或3;m為0、1、2或3;17位上的符號=獨立地為單或雙鍵，而且當其為17位上的環外單鍵時，其為a或p單鍵。在式(I)化合物能夠顯示互變現象的情況下，該式意圖覆蓋所有的互變異構體；本發明在其範圍內包括所有可能的立體異構體、Z和E異構體、光學異構體(R和S)及其混合物、式(I)化合物的代謝物和代謝前體。藥學上可接受的鹽也包括在本發明的範圍內。藥學上可接受的鹽是保留所述鹼的生物活性並且衍生自已知的藥理學上可接受的酸的鹽，其中所述藥理學上可接受的酸例如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸或苯甲酸和所屬領域常用的其它酸。所述的d-C6烷基可以為支鏈或直鏈或環狀基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、環戊基或環己基。所述的CrC6亞烷基可以為支鏈或直鏈基團，例如亞乙基、三亞甲基、亞丙基、四亞甲基、甲基亞丙基、二甲基亞乙基。所述的C3-C6亞環烷基可以為亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基、亞環己基。所述的CrC6醯基可以為支鏈、直鏈或環狀基團，優選為乙醯基、丙醯基、丁醯基、新戊醯基、環戊烷-羰基。優選，A選自-CH2CH2CH2-、-BCH2CH2-、-BC(=X)CH2-和-C(=X)BCH2-。12優選，！^和R"相同或不同，選自H和d-C6烷基。在本發明的背景下，代謝物和代謝前體意指活性代謝物和代謝前體，即通過代謝反應進行轉化，但是基本上保持或提高了藥理學活性的式(I)化合物。代謝物或代謝前體的例子為式(I)化合物的羥基化、羧基化、磺化、糖基化、糖醛酸化、甲基化或脫甲基化、氧化或還原的衍生物。式(I)的一些化合物還可以為活性形式的前體藥物。本發明的具體化合物(I)的優選例子為(E,Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜,a-加碳雄甾烷,，n-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜Ja-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)3-[3-(11)-吡咯烷基氧基亞胺基-6-氮雜-73-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-73-加碳_7-硫代雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮二鹽酸鹽；(E，Z)3-卩-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基4-氮雜,a-加碳雄甾烷-l;酮二鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲醯基-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-P-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基)-6-氮雜4-甲醯基-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；3-(E，Z)-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄齒烷-17-酮鹽酸鹽；3-(E，Z)-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜-73-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基l氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(:2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-"7a-加碳--(Z)-甲氧基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基l氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-曱氧基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)孓(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氮雜,a-加碳雄甾烷,，l"7-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-73-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基1氧基亞胺基,a-氮雜_7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(L氨基乙氧基亞胺基)-7a-氮雜,a-加碳雄甾烷-n-酮二富馬酸鹽；(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富馬酸鹽；(E，Z)3-3-(11)-吡咯烷基氧基亞胺基-73-氮雜-73-加碳雄甾烷-17-酮二富馬酸鹽；(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基j氧基亞胺基-7a-氮雜-7a-曱醯基-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2_氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-73-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)3-(2_氨基乙氧基亞胺基)-7-氧雜刁a-加碳雄甾烷4，1;二酮鹽酸鹽；(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)^p-(R)-吡咯烷基l氧基亞胺基-"7-氧雜-a-加碳雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基>7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-3-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E,Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-5p-雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-[:5-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基^-氮雜雄甾烷々，n-二酮鹽(E,Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-B-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)-3-[3-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-B-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸，(E，Z)-3-[3-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-B-加碳雄齒烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)^P-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基l氧基亞胺基-6-氮雜雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽;15和上述EZ混合物的相應的純E和Z異構體，和上述R非對映異構體的S非對映異構體，以及RS混合物。尤其製備了下列純的E和Z異構體(E)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜刁a-加碳雄甾烷-，17-二酮富馬酸鹽；(Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基-73-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；和(E)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基刁a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽。可以使用下列一般方法和步驟由容易獲得的原料製備式(I)化合物。應該理解，除非另外說明，否則在給出了常用或優選的試驗條件(即，反應溫度、時間、試劑摩爾量、溶劑等)的情況下，還可以使用其它試驗條件。最佳反應條件可以隨著所用的特定反應物或溶劑而變化，但是所屬領域熟練技術人員通過常規的優選步驟即可確定這種條件。本發明進一步提供一種以通式(II)化合物為原料製備通式(I)化合物的方法，其中，符號A、Ri和^具有上述含義，所述方法為在非質子溶劑，例如二氧雜環己烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N,N-二曱基甲醯胺、吡啶、水或其混合物中，於0。C至回流溫度下使通式(II)的化合物與游離鹼或鹽，例如二鹽酸鹽形式的通式(III)化合物反應R2ONH2(III)其中R"具有上述含義。反應可以在鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳16酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或在酸，例如鹽酸、氫溴酸、乙酸，或在鹽，例如乙酸鈉或乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、磷酸氬二鈉或磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀存在下進行。使其中W和RS為氫的相應的通式(I)化合物與通式(IV)的化合物反應TC(=NR9)NHR1(IV)其中W和R"具有上述含義，且T為離去基團，例如曱硫基或1-吡唑基，可以製得下述的通式(I)化合物其中A、Ri和^具有上述含義，且R2為DNR6R7或下述基團其中J^或RS為C(=NR9)NHR1G,其中W和R"具有上述含義。反應可以在溶劑，例如二氧雜環己烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、曱醇、乙醇、N，N-二甲基甲醯胺、水或其混合物中，於0。C至回流溫度下，任選在鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、三乙胺、二乙基異丙基胺存在下進行。可以按照下列的一般步驟，以在不同位置處具有適當的官能度的可商購已知化合物，例如3卩，17p-二羥基雄甾-5-烯-7-酮和3p-幾基雄齒-5-烯-7，17-二酮為原料，或由文獻中已經報導的化合物，例如3,3:17,17-雙(亞乙二氧基)雄甾烷-6-酮、6a-羥基雄甾烷-3，17-二酮(二者均在S.DeMunari等人的J.Med.Chem,，2003，46(17)，3644中進行了才艮道)，或3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)雄甾-5-烯-7-酮(？11":^Li和R.W.Brueggemeier,在J.Med.Chem.1990，33，101-105中進行了報導)來製備上面定義的通式(II)的化合物。上面報導的系列化合物只是已報導的化合物(II)的製備方法的例子，其並不限制本發明的範圍。其中A為-C(=X)CH2CH2-或-CH2C(=X)CH2-且X為氧的通式(II)的化合物可以通過使相應的A為^COCH2柳的化合物轉化為相應的羥腈(cyanidrin)，之後將其還原為氨基醇，最後再將後者重氮化而獲得。在o。c-室溫下，在酸，例如硫酸或乙酸存在下，於溶劑，例如乙醇、二氧雜環己烷、二甲基亞碸、水或其混合物中與氰化鈉或氰化鉀反應可以獲得所述羥腈(cyanohydrin)，或在0。C-室溫下，於溶劑，例如乙醇、二氧雜環己烷、二甲基亞碸、水或其混合物之一中，或以羥腈本身為溶劑，用另一種羥腈，例如丙酮羥腈處理酮可以獲得所述羥腈。還可以通過在Lewis酸或鹼存在下處理氰基三曱基矽烷，之後再水解所述甲矽烷醚而獲得所述羥腈。可以在金屬催化劑，例如Pd/C、Pt02、Pt、Pt/C或Raney鎳存在下，用氫氣或在氫轉移條件下進行催化氫化而將羥腈還原為相應的氨基醇。可以將曱酸銨、次磷酸鈉或環己二烯用作氫轉移試劑。反應可以在溶劑，例如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氧雜環己烷、四氬呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲醯胺、水或其混合物中，於0。C至回流溫度、大氣壓-10atm下進行。還可以在惰性溶劑，例如二乙醚、四氫呋喃或二氧雜環己烷中，於0。C至回流溫度下，用還原試劑，例如氫化鋁鋰進行羥腈的還原。可以在酸，例如硫酸、鹽酸或乙酸存在下，在溶劑，例如乙醇、二氧雜環己烷、二曱基亞碸、水或其混合物之一中，於0。C-室溫下用亞硝酸鈉或亞硝酸鉀對氨基醇進行重氮化反應，將其轉化為其中A為-C(=X)CH2CH2-或-CH2C(=X)CH2-且x為氧的希望的通式(II)化合物。還可以在Lewis酸，例如BF3.Et20存在下，在溶劑,例如—乙."i、四氫呋喃或二氯甲烷中，於-70。C至回流溫度下，通過用重氮甲烷或三甲基甲矽烷基重氮曱烷處理其中A為柳COCH2-的化合物而獲得其中A為-<:(=乂)<:112<:112-或wCH2C(-x)CH2-且x為氧的通式(n)的化合物。在0。C至回流溫度下，在諸如曱苯或乙腈的溶劑中，使其中A為-C(=X)CH2CH2-或-CH2C(=X)CH2-且X為氧的化合物與Lawesson試劑或P2Ss反應可以獲得其中A為-C(=X)CH2CH2-或-CH2C(=X)CH2柳且X為硫的通式(II)的化合物。在0。C至回流溫度下，在溶劑，例如二氧雜環己烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲醯胺、吡啶、水或其混合物中，用游離鹼形式或鹽，例如鹽酸鹽形式的通式H2NOR5的化合物，其中R5如上所述，處理其中A為-COCH2CH2-或-CH2COCH2-的通式(n)化合物，可以獲得其中取代基A為-C(=X)CH2CH2-或-CH2C(=X)CH2-且x為NOR5的通式(II)的化合物。反應可以在鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氬鉀，或在酸，例如鹽酸、氫溴酸、乙酸，或在鹽，例如乙酸鈉或乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀存在下進行。在0°C至回流溫度下，於溶劑，例如乙醇、丁醇、戊醇、1，2-乙二醇中，用鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、乙醇鈉或乙醇鉀，或用溶於醇中的Na、溶於DMSO中的丁醇鉀處理其中A為-C(NNHRW)CH2CH2-或-CH2C(NNHRW)CH2-，其中Rw為H、C6HS、曱苯磺醯基的化合物，可以獲得其中取代基A為-<:112€112(:112-的通式(11)的化合物。可以在ooc至回流溫度下，任選地在諸如氯化鋅的Lewis酸，或溶於曱醇或乙醇中的硼氫化鈉的存在下，用還原劑，例如溶於四氫呋喃中的氫化鋁鋰、溶於曱醇或乙醇中的氰基硼氫化鈉進行同樣的反應。在0°C至回流溫度下，以通式H2NNRW的化合物作為溶劑，或在諸如乙醇、二氧雜環己烷、二甲基亞碸、水或其混合物之一的溶劑中，使其中A為-COCH2CH2-或-CH2COCH2-的通式(II)的化合物反應，可以獲得其中A為-C(NNHRW)CH2CH2-或柳CH2C(NNHRW)CH2-，其中Rw為H、C6H5、甲磺醯基的化合物。在0。C至回流溫度下，於諸如乙醇、水或二氧雜環己烷或其混合物的溶劑中，用例如Raney國鎳對其中A為-C[S(CH2)2.3S1CH2CH2-或-CH2CS(CH2)2-3SCH2-的化合物進行催化加氫，可以獲得其中A為-(:112(:112<:112-的通式(11)的化合物。在o。c至回流溫度下，於諸19如二乙醚、四氫呋喃或二氧雜環己烷的溶劑中，使其中A為-COCH2CH2-或wCH2COCH2柳的通式(II)的化合物與HS(CH2)2.3SH和Lewis酸，例如BF3'Et20反應可以獲得其中A為-C[S(CH2)2-3SCH2CH2-或wCH2C[S(CH2)2.3SCH2-的化合物。在相容的溶劑，例如適用於前一試劑的甲醇、乙醇、水和適用於後者的二乙醚或四氫呋喃中，用金屬氫化物，例如硼氫化鈉或氫化鋁鋰，用溶於醇，例如乙醇或甲醇中的鈉，或在諸如乙醇、曱醇、乙酸乙酯、二氧雜環己烷、四氫呋喃、乙酸、N，N-二甲基甲醯胺、水或其混合物的溶劑中，通過用例如Pd/C、Pt02、Pt、Pt/C或Raney鎳催化氫化其中a為-(:012(:112-或-<:112(:012-的通式(11)的化合物，可以獲得其中取代基A為-CH(OR3)CH2CH2-、-CH2CH(OR3)CH2-且1^為氫的通式(II)的化合物。所有的所述反應均可以在0。C至回流溫度、大氣壓-10atm下進4亍。其中取代基A為-CH(OR3)CH2CH2-、-CH2CH(OR3)CH2-且R3為d-C6烷基的通式(II)的化合物可以由其中A為-CH(OR3)CH2CH2州、-CH2CH(OR3)CH2-且R3為氫的通式(II)的化合物和通式R、LG的化合物，其中LG為離去基團，例如氯、溴、碘、曱磺醯氧基、對甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基而獲得。反應可以在0。C至回流溫度下，任選地在鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、氫化鈉或氰化鉀、甲氧基鈉或甲氧基鉀、叔丁氧基鈉或叔丁氧基鉀，和任選地在鹽，例如碘化鈉或碘化鉀的存在下，於溶劑，例如二乙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃、1，2-而甲氧基乙烷、N，N-而甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯或其混合物中進行。反應還可以在0°C-混合物的回流溫度下，於有機溶劑，例如二氯甲烷、氯苯、曱苯、己烷和水的混合物中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀和季銨鹽，例如四丁基氯化或溴化或碘化或硫酸氬銨的存在下進行。用過氧化物，例如過氧化氫，或過氧酸，例如間氯過苯甲酸或過氧三氟乙酸或過氧乙酸處理相應的-C(=X)CH2-衍生物可以獲得其中取代基A為-BC(=X)CH2-或-C(=X)BCH2-且B和X為氧的通式(II)的化合物。反應可以在0。C至回流溫度下，任選地在緩沖液，例如磷酸氫二鈉存在下，於諸如二氯甲烷、氯仿、甲苯或其混合物的溶劑中進行。用硼氫化鈉處理5-酮基-6-酸B斷雄甾烷衍生物，之後再進行酸化處理也可以獲得其中取代基A為-BC(=X)CH2-且B和X為氧的通式(II)的化合物。用臭氧或高錳酸鉀或過碘酸鈉處理5-雄甾蟑衍生物可以獲得5-酮基-6-酸B斷雄甾烷衍生物。在0。C至回流溫度下，根據試劑的性質，在諸如曱苯、二氯曱烷、吡啶的溶劑中，或將所述溶劑用作溶劑，用例如SOCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三溱、曱磺醯氯、P205、POCl3、H2S04處理6-或7-羥基亞胺基雄甾烷衍生物，可以獲得其中取代基A為柳BC(=X)CH2州或-C(=X)BCH2-，B為NR4，其中！^為氫且X為氧的通式(II)的化合物，任選地隨後在室溫至回流溫度下，在溶劑，例如甲醇、乙醇、或水或所述溶劑的混合物中，用鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶進行處理。用通式R、LG的化合物，其中LG為離去基團，例如氯、溴、碘、甲磺醯氧基、對曱苯磺醯基氧基、三氟曱磺醯基氧基，處理其中取代基A為-BC(=X)CH2-或-C(=X)BCH2-，B為NR4，其中R4為氫，X為氧的相應的通式(II)化合物可以獲得其中取代基A為-BC(=X)CH2-或-C(=X)BCH2-，B為NR4，其中R4為d-C6烷基，X為氧的通式(II)的化合物。反應可以在在諸如二乙醚、二氧雜環己烷、四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷、N，N-二曱基曱醯胺、二甲基亞碸、甲苯或其混合物的溶劑中，於0。C至回流溫度下，任選地在鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、氬化鈉或氰化鉀、甲氧基鈉或甲氧基鉀、叔丁氧基鈉或叔丁氧基鉀，和任選地在諸如碘化鈉或碘化鉀的鹽存在下進行。反應還可以在諸如二氯曱烷、氯苯、曱苯、己烷和水的有機溶劑的混合物中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀和季銨鹽，例如四丁基氯化或溴化或碘化或硫酸氫銨的存在下，在0。C-混合物的回流溫度下進行。在0。C至回流溫度下，在Lewis酸，例如BF3'Et20存在下，在諸如二乙醚、四氫呋喃或二氧雜環己烷的溶劑中，用混合氫化物，例如硼氫化鈉或氫化鋁鋰進行還原，或在醇中於Pd/C上進行催化氫化，則可以由其中A為-BC(=X)CH2-、柳C(-X)BCH2-且B和X為氧的通式(II)的化合物獲得其中取代基A為wBCH2CH2-或-CH2BCH2-且B為氧的通式(II)的化合物。用混合氫化物還原其中取代基A為-BC(=X)CH2-、-C(=X)BCH2-且B和X為氧的通式(II)的化合物則得到相應的二醇，在0。C至回流溫度下，在諸如二乙醚、甲苯、二氯甲烷、吡啶的溶劑中，在鹼，例如吡啶、三乙胺、4-二曱基氨基吡啶存在下，用甲磺醯氯或亞硫醯氯處理所述二醇可以將其轉化為希望的醚，從而可以獲得其中取代基A為-BCH2CH2-或-CH2BCH2-且B為O的通式(II)的化合物。在0。C至回流溫度下，在諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷的溶劑中，用混合氫化物還原其中A為-BC(=X)CH2-或-C(=X)BCH2-，其中B為NR4,X為氧且R4為氫或d-C6烷基的通式(II)的化合物，可以獲得其中A為-BCH2CH2-或-CH2BCH2-，其中B為NR"且R"為氫或d-C6烷基的通式(II)的化合物。在0。C至回流溫度下，在諸如二氧雜環己烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、曱醇、乙醇、N,N-二曱基甲醯胺、吡啶、水或其混合物的溶劑中，使其中A為-BC(=X)CH2-或-C(=X)BCH2-，其中B為氧或NR4，R"為氫或d-C6烷基，X為硫的通式(II)的化合物與游離鹼形式或鹽，例如鹽酸鹽形式的H2NOR5，其中R5如上所述，進行反應可以獲得其中a為-8<:(=乂)<:112-或-<:(=1)8<:112-且b為氧或NR4，R"為氫或d-C6烷基，X為NOR5的通式(II)的化合物。反應可以在鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或酸，例如鹽酸、氫溴酸、乙酸，或鹽，例如乙酸鈉或乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀存在下進行。22在o。c至回流溫度下，任選地在水和鹼，例如碳酸氫鈉、乙酸鈉或磷酸鈉存在下，使其中A為--CHC(-O)-的相應化合物在叔丁醇中與KMn04或Nal04反應，或在溶劑，例如乙酸乙酯、四氯化碳、乙腈和水或所述溶劑的混合物中與RuCb或Ru02和Nal04或NaBr03反應，並用溫和的還原性氫化物，例如硼氬化鈉還原中間體酮酸，之後用任選的催化量的酸，例如鹽酸、乙酸或對甲苯磺酸環化所述中間體，可以獲得其中A為-BC(-X)-且B和X為氧的通式(II)的化合物。在0。C至回流溫度下，在任選的水和鹼，例如碳酸氫鈉、乙酸鈉或磷酸鈉存在下，在叔丁醇中與KMn04或Nal04進行反應，或在溶劑，例如乙酸乙酯、四氯化碳、乙腈和水或所述溶劑的混合物中與RuCl3或Ru02和Nal4或NaBr03進行反應，之後與氨、銨鹽，例如乙酸銨或甲酸銨，或與通式H2NR"的胺反應以得到甲醇醯胺，則可以由其中A為-=CHC(=0)-的通式(II)的化合物獲得其中A為-BC(-X)-且B為NR4，R4為氫或d-C6烷基，X為氧的通式(II)的化合物。用脫水試劑，例如亞硫醯氯、氧氯化磷、對甲苯磺酸對後者進行脫水，並且對烯胺進行催化加氫則得到其中A為-BC(=X)-JLB為NR4，R"為氫或d-C6烷基，X為氧的通式(II)的化合物。在0。C至回流溫度下，在諸如二氧雜環己烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、曱醇、乙醇、N，N-二甲基曱醯胺、吡啶、水或其混合物的溶劑中，通過與游離鹼形式或鹽，例如鹽酸鹽形式的H2NOR5，其中RS如上所述的化合物反應，可以由其中A為-BC(-X)-，其中B為氧或NR4，R"為氫或d-C6烷基，X為硫的通式(II)的化合物獲得其中A為-BC(=X)-且B為氧或NR4,R4為氫或d-Q;烷基，X為NORs的通式(II)的化合物。反應可以在鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，或酸，例如鹽酸、氫溴酸、乙酸，或鹽，例如乙酸鈉或乙酸鉀、磷酸鈉或磷酸鉀、磷酸氫二鈉或磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀存在下進行。在0。C至回流溫度下，在Lewis酸，例如BFyEt20存在下，在諸如二乙醚、四氫呋喃或二氧雜環己烷的溶劑中，用混合氫化物，例如硼氫化鈉或氫化鋁鋰進行還原，或在醇中於Pd/C上進行催化氫化，則可以由其中取代基A為-BC(=X)-且B和X為氧的通式(II)的化合物獲得其中取代基A為wBCH2-和B為氧的通式(II)的化合物。用混合氫化物還原其中取代基A為-BC(=X)-且B和X為氧的通式(II)的化合物得到相應的二醇，在鹼，例如吡啶、三乙胺、4-二曱基氨基吡啶存在下，在諸如二乙醚、甲苯、二氯甲烷、吡啶的溶劑中，於0°C至回流溫度下用曱苯磺醯氯或亞硫醯氯處理所述二醇而將其轉化為希望的醚，則也可以獲得其中取代基A為-8032-且8為O的通式(II)的化合物。在0。C至回流溫度下，在諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷的溶劑中，用混合氫化物，例如用氫化鋁鋰還原其中A為-BC(=X)-，其中B為NR4，其中W為氫或d-C6烷基，X為氧的通式(II)的化合物，可以獲得其中A為-BCH2-且B為NR4，其中I^為氫或C廣C6烷基的通式(II)的化合物。在0oC至回流溫度下，使其中A為-BC(=X)CH2-、-C(=X)BCH2-或-BC(=X)-,其中B為氧或NR4，其中R4為氫或C,-C6烷基，X為O的相應的通式(II)化合物與Lawesson試劑或P2SS反應可以獲得其中A為-BC(=X)CH2-、-C(=X)BCH2-或-BC(=X)-，B為氧或NR4,其中W為氫或d陽C6烷基，且X為硫的通式(II)的化合物。在縮合試劑，例如N，N，-羰基二咪唑存在下，任選地在鹼，例如三乙胺、二乙基異丙基胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶存在下，在諸如二氯曱烷、氯仿、丙酮、四氫呋喃、二氧雜環己烷、N，N，-二甲基甲醯胺的溶劑中，用例如溶於乙酸酐中的甲酸或曱酸對其中A為-BCH2-、-BCH2CH2-或-CH2BCH2-且B為NR4,其中R4為氫的通式(II)的化合物進行曱醯化反應可以獲得其中A為-BCH2-、-BCH2CH2-或wCH2BCH2-且B為NR4，其中議4為曱醯基的通式(II)的化合物。在所有所述的變形中，可以對任何有千擾的反應性基團進行保護，24之後再根據有機化合物中描述的(參見例如T.W.GreeneandP.G.M.Wuts"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",J.Wiley&Sons,Inc.,3rdEd.，1999)已很好建立和所屬領域熟練技術人員公知的步驟來脫保護。所有所述的變形只是有機化學中描述的(參見例如J.March"AdvancedOrganicChemistry",J.Wiley&Sons,Inc.,4thEd"1992)已很好建立和所屬領域熟練技術人員公知的步驟的例子。通式(III)和(IV)的化合物可商購獲得，或可以由可商購獲得的化合物經標準步驟而製得。本發明的一個方面由一種治療患有心血管疾病的哺乳動物的方法所表示，所迷方法包括給藥治療有效量的上述式(I)化合物。本文中所用的術語"治療有效量"指治療、緩解目標疾病或症狀，或為了顯示可檢測的治療效果而需的治療試劑的量。對於任意化合物而言，最初可以在細胞培養試驗或在動物模型，通常為小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬或豬中估計所述的治療有效劑量。動物模型還可以用於確定適當的濃度範圍和給藥途徑。之後可以將這種信息用於確定對人可用的劑量和給藥途徑。人類患者的精確的有效劑量要取決於疾病狀態的嚴重性、患者的一般健康情況、年齡、體重和患者的性別、飲食、給藥時間和頻率、藥物組合、反應靈敏性，和對治療的耐受性/響應。可以通過常規試驗來確定該量，其在臨床醫生的判斷範圍內。通常，有效劑量為0.01mg/kg-100mg/kg,優選0.05mg/kg-50mg/kg。可以將組合物單獨給藥於病人，或可以與其它試劑、藥物或激素結合給藥。為了給藥治療試劑，所述藥物還可以含有藥學上可接受的栽體。這種載體包括抗體和其它多肽、基因和其它治療試劑，例如脂質體，條件是所述載體本身不會誘使產生有害於個體對組合物的吸收的抗體，而且給藥所述載體不會產生過度的毒性。適當的栽體可以為大的、緩慢代謝的大分子，例如蛋白質、多糖、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物和無活性病毒顆粒。25對藥學上可接受的載體的詳細的討論可見於Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPub.Co.,N.J.1991)。治療組合物中的藥學上可接受的載體可以額外含有液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇。此外，輔助物質，例如潤溼劑或乳化劑、pH緩沖物質等也可以存在於這種組合物中。這種載體能夠使藥物組合物被製成片劑、丸劑、糖衣丸、膠嚢、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等，用以給病人吞服。一旦製成製劑，則可以將本發明的組合物直接給藥於患者。待治療的患者可以為動物；尤其，可以治療人類患者。可以通過任意數量的途徑給藥本發明的藥物，包括但不限於口服、靜脈內、肌肉內、動脈內、髓內、鞘內、心室內、透皮或經皮膚施用、皮下、腹膜內、鼻內、腸內、局部、舌下、葉鞘內、直腸方式或術後在疾病組織處局部給藥。劑量治療可以為單劑量時間表或多劑量時間表。本發明的進一步目的是所述的通式(l)化合物在製備可用於治療心血管疾病，例如心力衰竭和高血壓的藥物中的用途。由於據顯示本發明的化合物能夠拮抗納摩爾濃度的哇巴因誘導的作用於Na-KATP酶上的分子效應，因此其在治療由內生哇巴因的高血壓作用所引起的疾病方面會有效。根據本發明的優選實施方案，由內生哇巴因的高血壓作用所引起的疾病包括常染色體顯性多嚢性腎病(ADPKD)的腎衰竭加劇、先兆子癇高血壓，和具有有內收蛋白多態現象的病人的蛋白尿和腎衰竭加劇。在常染色體顯性多嚢性腎病(ADPKD)中，嚢腫的形成和變大是因為細胞增生和流體的跨上皮分泌，由此導致加劇了對腎功能的損害和腎衰竭。在1000個受試者中有l個受ADPKD影響，ADPKD代表腎衰竭的第一種遺傳原因。腎Na-KATP酶是離子和流體在ADPKD細胞中運輸所必需的，其錯置(mislocation)和功能改變已在該病理學中進行了描述(WilsonPDetal.，AmJPathol2000;156:253-268)。哇巴因是Na-KATP酶抑制劑，微摩爾濃度的哇巴因即抑制ADPKD嚢腫中的流體分泌(GranthamJJetal.，IClin.Invest.1995;95:195-202)，相反，納摩爾濃度的哇巴因與循環的內生哇巴因類似，哇巴因刺激ADPKD細胞增殖但不影響正常的人體腎細胞生長(NguyenANetal.，2007;18:46-57)。已證實，哇巴因通過以高親合力與Na-KATP酶結合併引發刺激MEK-ERK途徑的激活而刺激ADPKD增殖(NguyenANetal.,2007;18:46-57)。子癇前期是妊娠高血壓的一個潛在的破壞性疾病，對其仍缺少有效的治療。已報導在子癇前期病人和該疾病的大鼠模型中卡西內酯和蟾蜍二烯類酯(bufodienolides)具有升高的循環水平(LopatinDAetal.，J.Hypertens.1999;17:1179-1187;GravesSVetal"AmJHypertens.1995;8:5-11;AdairCDetal"AmJNephrol.1996;16:529-531)。可用的數據表明在子癇前期中，Na-KATP酶抑制劑的升高的血漿濃度導致血管收縮和惡性高血壓(VuHVetal，，AmJNephrol.2005;25:520-528)。最近已經證實，對地高辛有專一性的Fab(Digibind)能夠使子癇前期病人的血壓降低和尿鈉排洩升高(PullenMAal.JPET2004;310:319-325)。與腎血管球硬化有關的蛋白尿是由於腎小球中足細胞突起所形成的裂孔結構受損所導致的。尤其，裂孔的隔膜蛋白質，例如去氧腎上腺素、ZOl、podocyn、突觸孔蛋白(synaptopodin)等等除了具有其結構性的功能之外，還參與一般的由Src族激酶的酪氨酸激酶Fyn所調節的信號途徑(BenzingT.JAmSocNephrol2004;15:1382-1391)。最近，人們認為裂孔結構中的關鍵角色是卩內收蛋白，一種受Fyn控制的細胞支架蛋白(GotohHBBRC2006;346:600-605;ShimaTetal"JBC2001;276:42233-42240)。已經在歐洲和中國人口中發現，連接在ACE上的內收蛋白多態與腎功能損傷有關(WangJGetal.，JMolMed2004;82:715-722;WangJGetal.，AmJKidneyDis.2001;38:1158-1168)。已經描述，作為哇巴因拮抗劑的Rostafuroxin和類似物能夠拮抗內收蛋白多態對酪氨酸激酶信號的分子效應(FerrandiM.et27al"JBC，2004;279:33306-14;Ferrarietal"AmJPhysiolRegul2006;290:R529-535;FerrariP.etal"MedHypothes.2007;68;1307-1314)。本發明的進一步目的是含有之前描述的一種或多種式(I)化合物，以及賦形劑和/或藥理學上可接受的稀釋劑的藥物組合物。所討論的組合物可以與式(I)化合物一起都包含已知的活性作用。本發明的進一步實施方案是一種製備藥物組合物的方法，其特徵在於使一種或多種式(I)化合物與適當的賦形劑、穩定劑和/或藥學上可接受的稀釋劑混合。現在將通過非限制性實施例對本發明進行更詳細地說明。實施例下列實施例報導了一些式(I)化合物的合成，而製備例報導了有用的中間體的合成。實施例1(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6_氮雜-73-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-aa)向攪拌的6國氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a，製備例1，1.028g)的THF(58mL)溶液中快速滴加2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(0.482g)和Na2HP04.12H20(2.32g)的H20(14mL)溶液。4h後，加入NaCl(0.5g)並攪拌混合物10min。分離各相併用1/1的THF/tBuOH(3x)萃取水相，之後再用tBuOH(3x)萃取。在Na2S04上千燥合併的有機萃取物，過濾並蒸發至幹。粗產物用EtOAc研磨4h並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-aa(1.247g，93%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):87.97(bb，3H)，7.26(d，0.5H),7.22(d，0.5H)，4.09(m，2H)，3.52(m，1H)，3.15(m，0.5H)，3.02(m，2H)，2.93(m，0.5H),2.45國1.00(m，18H)，0.84(s，3H)，0.79(s，3H)。實施例2(E,Z)3-(2-N-甲基氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽(I-ab)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a28製備例1，70mg)和2-N-曱基氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(III-a，製備例15，36mg)為原料製備產物，產率51%。粗產物以快速色譜法純化(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH85/15/1.5)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入1/1的EtOAc/Et20混合物，之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-ab。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):68.00(bb，3H)，7.25(d，0.5H),7.22(d，0.5H)，6.40(s，2H)，4.09(m，2H)，3.49(m，1H)，3.11(m，0.5H)，3.01(m，2H)，2.91(m，0.5H),2.47(s，3H)，2.30-1.00(m，18H),0.83(s，3H)，0.79(s,3H)。實施例3(E，Z)3-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽(I-ac)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a，製備例1，382mg)和3-N-曱基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b，製備例16，213mg)為原料製備產物，產率76%。粗產物以快速色語法純化(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH85/15/1.5)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入1/1的EtOAc/Et20混合物，之後過濾沉澱物，得到標題化合物I-ac。，H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):88.00(bb，3H)，7.21(d，0.5H),7.19(d，0.5H)，6.42(s，2H)，3.97(m，2H)，3.50(m,1H)，3.10國2.80(m，3H)，2.47(s，3H)，2.30-1.00(m，20H),0.83(s，3H)，0.79(s，3H)。實施例4(E，Z)3-3-(議)-吡咯烷基1氧基亞胺基-6-氮雜-73-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽(I-ad)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a,製備例1，334mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，171mg)為原料製備產物，產率88%。粗產物以快速色譜法純化(Si2，CHCl3/MeOH/26%NH4OH85/15/1.5)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入1/1的EtOAc/Et20混合物，之後過濾沉澱物，得到標題化合物I-ad。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):810.00(bb，3H),7.22(d，1H)，6.42(s，2H)，4.74(m，1H)，3.51(m，1H)，3.35畫3.00(m，4.5H),2.86(m，0.5H),2.50-0.97(m，20H),0.83(s，3H)，0.79(s，3H)。實施例5(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-ae)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b,製備例2，90mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(40mg)為原料製備產物，產率40%。分離各相併用THF(3x)萃取水相。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。用Et20研磨粗產物並過濾，得到為白色固體的標題化合物I-ae。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6,相對於TMS的ppm):67.85(bb，3H)，4.10(m，2H)，4'03(m，1H)，3.06(m，3H)，2.80(m，1.5H)，2.77(m，1.5H),2.80誦1.09(m，18H),0.82(s，1.5H)，0.79(s，1.5H)，0.78(s，1.5H),0.74(s，1.5H)。實施例6(E)3-(2_氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽(I-af)向3-(E)-[2-(9H-芴-9-基曱基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-c，製備例3，200mg)在乾燥的THF(0.96mL)中所形成的攪拌溶液中加入1M四丁基氟化銨的THF(0.390mL)溶液。在室溫下攪拌2h之後，將溶液濃縮至小體積並用快速色i普法純化(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH90/10/1)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液並蒸發至幹。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-af(112mg，88%)。iH畫NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S8.00(m，4H)，6.40(s，2H)，4.06(m,2H)，4.01(m，1H)，2.97(m，3H)，2.77(s，3H)，2.80-1.09(m，18H)，0.78(s，3H)，0.73(s，3H)。實施例7(Z)3_(2_氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基Ja-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-ag)按照實施例1中的描述，以3-(Z)-[2-(9H-芴-9-基曱基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-d，製備例3,160mg)和1M四丁基氟化銨的THF(0.314mL)溶液為原料製備產物，產率94%。用Et20研磨粗產物，過濾沉澱物，將其溶解在水中並凍幹，得到標題化合物I-ag。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):36.40(s，2H)，4.07(t，2H),4.02(m，1H)，3.02(m，1H)，2.99(s，2H),2.80(s，3H)，2.70(m，1H)，2.57(m，1H)，2.42(m，1H)，2.29-1.07(m,15H),0.84(s，3H)，0.80(s，3H)。實施例8(E，Z)3-(lN-甲基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-曱基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-ah)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b,製備例2，90mg)3-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b,製備例16，40mg)為原料製備產物，產率40%。分離各相併用THF(3x)萃取水相。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-ah。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):88.50(bb，2H)，4.10-3.95(m，3H)，2.94(bb，2H)，2.80(m，3H),2.76訓2.61(m,2H)，2.56(s，3H)，2.46國1.80(m，8H)，1.78畫1.10(m，IIH)，0.83(s，1.5H),0.79(s，1.5H)，0.78(s，1.5H)，0.73(s，1.5H)。實施例9(E,Z)3-[3-(R)-吡咯烷基I氧基亞胺基-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-ai)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-6-曱基-73-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b，製備例2，80mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，42mg)為原料製備產物，產率40%。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。將粗產物溶解在水中並凍幹，得到為31白色固體的標題化合物I-ai。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):69.42(bb，2H)，4.77(m，1H)，4.12(m，0.5H)，4.04(m，0.5H),3.30-3.06(m，4.5H),2.98(m，0.5H),2.80(s，1.5H),2.77(s，1.5H),2.82-1.10(m，20H)，0.83(s,1.5H),0.79(s，1.5H)，0.78(s，1.5H),0.73(s，1.5H)。實施例10(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7&-加碳-7-硫代雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-aj)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳-7-硫代雄甾烷-3，17-二酮(II-e,製備例4，75mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(33mg)為原料製備產物，產率76%。分離各相併用THF(3x)萃取水相。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-aj。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):39.76(d，0.5H),9.72(d，0.5H),7.91(bb,3H)，4.09(m，2H)，3.85(m，1H)，3.23(m，0.5H),3.04(m，2H)，2.93(m，0.5H)，2.85畫1.04(m，18H)，0.85(s，3H)，0.80(s，3H)。實施例11(E，Z)3-(2_氨基乙氧基亞胺基)4-氮雜刁a-加碳雄甾烷-l;酮二鹽酸鹽(I-ak)向攪拌的6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-f，製備例5，75mg)的二氧雜環己烷(lmL)溶液中快速滴加2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(33mg)的水(lmL)溶液。3h之後凍幹混合物並用Et20研磨剩餘物5h，過濾沉澱物。將粗產物溶解在水中並凍幹，得到為白色固體的標題化合物I-ak(89mg，83%)。iH曙NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):39.87(bb，0.5H)，9.54(bb，0.5H)，8.40(bb，1H)，8.15(bb，1.5H)，8.06(bb，1.5H),4.13(m，2H)，3.56(m，0.5H)，3.30-2.94(m，5H)，2.85(m，0，5H)，2.73-l,03(m，18H)，1.10(s，1.5H),1.08(s，1.5H),0.79(s，3H)。實施例12(E，Z)3-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄齒烷-17-酮二富馬酸鹽(I-al)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-f，製備例5，74mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b，製備例6，39mg)為原料製備產物，產率70%。粗產物用快速色謙純化(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH85/15/1.5)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入Et20之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-al。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):69.00(bb，6H)，6.46(s，4H)，3.96(m，2H)，3.20-2.70(m，6H)，2.50(s,3H),2.50-0.82(m，20H),0.94(s，3H)，0.78(s，3H)。實施例13(E，Z);3-P-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-^氮雜刁a-加碳雄甾烷-l7-酮二鹽酸鹽(I-am)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-f，製備例5，76mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，39mg)為原料製備產物，產率90%。！H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S9.77(bb，1H)，9.33(bb,2H)，8.27(bb，1H)，4.79(m，1H)，3.64畫1.00(m，28H)，1.09(s，1.5H),1.08(s，1.5H)，0.79(s，3H)。實施例14(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲醯基-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-an)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-6-甲醯基-7a-加碳雄齒烷-3，17-二酮(II-g，製備例6，80mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(38mg)為原料進行製備，產率90%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-anH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):88.40畫7.40(m，4H)，4.09(m，2H)，3.95國0.72(m，24H)，0.93(s，1.5H),0.88(s，1.5H)，0.75(s，3H)。實施例15(E，Z)3-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-曱醯基-7a-加碳雄按照實施例1中的描述，以6-氮雜-6-甲醯基-7a-加碳雄齒烷-3，17-二酮(II-g，製備例6，80mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b，製備例16，42mg)為原料進行製備，產率50%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-ao。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):58.37(s，0.5H),8.34(bb，2H)，8.32(s，0.5H),3.99(t,2H)，3.80(m，1H)，3.55(m，1H)，3.05曙2.82(m，4H)，2.72(t，1H)，2.52(s,3H)，2.46曙0.98(m，19H),0.92(s,1.5H),0.87(s，1.5H)，0.74(s，3H)。實施例16(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基j氧基亞胺基-6-氮雜-6-甲醯基-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-ap)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-6-曱醯基-73-加碳雄甾烷-3,17-二酮(II-g，製備例6，100mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，53mg)為原料進行製備，產率78%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-ap。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):39.00-8.00(m，3H)，4.75(m，1H)，3.95-0.70(m，28H)，0'92(s，1.5H),0.87(s，1.5H)，0.75(s，3H)。實施例173-(E，Z)-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-aq)按照實施例1的描述，以6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-h，製備例7，100mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(44mg)為原料進行製備，產率40%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-aq。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):89.11(bb，1H)，7.97(bb，3H)，5.45(bb，1H)，4.09(m，2H)，3.43(m，1H)，3.24(m，0.5H)，3.04(m，2H)，2.94(m，0.5H)，2.52-0.94(m，18H)，0.83(s，1.5H)，0.82(s，1.5H)，0.78(s，3H)。實施例18343-(E,Z)-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-ar)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-h，製備例7，148mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b,製備例16，79mg)為原料進行製備，產率60%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-ar。!H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S8.90(bb，1H)，8.66(bb，2H)，5.22(bb,1H)，3.98(m，2H)，3.40(m,1H)，3.10(m，0.5H)，2.91(m，2H)，2.85(m，0.5H),2.52(s，3H)，2.47-0.94(m，18H)，0.82(s，1.5H)，0.81(s，1.5H),0.78(s,3H)。實施例193-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基l氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-as)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-h，製備例7，179mg)和3-(R)-他咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，94mg)為原料進行製備，產率60%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-as。，H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):39.27(bb，2H)，8.93(bb，1H)，5.26(bb，1H)，4.76(bb，1H)，3.43(m,1H)，3.06-3.30(m，4.5H)，2.87(m，0.5H)，2.45(m，0.5H),2.39(m，1H),2.26(m，0.5H),1.卯-2.17(m，8.5H),1.82畫0.93(m，IOH)，0.83(s，1.5H)，0.82(s，1.5H)，0.78(s，3H)。實施例20(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-at)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-曱氧基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-i，製備例8,65mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(28mg)為原料進行製備，產率60%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-at。力-NMR(300MHz，DMSO-d6,相對於TMS的ppm):S7.87(bb，3H)，5.31(bb，0.5H)，5.28(bb，0.5H)，4.08(m，2H)，3.57(s，3H),3.21(m，0.5H),3.02(m，2H)，2.92(m，0.5H)，2.50-0.75(m，18H)，0.82(s，1.5H),0.81(s，1.5H)，0.78(s，3H)。實施例213-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基I氧基亞胺基-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亞胺基-雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-au)按照實施例1中的描述，以6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-i，製備例8，61mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，31mg)為原料進行製備，產率70%。用EtzO研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-au。iH隱NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):88.72(bb，2H)，5.31(bb，1H)，4.75(m，1H)，3.58(s，3H),3.50隱0.90(m,26H)，0.82(s，1.5H)！0.81(s，1.5H)，0.78(s，3H)。實施例22(E,Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-73-氮雜_73-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-av)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-j，製備例9，96mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(47mg)為原料進行製備，產率65%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-av。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):37.97(bb，3H)，6.99(bb，1H),4.08(m，2H),3.58(m，1H)，3.10-1.75(m，3H)，2.50-1.00(m，18H),1.05(s，1.5H)，1.04(s，1.5H)，0.78(s3H)。實施例23(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-aw)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(n-j，製備例9，58mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b，製備例16，32mg)和為原料進行製備，產率70°/。。用Et20研磨粗產物並過36濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-aw。iH-NMR(300MHz,DMSO-d6，相對於TMS的ppm):38.50(bb，2H)，6.98(bb,1H)，3.97(m，2H)，3.59(m,1H)，2.88(m，3H)，2.52(s，1.5H),2.51(s，1.5H)，2.50畫0.95(m20H)，1.05(s，1.5H)，1.04(s，1.5H)，0.78(s，3H)。實施例24(E，Z)3-P-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基刁a-氮雜加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-ax)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-j，製備例9，95mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，32mg)為原料進行製備，產率75%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-ax。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S9.04(bb，2H)，6.99(bb,1H)，4.74(bb,1H)，3.58(bb，1H)，3.07-3.28(m，3H)，2.88(m，2H)，2.46畫1.31(m，18H)，1.09(m，2H)，1.05(s，1.5H),1.04(s，1.5H),0.78(s，3H)。實施例25(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氮雜-"7a-加碳雄甾烷-n-酮二富馬酸鹽(I-ay)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k,製備例10，44mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(21mg)為原料進行製備，產率71%。1.5h之後凍幹混合物並用快速色i普純化剩餘物(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH90/10/1)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入Et20，之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-ay。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):86.45(s，4H)，4'07(t，2H)，3,00(m，2H)，2.92(m，1H)，2.78(bb，2H)2.70(t,1H)，2.41(m，1H)，2.28國1.20(m，IOH)，0.94(m，2H)，0.93(s，1.5H),1.04(s，1.5H)，0.78(s，3H)。實施例26(E，Z)3-(3-1\-甲基氨基丙氧基亞胺基)-73-氮雜-73-加碳雄甾烷-17-酮二富馬酸鹽(I-az)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k,製備例10，63mg)和3-N-曱基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b，製備例16，37mg)為原料進行製備，產率60%。1.5h之後凍幹混合物並用快速色譜純化剩餘物(Si02，CH2Cl2/MeOH/26°/。NH4OH85/15/1.5)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入Et20，之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-az。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S8.49(bb,1H),8.39(bb，2H)，6.61(s，4H)，3.96(t，2H)，3.47(bb，1H)，3.11(bb，2H)，2.92(bb，2H)，2.89(bb，1H)，2.55(s，3H)，2.34(bb，1H)，2.23畫1.30(m，腦)，0.96(s，1.5H)，0.95(s，1.5H),0.81(s，3H)。實施例27(E，Z)3-[3-(11)-吡咯烷基1氧基亞胺基-73-氮雜-73-加碳雄甾烷-17-酮二富馬酸鹽(I-ba)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k，製備例10，93mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，53mg)為原料進行製備，產率82%。2h之後凍幹混合物並用快速色語純化剩餘物(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH83/17/1.7)，向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入Et20，之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-ba。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6,相對於TMS的ppm):86.45(s，4H)，4.72(bb，1H)，3.25(m，3H)，3.11(m，1H)，2.87(m，3H)，2.44(m，1H)，2.30畫0.99(m，20H)，0.94(s，3H)，0.79(s，3H)。實施例28(E，Z)3-p-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氮雜刁a-甲醯基-了a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-bb)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-甲醯基-7a-加碳雄甾烷3，17-二酮(11-1，製備例11，50mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(23mg)為原料進行製備，產率75%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bb。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的38ppm):S8.12(s，1H)，7.86(bb，3H)，4.11(t，1H)，4.06(t，2H)，3.46(bb，1H)3.18(t，1H)，3.03(m，0.5H)，3.02(t，2H)，2.91(m，0.5H),2.35(m，1H)，2.72-1.12(m，17H)，0.90(s，3H)，0.78(s，3H)。實施例29(E，Z)3-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-7a-氮雜-7a-甲醯基-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-bc)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-甲醯基-7a-加碳雄甾烷3，17-二酮(11-1，製備例11，66mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b,製備例16，35mg)為原料進行製備，產率63%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bc。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S8.54(bb,2H)，8.12(s，1H)，4.11(t，1H)，3.95(t，2H),3.46(m，1H)，3.17(t，1H)，2.95(bb，0.5H)，2.88(t，2H),2.81(bb，0.5H)，2.51(s，3H)，2.35(m，1H)，2.20-1.05(m，20H)，0.89(s，3H)，0.78(s，3H)。實施例30(E，Z)3-[3-(11)-吡咯烷基氧基亞胺基-73-氮雜-73-甲醯基-73-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-bd)按照實施例1中的描述，以7a-氮雜-7a-曱醯基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II國1，製備例11,64mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，34mg)為原料進行製備，產率65%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bd。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):68.96(bb，2H)，8.12(s，1H)，4.73(m，1H)，4.11(m，1H)，3.50畫3.05(m，6H)，2.97(m，0.5H)，2.83(m，0.5H)，2.40-1.05(m，20H)，0.89(s，3H)，0.78(s,3H)。實施例31(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7-氧雜-7a-加碳雄齒烷-6，17-二酮鹽酸鹽(I-be)按照實施例1中的描述，以7-氧雜-7a-加碳雄齒烷-3，6，17-三酮(II-m，製備例12，88mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(41mg)為原料進行製備，產率66%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bf。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S7.78(bb，3H)，4.29(t，1H)，4.13畫3.69(m，3H)，3.28-3.18(m，1H)，3.04(m，2H)，2.97(m，0.5H)2.75-2.24(m,2.5H)，2.21-1.06(m，14H),0.87(s，3H)，0.81(s，3H)。實施例32(E，Z)-3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽(I-bf)按照實施例1中的描述，以7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，6,17-三酮(II-m，製備例12，130mg)和3-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b，製備例16，72mg)為原料進行製備，產率74%。用Et;jO研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bf。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S8.53(bb，3H)，4.32(m，1H)，4.09-3.94(m,3H)，3.29-3.19(m，1H)，2.91(m，2H)，2.86(m，0.5H),2.68-2.57(m，1H)，2.53(s，3H)2.46-2.24(m，8.5H)，2.19-1.05(m，15H),0.86(s，3H)，0.81(s，3H)。實施例33(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽(I-bg)按照實施例1中的描述，以7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮(II-m，製備例12，87mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，48mg)為原料進行製備，產率55%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bg。*11^]\111(300]\11^，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S9.20(bb，1H)，9.12(bb，1H)4.76(bb，1H)，4.43-4.21(m，1H)，4.13-3.97(m，1H)，3.28(m，4H)，3.20(bb，0.5H)2.69-2.23(m，3H)，2.20-1.08(m，16H)，0.87(s，3H)，0.81(s，3H)。實施例34(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-73-加碳雄甾垸_7，17-二酮富馬酸鹽(I-bh)按照實施例1中的描述，以6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮40(II-n，製備例12，60mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(28mg)為原料進行製備，產率56%。20h之後，用快速色鐠純化粗產物(Si02，CH2C12/MeOH/26%NH4OH93/7/0.7)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入Et20，之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bh。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):66.42(s，2H)，4.59(m，1H)，4.06(t，2H)，3.39(m，0.5H)，2.98(t，2H)，2.92(bb，0.5H),2.41(m，2H)，2.31(bb，1H)，2.22畫1.03(m，15H)，0.93(s，1.5H)0.91(s，1.5H)，0.80(s，3H)。實施例35(E，Z)3-G-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氧雜-"7a-加碳雄甾烷-"7，;n-二酮鹽酸鹽(I-bi)按照實施例1中的描述，以7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-o，製備例13，80mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(37mg)為原料進行製備，產率58%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bi。iH隱NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):67.66(bb，3H)，4.72(t，1H)，4.06(t，2H)，3.14(m,1H)，3.02(m，2H)，2.99(m，0.5H),2.42(m，0.5H),2.30-1.12(m，17H),1.06(s，1.5H)1.05(s，1.5H)，0.79(s，3H)。實施例36(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(1-1^)按照實施例1中的描述，以7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-o，製備例13，75mg)和3-N-曱基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b，製備例16，41mg)為原料進行製備，產率71%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bj。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):84.70(m，1H)，3.97(t，2H)，3.13(m，1H)，2.98畫2.84(m，3H)，2.54(s，3H)，2.44(m，1H)，2.28國1.09(m，18H),1.06(s，1.5H)1.05(s，1.5H)，0.78(s，3H)。實施例37(E，Z)3_P-(R)-吡咯垸基氧基亞胺基Ja-氧雜刁a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-bk)按照實施例1中的描述，以7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-o製備例13，95mg)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，58mg)為原料進行製備，產率69%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bk。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S8.89(bb，2H)，4.71(m，2H)，3.41-3.05(m，5H)，2.93(m，1H),2.43(m，1H)，2.30-1.09(m，18H)，1.06(s，1.5H)1.05(s，1.5H),0.78(s，3H)。實施例38(E,Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-5卩-雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I腸bl)按照實施例1中的描述，以6-氧雜-5p-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-p，製備例14，360mg)和2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(176mg)為原料進行製備，產率30%。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的I-bl。,H-匪R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):37.88(bb，3H)，4.41(bb，1H)，4.11(m，2H)，3.16(m，0.5H),3.05(m，2H)，2.76(m，1H)，2.70(m,0.5H),2.61-1.93(m，5H),1.74-1.08(m，IOH)，1.02(s,3H)，0.82(s,3H)。實施例39(E)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7,17-二酮富馬酸鹽(I-bm)在室溫下將3(E)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-q，製備例18，720mg)與1M四丁基氟化銨的THF(1.49mL)溶液的混合物攪拌2h。將溶液濃縮至小體積並用快速色鐠純化(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH86/14/1.4)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液並蒸發至幹。用Et26研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bm(340mg，57%)。力-NMR(300MHz,D20，相對於TMS的ppm):87.37(bb，1H)，6.66(s，2H)，4.25(m，2H)，3.76(m，1H)，3.30(m，2H)，3.01(m，1H)，2.69畫1.10(m，18H)，0.97(s，3H)，0.92(s，3H)。實施例40(Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽(I-bn)在室溫下將3(Z)-[2-(9H-芴-9-基曱基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-r，製備例18，688mg)與1M四丁基氟化銨的THF(1.5mL)溶液的混合物攪拌2h。將溶液濃縮至小體積並用快速色譜純化(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH86/14/1.4)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液並蒸發至幹。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bn(320mg,56°/。)。！H畫NMR(300MHz，D20,相對於TMS的ppm):S7.38(bb，1H)，6.56(s，2H)，4.26(m，2H)，3.75(m，1H)，3.32(m，3H)，2.66-1.16(m，18H)，0.97(s，3H)，0.92(s，3H)。實施例41(E，Z)3-P-氨基乙氧基亞胺基)-B-加碳雄甾烷-l-酮鹽酸鹽(I-bo)按照實施例1中的描述，以B-加碳雄甾烷-3，17-二酮(50mg，H.丄Ringold，J.Am.Chem.Soc.1960，961)和3-(2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(25mg)為原料進行製備。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。用EtOAc研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bo(57mg，87%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):57.40(s，2H)，4.06(m，2H)，3.04(m，2H)，2.88(m，0.5H),2.81(m，0.5H)，2.44-0.80(m，23H)，0.90(s，3H)，0.77(s，3H)。實施例42(E，Z)-3-3-(R)-吡咯烷基]氧基亞胺基-B-加碳雄齒烷-17-酮鹽酸鹽(I-bp)按照實施例1中的描述，以B-加碳雄甾烷-3，17-二酮(50mg，H.J.Ringold，J.Am.Chem.Soc.1960，961)和3-(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，製備例17，58mg)為原料進行製備。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、43過濾並蒸發至幹。用Et20研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bp(96mg，69%)。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):89.02(bb，2H)，4.71(m，12H),3.40-3.05(m，4H)，2,81(m，0.5H),2.75(m，0.5H)，2.45-0.82(m，25)，0'91(s，3H),0.78(s,3H)。實施例43(E,Z)-3-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽(I-bq)按照實施例1中的描述，以6-氧雜-7a-加碳雄齒烷-3，7，17-三酮(II-n，製備例12，210mg)和3-N-曱基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b，117mg)為原料進行製備，產率49%。20h之後，用快速色語純化粗產物(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH90/10/0.1)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入Et20，之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bq。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):56.42(s，2H)，4.58(m，1H)，3.98(m，2H)，3.23(m，0.5H),2.89-1.0(m，22.5H),2.47(s，3H)，0.92(s，1.5H)，0.91(s,1.5H),0.79(s，3H)。實施例44(E，Z)3-[3-(議)-吡咯烷基氧基亞胺基-6-氧雜-73-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽(I-br)按照實施例1中的描述，以6-氧雜-7a-加碳雄齒烷-3，7,17-三酮(II-n，製備例12，210mg)和3(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，117mg)為原料進行製備，產率51%。2h之後，用快速色鐠純化粗產物(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH90/10/0.1)。向濃縮的級分中加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入Et20,之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-br。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):56.44(s，2H)，4.74(m，1H)，4.62(dd，0.5H)，4.54(dd，0.5H)，3.40扁1.00(m，25H)，0.92(s，1.5H)0.91(s，1.5H),0.79(s，3H)。實施例45(E，Z)-l(L氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-bs)按照實施例1中的描述，以6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-s，製備例19，35mg)和3-(2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(17mg)為原料進行製備。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。用EtOAc研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bs(43mg，94%)。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):87.87(bb，3H)，4.08(m，2H)，3.78-3.40(m，3H)，3.18(m,0.5H),3.04(m，2H)，2.94(dd，0.5H)，2.50-1.75(m，18H)，0.90(s，1.5H),0.90(s，1.5H),0.79(s，3H)。實施例46(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽(I-bt)按照實施例1中的描述，以7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-t，製備例20，85mg)和3-(2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(41mg)為原料進行製備。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。用EtOAc研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bt(80mg，72%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S7.83(bb，3H)，4.07(m,2H)，3.65畫3.35(m，3H)，3.02(m，2H)，2.46-1.01(m，18H)，0.95(s，1.5H),0.94(s，1.5H),0.79(s，3H)。實施例47(E,Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽(I-bu)按照實施例l中的描述，以6-氮雜雄甾烷-3,7，17-三酮(II-u，製備例21，147mg)和3-(2-氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(72mg)為原料進行製備。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物、過濾並蒸發至幹。用EtOAc研磨粗產物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bu(141mg,73%)。力畫NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):57.88(bb，3H)，7.46(s，0.5H),7.37(s，0.5H),4.09(m，3H)，3.17(m，0.5H)，3.04(m，3.5H)，2.40誦1.00(m，16H)，0.90(s，3H)，0.82(s，3H)。實施例48(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基l氧基亞胺基-6-氮雜雄齒烷-7，l-二酮富馬酸鹽(I-bv)按照實施例l中的描述，以6-氮雜雄甾烷-3,7，17-三酮(II-u，製備例21，55mg)和3(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c，32mg)為原料進行製備，產率58%。2h之後，加入2MNaOH並用CH2Cl2(3x)萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。將剩餘物溶解在MeOH中，加入化學計算量的富馬酸MeOH溶液。加入EtOAc，之後過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物I-bv。'H-匪R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S7.46(s，0.5H),7.33(s，0.5H),6.42(s，2H)，4.72(m，1H)，3.30國2.95(m，6H)，2.40-1.00(m，18H),0.89(s，3H)，0.81(s，3H)。製備例16-氮雜-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a)向攪拌的3,3:17,17-雙(亞乙二氧基)雄甾烷-6-酮(4.5g)的THF(92mL)溶液中快速滴加羥基胺鹽酸鹽(2.4g)、Na2HP04*12H20(12.33g)的H20(44.5mL)溶液。24之後用EtOAc(3x)萃取混合物。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥、過濾並蒸發至幹，得到3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6(E)-羥基亞胺基雄甾烷(4.65g，100%)。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):810.37(s，1H)，3.92-3.67(m，8H)，3.15(bb，1H)，2.16(m,1H)，1.95畫1.07(m,17H),0.94(s，1H)，0.74(s，3H)，0.64(s，3H)。0。C下向攪拌的3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6(E)-羥基亞胺基雄甾烷(7.2g)的吡啶(115mL)溶液中加入曱苯磺醯氯(10.15g)。在室溫下經24h之後將溶液加熱至40°C並保持48h。冷卻至室溫之後加入水(5.5ml)。48h之後，用5%的NaHC03水溶液淬滅至pH8。蒸發溶液，加入水(180mL)並用CH2Cl2(3x80mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用快速色i普純化粗產物(SK)2，己烷/Et2090/10)，得到3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(6.56g,91%)。iH-NMR(300MHz,DMSO-d6，相對於TMS的ppm):37.03(bb，1H)，3.93畫3.69(m，8H)，3.47-3.37(m，1H),2.32(m，1H)，1.98-1.10(m,17H),0.76(s，3H)，0.72(s，3H)。在回〉充下將3，3:17，17誦雙(亞乙二拿、基)畫6畫費、雜一7a-力口碳雄甾坑畫7-酉同(2.42g)和pTSA'H2O(5.67g)在丙酮(190mL)和水(19mL)中的溶液攪拌2h。加入5%的NaHC03水溶液中和溶液並蒸發丙酮。用CH2C12(3x50mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用EtOAc/Et2040/60混合物研磨剩餘物並過濾沉澱物，得到為白色固體的標題化合物1I-a(1.50g，950/。)。力-NMR(300MHz:DMSO-d6，相對於TMS的ppm):37.23(bb,1H)，3.86誦3.73(m，1H)，2.64國1.04(m，19H),0.92(s，3H)，0.80(s，3H)。製備例26-氮雜-6-曱基-7a-加碳雄甾烷-3，7,17-三酮(II-b)在N2(40mL)下，向攪拌的3,3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(製備例1，l.OOg)的THF溶液中加入NaH(60%，分散於490mg礦物油中)。lh之後加入Mel(1.064mL)。在室溫下攪拌1,5h，之後加入H2O(30mL)淬滅混合物並用EtOAc(3x)萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹，得到3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7-酮(1.00g，97%)。JH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):83.95-3.70(m，9H)，2.76(s,3H)，2.50(m，1H),2.14隱2.00(m，2H)，1.94-1.08(m，15H),1.04-0.92(m，1H)，0.79(s，3H)，0.75(s，3H)。按照上述6-氮雜-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(製備例l)的製備步驟，由3,3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7-酮製備6-氮雜-6-甲基-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-b)，產率85%。用H20洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹，得到標題化合物II-b。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S4.32(m，1H)，3.04-2.93(m，IH)，2.76(m，IH)，2.73(s，3H)，2.46-1.05(m，17H)，0.83(s，3H)，0'79(s，3H)。製備例33(E)-2-(9H-芴-9-基曱基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-曱基-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-c)和3(Z)-[2-(9H-芴-9-基甲基羰基)-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-曱基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-d)在0。C的CH2Cl2(35mL)+，於N2下向(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氣雜-6-曱基-7a-加碳雄甾烷-7,17-二酮鹽酸鹽(I-ae)(430mg，35/65比例)和Et3N(301pL)的攪拌溶液中加入9-芴基曱氧基羰基氯(301mg)。在室溫下攪拌過夜之後加入水並用CH2Cl2萃取混合物。用5。/。NaHC03洗滌有機相、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用快速色語純化剩餘物(Si2;正己烷/EtOAc70/30)，得到3(E)-[2-(9H-藥-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-c，205mg，33%)和3(Z)-[2-(9H-芴-9-基曱基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-d，168mg，27%)。II-c:'H-匪R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S7.87(bb，2H),7.67(bb，2H)，7.45-7.26(m，5H)，4.31國4.15(m,3H),4.02-3.80(m,3H)，3.27-3.16(m，2H)，2.75(s，3H)，2.72-2.52(m，2H)，2.46-1.78(m，7H)，1.68-0.98(m，12H)，0.74(s，3H)，0.66(s，3H)。II-d:力-匪R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S7.88(bb，2H)，7.66(bb，2H)，7.45-7.27(m，5H),4.34-4.15(m,3H)，4.02誦3.78(m，3H)，3.21(m，2H)，2.92(m，1H)，2.75(s，3H)，2.76-2"35(m，3H)，2.82-1.00(m，17H),0.78(s，3H)，0.77(s，3H)。製備例46-氮雜-7a-加碳-7-硫代雄甾烷-3，17-二酮(II-e)向攪拌的6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-a，製備例1,52mg)的曱苯(2mL)溶液中加入Lawesson試劑(40mg)，在室溫下攪拌3h。加入Si02並將混合物蒸發至幹。用快速色謙純化剩餘物(己烷/丙酮65/35)，得到標題化合物1I畫e(48mg，88%)。iH陽NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):89.72(bb，1H)，4.13(m，1H)，482.91陽2.70(m,3H)，2.46-2.30(m，2H)，2.22(m，1H)，2.13-1.89(m，4H)，1.80-1.08(m，9H)，0.93(s，3H)，0.81(s，3H)。製備例56-氮雜,a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(n-f)在室溫、N2(35mL)下，經5分鐘向攪拌的3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(1.175g)的THF溶液中逐份加入LiAlH4(0.607mg)，在回流下攪拌混合物lh。用水浴冷卻懸浮液，之後小心地加入H2O(0.6mL)和4NNaOH(0.6mL)進行淬滅。用Celite墊過濾混合物並用THF(3xl0mL)洗滌濾餅。用鹽水洗滌濾液、在Na2S04上乾燥、蒸發至幹並用快速色譜純化剩餘物(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH92/8/0.8)，得到3，3:17，17隱雙(亞乙二氧基)畫6-氮雜-7a-加碳雄甾烷(880mg，77%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):83.87-3.07(m，8H)，2.84(m，1H)，2.64-2.51(m，2H),1.91-0.99(m，19H),0.76(s，3H)，0.75(s，3H)，0.67(m，1H)。按照上述6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(製備例l)的製備步驟，由3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷製備6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮，產率95%。用H20洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹，得到標題化合物II-f。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):62.94-2.76(m，2H)，2.63(m,1H)，2.46國2.21(m，3H)，2.14-1.89(m，5H)，1.82-1.02(m，IIH)，0.97(s，3H)，0.84(m，1H)，0.79(s，3H)。製備例66-氮雜-6-曱醯基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-g)在0°C下將甲酸在CHCl3(3.9mL)中的1M溶液滴加至DCC(403mg)的CHCl3溶液中。再攪拌混合物5min，之後將其加入到冰冷的6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-f，製備例5，300mg)的吡啶(2.9mL)溶液中。然後在冰浴下攪拌混合物lh。蒸發溶劑，之後加入EtOAc得到沉澱物，過濾除去沉澱物並用EtOAc洗滌。將合併的有機萃取物蒸發至幹，用快速色i昝純化剩餘物(Si02，己烷/丙酮1/1)，得到標題化合物II-g(250mg，76%)。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):58.29(s，1H)，3.81畫3.72(m，2H)，3.29(m，1H),2.93(m,1H)，2.47-0.97(m，18H)，0.97(s，3H),0.76(s，3H)。製備例76-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-h)按照上述6-氮雜-7a-加碳-7-疏代雄甾烷-3，17-二酮(製備例4)的製備步驟，由3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷(製備例5，567mg)製備3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳-7-硫代雄甾烷，產率62%。用快速色譜純化粗產物(Si02，己烷/EtOAc40/60)。'H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S9.55(bb，1H)，3.92-3.65(m，9H)，2.80-2.58(m,2H)，1.99畫0.98(m,17H)，0.77(s，3H)，0.73(s，3H)。向攪拌的3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-73-加碳_7-硫代雄甾烷(600mg)的吡啶(30mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(789mg)。在60。C下經48h之後冷卻溶液並用5%的NaHC03水溶液將其淬滅至pH8。蒸發溶液，之後加入水(180mL)，用CH2Cl2(3x80mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用快速色鐠純化粗產物(SK)2，CH2Cl2/異丙醇/MeOH94/3/3)，得到3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷(510mg，85%)。)H-匪R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):88.70(s，1H)，4.90(bb，1H)，3.94-3.68(m，8H)，2.12-1.07(m，19H)，0.86(bb，1H)，0.75(s,3H)，0.70(s，3H)。按照上述6-氮雜-7a-加碳-雄齒烷-3，7，17-三酮(製備例l)的製備步驟，由3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(2)-羥基亞胺基雄甾烷(461mg)製備6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮，產率95%。用快速色鐠純化粗產物(Si02，CH2Cl2/iPrOH95/5)，得到標題化合物1I-h(369mg)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):88.83(s，1H)，5.14(bb，1H)，3.67(m，1H)，2.70(m,1H)，502.48隱1.90(m，9H)，1.81國1.02(m，9H)，0.91(s，3H)，0.73(s，3H)。製備例86-氮雜-7a-加碳7-(Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮(II-i)向攪拌的3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳-7-硫代雄甾烷(製備例6)(240mg)的吡啶(6.5mL)溶液中加入甲氧基胺鹽酸鹽(380mg)。在60。C下於密封高壓貯罐中經歷48h之後，冷卻溶液並用5%的NaHC03水溶液將其淬滅至pH8。蒸發溶液，之後加入水(180mL)，用CH2Cl2(3x80mL)萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用快速色傳純化粗產物(Si02，丙酮/己烷50/50)，得到3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷(210mg，85%)。iH-NMR(300MHz,DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S4.90(bb，1H)，3.96-3.65(m，8H),3.57(s,3H)，2.12畫1.10(m，19H)，0.94-0.80(m，1H)，0.75(s，3H)，0.70(s，3H)。按照上述6-氮雜-7a-加碳-雄甾烷-3，7，17-三酮(製備例l)的製備步驟，由33:l，l;雙(亞乙二氧基)-^氮雜刁a-加碳-7-(Z)-曱氧基亞胺基雄甾烷(210mg)製備6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-曱氧基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮，產率95%。用快速色鐠純化粗產物(Si02，己烷/EtOAc5/95)，得到標題化合物II-i(176mg)。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):35.32(bb，1H),3.69(m，1H)，3.57(s，3H)，2.73(m，1H)，2.47-1.90(m，8H)，1.81隱0.99(m，IOH)，0.90(s，3H)，0.79(s，3H)。製備例97a-氮雜-7a-加碳雄甾烷3，7，17-三酮(II-j)在大氣壓下的H2中將3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)雄甾-5-烯-7誦酮(5.99g)和10。/。Pd/C(0.599g)在二氧雜環己烷(186mL)中的混合物攪拌7h。用Celite過濾混合物並將濾液蒸發至幹。用快速色鐠純化粗產物(Si02，己烷/EtOAc75/25)。用己烷/Et201/1研磨產物並過濾沉澱物，得到3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)雄齒烷-7-酮(4.06g，67%)。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):33.94-3.74(m，8H)，2.47(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，1H)，1.94-1.02(m，17H)，1.13(s，3H)，0.82(s，3H)。按照上述3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6(E)-羥基亞胺基雄甾烷(製備例l)的製備步驟，由3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)雄齒烷-7-酮(2.20g)以定量的產率製得3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7(E)-羥基亞胺基雄甾烷。H-醒R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S10.17(s，1H)，3.88-3.71(m，8H)，2.89(bb，1H)，2.23畫2.05(m，2H)，1.89國0.97(m，16H)，0.90(s，3H)，0.80(m，1H)，0.77(s,3H)。按照上述6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(製備例l)的製備步驟，由3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7(E)-羥基亞胺基雄甾烷(l.lg)製備7(E)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮，產率59%。用快速色譜純化粗產物(SK)2，CH2CV丙酮/己烷20/20/60),得到7(E)-羥基亞胺基雄甾烷-3,17-二酮(508mg)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):810.37(s，1H)，3.00(bb，1H)，2.57-2.30(m，5H)，2.15-1.88(m，4H),1.74-0.89(m，IOH)，1.13(s，3H)，0.82(s，3H)。按照上述3，3:17,17畫雙(亞乙二氧基)-6-氮雜畫7a-加碳雄甾烷-7畫酮(製備例l)的製備步驟，由7(E)-羥基亞胺基雄甾烷-3，17-二酮(490mg)製備7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮，產率79%。，H-匪R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S7.00(bb，1H)，3.62(bb，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.54-2.24(m，2H)，2.27-1.30(m，14H),1.15(s，3H)，l.ll(m，2H)，0.79(s，3H)。製備例107a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k)按照上述3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜_73-加碳雄甾烷(製備例l)的製備步驟，由3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7(E)-羥基亞胺基雄甾烷(製備例9，640mg)製備3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮，產率91%。用9/1的己烷/Et20研磨粗產物，得到3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(583mg)。tH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):66.74(bb，1H)，3.88-3.71(m，8H)，3.30(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，1.99畫1.10(m，17H)，0.96(m，1H)，0.92(s，3H)，0.75(s，3H)。按照上述3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-6-氮雜-7&-加碳雄甾烷(製備例5)的製備步驟，由3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(2961118)製備3,3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷，產率44%。用快速色鐠純化粗產物，得到3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7a-氮雜-7a-加碳雄齒烷(125mg)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):83.90-3.60(m，8H)，2.74-2.57(m，2H)，2.25(m，1H)，1.93隱1.08(m,19H),0.85(m，1H)，0.80(s，3H)，0.75(s，3H)。按照上述6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(製備例5)的製備步驟，由3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷(395mg)製備7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮，產率42%。用快速色語純化粗產物(Si02，CH2Cl2/MeOH/26%NH4OH93/7/0.7)，得到標題化合物1I-k(128mg)。力畫NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):52.80-2.60(m，2H)，2.45畫2.24(m，3H)，2.15畫1.16(m，16H)，1.15-0.93(m，2H)，1.05(s，3H)，0.79(s，3H)。製備例117a-氮雜-7a-曱醯基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-l)按照上述6-氮雜-6-甲醯基-7a-加碳雄甾烷3，17-二酮(製備例6)的製備步驟，由7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-k，製備例1055mg)以定量的產率製得7a-氮雜-7a-曱醯基-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮。用快速色鐠純化粗產物(Si02,己烷/丙酮60/40)，得到標題化合物1I-l(60mg)。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S8.13(s，1H)，4.15(m，1H)，3.52畫3.39(m，1H)，3.18(m，1H)，2.47-1.08(m，19H),0.91(s，3H)，0.89(s，3H)。製備例127-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮(II-m)和6-氧雜-7a-加碳雄齒烷-3，7，17-三酮(II-n)0。C下向攪拌的6a-羥基雄甾烷-3，17-二酮(4.90g)的吡啶(10mL)溶液中加入DMAP(94mg)和Ac20(4.55mL)。在室溫下攪拌過夜之後蒸發溶液。用水處理剩餘物並用EtOAc(2x)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥、過濾並蒸發至幹，得到6a-乙醯氧基雄甾烷-3，17-二酮(5.57g，100%)。iH畫NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):34.66(m，1H)，2.47-2.33(m，2H)，2.30-2.01(m，4H)，2.00(s，3H)，1.98-1.08(m，12H),1.05(s，3H)，l.OO(m，1H)，0.84(m，1H),0.80(s，3H)。在0。C、]\2下經15min向攪拌的6a-乙醯氧基雄齒烷-3，17-二酮(5.57g)的MeOH(188mL)溶液中逐份加入NaBH4(615mg)。在室溫下攪拌1.5h之後，小心地加入H2O(200mL)來淬滅混合物。蒸發MeOH並用EtOAc萃取濃縮的溶液。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用快速色譜純化混合物(SiO;t，環己烷/Et20/丙酮60/20/20)，得到6a-乙醯氧基雄甾烷-3p，17卩-二醇和6a-乙醯氧基雄甾烷-3a，17(J-二醇(90/10的混合物，5.30g,95%)。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S4.55(m，1H)，4.49(bb，1H)，4.43(bb，1H)，3.41(m，1H)，3.28(m，1H)，1.97(s，3H)，1.88國0.82(m,19H),0.79(s，3H)，0.64(m，1H)，0.61(s，3H)。0。C下向攪拌的6a-乙醯氧基雄甾烷-鄧，17p-二醇和6a-乙醯氧基雄甾烷-3a，17卩-二醇(90/10的混合物，5.30g)的DMF(120mL)溶液中加入咪唑(4.53g)和叔丁基二曱基氯矽烷(5.02g)。在室溫下攪拌過夜之後，加入H2O(150mL)來淬滅混合物。蒸發DMF並用Et20萃取濃縮的溶液。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用快速色譜純化混合物(Si02，環己烷/Et20M/5)，得到3卩，17p-二(二曱基叔丁基甲矽烷基氧基)-6a-乙醯氧基雄甾烷和3a，17p-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)-6a-乙醯氧基雄甾烷(90/10的混合物，7.58g，87%)。力-NMR(300MHz，DMSO-(V丙酮-d6，相對於TMS的ppm):84.60(m，1H)，3.59(m，1H)，3.55(m，1H)，1.95(s，3H)，1.93-0.88(m，20H),0.85(m，20H),0.68(s，3H)，0.68(m，1H)，0.03-0.00(m，12H)。向攪拌的3p，17p-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)-601-乙醯氧基雄甾烷和3a，17p-二(二曱基叔丁基曱矽烷基氧基)-601-乙醯氧基雄甾烷(90/10的混合物，7.58g)在MeOH/二氧雜環己烷1/4(100mL)中的溶液中加入K2C03(896mg)。在40。C下攪拌72h，之後加入H20淬滅混合物。蒸發有機溶劑並用EtOAc萃取濃縮的溶液。用鹽水洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹，得到3p，17p-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)雄甾烷-6a-醇和3a,17p-二(二曱基叔丁基甲矽烷基氧基)雄甾烷-6a國醇(90/10的混合物，6.30g，85%)。iH-匪R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):84.30(bb，1H)，3.55(bb,1H)，3.47(m，1H)，2.05(bb，1H)，1.92-1.73(m，2H)，1.68-0.87(m，17H)，0.84(s，18H),0.72(s，3H)，0.62(s,3H)，0.56(m，1H)，0.02(s，3H)，O.Ol(s，6H),O.Ol(s，3H)。在N2下向3p，17p-二(二曱基叔丁基曱矽烷基氧基)雄甾烷-6a-醇和3a，17(3-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)雄甾烷-6a-醇(90/10的混合物，6.30g)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入NMNO(4.07g)、TPAP(0.412g)和4A的分子篩(3.50g)。攪拌混合物2h，之後加入Si02。用快速色i脊純化混合物(SK)2，n-己烷/Et2050/50),得到3p，17卩-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)-雄甾烷-6-酮和3a，17p-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，6.30g，100%)。^畫NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S3.68(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.20國2.12(m，1H)，1.99-1.05(m，18H)，0.90(s，9H)，0.88(s，9H)，0.75(s，3H)，0.74(s，3H)，0.07-0.03(s，12H)。0°C下經15min向攪拌的3p，17p-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3a，17卩-二(二曱基叔丁基甲矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮(混合物90/10，660mg)的CH2Cl2(10mL)溶液中逐份加入3-氯過苯曱酸(~70%，1.20g)。在室溫下攪拌72h之後，小心地加入5%的K2CO^K溶液(200mL)來淬滅混合物。用Na2S03溶液、鹽水洗滌有機層，在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用快速色鐠純化混合物(Si02，環己烷/EtOAc13/1)，得到3J5，17p-二(二曱基叔丁基甲矽烷基氧基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3a，17卩-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，101mg，14%)。iH-NMR(300MHz，55丙酮-&，相對於TMS的ppm):84.21國4.09(m，1H)，3.93(m，1H)，3.69畫3.57(m，1H)，3，64(m，1H)，3，10(m，1H)，2.02-1.02(m，17H),0.89(s，9H)，0.88(s，9H)，0.86(s，3H)，0.77(s，3H)，0.06(s，6H)，0.04(s,3H)，0.03(s，3H)，3卩，17p-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3a，17p-二(二曱基叔丁基曱矽烷基氧基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(卯/10的混合物，203mg，28。/o)的iH-NMR(300MHz，丙酮-(16相對於TMS的ppm):84.48(m,1H)，3.72-3.60(m，1H)，3，65(m,1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.602-1.00(m，17H)，0.90(s，3H)，0.89(s，9H)，0.88(s，9H),0.76(s，3H)，0.07(s，6H)，0.04(s，3H)，0，03(s，3H)。向攪拌的3|3，17|3-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3a，17p-二(二曱基叔丁基甲矽烷基氧基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮(卯/10的混合物，680mg)的THF(15mL)溶液中加入TBAF在THF(7.40mL)中的1M溶液。48h之後用5%的Na2HP04水溶液淬滅混合物並用CH2Cl2萃取。用H20洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹。用快速色語純化剩餘物(Si02，CH2Ch/丙酮80/20)，得到3p，17p-二羥基-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3a，17p-二羥基-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，390mg，98%)。!H畫NMR(300MHz，DMSOd6，相對於TMS的ppm):S4.56(bb，1H)，4.52(bb，1H)，4.14(m，1H)，3.83(bb，1H)，3.46國3.36(m，1H)，3.31(m，1H)，3.03(m，1H),1.93-0.87(m,17H)，0.74(s，3H)，0.63(s，3H)。按照上述3p，17p-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)-雄甾烷-6-酮和3a，17卩-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)-雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，製備例12)的製備步驟，由3p，17p-二羥基-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3a，17卩-二羥基-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮(卯/10的混合物，390mg)製備7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，6，17-三酮，產率84%。用快速色鐠純化粗產物(Si02，己烷/丙酮80/20)，得到7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，6，17國三酮(II-m，330mg)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):64.31(bb，1H)，4.05(bb，1H)，3.60(m，1H)，2.84(bb，1H)，562.47-1.10(m，16H)，0.94(s，3H)，0.82(s，3H)。按照上述3卩，17卩-二羥基-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3卩，17卩-二羥基-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，製備例12)的製備步驟，由3p，17p-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3p，17p-二(二曱基叔丁基甲矽烷基氧基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物，1.32g)製備3卩，17卩-二羥基-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3a，17p-二羥基-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物)，產率96%。用快速色語純化粗產物(Si02，己烷/丙酮60/40)，得到3(5，17卩二羥基-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3卩，17卩-二羥基-6-氧雜國7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物，740mg)。力-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):84.72(bb，1H)，4.51(bb，1H)，4.43(m，1H)，3.46-3.36(m，1H)，3.32(m，1H),2.16(m，1H)，2.13(m，1H)，1.96畫0.81(m,17H)，0.76(s，3H)，0.62(s，3H)。按照上述3p，17p-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3a,17p-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，製備例12)的製備步驟，由3p，17p-二羥基-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮和3p，17p-二羥基-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(90/10的混合物620mg)製備6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮，產率70%。用快速色謙純化粗產物(Si02，己烷/丙酮/CH2C1250/25/25)，得到標題化合物II-n(440mg)。力-NMR(300MHz，丙酮-(16，相對於TMS的ppm):S4.81(m，1H),2.87-2.67(m,2H)，2.57-2.40(m，4H)，2.33國2.22(m，1H)，2.17畫1.21(m，12H)，01.15(s，3H)，0.92(s，3H)。製備例137a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(II-o)按照上述3，3:17，17-雙(亞乙二氧基)雄甾烷-7-酮(製備例9)的製備步驟，由3p，np-二羥基雄齒-5-烯-"7-酮(700mg)製備3卩，17p-二羥基雄甾烷-7-酮，產率96%。用快速色鐠純化粗產物(SK)2，己烷/丙酮/CH2CU10/10/10)，得到3卩，17p-二羥基雄甾烷-7-酮(670mg)。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):84.53(bb，1H)，4.44(bb，1H)，3.47國3.27(m，2H)，2.45國2.31(m，2H)，2.05-1.91(m，1H)，1.89-0.78(m，17H)，0.99(s，3H)，0.59(s，3H)。按照上述3p，17p-二(二曱基叔丁基曱矽烷基氧基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3a，17p-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，製備例12)的製備步驟，由3卩，17卩-二羥基雄甾烷-7-酮(730mg)製備3p，17p-二羥基-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮，產率86%。用快速色i普純化粗產物(SK)2，己烷/丙酮/CH2Cl240/30/30)，得到3p，17卩-二羥基-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(660mg)。，H-畫R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S4.55(bb,2H)，4.40(bb，1H)，3.54國3.43(m，1H)，3.32(m，1H)，2.99(m，1H)，1.93畫0.94(m，18H)，0.91(s，3H)，0.61(s，3H)。按照上述3p，17p-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3a，17p-二(二曱基叔丁基甲矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮(90/10的混合物，製備例12)的製備步驟，由3p，17卩-二羥基-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7-酮(300mg)製備7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮，產率81%。用快速色譜純化粗產物(Si02，己烷/丙酮/CH2Cl250/25/25)，得到標題化合物II-o(240mg)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):84.73(m，IH)，3.16(m，1H),2.47-2.27(m，3H)，2.13(m，IH)，2.08-1.33(m，13H)，1.22(m，IH)，1.16(s，3H)，0.80(s，3H)。製備例146-氧雜-5卩-雄甾烷-3，7，17-三酮(II-p)在60°C、劇烈攪拌下，向3p-羥基雄甾-5-烯-7，17-二酮的攪拌的t-BuOH(385mL)溶液和0.25M的K2C03水溶液(97.5mL)中加入0.37M的NaI04水溶液(63.4mL)和0.05M的KMn04水溶液(7.3mL)。15分鐘之後，加入0.05M的KMn04水溶液(5mL),之後經0.5h滴加0.37M的Nal04水溶液(253.6mL)。5分鐘之後加入0.05M的KMn04水溶液(3mL)。在60°C下經1.5h後用水浴冷卻所述懸浮液，之後小心地加入10%的NaHS03水溶液進行淬滅。向濃縮的水溶液中加入NaCl(100g),之後用CH2Cl2萃取。用H20洗滌合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥並蒸發至幹，得到3p-羥基-5,17-二氧代-5，7-斷-B-降雄甾-7-羧酸(4.16g，78。/0)。iH誦NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S12.17(bb,1H)，4.65(bb，1H)，4.17(bb，1H)，3.05(bb，1H)，2.44-2.13(m，3H)，2.13誦1.18(m，IOH)，0.90(s，3H),0.76(s，3H)。0。C下向3p-羥基-5，17-二氧代-5，7-斷-B-降雄甾-7-羧酸(200mg)在曱苯(2.9mL)和MeOH(4mL)中所形成的攪拌溶液中滴加2M(三甲基曱矽烷基)重氮曱烷的己烷(0.412mL)溶液。2h之後加入Si02並用快速色譜純化混合物(SK)2，CH2Cl2/MeOH90/10)，得到3卩-羥基-5，17-二氧代-5，7-斷-B-降雄留-7-羧酸甲酯(180mg，88%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S4.66(bb，1H)，4.19(bb，1H)，3.43(s,3H)，2.98(m，1H)，2.43畫2.24(m，3H)，2.11-1.95(m，2H)，1.91-1.19(m，IIH)，0.87(s，3H)，0.77(s，3H)。在0。C、N2下，經15min向3p-羥基-5，17-二氧代-5，7-斷-B-降雄甾-7-羧酸曱酯(900mg)的THF(9mL)溶液中逐份加入NaBH4(306mg)。在室溫下攪拌1.5h之後，小心地加入1NHC1調節至酸性pH以淬滅混合物，並用CH2Cl2/tBuOH9/l萃取。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物並蒸發至幹，得到3p，17p-二羥基-6-氧雜-5p-雄甾烷-7-酮(800g，94%)。iH畫NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):54.61(bb，1H)，4.49(bb，1H)，4.24(bb,1H)，3.57(bb，1H)，3.45(m,1H)，2.42(m，1H)，2.08-1.ll(m，14H)，1.04(m，1H)，0.97國0.85(m，1H)，0.93(s，3H)，0.64(s，3H)。向攪拌的NaBr03(664mg)的H20(9mL)溶液中加入Ru02二水合物(24mg)和EtOAc(18mL)。10分鐘之後加入3卩，17卩-二羥基-6-氧雜-5卩畫雄甾烷-7-酮(450mg)。在室溫下攪拌15分鐘之後，小心地加入i-PrOH來淬滅混合物並用EtOAc萃取。在Na2S04上乾燥合併的有機萃取物並蒸發至幹。用己烷/Et201/l研磨粗產物並過濾沉澱物，得到標題化合物II-p(360mg，80%)。iH-NMR(300MHz，丙酮-(16，相對於TMS的ppm):84.61(bb,1H)，2.98國2.87(m，1H)，2.83國2.73(m，2H)，2.64畫2.18(m，5H)，1.94-1.46(m，8H)，1.32畫1.18(m，1H)，1.25(s，3H)，0.92(s，3H)。製備例153-N-甲基氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(III-a)在劇烈攪拌下，向氫氧化鉀(19.7g)的DMSO(200mL)懸浮液中加入苯甲酮將(20.2g)。滴加N-甲基-2-氯乙胺鹽酸鹽(5.2g)的DMSO(40mL)溶液。在室溫下經2.5小時之後將反應傾入到冰/水(400mL)中，用37%的HC1酸化至pH為2.5，並用Et20洗滌。用粉末狀的KOH將水層處理至pH為10，用Et20萃取3次；用水洗滌合併的有機層、在Na2S04上乾燥並將溶劑蒸發至幹。用快速色譜純化(Si02,CHCl3:MeOH:AcOH從9:1:0.1到7:3:0.3)，得到呈粘稠油狀的苯甲酮0-(2-N-甲基氨基乙基)肟(4.65g，62%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):57.51誦7.25(10H，m)，4.13(2H，t)，2.72(2H，t)，2.26(3H，s)，1.60(1H，bb)。將苯甲酮0-(2-N-曱基氨基乙基)肟(4.65g)懸浮在6NHCl(24mL)中，將混合物回流2小時。冷卻反應並用Et20萃取。將水層蒸乾，得到標題化合物III-a(1.78g，80%)，其為吸溼的白色固體。!H-匪R(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S10.5(5H，bb)，4'26(2H，t)，3.22(2H，t)，2.55(3H，s)。製備例163-N-甲基氨基丙氧基胺二鹽酸鹽(III-b)按照上述苯曱酮0-(2-N-曱基氨基乙基)肟(製備例53)的製備步驟，由苯甲酮將和N-甲基-3-氯丙基胺鹽酸鹽製備苯曱酮0-(3-N-甲基氨基丙基)肟，產率62%。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):59'20(2H，bb)，7.37(認，m)，4.14(2H，t)，2.70(2H，t)，2.36(3H，s),1.87(2H，m)，1.83(3H，s)。按照上述2-N-曱基氨基乙氧基胺二鹽酸鹽(III-a，製備例53)的製備步驟，由苯曱酮0-(3-N-曱基氨基丙基)肟製備標題化合物III-b，產率80%。iH畫NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):5U.08(3H，bb)，9.10(2H,bb)，4.10(2H，t)，2.91(2H，m)，2.50(3H，s)，601'96(2H，m)。0°C下向(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(15.0g)和三乙胺(37.3mL)的MeOH(150mL)溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(29.2g)。在室溫下攪拌3h之後蒸發溶劑。用CH2Cl2稀釋剩餘物，用水洗滌並將有機相蒸發至幹，得到N-叔丁氧基羰基-(S)-吡咯烷醇(21.4g，產率95%)，不經純化則將其用在下一步驟中？H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):S4.87(1H，d)，4.19(1H，m),3.30畫3.00(4H，m)，1.90-1.60(2H，m)，1.37(9H，s)。製備例173(R)-吡咯烷氧基胺二鹽酸鹽(III-c)0°C下向(S)-3-羥基吡咯烷鹽酸鹽(15.0g)和三乙胺(37.3mL)的MeOH(150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(29.2g)。在室溫下攪拌3h之後，蒸發溶劑。用CH2Cl2稀釋剩餘物，用水洗滌並將有機相蒸發至幹，從而獲得N-叔丁氧基羰基-(S)-吡咯烷醇(21.4g，95%產率)，不經純化則將其用於下一步驟中。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):34.87(1H，d)，4.19(1H，m)，3.30-3.00(4H，m)，1.90-1.60(2H，m)，1.37(9H，s)。0°C下向N-叔丁氧基羰基-(S)-吡咯烷醇(10.0g)和三乙胺(8.2mL)的CH2Cl2(150mL)溶液中加入曱磺醯氯(4.34mL)。在室溫下攪拌3h之後，將反應混合物傾入水/水中並用CH2CU萃取。用5%的NaHC03水溶液、水、鹽水洗滌有機相，乾燥並蒸發至幹，得到一種油，其在冷藏庫中放置過夜後發生固化。用Et20研磨所述固體，得到為淺黃色固體的N-叔丁氧基羰基-(S)-3-吡咯烷基甲磺酸酯(13.0g，92%)。^-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):85.23(1H，m)，3.60畫3.10(4H，m)，3.23(3H，s)，2.11(2H，m)，1.39(9H，s)。在劇烈攪拌下向KOH粉末(4.86g)的DMSO(250mL)懸浮液中加入苯曱酮肟(7.86g)。在室溫下攪拌30min後加入N-叔丁氧基羰基-(S)-3-吡咯烷基甲磺酸酯(10g)的DMSO(70mL)溶液。在室溫下經18h之後，將反應傾入到冰水(900mL)中並用Et20萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機層，乾燥並蒸發溶劑。得到為白色固體的苯曱酮0-[(R)-3-吡咯烷基l肝(13.0g，96%)，其不經純化則用於下一步驟中。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):87.50-7.20(10H，m)，4.84(1H，m)，3.50國3.00(4H，m)，2.01(2H，m)，1.38(9H，s)。將苯甲酮O-[(R)-3-吡咯烷基肟(13.0g)懸浮在6NHCl(250mL)中並回流混合物2h。冷卻之後用EtzO萃取反應。蒸發水層，得到粗的棕色固體，在回流下用0.34g溶於絕對EtOH(255mL)的活性碳處理所述固體2h。用96%的EtOH(40mL)重結晶由蒸發而獲得的固體，得到為乳白色固體的標題化合物III-c(2.98g，72%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):5U.22(3H，bb)，9.74(1H，bb)，9.54(1H，bb)，4.98(1H，m),3.60-3.00(4H，m)，2.40-2.00(2H，m)。製備例183(E)-[2-(9H-芴-9-基曱基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-雄甾烷-7，17-二酮(II-q)和3(Z)-[2-(9H-芴-9-基曱基羰基)-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-r)按照上述3(E)-2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜畫6國甲基-7a-加碳國雄甾垸畫7，17-二酮(II-c)和3(Z)-2-(9H-芴-9-基甲基羰基)-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲基-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮(II-d，製備例3)的製備步驟，由(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄齒烷-7,17-二酮鹽酸鹽(I-aa,實施例1，1.24g)製備標題化合物的混合物。用快速色鐠純化粗產物(Si02，環己烷/iPrOH/CH2Cl250/5/45)，得到3(Z)-2-(9H-芴-9-基甲基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-雄甾烷國7，17-二酮(II-r，820mg，46%)和3(E)隱[2-(9H-藥-9畫基甲基羰基)氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜刁a-加碳-雄甾烷刁，n-二酮(n-q,830mg，47%)。II-r:iH誦NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):57.88(m，2H)，7.77(m，2H)，7.40(m，2H)，7.37(bb，1H)，7.31(m2H)，7.17(bb，2H)，4.10(m，3H)，3.93(t，2H)，3.35(m，1H)，3.22(m，2H)，3.06(m,1H)，2.50-0.70(m，18H)，0.78(s，3H)，0.76(s，3H)。II-q:1H-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):87.88(m，2H)，7.67(m，2H)，7.40(m，2H)，7.34(bb，IH)，7.31(m，2H),7.17(bb，IH)，4'25(m，3H)，3'93(t，2H)，3.39(m，1H)，3.21(m,3H)，2.85(m，1H)，2.50-0.80(m，18H)，0.79(s，3H)，0.75(s，3H)。製備例196-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-s)在0°C的N2(14mL)下，向LiAIH4(165mg)在THF中的攪拌懸浮液中滴加3p，17(5-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)-6-氧雜-7a-加碳-雄甾烷-7-酮(製備例12，240mg)和BF3'Et20(1.96mL)的THF(14mL)溶液，45分鐘之後將混合物回流lh。用冰浴冷卻懸浮液，之後小心地加入THF/H201/1溶液，隨後再加入2NHC1進行淬滅。用Et20(3x)萃取混合物，之後再用CH2Cl2萃取。用5%的NaHC03水溶液洗塗合併的有機萃取物、在Na2S04上乾燥、過濾並蒸發至千。用快速色語純化剩餘物(SK)2，環己烷/012(:12/丙酮1/1/1)，得到6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3卩，17卩國二醇(5011^，25%)。111"^1]\111(300]\11^，0]\180-36，相對於TMS的ppm):64.51(d，1H)，4.30(d，1H)，3.70畫3.20(m，5H)，1.87-0.60(m,19H),0.76(s，3H)，0.62(s，3H)。按照上述3p，17p-二(二甲基叔丁基甲矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3a，17p-二(二曱基叔丁基曱矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮(製備例12)的製備步驟，由6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3,17-二醇製備6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3,17-二酮。攪拌混合物2h，之後加入SK)2。用快速色謙純化混合物(Si02，環己烷/丙酮85/15)，得到6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(35%)。iH-NMR(300MHz，丙酮-d6，相對於TMS的ppm):83.90畫3.50(m，3H)，2.06畫0.90(m，19H)，l.ll(s，3H)，0.88(s，3H)。製備例207a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(II-t)按照上述6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-鄧，17p-二醇(製備例19)的製備步驟，由7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，7，17-三酮(製備例13)製備7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3p，17p-二醇。攪拌混合物2h，之後加入Si02。用快速色譜純化(Si02，環己烷/丙酮/CH2Cl21/1/1)，得到7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷國3，17-二醇(65%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):84.45(d，1H)，4.41(d，1H)，3.57-3.01(m，5H)，1.90畫0.75(m，19H)，0，79(s，3H)，0.60(s，3H)。按照上述的、6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮(製備例19)的製備步驟，由7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二醇製備7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-3，17-二酮。攪拌混合物2h，之後加入SK)2。用快速色語純化混合物(SK)2，環己烷/丙酮/CH2Cl270/15/15),得到標題化合物II-t(85%)。'H-NMR(300MHz，丙酮-&，相對於TMS的ppm):83.75畫3.50(m，3H)，2.15-1.15(m，19H),1.18(s，3H)，0.87(s，3H)。製備例216-氮雜雄甾烷-3，7，17-三酮(II-u)按照上述3卩，17p-二羥基-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6-酮和3a，17p-二羥基-;氧雜,a-加碳雄甾烷-6-酮(製備例U)的製備步驟，由3p-(，k丁基二曱基曱矽烷基氧基)-6-氮雜雄甾烷-7，17-二酮製備3p-羥基-6-氮雜雄甾烷-7，17-二酮(Heterocycles，38(1994)5,1053-1060)。攪拌混合物2h，之後加入Si02。用快速色i普純化混合物(Si02，EtOAc/EtOH/CH2Cl250/10/40)，得到3卩-羥基-6-氮雜雄甾烷-7，17-二酮(83%)。iH-NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):67.25(s，1H)，446(d，1H)，3.39(m，1H)，2.91(dd，1H)，2.40醫0.90(m，17H)，0'80(s，3H)，0.78(s，3H)。按照上述3p，17p-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮和3a，17p-二(二甲基叔丁基曱矽烷基氧基)雄甾烷-6-酮(製備例12)的製備步驟，由3p-羥基-6-氮雜雄甾烷-7，17-二酮製備6-氮雜雄甾烷-3，7，17-三酮。攪拌混合物35分鐘，之後加入Si02並蒸發至幹。用快速色鐠純化混合物(Si02，丙酮/甲苯1/1)，得到6-氮雜雄甾烷-3，7，17-三酮(75%)。iH畫NMR(300MHz，DMSO-d6，相對於TMS的ppm):87.34(s，1H)，3.31(dd，1H)，2.57-1.07(m，17H),0'99(s，3H),0.83(s，3H)。生物學研究和結果本發明的化合物對Na+，K+-ATP酶顯示出親合力並抑制其酶活性。64為了試驗對活性的抑制作用，按照Jorghensen(JorghensenP.，BBA，1974,356，36)和Erdmann(ErdmaimE.etal"Arzneim.Forsh.，1984,34，1314)純化&+，1^+-人1酶，並測量在存在和不存在試驗化合物的情況下的抑制作用，將其表達為32P-ATP的水解。A(Ma11F.etal.，Biochem.Pharmacol.,1984，33，47;參見表1)。如參考化合物22b((EZ)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽)所報導的，S.DeM畫ri等人在丄Med.Chem.2003，46(17)，3644-3654中已經進行了描述。表l.對狗腎Na+,K+-ATP酶的抑制實施例對Na+，K+-ATP酶實施例對Na+,K+-ATP酶的抑制IC5o，jiM的抑制IC5。，nM25I-3C19I-ad0.95I-aj6.5I-ak29I-am9.523I隱ap35I-aq18I-3r7.5I-3S5.9I-at48I-au68I-av27I-aw9.94.8I匿ay0.40I-az1.8I-ba0.14I-bd57I-be1.6I-bf1.9I-bg0.81I-bh0.24I-bi0.85I誦bj2.2I-bk0.36I-bl2.5I-bm25I-bn61I-bo0.071I-bp0.040I-bq3.7I-br1.3l曙bs0.13I-bt0.16I-bu1.1I-bv1.4化合物22b0.33使用具有遺傳動脈高血壓的動物模型，尤其是具有自發高血壓的65米蘭大鼠(MHS)，和根據FerrariP.等人的J.Pharm.Exp.Ther.1998，285,83-94，通過緩慢滴注哇巴因而致使高血壓的大鼠，試驗這些化合物降低血壓的能力(BianchiG.,FerrariP"BarberB.TheMilanHypertensivestrain.InHandbookofhypertension,第4巻Experimentalandgeneticmodelsofhypertension,Ed.W.dejong-ElsevierSciencePublishersB;V.，1984:328-349)。當在上述模型上試驗所述化合物的抗高血壓活性時，所用的步驟如下用間接尾套法測量收縮壓(SBP)和心率(HR)。為了在MHS模型中試驗所述化合物，將一個月大的高血壓大鼠(MHS)分成兩組，每組至少7個動物，一組接受所述化合物，而另一組，即空白組只接受載體。將懸浮在Methocel0.5。/0(w/v)中的所述化合物經口給藥5周。在治療後6小時時測量SBP和HR，每周一次。與S.DeMunari等人在J.Med.Chem.2003，46(17)，3644-3654中報導的化合物22b((EZ)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽)相比，本發明的化合物具有更高的效力和療效。在5周的治療期結束時，在患有自發性高血壓的MHS大鼠中，參考化合物22b和一些新化合物在降低血壓方面的活性如下表所示，其被表達為相對於只接受載體的空白組，收縮壓的降低值(表示為mmHg和百分率兩種降低值)和心率的變化(心跳/分鐘)。在自發性高血壓大鼠(MHS)體內的收縮壓下降tableseeoriginaldocumentpage66正如在哇巴因敏感的高血壓大鼠中的血壓降低效果所進一步證明的，以10jig/kg/日的劑量將懸浮在Methocel0.5%(w/v)+的化合物每日經口給藥4周。在治療後6小時時測量SBP和HR，每周一次。在對哇巴因敏感的高血壓大鼠(OS大鼠)中的收縮壓下降tableseeoriginaldocumentpage67而且，正如根據Cerri等(CerriA.etal.，J.Med.Chem.2000,43，2332)、在麻醉的豚鼠中進行緩慢的靜脈滴注後所顯示的，本發明的化合物具有增加肌收縮力的特性，並且與標準的強心類固醇，例如地高辛相比其具有低毒性。與S.DeMunari等人在J.Med.Chem.2003，46(17)，36"-3654中報導的化合物2乃((EZ)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽)相比，本發明的化合物具有更高的效力和/或更好的治療比和/或更長的作用時間。化合物I-ba和I-bk在上述試驗中的活性如下表2所示。對肌收縮力的影響顯示為收縮力的最大增加值(E隨，以+dP/dT鵬測量)、誘導最大的肌肉收縮增加效果的劑量(ED咖x)、影響肌肉收縮的效力(ED8。，使+dP/dT隨提高80%的劑量)；毒性，其表示為致死劑量和影響肌肉收縮的效力之間的比例(在死亡動物中計算得到)；在存活的動物中滴注的最大劑量；影響肌收縮力的時間，其表示為相對於滴注結束後20分鐘時所測量的ED，x而言，所述效果的降低值。表2.在麻醉的豚鼠體內的肌收縮作用和致死劑量tableseeoriginaldocumentpage68如表2所表報導的，化合物I-ba和I-bk與地高辛和化合物22b相比，在肌收縮力增加作用方面顯示出更高的安全比例。事實上，由於沒有動物死亡，因此並未確定致死劑量/ED8o比。此外，正如停止滴注之後對肌收縮力的持久影響所顯示的，I-ba和I-bk具有更長時間的作用。由於I-ba和I-bk的收縮力的最大增加值高於地高辛和化合物22b,因此並未試驗這兩個化合物的最高劑量。權利要求1.具有通式(I)的化合物其中A為選自下列的二價基團其中符號表示使A基團與雄甾烷骨架在5或8位連接的α或β單鍵；B為氧或NR4；R3為H或C1-C6烷基；X為氧、硫或NOR5；R4為H、C1-C6烷基，或當A為或其中B為NR4時，R4為甲醯基；R5為H或C1-C6烷基；R1為H、C1-C6烷基或C2-C6醯基，此時雄甾烷骨架的17位上的鍵為單鍵；或R1不存在，此時17位上的鍵為雙鍵；R2為DNR6R7或基團其中基團D或Z與氧原子連接；D為C2-C6直鏈或支鏈亞烷基或C3-C6亞環烷基，任選地含有苯基環；R6和R7相同或不同，為H、C1-C6烷基、苯基-C1-C4烷基，或者當R6為氫時；或R7為C(＝NR9)NHR10；或R6和R7及與它們相連的氮原子一起形成未取代或取代的飽和或不飽和單雜環4-、5-或6-員環，任選地含有選自氧、硫或氮的另一個雜原子；R6和R7任選地被一個或多個羥基、甲氧基、乙氧基取代；R8為H、C1-C6直鏈或支鏈烷基，任選地被一個或多個羥基、甲氧基、乙氧基取代，或C(＝NR9)NHR10；R9和R10相同或不同，為H、C1-C6直鏈或支鏈烷基；或R9和R10與氮原子和胍碳原子一起形成未取代或取代的飽和或不飽和單雜環5-或6-員環，所述環任選地含有選自氧、硫或氮的另一個雜原子；Z為C1-C4直鏈或支鏈亞烷基或單鍵；Y為CH2、氧、硫或NR11；R11為H、C1-C6烷基；n為0、1、2或3；m為0、1、2或3；17位上的符號獨立地為單或雙鍵，而且當其為17位上的環外單鍵時，其為α或β單鍵。2.權利要求1的化合物，其中A選自-CHzCH^H-,柳BCH2CH2w、柳BC(=X)CH2柳和柳C(=X)BCH2。3.權利要求1或2的化合物，其中！^和lf相同或不同，選自H和d-C6烷基。4.前述權利要求中任一項的化合物，其選自下組(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7&-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基I氧基亞胺基-6-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜,a-加碳-;硫代雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-73-加碳雄甾烷-17-酮二鹽(E,Z)3-[3-(議)-吡咯烷基1氧基亞胺基-6-氮雜-73-加碳雄甾烷-17-酮二鹽酸鹽；(E，Z)3-P-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲醯基Ja-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基I氧基亞胺基)-6-氮雜-6-甲醯基-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；3-(E，Z)-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；3-(E，Z)-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；3-(E，Z)-3-(R)-吡咯烷基I氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-羥基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(L氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜Ja-加碳-7-(Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；3-(E，Z)-[3-(R)-吡咯烷基I氧基亞胺基)-6-氮雜-7a-加碳-7-(Z)-甲氧基亞胺基雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氮雜-7a-加碳雄齒烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-73-氮雜Ja-加碳雄甾垸-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-3-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富馬酸鹽；(E，Z)3-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-7a-氮雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮二富馬酸鹽；(E，Z)3-[3-(議)-吡咯垸基氧基亞胺基-73-氮雜-73-加碳雄甾烷-17-酮二富馬酸鹽；(E，Z)3-;-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基,a-氮雜-a-曱醯基,a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7_氧雜-73-加碳雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽；(E,Z)_3-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-7-氧雜-7a-加碳雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-[3-(議)-吡咯烷基氧基亞胺基-7-氧雜-73-加碳雄甾烷-6，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-P-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氧雜,a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E,Z)3-(3-N-甲基氨基丙氧基亞胺基)-7a-氧雜Ja-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-[3-(R)-吡咯烷基I氧基亞胺基-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-5卩-雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-B-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)-1p-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基-B-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)-3-[3-(R)-吡咯烷基l氧基亞胺基-B-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)-3-(3-N-曱基氨基丙氧基亞胺基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-7，17-二酮富馬酸鹽；(E，Z)S-P-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基4-氧雜-a-加碳雄甾烷-7，17畫二酮富馬酸鹽；(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氧雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)-3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-7a-氧雜-7a-加碳雄甾烷-17-酮鹽酸鹽；(E，Z)3-(2-氨基乙氧基亞胺基)-6-氮雜雄甾烷-7，17-二酮鹽酸鹽；和(E,Z)3-P-(R)-吡咯烷基氧基亞胺基4-氮雜雄甾烷-7，l-二酮富馬酸鹽。5.製備權利要求1-4中任一項的化合物的方法，該方法包括使通式(II)的化合物其中符號A、W和=與權利要求1中的定義具有相同的含義，與通式(III)的化合物反應，R2ONH2(III)其中W與權利要求l中的定義具有相同的含義，所述反應在極性溶劑中於0°C至回流溫度下進行。6.權利要求1-4中任一項的化合物用於製備藥物的用途。7.權利要求6的用途，其中所述藥物可用於治療心血管疾病。8.權利要求7的用途，其中所述心血管疾病為心力衰竭和/或高血壓。9.權利要求6的用途，用於製備用以治療由內生哇巴因的高血壓作用引起的疾病的藥物。10.權利要求9的用途，其中由內生哇巴因的高血壓作用引起的疾病包括常染色體顯性多嚢性腎病(ADPKD)的腎衰竭加劇、先兆子癇高血壓和具有有內收蛋白多態現象的病人的蛋白尿和腎衰竭加劇。11.權利要求1-4中任一項的任意化合物作為抗高血壓劑的用途。12.藥物組合物，該藥物組合物包含與賦形劑和/或藥理學上可接受的稀釋劑結合的一種或多種權利要求1或4的化合物。13.製備權利要求12的藥物組合物的方法，該方法包括使一種或多種權利要求1-4中任一項的化合物與適當的賦形劑、穩定劑和/或藥學上可接受的稀釋劑混合。14.治療患有心血管病症的哺乳動物的方法，該方法包括給藥治療有效量的一種或多種權利要求1-4中任一項的化合物。15.治療患有由內生哇巴因的高血壓作用引起的疾病的哺乳動物的方法，該方法包括給藥治療有效量的一種或多種權利要求1-4中任一項的4匕合物。全文摘要取代B-加碳雄甾烷和B-雜雄甾烷在3位上的新的氨基烷氧基亞胺基衍生物、其製備和含有所述化合物的用於治療心血管疾病，例如心力衰竭和高血壓的藥物組合物。尤其描述了具有通式(I)的化合物，其中各基團具有申請中所詳細描述的含義。文檔編號C07J3/00GK101479291SQ200780023524公開日2009年7月8日申請日期2007年5月31日優先權日2006年6月23日發明者A·塞利,B·摩洛,G·加卡羅內,G·卡扎納,G·畢安祺,L·班菲,M·P·扎帕比納,M·多利,M·費蘭迪,P·費拉裡申請人:希格馬託製藥工業公司