環化蠕蟲抑制劑的製作方法
2023-05-07 08:51:11
專利名稱：環化蠕蟲抑制劑的製作方法
所屬領域本發明包含與已知的pf1022a化合物相關的新化合物。化合物可用作抗寄生蟲和抗微生物劑。公開信息1.Takagi，M.，等人，Meji Seika公司，美國專利5116815(1992)。
2.Uomoto，K，等人，Meji Seika公司，EP-0503538-A1(1992)。92-309657/38是Meji Seika Kaisha申請的EP-0503538-A1的申請號。具有改進的抗蠕蟲作用-包含抗蠕蟲化合物PF1022、非離子表面活性劑和/或油脂以及任選的含水溶劑。
3.Takagi，M.，等人，Meji Seika公司，EP-0328172-A2(1990)。90-248114/33即Meji Seika Kaisha申請的EP-0328172-A2的申請號。由PF1022衍生物的大環內醯胺-內酯-用作人體或獸用抗蠕蟲藥，經培養細菌Ferm BP 2671製成。
4.Nishiyama，H.，等人，Fujisawa Pharmaceutical公司，EP-0634408A1(1993)。
5.Scherkenbeck，J.，等人，Bayer AG，EP0626375A1(1994)。
6.Scherkenbeck，J.，等人，Bayer AG，EP0626376A1(1994)。
7.Ohyama，M.，等人，Mejo Seika公司，WO94/19344(1994)。
8. Nishiyama，H.，等人，Fujisawa Pharmaceutical公司，WO93/19053(1993)。93-320652/40即Fujisawa Pharmaceutical公司申請的WO93/19053(1993)的申請號。用於蠕蟲感染治療的對各種體內寄生蟲具有廣譜活性的新的縮肽。WO93/19053即PCT/JP93/00286。
9.Nishiyama，H.，等人，Fujisawa Pharmaceutical公司，公開特許公報5-229997(1993)。93-317424/40即Fujisawa Pharmaceutical公司申請的JP05229997-A的申請號。
10. 93-191507/24即Meji Seika Kaisha申請的JP05170749-A的申請號。經培養不產生孢子的真菌製成的具有抗蠕蟲活性的新環縮肽。
11. 93-191507/24即Rikagaku Kenkyusho申請的JP05117298-A的申請號。可用作抗菌劑和抗病毒劑的新的縮肽A和縮肽B-經培養鏈黴菌或antinomycetes RK-1051。
12.Merck 公司申請的WO/08266(1996年3月21日公開)，發明人Balkovec，James等人。
13.Bayer AG申請的DE4317458-A1。
14.Terada，M.，日本，寄生蟲學(J.Parasitol)，第41卷108-17頁(1992)。
15.Sasaki，T.，等人，抗菌雜誌(J.Antibiotics)，第45卷692頁(1992)。
16.Dutton，F.E.，等人，抗菌雜誌(J.Antibiotics)，第47卷1322-7頁(1994)。
背景技術：
寄生蟲病可由體內寄生蟲或體外寄生蟲引起。體內寄生蟲是指存活於宿主體內(位於器官內如胃、肺、心臟、腸等內部，或僅位於皮下)的寄生蟲。體外寄生蟲是存活於宿主體表外的寄生蟲，但其仍能從宿主體內吸取養分。
體內寄生蟲病(一般指蠕蟲病)是由於宿主感染了寄生蟲如蠕蟲而引起的。由於蠕蟲病會感染家畜如豬、綿羊、馬、山羊、狗、貓和家禽，因此它是世界範圍內廣泛存在的嚴重經濟問題。這些感染多數是由所述蠕蟲類如線蟲引起的，它會使世界範圍內的各類動物產生疾病。這些疾病一般很嚴重，並且會造成感染動物的死亡。會感染動物的最普通的線蟲類主要指矛線蟲、毛圓線蟲、Ostertagia、細頸線蟲、古柏線蟲、蛔蟲、仰口線蟲、結節線蟲、Chabertia、鞭蟲、圓線蟲、毛線線蟲、網尾線蟲、毛細線蟲、異刺線蟲、弓蛔蟲、雞蛔蟲、尖尾線蟲、鉤口線蟲、鉤蟲、弓蛔線蟲和副蛔蟲。許多寄生蟲是特種寄生蟲(只感染一種宿主)，並且多數在動物體內還具有優選的感染部位。血矛線蟲和Ostertagia主要感染胃部，而細頸線蟲和古柏線蟲主要侵害腸部。其它寄生蟲優選存活於心臟、眼部、肺、血管等部位，還有其它一部分是皮下寄生蟲。血矛線蟲會導致衰弱、體重降低、貧血、腸損傷、營養不良和其它器官損傷。如果對這些疾病不加以治療會造成動物死亡。
被體外寄生蟲的節肢動物如蜱、蟎、蝨、廄蠅、螫蠅、麗蠅、蚤等感染也是應該嚴重問題。被這些寄生蟲感染會造成失血、皮膚損傷、並會影響正常的飲食習慣，從而造成重病的傳播，如腦炎、邊蟲病、豬痘病等致命疾病。
動物會同時被幾種寄生蟲感染，這是因為一種寄生蟲會使動物體衰弱，使其更易感染第二種寄生蟲。因此，具有廣譜化學的化合物特別適用於治療這些疾病。本發明的化合物對這些寄生蟲具有意外的高活性，另外，化合物對於狗體的惡絲蟲，嚙齒類動物體的Nematospiroides和管狀線蟲，叮咬類昆蟲和移棲的寄生蠅，如牛體皮蠅屬和馬體的馬蠅。本化合物還適用於防治因體內寄生蟲和體外寄生蟲引起的人體寄生蟲病。發明簡述本發明包括用於治療蠕蟲體引起的疾病或用於控制蠕蟲體生長和繁殖的新化合物。本發明包含三組化合物。第一組化合物是如下式所示的化合物及其可藥用鹽
其中R1，R6，R11和R16彼此獨立，分別選自a)H，或b)經選擇性取代的C1-4烷基，該烷基末端可選擇性地被羥基或C1-2烷氧基取代，其中R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20彼此獨立，分別選自a)H，b)C1-11烷基，c)C2- 11鏈烯基，d)C3-6環烷基，e)C1-11烷氧基，f)C1-11烷基-C1-11烷氧基，g)C1-11烷基-O-C1-6烷基，h)C6-12芳基，i)C1-11烷基-C6 -12芳基，j)雜環基團，k)C1-11烷基雜環基，其中雜環基可以是4-位嗎啉取代基、哌啶子基、1-位哌嗪取代基、咪唑基、吲哚基或胍基，其中至少由以下一對R基團組合構成雜環結構R1和R3，R6和R8，R11和R13，以及R16和R18，形成1)經選擇性取代的5-9元雜環，或者2)如式I所示的含N及附加的選擇性取代的成環原子的雜環，式1中所示的除N之外的成環原子均可為C原子，或至少是兩個碳原子與1-3個N，O或S原子結合，N，O或S原子被0-6個基團取代，這些取代基選自i)C1-6烷基，ii)C2-6鏈烯基，iii)C3-6環烷基，iv)苯基，v)雜環基，其中雜環基定義如上，或者3)雙環體系，其中可由兩個R基(R1和R3，R6和R8，R11和R13，或R16和R18)共同形成雙環體系，其中各環為5，6或7元環(共用原子可分別計入兩次)，其中i)第一環可直接與第二環連接，而不存在共價鍵(螺旋環結構)或兩環間可通過一共價鍵連接在一起(如聯苯基)，或者ii)第一環與第二環通過非碳原子上的一個共價鍵在第一環和第二環上的一點相連(聯苯基類)，以及通過兩環間的一個碳原子和兩條共價鍵相連，或者iii)第一環與第二環共用一共價鍵，共用的成環原子可計兩次，如吲哚類結構，其中碳環、雜環或雙環體系均可選擇性地被以下基團取代1)C1-4烷基，或2) C2-4鏈烯基。
本發明特別要求了一種式I的化合物，其中至少由以下一對R基團組合共同構成單環或雙環雜環R1和R3，R6和R8，R11和R13，或R16和R18。另外，R1-R20可彼此獨立地為H，C1-6烷基，經選擇性取代的C1-6烷基-C6-12芳基或形成單環或雙環雜環的一部分。在更優選的實施方案中，所述的一對R基團組合共同構成含N原子的5，6，7元雜環。在另一優選實施方案中，R2，R4，R7，R9，R12，R14和R17是H，R3和R1形成5，6，7元雜環，並且R8，R13和R18彼此獨立地為C1-4烷基。有時R3和R1形成5元環，R2是H或C1-4烷基，並且R8，R13和R18均為異丁基。
在某些優選實施方案中，R1和R3形成6元環，R2是H或C1-4烷基，並且R6，R11或R16是H或C1-4烷基。在其它優選的實施方案中，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19，R20是H或C1-6烷基，苄基或取代苄基。通常R6，R11或R16是H或甲基。一般當R6，R11或R16是甲基時，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19，R20是H，甲基，苄基或異丁基，並且R2，R4，R7，R9，R12，R14，R17，R19是H。
提供下列實施例其中R20，R15，R10，或R5選自4-位嗎啉取代苯基，並且其中由R1和R3形成的6元環中包含S原子作為成環原子。
其它優選的化合物包含R1和R3形成的7元環，其中R2是H或C1-4烷基和R6，R11或R16是氫或C1-4烷基。其它R基團可如上所述。另外，由R1和R3形成的7元環中包含S原子。
在某些優選實施例中，R1和R3可形成雙環體系，每個環含6個成環原子，其中第一環與第二環共用一共價鍵，共用成環原子可計兩次，其中該雙環體系可以是經取代的。在這些優選實施方案中，第二環可為芳基或取代芳基，其中R2是H或C1-4烷基，其中R6，R11或R16是H或C1-4烷基，並且其中R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19，R20是H，C1-6烷基，苄基或取代苄基。更優選其中R6，R11或R16是H或甲基，其中，R6，R11或R16是甲基，其中R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19，R20是H，甲基，苄基或異丁基，並且其中R2，R4，R7，R9，R12，R14，R17，R19是H。
本發明其它化合物稱為第2組和第3組化合物，其中包含由下式I所示的化合物及其可藥用鹽，
其中R1，R6，R11和R16分別與第1組化合物中所定義的相同，其中R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19，R20分別與第1組化合物中所定義的相同，雜環可以是4-位嗎啉取代基、哌啶子基、1-位哌嗪取代基、咪唑基、吲哚基或胍基，其中至少由以下一對R基團組合構成雜環結構R1和R20，R6和R5，R11和R10，以及R16和R15形成1)經選擇性取代的5-9元雜環，或者2)如式I所示的含N及附加的選擇性取代的成環原子的雜環，式1中所示的除N之外的成環原子均可為C原子，或至少是兩個碳原子與1-3個N，O或S原子結合，N，O或S原子被0-6個基團取代，這些取代基選自i)C1-6烷基，ii)C2-6鏈烯基，iii)C3-6環烷基，iv)苯基，v)雜環基，其中雜環基定義如上，或者3)雙環體系，其中可由兩個R基(R1和R20，R6和R5，R11和R10，或R16和R15)共同形成雙環體系，其中可各環為5，6或7元環(共用原子可分別計入兩次)，其中i)第一環可直接與第二環連接，而不存在共價鍵(螺旋環結構)或兩環間可通過一共價鍵連接在一起(如聯苯基)，或者ii)第一環與第二環通過非碳原子上的一個共價鍵在第一環和第二環上的一點相連(聯苯基類)，以及通過兩環間的一個碳原子和兩條共價鍵相連，或者iii)第一環與第二環共用一共價鍵，共用的成環原子可計兩次，如吲哚類結構，其中碳環、雜環或雙環體系均可選擇性地被以下基團取代1)C1-4烷基，或2)C2-4鏈烯基。
更優選的化合物是其中至少由以下一對R基團共同形成含N原子的5，6和7元雜環結構。這些化合物優選包含5元環基團，它是γ-內醯胺環。下列化合物是希望的其中R2，R4，R5，R7，R9，R12，R14，R17，R19是H，並且其中R3，R5，R6，R8，R10，R11，R13，R15，R16，R18，R20選自H，C1-4烷基，苄基或內醯胺環的一部分。也優選化合物其中R3，R5，R6，R8，R10，R11，R13，R15，R16，R18，R20選自甲基，異丁基或苄基，或內醯胺環的一部分。某些優選化合物包含1，2或4個內醯胺環。
也優選化合物中的雜環是6元δ-內醯胺環。優選這些化合物的基團中R2，R4，R7，R9，R12，R17和R19是H，並且其中R3，R5，R6，R8，R10，R11，R13，R15，R16，R18，R20選自H，C1-4烷基，苄基或內醯胺環的一部分。更優選其中R3，R5，R6，R8，R10，R11，R13，R15，R16，R18，R20選自甲基，異丁基或苄基，或內醯胺環的一部分。通常包含一個Δ內醯胺環，其中R3，R8，R13和R18均為異丁基，並且其中R6，R11和R16是甲基。
在本說明書中，標有*的化合物均為本發明的化合物。也包括含有本發明化合物的藥物組合物，以及包含本發明化合物的用於動物治療的藥物和藥物製劑。發明的補充說明和優選實施方案定義採用兩種方式對本發明化合物進行定義通過名稱描述和結構描述，以及參考含各種化學部分的圖表和反應方案中的化學式和結構式。在適宜情況中，可通過結構式來表示本身的立體化學結構。也可採用以下術語選擇性取代的術語「選擇性取代的」意指被滷素、低級烷基、單或雙(低級烷基)-取代的低級烷基、(低級烷基)硫基、滷素取代的低級烷基、氨基取代的低級烷基、單或雙(低級烷基)-取代氨基、低級鏈烯基、低級炔基、滷素、低級烷氧基、芳氧基、芳基(低級烷基)、羥基、氰基、氨基、單或雙(低級烷基)氨基或硝基等取代的基團。烷基 包括括號中的術語(Cn-m烷基)，因此(C1-8)化合物包括含1-8個碳原子的化合物及其異構體。不同的碳原子部分是脂肪烴基、並且包括支鏈或非支鏈的形式，如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，異己基，正庚基，異庚基和正辛基及其異構體。正烷基 包括括號中的術語(Cn-m正烷基)，因此(C1-8)化合物包括含1-8個碳原子的直鏈化合物。低級烷基 術語「低級烷基」是指含1-5個碳原子的支鏈或非支鏈烴基。這些基團的代表性實例是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基、所有戊烷的異構體等。烷氧基 烷氧基由-OR1表徵，其中當R1是(C1-8)烷基時，表示的是烷基與氧連接在一起的基團，包括支鏈或非支鏈形式，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，正己氧基，異己氧基，正辛氧基等。低級烷氧基 術語「低級烷氧基」是指定義如上的烷基與特定的分子部分經氧原子連接在一起。這些實例包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基等。鏈烯基 鏈烯基是指包含至少一個雙鍵的脂族不飽和烴，並且包括支鏈和非支鏈形式，如乙烯基(-CH＝CH2)，1-甲基-1-乙烯基，1-丙烯基，(-CH2-CH＝CH2)，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丁烯基，1-戊烯基，烯丙基，3-戊烯基，1-甲基-4-戊烯基，3-甲基-1-戊烯基，3-甲基-烯丙基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，1-甲基-4-己烯基，3-甲基-1-己烯基，3-甲基-2-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，1-甲基-4-庚烯基，3-甲基-1-庚烯基，3-甲基-2-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基或3-辛烯基等。炔基 炔基是指包含至少一個碳碳三鍵的單價支鏈或非支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基等。環烷基 包括括號中的術語(Cn-m環烷基)，因此(C3-10)的化合物包括碳鏈上包含3-10個碳原子的飽和環烴基。該術語也包括烷基取代的環烷基，如環丙基，2-甲基環丙基、2，2-二甲基環丙基，2，3-二乙基環丙基，2-丁基環丙基，環丁基，2-甲基環丁基，3-丙基環丁基，環戊基，2，2-二甲基環戊基，環己基，環庚基，環辛基和環癸基等。這些基團中每基團均可被取代。雜代烷基 「雜代烷基」是指上述烷基中，1個，2個或3個非鄰位碳原子被雜原子如N，S和O替代。芳基 (C6-12)芳基是指6-12個碳原子基本結構的一個或兩個稠合或非稠合芳環，它可選擇性地被取代或被1-3個羥基、C1-3烷氧基，C1-C3烷基，三氟甲基，氟，氯或溴基取代。「芳基」的實例有苯基、間甲基苯基、對三氟甲基苯基、α-萘基、β-萘基，(鄰，間，對)甲苯基，(鄰，間，對)乙苯基，2-乙基-甲苯基，4-乙基-α-甲基苯，5-乙基-間-甲苯基，(鄰，間，對)丙苯基，2-丙基-(鄰，間，對)甲苯基，4-異丙基-2，6-二甲苯基，3-丙基-4-乙苯基，(2，3，4-，2，3，6-，或2，4，5-)三甲苯基，(鄰，間，對)氟苯基，(鄰，間或對-三氟甲基)苯基，4-氟-2，5-二苯基，(2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，或3，5-)二氟苯基，(鄰，間或對)氯苯基，2-氯-對-甲苯基，(3-，4-，5-或6-)氯-鄰-甲苯基，4-氯-2-丙苯基，2-異丙基-4-氯苯基，4-氯-3-氟苯基，(3-或4-)氯-2-氟苯基，(鄰，間或對)三氟苯基，(鄰，間或對)乙氧苯基，(4-或5-)氯-2-甲氧苯基，以及2，4-二氯(5-或6-)甲苯基等。這些基團中的每一基團均可被取代。烷芳基 烷芳基是指被如上所述的含6-12個碳原子的芳基取代的含1-8個碳原子的烷基鏈及其異構體。雜環基 雜環基的實例包括(2-，3-或4-)吡啶基，咪唑基，吲哚基，N位-甲醯基-吲哚基，N位-C2-C5烷基-C(O)-吲哚基，〔1，2，4〕-三唑基，(2-，4-，5-)嘧啶基，(2-，3-)噻吩基，哌啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡嗪基，哌嗪基，噠嗪基，噁唑基，噁唑烷基，異噁唑基，異噁唑烷基，嗎啉基，噻唑基，噻唑烷基，異噻唑基，異噻唑烷基，喹啉基，異喹啉基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並噁唑基，呋喃基，puryl，吩嗪基，咔唑基，噻吩基和苯並噻吩基，噻吩基，吲哚基，異喹啉基等。這些基團中的每一基團均可被取代。雜代芳基 雜代芳基是指含5-12個成環原子的單環和雙環結構，其中至少一個環是芳環，且該芳環中1個，2個或3個非鄰位碳原子被N，S和O雜原子替代。其實例包括吡啶，噻吩，呋喃，嘧啶，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，3-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-異喹啉基，3-異喹啉基，4-異喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，1-二氮雜萘基，2-咪唑基，4-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，3-吡唑基，5-吡唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基，2-苯並噁唑基，2-苯並噻唑基，2-苯並咪唑基，2-苯並呋喃基，3-苯並呋喃基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，2，3，4-四唑-5-基，5-噁唑基，1-吡咯基，1-吡唑基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1-四唑基，1-吲哚基，1-吲唑基，2-異吲哚基，1-嘌呤基，3-異噻唑基，4-異噻唑基和5-異噻唑基，這基團中的每一基團均可被取代。手性 這些化合物可包含一個或多個手性中心，並能以旋光結構存在，包括順-/反-和/或R-和S-異構體及其混合物，這對本領域技術人員來說是顯而易見的。本發明範圍內包括所有這些形式，包括這些化合物的對映異構體或非對映異構體，包括光學活性形式，其中包括單純結構形式，或者包括含順-/反-異構體形式在內的對映異構體或非對映異構體混合物。這些化合物的治療特性會根據特殊化合物的立體化學結構而較高或較低。可採用拆解試劑如旋光二苯甲醯基酒石酸、樟腦磺酸、雙氧-甲苯醯酒石酸、酒石酸和二乙醯基酒石酸來進行拆分。滷素 術語「滷代」和「滷素」是指選自氟、氯、溴、碘或三氟甲基的取代基。試劑和溶劑 購自Lancaster Synthesis Inc.的D-蘋果酸；購自Bachem.California的N-Boc-N-甲基-L-亮氨酸；購自Aldrich Chemical公司的L-乳酸鈉和3-苯基-D-乳酸。以下溶劑和試劑經分子篩乾燥THF(5A°篩)；二氯甲烷(4A°篩)；TEA(4A°篩)。色譜法 除非特別指出，採用含Merck矽膠(230-400目)色譜柱或燒結玻璃板漏鬥進行色譜分析。其中各種濃度的溶於己烷的乙酸乙酯將產品從矽膠上洗脫。分析數據 採用Bruker 300MHz和400MHz裝置獲取核磁共振譜。許多中間產物的質子譜顯示出在核磁共振時間標度內出現了旋轉異構體。光氨酸的異丙甲基通常表現出旋轉異構體引起的兩組和三組雙重譜線，並且特定在(2d，6H)和(3d，6H)等。有時發現正丁基也有同樣結果。對於其它質子不大會出現這種結果。縮寫BOC 叔丁氧羰基BOP 苯並三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽DCC N，N』-二環己基碳化二亞胺DEAD 二乙基偶氮二羧酸鹽DMAP 4-二甲基氨基吡啶DPEA 二異丙基乙胺LAH 氫化鋰鋁LDA 二丙基醯胺鋰NMM N-甲基嗎啉PCC 氯代鉻酸吡啶鎓PPTS 對甲苯磺酸吡啶鎓TBDMS 叔丁基二甲基甲矽烷基TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF是四氫呋喃9-BBN-H或9-BBN是9-環[3.3.1]壬烷硼二聚物藥物製劑 在臨床實踐中，本發明的化合物一般經口服、直腸或經注射給藥，這些藥物製劑中包含與可藥用載體共用的活性成分。在臨床中將其施用於被治療患者，這對本領域普通獸醫或獸用藥劑師來說是顯而易見的。組合物和應用實用性動物會同時被幾種寄生蟲感染，這是因為一種寄生蟲會使動物體衰弱，使其更易感染第二種寄生蟲。因此，具有廣譜化學的化合物特別適用於治療這些疾病。本發明的化合物對這些寄生蟲具有意外的高活性，另外，化合物對於狗體的惡絲蟲，嚙齒類動物體的Nematospiroides和管狀線蟲，叮咬類昆蟲和移棲的寄生蠅，如牛體皮蠅屬和馬體的馬蠅。
本化合物也可用於防治那些造成人體寄生蟲病的體內寄生蟲和體外寄生蟲。這些感染人體的體外寄生蟲的實例包括鉤口線蟲屬的胃腸道寄生蟲，板口線蟲，蛔蟲，糞類圓線蟲，旋毛蟲，毛細線蟲，鞭蟲，蟯蟲等。其它感染人體的體內寄生蟲會出現在血液或其它器官中。這些寄生蟲的實例由絲蟲，吳策線蟲，布魯線蟲，盤尾屬線蟲等，以及特殊的腸部位的腸內糞類圓線蟲和旋毛蟲。寄生在人體上的體外寄生蟲的實例包括節肢動物如寄生在家畜體上的蜱、蚤、蟎、蝨等，感染上這些寄生蟲會造成嚴重傳染，甚至造成致死疾病。本化合物對這些體外和體內寄生蟲具有活性，另外對危害人體的叮咬類昆蟲和其它寄生蠅蟲也具有活性。本化合物經口服或非胃腸給藥時的劑量為每公斤動物體重1.0-150毫克。
本化合物也可用於普通的家庭害蟲，如蟑螂、衣蛾、皮蠹、蒼蠅以及紅外來火蟻(國外輸入的火蟻)。
該化合物還可用於防治農業害蟲，如蚜蟲，蝗蟲和棉鈴蟲、象鼻蟲以及侵害窖藏糧食的蟲害，如谷盜屬蟲和存活與植物組織中的幼蟲。這些化合物也可用作在農業中十分重要的控制土壤線蟲的殺線蟲劑。
本化合物用作動物體抗寄生蟲劑時，可經口服或注射給藥內用，或以液體洗劑或香波形式經局部施用。
在口服給藥時，該化合物可製成含活性成分和適用的載體結合物的膠囊、片劑或獸用頓服團藥而進行施用，適用的載體如澱粉，滑石粉，硬脂酸鎂或磷酸氫二鈣。製備這些單元劑型時首先將活性成分與適用的微粉化惰性成分(包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、懸浮劑和/或結合劑)混合得到均一混合溶液或懸浮液。惰性成分是那些不會與本化合物反應、並且對所治療的動物無毒的成分。
適用的惰性成分包括澱粉，乳糖，滑石粉，硬脂酸鎂，植物膠和植物油等。各種因素決定了這些化合物中可包含各種含量的活性成分和非活性成分，這些因素有所治療動物的大小和種類、受感染的類型和程度。活性成分也可作為飼料添加劑用於給藥，僅需將該化合物與飼料混合或將化合物塗布於飼料表面。另外，還可將活性成分與惰性載體混合，然後可將所得的組合物與飼料混合，或直接對動物餵食。
適用的惰性載體包括玉米片、柑橘片、發酵廢料、豆渣、乾燥穀物等。首先將活性成分與這些惰性載體經研磨、攪拌、壓碾或翻攪進行混合，則所得的組合物含有0.001-5.0％(重量)活性成分。
還可採用注射含溶於惰性液體載體的活性成分的組合物而經非胃腸給藥施用該化合物。可經肌內、芻內、氣管內或皮下進行注射。可注射的組合物包含與適宜的惰性液體載體混合的活性成分。適用的液體載體包括植物油如花生油、棉籽油、芝麻油等，以及有機溶劑如solketal，甲醛縮甘油等。另外，還可採用含水非胃腸用組合物。植物油是優選的液體載體。通過使活性成分溶解或懸浮於液體載體中來製備該組合物，所得的組合物中包含0.005-20％(重量)的活性成分。
可通過採用水溶液或混懸液形式的液體團藥或含本化合物的香波而局部施用本化合物。這些組合物一般包含懸浮劑(如，膨潤土)，並且一般還含有消泡劑。組合物適於包含0.005-20％(重量)的活性成分。以下組合物含有0.5-5％(重量)本化合物。
本化合物主要用作治療和/或預防家畜如牛、綿羊、馬、狗、貓、山羊、豬，以及家禽體的蠕蟲的抗寄生蟲劑。它們也可用於防治這些動物因體外寄生蟲如蜱、蟎、蝨、蚤等引起的寄生蟲感染。它們也可有效地治療人體的寄生蟲感染。為達到最佳效果的本化合物的劑量視某些因素而定，如動物的大小和種類，感染的類型和程度，給藥的方法和所用的化合物。本發明化合物經口服給藥的劑量為每千克動物體重1.0-150毫克，無論經一次性給藥或間隔幾天經多次給藥均能得到良好收效。一次性施用本化合物一般能達到極好的控制，而反覆給藥能防止再感染或防止一般的宿存寄生蟲類。向動物施用這些化合物的技術是獸醫領域的技術人員所熟知的。
本化合物還可用於防止侵害莊稼或窖藏莊稼的農業害蟲。這些化合物可以噴霧劑、粉劑、乳劑等形式用於生長的莊稼或已收穫的莊稼。施用這些化合物的技術是農業領域技術人員所熟知的。化合物活性扭曲血矛線蟲(Haemonchus contortus)/蛇狀毛圓線蟲(Trichostrongyluscolubriformis)/沙鼠實驗該體內實驗採用感染有反芻動物體兩種重要的目標寄生蟲(扭曲血矛線蟲和蛇狀毛圓線蟲)的沙鼠。採用《寄生蟲學雜誌》77，621-623(1991)中G.A.Conder等人所述的技術來測定化合物對這兩種寄生蟲的活性。
給沙鼠口服約1000經脫鞘的感染性寄生蟲幼蟲，接種10天後口服以mg/沙鼠體重計算，殺除沙鼠體內95％扭曲血矛線蟲和蛇狀毛圓線蟲的最低有效量的式10的化合物，接種13天後解剖。本發明化合物均對扭曲血矛線蟲和蛇狀毛圓線蟲有活性。本發明化合物本發明化合物由以下結構式I表示
本發明的公開內容包含幾種不同的製備本發明化合物的途徑、方法和步驟。通過以下各圖表中的各組來描述這些不同的途徑、方法和步驟。組是指概括的反應方案，其中的各組分見各表。圖表是指具體的表，如圖A，其中顯示出一反應方案，圖表也指一系列、一組、或一套反應，如圖A中的反應。該反應可由文字和/或結構式進行描述。應理解，其中所用的結構式明顯可進行取代反應。其餘化合物中，在以下部分中描述的起始原料，以及在圖S中所示的式「J-21」可用於進行製備，「任何適用的胺基酸」可用於其後的表和步驟中以製備本發明的所有化合物。起始原料和通用步驟—圖S1和S2
本部分提供了製備這裡所述的的化合物的通用步驟。也提供了起始原料。起始原料見「起始原料表」和圖S1和S2。首先由通用表提供了製備所有這些化合物的通用步驟，然後由各組表提供了具體實施方案。從適宜的起始原料起，然後經表中所示的適宜反應就可製備出這裡討論的、結構通式所述的所有化合物。
提供了除去BOC保護基、採用二環己基碳化二亞胺與肽偶合、除去苄基保護基和環化反應、形成大環的通用反應步驟。這些步驟和圖S1和S2提供了有關反應的主要的和詳細的描述，這些反應均基於用於製備式I化合物的4個通用步驟。這些步驟在製備式I化合物時會經多次使用。除去BOC保護基的通用步驟除去BOC保護基時，將作用物溶於CH2Cl2。然後加入足量的TFA，得到10-20％溶液，然後在乾燥氮氣環境下，將所得的反應混合物在室溫下攪拌。通過TLC監測反應進程。一般經60分鐘完成反應，特別是當採用了較高濃度的TFA時。在劇烈攪拌下緩緩將反應混合物傾入含NaHCO3飽和溶液的燒杯。當下側逸出CO2時，採用分液漏鬥導出反應混合物，並分層。用CH2Cl2提取含水層。合併有機相，並用水洗滌，採用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。最後經高真空乾燥得到產品，該產品使用時不必經進一步純化。除去苄基保護基的通用步驟除去苄基保護基時，將作用物溶於無水乙醇，並且在重量比為5∶1的作用物和催化劑(採用少量能明顯增長反應時間和降低產率的催化劑)中加入10％披鈀炭。在45-50磅/平方英寸壓力下將反應混合物氫解3小時，用氮氣吹洗並經硅藻土過濾。用乙醇成分洗滌硅藻土濾餅，收集濾液並濃縮。產品中殘留的乙醇會影響以後的偶合反應，將產品兩次溶於乙酸乙酯中並濃縮除去該殘留的乙醇。在室溫下經高真空乾燥得到產品，該產品使用時不必經進一步純化。
當從分子上除去BOC和苄基保護基時，我們發現一般適於先除去BOC基，然後除去苄基。這能避免從酸性介質中回收所得的兩性離子肽有關的問題。採用二環己基碳化二亞胺DCC進行肽偶合反應的通用步驟在乾燥氮氣環境下將胺或醇與一當量羧酸溶於THF中。將溶液冷卻至0°，並加入一當量DCC，一般是溶於CH2Cl2的1.0M DCC溶液。然後立刻加入固體DMAP(5摩爾％)。一般在2分鐘內出現出現二環己基脲的沉澱。除去冷卻浴，在室溫下攪拌混合反應混合物2-3小時，或直到TLC顯示出起始的醇或胺用盡時。經過濾除去反應混合物中的脲然後濃縮。將粗產品溶於醚並過濾第二次，完全除去其中的脲。濃縮濾液，並經色譜法進行進一步純化。從起始原料中除去苄基保護基的通用步驟起始原料表和圖表S、式J-7、式J-9、式J-13、式J-15或式J-22中的起始原料溶於無水乙醇中，在10％披鈀炭存在下，在15-45磅/平方英寸壓力下氫解4-16小時。用氮氣吹洗反應混合物，過濾並濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到式J-8、式J-10、式K-1、式J-16或式J-23的化合物。將這4個不同的反應結合可得到式J-23的化合物，然後經環化得到式I的化合物。從起始原料中除去BOC保護基的通用步驟起始原料表和圖表S、式J-7、式J-19、式J-13、式J-21、式K-2中的起始原料溶於CH2Cl2。然後加入足量的TFA得到10-20％溶液，然後在乾燥氮氣環境下，將所得的反應混合物在室溫下攪拌。通過TLC監測反應進程。一般經60分鐘完成反應，特別是當採用了較高濃度的TFA時。在劇烈攪拌下緩緩將反應混合物傾入含NaHCO3飽和溶液的燒杯。當下側逸出CO2時，採用分液漏鬥導出反應混合物，並分層。用CH2Cl2提取含水層。合併有機相，並用水洗滌，採用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。最後經高真空乾燥得到以下產品，J-8、式J-20、式J-14、式J-22、式K-3的化合物，這些產品使用時不必經進一步純化。採用二環己基碳化二亞胺DCC使起始原料與肽偶合的通用步驟在乾燥氮氣環境下將起始原料表和圖表S的起始原料、a)式J-2、b)式J-6、c)式J-14、d)式J-18、e)式J-12、f)式J-20、g)式J-20、h)式K-3中的胺或醇與一當量a)式J-1，b)式J-5，c)式J-10，d)式J-17，e)式J-11，f)式J-16，g)式K-1，h)J-10的羧酸溶於THF中。將溶液冷卻至0°，並加入一當量DCC，一般是溶於CH2Cl2的1.0M DCC溶液。然後立刻加入固體DMAP(5摩爾％)。一般在2分鐘內出現出現二環己基脲的沉澱。除去冷卻浴，在室溫下攪拌混合反應混合物2-3小時，或直到TLC顯示出起始的醇或胺用盡時。經過濾除去反應混合物中的脲，然後濃縮。將粗產品溶於醚並過濾第2次，完全除去其中的脲。濃縮濾液，並經色譜法進行進一步純化a)式J-3、b)式J-7、c)式J-15、d)式J-19、e)式J-13、f)式J-21、g)式K-2、h)式J-21的產品。形成大環的通用環化步驟將胺基酸(式J-23)溶於二氯甲烷中，得到5mM溶液。在室溫下加入三乙胺(4當量)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(1.4當量)，攪拌反應混合物16小時。採用1N HCl(水溶液)洗滌混合物，分出有機層，乾燥(MgSO4)和濃縮。經矽膠色譜法(30％溶於己烷的丙酮)純化剩餘物，得到式I的化合物。採用BOP-Cl進行肽偶合反應的通用步驟在氮氣環境下將胺(或醇)和羧酸溶於CH2Cl2，並冷卻至0°。加入DPEA(或TEA)，然後加入BOP-Cl。在室溫下攪拌反應混合物24-48小時。採用TCL監測反應進程，若需要，可再加入DPEA(或TEA)和BOP-Cl。採用飽和NaHCO3洗滌反應混合物。採用Na2SO4過濾有機層，並用MgSO4乾燥。經硅藻土進行過濾濃縮，並經高真空乾燥，得到產品。進行肽偶合反應如大環內醯胺化反應的通用步驟將胺(或醇)以及羧酸，可能的話包括部分相同的化合物溶於CH2Cl2，得到1mM濃度的溶液，將其冷卻至0°。加入BOP試劑(約1.05當量)並攪拌至完全溶解。加入N-甲基嗎啉(約1.05當量)，並在0°下攪拌反應混合物30分鐘，然後在室溫下攪拌3天。濃縮反應混合物，然後用飽和NH4Cl洗滌。分層，採用MgSO4乾燥有機層，經硅藻土過濾並濃縮。將剩餘物溶於乙酸乙酯，再經濃縮除去水。經高真空乾燥得到產品，經矽膠色譜法進一步純化該產品。本發明的具體反應和實施方案無需進一步指導，本領域的技術人員應能製備出本發明的化合物。以下實施例用於進一步說明，並提供了本發明的具體實施方案，但其對本發明不構成任何限定。圖表中顯示出對化合物的結構說明，結構式部分下面是各組化合物。第1組反應除非特別指出，本部分描述的是第1組反應。圖表顯示了一系列化合物，所謂的結構式和化合物變化的各種反應。
式14中描述了其中一化合物，見圖C。為製備式14的化合物，首先要製備四縮肽。去保護基，然後進行肽偶合反應，將得到八縮肽，它經去保護基和環化可得到所需的式14的化合物。
首先製備式5的四縮肽見圖A。製備第二步式7的四縮肽見圖B。製備終產物見其後的圖。圖A(第1組)反應用N，N-二異丙基-O-苄基異脲處理D-苄基乳酸酯得到相應的的苄酯，它與亮氨酸衍生物偶合得到1。用三氟乙酸(TFA)除去Boc基得到3。
亮氨酸衍生物與甲基D-乳酸酯偶合得到二縮肽(2)，它可皂化得到酸衍生物(4)。這兩種縮肽3和4與存在的二環己基碳化二亞胺(DCC)和4-甲基氨基吡啶(DMAP)偶合得到5。圖B(第1組)的反應脯氨酸衍生物與甲基D-乳酸酯偶合得到6，經皂化得到7。二縮肽7與3偶合得到四縮肽8。圖C(第1組)的反應終產物14或*722的製備，見圖C。四縮肽8經氫化得到9。經TFA處理從5中除去Boc基，得到10。這兩種四縮肽9和10與存在的二丙基碳化二亞胺(DIC)和4-甲基氨基吡啶(DMAP)偶合得11。用TFA除去Boc基後，12經氫化得到13，用BOP試劑環化得到14或*722。圖D(第1組)和E(第1組)的反應終產物27或*639的製備，見圖D和E。製備27或*639時，(見圖E)，首先要製備六縮肽和二縮肽，經適當的去保護基反應，然後經偶合反應得到八縮肽，經去保護基反應和環化可得到27或*639。圖D顯示了六縮肽(21)的製備。
圖E顯示出終產物27或*639的製備，(L)-2-哌啶酸經Boc基保護，並採用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)使其與苄基(L)-乳酸酯偶合得到具有正確結構的相應的二縮肽(28)，經去保護基得到游離胺(23)。在標準偶合條件(DIC/DMAP)下，該游離胺與21縮合得八縮肽(24)。除去BOC基得25，經氫化得胺基酸26。八縮肽26用2-氯-N-甲基吡啶碘鎓和三乙胺環化得終產品27或*639。
圖F(第1組)的反應製備33或*351(和類似的*867)示出在圖F。含一個額外苯環的(L)-2-哌啶酸衍生物使用三苯基膦(TPP)和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)與苄基(L)一乳酸酯偶合得具有正確結構的相應的二縮肽(28)，經去保護得游離胺(29)。在標準偶合條件下(DIC/DMAP)，游離胺與21縮合得到八縮肽(30)。去BOC基得到31，經氫化得到胺基酸32。八縮肽32與2-氯-N甲基吡啶碘鎓和三乙胺環化得到終產物33或*351。採用相似的步驟和反應還可得到終產物*867。圖G(第1組)和H(第1組)反應圖G和H顯示出42和*731的製備。製備42時，先製備六縮肽和二縮肽，經去保護基，然後經偶合反應得到八縮肽，將其經去保護和環化可得到所需的化合物。圖G顯示的是六縮肽(38)的製備，圖H顯示顯示的是終產物42的製備。圖H中的游離胺23，在標準偶合條件下(DIC/DMAP)與38縮合得到八縮肽(39)。去BOC基得到40，氫化得到胺基酸41。用2-氯-N-甲基吡啶碘鎓和三乙胺使八縮肽41環化，得到終產物42或*731。圖I(第1組)反應圖I顯示出46和*798的製備。游離胺29在標準偶合條件下(DIC/DMAP)與38縮合得到八縮肽(43)。去BOC基得到44，氫化得到胺基酸45。用2-氯-N-甲基吡啶碘鎓和三乙胺使八縮肽45環化，得到終產物46或*798。輔助的詳細描述以及採用實施例說明用於製備第1組化合物的步驟BOC-L-Meleu-D-Phlac-OBn(1)的製備將D-苯基乳酸(6.82g，41.1mmol)和N，N-二異丙基-O-苄基-異脲(10.4ml，45.2mmol，1.1當量)溶於四氯化碳(120ml)中。將該混合物加熱回流1小時。冷卻到室溫後，濾出不溶性物質。濾液與二氯甲烷(150ml)混合，在室溫下將所得的溶液用DIC(6.6ml，42.2mmol)、DMAP(1.22g，10mmol)和Boc-L-MeLeu-OH(10.78g，44mmol)處理16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用5％溶於己烷的乙酸乙酯洗脫得到油狀的標題化合物(15.35g，產率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)0.89(d，6H，J＝6.09)，1.35-1.65(m，12H)，2.60(s，1.5H)，2.65(s，1.5H)，3.15(m，2H)，4.71(m，0.5H)，4.99(m，0.5H)，5.12(m，2H)，5.26(m，1H)，7.25(m，10H)。質譜(E/I)m/e 483[M].[a]D＝-13°(c 1.0，CHCl3)。BOC-L-Meleu-Dac-OMe(2)的製備在室溫下將Boc-(L)-MeLeucine(12.25g，50mmol)用DIC(8ml，50mmol)、DMAP(1.22g，10mmol)和甲基D-羧酸酯(6g，57.7mmol)處理1小時。除去沉澱，濃縮濾液。剩餘物用二氯甲烷(150mL)和0.3N HCl水溶液(100mL)進行分層。分層後，用5％碳酸鉀水溶液(100mL)洗滌有機相。分出有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮得到油狀標題化合物(15g，產率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 0.93-0.96(m，6H)，1.0-1.9(m，12H)，2.80 2.83(s，3H)，3.47(s，3H)，4.7-5.1(m，2H)。L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3)的製備將Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(1，9.7g)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(300ml)中。將反應混合物攪拌1.5小時，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和NaHCO3水溶液(300ml)中。用分液漏鬥分出該混合物，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。合併有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到油狀標題化合物(7.2g，產率94％)。該化合物不必再經純化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH(4)的製備將BOC-L-MeLeu-D-Lac-OMe(4，15g，45.3mmol)溶於甲醇(135ml)中，並在室溫下用1NNaOH水溶液(50ml，50mmol)處理20分鐘。將該混合物傾入水(150ml)中，並用乙醚(2×100ml)進行提取。加入3NHCl水溶液(60ml)酸化含水層。所得的混合物用二氯甲烷(2×100ml)進行提取。分出有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮得到油狀標題化合物(5g，產率35％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)d 0.93-0.96(m，6H)，1.3-1.8(m，12H)，2.82 2.83(s，3H)，4.7-5.3(m，2H)。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(5)的製備在室溫下，將BOC-(L)-MeLeu-D-Lac-OH(4，3.17g，10mmol)用DCC(1M二氯甲烷溶液，11ml)、DMAP(244mg，2mmol)和L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3，3.66g，9.55mmol)處理1小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用10％溶於己烷的乙酸乙酯洗脫得到油狀的標題化合物(3.75g，產率58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，30H)，2.7-2.9(m，6H)，3.0-3.3(m，2H)，4.3-5.4(m，6H)，7.1-7.4(m，10H)。BOC-L-Pro-D-Lac-OMe(6)的製備在室溫下將Boc-(L)-Me-脯氨酸(2.15g，10mmol)用DIC(1.6ml，10mmol)、DMAP(0.6g，5mmol)和甲基D-羧酸酯(1.2g，12mmol)處理1小時。除去沉澱，濃縮濾液。剩餘物用二氯甲烷(150mL)和0.3N HCl水溶液(100mL)進行分層。分層後，用5％碳酸鉀水溶液(100mL)洗滌有機相。分出有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮得到油狀標題化合物(2.22g，產率74％)。可通過核磁共振譜和質譜來證實該產品的結構。BOC-L-Pro-D-Lac-OH(7)的製備將BOC-L-Pro-D-Lac-OMe(6，2.1g，7.0mmol)溶於甲醇(25ml)中，並在室溫下用1NNaOH水溶液(8ml，8mmol)處理20分鐘。將該混合物傾入水(20ml)中，並用乙醚(2×30ml)進行提取。加入1NHCl水溶液(40ml)酸化含水層。所得的混合物用二氯甲烷(3×30ml)進行提取。分出有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮得到油狀標題化合物(1.4g，產率70％)。緩慢固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42 1.46(s，9H)，1.54(d，3H)，1.8-2.5(m，4H)，3.4-3.7(m，2H)，4.3-4.4(m，1H)，5.12 5.28(q，1H)。BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(8)的製備在室溫下，將BOC-(L)-Pro-D-Lac-OH(7，5.47g，19mmol)用DIC(3.27ml，20.9mmol)、DMAP(464mg，3.8mmol)和L-MeLeu-D-PhLac-OBn(3，7.2g，19mmol)處理。攪拌混合物16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用10％溶於己烷的乙酸乙酯洗脫得到油狀的標題化合物(10g，產率82％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-2.3(m，23H)，2.7-2.9(m，3H)，3.0-3.6(m，4H)，4.3-5.4(m，6H)，7.1-7.4(m，10H)。BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(9)的製備將BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(5.0g，7.7mmol)溶於無水乙醇(100ml)中，並在3個大氣壓(40磅/平方英寸)下採用10％披鈀炭(1.2g)氫化4小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到固體標題化合物(4.18g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-2.3(m，23H)，2.9-3.6(m，7H)，4.1-5.7(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(10)的製備將Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(9，1.2g，1.8mmol)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(30ml)中。將反應混合物攪拌1.5小時，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和NaHCO3水溶液(30ml)中。用分液漏鬥分出該混合物，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。合併有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到油狀標題化合物(0.92g，產率90％)。該化合物不必再經純化。BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(11)的製備在室溫下，將BOC-L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac--OH(9，0.82g，1.46mmol)用DCC(1M，1.65ml，1.65mmol)、DMAP(40mg，0.33mmol)和L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(10，0.895g，1.54mmoL)處理。攪拌混合物16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用10％和20％溶於己烷的丙酮洗脫得到固體的標題化合物(1g，產率61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-2.3(m，42H)，2.7-3.6(m，15H)，4.3-5.6(m，10H)，7.1-7.5(m，15H)。L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(12)的製備將BOC L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(11，1.0g)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(30ml)中。將反應混合物攪拌1.5小時，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和K2CO3水溶液(30ml)中。用分液漏鬥分出該混合物，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。收集有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到油狀標題化合物(0.84g，產率90％)。該化合物不必再經純化。L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(13)的製備將L-Pro-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(0.8g)溶於無水乙醇(100ml)中，並在3個大氣壓(40磅/平方英寸)下採用10％披鈀炭(1.2g)氫化4小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到固體標題化合物(0.7g，95％)。該化合物不必再經純化。實施例1，環(D-2-羥基-3-苯基丙醯基-L-脯氨醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥基-3-苯基丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基)(14或*722)的製備將胺基酸(13，550mg，0.95mmol)溶於二氯甲烷(100ml)中，在室溫下用三乙胺(0.32ml，2.32mmol，4當量)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(162mg，0.63mmol，1.1當量)進行處理。攪拌該混合物16小時。真空除去揮發性組分。經矽膠色譜法(50％溶於己烷的乙酸乙酯)純化剩餘物，得到固體標題化合物(60mg，12％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-2.4(m，37H)，2.7-3.3(m，15H)，3.5-6.0(m，8H)，7.2-7.4(m，10H)。FAB HERMS m/z(M++H，C50H70N4O12+H)計算值941.4888，觀測值941.4905。BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(15)的製備將三苯基膦(TPP，28g，0.106mol)，N-甲基-Boc-L-亮氨酸(24.5g，0.1mol)，和苄基-(L)-乳酸酯(20g，0.11mmol)溶於乙醚(250ml)中。在室溫下，用DEAD(17.4ml，溶於50ml乙醚中)處理所得的混合物20分鐘。將混合物再攪拌1小時，過濾除去沉澱。濃縮濾液，並用矽膠色譜法純化剩餘物(10％溶於己烷的乙酸乙酯)得到油狀的標題化合物(45g，產率72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-1.8(m，21H)，2.74 2.77(m，3H)，4.7-5.3(m，4H)，7.2-7.5(m，5H)。質譜(EI)m/e 407[M]。對C22H22NO6的分析計算值C，64.84；H，8.16；N，3.44。實測值C，64.96；H，8.39；N，3.80。[a]D＝-22°(c 0.49，CHCl3)。BOC-L-MeLeu-D-Lac-OH(16)的製備將BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(13.9g，34mmol)溶於無水乙醇(100ml)中，並在3個大氣壓(40磅/平方英寸)下採用10％披鈀炭(2.5g)氫化24小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到油狀標題化合物(10g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-1.8(m，21H)，2.82(s，3H)，4.7-5.2(m，2H)，8.1(br，s，1H)。L-MeLeu-D-Lac-OBn(17)的製備將BOC-L-MeLeu-D-Lac-OBn(15，2.55g，6.26mmol)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(100ml)中。將反應混合物攪拌50分鐘，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和NaHCO3中。用分液漏鬥分出該混合物，並振搖，分層，並用CH2Cl2提取含水層。收集有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。經高真空乾燥得到透明的淡黃色油狀標題化合物(17，1.70g，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(d，3H，J＝7.00)，0.92(d，3H，J＝6.96)，1.47(td，2H，J＝1.8，6.94)，1.52(d，3H，J＝7.09)，1.62(brd s，1H)，1.72(七重峰，1H，J＝6.73)，2.35(s，3H)，3.27(t，3H，J＝7.30)，5.18(m，3H)，7.35(m，5H)該化合物不必再經純化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(18)的製備0℃下，將BOC-(L)-MeLeu-D-Lac-OH(16，28g，88mmol)溶於二氯甲烷(250ml)並用DIC(13.6ml，96.8mmol)、DMAP(1.2g，10mmol)和L-MeLeu-D-Lac-OBn(17，27g，88mmol)處理。將該混合物緩慢加熱至室溫，攪拌16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用20％溶於己烷的乙酸乙酯洗脫得到油狀的標題化合物(47.5g，產率88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.8(m，39H)，2.8-3.0(m，6H)，4.4-5.4(m，6H)，7.2-7.4(m，5H)。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(19)的製備BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(22g，36.3mmol)溶於無水乙醇(130ml)中，並在3個大氣壓(40磅/平方英寸)下採用10％披鈀炭(3.8g)氫化17小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到油狀標題化合物(18.3g，96％)。該化合物不必再經純化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(20)的製備0℃下將BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(19，4.4g，8.5mmol)溶於二氯甲烷(50ml)，並用DIC(1.4ml，9.4mmol)、DMAP(0.1g，0.8mmol)和L-MeLeu-D-Lac-OBn(17，2.6g，8.5mmol)處理.將該混合物緩慢加熱至室溫，攪拌16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用20％溶於己烷的乙酸乙酯洗脫得到油狀的標題化合物(4.7g，產率68％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，45H)，2.8-3.0(m，9H)，4.1-5.4(m，8H)，7.2-7.4(m，5H)。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21)的製備將BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(20，3.3g，4.1mmol)溶於無水乙醇(100ml)中，並在3個大氣壓(40磅/平方英寸)下採用10％披鈀炭(0.7g)氫化17小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到固體標題化合物(2.8g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，45H)，2.8-3.1(m，9H)，4.5-5.5(m，6H)，FAB HERMS m/z(M++Na，C35H61N3O12+Na)計算值738.4153，觀測值738.4135。BOC-L-Pip-D-Lac-OBn(22)的製備將(L)-2-哌啶酸(517mg，4mmol)懸浮於THF(20ml)中，並用二碳酸二乙酯(diethyl dicarbonate)(960mg，4.4mmol)和三乙胺(1.1ml，8mmol)進行處理。將該混合物回流2小時並冷卻至室溫。攪拌混合物16小時。濾出沉澱，並濃縮濾液。殘留物再溶於二氯甲烷(30ml)中並用0.5NHCl水溶液(20ml)洗滌。分出有機層，乾燥(MgSO4)，濃縮得到Boc-2-哌啶酸(640mg，產率70％)。該化合物不必再經純化。
將三苯基膦(TPP，880mg，3.36mmol)，Boc-2-哌啶酸(640mg，2.8mmol)，和苄基(L)-乳酸酯(0.5g，2.8mmol)溶於乙醚(20ml)中。在室溫下，用DEAD(0.5ml，3.17mmol溶於5ml乙醚中)處理所得的混合物20分鐘。將混合物繼續攪拌1小時，過濾除去沉澱。濃縮濾液，並用矽膠色譜法純化剩餘物(10％溶於己烷的乙酸乙酯)得到油狀的標題化合物(0.37g，產率24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.1-2.3(m，18H)，2.8-3.0(m，1H)，3.8-4.1(m，1H)，4.7-5.2(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)。FAB HERMS m/z(M++H，C21H29N1O6+H)計算值392.2073，觀測值392.2086。L-Pip-D-Lac-OBn(23)的製備將Boc-L-Pip-D-Lac-OBn(22，370mg，0.95mmol)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(15ml)中。將反應混合物攪拌50分鐘，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和NaHCO3中。用分液漏鬥分出該混合物，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。收集有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。經高真空乾燥得到透明的淡黃色油狀標題化合物(23，0.204g，74％)。該化合物不必再經純化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(24)的製備0℃下，將BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21，480mg，0.67mmol)溶於二氯甲烷(20ml)並用DIC(0.125ml，1mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)和L-Pip-D-Lac-OBn(23，0.204g，0.7mmol)進行處理。將該混合物緩慢加熱至室溫，攪拌16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用20％溶於己烷的乙酸乙酯洗脫得到油狀的標題化合物(273mg，產率41％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-2.3(m，45H)，2.7-3.1(m，9H)，3.3-5.4(m，8H)，7.2-7.4(m，5H)。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(25)的製備將BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(24，270mg)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(20ml)中。將反應混合物攪拌1.5小時，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和K2CO3水溶液(20ml)中。將混合物轉到分液漏鬥中，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。收集有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到油狀標題化合物(0.2g，產率83％)。該化合物不必再經純化。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OH(26)的製備將L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Pip-D-Lac-OBn(25，200mg)溶於無水乙醇(50ml)中，並在3個大氣壓(40磅/平方英寸)下採用10％披鈀炭(0.1g)氫化4小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到固體標題化合物(0.165g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，35H)，2.3-3.1(m，10H)，3.5-5.6(m，10H)。該化合物不必再經純化。實施例2，環(D-2-羥丙醯基-L-哌啶醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基)(27或*639)的製備將胺基酸(26，150mg，0.19mmol)溶於二氯甲烷(40ml)中，在室溫下用三乙胺(0.12ml，0.87mmol)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(61mg，0.24mmol，1.2當量)進行處理。攪拌該混合物16小時。用1N HCl(水溶液，30ml)洗滌該混合物，分出有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。經矽膠色譜法(30％溶於己烷的丙酮)純化剩餘物，得到固體標題化合物(50mg，34％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，35H)，2.3-3.1(m，10H)，3.5-5.6(m，10H)。FAB HERMS m/z(M++H，C39H64N4O12+H)計算值781.4599，觀測值781.4576。BOC-L-Tic-D-Lac-OBn(28)的製備將三苯基膦(TPP，0.57g，2.18mol)，Boc-L-Tic-OH(購自PeninsulaLab.Inc.，的N-a-Boc-L-四氫喹啉-3-羧酸，554mg，2mmol)，和苄基-(L)-乳酸酯(360mg，2mmol)溶於乙醚(20ml)中。在室溫下，用DEAD〔0.35ml，(2.33mmol)溶於3ml乙醚中〕處理所得的混合物20分鐘。將混合物繼續攪拌1小時，過濾除去沉澱。濃縮濾液，並用矽膠色譜法純化剩餘物(10％溶於己烷的乙酸乙酯)得到油狀的標題化合物(0.55g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.3-1.7(m，2H)，3.1-3.4(m，2H)，4.5-5.3(m，6H)，7.0-7.4(m，9H)。FAB HERMS m/z(M++H，C25H29N1O6+H)計算值440.2073，觀測值440.2087。L-Tic-D-Lac-OBn(29)的製備將BOC-L-Tic-D-Lac-OBn(28，241mg，0.55mmol)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(15ml)中。將反應混合物攪拌50分鐘，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和NaHCO3中。該混合物轉到分液漏鬥中，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。收集有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。經高真空乾燥得透明的淡黃色油狀標題化合物(29，0.154g，82％)。該化合物不必再經純化。BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(30)的製備0℃下，將BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OH(21，341mg，0.48mmol)溶於二氯甲烷(20ml)並用DIC(0.1ml，0.8mmol)、DMAP(4mg，0.03mmol)和L-Tic-D-Lac-OBn(29，0.154g，0.45mmol)進行處理。將該混合物緩慢加熱至室溫，攪拌16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用20％溶於己烷的乙酸乙酯洗脫得到半固體標題化合物(350mg，產率75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，48H)，2.7-3.4(m，11H)，3.7-5.5(m，12H)，7.0-7.4(m，9H)。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(31)的製備將BOC-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(30，350mg)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(30ml)中。將反應混合物攪拌1.5小時，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和K2CO3水溶液(30ml)中。該混合物轉移到分液漏鬥中，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。收集有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到半固體標題化合物(0.28g，產率89％)。該化合物不必再經純化。L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OH(32)的製備將L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-L-Tic-D-Lac-OBn(31，280mg)溶於無水乙醇(50ml)中，並在3個大氣壓(40磅/平方英寸)下採用10％披鈀炭(0.1g)氫化4小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到固體標題化合物(0.2g，80％)。該化合物不必再經純化。實施例3和3b.環(D-2-羥丙醯基-L-N-α-四氫喹啉-3-羧基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基)(33或*351)的製備將胺基酸(32，200mg，0.24mmol)溶於二氯甲烷(40ml)中，在室溫下用三乙胺(0.12ml，0.87mmol)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(74mg，0.29mmol，1.2當量)進行處理。攪拌該混合物16小時。用1N HCl(水溶液，30ml)洗滌該混合物，分出有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。經矽膠色譜法(30％溶於己烷的丙酮)純化剩餘物，得到固體標題化合物(100mg，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，39H)，2.7-4.0(m，11H)，4.5-5.8(m，10H)，7.0-7.3(m，4H)。FAB HERMSm/z(M++H，C43H64N4O12+H)計算值829.4599，觀測值829.4587。
採用與以上實施例3中提供的步驟類似的步驟還可製備出*867所示的化合物。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-OH(34)的製備將Boc-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(6.02g，12.4mmol)溶於無水乙醇(100ml)中，並在3個大氣壓下採用10％披鈀炭(667mg)氫化7小時。用氮氣洗滌反應混合物，經硅藻土過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物導入乙醚中，用水洗滌(4×)，乾燥(MgSO4)並過濾。濃縮濾液，並經高真空乾燥得到透明無色粘稠油狀的34(4.70g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(m，6H)，1.3-1.9(m，12H)，2.5-3.0(m，3H)，3.0-3.3(m，2H)，4.65(m，1H)，4.90(m，1H)，5.30(m，1H)，7.25(m，5H)該化合物不必再經純化。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OBn(35)的製備將式34的化合物(2.18g，5.53mmol)和17的化合物(1.70g，5.53mmol)溶於乾燥二氯甲烷(40ml)中。在室溫下加入DMAP(34mg，0.28mmol)，然後加入DCC(1.26g，6.08mmol)。加入DCC後很快形成二環己基脲沉澱。將該混合物攪拌60分鐘，然後濃縮。將剩餘物導入乙醚中，過濾濃縮。反覆操作除去全部不溶性物質，得到透明的淡黃色油。進一步經矽膠色譜法(10％溶於己烷的乙酸乙酯)純化得到透明無色油狀的35(2.15g，產率57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(m，1H)，1.3-1.8(m，18H)，2.5-3.0(m，6H)，3.0-3.2(m，2H)，4.69(m，0.5H)，4.96(m，0.5H)，5.0-5.2(m，3H)，5.28(m，1H)，7.30(m，10H)。質譜(EI)m/e 682[M]。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH(36)的製備將35(6.83g，10mmol)溶於無水乙醇(100ml)中，並在3個大氣壓下採用10％披鈀炭(2.1g)氫化17小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到半固體的36(5.67g，96％)。該化合物不必再經純化。BOC-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OBn(37)的製備0℃下將 Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-OH(36，4.0g，6.8mmol)溶於二氯甲烷(50ml)並用DIC(1.17ml，7.5mmol)、DMAP(0.1mg，0.08mmol)和L-MeLeu-D-Lac-OBn(3，2.6g，6.8mmol)進行處理。將該混合物緩慢加熱至室溫，攪拌16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用20％溶於己烷的丙酮洗脫得到油狀化合物(3.4g，產率52％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-1.9(m，45H)，2.6-3.3(m，13H)，4.1-5.5(m，8H)，7.1-7.4(m，15H)。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38)的製備將37(3.4g，3.55mmol)溶於無水乙醇(100ml)中，並在3個大氣壓下採用10％披鈀炭(1.1g)氫化17小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到半固體的38(2.5g，81％)。該化合物不必再經純化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.7-1.8(m，45H)，2.6-3.3(m，13H)，4.6-5.5(m，6H)，7.2-7.4(m，10H)。FABHERMS m/z(M++H，C21H29N1O6+H)計算值392.2073，觀測值392.2086。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pin-D-Lac-OBn(39)的製備0℃下，將Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38，417mg，0.48mmol)溶於二氯甲烷(20ml)並用DIC(0.09ml，0.51mmol)、DMAP(10mg，0.08mmol)和L-Pip-D-Lac-OBn(23，0.141g，0.48mmol)進行處理。將該混合物緩慢加熱至室溫，攪拌16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用20％溶於己烷的丙酮洗脫得到半固體標題化合物(130mg，產率24％)。FAB HERMSm/z(M++H，C63H88N4O5+H)計算值1141.6324，觀測值1141.6293。L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(40)的製備將Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(39，130mg，0.11mmol)溶於含10％(v/v) TFA的CH2Cl2(20ml)中。將反應混合物攪拌1.5小時，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和K2CO3水溶液(20ml)中。該混合物轉到分液漏鬥中，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。收集有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到油狀標題化合物(0.1g，產率84％)。該化合物不必再經純化。L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OH(41)的製備將L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Pip-D-Lac-OBn(40，100mg)溶於無水乙醇(50ml)中，並在3個大氣壓下採用10％披鈀炭(0.1g)氫化4小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到固體標題化合物(0.08g，88％)。該化合物不必再經純化。實施例4，環(D-2-羥基-3-苯基丙醯基-L-哌啶醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥基-3-苯基丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基)(42或*731)的製備將胺基酸(41，80mg，0.084mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中，在室溫下用三乙胺(0.05ml，0.36mmol)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(30mg，0.12mmol，1.4當量)進行處理。攪拌該混合物16小時。用1N HCl(水溶液，30ml)洗滌該混合物，分出有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。經矽膠色譜法(30％溶於己烷的丙酮)純化剩餘物，得到固體標題化合物(40mg，50％)。FAB HERMS m/z(M++Na，C51H72N4O12+Na)計算值950.5044，觀測值955.5039。Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(43)的製備0℃下，將Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-OH(38，348mg，0.40mmol)溶於二氯甲烷(20ml)並用DIC(0.077ml，0.44mmol)、DMAP(5mg，0.04mmol)和L-Tic-D-Lac-OBn(29，0.136g，0.40mmol)進行處理。將該混合物緩慢加熱至室溫，攪拌16小時。除去沉澱，濃縮濾液。經矽膠色譜法得到的殘餘物用20％溶於己烷的丙酮洗脫得到半固體標題化合物(130mg，產率24％)。FAB HERMSm/z(M++H，C67H88N4O15+H)計算值1211.6144，觀測值1211.6177。L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(44)的製備將Boc-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(43，120mg，0.11mmol)溶於含10％(v/v)TFA的CH2Cl2(20ml)中。將反應混合物攪拌1.5小時，然後在快速攪拌下將其緩緩傾入飽和K2CO3水溶液(20ml)中。該混合物轉到分液漏鬥中，並振搖。分層，並用CH2Cl2提取含水層。收集有機相，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到油狀標題化合物(0.1g，產率90％)。該化合物不必再經純化。L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OH(45)的製備將L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-Tic-D-Lac-OBn(44，100mg)溶於無水乙醇(50ml)中，並在3個大氣壓下採用10％披鈀炭(0.1g)氫化4小時。用氮氣洗滌反應混合物，過濾，濃縮除去乙醇。剩餘物經高真空乾燥得到固體標題化合物(77mg，85％)。該化合物不必再經純化。實施例5，環(D-2-羥基丙醯基-L-N-α-四氫喹啉-3-羧基-D-2-羥基-3-苯基丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基-D-2-羥丙醯基-N-甲基-L-亮醯酸基-D-2-羥基-3-苯基丙醯基-N-甲基-L-亮氨醯基)(46或*789)的製備將胺基酸(45，77mg，0.084mmol)溶於二氯甲烷(20ml)中，在室溫下用三乙胺(0.05ml，0.36mmol)和1-甲基-2-氯吡啶碘鎓(30mg，0.12mmol，1.4當量)進行處理。攪拌該混合物16小時。用1N HCl(水溶液，30ml)洗滌該混合物，分出有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。經矽膠柱色譜法(30％溶於己烷的丙酮)純化剩餘物，得到固體標題化合物(35mg，42％)。FAB HERMS m/z(M++Na，C55H72N4O12+Na)計算值1003.5044，觀測值1003.5059。
本發明還可製備其它的許多實施例。可選擇與本發明所述的化合物同類的任何胺基酸。這也就是所述的「所需的胺基酸」。所需的胺基酸可通過商購、採用本領域普通技術人員常用的技術單獨製備或採用圖S(特別是圖S-2中J-21)所示的化合物。提供以下實施例。實施例6.47或*062的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物47，產率50％。FAB HERMS m/z(M++Na，C55H79N5O13+Na)計算值1040.5572，觀測值1040.5550。實施例7.48或*560的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物48，產率15％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.8-3.2(m，53H)，4.3-6.0(m，10H)，7.0-7.3(m，5H)。實施例8.49或*561的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物49，產率45％。FAB HERMS m/z(M++H，C45H68N4O12+H)計算值857.4912，觀測值857.4907。實施例9.50或*625的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物50，產率57％。FAB HERMS m/z(M++H，C51H72N4O12+H)計算值933.5225，觀測值933.5210。實施例10.51或*626的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物51，產率50％。FAB HERMS m/z(M++H，C45H68N4O12+H)計算值857.4912，觀測值857.4907。實施例11.52或*755的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物52，產率20％。FAB HERMS m/z(M++Na，C51H72N4O12+Na)計算值955.5044，觀測值955.5059。實施例12.53或*776的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物53，產率34％。FAB HERMS m/z(M++Na，C45H68N4O12+Na)計算值879.4731，觀測值879.4741。實施例13.54或*777的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物54，產率48％。FAB HERMS m/z(M++Na，C51H72N4O12+Na)計算值955.5044，觀測值955.5048。實施例14.55或*819的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物55，產率48％。FAB HERMS m/z(M++Na，C51H72N4O12+Na)計算值955.5044，觀測值955.5058。實施例15.56或*857的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物56，產率34％。FAB HERMS m/z(M++Na，C50H70N4O12S+Na)計算值973.4608，觀測值973.4626。實施例16.57或*897的製備採用一般的環化步驟環化所需的胺基酸。分離得到所需的固體終產物57，產率20％。FAB HERMS m/z(M++Na，C44H66N4O12S+Na)計算值897.4295，觀測值892.4283。實施例17.58或*421的製備採用一般的環化步驟(見實施例5)環化相應的胺基酸。經矽膠柱色譜法(33％溶於己烷的丙酮洗脫)純化混合物。得到所需的固體終產物58或*421，產率34％(45mg)。FAB HERMS m/z(M++H，C52H74N4O12+Na)計算值947.5381，觀測值947.5401。
實施例18.化合物59的製備用常規環化工序將所要求的胺基酸環化。分離所要求的終產物59並用質譜定性。
實施例19.化合物*867的製備用常規環化工序將相應的胺基酸(230mg)環化。矽膠柱色譜提純混合物，用己烷中33％的丙酮洗脫。分離的所要求終產物*867是固體，產率39％(65mg)。FAB HRMS m/z(M++Na，C49H68N4O12+Na)計算值是927.4731，觀測值是927.4742。
第二組反應除非另外指明，本部分所述一切皆說明是第二組反應。圖顯示了一系列化合物，所謂的結構式和化合物變化的各種反應。顯示該組所有化合物結構說明的圖依照本文的各個部分。涉及各種反應方案時，應當發現在圖中第二組圖依照第一組圖。
環核可包括八個零散基團(四個N-甲基-L-亮氨酸，兩個D-乳酸，和兩個3-苯基-D-乳酸)，交互帶有醯胺和酯鍵的二十四元環。我們在亮氨酸基團的N-甲基和其相鄰乳酸的甲基之間引入σ鍵，以製造含有一個或多個γ內酯環的化合物。模擬製備所要求的γ內酯中間體的向後合成分析揭示D-蘋果酸是合理的起始原料(方案I-見圖A，第二組)。這種到結合L-亮氨酸仲胺的轉換和隨後的環化導致γ內酯自身帶有兩個固定的手性中心。
至少有一個方法能夠將亮氨酸連接蘋果酸的終端碳原子，它離羥基更遠(方案II-見圖A，第二組)。這就要求將鄰近羥基的羧酸部分進行保護。為此，用2，2-二甲氧基丙烷和PPTS處理L-蘋果酸，得到產率69-80％的二氧雜環戊二烯酮羧酸。經研究可用L-蘋果酸代替更昂貴的D-蘋果酸。用THF中的甲硼烷將其處理得到醇1；二氧雜環戊二烯酮環本身不受這種反應劑的影響。所得醇通過分子內和分子間的酯基轉移相對於丙酮的減少而不穩定，並且不能通過矽膠柱色譜純化。還原要求在完全還原和產物分解最小之間求得平衡。通過利用TLC仔細監視反應進程並且在逐步發展期間避免加熱可得到接近理論產率的醇。儘管不穩定，該醇仍可在0℃儲存幾天。
醇1通過用甲磺醯氯和TEA(76％)處理開始轉換成它的甲磺酸鹽2。通過L-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽(DMSO，TEA，KI)的氨基方式的甲磺酸鹽親核取代大大失效，但是會導致一種非常惡劣的轉換，亦即轉換成高度反應性並不易離析的中間體仲胺3，隨著丙酮的減少它會在二氧雜環戊二烯酮環上自發環化得到產率為10％的γ內酯。這個反應的主產物是粗氯代二氧雜環戊二烯酮4，它由氯離子進攻甲磺酸鹽而引起且產率為45％。用亮氨酸的游離鹼可重複這個反應以避免形成氯代二氧雜環戊二烯酮，但γ內酯的產率不好。
以上反應並非優選，更加優選的是下面所述反應(第二組圖A-J中所示的方案III-X)。一種選擇替代的策略是將羧基的酸部分轉換成醛，此後可進行還原性胺化。見第二組，圖B，方案III。這種轉換可分兩步完成，首先將二氧雜環戊二烯酮羧酸(從D-蘋果酸得到)還原成它的醇5，然後用PCC(65％)氧化成醛6；注意醛有時會被起始原料中存在的少量酸汙染。醛6和L-亮氨酸苄酯用甲醇中的氰氫硼化鈉還原可生產產率為55％的γ內酯，經由洗脫的仲胺7可得。γ內酯起D-乳醯基-N-甲基-L-亮氨醯基代用品的作用，並可用來製備三種同類物。這些同類物的合成可用偶合反應和通常對多肽合成的保護基來完成，如下所述。見第二組，圖B，方案III。
四γ內酯同類物*101通過結合兩個γ內酯單元製備四縮肽要求在一個單元中對仲醇進行保護而羧基脫保護。見第二組，圖B，方案IV。這個反應的實現可用TBDMS-Cl(咪唑/DMF，90％)甲矽烷基化羥基官能得到雙保護的γ內酯920，隨後苄基保護基氫解(10％Pd/c，EtOH，93％)得到游離酸*922。用DCC(DMAP，CH2Cl2)將其與γ內酯自身偶合得到四縮肽*569，產率69％。
通過這個同類物的製造過程我們從來沒有發現任何NMR證實在偶合反應中使用DCC形成非對映體。我們以此認為形成非對映體的量是5％或更少。少量的非對映體，如果存在，可通過色譜從環化縮肽終產物中去除。在NMR譜圖中偶然見到多重峰的出現大多是由於存在旋轉異構體。
四縮肽可分成兩個部分。見第二組，圖D，方案V。一部分氫解(10％Pd/C，EtOH，97％)得到游離酸*930。甲矽烷基用0.1NHCl(MeOH，94％)處理可從其餘部分去除而得到醇*931。酸和醇用DCC(DMAP，CH2Cl2)偶合可製造雙保護的八縮肽*056，產率65％。
如上述去除甲矽烷基可得到醇*931，產率98％。見第二組，圖F，方案VI。然後去除苄基保護基(H2，10％Pd/C，EtOH，94％)得到酸-醇*934。這個化合物用N-甲基-2-氯代吡啶碘鎓以5mM濃度(CH2Cl2，TEA)環化得到四γ內酯同類物*101，產率6％。我們認為在這個環化中得到如此差的產率是由於難以方便地將四個γ內酯合攏成二十四元環的大尺寸分子(參見二γ內酯和一γ內酯同類物)。
加工γ內酯將γ內酯加工成具有特殊基團順序的四縮肽。部分通過BOC保護的N-甲基-L-亮氨酸基團連到γ內酯的O-端上來實現(DCC，DMAP，CH2Cl2，86％)，見第二組，圖G，方案VII。通過氫解(10％Pd/C，EtOH，98％)從C-端去除保護基和連上去的3-苯基-D-亮氨酸苄基酯3(DMAP，CH2Cl2，87％)。所得加工的γ內酯*925用作中間體。
二γ內酯同類物部分加工的γ內酯*925進行C-脫保護(H2，10％Pd/C，95％)得到酸形式的*932，見第二組，圖H，方案VIII。另一部分進行N-脫保護(CH2Cl2中10％的TFA，97％)得到胺形式的*926。將所得胺和酸偶合(DCC，DMAP，CH2Cl2，80％)得到一種八縮肽*022。去除BOC(CH2Cl2中10％的TFA，95％)得到*927從中去除苄基(H2，10％Pd/C，89％)得到*067。隨後用BOP試劑和N-甲基嗎啉在高度稀釋的二氯甲烷(1mM)中環化得到二γ內酯同類物*210，產率19％，它是二水六氟磷酸鈉螯合物的形式。
一γ內酯同類物用US3520973，本文結合參照，公開的工藝製備雙保護二縮肽，苄基酯8和BOC胺10。見第二組，圖I，方案IX。
用本文前述方法從LeuLac8去除苄基和從LeuPhLac10去除BOC基團得到游離酸9(98％)和游離胺11(90％)。用DCC(DMAP，CH2Cl2)偶合得到四縮肽*420，產率80％。從四縮肽*420去除BOC基團得到游離胺*421(TFA20％，CH2Cl297％)，見第二組，圖J，方案X。
用*421偶合(DCC，DMAP，CH2Cl2，)酸形式的加工的γ內酯*932得到八縮肽*946，產率55％。去除BOC(20％的TFA，CH2Cl2，100％)得到*238從中氫解苄基(10％Pd/C，EtOH，97％)得到胺基酸*239。用BOP試劑和N-甲基嗎啉在高度稀釋的二氯甲烷(1mM)中進行大分子內醯胺化得到一γ內酯同類物*919，產率27％。僅有一個γ內酯單元合攏進入二十四元環，這個環化在上述三個環化之中得到最好的產率。
用實施例的另外詳述，說明以及製備第二組化合物所用的工序化會物40A的製備
D-蘋果酸(13.94g，104mmol)化合2，2-二甲氧基丙烷(50mL)，加入PPTS(2.23g，8.91mmol)，並在氮氣下於室溫攪拌兩相混合物。粉末狀蘋果酸和PPTS慢慢形成凝膠並在5小時後用刮勺將其破壞；凝膠慢慢變成清亮溶液，攪拌過夜。繼續攪拌混合物53小時後濃縮。在EtOAc中取出殘留物並通過矽膠過濾去除PPTS。濃縮洗脫物並用CH2Cl2和己烷將粗產物再結晶，得到白色結晶固體40A(13.80g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(s，3H)，1.61(s，3H)，2.85(dd，J＝6.48，17.28，1H)，2.99(dd，J＝3.86，17.27，1H)，4.71(dd，J＝3.86，6.46)，10.64(bs，1H)。質譜(EI)m/z 159[M-CH3]。分析計算C7H10O5C，48.28；H，5.79。測量C，48.13；H，5.77。
製備第二組，圖B，方案III的醇5
氮氣下將(13.6g，78.1mmol)溶於THF(40mL)並冷卻到0℃。經47分鐘滴加硼烷/THF溶液(100mL，1.0M，100mmol)。於0℃攪拌混合物60分鐘，然後再於24℃攪拌120分鐘。混合物冷卻到0℃，滴加甲醇(50mL)並攪拌混合物5分鐘以破壞殘留的硼烷。在35℃或更低時濃縮混合物，加入甲醇(100mL)並濃縮所得溶液。從EtOAc(100mL)的最終濃縮得到醇5(12.5g～100％)，它是清亮無色油。氮氣下0℃儲存幾天並不損壞。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(s，3H)，1.61(s，3H)，1.97(m，1H)，2.14(m，1H)，3.82(m，2H)，4.56(dd，J＝4.92，7.08，1H)。良好產率。
製備第二組，圖A，方案II的甲磺酸鹽2將醇1(1.31g，8.18mmol)溶於二氯甲烷(15mL)並加入TEA(2.3mL，16.4mmol)。反應混合物冷卻到0℃並快速精確滴加甲磺醯氯(1.22g，10.6mmol)CH2Cl2(5ml)溶液。移去冷卻浴並加熱回流混合物30分鐘。然後濃縮，殘留物溶於水並用乙醚提取兩次。合併提取相併依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和氯化鈉洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到清亮桔色油甲磺酸鹽2(2.18g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(s，3H)，1.63(s，3H)，2.18(m，1H)，2.32(m，1H)，3.03(s，3H)，4.37(s，3H)，4.37(m，1H)，4.42(m，1H)，4.51(m，1H)。
製備第二組，圖A，方案II的化合物*242將甲磺酸鹽2(500mg，2.10mmol)溶於DMSO(2.0mL)。加入TEA(0.32mL，2.31mmol)和碘化鉀(5mg，0.03mmol)隨後加入L-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽(470mg，2.10mmol)。反應混合物在60～63℃下加熱17小時，在此期間所有固體溶解；觀察到小量膠粘附到攪拌棒上。用乙醚(65mL)稀釋反應混合物，水洗滌(2×35mL)後用飽和氯化鈉(35mL)洗滌。乾燥有機相(硫酸鈉)，過濾並濃縮成清亮桔-棕色油。色譜裝置含有的2mm矽膠板上進行色譜。板用己烷中30％的EtOAc洗脫。從早期洗脫餾分中得到γ內酯*242(57.6mg，10％)，是白色結晶固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(s，1.5H)，0.897(s，1.5H)，0.904(s.1.5H)，0.92(s.1.5H)，1.44(s.10H)，1.62(m，2H)，1.99(m，1H)，2.41(m，1H)，3.18(m，1H)，4.34(m，1H)，4.64(m，1H)。質譜(EI)m/z271[M]。其他洗脫物得到氯代二氧雜環戊酮4(170mg，45％)，是含有一些雜質的清亮深黃色油.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(s，3H)，1.61(s，3H)，2.16(m，1H)，2.33(m，1H)，3.69(m，2H)，4.58(m，1H)。質譜(EI)m/z 163，165[M-CH3]。
製備第二組，圖B，方案III的醛6將醇5(17.8g，111mmol)溶於二氯甲烷(700mL)並冷卻到℃。一次全部加入固體氯鉻酸吡啶鎓(120g，555mmol)並移去冷卻浴。室溫攪拌反應混合物4小時然後將其傾入乙醚(1000mL)中。反應燒瓶內殘留固體用乙醚研製幾次共用乙醚200mL。合併乙醚溶液經硅藻土過濾得到清亮深桔色濾液。用活性炭(Darco G-60)處理並立即攪拌20分鐘，再經硅藻土過濾得到清亮淺黃色濾液。低於420濃縮。殘留物溶於EtOAc，再次濃縮，隨後高真空乾燥得到醛6(12.90g，73％)，是清亮深綠色油。NMR譜顯示產物含有90摩爾％的醛和10摩爾％的酸(以原料存在)，得到調節的65％產率。該材料可在氮氣下於00儲存。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(s，3H)，1.62(s，3H)，2.91(dd，J＝7.20，18.37，1H)，3.09(dd，J＝3.52，18.33，1H)，4.78(dd，J＝3.54，6.98，1H)，9.74(s，1H)。大約50％產率。
製備化合物*242的另一種方法
將L-亮氨酸叔丁酯(390mg，2.08mmol)溶於甲醇(5.0mL)並在氮氣下冰水浴中冷卻溶液。加入醛6的對映體(303mg，1.92mmol)隨後加入冰醋酸(0.25mL)。0℃攪拌反應混合物26分鐘然後用粉狀NaCNBH3(59mg，0.945mmol)處理。於25℃攪拌反應混合物三小時後將其傾入飽和碳酸氫鈉液。二氧化碳停止逸出時將混合物送入分液漏鬥並用乙醚提取(2X)。合併有機相，硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物溶於EtOAc並再濃縮得到清亮淺黃色油(569mg)其中大部分是直立結晶。用30％EtOAc/己烷研製得到其中可濾出白色針狀物(87mg)，mp123.3-125.5℃的分析試樣。濃縮過濾物並用30％EtOAc/己烷洗脫液矽膠色譜純化殘留物(色譜裝置的2mm板)。從適當的餾分中得到*242(245mg，47％)，白色結晶固體，總產量332mg(64％)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ0.88-0.98(3d，6H)，1.41(m，1H)，1.44(s，9H)，1.65(m，2H)，2.01(m，1H)，2.43(m，1H)，3.20(m，1H)，3.54(m，1H)，4.36(m，1H)，4.67(m，1H)。分析計算C14H25O4C，61.97；H，9.29；N，5.15。實測值C，61.78；H，9.14；N，5.01。
將L-亮氨酸苄基酯(8.86g，40.0mmol)，甲醇(100mL)，醛6(8.33g，40.0mmol)，冰醋酸(5.5mL)和NaCNBH3(1.26g，20.0mmol)合在一起進行製備*242的工藝。反應混合物進行反應後所得粗產物色譜純化得到*058黃色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6.75，3H)，0.94(d，J＝6.88，3H)，1.47m，J＝6.81，1H)，1.73(dd，J＝7.37，7.82，2H)，1.92(m，1H)，2.42(m，1H)，3.33(m，2H)，4.15(bs，1H)，4.37(dd，J＝8.37，8.72，1H)，4.91(dd，J＝7.72，8.39，1H)，5.11(d，J＝12.31，1H)，5.15(d，J＝12.30，1H)，7.34(m，5H)。質譜(EI)計算C17H23O4的m/z305.1627。實測值305.1615。
製備第二組，圖C，方案IV的化合物*920將咪唑(0.36g，5.24mmol)在氮氣下加入*058(1.60g，，5.24mmol)的DMF(5.0mL)溶液並攪拌混合物直至得到完全的溶液。溶液冷卻到0℃，一次加入全部的固體TBDMS-CI(0.79g，5.24mmol)。0℃攪拌反應混合物5分鐘然後於25℃再攪拌三小時。將反應混合物傾入水中用己烷提取三次。合併提取液，硫酸鈉乾燥並過濾。通過矽膠(11g)過濾該過濾物。其中用己烷中5％的EtOAc洗滌。濃縮過濾物得到*920(19.98g，90％)，是清亮無色油，其中有直立固化物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，3H)，0.15(s，3H)，0.92(s，9H)，0.94(d，J＝6.19，6H)，1.50(m，J＝5.02，1H)，1.71(m，2H)，1.87(m，1H)，1.87(m，1H)，2.26(m，1H)，3.30(m，2H)，4.28(t，J＝7.39，1H)，4.90(m，1H)，5.12(m，2H)，7.34(m，5H)。13C NMR(400MHz，CDCl3)(18.7，21.6，23.5，25.1，26.1，29.9，37.3，40.1，52.5，67.2，71.6，128.5，128.7，129.0，135.9，171.7，174.6).分析計算C23H37NO4SiC，65.83；H，8.89N，3.24。實測值C，65.81；H，8.83；N，3.28。
製備第二組，圖C，方案IV的化合物*922按照前述一般氫解工藝反應*920(1.95g，4.65mmol)，10％的披炭Pd(380mg)和無水EtOAc(100mL)，得到*922(1.51g，99％)是清亮無色油，其中有直立固化物。質子NMR譜顯示這種材料由94wt％產物和6wt％EtOAc構成，調節的產率是93％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，6H)，0.90(s，9H)，0.91-0.98(2d，J＝7.06，6H)，1.26(m，1H)，1.74(m，2H)，1.88(m，1H)，2.31(m，1H)，3.35(m，2H)，4.35(t，J＝7.32，1H)，4.82(dd，J＝5.94，9.98，1H)。質譜(EI)m/z 314[M-CH3]。
製備第二組，圖C，方案IV的化合物*059按照前述DCC一般偶合工藝化合*922(1.47g，4.46mmol)，*058(1.36g，4.46mmol)，二氯甲烷中的DCC溶液(4.5mL，1.0M，4.5mmol)以及DMAP(27mg，0.22mmol)和二氯甲烷(25mL)。對反應粗產物進行色譜(己烷中20％的EtOAc)純化得到*059(1.91g，69％)是白色固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.13(s，3H)，0.14(s，3H)，0.90(s，9H)，0.91-0.99(～3d，12H)，1.50(m，2H)，1.73(m，4H)，1.90(m，2H)，2.29(m，1H)，2.48(m，1H)，3.53(m，4H)，4.27(t，J＝7.24，1H)，4.91(m，2H)，5.10(d，J＝12.2，1H)，5.15(d，J＝12.2，1H)，5.53(t，J＝8.30，1H)，7.34(m，5H)。質譜(FAB)m/z 617[M+H]。分析計算C33H52O7SiC，64.25；H，8.50N，4.54。實測值C，64.05；H，8.42；N，4.50。
製備第二組，圖D，方案V的化合物*930按照前述一般氫解工藝化合*059(941mg，1.53mmol)，10％的披炭Pd(128mg)和無水EtOH(100mL)，得到*930(880mg，97％)是白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.13(s，3H)，0.14(s，3H)，0.90(s，9H)，0.91-1.00(～3d，12H)，1.51(m，2H)，1.75(m，4H)，1.96(m，2H)，2.29(m，1H)，2.52(m，1H)，3.34(m，3H)，3.48(m，1H)，4.29(t，J＝7.12，1H)，4.82(dd，J＝6.12，9.76，1H)，4.93(dd，J＝6.28，9.72，1H)，5.37(t，J＝8.26，1H)，7.27(bs，1H).質譜(FAB)m/z 527[M+H]和549[M+Na].
製備第二組，圖D，方案V的化合物*931*059(918mg，1.49mmol)溶於THF(3ml)並加入鹽酸甲醇液(17mL，0.1N)。室溫攪拌反應混合物2.5小時然後用飽和碳酸氫鈉液(0.5mL)處理。50℃時濃縮混合物至1mL，殘留物溶於EtOAc中並用水洗滌。用EtOAc提取水層。合併有機相，硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。高真空乾燥下最終得到*931(745mg，94％)是清亮油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-1.00(～3d，12H)，1.49(m，2H)，1.74(m，4H)，1.91(m，2H)，2.47(m，2H)，3.33(m，2H)，3.42(m，2H)，4.32(t，J＝8.42，1H)，4.90(m，2H)，5.10(d，J＝12.2，1H)，5.14(d，J＝12.2，1H)，5.33(t，J＝8.28，1H)，7.34(m，5H).質譜(EI)m/z 502[M].
製備第二組，圖D，方案V的化合物*956按照前述DCC一般偶合工藝化合*930(738mg，1.40mmol)，*931(704mg，1.40mmol)，二氯甲烷中的DCC溶液(1.4mL，1.0M，1.40mmol)以及DMAP(8.6mg，0.070mmol)和二氯甲烷(20mL)。對反應粗產物進行色譜(己烷中20％的EtOAc)純化得到*056(912mg，65％)是白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.14(s，3H)，0.15(s，3H)，0.90(s，9H)，0.92-1.00(～3d，24H)，1.50(m，4H)，1.75(m，8H)，1.93(m，4H)，2.28(m，1H)，2.49(m，3H)，3.35(m，6H)，3.49(m，2H)，4.27(t，J＝7.18，1H)，4.90(m，4H)，5.10(dd，J＝～13，1H)，5.15(dd，J＝～13，1H)，5.33(m，3H)，7.33(m，5H).Mass spec(FAB)m/z 1011[M+H].計算值C53H82N4O13SiC，62.95；H，8.17；N，5.54.FoundC，62.95(sic)；H，7.99；N，5.51.
質譜(FAB)m/z 1011[M+H]。分析計算C53H82O13SiC，62.95；H，8.17N，5.54。實測值C，62.95(原值)；H，7.99；N，5.51。
製備第二組，圖F，方案VI的化合物*933*056(846mg，0.837mmol)溶於THF(2mL)並用鹽酸甲醇液(10mL，0.1N)室溫處理2.5小時。按照前述工藝(見*931的製備)加工混合物得到*933(738mg，98％)是白色粉狀固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90-1.03(～3d，24H)，1.49(m，4H)，1.78(m，8H)，1.95(m，4H)，2.49(m，4H)，3.13(m，6H)，3.44(，1H)，3.50(m，1H)，4.30(m，1H)，4.90(m，4H)，5.12(m，2H)，5.33(m，3H)，7.34(m，5H).Mass spec(FAB)m/z 897[M+H]and 919[M+Na].
製備第二組，圖F，方案VI的化合物*934*933(738mg，0.823mmol)溶於THF(75mL)。所得溶液與無水乙醇(75mL)和10％披炭Pd(92mg)合併。不同之處在於按照前述一般氫解工藝從硅藻土得到的產物用THF代替乙醇來洗滌，得到*934(687mg，94％)是近似於白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-1.00(～3d，24H)，1.48(m，4H)，1.76(m，8H)，1.93(m，4H)，2.51(m，4H)，3.34(m，4H)，3.50(m，4H)，4.36(t，J＝8.34，1H)，4.79(m，1H)，4.89(m，3H)，5.33(m，2H)，5.39(m，1H).Mass spec(FAB)m/z 807[M+H]and 829[M+Na].
製備第二組，圖F，方案VI的化合物*101*934(619mg，0.768mmol)溶於二氯甲烷(190mL)得到5mM溶液。加入TEA(0.53mL，3.79mmol)隨後加入N-甲基-2-氯代吡啶碘鎓(266mg，3.79mmol)並在室溫攪拌四天。濃縮反應混合物並將殘留物溶於氯仿。矽膠(40g)過濾所得混合物並用氯仿(350mL)洗滌。過濾物濃縮後高真空乾燥得到粗產物(147mg)是褐色固體。再用EtOAc(300mL)洗滌得到進一步的粗產物(52mg)是白色固體。合併兩批粗產物將其溶於少量二氯甲烷進一步純化並注入色譜裝置(2mm矽膠板)，用己烷中30％-100％的EtOAc洗脫。從適當的餾分得到*101(36mg，6％)是白色粉末，NMR顯示它十分純。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(bs，24H)，1.4-2.1(bm，14H)，2.33(bm，2H)，2.56(bm，4H)，3.1-3.6 (bm，8H)，3.92(bm，2H)，4.94(bm，2H)，5.31(bm，2H)，6.07(bm，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ21.4，23.6，26.6，170.0 171.9.High resolution mass spec(FAB).Calcd m/z forC40H60N4O12+H1789.4286.Found789.4262.
製備第二組，圖G，方案VII的化合物*923按照前述DCC常規偶合工藝將N-BOC-N-甲基-L-亮氨酸(2.42g，9.86mmol)、*058(3.01g，9.86mmol)、二氯甲烷中的DCC溶液(9.9mL，1.0M，9.9mmol)、DMAP(60mg，0.49mmol)和二氯甲烷(50mL)化合得到粗產物，經色譜純化提供的*923是清亮無色粘質油(4.50g，86％)。質譜(FAB)m/z 533[M+H]。
製備第二組，圖G，方案VII的化合物*875按照前述氫解的一般工藝合併*923(4.46g，8.37mm0l)，10％披炭Pd(700mg)和無水乙醇(100mL)得到*875(3.63g，98％)是白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-1.00(～3d，12H)，1.43(s，9H)，1.52(m，2H)，1.75(m，4H)，1.96(m，1H)，2.53(m，1H)，2.76(s，1.5H)，2.78(s，1.5H)，3.37(m 1H)，3.50(m，1H)，4.70(m，0.5H)，4.86(m，1.5H)，5.38(dd，J＝8.10，17.5，1H)，8.03(bs，1H).Mass spec(FAB)m/z 443[M+H]and 465[M+Na].Anal Calcd for C22H38N2O7C，59.71；H，8.66；N，6.33.FoundC，59.72；H，8.68；N，6.34.
製備第二組，圖G，方案VII的化合物*925
按照前述DCC常規偶合工藝將*875(3.50g，7.91mmol)、3-苯基-D-乳酸苄基酯3(2.03g，7.91mmol)、二氯甲烷中的DCC溶液(7.9mL，1.0M，7.9mmol)、DMAP(48mg，0.40mm0l)和二氯甲烷(75mL)化合得到粗產物，經色譜產生*925(4.93g，87％)是清亮蒼白-黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87-1.99(～3d，12H)，1.40(m，1H)，1.46(s，9H)，1.59(m，3H)，1.73(，3H)，2.18(m，1H)，2.77(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，3.10(m，2H)，3.15(m，2H)，4.73(m 0.5H)，4.92(m，1.5H)，5.09(d，J＝12.1，1H)，5.15(d，J＝12.0，1H)，5.22(m，1H)，5.31(m，1H)，7.05-7.40(m，10H).Mass spec(FAB)m/z 681[M+H].
製備第二組，圖H，方案VIII的化合物*932按照前述常規氫解工藝合併*925(2.48g，3.64mmol)，10％的披炭Pd(300mg)和無水乙醇(100mL)得到*923(2.05g，95％)是玻璃體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.85-1.00(～4d，12H)，1.35-1.49(m，1H)，1.46(s，9H)，1.60(m，3H)，1.72(m，2H)，1.87(m，1H)，2.32(m，1H)，2.78(s，1.5H)，2.80(s，1.5H)，3.14(m，1H)，3.19-3.38(m，3H)，4.78-4.98(m，2H)，5.30(m，2H)，7.16-7.37(m，6H).Mass spec(EI)m/z 590[M].
製備第二組，圖H，方案VIII的化合物*926按照前述去除BOC保護基的一般工藝合併*925(2.40g，3.53mmol)，二氯甲烷(90mL)和TFA(10mL)得到*926(1.98g，97％)是接近無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87-0.98(～3d，12H)，1.42(m，1H)，1.50(m，2H)，1.58(m，1H)，1.64(m，2H)，1.77(m，2H)，2.22(m，1H)，2.42(s，3H)，3.03-3.21(m，4H)，3.30(t，J＝7.27，1H)，4.93(dd，J＝5.11，10.9，1H)，5.10(d，J＝12.1，1H)，5.15(d，J＝12.1，1H)，5.22-5.36(m，2H)，7.10(m，2H)，7.29(m，5H)，7.38(m，3H).Mass spec(EI)m/z 580[M].AnalCalcd for C33H44N2O7C，68.25；H，7.64；N，4.82.FoundC，67.86；H，7.56；N，4.76.
製備第二組，圖H，方案VIII的化合物*022按照前述DCC偶合的常規工藝合併*932(1.95g，3.31mmol)，*926(1.92g，3.31mmol)，二氯甲烷中的DCC溶液(3.3mL，1.0M，3.3mmol)、DMAP(20mg，0.17mmol)和二氯甲烷(50mL)在一起，粗產物經色譜得到*022(3.04g，80％)是白色固體泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(～5d，24H)，1.46(s，9H)，1.40-1.99(m，14H)，2.12(m，1H)，2.45(m，1H)，2.77(bs，1.5H)，2.80(bs，1.5H)，2.88(s，2.5H)，2.93(s，0.5H)，3.00-3.20(m，6H)，3.24(m，1H)，3.48(m，1H)，4.60-4.76(m，m)，4.89(m，2H)，5.09(d，J＝12.1，1H)，5.15(d，J＝12.1，1H)，5.19(m，1H)，5.30(m，3H)，5.38(m，1H)，7.09(m，2H)，7.19(m，2H)，7.28(m，8H)，7.33(m，3H).Massspec(FAB)m/z 1153[M+H]and 1175[M+Na].Anal Calcd for C64H88N4O15C，66.65；H，7.69；N，4.86.FoundC，66.37；H，7.73；N，4.96.
製備第二組，圖H.p.2.，方案VIII的化合物*927A按照前述去除BOC保護基的一般工藝合併*022(2.95g，2.56mmol)，二氯甲烷(90mL)和TFA(10mL)得到*927(2.61g，95％)是白色的固體泡沫和玻璃體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.03(～4d，24H)，1.03-1.98(m，16H)，2.12(m，1H)，2.41(s，3H)，2.50(m，1H)，2.89(s，2.5H)，2.93(s，0.5H)，3.00-3.21(m，6H)，3.30(m，2H)，3.50(m，1H)，4.89(m，2H)，5.09(d，J ＝ 12.1，1H)，5.15(d，J ＝ 12.1，1H)，5.20(m，1H)，5.25-5.46(m，4H)，7.10(m，2H)，7.0(m，2H)，7.28(m，8H)，7.35(m，3H).Mass spec(FAB)m/z 1053[M+H].
製備第二組，圖H，p.2.，方案VIII的化合物*067按照前述常規氫解工藝合併*927(2.70g，2.56mmo1)，10％的披炭Pd(290mg)和無水乙醇(100mL)得到*067(2.20g，89％)是無色乳霜固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(～4d，24H)，1.02-2.00(m，15H)，2.48(s，3H)，2.49(m，1H)，2.85(s，3H)，3.00-3.50(m，8H)，3.56(m，1H)，4.79(m，1H)，4.88(m，1H)，5.09(m，1H)，5.20(m，1H)，5.34(m，1H)，5.47(m，2H)，7.10-7.40(m，11H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.6，21.6，21.6，21.7，22.4，23.0，23.4，23.5，23.6，24.9，25.1，25.1，25.2，25.7，26.0，31.9，33.2，34.2，36.3，36.8，37.5，37.8，40.6，52.5，56.1，60.6，60.7，72.2，72.4，127.1，127.6，128.612，129.0，129.8，130.0，135.6，170.1，170.2，170.6，170.7，170.8，173.9.Mass spec(FAB)m/z 963[M+H].
製備第二組，圖H.p.2.，方案VIII的化合物*210*067(2.18g，2.26mmo1)溶於二氯甲烷(2260mL)得到1mM濃度溶液並冷卻到0℃。加入BOP試劑(1.05g，2.38mmol)攪拌直至完全溶解。加入NMM(0.26mL，2.38mmol)並在0℃攪拌反應混合物30分鐘，之後在室溫下三天。反應混合物濃縮到100mL並用飽和氯化銨(250mL)洗滌。分層，硫酸鎂乾燥有機相，硅藻土過濾並濃縮。殘留物溶於EtOAc並再次濃縮。高真空乾燥得到亮黃色固體泡沫，進一步色譜純化得到*210(501mg，19％)是白色固體泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77-1.02(～3d，24H，1.14(m，2H)，1.46(m，2H)，1.50-1.80(m，8H)，2.08(m，2H)，2.59(m，2H)，2.69(bs，2H)，2.87(s，6H)，3.15(m，4H)，3.48(m，4H)，4.49(m，2H)，4.94(m，2H)，5.47(t，J＝9.11，2H)，5.54(t，J＝7.38，2H)，7.27(m，10H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ21.8，23.2，23.3，25.2，25.3，25.9，31.2，36.5，37.0，37.9，54.6，55.6，72.1，72.3，127.7，129.0，129.8，135.2，170.5，171.4，172.2，172.5.[α]D＝-80°(c 1.0，CH3OH).Mass spec(FAB).Calcdm/z for C52H72N4O12+Na1976.5044.Found976.5053.Anal Calcd forC52H72N4O12+2H2O+NaPF6C，54.35；H，6.67；N，4.88；P，2.70；F，9.92.FoundC，54.51；H，6.64；N，4.89；P，2.81；F，8.63.
製備第二組，圖I，方案IX的化合物9按照前述常規氫解工藝合併苄基酯3，4(7.62g，18.7mm0l)，10％的披炭Pd(1.5g)和無水乙醇(150mL)得到游離酸9(5.82g，98％)是混濁蒼白色-黃色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-1.00(2d，6H)，1.45(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，1.50-1.80(m，6H)，2.81(s，3H)，4.74(m，0.5H)，4.84(m，0.5H)，5.12(m，1H)，8.91(bs，1H).
製備第二組，圖I，方案IX的化合物11按照前述去除BOC保護基的一般工藝合併BOC胺10(8.57g，17.7mmol)，見F.E.Dutton和S.J.Nelson，J.Antibiotics(1994)Vol.47(11)，1322-1327，本文結合參照，二氯甲烷(50mL)和TFA(6mL)得到游離胺11(6.09g，90％)是清亮蒼白-黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75-0.82(2d，6H)，1.29(t，J＝7.22，2H)，1.42(bs，1H)，1.49(m，1H)，2.20(s，3H)，3.08(dd，J＝9.84，14.2，1H)，3.18(t，J＝7.18，1H)，3.28(dd，J＝4.02，14.3，1H)，5.15(d，J＝12.2，1H)，5.20(d，J＝12.2，1H)，5.32(dd，J＝4.02，9.88，1H)，7.17-7.40(m，10H).Mass spec(FAB).Calcdm/z for C23H29NO4+H1384.2175.Found384.2183.
製備第二組，圖I，方案IX的化合物*420按照前述DCC偶合的常規工藝合併游離酸9(5.02g，15.8mmol)，游離胺11(6.06g，15.8mmol)，二氯甲烷DCC溶液(16mL，1.0M，16mmol)、DMAP(97mg，0.8mmol)和二氯甲烷(150mL)在一起，粗產物經色譜得到*420(8.68g，80％)是清亮接近無色的油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(～4d，12H)，1.30-1.90(m，9H)，1.43(s，4.5H)，1.46(s，4.5H)，2.75(s，0.5H)，2.84(3s，5H)，2.92(s，0.5H)，3.18(bs，2H)，4.68-5.42(m，4H)，5.09(d，J＝12.1，1H)，5.16(d，J＝11.9，1H)，7.10-7.40(m，10H).Mass spec(FAB).Calcd m/z for C38H54N2O9+H1683.3907.Found683.3911.
製備第二組，圖J，方案X的化合物*421按照前述去除BOC保護基的一般工藝合併胺*420(1.58g，2.31mmol)，二氯甲烷(108mL)和TFA(27mL)得到*421(1.24g，92％)是清亮蒼白-黃色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.98(～5d，12H)，1.28-1.90(m，7H)，1.46(d，J＝6.85，3H)，2.38(s，3H)，2.77(s，0.5H)，2.80(s，2H)，2.84(s，0.5H)，3.16(m，2H)，3.30(t，J＝7.25，1H)，5.08(d，J＝12.1，1H)，5.14(d，J＝13.0，1H)，5.25(dd，J＝5.20，7.24，1H)，5.34(dd，J＝5.01，10.9，1H)，5.48(dd，J＝6.80，13.5，1H)，7.10-7.41(m，10H).Mass spec(FAB).Calcd m/z for C33H46N2O7+H1583.3383.Found583.3375.
製備第二組，圖J，方案X的化合物*946按照前述DCC偶合的常規工藝合併*932(1.27g，2.15mmol)，*421(1.29g，2.21mmol)，DCC溶液(2.6mL，1.0M，2.6mmol)、DMAP(16mg，0.13mmol)和二氯甲烷(75mL)，粗產物經色譜純化得到*946(1.48g)是清亮無色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79-1.00(～6d，24H)，1.43(s，9h)，1.38-1.50(m，4H)，1.50-1.99(m，13H)，2.70-3.30(15H)，4.60-5.50(m，10H)，7.08-7.40(m，15H).Mass spec(FAB).Calcd m/z forC64H90N4O15+Na11177.6300.Found1177.6275.
製備第二組，圖J.p.2.方案X的化合物*238按照前述去除BOC保護基的一般工藝合併*946(1.45g，1.25mmol)，二氯甲烷(108mL)和TFA(25mL)得到*238(1.32g，～100％)是清亮無色粘質油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78-1.02(～6d，24H)，1.15-1.96(m，18H)，2.40(s，3H)，2.43-3.33(m，12H)，3.48(m，1H)，4.91(dd，J＝5.17，10.6，1H)，5.00-5.39(m，7H)，5.49(m，1H)，7.10-7.40(m，15H).Mass spec(FAB).Calcd m/z for C59H82N4O13+H11055.5956.
製備第二組，圖J.p.2.方案X的化合物*239按照前述常規氫解工藝合併*238(1.29g，1.22mmol)，10％的披炭Pd(225mg)和無水乙醇(150mL)得到*239(1.14g，97％)是褐色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75-1.20(m，24H)，1.20-2.02(m，14H)，1.28(d，J＝7.06，～2.5H)，1.41(d，J＝6.82，～0.5H)，2.30-3.52(m，～9H)，2.51(s，～1H)，2.56(s，～1H)，2.72(s，～1H)，2.80(s，～1H)，2.88(s，～1H)，3.00(s，～1H)，3.60(m，1H)，4.76-4.90(m，1H)，5.06-5.51(m，5H)，5.57(dd，J＝7.09，13.8，1H)，6.88(bs，2H)，7.11-7.32(m，10H).Mass spec(FAB).Calcdm/z for C52H76N4O13+H1965.5487.Found965.5464.
製備第二組，圖J.p.2.，方案X的化合物*919*239(1.11g，1.15mmol)溶於二氯甲烷(1150mL)得到1mM濃度溶液並冷卻到0℃。加入BOP試劑(534mg，1.21mmol)攪拌直至完全溶解。加入NMM(0.13mL，1.21mmol)並在0℃攪拌反應混合物30分鐘，之後在室溫下三天。反應混合物濃縮到大約100mL並用飽和氯化銨(250mL)洗滌。分層，硫酸鎂乾燥有機相，硅藻土過濾並濃縮。殘留物溶於EtOAc並再次濃縮。高真空乾燥得到亮褐色泡沫，色譜進一步純化得到*919(289mg，27％)是白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.75-1.00(m，24H)，1.00-1.80(m，14H)，1.05(d，J＝6.33，～0.7H)，1.12(d，J＝6.89，～0.8H)，1.47(d，J＝6.82，1.5H)，2.80(s，2.2H)，2.81(s，1.4H)，2.82(s，1.3H)，2.86(s，1.4H)，2.88(s，1.7H)，3.01(s，1H)，3.01-3.50(m，6H)，4.44(m，1H)，4.73-5.71(m，7H)，7.17-7.34(m，10H).Massspec(FAB)m/z 947[M+H]，1079[M+Cs].Calcd m/z for C52H74N4O12+Na1969.5201.Found969.5228.
第三組反應這部分敘述第三組反應。第三組反應產物多次與第二組反應產物相同，類似或相關；但是第三組反應的確切步驟或順序可不同於第二組的。表示化學結構式和反應步驟的實際路線方框圖與所有表格，圖和反應步驟是統一的，並位於的標題部分是「化合物的表格和反應圖」。第三組表格和圖隨第二組且隨第一組。
環核可包括八個零散基團(四個N-甲基-L-亮氨酸，兩個D-乳酸，和兩個3-苯基-D-乳酸)，交互帶有醯胺和酯鍵的二十四元環。我們在亮氨酸基團的N-甲基和其相鄰乳酸的甲基之間引入亞甲基，以製造含有一個或多個δ內酯環的化合物從而減少可採用的大分子環的構造元數。模擬製備所要求的δ內酯中間體的向後合成分析揭示5-溴代戊酸甲酯是合理的起始原料。這種到結合L-亮氨酸仲胺的轉換和隨後的環化可製造內酯。兩步羥基化工藝導致其中兩個手性中心之一受控制的δ內酯中間體。在未控制手性中心的氧化隨後通過立體選擇還原可得到所要求的對映體佔主流的最終δ內酯中間體。
5-溴代戊酸甲酯1和L-亮氨酸苄基酯2在DMF中在碳酸氫鈉粉末存在下加熱到130℃並保持90分鐘，得到仲胺3(91％)(方案1)。依次在二甲苯中加熱回流18小時得到內酯化中間體4(66％)。試圖用Davis試劑在α位置直接氧化該物料失敗了。取而代之的是在α位置用三甲基氯矽烷，三乙胺，碘和溴於二氯甲烷中進行溴化得到5(77-94％)。5的水解是如此實現的，在含有1當量水的DMF中於150℃加熱65分鐘，製造的δ內酯中間體6(75-86％)是1∶1的R，S和S，S非對映體混合物。在延長反應時間的情況下，製造6的甲酸酯(21％)會導致6(53％)自身的損害。由於我們的類似物的製備需要單一的非對映體，我們對得到α-酮δ-內酯7(79％)的6進行Swern氧化；隨後用Baker酵母和D-葡萄糖還原製造S，S非對映體8(59-68％)，70-95％de(計量當量)。通過這種材料與早期得到的材料相比，在用光學純原料引入兩種手性中心的低產率合成方面相比，明確建立了立體化學；早期合成的產率說明該材料並不適合作為大量δ內酯8的原料。
加工δ-內酯可將δ-內酯8加工成含有特殊基團順序的四縮肽。要實現這些可將部分保護的N-甲基-L-亮氨酸BOC連到δ內酯的O端，在α位置同時有物質構形反轉(DEAD，Ph3，THD，84％)，以便得到9。通過氫解(10％Pd/C，EtOH，99％)可C端去除苄基保護基以得10，然後連結3-苯基-D-乳酸苄基酯(DCC，DMAP，CH2Cl2，48％) 得到加工的δ內酯11，它是有用的中間體。
一δ內酯同類物(方案2)通過氫解(10％Pd/C，EtOH，99％)從420的C端去除苄基保護基可得到羧酸13。從加工的δ內酯去除BOC保護基得到相應的游離胺12(20％TFA，CH2Cl2，94％)。游離胺和羧酸化合(DCC，DMAP，CH2Cl2，63％)得到八縮肽14。用上述方法從去除BOC基團開始去除兩個保護基可得到15(99％)，且隨後去除苄基基團得到16(97％)。然後將化合物16內酯化(BOPCl，DPEA，CH2Cl2，65％)得到一δ內酯同類物17。
用實施例的另外詳述，說明以及製備第三組化合物所用的工序製備仲胺(3)5-溴代戊酸甲酯(5.47g，28mmol)，L-亮氨酸苄基酯(6.21g，28mmol)和碳酸氫鈉(4.71g，56mmol)於DMF(25mL)中化合，所得混合物在130℃加熱攪拌90分鐘。反應混合物冷卻到室溫，用水稀釋並用乙醚提取三次。合併提取物並依次用水和飽和氯化鈉洗滌。無水硫酸鈉乾燥後過濾混合物，濃縮濾液得到仲胺(8.53g，92％產率)是清亮蒼白-黃色油。
製備δ內酯(4)仲胺(8.53g，25)與幹二甲苯(25mL)相混合併加熱回流18小時。濃縮反應混合物並進行矽膠色譜(己烷中20-30％的乙酸乙酯)得到δ內酯(5.10g，66％產率)是清亮黃色油。
製備α溴代δ內酯(5)向δ內酯(8.66g，28.5mmol)的無水二氯甲烷(200mL)溶液中加入三乙胺(19.9mL，143mmol)並將溶液冷卻到-15℃。5分鐘期間滴加氯代三甲基矽烷(7.2mL，57.0mmol)並攪拌反應混合物5分鐘。一次全部加入小結晶形式的固體碘(10.9g，42.8mmol)並在-15℃攪拌混合物15分鐘。加入溴(11.0mL，214mmol)並在0℃攪拌反應混合物100分鐘。用10％亞硫酸鈉溶液洗滌(2×300mL)。合併水層並用二氯甲烷提取。飽和氯化鈉洗滌合併的有機層，無水硫酸鈉乾燥並濃縮。矽膠色譜(己烷中20％的乙酸乙酯)後得到α溴代δ內酯(4.20g，85％產率)是清亮白黃色油。
製備α-羥基δ內酯(6)α溴代δ內酯(3.82g，10.0mmol)溶於無水二甲醯胺(75mL)中並加入水(0.18mL，10.0mmol)。於150℃攪拌反應混合物65分鐘。(用TLC監視反應；延長加熱製造該產物的甲酸酯)。反應混合物冷卻到室溫，水稀釋，乙醚提取三次。合併提取物，水洗兩次，用飽和氯化鈉洗滌，最終用無水硫酸鈉乾燥。矽膠色譜(己烷中40％的乙酸乙酯)後得到α羥基δ內酯(2.76g，87％產率)是清亮的亮黃色油。
製備α-酮δ內酯(7)在-78℃時將無水二甲亞碸(0.93mL，13.1mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液慢慢滴加到草醯氯(0.56mL，6.54mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液。攪拌10分鐘後滴加α酮δ內酯(1.90g，5.95mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液並在-78℃攪拌反應混合物60分鐘。慢慢加入三乙胺(3.6mL，26.2mmol)並在環境溫度下攪拌混合物45分鐘。將混合物傾入水中，二氯甲烷提取兩次。合併提取物並依次用1N硫酸和飽和碳酸氫鈉洗滌。無水硫酸鈉乾燥提取物，去除溶劑後得到直立固化的亮棕色油。用含有少量乙酸乙酯的己烷研製這種油同時在蒸汽浴上暖化。在0℃冷凝幾個小時，過濾去除固體並空氣乾燥得到α酮δ內酯(1.33g，70％產率)是白色結晶固體。
製備α-(R)-羥基δ內酯(8)在1L愛倫美氏燒瓶內混合貝克爾酵母(60g)和D-葡萄糖(6g)。加入水(60mL)，攪拌混合物直至酵母完全溼潤(大約一分鐘)。加入固體形式的α酮δ內酯(3.03g，9.55mmol)與酵母完全混和。當發酵溢流出容器時將混合物分在兩個燒瓶。室溫攪拌混合物過夜。通過硅藻土墊板真空過濾混合物。當大部分水去除時，用大量沙石混和固體以便增加該固體的表面積。所得粒狀固體用乙酸乙酯攪拌幾次並過濾。合併濾液並在無水硫酸鈉上部分乾燥。與乙酸乙酯共沸去除殘留的水得到棕色油，它在室溫是部分直立固化的。矽膠色譜(己烷中20％-40％的乙酸乙酯洗脫)得到一種琥珀色油。用溫暖的己烷研製該油得到細粉。0℃冷凝，過濾並在60℃真空乾燥主要得到α-(R)-羥基δ內酯(1.52g，50％產率)，是褐色粉末。不同反應的立體選擇性範圍基於13C NMR是70％de-＞95％de。
製備Meleu-δ內酯(9)
將三苯膦(1.22g，4.66mmol)加到N-BOC-N-甲基-L-亮氨酸(1.14g，4.66mmol)和α-(R)-羥基δ內酯(1.49g，4.66mmol)的THF(25mL)溶液。混合物冷卻到0℃並加入二乙基偶氮二酸酯(0.88mL，5.60mmol)。室溫攪拌反應混合物兩小時，然後濃縮成油和固體混合物。將其進行矽膠色譜(己烷中20％乙酸乙酯)得到Meleu-δ內酯(2.14g，84％產率)是清亮無色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(3d，12H)，1.45(s，9H)，1.48-2.19(m，10H)，2.79(m，3H)，3.22(m，2H)，4.69-5.27(m，2H)，5.08(d，J＝12.3Hz，1H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，5.30(m，1H)，7.32(m，5H).
三縮肽游離酸(10)
三縮肽(10)(2.11g，3.86mmol)，乙醇(100mL)和10％披鈀碳(300mg)相結合進行前述去除苄基保護基的一般工藝。這將產生1.83g的白色泡沫和玻璃體，經1H NMR表明含有95wt％的產物和5wt％的乙酸乙酯。游離酸(10)的量是1.74g(99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(3d，12H)，1.38-2.24(m，10H)，1.45(s，9H)，2.76(2s，3H)，3.30(bs，2H)，4.73(m，0.5H)，4.93(m，0.5H)，5.22(m，2H)，9.40(bs，1H).
四縮肽(11)
三縮肽游離酸(10)(1.71g，3.75mmol)，苯基乳酸苄基酯(0.96g，3.75mmol)，DCC溶液(1M，4.1mL，4.1mmol)，DMAP(23mg，0.19mmol)和無水二氯甲烷(50mL)相結合進行前述DCC偶合肽的一般工藝。粗產物經矽膠色譜(己烷中15-20％的乙酸乙酯)，從合適的餾分得到1.28g清亮無色油。1H NMR表明含有98wt％的產物和2wt％的乙酸乙酯。這相當於1.25g(48％)是四縮肽(11)。HPLC分析表明這個材料由11∶1的非對映體混合物構成。
1H NMR(400MHz，CDCl3δ0.93(3d，12H)，1.46(s，9H)，1.35-2.03(m，10H)，2.80(2s，3H)，3.01(m，2H)，3.16(m，2H)，4.70-5.55(m，6H)，7.12(m，2H)，7.27(m，5H)，7.36(m，3H).
第二個餾分(0.82g)含非對映體的不同混合物。
製備四縮肽游離胺(12)
混合四縮肽(11)(600mg，0.863mmol)和20％的二氯甲烷TFA(20mL)並進行前述去除BOC保護基的一般工藝。這就產生游離胺(12)(483mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(4d，12H)，1.37-2.37(m，11H)，2.47(s，3H)，2.96-3.02(m，2H)，3.15(m，2H)，3.33(t，J＝7.25Hz，1H)，5.10(d，J＝12.1Hz，1H)，5.15(d，J＝12.0Hz，1H)，5.21-5.33(m，2H)，5.43(dd，J＝5.20，10.4Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.27(m，5H)，7.37(m，3H).
四縮肽游離酸(13)
混合四縮肽(*420)(600mg，0.879mmol)，乙醇(100mL)和10％披鈀碳(80mg)並進行前述去除苄基保護基的一般工藝。這將得到523mg的白色固體泡沫。1H NMR表明它含有97wt％的產物和3wt％的乙酸乙酯，其中(97％)游離酸的量是507mg。
八縮肽(14)
混合下列物質並用DCC進行前述偶合肽的一般工藝四縮肽游離酸(13)(461mg，0.778mmol)，四縮肽游離胺(12)(463mg，0.778mmol)，二氯甲烷DCC溶液(1.0M，0.8mL，0.8mmol)和DMAP(4.8mg，0.039mmol)，以及無水二氯甲烷(20mL)。這經矽膠色譜(己烷中25-30％的乙酸乙酯)純化將產生固體泡沫和玻璃體。從合適的餾分可得到576mg清亮黃色油，1H NMR表明它含有92wt％的產物和8wt％的乙酸乙酯，其中八縮肽(14)的量是530mg(58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(5s，24H)，1.30-2.01(m，19H)，1.45(m，9H)，2.75-3.28(2s+m，15H)，4.41-5.50(m，8H)，5.09(d，J＝12.0Hz，1H)，5.14(d，J＝12.0Hz，1H)，7.05-7.44(m，15H).
八縮肽游離胺(15)
將八縮肽(14)(512mg，0.437mmol)和20％TFA(20ml)相混合，採用前述的除保護基的通用步驟進行反應。得到游離胺(15)(462mg，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78-1.05(5d，24H)，1.17-2.12(m，20H)，2.40-3.30(3s+m，15H)，3.47(m，1H)，5.09(d＝12.1Hz，1H)，5.14(d，J＝12.0Hz，1H)，5.19-5.57(m，7H)，7.03-7.41(m，15H)。
八縮肽胺基酸(16)
將八縮肽游離胺(15)(452mg，0.423mmol)和乙醇(100ml)和10％披鈀炭(80mg)相混合，採用前述的除苄基保護基的通用步驟進行反應。得到403g乳白色固體，其1H NMR顯示其中包含96％(重量)產品和4％(重量)乙酸乙酯。相當於387mg(93％)胺基酸(16)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78-1.08(4d，24H)，1.28(m，4H)，1.40-2.02(m，16H)，2.43-2.70(s+m，3H)，2.70-3.38(2s+m，12H)，3.74(m，1H)，5.00-5.60(m，7H)，6.69(bs，1H)，7.25(m，10H)。通過內醯胺大環化製備17或*312
將八縮肽胺基酸(17或*312)(388mg，0.396mmol)，DPEA(172μl，0.998mmol)，BOP-Cl(121mg，0.475)和CH2Cl2(400ml)相混合，採用前述的用BOP-Cl進行肽偶合反應通用步驟進行反應。得到固體泡沫狀物質，將其溶於乙酸乙酯，過濾除去不溶性物質。濃縮濾液得到米色泡沫，經矽膠色譜法(40-50％溶於己烷的乙酸乙酯)進一步純化。從適宜的餾分中得到油狀物，將其兩次溶於一4∶1的己烷和CH2Cl2混合物中，濃縮並最後經高真空乾燥得到無色泡沫(17或*312)(249mg，65％)和玻璃狀物(cf.，28983-FED-122)。HPLC分析顯示出這些材料純度為99.8％，並且不合非對映體。1H NMR顯示出該產品由相同構相體組成。[α]D-87°(c 1.0，甲醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70-1.2(m，27H)，1.20-2.30(m，19H)，2.67-3.00(5s，9H)，3.00-3.37(m，6H)，4.44(m，1H)，4.78(m，0.5H)，5.05(m，0.5H)，5.18-5.45(m，4H)，5.55-5.68(m，1H)，5.80-5.90(m，1H)，7.25(m，10H)；質譜(FAB)m/z 961[M+Na]，983[M+Na]，1093[M+Cs]。可替換的上一步第3組的化合物17或*312的製備將16(338mg，0.396mmol)溶於CH2Cl2(400ml)中，並且加入二丙基乙胺(0.17ml，0.99mmol)。將該溶液冷卻至0°，並用BOPCl(121mg，0.475mmol)處理。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。TLC顯示出反應並未完成時，加入另一部分二丙基乙胺和BOPCl，並且繼續攪拌反應混合物24小時，全部反應時間為48小時。用飽和碳酸氫鈉洗滌反應混合物。用碳酸鈉錐形漏鬥過濾有機層，再用硫酸鎂進行乾燥。經硅藻土過濾並濃縮，得到固體泡沫狀物和玻璃狀物。經矽膠色譜法(40-50％溶於己烷的乙酸乙酯)純化得到白色固體泡沫狀17或*312(249mg，65％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.65-1.20(m，24H)，1.20-2.30(m，19H)，2.71(s，～1H)，2.77(s，～1.5H)，2.78(s，～1.5H)，2.83(s，～3H)，2.98(s，～2H)，3.00-3.26(m，5H)，3.30(m，1H)，4.43(m，～0.5H)，5.07(m，～0.5H)，5.19-5.44(m，5H)，5.55-5.70(m，1H)，5.80-5.92(m，1H)，7.13-7.33(10H)。質譜(FAB)m/z 961[M+H]，983[M+Na]，1093[M+Cs]。C52H76N4O12+H1的計算值961.5538，實測值961.5538。第3組化合物的其它具體合成方法八縮肽(14x-2)
將八縮肽游離酸(13-x2)(238mg，0.461mmol)，四縮肽游離胺(12-x2)(274mg，0.461mmol)，DMPA(3.1mg，0.0025mmol)，DCC的CH2Cl2溶液(1M，0.51ml，0.51mmol)和無水CH2Cl2(10ml)相混合，採用前述的用DCC進行肽偶合反應的通用步驟進行反應。得到透明的黃色油狀物，經矽膠色譜法(25-40％溶於己烷的乙酸乙酯)進一步純化。濃縮適宜餾分並經高真空乾燥得到163mg粘稠油狀物和固體。1H NMR顯示其中包含98％(重量)產品和2％(重量)乙酸乙酯。相當於160mg(32％)的八縮肽(14-x2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81-1.05(m，24H)，1.05-2.08(2s+m，31H)，2.75-3.20(2s+m，13H)，4.41-5.50(m，8H)，5.09(d，J＝12.1Hz)，5.14(d，J＝12.0Hz，1H)，7.04-7.40(m，10H)。八縮肽游離胺(15-x2)
將八縮肽(14-x2)(163mg，0.149mmol)和20％溶於CH2Cl2的TFA溶液(10ml)相混合，並採用前述的除去BOC保護基的通用步驟進行反應。得到游離胺(15-x2)(156mg，～100％)，該產品使用時無需進一步純化。八縮肽胺基酸(16-x2)
將八縮肽(15-x2)(156mg，0.149mmol)，乙醇(100ml)和10％披鈀炭(37mg)相混合，並採用前述的除去苄基保護基的通用步驟進行反應。粗產品溶於乙酸乙酯中，濃縮然後經高真空乾燥。從而除去微量的乙酸乙酯，得到130mg物質，其1H NMR顯示出其中包含95％(重量)產品和5％乙酸乙酯。相當於124mg胺基酸(兩個反應的產率為91％)(16-x2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70-1.07(m，24H)，1.07-2.10(m，24H)，2.41-2.62(s+m，3H)，2.81-3.52(2s+m，10H)，3.68(m，1H)，5.05-5.56(m，7H)，6.46(bs，2H)，7.24(m，5H)。(17-x2或*353)
將八縮肽胺基酸(16-x2)(124mg，0.137mmol)，DPEA(60μl，0.343mmol)和BOP-Cl(42mg，0.164mmol)和CH2Cl2(140ml)相混合，並採用前述的用BOP-Cl進行肽反應的通用步驟進行反應。得到157mg乳白色固體泡沫狀物質，經矽膠色譜法(50％溶於己烷的乙酸乙酯)進行純化。從適宜的餾分中得到白色固體CDP(17-x2或*353)(58.8mg，48％)。1H NMR顯示出它由相同構相體組成。HPLC表明產品純度為99.8％，並且不含非對映體。[α]D-57°(c 0.97，甲醇)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.70-1.15(m，24H)，1.15-2.25(m，22H)，2.70-3.40(6s+m，13H)，4.44(m，0.7H)，4.71(m，0.6H)，5.00-5.13(m，1H)，5.26-5.46(m，3.4H)，5.50(m，0.6H)，5.65(m，1H)，5.84(m，0.7H)，7.24(m，5H)。質譜(FAB)m/z 885[M+H]，907[M+Na]，1017[M+Cs]。C47H72N4O12+H1的計算值885.5225，實測值885.5208。化合物表和反應圖提供了以下圖表。這些圖表用來進一步說明本發明。提供了起始原料。表1顯示出起始原料的化學式，並且
圖1顯示出將起始原料相混合進行初反應。起始原料均是本領域技術人員常用的物質，可直接購自化學品供應商，或者採用常用的原料進行化學合成製得。製備起始原料的合成是前述的合成反應，並且是化學領域技術人員已知的，或者是顯而易見的。初始反應圖中顯示出基本化合物和如何將其相混合以產生製備所需化合物所必需的更複雜的化合物。
同類的圖中也顯示出起始原料。這些同類化學式中包含各種經選擇性取代的不同基團，統稱「R」基團。對這些不同基團的限定、每一基團的可能的取代基見本發明簡述部分。起始原料表以下化合物、化學式、表和反應式所示的是本發明的起始原料。化學式給定一字母-數字，如「J-1」，並且顯示出其基本結合，每一化學式可由一適當的字母-數字表徵，包括整個反應的每一化學式。(1)J-1+J-2→J-3→J-4。(2)J-5+J-6→J-7→J-8。(3)J-4+J-8→J-9→J-10。(4)J-11+J-12→J-13→J-14。(5)J-10+J-14→J-15→J-16。(6)J-17+J-18→J-19→J-20。(7)J-16+J-20→J-21→J-22→J-23→式I。(8)J-13→K-1。(9)K-1+J-20→K-2→J-3。(10)J-10+K-3→J-21→J-22→J-23→式I。
提供了J-1、J-2、J-5、J-6、J-11、J-12、J-17、J-18的化學式。對其不同的限定可參見發明簡述部分。
以下提供了反應的初始原料，其後是本發明的適用反應步驟。
圖S-1(第1頁)
圖S-1(第2頁)
圖S-1(第3頁)
圖S-1(第4頁)
圖S-1(第5頁)
圖S-1(第6頁)
圖S-1(第7頁)
圖S-2(第1頁)
圖S-2(第2頁)
圖S-2(第3頁)
第1組圖A
第1組圖B
第1組圖C
第1組圖D
第1組圖D，第2頁
第1組圖E
第1組圖E，第2頁
第1組圖F
第1組圖F，第2頁
第1組圖G
第1組圖G，第2頁
第1組圖H
第1組圖I
第2組圖A方案I
第2組圖A，第2頁方案II
第2組圖B方案III
第2組圖C方案IV
第2組圖D方案V
第2組圖F方案VI
第2組圖G方案VII
第2組圖H方案VIII
第2組圖H，第2頁方案VIII-續
第2組圖I方案IX
第2組圖J方案X
第2組圖J，第2頁方案X-續
第3細圖A方案1
第3組圖A，第2頁方案1-續
第3組圖A，第3頁方案1-續
第3組圖A，第4頁方案2
第3組圖A，第5頁方案2-續
化合物表第1頁
化合物表第2頁
化合物表第3頁
化合物表第4頁
化合物表第5頁
化合物表第6頁
化合物表第7頁
化合物表第8頁
權利要求
1.(第1組)一種化合物，它包含如下式I所示的化合物及其可藥用鹽
其中R1，R6，R11和R16彼此獨立，分別選自a)H，或b)經選擇性取代的C1-4烷基，該烷基末端可選擇性地被羥基或C1-2烷氧基取代，其中R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20彼此獨立，分別選自a)H，或b)C1-11烷基，c)C2-11鏈烯基，d)C3-6環烷基，e)C1-11烷氧基，f)C1-11烷基-C1-11烷氧基，g)C1-11烷基-O-C1-6烷基，h)C6-12芳基，i)C1-11烷基-C6-12芳基，j)雜環基團，k)C1-11烷基雜環基，其中雜環基可以是4-位嗎啉取代基、哌啶子基、1-位哌嗪取代基、咪唑基、吲哚基或胍基，其中至少由以下一對R基團組合構成雜環結構R1和R3，R6和R8和R13，以及R16和R18，形成1)經選擇性取代的5-9元雜環，或者2)如式I所示的含N及附加的選擇性取代的成環原子的雜環，式1中所示的除N之外的成環原子均可為C原子，或至少是兩個碳原子與1-3個N，O或S原子結合，N，O或S原子被0-6個基團取代，這些取代基選自i)C1-6烷基，ii)C2-6鏈烯基，iii)C3-6環烷基，iv)苯基，v)雜環基，其中雜環基定義如上，或者3)雙環體系，其中可由兩個R基(R1和R3，R6和R8，R11和R13，或R16和R18)共同形成雙環體系，其中各環為5，6或7元環(共用原子可分別計入兩次)，其中i)第一環可直接與第二環連接，而不存在共價鍵(螺旋環結構)或兩環間可通過一共價鍵連接在一起(如聯苯基)，或者ii)第一環與第二環通過非碳原子上的一個共價鍵在第一環和第二環上的一點相連(聯苯基類)，以及通過兩環間的一個碳原子和兩條共價鍵相連，或者iii)第一環與第二環共用一共價鍵，共用的成環原子可計兩次，如吲哚類結構，其中碳環、雜環或雙環體系均可選擇性地被以下基團取代1)C1 -4烷基，或2)C2-4鏈烯基。
2.權利要求1的化合物，其中至少由以下一對R基團組合構成單環或雙環雜環R1和R3，R6和R8，R11和R13，以及R16和R18。
3.權利要求2的化合物，其中R1-R20均可彼此獨立地選自H，C1-6烷基，經選擇性取代的C1-6烷基-C1-12芳基，或者形成單環雜環或雙環雜環的一部分。
4.權利要求3化合物，其中所述的兩個R基可形成含一個N原子的5、6或7元雜環。
5.權利要求4化合物，其中R2，R4，R7，R9，R12，R14，和R17是H。
6.權利要求5化合物，其中R3和R1形成5、6或7元環，並且R8，R13，和R18彼此獨立地為C1-C4烷基。
7.權利要求6的化合物，其中R3和R1形成5元環，並且R2是H或C1-C4烷基。
8.權利要求7的化合物，其中R8，R13，和R18是異丁基。
9.權利要求8的化合物，它如下式所示
10.權利要求4的化合物，其中R1和R3形成6元環，並且R2是H或C1 -4烷基，並且R6，R11和R16是H或C1-4烷基。
11.權利要求10的化合物，其中R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20是H，C1-6烷基，苄基或取代苄基。
12.權利要求11的化合物，其中R6，R11或R16是H或甲基。
13.權利要求12的化合物，其中R6，R11或R16是甲基，並且其中R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20是H，甲基，苄基或異丁基。
14.權利要求13的化合物，其中R2，R4，R7，R9，R12，R14，R17，R19是H。
15.權利要求14的化合物，它選自以下化學式
16.權利要求11的化合物，其中R20，R15，R10或R5選自嗎啉基取代的苄基。
17.權利要求16的化合物，它如下式所示
18.權利要求14的化合物，其中由R1和R2形成的6元環包含一個作為成環原子的S原子。
19.權利要求18的化合物，它如下式所示
20.權利要求4的化合物，其中R1和R3形成7元環，並且R2是H或C1-4烷基，並且R6，R11或R16是H或C1-4烷基。
21.權利要求20的化合物，其中R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20是H，C1-6烷基，苄基或取代苄基。
22.權利要求21的化合物，其中R6，R11或R16是H或甲基。
23.權利要求22的化合物，其中R6，R11或R16是甲基，並且其中R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20是H，甲基，苄基或異丁基。
24.權利要求23的化合物，其中R2，R4，R7，R9，R12，R14，R17，R19是H。
25.權利要求24的化合物，它如下式所示
26.權利要求24的化合物，其中由R1和R2形成的7元環包含一個S原子。
27.權利要求26的化合物，它如以下結構式所示
28.權利要求3的化合物，其中R1與R3形成一雙環體系，其中每環包含6個成環原子。
29.權利要求28的化合物，其中第一環與第二環共用一共價鍵，共用的成環原子可計兩次，其中該雙環體系可以是被取代的。
30.權利要求29的化合物，其中第一環是飽和的，並且第二環是不飽和的。
31.權利要求30的化合物，其中第二環是芳基或取代芳基。
32.權利要求31的化合物，其中R2是H或C1-4烷基，其中R6，R11或R16是氫或C1-4烷基，並且其中R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20是H，C1-6烷基，苄基或異丁基。
33.權利要求32的化合物，其中R6，R11或R16是H或甲基，其中R6，R11或R16是H或甲基，其中R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20是H，甲基，苄基或異丁基，並且其中R2，R4，R7，R9，R12，R14，R17，R19是H。
34.權利要求33的化合物，它如下式所示
35.(第2組和第3組)一種化合物，它包含如下式I所示的化合物及其可藥用鹽
其中R1，R6，R11和R16彼此獨立，分別選自a)H，或b)經選擇性取代的C1-4烷基，該烷基末端可選擇性地被羥基或C1-2烷氧基取代，其中R2，R3，R4，R5，R7，R8，R9，R10，R12，R13，R14，R15，R17，R18，R19和R20彼此獨立，分別選自a)H，或b)C1-11烷基，c)C2-11鏈烯基，d)C3-6環烷基，e)OH，f)C1-11烷氧基，g)C1-11烷基-C1-11烷氧基，h)C1-11烷基-O-C1-6烷基，i)C6-12芳基，j)C1-11烷基-C6-12芳基，k)雜環基團，l)C1-11烷基-雜環基，其中雜環基可以是4-位嗎啉取代基、哌啶子基、1-位哌嗪取代基、咪唑基、吲哚基或胍基，其中至少由以下一對R基團組合構成雜環結構R1和R20，R6和R5，R11和R10，以及R16和R15，形成1)經選擇性取代的5-9元雜環，或者2)如式I所示的含N及附加的選擇性取代的成環原子的雜環，式1中所示的除N之外的成環原子均可為C原子，或至少是兩個碳原子與1-3個N，O或S原子結合，N，O或S原子被0-6個基團取代，這些取代基選自i)C1-6烷基，ii)C2-6鏈烯基，iii)C3-6環烷基，iv)苯基，v)雜環基，其中雜環基定義如上，或者3)雙環體系，其中可由兩個R基(R1和R20，R6和R5，R11和R10，或R16和R15)共同形成雙環體系，其中各環為5，6或7元環(共用原子可計兩次)，其中i)第一環可直接與第二環連接，而不存在共價鍵(螺旋環結構)或兩環間可通過一共價鍵連接在一起(如聯苯基)，或者ii)第一環與第二環通過非碳原子上的一個共價鍵在第一環和第二環上的一點相連(聯苯基類)，以及通過兩環間的一個碳原子和兩條共價鍵相連，或者iii)第一環與第二環共用一共價鍵，共用的成環原子可計兩次，如吲哚類結構，其中碳環、雜環或雙環體系均可選擇性地被以下基團取代1)C1 -4烷基，或2)C2-4鏈烯基。
36.權利要求35的化合物，其中至少由以下一對R基團組合形成含一個N原子的5、6或7元雜環R1和R20，R6和R5，R11和R10，以及R16和R15。
37.權利要求36的化合物，其中的雜環是5元環。
38.權利要求36的化合物，其中的5元環是γ-內醯胺環。
39.權利要求38的化合物，其中R2，R4，R7，R9，R12，R14，R17，R19是H。
40.權利要求39的化合物，其中R3，R5，R6，R8，R10，R11，R13，R15，R16，R18，R20選自H，C1-4烷基，苄基或內醯胺環的一部分。
41.權利要求40的化合物，其中R3，R5，R6，R8，R10，R11，R13，R15，R16，R18，R20選自甲基，異丁基或苄基，或內醯胺環的一部分。
42.權利要求41的化合物，它包含4個內醯胺環。
43.權利要求42的化合物，它如下式所示
44.權利要求41的化合物，其中它包含兩個內醯胺環。
45.權利要求44的化合物，它如下式所示
46.權利要求41的化合物，它包含4個內醯胺環。
47.權利要求46的化合物，它如下式所示
48.權利要求36的化合物，其中的雜環是6元環。
49.權利要求48的化合物，其中的6元雜環是δ-內醯胺環。
50.權利要求49的化合物，其中R2，R4，R7，R9，R12，R14，R17，R19是H。
51.權利要求50的化合物，其中R3，R5，R6，R8，R10，R11，R13，R15，R16，R18，R20選自H，C1-4烷基，苄基或內醯胺環的一部分。
52.權利要求51的化合物，其中R3，R5，R6，R8，R10，R11，R13，R15，R16，R18，R20選自甲基，異丁基或苄基，或內醯胺環的一部分。
53.權利要求52的化合物，其中包含一個δ-內醯胺環。
54.權利要求53的化合物，其中R3，R8，R13和R18均為異丁基。
55.權利要求53的化合物，其中R6，R11和R16是甲基。
56.權利要求56的化合物，它如下式所示
57.本發明所有的標有*的化合物。
58.如本發明所述的抗蠕蟲化合物。
59.藥物組合物，它包含本發明的抗蠕蟲化合物。
60.一種用於治療動物體內蠕蟲引起的疾病或用於控制蠕蟲生長和繁殖的藥物的製備方法和用途。
全文摘要
本發明包含一種能抑制蠕蟲生長的新化合物。該化合物的結構如右式所示,其中R基團在說明書和權利要求書中進行了限定。
文檔編號A01N43/90GK1196056SQ96196800
公開日1998年10月14日 申請日期1996年9月3日 優先權日1995年9月7日
發明者B·H·李, F·E·都頓, W·W·小麥克沃特, P·H·李 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司