作為膽固醇酯轉化蛋白抑制劑的二苄胺衍生物的製作方法

2023-05-07 20:21:21 2

專利名稱：作為膽固醇酯轉化蛋白抑制劑的二苄胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及二苄胺化合物及衍生物、含有該化合物的藥物組合物和它們在下述方面的應用其用於提高某些血漿脂質含量(包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇)和降低某些其他血漿脂質含量(例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇及甘油三酯)，由此治療某些哺乳動物(包括人類)受低含量的HDL膽固醇和/或高含量的LDL膽固醇及甘油三酯影響的疾病，例如動脈粥樣硬化和心血管疾病。

背景技術：
動脈粥狀硬化及其相關的冠狀動脈疾病(CAD)是工業化世界中死亡的主要原因。雖然致力於改善一般危險因子(抽菸、肥胖、缺乏運動)並通過改善飲食和藥物治療來治療血脂異常，但在美國冠狀心臟病(CHD)仍然保持為最普遍的死亡原因，在美國心血管疾病導致總死亡數的44％，且其中的53％與冠狀動脈粥狀硬化心臟病有關。
這種情況發展的危險性已顯示出與某些血漿脂質含量非常相關。雖然高LDL-C是最被了解的血脂異常形式，但其絕非造成CHD的唯一顯著的與脂質有關的促成因素。低HDL-C也是CHD的已知危險因子(Gordon，D.J.等人「High-density Lipoprotein Cholsterol and Cardiovascular Disease(高密度脂蛋白膽固醇和心血管疾病)」，Circulation，(1989)，798-15)。
高LDL-膽固醇和甘油三酯含量與發展心血管疾病的風險是正相關的，而高HDL-膽固醇含量與發展心血管疾病的風險則是負相關的。因此，血脂異常並非CHD的單一風險分布，而是可能包括一種或多種脂質畸變。
在與控制這些疾病的血漿含量相關的原理的許多因素中，膽固醇酯轉化蛋白(CETP)的活性影響三者全部。在包括人類在內的多種動物中發現的這種70,000道爾頓的血漿糖蛋白的作用是在脂蛋白顆粒[包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒)之間傳遞膽固醇酯和甘油三酯。CETP活性的淨結果是降低HDL膽固醇和增加LDL膽固醇。這種對脂蛋白特性的作用被認為是前-粥狀硬化，特別是對於其脂質分布構成較高CHD風險的對象。
現今市面上並沒有完全令人滿意的提高HDL的療法。煙酸可顯著增加HDL，但具有嚴重的耐受性問題，這會降低順應性。纖維酸鹽(貝特類藥物，fibrates)和HMG CoA還原酶抑制劑提高HDL-C，但對於某些患者，其結果是增加了非常少的比例(～10-12％)。因此，仍然存在對於提高血漿HDL含量從而使動脈粥狀硬化的進展逆轉或減緩的經準核的治療藥劑的尚未被滿足的醫學需要。
因此，雖然存在各種不同的抗動脈粥狀硬化的療法，但在此可選療法的領域中仍然存在持續的需要和持續的研究。


發明內容
本發明涉及根據式(I)的化合物
或所述化合物的藥學可接受的鹽；其中 A是-COO(C1-C4)烷基、氰基、-CHO、-CONH2、-CO(C1-C4)烷基或Q，其中Q是完全飽和、部份不飽和或完全不飽和的5或6元環，其中，除了與式I的N相連的原子之外的每個環原子可以被氮、氧或硫原子所代替，且其中每個環原子選擇性地以氰基、具有1至6個碳原子的完全飽和或部份不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈、或者具有3至8個碳原子的完全飽和或部份不飽和或完全不飽和的環來單或二取代，其中所述鏈或環的每個碳原子選擇性地被選自氮、氧或硫的雜原子所代替，且所述鏈或環的所述碳原子選擇性地以氨基、滷素、氰基、羥基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷氧基、或者選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷硫基來單、二或三取代，且所述鏈或環的所述氮原子選擇性地以氰基、氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、或者選擇性地以1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基)來單或二取代，所述鏈或環的所述硫原子被1或2個氧基、1-5個氟或氨基所取代，且所述鏈或環選擇性地被基團V所單、二或三取代，其中V是含有0-4個選自氮、氧或硫的雜原子的完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的3-6元環，並且選擇性地以1-5個選自氫、滷素、氰基、羥基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷氧基、或者選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷硫基來取代； B是-NR15R16或者具有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的3-8元雜環，其中，所述雜環在雜原子處與Y相連，且其中所述雜環選擇性地被R20所單或二取代； X是C或N，其中若X是N，則R4不存在； Y是-CR11R12； R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地是氫；滷素；氰基；羥基；硝基；選擇性地以1-9個滷素、1或2個羥基、1或2個(C1-C6)烷氧基、1或2個氨基、氰基、氧基或羧基取代的(C1-C6)烷基；選擇性地以1-9個滷素、1或2個羥基或氰基取代的(C1-C6)烷氧基；或者選擇性地以1-9個滷素或者1或2個羥基或氰基取代的(C1-C6)烷硫基，或 R1與R2或R2與R3一起形成部份不飽和或完全不飽和的5-7元環，其中所述環的每個碳原子選擇性地以氧原子代替，其中氧原子彼此不相連接，其中所述環選擇性地以滷素來單、二、三，或四取代，且選擇性地以羥基；氨基；硝基；氰基；氧基；羧基；選擇性地以1-9個滷素、1或2個羥基、1或2個(C1-C6)烷氧基、1或2個氨基、1或2個硝基、氰基、氧基或羧基取代的(C1-C6)烷基；或選擇性地以1-9個滷素、1或2個羥基或氰基取代的(C1-C6)烷氧基來單或二取代； 每個R8、R9、R10、R13和R14各自獨立地是氫、芳基或選擇性地以1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基； R11是氫；芳基；選擇性地被芳基、1-3個(C1-C6)烷基、1-3個(C1-C6)烷氧基、1-3個(C1-C6)滷代烷基、1或2個羥基、或者1-9個滷素所取代的(C3-C6)環烷基；或者選擇性地被芳基、1-3個(C1-C6)烷氧基、1-3個(C1-C6)滷代烷基、1-3個(C1-C6)滷代烷氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素所取代的(C1-C6)烷基； R12是氫； R15和R16各自獨立地是氫、-(C1-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-SO2-R10、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-(C2-C6)烯基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-芳基、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-雜芳基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烯基、(C2-C6)炔基、C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述芳基、雜芳基、雜環、環烯基、環烷基、炔基、烯基和烷基取代基各自獨立地被1-9個滷素、1或2個羥基、1-3個(C1-C6)烷基、1-3個(C1-C6)滷代烷基、1-3個(C1-C6)烷氧基、1-3個(C1-C6)滷代烷氧基、1或2個氨基、1或2個硝基、氰基、氧基或羧基所選擇性地取代；且 每個R20獨立地是-(C0-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-SO2-R10、-(C0-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-CO-OR10、滷素、-(C2-C6)烯基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-芳基、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C0-C6)烷基-O-芳基、-(C0-C6)烷基-O-雜芳基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述芳基、雜芳基、雜環、環烯基、環烷基、炔基、烯基和烷基取代基各自獨立地被1-9個滷素、1或2個羥基、1或2個(C1-C6)烷基、1或2個(C1-C6)滷代烷基、1或2個(C1-C6)烷氧基、1或2個(C1-C6)滷代烷氧基、1或2個氨基、1或2個硝基、氰基、氧基或羧基所選擇性地取代。
此外，本發明提供了含有治療有效量的本發明的化合物或所述化合物的藥學可接受形式以及藥學可接受的載劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
此外，本發明提供了用於治療哺乳動物的動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、冠狀心臟病、冠狀血管疾病、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症或心肌梗死的藥物組合物，其包括治療有效量的本發明的化合物或所述化合物的藥學可接受形式、以及藥學可接受的載劑、稀釋劑或載體。
而且，本發明提供了包括下述物質的藥物複合組合物(pharmaceuticalcombination composition) 治療有效量的組合物，其含有以下成分 第一化合物，所述第一化合物是本發明的化合物或所述化合物的藥學可接受形式； 第二化合物，所述第二化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/ApoB分泌抑制劑、PPAR調節劑、膽酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸鹽、煙酸、抗高血壓藥、煙酸和洛伐他汀的組合、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑[優選HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR調節劑、非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、洛伐他汀(lovastation)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿託伐他汀(atorvastatin)、雷伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)]；和 藥學載劑、稀釋劑或載體。該組合物可用於治療前述疾病，包括動脈粥狀硬化。
另外，本發明還提供一種在哺乳動物中實現治療效果的試劑盒，其包括呈關聯性包裝(packed in ass℃iation)的下述物質第一治療劑，其包括治療有效量的本發明化合物、其前藥、或者所述化合物或所述前藥的藥學可接受的鹽，以及藥學可接受的載體；第二治療劑，其包括治療有效量的HMG CoA還原酶抑制劑、PPAR調節劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、貝特類、煙酸、煙酸和洛伐他汀的組合物、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑，以及藥學可接受的載體；以及給予所述第一和第二藥劑以實現治療效果的說明書。
需了解的是，前述一般說明和下列詳細說明僅僅是示例和解釋性的，並非對所要求的發明的限制。



圖1反應了實施例213的[(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-{(1R)-1-[4-(乙氧基甲基)-4-氟代哌啶-1-基]-2-甲基丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺)]的甲磺酸鹽晶體的精確結構(refinedstructure)。

具體實施例方式 參考下列本發明示例性的實施方式的詳細說明及其中所包含的實施例可更容易地理解本發明。
在披露和描述本發明的化合物、組合物和方法之前，需了解的是，本發明不限於特定的製造方法，其當然可改變。還需了解的是，本文所用的技術名詞僅用於說明特定實施方式的目的，並不意味著對其加以限制。
本發明還涉及本發明化合物的藥學可接受的酸加成鹽。用於製備本發明前述鹼性化合物的藥學可接受的酸加成鹽的酸是形成無毒酸加成鹽者(即，含有藥學可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate，即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))。
本發明也涉及本發明化合物的鹼加成鹽。可作為用於製備性質上是酸性的本發明這種化合物的藥學可接受的鹼鹽的試劑的化學鹼是與這種化合物形成無毒鹼鹽者。這種無毒鹼鹽包括但不限於由藥理可接受的陽離子衍生的那些，例如鹼金屬陽離子(例如鉀和鈉)和鹼土金屬陽離子(例如鈣和鎂)；銨或水溶性胺加成鹽，例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺)；以及藥學可接受的有機胺的烷醇銨及其它鹼鹽。
化學領域普通技術人員會了解，本發明的某些化合物會含有一個或多個呈特殊立體化學或幾何結構的原子，從而產生立體異構體和結構異構體。所有這種異構體及其混合物包含於本發明內。還包括本發明化合物的水合物和溶劑合物。
當本發明的化合物具有二個或更多個立體異構中心並在名稱中指出絕對或相對的立體化學時，符號R和S分別指根據每個分子的傳統IUPAC編號方案具有上升的數字順序(1、2、3等)的每個立體異構中心。當本發明的化合物具有一個或多個立體異構中心且並未在名稱或結構中給出立體化學性時，需要了解的是，該名稱或結構意圖包括該化合物的所有形式，包括外消旋形式。
本發明的化合物可含有類似烯烴的雙鍵。當這種鍵存在時，本發明的化合物以順式和反式構造以及它們的混合物而存在。術語「順式」是指兩個取代基相對於彼此和環平面的取相(都「向上」或皆「向下」)。相似地，術語「反式」是指兩個取代基相對於彼此和環平面的取相(取代基位於環的相反側)。
α和β是指取代基相對於環平面的取相。β是位於環平面之上，且α是位於環平面之下。
本發明還包括同位素標記的化合物(isotopically-labeled compound)，除了一個或多個原子被一個或多個具有特定原子質量或質子數的原子代替之外，其與式I所述者相同。可加入本發明化合物中的同位素例子包括氫、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F和36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明的化合物、其前藥、以及該化合物或前藥的藥學可接受的鹽包含在本發明的範圍內。本發明的某些同位素標記的化合物(例如其中加入了例如3H和14C之類的放射性同位素的那些化合物)可用於藥物和/或基質組織分布的分析中。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素因其製備和檢測的容易性而特別優選。此外，用較重的同位素(例如氘(即，2H))取代可提供某些治療優點，這些治療優點來自更大的代謝穩定性，例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求，因此，在某些情況下可能是優選的。本發明的同位素標記的化合物及其前藥一般可通過下述方法製備通過用容易得到的同位素標記的試劑來替代非同位素標記的試劑，進行下述流程和/和實施例中所公開的程序。
在本說明書和所附權利要求中，涉及多個術語，它們被定義為具有下述含義 當在說明書中使用時，＂一個＂或＂一種＂可意指一或多個(種)。當在權利要求中使用時，當與措辭＂包括＂結合使用時，＂一個＂或＂一種＂等詞語可意指一個(種)或多於一個(種)。在本文中使用時，＂另一個(種)＂可意指至少第二個(種)或更多個(種)。
措辭「大約」是指表示標稱值的±10％的近似值的相關術語，在一個實施方式中其是指±5％，在另一個實施例中其是指±2％。在本發明的公開內容的領域中，這種程度的近似值是適當的，除非此數值特別表示需要更嚴格的範圍。
當在本文中使用時，術語哺乳動物表示所有在其血漿中含有CETP的哺乳動物，例如兔子和靈長類動物(例如猴子和人類，包括男性和女性)。某些其它哺乳動物(例如狗、貓、牛、山羊、綿羊和馬)在其血漿內不含CETP，因此，並未包含在本文中。
術語＂治療＂當在本文中使用時包括預防性(例如預防疾病性的)和緩解性的治療。
＂藥學可接受＂是指載體、稀釋劑、賦形劑和/或鹽需與配方的其它成份相容，並且對其接受者無害。
「化合物」當在本文中使用時包括任何藥學可接受的衍生物或變體，包括構象異構體(例如順式和反式異構體)和所有光學異構體(例如對映異構體和非對映異構體)、外消旋體、非對映異構體和這種異構體的其它混合物；以及溶劑合物、水合物、同晶型物、多晶型物、互變異構體、酯、鹽形式和前藥。「互變異構體」是指可以以二種或更多種不同結構的形式(異構體)而平衡存在的化合物，這些形式的區別一般在於氫原子位置不同。可以發生各種形式的互變異構，包括酮-烯醇、環-鏈和環-環的互變異構。措辭＂前藥＂是指這樣的化合物其是藥物前體，該藥物前體在給藥後通過一些化學和生理學過程而在體內釋放藥物(例如當達到生理pH值或經由酶作用，前藥轉化成所需藥物形式)。示例性的前藥經裂解會釋放本發明化合物的相應游離酸和形成該可水解酯的殘基，這種示例性的前藥包括但不限於具有羧基部份者，其中游離氫被(C1-C4)烷基、(C2-C7)烷醯氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(烷醯氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯並呋喃酮基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲醯基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲醯基-(C1-C2)烷基、以及哌啶基-或吡咯烷基-(pyrrolidino-)或嗎啉基(C2-C3)烷基。
下列段落描述本文中所含的一般環描述的示例性的環。
「滷代」或「滷素」是指氯、溴、碘或氟。
「烷基」是指直鏈飽和烴或支鏈飽和烴。這種烷基的例子(假設指定長度包括具體例子)是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、異己基、庚基和辛基。
本文所指的「烯基」可以是直鏈或支鏈的，並且其還可以是環狀(例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基)或二環狀的，或者含有環狀基團。其含有1-3個碳-碳雙鍵，雙鍵可以是順式或反式的。
「烷氧基」是指經由氧來鍵結的直鏈飽和烷基或支鏈飽和烷基。這種烷氧基的例子(假設指定長度包括具體例子)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基和辛氧基。
術語＂芳基」是指含有一、二或三個環的碳環芳族系統，其中這種環可以是稠合的。若環是稠合的，這些環之一必須是完全不飽和的，且稠環可以是完全飽和、部份不飽和或完全不飽和的。術語＂稠合＂是指第二環通過與第一環共同擁有(即，共享)二個相鄰原子而存在(即，相連或形成)。術語＂稠合＂等同於＂縮合＂。術語＂芳基＂包括例如苯基、萘基、四氫化萘基、1，2-二氫化茚基和聯苯基的芳族基團。
＂雜芳基＂是指含有1、2、3或4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子且具有1、2或3個環的碳環芳族系統，其中這種環可以是稠合的。術語＂稠合＂意指第二環通過與第一環共同擁有(即，共享)的二個相鄰原子而存在(即，相連或形成)。術語＂稠合＂等同於＂縮合＂。＂雜芳基＂包括例如喹啉基、苯並呋喃基、苯並二噁烷基、哌嗪基、吡啶基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、吡唑基、噻唑基和噻二唑基的芳族基團。
「雜環」意指含有1、2、3或4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子且具有1、2或3個環的非芳族碳環系統，其中這種環可以是稠合的，其中稠合如上所定義。「雜環」包括但不限於內酯、內醯胺、環醚和環胺，包括下列示例性環系統環氧化物、四氫呋喃、四氫吡喃、二噁烷、氮丙啶(aziridines)、吡咯烷、哌啶和嗎啉。
需了解的是，若碳環或雜環部份可經由不同的環原子而鍵結或以連接至指定的基質而未指示特定相連接點時，則意圖表示所有可能的點，無論是經由碳原子或例如經由三價氮原子。例如「吡啶基」是指2-、3-或4-吡啶基，「噻吩基」是指2-或3-噻吩基等。
當在本文中使用時，術語＂反應惰性溶劑＂和＂惰性溶劑＂是指不會與起始材料、試劑、中間體或產物以會對所需產物的產率產生負面影響的方式相互作用的溶劑或其混合物。
在本發明化合物的一個實施方式中，X是C。
在另一個實施方式中，Q是

其中，每個R0是獨立地是氫、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基、羥基或滷素，其中烷基或烷氧基獨立地被1-9個滷素或羥基所選擇性地取代。
在另一個實施方式中，Q是


或
在另一個實施方式中，Q是

或
在另一個實施方式中，A是-COOCH2CH3、-COOCH3、氰基、-CHO、-CONH2、-COCH2CH3或-COCH3。
在另一個實施方式中，A是-COO(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基或Q，其中，Q是完全不飽和的5或6元環，其中除了與式I的N相連的原子之外的每個環原子可以被氮、氧或硫原子代替，且其中每個環原子可選擇性地以氰基、具有1至6個碳原子的完全飽和或部份不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈、或者具有3至8個碳原子的完全飽和或部份不飽和或完全不飽和的環來取代，其中所述鏈或環的每個碳原子選擇性地以選自氮、氧或硫的雜原子代替，且所述鏈或環的所述碳原子選擇性地以氨基、滷素、氰基、羥基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(選擇性地以1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基)、或者(選擇性地以1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷氧基)來單、二或三取代，且所述鏈或環的所述氮原子選擇性地以(C1-C6)烷氧基羰基、或者(選擇性地以1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基)來單或二取代，所述鏈或環的所述硫原子以1或2個氧基取代；R1和R6各自是氫；R4不存在或是氫；且R2、R3、R5和R7各自獨立地是氫、氰基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，其中，所述烷基或烷氧基各自獨立地被1-9個氟所選擇性地取代。
在另一個實施方式中，X是C；且R2、R3、R5和R7各自是氫、甲基、氰基或CF3。
在另一個實施方式中，X是C；R1、R4和R6各自是氫；R2、R3、R5和R7各自是氫、甲基、氰基或CF3；且A是-COOCH2CH3、-COOCH3、-COCH2CH3、-COCH3或Q，其中，Q是三唑基、四唑基、噁二唑基、異噁唑基或吡唑基，且其中Q選擇性地以滷素、(選擇性地以1或2個氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基)、羥基、(選擇性地以1或2個氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素取代的(C1-C6)烷氧基)、氰基、氧基、羧基或(C1-C6)烷基氧羰基來取代。
在另一個實施方式中，Q是

或
其中，每個R0獨立地是氫、滷素、(選擇性地以1或2個氧基、1或2個羥基、或1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基)、羥基、(選擇性地以1或2個氧基、1或2個羥基、或1-9個滷素取代的(C1-C6)烷氧基)、氨基、醯胺基、氰基、氧基、羧醯基(carboxamoyl)、羧基、或者(選擇性地以1或2個氧基、1或2個羥基、或1-9個滷素取代的(C1-C6)烷氧基羰基)。
在另一個實施方式中，B是具有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的4-7元雜環，其中B選擇性地被R20所單或二取代，每個R20獨立地是-(C0-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-CO-O-R10、滷素、(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C0-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基、滷素、氧基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述烷基和烷氧基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代。
在另一個實施方式中，B是-NR15R16，其中R15和R16各自獨立地是氫、-(C1-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C0-C6)烷基-芳基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代；且所述雜環、雜芳基或芳基取代基各自選擇性地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基或滷素所取代，其中所述烷基和烷氧基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代。
在另一個實施方式中，R11是選擇性地被1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基，且R12是氫。
在另一個實施方式中，B是選自下組的選擇性取代的雜環
p是0、1或2，且 每個R20獨立地是-(C0-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-CO-O-R10、滷素、(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C0-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基、滷素、氧基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述烷基和烷氧基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代。
在另一個實施方式中，R20是氫、滷素、-COOH或(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代。
在本發明方法的一個實施方式中，治療了動脈粥狀硬化。
在本發明方法的另一個實施方式中，治療了外周血管疾病。
在本發明方法的另一個實施方式中，治療了血脂異常。
在本發明方法的另一個實施方式中，治療了高β脂蛋白血症。
在本發明方法的另一個實施方式中，治療了低α脂蛋白血症。
在本發明方法的另一個實施方式中，治療了家族性高膽固醇血症。
在本發明方法的另一個實施方式中，治療了冠狀動脈疾病。
在本發明方法的另一個實施方式中，治療了心肌梗死。
在本發明的組合物或試劑盒的一個實施方式中，第二化合物是HMG-CoA還原酶抑制劑或PPAR調節劑。
在本發明的組合物或試劑盒的另一個實施方式中，第二化合物是非諾貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、雷伐他汀、羅蘇伐他汀或匹伐他汀。
在本發明的組合物或試劑盒的另一個實施方式中，該組合物進一步包括膽固醇吸收抑制劑，其中，膽固醇吸收抑制劑可以是依澤替米貝(ezetimibe)。
通常，本發明的化合物可通過包括與化學領域已知的類似的方法(特別是基於本文中所含的描述內容)的方法製造。製造本發明化合物的某些方法被提供作為本發明的進一步特徵，並且通過下列反應流程來舉例說明。其它方法可在實驗部分中描述。
類似方法在下列美國專利中公開，這些美國專利通過引用以其整體併入本文用於所有目的美國專利第6,140,342號；美國專利第6,362,198號；美國專利第6,147,090號；美國專利第6,395,751號；美國專利第6,147,089號；美國專利第6,310,075號；美國專利第6,197,786號；美國專利第6,140,343號；美國專利第6,489,478號；以及國際申請公開第WO00/17164號和國際專利申請第PCT/IB2005/003500號。
本文中所述的反應流程意圖提供用於製備許多所示實施例而使用的方法的一般描述。但是由實驗部分中所示的詳細描述可以明顯看出，所使用的製備模式進一步擴展超出本文中所述的一般程序。特別地，需注意的是，根據這種流程製備的化合物可進一步修改以提供在本發明範圍內的新的實施例。例如可使用本領域技術人員已知的程序使酯官能團進一步反應而產生另一種酯、醯胺、伯醇或酮。

流程1 根據反應流程1，Hal是滷素，且X、R1、R2、R3和R4如上所述。所需的式4、6和7的中間化合物可以從式1、2和5的化合物製備。式2和6的化合物可通過本領域技術人員已知的方法自式1的化合物製備，例如通過定向金屬化反應化學(directed metallation chemistry)並以合適的親電子試劑(例如二氧化碳、二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲醯基嗎啉)來捕集。
更特別地，以1-鋰-2，2，6，6-四甲基哌啶處理式1的化合物並以二氧化碳淬滅(F.Mongin，O.Desponds，M.Schlosser Tetrahedron Letters，1996，37，2767-2770)；或者在惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃(THF)中在優選-100℃到-78℃的低溫下，優選在-100℃的THF中，用二甲基甲醯胺來處理式I的化合物，分別產生式2和6的化合物。另外，式2的化合物可通過使式5的化合物進行酸性或鹼性水解(例如用合適的酸如硫酸來進行酸性水解)而製備。式6的化合物還可以通過部分還原而自式5的化合物製備，例如在合適的惰性溶劑如THF中，在-78℃到25℃的溫度，用氫化鋁試劑如二異丁基氫化鋁(DIBAL)進行部分還原。
如流程1所示，式3的化合物可通過在反應惰性溶劑(例如二噁烷、二乙醚或THF)中，以合適的還原劑(例如氫化鋰鋁(LAH)或硼烷-四氫呋喃配合物)還原式2的化合物而製備。用於還原式2的化合物的優選還原劑是硼烷-四氫呋喃配合物(borane-四氫furan complex)，優選的溶劑是溫度為-78到100℃的THF，優選0-50℃。另外，式6的化合物可使用硼氫化鈉還原成式3的化合物，優選溶劑是溫度為0-100℃(優選0-50℃)的乙醇。
如流程1所示，式4的化合物可通過在反應惰性溶劑(例如二氯甲烷、THF或二噁烷)中，使用合適的試劑(例如三溴化磷、或者四溴化碳與三苯基膦的混合物)與式3的化合物反應而製備。優選試劑是四溴化碳與三苯基膦的混合物，且優選溶劑是溫度為-78℃到100℃(優選-10℃到20℃)的二氯甲烷。
如流程1所示，式7的化合物可通過使用合適的還原劑如LAH來還原式5的化合物來製備，或者在Hal是F或Cl的特別情況中，通過在反應惰性溶劑(例如甲醇、乙醇或乙酸)中，在合適的氫化催化劑(例如Pd/C或氫氧化鈀)的存在下通過氫化反應來還原式5的化合物而製備。一種所選還原劑是在合適的溶劑(例如THF、二氯甲烷或二噁烷)中的LAH。一種所選溶劑是溫度為-78℃到68℃(優選-78℃到40℃)的THF。

流程2 根據反應流程2，Hal是滷素，且A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12如上所述。如流程2中的式15所示的所需化合物，可通過在合適的極性溶劑(例如THF、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮)中用合適的鹼(例如氫化鈉、叔丁醇鉀或六甲基二矽嗪鉀(potassium hexa甲基disilazide))來將式10的化合物和式4的化合物烷基化而製備。所選的鹼是叔丁醇鉀，且優選的溶劑是溫度為0℃到67℃(優選20℃到67℃)的THF。
式10的化合物可通過在合適的溶劑(例如THF、二氯甲烷、二噁烷或甲苯)中，用式9的胺和合適的還原劑(例如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼化氫或氰基硼氫化鈉)使式8的醛化合物進行還原性胺化反應而製備。所選方法是在

分子篩的存在下，在甲苯中，在20℃到111℃的溫度形成亞胺，然後除去溶劑，使殘餘物溶於極性溶劑(優選乙醇)，然後在0℃到78℃的溫度(優選20℃到50℃)，加入合適的還原劑(優選硼氫化鈉)。
或者，式15的化合物可通過本領域技術人員已知的各種方法自式13的化合物製備。例如在A是選擇性取代的芳環的情況中，通常使用A的合適的滷素衍生物，並且通常在鹼存在下，用式13化合物的仲胺來置換滷素。通常，使用如下述專利或專利申請公開中描述的鈀催化劑有助於這些反應美國專利第5,576,460號；國際專利申請公開第WO98/15515號；國際專利申請公開第WO00/02887號；國際專利申請公開第WO04/052939號；歐洲專利申請公開第EP3009560.8號；和歐洲專利申請公開第EP99933785.0號，上述文獻通過引用以其整體併入本文用於所有目的。在另一個例子中，當A是選擇性取代的2-吡啶基、2-或4-嘧啶基、或者2-吡嗪基時，該反應可以不使用催化劑而分別使用相應的2-滷代吡啶、2-或4-滷代嘧啶、或者2-吡嗪，在合適的反應惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮或N，N，N』，N』-四甲基脲)中，使用合適的鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸鈉)來進行。優選的鹼是在合適的惰性溶劑(例如THF、二氯甲烷或二噁烷)中的二異丙基乙胺。優選的溶劑是溫度為-40℃到160℃(優選20℃到140℃)的二氯甲烷。
在另一方面，式15的化合物可通過在合適的反應惰性溶劑(例如THF、二氯甲烷或二噁烷，優選THF)中，在-40℃到40℃的溫度(優選0-30℃)，使用合適的鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫化鈉或叔丁醇鉀，優選叔丁醇鉀)，使式21的化合物與式12的滷代烷進行烷基化反應而製備。
式21的化合物可通過在合適的溶劑(例如THF、二氯甲烷、二噁烷或甲苯)中，使式6的醛與式9的胺和合適的還原劑(例如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)進行還原胺化反應而製備。反應經由下述步驟而進行形成亞胺，這可通過在甲苯中在20℃到111℃(優選100℃到111℃)的溫度用脫水劑(例如

分子篩)來促進)；然後除去溶劑。另外，可以使用鈦化合物(優選四異丙氧基鈦)，優選在不存在溶劑且在室溫時使用。然後，亞胺在0℃到80℃(優選20℃到50℃)的溫度，在合適的極性溶劑(優選乙醇)中用合適的氫化物還原劑(優選硼氫化鈉)來還原。
式13的化合物可通過使式6的化合物和式11的化合物與合適的還原劑(例如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)進行還原胺化反應而製備。優選的還原劑是在合適的溶劑(例如乙醇、THF、二氯甲烷、二噁烷或甲苯)內的硼氫化鈉。優選的溶劑是溫度為-78℃到67℃(優選0-50℃)的乙醇。
另外，式13的化合物可通過下述方式來製備使用合適的鹼(例如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、氫化鈉或叔丁醇鉀，優選叔丁醇鉀)，在合適的反應惰性溶劑(例如THF、二氯甲烷或二噁烷，優選THF)，在-40℃到40℃的溫度(優選0-30℃)，使式7的化合物和式12的滷代烷進行烷基化反應。
式17的化合物(其中R11和R12如上所定義)可自式16的化合物通過在合適的反應惰性溶劑(例如甲苯或THF)中加入格氏試劑R11MgBr(例如乙基溴化鎂或異丙基溴化鎂)來製備。由此獲得的中間體亞胺在甲醇中用合適的還原劑(例如硼氫化鈉)處理以產生式17的化合物。式16的腈可以自式15的滷化物(優選溴化物)通過在合適的反應惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷酮，優選DMF)中在100℃到170℃的溫度(優選170℃)與氰化銅(I)反應而製備。
式18的化合物可通過在-40℃到40℃(優選-20℃)的溫度，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)中，使式16的腈與DIBAL-H進行還原反應而製備。

流程3 根據反應流程3，A、B、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和R12如上所述。所需的式I的化合物可自化合物17或18通過本領域技術人員公知的合成重排作用來製備。特別是，其中B是NR15R16且Y是CHR11的那些式I的化合物可以優選從式17的化合物通過包括但不限於烷基化、醯化和還原性胺化在內的一系列反應來依次添加所需的R15和R16取代基而製備。在某些情況中，式17的化合物可以與雙官能試劑(例如2-氯乙氧基乙醯氯或雙(氯乙基)醚)反應以產生其中B是環狀基團的式I的化合物。
在本發明的另一方面，其中R12是H的式I的化合物可自式18A的化合物通過在合適的惰性溶劑(例如甲苯)中加入格氏試劑(例如乙基溴化鎂或異丙基溴化鎂)來獲得。式18A的化合物自式18的化合物通過在極性溶劑(優選乙醇)中與合適的胺BH和苯並三唑反應而製備((Katritzky，A.R.；Yannakopoulou，K.；Lue，P.；Rasala，D.；Urogdi，L.J.Chem.Soc.PerkinTrans.I，1989，2，225-233)。
另外，式I的化合物可以通過下述方式來製備通過在氟化物源的存在下與格氏試劑R11MgBr(例如乙基溴化鎂或異丙基溴化鎂)或氟代烷基甲矽烷反應而將式18的醛轉化為其中Z是OH的相應的式18B的化合物，然後氧化為相應的式18C的酮，然後在本領域技術人員能夠容易地確定的條件下與所需的胺BH進行還原性胺化反應。或者，可以通過下述方式來實現活化通過用多種本領域技術人員公知的滷化劑來來轉化為相應的滷化物(例如，如L.A.Paquette(Ed)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中所述)，例如在反應惰性溶劑(例如二氯甲烷、THF或二噁烷)中使用合適的溴化劑(例如三溴化磷、或者四溴化碳與三苯基膦的混合物)。一種優選試劑是四溴化碳與三苯基膦的混合物，且優選溶劑是溫度為-78℃到100℃(優選-10℃到20℃)的二氯甲烷，以產生其中Z是Br的式18B的化合物。這些活化的式18B的化合物可以在20℃到140℃的溫度(優選50℃到120℃)在合適的反應惰性溶劑(如乙腈)中與所需的胺BH反應。

流程4 根據流程4，A、B、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R11如上所述，且R12是H。所需的式1的化合物可自式28的相應化合物通過與流程2中所述者非常相似的在醛基上的反應而獲得。或者，可使用標準程序將醛轉化為氨基甲基或溴甲基，例如可在L.A.Paquette(Ed)，Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Chichester，England，1995中發現的方法，以使用不同於如流程2中所述的式1的化合物的另一種可選路徑。
式28的化合物自式27的化合物通過在下述條件下進行酸性水解而製備例如，在甲苯磺酸的存在下，在合適的溶劑(例如乙酮)中，在0℃到回流溫度(優選室溫)的溫度進行。
式27的化合物自式26的相應化合物通過在合適的反應惰性溶劑(例如THF或甲苯或優選這些溶劑的混合物)中在0℃到60℃的溫度(優選室溫)與有機金屬試劑(例如格氏試劑)反應而製備。
式26的化合物自式25的相應醛通過在合適的反應惰性溶劑(例如乙醇)中在0℃到60℃的溫度(優選室溫)與所需的胺BH和苯並三唑的混合物反應而製備。式25的化合物自式24的相應醛通過在合適的反應惰性溶劑(例如THF)中在0℃到30℃的溫度(優選室溫)用氫化鋁試劑(優選通過向二異丁基氫化鋁中預添加正丁基鋰而形成的「鹽(ate)」複合物)還原來製備。
式24的化合物自式23的相應苯甲醛通過在本領域技術人員公知的標準反應條件下(例如，優選在Dean Stark反應條件下)在合適的反應惰性溶劑(例如甲苯)中在酸催化劑(優選甲苯磺酸)的存在下與乙二醇反應而製備。
式23的化合物自式22的相應醯胺通過下述方式製備在N，N，N』，N』-四甲基乙二胺的存在下，在合適的反應惰性溶劑(THF)中，在-100℃到-60℃的溫度(優選-78℃)與強鹼(例如四甲基哌啶鋰或仲丁基鋰)反應，然後如上所述的甲醛供體(例如二甲基甲醯胺(DMF)或N-甲醯基嗎啉)。

流程5 根據流程5，Hal是滷素，X是C，且R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上所述。如流程5的式41所示的所需化合物可自式7和40的化合物通過例如在甲苯磺酸的存在下在合適的溶劑(例如丙酮、甲苯、THF或二氯甲烷，優選甲苯)中在0℃到回流溫度的溫度(優選室溫)進行酸水解而製備。
式13的化合物可以通過在合適的溶劑(如乙醇)中與還原劑(如硼氫化鈉、三乙醯氧基氫化鈉或氰基硼氫化鈉)反應而將式41的雙鍵水合而製備。反應在0℃到78℃的溫度進行，優選20℃到50℃。
式42的化合物可以通過在合適的鹼(例如醋酸鈉)和合適的溶劑(例如二氯甲烷和/或乙醇)中在環境溫度使式13的化合物與氰化試劑(例如溴化氰或N-氰基咪唑)反應而製備。當反應判斷完全時，其純化為油。
式43的化合物可以通過在溶劑(例如甲苯、THF或二氯甲烷)中在20℃到80℃的溫度使式42的氰基-胺化合物與疊氮化物源(例如疊氮化鈉、三正丁基疊氮化錫或三甲基甲矽烷疊氮化物)反應而製備。
具有式44和45的甲基化四唑-胺化合物的混合物通過在溶劑(例如2-甲基THF、DMF和DMAc)中在約20℃到80℃的溫度用烷基化試劑(例如硫酸二甲酯)將式43的化合物烷基化而製備。
甲基5-氨基四唑可以通過在35到70psi(優選40psi)的氫氣氛下在反應惰性溶劑(如甲醇、乙醇或醋酸)中在-78℃到70℃(優選-78℃到40℃)的溫度使用氫化催化劑(如Pd/C或氫氧化鈀)來氫化式44和45的化合物的混合物而產生。產生這種化合物的另外的方法在PCT專利申請WO2006/056854和WO2006/03302中公開，上述專利申請公開併入本文。
首先需注意，在化合物的製備中，應注意的是，可用於製備本文所述化合物的某些製備方法可能需要保護遠端官能團(例如，中間體中的伯氨基、仲氨基、羧基)。這種保護的需要將根據遠端官能團的性質和製備方法的條件而變。這種保護的需要可由本領域技術人員容易地確定。這種保護/脫保護的使用也是本領域中的技術手段。對於保護基及其使用的一般描述，參見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis(有機合成中的保護基)，John Wiley & Sons，New York，1991。
例如，在反應流程中，某些化合物含有伯胺或羧酸官能團，如果保持不被保護，它們可能會干擾分子其它位點上的反應。因此，這種官能團可以通過可以在後續步驟中去除的合適的保護基進行保護。用於胺和羧基的合適的保護基包括通常用於肽合成的那些保護基(例如，用於胺的N-叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenyl-甲基enoxy羰基)，以及用於羧酸的低級烷基酯或苄基酯)，其在所述反應條件下通常不具化學反應性，且通常可在不會使化合物中的其它官能團發生化學變化的條件下除去。
本發明化合物的前藥可根據本領域技術人員已知的方法製備。示例性的方法如下所述。
其中，化合物的羧酸中的羧基以酯代替的本發明前藥可通過下述方法來製備在鹼(例如碳酸鉀)的存在下，在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中，在約0至100℃的溫度，使羧酸與合適的滷代烷混合約1至約24小時。或者，酸可以在催化量的酸(例如濃硫酸)的存在下，在約20至100℃(優選回流溫度)的溫度，與作為溶劑的合適的醇混合約1小時至約24小時。另一方法是在催化量的酸的存在下，在惰性溶劑(例如甲苯或四氫呋喃)中使酸與化學計算量的醇反應，同時通過物理手段(例如迪恩史塔克(Dean-Stark)捕集器)或化學手段(例如分子篩)除去所生成的水。
其中醇官能團已被衍生為醚的本發明前藥可通過下述方法來製備在鹼(例如碳酸鉀)的存在下，在惰性溶劑(例如二甲基甲醯胺)中，在約0至100℃的溫度，使醇與合適的烷基溴或烷基碘混合約1至約24小時。烷醯基氨基甲基醚可根據US 4,997,984所述的方法，通過在催化量的酸的存在下，在惰性溶劑(例如四氫呋喃)中，使醇與雙-(烷醯基氨基)甲烷反應而獲得。另外，這種化合物可通過Hoffman等人在J.Org.Chem.1994，59，3530中所述的方法製備。
糖苷(glycosides)通過在惰性溶劑(例如甲苯)中，在酸的存在下，使醇和碳水化合物反應而製備。典型地，反應中所形成的水在其如上所述般形成時即被除去。另一種方法是在鹼的存在下使醇與經適當保護的糖基滷化物進行反應，然後脫保護。
N-(1-羥烷基)醯胺、N-(1-羥基-1-(烷氧基羰基)甲基)醯胺可通過在中性或鹼性條件(例如在乙醇內的乙醇鈉)下，在25到70℃的溫度，使母體醯胺(parent amide)與合適的醛反應而製備。N-烷氧基甲基衍生物或N-1-(烷氧基)烷基衍生物可通過在惰性溶劑內的鹼的存在下使N-未經取代的化合物與必要的滷代烷反應而獲得。
本發明的化合物還可與用於治療本文中所述的疾病/狀況的其它藥劑(例如LDL-膽固醇降低劑、甘油三酯降低劑)結合使用。例如其可與HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇合成抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、另一種CETP抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑、PPAR調節劑及其它膽固醇降低劑(例如纖維酸鹽)、煙酸、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑和膽酸螯合劑結合使用。其它的藥劑還包括下述物質膽酸再攝取抑制劑、迴腸膽酸轉運體抑制劑、ACC抑制劑、抗高血壓劑(例如

)、選擇性雌激素受體調節劑、選擇性雄激素受體調節劑、抗生素、抗糖尿病藥(例如二甲雙胍、PPARγ活化劑、磺醯脲、胰島素、醛糖還原酶抑制劑(ARI)和山梨糖醇脫氫酶抑制劑(SDI))和阿司匹林(乙醯基水楊酸或釋放一氧化氮的阿司匹林)。當在本文中使用時，「煙酸」包括所有可獲得的形式，例如立即釋放、緩慢釋放、延長釋放和低衝刷(low-flushing)的煙酸。煙酸還可與其它治療劑(例如前列腺素和/或他汀類，即洛伐他汀或辛伐他汀，其是HMG-CoA還原酶抑制劑且在下文中進一步描述)結合。這種組合治療劑被稱為

(Kos Pharmaceuticals Inc.)。在組合治療劑治療中，本發明的化合物及其它藥物治療劑通過傳統方法給予哺乳動物(例，人類，男性或女性)。
3-羥基-3-甲基戊二基-輔酶A(HMG-CoA)轉化成甲羥戊酸(mevalonate)是膽固醇生物分解路徑的早期和限速步驟。該步驟通過酶HMG-CoA還原酶來催化。他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶對該轉化作用的催化。示例性的他汀類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、雷伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、(3R，5R)-7-(4-(苄基氨基甲醯基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基戊酸；(3R，5R)-7-(4-((4-甲基苄基)氨基甲醯基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(4-((3-氟苄基)氨基甲醯基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；及它們的藥學可接受的鹽。
美國專利第5,273,995號(其在此併入以供參考)中披露的阿託伐他汀鈣(即，阿託伐他汀半鈣)目前作為

出售，其具有下式
阿託伐他汀鈣是HMG-CoA的選擇性競爭抑制劑。因此，阿託伐他汀鈣是一種有效的降脂化合物。游離羧酸形式的阿託伐他汀主要以下式的內酯存在
其在美國專利第4,681,893號(其在此併入以供參考)中公開。
他汀類藥物包括例如下述化合物在U.S.RE37,314E中公開的羅蘇伐他汀、在EP 304063 B1和US 5,011,930中公開的匹伐他汀、在U.S.4,444,784(其在此併入以供參考)中公開的辛伐他汀；在U.S.4,346,227(其在此併入以供參考)中公開的普伐他汀；在U.S.5,502,199(其在此併入以供參考)中公開的西雷伐他汀；在U.S.3,983,140(其在此併入以供參考)中公開的美伐他汀；在U.S.4,448,784和U.S.4,450,171(二者皆在此併入以供參考)中公開的維洛他汀；在U.S.4,739,073(其在此併入以供參考)中公開的氟伐他汀；在U.S.4,804,770(其在此併入以供參考)中公開的康百汀；在U.S.4,231,938(其在此併入以供參考)中公開的洛伐他汀；在歐洲專利申請公開第738510A2號中公開的達伐他汀；在歐洲專利申請公開第363934 A1號中公開的氟因多他汀；在美國專利第4,681,893號(其在此併入以供參考)中公開的阿託伐他汀；在美國專利第5,273,995號(其在此併入以供參考)中公開的阿託伐他汀鈣(其是阿託伐他汀的半鈣鹽)；以及在U.S.4,450,171(其在此併入以供參考)中公開的二氫康百汀。
其它HMG CoA還原酶抑制劑在下述文獻中公開國際專利申請公開第WO 2005/105079號和2005年11月14日提交的PCT/IB2005/003461號(它們的公開內容在此併入以供參考)，這些HMG CoA還原酶抑制劑包括(3R，5R)-7-(4-(苄基氨基甲醯基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(4-((3-氟苄基)氨基甲醯基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(4-((4-甲基苄基)氨基甲醯基)-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-吡唑-1-基)-3，5-二羥基庚烷；以及這些化合物的藥學可接受的鹽。
任何PPAR調節劑可用於本發明的組合方面，PPAR調節劑是指對哺乳動物(特別是人類)的過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisomeproliferators activator receptor，PPAR)的活性進行調節的化合物。這種調節可通過本領域技術人員根據文獻已知的標準分析來容易地確定。據信這種化合物通過調節PPAR受體來調節脂質和葡萄糖代謝中涉及的關鍵基因的轉錄，例如在脂肪酸氧化反應和在高密度脂蛋白(HDL)裝配中所涉及者(例如載脂蛋白AI基因轉錄)，由此降低整個身體的脂肪和增加HDL膽固醇。通過其活性，這種化合物還降低哺乳動物(特別是人類)的甘油三酯、VLDL膽固醇、LDL膽固醇及其相關組份(例如載脂蛋白B)的血漿含量，並增加HDL膽固醇和載脂蛋白AI。因此，這種化合物用於治療和更正被觀察到與動脈粥狀硬化和心血管疾病的發展和發生相關的各種血脂異常，包括低α脂蛋白血症和高甘油三酯血症。多種這樣的化合物在下文中描述和提及，但其它品種也是本領域技術人員已知的。國際專利申請公開第WO2004/048334、WO 2005/092845和WO 2006/003495號(它們的公開內容在此併入以供參考)中公開了作為PPARα活化劑的某些化合物，包括3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸-3-三氟甲基-苄酯；3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸-4-三氟甲基-苄酯；5-[4-(4-乙基-苄基硫烷基)-苯基氨磺醯基]-2-甲基-苯甲酸；5-{2-[4-(3，4-二氟-苯氧基)-苯基]-乙基氨磺醯基}-2-甲基-苯甲酸；以及這些化合物的藥學可接受的鹽。
任何其它PPAR調節劑可用於本發明的組合方面。特別地，PPARβ和/或PPARγ調節劑可與本發明的化合物組合使用。示例性的PPAR抑制劑是在國際專利申請公開第WO 2003/084916號中描述的{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苄基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苄基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；以及這些化合物的藥學可接受的鹽。
任何MTP/Apo(微粒體甘油三酯轉化蛋白和載脂蛋白B)分泌抑制劑可用於本發明的組合方面。術語MTP/Apo B分泌抑制劑是指抑制甘油三酯、膽固醇酯和磷脂的分泌的化合物。這種抑制作用可通過本領域技術人員根據標準分析(例如Wetterau，J.R.1992；Science 258999)而容易地確定。各種這樣的化合物在下文中描述和提及，但其它MTP/Apo B分泌抑制劑是本領域技術人員已知的，包括英普他派(implitapide)(Bayer)和另外的化合物(例如在WO 96/40640和WO 98/23593中所公開者)，(兩個示例性專利申請公開案)。
例如，下列MTP/Apo B分泌抑制劑是特別有用的 4』-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[2-(1H-[1，2，4，]三唑-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-醯胺； 4』-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[2-(2-乙醯基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-醯胺； (2-{6-[(4』-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-乙基)-氨基甲酸甲酯； 4』-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[2-(1H-咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-醯胺； 4』-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[2-(2，2-二苯基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-醯胺； 4』-三氟甲基-聯苯基-2-羧酸[2-(2-乙氧基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基]-醯胺； (S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧基-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-聯苯基]-2-甲醯氨基]-1H-吲哚-2-甲醯胺； (S)-2-[(4』-三氟甲基-聯苯基-2-羰基)-氨基]-喹啉-6-羧酸(戊基氨基甲醯基-苯基-甲基)-醯胺； 1H-吲哚-2-甲醯胺，1-甲基-N-[(1S)-2-[甲基(苯甲基)氨基]-2-氧基-1-苯乙基]-5-[[[4』-(三氟甲基)[1，1』-聯苯基]-2-基]羰基]氨基]；和 N-[(1S)-2-(苄基甲基氨基)-2-氧基-1-苯乙基]-1-甲基-5-[[[4』-(三氟甲基)聯苯基-2-基]羰基]氨基]-1H-吲哚-2-甲醯胺。
任何HMG-CoA合成酶抑制劑可用於本發明的組合方面。術語HMG-CoA合成酶抑制劑是指抑制由HMG-CoA合成酶催化的從乙醯輔酶A和乙醯乙醯輔酶A到羥甲基戊二基-輔酶A的生物合成作用的化合物。該抑制作用可由本領域技術人員根據標準分析(Meth Enzymol.1975；35155-160Meth.Enzymol.1985；11019-26及其間提及的參考文獻)而容易地確定。各種這樣的化合物在下文中描述和提及，但其它HMG-CoA合成酶抑制劑是本領域技術人員已知的。美國專利第5,120,729號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些β-內醯胺衍生物。美國專利第5,064,856號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了通過培養微生物(MF5253)而製備的某些螺旋內酯衍生物。美國專利第4,847,271號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些氧雜環丁烷化合物，例如11-(3-羥甲基-4-氧基-2-氧雜環丁基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳-二烯酸衍生物。
任何降低HMG-CoA還原酶的基因表達的化合物可用於本發明的組合方面。這種試劑可以是阻斷DNA轉錄的HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑，或者是避免或減少編碼HMG-CoA還原酶的mRNA轉譯成蛋白的轉譯抑制劑。這種化合物可直接影響轉錄或轉譯，或可通過膽固醇生物合成級聯反應中的一種或多種酶而被生物轉變成具有前述活性的化合物，或會導致具有前述活性的異戊二烯代謝物的累積。這種化合物會通過抑制1-位蛋白酶(S1P)或者激發噁西金諾(oxzgenal)受體或SCAP而減少SREBP(甾醇受體結合蛋白)的量而造成此作用。此調節可通過本領域技術人員根據標準分析(Meth.Enzymol.1985；1109-19)而容易地確定。數種化合物在下文中描述和提及，但其它的HMG-CoA還原酶基因表達抑制劑是本領域技術人員已知的。美國專利第5,041,432號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些15-取代的羊毛甾醇衍生物。其它抑制HMG-CoA還原酶合成的氧化甾醇在E.I.Mercer(Prog.Lip.Res.1993；32357-416)中探討。
具有CETP抑制劑活性的任何其它化合物可作為本發明的組合治療劑方面的第二化合物。術語CETP抑制劑是指抑制由膽固醇酯轉移蛋白(CETP)介導的各種膽固醇酯和甘油三酯從HDL到LDL和VLDL的輸送的化合物。該CETP抑制活性可由本領域技術人員根據標準分析(例如美國專利第6,140,343號)而容易地確定。各種CETP抑制劑是本領域技術人員已知的，例如在共同轉讓的美國專利第6,140,343號和共同轉讓的美國專利第6,197,786號中所公開者。這些專利中所公開的CETP抑制劑包括例如[2R，4S]-4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(其也被稱為託徹普(torcepib))之類的化合物。CETP抑制劑還描述於美國專利第6,723,752號中，其包括數種CETP抑制劑，包括(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。此外，本文中所包括的CETP抑制劑還描述於2004年3月23日提交的美國專利申請第10/807838號中。美國專利第5,512,548號中公開了具有CETP抑制劑活性的某些多肽衍生物，而膽固醇酯的某些CETP-抑制性玫瑰菌素衍生物和含磷酸鹽類似物則分別公開於J.Antibiot.，49(8)815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；61951-1954(1996)中。
示例性的CETP抑制劑包括[2R，4S]-4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙酯；順-(2R，4S)-2-(4-{4-[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羰基}-環己基)-乙醯胺；(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇；(2R，4R，4aS)-4-[氨基-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-甲基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸異丙酯；或這些化合物的藥學可接受的鹽。
任何角鯊烯合成酶抑制劑可用於本發明的組合方面。術語角鯊烯合成酶抑制劑是指會抑制由角鯊烯合成酶催化的2分子焦磷酸法尼酯縮合形成角鯊烯的化合物。這種抑制作用可通過本領域技術人員根據標準分析(Meth.Enzymol.1969；15393-454和Meth.Enzymol.1985；110359-373及其間所含的參考文獻)而容易地確定。各種這樣的化合物在下文中描述和提及，但其它的角鯊烯合成酶抑制劑是本領域技術人員已知的。美國專利第5,026,554號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了微生物MF5465(ATCC74011)的發酶產物，其包括薩拉哥酸(zaragazic acid)。其它具專利的角鯊烯合成酶抑制劑的綜述已被編列(Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
任何角鯊烯環氧化酶抑制劑可用於本發明的結合方面。術語角鯊烯環氧化酶抑制劑是指抑制角鯊烯和分子氧通過角鯊烯環氧化酶催化而生物轉化成角鯊烯-2，3-環氧化物的化合物。此抑制可通過本領域技術人員根據標準分析(Biochim.Biophys.Acta 1984；794466-471)而容易地確定。各種這樣的化合物在下文中描述和提及，但其它角鯊烯環氧化物抑制劑是本領域技術人員已知的。美國專利第5,011,859和5,064,864號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些角鯊烯的氟類似物。EP專利申請公開第395,768A號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些經取代的烯丙胺衍生物。PCT專利申請公開第WO 9312069A號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些氨基醇衍生物。美國專利第5,051,534號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些環丙氧基-角鯊烯衍生物。
任何角鯊烯環化酶抑制劑可作為本發明組合方面的第二組份。術語角鯊烯環化酶抑制劑是指抑制角鯊烯-2，3-環氧化物通過角鯊烯環化酶催化而生物轉化成羊毛甾醇的化合物。此抑制可通過本領域技術人員根據標準分析(FEBS Lett.1989；244347-350)而容易地確定。此外，如下描述和引述的化合物是角鯊烯環化酶抑制劑，但其它的角鯊烯環化酶抑制劑也是本領域技術人員已知的。PCT專利申請公開第WO9410150號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-5，5，8(β)-三甲基-6-異喹啉胺衍生物，例如N-三氟乙醯基-1，2，3，5，6，7，8，8a-八氫-2-烯丙基-5，5，8(β)-三甲基-6(β)-異喹啉胺。法國專利申請公開第2697250號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些β，β-二甲基-4-哌啶乙醇衍生物，例如1-(1，5，9-三甲基癸基)-β，β-二甲基-4-哌啶乙醇。
任何組合式角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑可作為本發明的組合方面的第二組份。術語組合式角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑是指抑制經由角鯊烯-2，3-環氧化物中間體使角鯊烯生物轉化成羊毛甾醇的化合物。在某些分析中，不可能將角鯊烯環氧化酶抑制劑與角鯊烯環酶抑制劑區別開來，但是這種分析是本領域技術人員已知的。因此，通過組合式角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑的抑制可由本領域技術人員根據用於角鯊烯環化酶或角鯊烯環氧化酶抑制劑的前述標準分析而容易地確定。各種這樣的化合物在下文中描述和提及，但是，其中的角鯊烯環氧化酶/角鯊烯環化酶抑制劑是本領域技術人員已知的。美國專利第5,084,461和5,278,171號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些氮雜十氫化萘衍生物。EP專利申請公開第468,434號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些哌啶醚和硫醚衍生物，例如2-(1-哌啶基)戊基異戊基亞碸和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫醚。PCT專利申請公開第WO 9401404號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些醯基-哌啶，例如1-(1-氧基戊基-5-苯硫基)-4-(2-羥基-1-甲基)-乙基)哌啶。美國專利第5,102,915號(其公開內容在此併入以供參考)中公開了某些環丙氧基角鯊烯衍生物。
本發明的化合物還可與用於降低血漿膽固醇量的天然化合物組合給藥。這種天然化合物通常稱為營養補充食品，其包括例如大蒜萃取物和煙酸。緩慢釋放形式的煙酸是可獲得的，其被稱為Niaspan。煙酸還可與其它治療劑(例如洛伐他汀)結合，或另一者是HMG-CoA還原酶抑制劑。這種與洛伐他汀組合的治療劑稱為ADVICORTM(Kos Pharmaceuticals Inc.)。
任何膽固醇吸收抑制劑可在本發明的組合中用作額外的藥劑。術語膽固醇吸收抑制是指化合物防止腸腔內所含的膽固醇進入腸細胞和/或自腸細胞內通過進入淋巴系統和/或進入血液流內的能力。這種膽固醇吸收抑制活性可由本領域技術人員根據標準分析(例如J.Lipid Res.(1993)34377-395)而容易地確定。膽固醇吸收抑制劑是本領域技術人員已知的，其在例如PCT WO 94/00480中描述。最近許可的膽固醇吸收抑制劑的例子是ZETIATM(依澤替米貝)(Schering-Plough/Merck)。
任何ACAT抑制劑可用於本發明的組合治療方面。術語ACAT抑制劑是指下述化合物該化合物抑制飲食膽固醇通過醯基CoA膽固醇醯基轉化酶催化的細胞內酯化反應。此抑制可通過本領域技術人員根據標準分析(例如Heider等人的方法，其描述於Journal of Lipid Research.，241127(1983))來容易地確定。各種這樣的化合物是本領域技術人員已知的，例如美國專利第5,510,379號中公開了某些羧基磺酸鹽，而WO 96/26948和WO96/10559皆公開了具有ACAT抑制活性的衍生物。ACAT抑制劑的例子包括例如Avasimibe(Pfizer)、CS-505(Sankyo)和Eflucimibe(Eli Lilly and PierreFabre)的化合物。
脂肪酶抑制劑可用於本發明的組合式治療方面。脂肪酶抑制劑是下述化合物其抑制飲食甘油三酯或血漿磷脂代謝裂解成游離脂肪酸和相應的甘油酯(例如EL、HL等)。在一般生理狀況下，脂肪分解經由二步法發生，包括脂肪酶的活化絲氨酸部份的醯化反應。這導致產生脂肪酸-脂肪酶半縮醛中間體，然後裂解釋放甘油二酯。在進一步脫醯之後，脂肪酶-脂肪酸中間體被裂解，得到游離脂肪酶、甘油酯和脂肪酸。在腸內，形成的游離脂肪酸和單甘油酯進入膽酸-磷脂微粒，然後在小腸的刷狀外緣水平處被吸收。微粒最後以乳糜粒進入外周循環。這種脂肪酶抑制活性可由本領域技術人員根據標準分析(例如Methods Enzymol.286190-231)而容易地確定。
胰脂肪酶介導脂肪酸從甘油三酯的1-和3-碳位處的裂解。所攝取的脂肪的主要代謝位置是通過胰脂肪酶在十二脂腸和空腸前端，該酶通常在小腸上部以遠超過破壞脂肪所需的量分泌。因為胰脂肪酶是吸收飲食甘油三酯所需的主要酶，抑制劑在治療肥胖症劑其他相關狀況方面具有功效。這種胰脂肪酶抑制活性可由本領域技術人員根據標準分析(例如MethodsEnzymol.286190-231)而容易地確定。
胃脂肪酶是負責約10至40％的飲食脂肪攝取的免疫上特殊的脂肪酶。胃脂肪酶響應機械刺激、食物攝取、脂肪餐或通過交感劑而分泌。攝取脂肪的胃解酯作用在提供觸發小腸內的胰脂肪酶活性所需的脂肪酸方面具生理重要性，且對於各種與胰臟功能不全有關的生理和病理狀況的脂肪吸收也是重要的。例如，見C.K.Abrams等人的Gastroenterology，92，125(1987)。這種胃脂肪酶抑制活性可由本領域技術人員根據標準分析(例如Methods Enzymol.286190-231)而容易地確定。
各種胃和/或胰脂肪酶抑制劑是本領域技術人員已知的。優選的脂肪酶抑制劑是那些選自裡卜斯他丁(lipstatin)、四氫裡卜斯他丁(奧利司他)、菲利拉酮(valilactone)、抑酯酶、伊瑚內醋A(ebelactoneA)和伊瑚內醋B(ebelactone B)的抑制劑。特別優選四氫裡卜斯他丁化合物。脂肪酶抑制劑N-3-三氟甲基苯基-N』-3-氯-4』-三氟甲基苯基脲及與其相關的各種脲衍生物公開於美國專利第4,405,644號中。脂肪酶抑制劑抑酯酶公開於美國專利第4,189,438和4,242,453號中。脂肪酶抑制劑環-O，O』-[(1，6-己二基)-雙-(亞氨基羰基)]二肟及與其相關的各種雙(亞氨基羰基)二肟可如Petersen等人的Liebig’s Annalen，562，205-229(1949)中所述製備。
各種的胰脂肪酶抑制劑在本文中如下描述。胰脂肪酶抑制劑裡卜斯他丁(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲醯基氨基-4-甲基-正戊醯氧基]-2-己基-3-羥基-7，10-十六碳酸內酯和四氫裡卜斯他丁(奧利司他)、(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲醯基氨基-4-甲基-正戊醯氧基]-2-己基-3-羥基-十六碳1，3酸內酯和各種經取代的N-甲醯白胺酸衍生物及其立體異構體公開於美國專利第4,598,089號中。例如四氫裡卜斯他丁如，例如，美國專利第5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874號所述般製備。胰脂肪酶抑制劑，FL-386，1-[4-(2-甲基丙基)環己基]-2-[(苯基磺醯基)氧基]-乙酮及其相關的各種經取代的磺酸鹽衍生物，公開於美國專利第4,452,813號中。胰脂肪酶抑制劑，WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸酯及其相關的各種氨基甲酸酯和藥學可接受的鹽公開於美國專利第5,512,565；5,391,571和5,602,151號中。胰脂肪酶抑制劑，菲利拉酮及其通過放線菌株MG147-CF2的微生物培養的製備方法，公開於Kitahara等人的J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)。胰脂肪酶抑制劑伊瑚內醋A和伊瑚內醋B及其通過放線菌株MG7-G1的微生物培養的製備方法公開於Umezawa等人的J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中。使用伊瑚內醋A和B來抑制單甘油酯的形成公開於日本專利申請公開08-143457號(1996年6月4日專利申請公開)中。
可在市場上買到的用於高血脂症(包括高膽固醇血症)且意圖幫助預防或治療動脈粥狀硬化的化合物包括膽酸螯合劑，例如


和

和纖維酸衍生物，例如


和
糖尿病可通過對患有糖尿病(特別是II型)、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、代謝症候群等或任何糖尿病併發症(例如神經病變、腎病、視網膜病或白內障)的患者給予治療有效量的與其它可用於治療糖尿病的藥劑(例如胰島素)結合的本發明化合物來治療。這包括本文中所述種類的抗糖尿病藥劑(和特別藥劑)。
任何肝糖磷酸化酶抑制劑可作為與本發明化合物結合的第二藥劑。肝糖磷酸化酶抑制劑是指抑制通過肝糖磷酸化酶催化的使肝糖生物轉化成葡萄糖-1-磷酸鹽的化合物。此肝糖磷酸化酶抑制活性是由本領域技術人員通過標準分析(例如J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)而容易地確定。各種的肝糖磷酸化酶抑制劑是本領域技術人員已知的，包括在WO96/39384和WO 96/39385中所述者。
任何醛糖還原酶抑制劑可與本發明化合物結合使用。醛糖還原酶抑制劑是指抑制通過醛糖還原酶催化的使葡萄糖生物轉化成山梨糖醇的化合物。醛糖還原酶的抑制是由本領域技術人員根據標準分析(例如J.Malone，Diabetes，29861-864(1980)＂紅細胞山梨糖醇，糖尿病控制的指示劑＂)而容易地確定。各種的醛糖還原酶抑制劑是本領域技術人員已知的，例如在美國專利第6,579,879號中描述者，其包括6-(5-氯-3-甲基-苯並呋喃-2-磺醯基)-2H-吡嗪-3-酮。
任何山梨糖醇脫氫酶抑制劑可與本發明化合物結合使用。山梨糖醇脫氫酶抑制劑是指抑制通過山梨糖脫氫酶催化的使山梨糖醇生物轉化成果糖的化合物。此山梨糖脫氫酶抑制劑活性是由本領域技術人員根據標準分析(例如Analyt.Biochem(2000)280329-331)而容易地確定。各種的山梨糖醇脫氫酶抑制劑是已知的，例如美國專利第5,728,704和5,866,578號中公開化合物和通過抑制山梨糖醇脫氫酶而治療或預防糖尿病併發症的方法。
任何葡萄糖苷酶抑制劑可與本發明化合物組合使用。葡萄糖苷酶抑制劑是抑制通過水解酶(例如澱粉水解酶或麥芽糖酶)使配合碳水化合物進行酶水解成生物可利用的簡單糖類(例如葡萄糖)。葡萄糖苷酶的快速代謝作用，特別是在攝取高碳水化合物量後，造成消化道性高血糖症狀態，其在脂肪或糖尿病患者中會導致促進胰島素分泌，增加脂肪合成和降低脂肪降解。在此高血糖症後，由於存在的胰島素量增加，低血糖症經常發生。另外，已知留於胃內的食糜促進胃液產生，其起始或利於胃炎或十二脂腸潰瘍的發展。因此，葡萄糖苷酶抑制劑已知具有加速碳水化合物通過胃和抑制自腸吸收葡萄糖的用途。此外，碳水化合物轉化成脂肪組織的脂肪，然後使消化道脂肪進入脂肪組織沉積物內，從而被降低或延遲，且伴隨降低或預防自其產生的不利異常的益處。此葡萄糖苷抑制活性是由本領域技術人員根據標準分析(例如Biochemistry(1969)84214)而容易地確定。
一般優選的葡萄糖苷酶抑制劑包括澱粉水解酶抑制劑。澱粉水解酶抑制劑是抑制澱粉或肝糖以酶降解成麥芽糖的葡萄糖苷酶抑制劑。此澱粉水解酶抑制活性是由本領域技術人員根據標準分析(例如Methods Enzymol.(1955)1149)而容易地確定。此酶降解作用的抑制於降低生物可利用的糖類(包括葡萄糖和麥芽糖)和自其伴隨產生的不利狀況是有益的。
各種葡萄糖苷酶抑制劑是本領域技術人員已知的，且例子是在以下提供。優選的葡萄糖苷酶抑制劑是選自阿卡波糖、艾地波辛、伏格列波糖、米格列糖、乙格列酯、卡格列波糖、坦達米斯酯、特列塔汀、帕地黴素-Q和沙波斯塔汀的抑制劑。葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖及其相關的各種氨基糖衍生物分別公開於美國專利第4,062,950和4,174,439號。葡萄糖苷酶抑制劑艾地波辛公開於美國專利第4,254,256號。葡萄糖苷酶抑制劑伏格列波糖，3，4-二脫氧-4-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基]-2-C-(羥甲基)-D-表肌醇及其相關的各種N-取代的假-氨基糖，公開於美國專利第4,701,559號。葡萄糖苷酶抑制劑米格列糖，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥乙基)-2-(羥甲基)-3，4，5-哌啶三醇及其相關的各種3，4，5-三羥基哌啶，公開於美國專利第4,639,436號。葡萄糖苷酶抑制劑乙格列酯，對-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥甲基)哌啶基]乙氧基]-苯甲酸乙酯、其相關的各種衍生物及其藥學可接受的酸加成鹽，公開於美國專利第5,192,772號。葡萄糖苷酶抑制劑MDL-25637，2，6-二脫氧-7-O-β-D-葡萄糖苷-2，6-亞氨基-D-甘油-L-葡庚糖醇、其相關的各種同二糖酶及其藥學可接受的酸加成鹽公開於美國專利第4,634,765號。葡萄糖苷酶抑制劑卡格列波糖，甲基6-脫氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥甲基)哌啶醇]-α-D-吡喃葡萄糖苷倍半分子水合物、其相關的脫氧-野尻黴素衍生物、其各種藥學可接受的鹽和用於其製備的合成方法公開於美國專利第5,157,116和5,504,078號。葡萄糖苷酶抑制劑沙波斯塔汀及其相關的各種假糖類公開於美國專利第5,091,524號。
各種澱粉水解酶抑制劑是本領域技術人員已知的。澱粉水解酶抑制劑、澱粉酶抑肽及其相關的各種環狀肽公開於美國專利第4,451,455號。澱粉水解酶抑制劑AI-3688及其相關的各種環狀多肽公開於美國專利第4,623,714號。澱粉水解酶抑制劑特列塔汀是由特列塔汀A、特列塔汀B和特列塔汀C所組成及其相關的各種含海藻糖的氨基糖，公開於美國專利第4,273,765號。
另外的抗糖尿病化合物(其可作為與本發明化合物組合的第二藥劑)包括例如下列物質雙胍(例如二甲雙胍)、胰島素分泌促進劑(例如磺醯脲和格列奈(glinide))、格列酮(glitazone)、非格列酮PPARγ激動劑、PPARβ激動劑、DPP-IV的抑制劑、PDE5的抑制劑、GSK-3的抑制劑、胰升糖素拮抗劑、f-1，6-BPase(Metabasis/Sankyo)的抑制劑、GLP-1/類似物(AC2993，也稱為依森汀-4)、胰島素和胰島素模擬物(Merck natural products)。其它例子包括PKC-β抑制劑和AGE破壞劑。
本發明的化合物可與抗肥胖症藥劑結合使用。抗肥胖症藥劑可作為此結合物的第二藥劑，且例子於本文中提供。此抗肥胖症活性由本領域技術人員根據本領域已知的標準分析而容易地確定。
合適的抗肥胖症藥劑包括苯基丙醇胺、麻黃素、假麻黃素、苯丁胺、β3腎上腺素受體激動劑、載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4激動劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動劑、單胺回收抑制劑(例如若美婷(sibutramine))、交感神經刺激劑、血清胺素藥劑、木麻鹼受體(CB-1)拮抗劑(例如美國專利第5,624,941號所述的利莫那班(SR-141，716A)、嘌呤化合物(例如在美國專利申請公開第2004/0092520號中所述者)、吡唑並[1，5-a][1，3，5]三嗪化合物(例如在2004年1月21日提交的美國非臨時專利申請案第10/763105號中所述者)及二環吡唑基和咪唑基化合物(例如於美國臨時申請案第60/518280號(2003年11月7日申請)所述者)、多巴胺激動劑(例如溴麥角隱亭(bromocriptine))、刺激黑色素細胞的荷爾蒙受體類似物、5HT2c激動劑、黑素濃縮荷爾蒙拮抗劑、瘦體素(OB蛋白)、瘦體素類似物、瘦體素受體激動劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如四氫裡卜斯他丁，即奧利司他)、鈴蟾肽激動劑、食慾抑制劑(例如鈴蟾肽激動劑)、新肽-Y拮抗劑、甲狀腺素、甲狀腺素擬似劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、食慾素受體拮抗劑、尿皮質素結合蛋白拮抗劑、胰升糖素樣肽-1受體激動劑、睫狀神經營養因子(例如AxokineTM)、人類豚鼠相關的蛋白(AGRP)、格瑞林受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反激動劑、神經調節肽U受體激動劑等。
利莫那班(Rimonabant，SR141716A，也以Sanofi-Synthelabo的商品名AccompliaTM為人所知)可以如美國專利第5,624,941號中所述般製備。其它合適的CB-1拮抗劑包括於美國專利第5,747,524、6,432,984和6,518,264號；美國專利申請公開第US2004/0092520、US2004/0157839、US2004/0214855和US2004/0214838號；美國專利申請第10/971599號(2004年10月24日申請)；和PCT專利申請公開第WO 02/076949、WO 03/075660、WO 04/048317、WO04/013120和WO 04/012671號所述。
作為抗肥胖症藥劑的優選載脂蛋白-B分泌/微粒體甘油三酯轉移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑是gut-選擇性MTP抑制劑，例如於美國專利第6,720,351中所述的得若他波(dirlotapide)；於美國專利第5,521,186和5,929,075號中所述的4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-二氧環戊-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)苯基)-2-仲丁基-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-酮(R103757)；和於美國專利第6,265,431號中描述的因伯立他匹德(imlitapide)(BAY 13-9952)。當在本文中使用時，「gut-選擇性」意指相對於全身性曝露，MTP抑制劑對胃腸組織具有較高的曝露。
任何擬甲狀腺素(thyromimetic)可作為與本發明化合物組合的第二藥劑。此擬甲狀腺素的活性可由本領域技術人員根據標準分析(例如動脈粥狀硬化(1996)12653-63)而容易地確定。各種甲狀腺素擬似劑是本領域技術人員已知的，例如於美國專利第4,766,121、4,826,876、4,910,305、5,061,798、5,284,971、5,401,772、5,654,468和5,569,674號中公開者。其它抗肥胖症藥劑包括可如美國專利第4,929,629號中所述般製備的若美婷和可如美國專利第3,752,814和3,752,888號所述製備的溴麥角隱亭。
本發明的化合物還可與其它抗高血壓劑組合使用。任何抗高血壓劑可作為此組合物的第二藥劑，且例子是在下文中提供。該抗高血壓的活性可由本領域技術人員根據標準分析(例如血壓測量)而容易地確定。
目前市場上有售的含有抗高血壓劑的產品包括鈣通道阻斷劑，例如


血管張力素轉化酶(ACE)抑制劑，例如



和
氨氯地平和相關的二氫吡啶化合物公開於美國專利第4,572,909號，其在此併入以供參考，作為有效的抗局部缺血和抗高血壓藥劑。美國專利第4,879,303號(其在此併入以供參考)公開了氨氯地平苯磺酸鹽(也稱為苯磺酸氨氯地平)。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸鹽是有效且長期持續的鈣通道阻斷劑。由此，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽、氨氯地平馬來酸鹽和氨氯地平的其它藥學可接受的酸加成鹽具有作為抗高血壓劑和作為抗心肌缺氧劑的用途。氨氯地平苯磺酸鹽目前以

出售。氨氯地平具有下式
在本發明範圍內的鈣通道阻斷劑包括但不限於苄普地爾，其可如美國專利第3,962,238號或美國重授權第30,577號所公開般製備；克侖硫卓，其可如美國專利第4,567,175號所公開般製備；迪心贊，其可如美國專利第3,562號所公開般製備；芬比林，其可如美國專利第3,262,977號所公開般製備；格若帕米，其可如美國專利第3,261,859號所公開般製備；米貝地爾，其可如美國專利第4,808,605號中公開般製備；普尼拉明，其可如美國專利第3,152,173號所公開般製備；司莫地爾，其可如美國專利第4,786,635號所公開般製備；特羅地林，其可如美國專利第3,371,014號所公開般製備；維拉帕米，其可如美國專利第3,261,859號所公開般製備；亞拉尼平，其可如美國專利第4,572,909號所公開般製備；巴尼地平，其可如美國專利第4,220,649號所公開般製備；班尼地平，其可如歐洲專利申請公開第106,275號所公開般製備；西尼地平，其可如美國專利第4,672,068號所公開般製備；艾峰尼地平，其可如美國專利第4,885,284號所公開般製備；艾高地平，其可如美國專利第4,952,592號所公開般製備；菲羅地平，其可如美國專利第4,264,611號所公開般製備；伊斯拉地平，其可如美國專利第4,466,972號所公開般製備；拉西地平，其可如美國專利第4,801,599號所公開般製備；拉崁尼地平，其可如美國專利第4,705,797號所公開般製備；馬尼地平，其可如美國專利第4,892,875號所公開般製備；尼卡地平，其可如美國專利第3,985,758號所公開般製備；尼芬地平，其可如美國專利第3,485,847號所公開般製備；尼法地平，其可如美國專利第4,338,322號所公開般製備；尼莫地平，其可如美國專利第3,799,934號所公開般製備，尼索地平，其可如美國專利第4,154,839號所公開般製備；尼特林地平，其可如美國專利第3,799,934號所公開般製備；西那秦，其可如美國專利第2,882,271號所公開般製備；弗如那秦，其可如美國專利第3,773,939號所公開般製備；利多弗拉秦，其可如美國專利第3,267,104號所公開般製備；羅美秦，其可如美國專利第4,663,325號所公開般製備；班西克蘭，其可如匈牙利專利第151,865號所公開般製備；依他芬酮，其可如德國專利第1,265,758號所公開般製備；和帕克昔林，其可如英國專利第1,025,578號所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
在本發明範圍內的血管張力素轉化酶抑制劑(ACE-抑制劑)包括但不限於阿拉普利，其可如美國專利第4,248,883號所公開般製備；苯那普利，其可如美國專利第4,410,520號所公開般製備；卡普託普利，其可如美國專利第4,046,889和4,105,776號所公開般製備；西羅那普利，其可如美國專利第4,452,790號所公開般製備；德拉普利，其可如美國專利第4,385,051號所公開般製備；艾那拉普利，其可如美國專利第4,374,829號所公開般製備；法西諾普利，其可如美國專利第4,337,201號所公開般製備；依瑪達普利，其可如美國專利第4,508,727號所公開般製備；裡西諾普利，其可如美國專利第4,555,502號所公開般製備；莫維託普利，其可如比利時專利第893,553號所公開般製備；派裡諾多普利，其可如美國專利第4,508,729號所公開般製備；奎那普利，其可如美國專利第4,344,949號所公開般製備；拉米普利，其可如美國專利第4,587,258號所公開般製備；斯比拉普利，其可如美國專利第4,470,972號所公開般製備；提莫卡普利，其可如美國專利第4,699,905號所公開般製備；和特蘭多拉普利，其可如美國專利第4,933,361號所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
在本發明範圍內的血管張力素-II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)包括但不限於坎地沙坦，其可如美國專利第5,196,444號所公開般製備；艾普羅沙坦，其可如美國專利第5,185,351號所公開般製備；依本沙坦，其可如美國專利第5,270,317號所公開般製備；羅沙坦，其可如美國專利第5,138,069號所公開般製備；和維沙坦，其可如美國專利第5,399,578號所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
在本發明範圍內的β-交感神經受體阻斷劑(貝他-或β-阻斷劑)包括但不限於醋丁洛爾，其可如美國專利第3,857,952號所公開般製備；烯丙洛爾，其可如荷蘭專利申請案第6,605,692號所公開般製備；氨磺洛爾，其可如美國專利第4,217,305號所公開般製備；阿羅洛爾，其可如美國專利第3,932,400號所公開般製備；阿替洛爾，其可如美國專利第3,663,607或3,836,671號所公開般製備；苯呋洛爾，其可即美國專利第3,853,923號所公開般製備；貝他洛爾，其可如美國專利第4,252,984號所公開般製備；具凡洛爾，其可如美國專利第3,857,981號所公開般製備；必索普洛爾，其可如美國專利第4,171,370號所公開般製備；波吲洛爾，其可如美國專利第4,340,541號所公開般製備；布庫洛爾，其可如美國專利第3,663,570號所公開般製備；布非洛爾，其可如美國專利第3,723,476號所公開般製備；布夫洛爾，其可如美國專利第3,929,836號所公開般製備；布奈特洛爾，其可如美國專利第3,940,489和3,961,071號所公開般製備；布普蘭洛爾，其可如美國專利第3,309,406號所公開般製備；布提利定鹽酸鹽，其可如法國專利第1,390,056號所公開般製備；丁非洛爾，其可如美國專利第4,252,825號所公開般製備；卡坐洛爾，其可如德國專利第2,240,599號所公開般製備；卡替洛爾，其可如美國專利第3,910,924號所公開般製備；卡非地洛爾，其可如美國專利第4,503,067號所公開般製備；西裡普洛爾，其可如美國專利第4,034,009號所公開般製備；西他莫洛爾，其可如美國專利第4,059,622號所公開般製備；氯拉洛爾，其可如德國專利第2,213,044號所公開般製備；德拉瓦洛爾，其可如Clifton等人的Journal of Medicinal Chemistry，1982，25，670所公開般製備；依伴洛爾，其可如歐洲專利申請案第41,491號所公開般製備；因丹洛爾，其可如美國專利第4,045,482號所公開般製備；拉貝洛爾，其可如美國專利第4,012,444號所公開般製備；左布諾洛爾，其可如美國專利第4,463,176號所公開般製備；美平洛爾，其可如Seeman等人的Helv.Chim.Acta，1971，54，241中所公開般製備；美替洛爾，其可如捷克斯拉夫專利申請案第128,471號所公開般製備；美託普洛爾，其可如美國專利第3,873,600號所公開般製備；莫普洛爾，其可如美國專利第3,501,7691號所公開般製備；那多洛爾，其可如美國專利第3,935,267號所公開般製備；萘肟洛爾，其可如美國專利第3,819,702號所公開般製備；尼比洛爾，其是如美國專利第4,654,362號所公開般製備；納多洛爾，其可如美國專利第4,394,382號所公開般製備；氧稀洛爾，其可如英國專利第1,077,603號所公開般製備；派布託洛爾，其可如美國專利第3,551,493號所公開般製備；平多洛爾，其可如瑞士專利第469,002和472,404號所公開般製備；普拉洛爾，其可如美國專利第3,408,387號所公開般製備；丙奈洛爾，其可如英國專利第.909,357號所公開般製備；普奈洛爾，其可如美國專利第3,337,628和3,520,919號所公開般製備；索他洛爾，其可如Uloth等人的Journal ofMedicinal Chemistry，1966，9，88中所公開般製備；蘇芬洛爾，其可如德國專利第2,728,641號所公開般製備；塔林洛爾，其可如美國專利第3,935,259和4,038,313號所公開般製備；特他洛爾，其可如美國專利第3,960,891號所公開般製備；提利斯洛爾，其可如美國專利第4,129,565號所公開般製備；提莫洛爾，其可如美國專利第3,655,663號所公開般製備；託利普洛爾，其可如美國專利第3,432,545號所公開般製備；和希苯洛爾，其可如美國專利第4,018,824號所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
在本發明範圍內的α-交感神經受體阻斷劑(阿爾法-或α-阻斷劑)包括但不限於氨磺洛爾，其可如美國專利第4,217,307號所公開般製備；阿羅洛爾，其可通過美國專利第3,932,400號所公開般製備；哌吡三唑，其可如美國專利第4,252,721號所公開般製備；多沙唑嗪，其可如美國專利第4,188,390號所公開般製備；芬司匹利，其可如美國專利第3,399,192號所公開般製備；吲朵安明，其可如美國專利第3,527,761號所公開般製備；拉貝洛爾；萘哌地爾，其可如美國專利第3,997,666號所公開般製備；尼麥角林，其可如美國專利第3,228,943號所公開般製備；哌唑啉，其可如美國專利第3,511,836號所公開般製備；坦索羅辛，其可如美國專利第4,703,063號所公開般製備；託唑啉，其可如美國專利第2,161,938號所公開般製備；曲馬唑嗪，其可如美國專利第3,669,968號所公開般製備；和育亨賓，其是自天然來源根據本領域技術人員已知的方法隔離。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
「血管擴張藥」當在本文中使用時意圖包括腦血管擴張藥、冠狀血管擴張藥和外周血管擴張藥。在本發明範圍內的腦血管擴張藥包括但不限於苄環烷；桂利嗪；胞二磷膽鹼，其可如Kennedy等人的Journal of theAmerican Chemical S℃iety，1955，77，250所公開般自天然來源隔離，或如Kennedy於Journal of Biological Chemistry，1956，222，185中所公開般合成；環己杏仁酸鹽，其可如美國專利第3,663,597號所公開般製備；環煙酯，其可如德國專利第1,910,481號所公開般製備；二異丙胺二氯乙酸鹽，其可如英國專利第862,248號所公開般製備；象牙酮寧，其可如Hermann等人的Journal of the American Chemical S℃iety，1979，101，1540中所公開般製備；法舒地爾，其可如美國專利第4,678,783號所公開般製備；非諾地爾，其可如美國專利第3,818,021號所公開般製備；氟桂利嗪，其可如美國專利第3,773,939號所公開般製備；異丁司特，其可如美國專利第3,850,941號所公開般製備；艾芬地爾，其可如美國專利第3,509,164號所公開般製備；洛美利嗪，其可如美國專利第4,663,325號所公開般製備；萘呋胺酯，其可如美國專利第3,334,096號所公開般製備；煙卡酯，其可如Blicke等人的Journalof the American Chemical S℃iety，1942，64，1722中所公開般製備；尼麥角林，其可如如公開般製備；尼莫地平，其可如美國專利第3,799,934號所公開般製備；罌粟鹼，其可如Goldberg，Chem.Prod.Chem.News，1954，17，371中所評論般製備；噴替茶鹼，其可如德國專利第860,217號所公開般製備；替諾非君，其可如美國專利第3,563,997號所公開般製備；長春胺，其可如美國專利第3,770,724號所公開般製備；長春西汀，其可如美國專利第4,035,750號所公開般製備；和維喹地爾，其可如美國專利第2,500,444號所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
在本發明範圍內的冠狀血管擴張藥包括但不限於艾莫特利芬，其可如美國專利第3,010,965號所公開般製備；地巴唑，其可如J.Chem.S℃.1958，2426中所公開般製備；琥珀苯呋地爾，其可如美國專利第3,355,463號所公開般製備；苯碘達隆，其可如美國專利第3,012,042號所公開般製備；氯酚嗪，其可如英國專利第740,932號所公開般製備；卡波羅孟，其可如美國專利第3,282,938號所公開般製備；克羅苯夫蘭，其可如英國專利第1,160,925號所公開般製備；氯硝甘油，其可以從丙二醇根據本領域技術人員已知的方法製備，例如見Annalen，1870，155,165；氯克羅孟，其可如美國專利第4,452,811號所公開般製備；地拉卓，其可如美國專利第3,532,685號所公開般製備；雙嘧達莫，其可如英國專利第807,826號所公開般製備；氫普拉明，其可如德國專利第2,521,113號所公開般製備；乙氧黃酮，其可如英國專利第803,372和824,547號所公開般製備；赤蘚醇硝酸酯，其可通過根據本領域技術人員已知的方法使赤蘚醇進行硝化反應而製備；依他苯酮，其可如德國專利第1,265,758號所公開般製備；芬比林，其可如美國專利第3,262,977號所公開般製備；夫洛地爾，其可如德國專利第2,020,464號所公開般製備；更利芬，其可如U.S.S.R.專利第115,905號所公開般製備；己烷雌酚，其可如美國專利第2,357,985號所公開般製備；克冠二胺，其可如美國專利第3,267,103號所公開般製備；依他利明甲苯磺酸鹽，其可如瑞典專利第168,308號所公開般製備；凱林，其可如Baxter等人的Journal of theChemical S℃iety，1949，S 30中所公開般製備；多氟嗪，其可如美國專利第3,267,104號所公開般製備；甘露醇六硝酸酯，其可通過根據本領域技術人員已知的方法使甘露醇進行硝化反應而製備；美地巴嗪，其可如美國專利第3,119,826號所公開般製備；硝基甘油；季戊四醇四硝酸酯，其可根據本領域技術人員已知的方法使季戊四醇進行硝化反應而製備；戊硝醇，其可如德國專利第638,422-3號所公開般製備；哌克昔林，其可如上所公開般製備；匹美茶鹼，其可如美國專利第3,350,400號所公開般製備；普尼拉明，其可如美國專利第3,152,173號所公開般製備；普若帕硝酸酯，其可如法國專利第1,103,113號所公開般製備；曲匹地爾，其可如東德專利第55,956號所公開般製備；特利克羅米，其可如美國專利第2,769,015號所公開般製備；曲美他嗪，其可如美國專利第3,262,852號所公開般製備；三乙硝胺磷酸鹽，其可根據本領域技術人員已知的方法通過三乙醇胺的硝化反應及然後以磷酸沉澱而製備；維司那定，其可如美國專利第2,816,118和2,980,699號所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
在本發明範圍內的外周血管擴張藥包括但不限於煙酸鋁，其可如美國專利第2,970,082號所公開般製備；丁酚胺，其可如Corrigan等人的Journalofthe American Chemical S℃iety，1945，67，1894所公開般製備；苄環烷，其可如上所公開般製備；倍他斯汀，其可如Walter等人的Journal of theAmerican Chemical S℃iety，1941，63，2771所公開般製備；緩激肽，其可如Hamburg等人的Arch.Biochem.Biophys.，1958，76，252中所公開般製備；溴長春胺，其可如美國專利第4,146,643號所公開般製備；丁苯磺胺，其可如美國專利第3,542,870號所公開般製備；丁咯地爾，其可如美國專利第3,895,030號所公開般製備；布他拉胺，其可如美國專利第3,338,899號所公開般製備；西替地爾，其可如法國專利第1,460,571號所公開般製備；環煙酯，其可如德國專利第1,910,481號所公開般製備；桂哌齊特，其可如比利時專利第730,345號所公開般製備；桂利嗪，其可如上所公開般製備；環己杏仁酸鹽，，其可如上所公開般製備；二異丙胺二氯乙酸鹽，其可如上所公開般製備；依來多辛，其可如英國專利第984,810號所公開般製備；非諾地爾，其可如上所公開般製備；氟桂利嗪，其可如上所公開般製備；減脂靈，其可如美國專利第3,384,642號所公開般製備；艾芬地爾，其可如上所公開般製備；伊洛前列素，其可如美國專利第4,692,464號所公開般製備；肌醇煙酸酯，其可如Badgett等人的Journal of the American ChemicalS℃iety，1947，69，2907中所公開般製備；異克舒令，其可如美國專利第3,056,836號所公開般製備；卡裡定，其可如Biochem.Biophys.Res.Commun.，1961，6，210中所公開般製備；卡利卡林，其可如德國專利第1,102,973號所公開般製備；莫西賽裡，其可如德國專利第905,738號所公開般製備；萘呋胺酯，其可如上所公開般製備；煙卡酯，其可如上所公開般製備；尼麥角林，其可如上所公開般製備；尼可夫糖，其可如瑞士專利第366,523號所公開般製備；布酚寧，其可如美國專利第2,661,372和2,661,373號所公開般製備；噴替茶鹼，其可如上所公開般製備；己酮可可鹼，其可如美國專利第3,422,107號所公開般製備；吡貝地爾，其可如美國專利第3,299,067號所公開般製備；前列腺素E1，其可通過於Merck Index，，第二十版，Budaveri，Ed.，New Jersey，1996，第1353頁中引述的任何方法製備；舒洛地爾，其可如德國專利第2,334,404號所公開般製備；妥拉唑林，其可如美國專利第2,161,938號所公開般製備；和佔替諾煙酸酯，其可如德國專利第1,102,750號或Korbonits等人的Acta.Pharm.Hung.，1968，38，98所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
術語「利尿劑」在本發明範圍內意圖包括苯並噻二嗪衍生物利尿劑、有機汞利尿劑、嘌呤利尿劑、糖皮質激素利尿劑、磺醯胺衍生物利尿劑、尿嘧啶利尿劑及其它利尿劑，例如阿馬諾嗪，其可如澳洲專利第168,063號所公開般製備；阿米洛利，其可如比利時專利第639,386號所公開般製備；熊果素，其可如Tschitschibabin，Annalen，1930，479，303中所公開般製備；氯拉札尼，其可如澳洲專利第168,063號所公開般製備；利尿酸，其可如美國專利第3,255,241號所公開般製備；依託唑啉，其可如美國專利第3,072,653號所公開般製備；肼卡巴嗪，其可如英國專利第856,409號所公開般製備；異山梨醇，其可如美國專利第3,160,641號所公開般製備；甘露糖醇；美託查酮，其可如Freudenberg等人的Ber.，1957，90，957所公開般製備；莫唑胺，其可如美國專利第4,018,890號所公開般製備；哌克昔林，其可如上所公開般製備；替尼酸，其可如美國專利第3,758,506號所公開般製備；氨苯蝶啶，其可如美國專利第3,081,230號所公開般製備；和脲。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
在本發明範圍內的苯並噻二嗪衍生物利尿素包括但不限於阿爾噻嗪，其可如英國專利第902,658號所公開般製備；苄氟噻嗪，其可如美國專利第3,265,573號所公開般製備；苯甲噻嗪，McManus等人的136th Am.S℃.Meeting(Atlantic City，September 1959)，Abstract ofpapers，13-O頁；苄基氫氯噻嗪，其可如美國專利第3,108,097號所公開般製備；布噻嗪，其可如英國專利第861,367和885,078號所公開般製備；氯噻啉，其可如美國專利第2,809,194和2,937,169號所公開般製備；氯噻酮，其可如美國專利第3,055,904號所公開般製備；環戊噻嗪，其可如比利時專利第587,225號所公開般製備；環噻嗪，其可如Whitehead等人的Journal of Organic Chemistry，1961，26，2814中所公開般製備；依匹噻嗪，其可如美國專利第3,009,911號所公開般製備；依噻嗪，其可如英國專利第861,367號所公開般製備；芬噻唑，其可如美國專利第3,870,720號；吲達帕胺，其可如美國專利第3,565,911號所公開般製備；氫氯噻唑，其可如美國專利第3,164,588號所公開般製備；氫氟噻嗪，其可如美國專利第3,254,076號所公開般製備；甲氯噻嗪，其可如Close等人的Journal of the American Chemical S℃iety，1960，82，1132所公開般製備；美替克侖，其可如法國專利第M2790和1,365,504號所公開般製備；美託拉宗，其可如美國專利第3,360,518號所公開般製備；對氟噻嗪，其可如比利時專利第620,829號所公開般製備；聚噻嗪，其可如美國專利第3,009,911號所公開般製備；醌噻宗，其可如美國專利第2,976,289號所公開般製備；四氯噻嗪，其可如Close等人的Journal of theAmerican Chemical S℃iety，1960，82，1132公開般製備；及三氯甲噻嗪，其可如deStevens等人的Experientia，1960，16，113中所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
在本發明範圍內的磺醯胺衍生物利尿劑包括但不限於乙醯唑胺，其可如美國專利第2,980,679號所公開般製備；安布賽特，其可如美國專利第3,188,329號所公開般製備；阿佐塞米，其可如美國專利第3,665,002號所公開般製備；布美他尼，其可如美國專利第3,634,583號所公開般製備；布他唑胺，其可如英國專利第769,757號所公開般製備；氯氨基苯醯胺，其可如美國專利第2,809,194、2,965,655和2,965,656號所公開般製備；克若芬醯胺，其可如Olivier，Rec.Trav.Chim.，1918，37，307所公開般製備；克若普醯胺，其可如美國專利第3,459,756號所公開般製備；氯索隆，其可如美國專利第3,183,243號所公開般製備；二硫法醯胺，其可如英國專利第851,287號所公開般製備；乙氧苯唑胺，其可如英國專利第795,174號所公開般製備；呋噻米，其可如美國專利第3,058,882號所公開般製備；美呋西特，其是如美國專利第3,356,692號所公開般製備；甲唑醯胺，其可如美國專利第2,783,241號所公開般製備；吡咯他尼，其可如美國專利第4,010,273號所公開般製備；託拉塞米，其可如美國專利第4,018,929號所公開般製備；三苯醯胺，其可如日本專利第73 05,585號所公開般製備；和希帕胺，其可如美國專利第3,567,777號所公開般製備。所有這些美國專利的公開內容在此併入以供參考。
骨質疏鬆症是全身性骨骼疾病，其特徵在於低骨骼質量和骨骼組織惡化，隨之增加了骨骼碎化性和易骨折性。在美國，這種症狀影響了超過2500萬人，且每年造成超過130萬例骨折，包括每年500,000例脊椎骨折、250,000例臀部骨折和240,000例手腕骨折。臀部骨折是骨質疏鬆症最嚴重的結果，5-20％的患者在一年內死亡，且超過50％的生存者喪失能力。
老年人是骨質疏鬆症的最大危險者，因此，預期此問題隨人口老化而顯著增加。預測全世界的骨折發生率在接下來的60年中增加三倍，一項研究估算，在2050年全世界會發生450萬例臀部骨折。
女性比男性的骨質疏鬆症風險更大。女性在更年期後的五年間會遭受急劇加速的骨質損失。增加危險性的其它因素包括抽菸、酒精濫用、坐式生活型態和鈣攝取量。
本領域技術人員會了解抗吸收劑(例如黃體素、聚膦酸酯、雙膦酸酯、雌激素激動劑/拮抗劑、雌激素、雌激素/黃體素的組合物、

、雌酚酮、雌三醇、或者17α-或17β-乙炔基雌二醇)可與本發明的化合物組合使用。
示例性的黃體素可得自商業來源，且包括雙羥孕酮縮苯乙酮、烯丙孕素、阿馬地酮乙酸酯、阿那孕酮乙酸酯、氯地孕酮乙酸酯、烯孕醇、氯孕酮乙酸酯、氯美孕酮乙酸酯、代馬孕酮乙酸酯、脫氧孕酮、地美炔酮、脫氫孕酮、炔諾酮、炔諾醇二乙酸酯、依託孕烯、氟孕酮乙酸酯、孕克龍、孕二烯酮、孕諾酮己酸酯、三烯高諾酮、滷素滷孕酮.羥基孕酮己酸酯、左烯諾孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羥孕酮乙酸酯、美倫孕酮乙酸酯、美希諾二醇二乙酸酯、炔諾酮、炔諾酮乙酸酯、異炔諾酮、諾孕酯、甲基炔酮、炔諾孕酮、奧索孕酮苯丙酸酯、黃體酮、奎孕醇乙酸酯、奎孕酮和替孕醇。
優選的黃體素是甲孕酮、炔諾酮和異炔諾酮。
示例性的抑制骨質流失的聚膦酸鹽包括美國專利第3,683,080號中公開形式的聚膦酸鹽，其公開內容在此併入以供參考。優選的聚膦酸鹽是偕二膦酸鹽(也稱為雙-膦酸鹽)。二鈉替路膦酸鹽是特別優選的聚膦酸鹽。依班膦酸是特別優選的聚膦酸鹽。阿侖膦酸鹽和瑞辛膦酸鹽是特別優選聚膦酸鹽。唑列佐膦酸是特別優選的聚膦酸鹽。其它優選的聚膦酸鹽是6-氨基-1-羥基-亞己基-雙膦酸和1-羥基-3(甲基戊基氨基)-亞丙基-雙膦酸。聚膦酸鹽可以以酸或者可溶性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽的形式給藥。聚膦酸鹽的可水解酯同樣被包括。特別的例子包括乙烷-1-羥基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羥基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羥基二膦酸，、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N-(2-羥乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸及其藥學可接受的酯和鹽類。
特別地，本發明化合物可與哺乳動物的雌激素激動劑/拮抗劑結合。任何雌激素激動劑/拮抗劑可用於本發明的組合方面。雌激素激動劑/拮抗劑是指與雌激素受體結合以抑制骨轉化和/或避免骨質損失的化合物。特別地，雌激素激動劑在此定義為能結合至哺乳動物組織的雌激素受體位置，且在一個或多個組織中模仿雌激素作用的化合物。雌激素拮抗劑在此定義為能與哺乳動物組織的雌激素受體結合，且在一個或多個組織中阻斷雌激素作用的化合物。這種活性可由標準分析領域技術人員容易地確定，包括雌激素受體結合分析、標準的骨骼組織形態和密度計方法、以及Eriksen E.F.等人的骨骼組織形態(Bone Histomorphometry)，Raven Press，New York，1994，1-74頁；Grier S.J等人的雙能量X-射線吸收測量法在動物中的使用(The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals)，Inv.Radiol.，1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.的「骨質疏鬆症臨床實務的雙能量X-射線吸收測量法(The Evaluation of OsteoporosisDualEnergy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice)」，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296頁)。各種這樣的化合物如下描述和引述。
另外的優選雌激素激動劑/拮抗劑是3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其公開於Willson等人的Endocrinology，1997，138，3901-3911。
另一優選的雌激素激動劑/拮抗劑是他莫西芬(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1:1))和相關的化合物，其公開於美國專利第4,536,516號中，其公開內容在此併入以供參考。
另一相關化合物是4-羥基他莫西芬，其公開於美國專利第4,623,660號中，其公開內容在此併入以供參考。
優選的雌激素激動劑/拮抗劑是雷若西芬(甲酮，(6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯並[b]噻嗯-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-氯化氫)，其公開於美國專利第4,418,068號中，其公開內容在此併入以供參考。
另一優選的雌激素激動劑/拮抗劑是託瑞米芬(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1:1)，其公開於美國專利第4,996,225號中，其公開內容在此併入以供參考。
另一優選的雌激素激動劑/拮抗劑是仙克洛曼1-(2-((4-(甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-色滿-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其公開於美國專利第3,822,287號中，其公開內容在此併入以供參考。還優選雷弗美若西芬。
另一優選的雌激素激動劑/拮抗劑是依朵西芬(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公開於美國專利第4,839,155號中，其公開內容在此併入以供參考。
另一優選的雌激素激動劑/拮抗劑是2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並[b]噻吩-6-醇，其公開於美國專利第5,488,058號中，其公開內容在此併入以供參考。
另一優選的雌激素激動劑/拮抗劑是6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-醇，其公開於美國專利第5,484,795號中，其公開內容在此併入以供參考。
另一優選的雌激素激動劑/拮抗劑是(4-(2-(2-氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯並[b]噻吩-3-基)-甲酮，其及其製備方法公開於PCT專利申請公開第WO 95/10513號(轉讓給PfizerInc)。
其它優選的雌激素激動劑/拮抗劑包括TSE-424化合物(Wyeth-AyerstLaboratories)和吖唑西芬。
其它優選的雌激素激動劑/拮抗劑包括在共同轉讓的美國專利第5,552,412號中描述的化合物，其公開內容在此併入以供參考。其間所述的特別優選的化合物是 順-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇； (-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇(也稱為拉索弗西芬)； 順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇； 順-1-(6′-吡咯烷-1-基-乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘； 1-(4′-吡咯烷並乙氧基苯基)-2-(4＂-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉； 順-6-(4-羥苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；和 1-(4′-吡咯烷並乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
其它的雌激素激動劑/拮抗劑公開於美國專利第4,133,814號中，其公開內容在此併入以供參考。美國專利第4,133,814號中公開了2-苯基-3-芳醯基-苯並噻吩和2-苯基-3-芳醯基苯並噻吩-1-氧化物的衍生物。
可作為與本發明化合物組合的第二藥劑的其它抗骨質疏鬆症藥劑包括，例如下列物質副甲狀腺荷爾蒙(PTH)(骨質同化劑)；副甲狀腺荷爾蒙(PTH)分泌促進劑(例如見美國專利第6,132,774號)，特別是鈣受體拮抗；抑鈣素；以及維他命D與維他命D類似物。
任何選擇性的男性荷爾蒙受體調節劑(SARM)可與本發明化合物結合使用。選擇性的男性荷爾蒙受體調節劑(SARM)是擁有男性荷爾蒙活性且施行組織選擇性的效用的化合物。SARM化合物可作為男性荷爾蒙受體激動劑、部份激動劑、部份拮抗劑或拮抗劑。合適的SARM的例子包括化合物，例如環孕酮乙酸酯、氯地孕酮、夫路他明、羥基夫路他明、比卡路他明、尼路他明、螺旋內酯、4-(三氟甲基)-2(1H)-吡咯烷並[3，2-g]喹啉衍生物、1，2-二氫吡啶並[5，6-g]喹啉衍生物和哌啶並[3，2-g]喹啉酮衍生物。
環丙孕酮，也稱為(1b，2b)-6-氯-1，2-二氫-17-羥基-3』H-環丙[1，2]孕-1，4，6-三烯-3，20-二酮，公開於美國專利第3,234,093號中。氯地孕酮，也稱為17-(乙醯基氧)-6-氯孕-4，6-二烯-3，20-二酮(以其乙酸酯形式)是作為抗男性荷爾蒙，且公開於美國專利第3,485,852號中。尼路他明，也稱為5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-2，4-咪唑烷二酮和商品名

公開於美國專利第4,097,578號中。夫路他明，也稱為2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]丙醯胺和商品名

公開於美國專利第3,847,988號中。比卡路他明，也稱為4』-氰基-a』，a』，a』-三氟-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基丙醯-間-苯醯胺和商品名

公開於EP-100172。必卡路他明的對映異構體是由Tucker和Chesterton於J.Med.Chem.1988，31，885-887中探討。羥基夫路他明(於大部份組織的已知男性荷爾蒙受體拮抗劑)已被建議作為對因骨質疏鬆症的IL-6產生具作用的SARM，其是如Hofbauer等人的J.Bone Miner.Res.1999，14，1330-1337中所公開。另外的SARM已公開於美國專利第6,017,924號；WO 01/16108，WO 01/16133，WO 01/16139，WO 02/00617，WO 02/16310，美國專利申請公開第US 2002/0099096號，美國專利申請公開第US 2003/0022868號，WO03/011302和WO 03/011824。所有上述參考文件在此併入以供參考。
用於上述化合物的起始材料和試劑還可輕易獲得，或者可以由本領域技術人員使用傳統的有機合成方法輕易合成。例如許多本文中使用的化合物是與具重大科學興趣和商業需求的化合物有關或自其衍生的，因此，許多這種化合物是可購得的或曾在文獻中報導，或自其它可普遍獲得的物質通過文獻報導的方法輕易製備。
某些本發明化合物或合成中的中間體具有非對稱碳原子，因此，是對映異構體或非對映異構體。非對映異構體的混合物可以基於其物理化學差異，通過本身已知的方法而拆分成其獨立的非對映異構體，例如通過色譜分離和/或分級結晶作用。對映異構體可通過例如手性HPLC方法或通過與合適的光學活性化合物(例如醇)反應使對映異構體的混合物轉化成非對映異構體的混合物，使非對映異構體分離，且使個別的非對映異構體轉化(例如水解)成相應的純的對映異構體而分離。此外，含有酸性或鹼性部份的化合物或其合成中間體的對映異構體混合物可通過以光學純的手性鹼或酸(例如1-苯基-乙胺、二苄酒石酸鹽或酒石酸)形成非對映異構體鹽並通過分級結晶作用分離非對映異構體，然後通過中和作用破壞此鹽而分離成相應的純的對映異構體，因而提供相應的純的對映異構體。所有這種異構體(包括非對映異構體、對映異構體及它們的混合物)對於本發明所有化合物是被認為是本發明的一部份，包括本發明化合物。此外，一些本發明化合物是阻轉異構體(例如經取代的二芳基)，其被認為是本發明的一部份。
更特別地，本發明的化合物可通過使用在非對稱性樹脂(優選ChiralcelTM AD或OD(自Chiral Technologies，Exton，Pennsylvania獲得))上，用由含有0-50％異丙醇(優選2-20％)和0-5％烷基胺(優選0.1％二乙胺)的烴(優選庚烷或己烷)所組成的移動相的色譜分離(優選高壓液相色譜分離[HPLC])解析最終化合物或其合成中間體的外消旋體，而以富對映異構體的形式獲得。濃縮含有餾分的產物提供所需材料。
一些本發明化合物是酸性的，並與藥學可接受的陽離子形成鹽。一些本發明的化合物是鹼性的，並與藥學可接受的陰離子形成鹽。所有這些鹽均在本發明的範圍內，其可通過傳統方法製備，例如使酸性和鹼性物質(通常以化學計量比)在合適的水性、非水性或部份水性的介質內混合。根據需要，鹽通過過濾、用非溶劑沉澱然後過濾、蒸發溶劑、或在水溶液的情況中通過冷凍乾燥來回收。化合物可通過在合適的溶劑(例如乙醇、己烷或水/乙醇的混合物)中溶解而以結晶形式獲得。
此外，當本發明化合物形成水合物或溶劑合物，其也在本發明範圍內。
本發明的化合物、其前藥以及這種化合物和前藥的鹽均適於作為抑制哺乳動物(特別是人類)的膽固醇酯轉化蛋白活性藥劑的治療用途。因此，本發明化合物提高哺乳動物(特別是人類)的血漿HDL膽固醇、其相關組份及其實施的作用。根據其活性，這種藥劑還降低哺乳動物(特別是人類)血漿的甘油三酯、VLDL膽固醇、Apo-B、LDL膽固醇及其相關組份的含量。此外，這種化合物可用於平衡LDL膽固醇和HDL膽固醇。因此，這種化合物可用於治療和校正動脈粥狀硬化和心血管疾病(包括冠狀動脈疾病、冠狀心臟疾病、冠狀血管疾病、外周血管疾病、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高膽固醇血症、家族性高膽固醇血症、低HDL和相關組份、升高的LDL和相關組份、升高的Lp(a)、升高的小而低密度的LDL、升高的VLDL和相關組份和餐後高血脂症)的發展和發生有關所觀察到的各種血脂異常。
此外，將功能性CETP基因引入缺乏CETP的動物(小鼠)內造成降低的HDL量(Agellon，L.B.等人J.Biol.Chem.(1991)26610796-10801.)和增加動脈粥狀硬化的易感性(Marotti，K.R.等人Nature(1993)36473-75.)。此外，以抑制抗體抑制CETP活性提高倉鼠(Evans，G.F.等人J.of LipidResearch(1994)351634-1645.)和兔子(Whitlock，M.E.等人J.Clin.Invest.(1989)84129-137)的HDL-膽固醇。通過靜脈注射用於對抗CETP mRNA的反義寡聚脫氧核苷酸而抑制增加的血漿CETP，這可以降低以膽固醇餵食的兔子的動脈粥狀硬化(Sugano，M等人J.of Biol.Chem.(1998)2735033-5036.)。重要地，由於基因突變造成的血漿CETP缺乏的人類患者擁有顯著高的血漿HDL-膽固醇量和載脂蛋白A-I(HDL的主要載脂蛋白組份)。此外，大部份證實了顯著減少的血漿LDL膽固醇和載脂蛋白B(LDL的主要載脂蛋白組份)。(Inazu，A.，Brown，M.L.，Hesler，C.B.等人N.Engl.J.Med.(1990)3231234-1238.) 由於在具有心血管、腦血管和外周血管疾病發展的血液中，HDL膽固醇和與HDL有關的脂蛋白的量之間呈負相關(negative correlation)，且甘油三酯、LDL膽固醇及其相關載脂蛋白之間呈正相關(positive correlation)，本發明的化合物、其前藥、以及這種化合物和前藥的鹽因其藥理作用可用於避免、阻止和/或逆轉動脈粥狀硬化及其相關疾病狀況。這些包括心血管異常(例如心絞痛、缺血、心肌缺血和心肌梗死)、心血管疾病治療造成的併發症(例如再灌注的損傷和成型術的再阻塞)、高血壓、與高血壓有關的升高的心血管危險、中風、與器官移植有關的動脈粥狀硬化、腦血管疾病、認知功能障礙(包括但不限於動脈粥狀硬化續發的痴呆、陣發性顱內缺血性中風、神經退化、神經元缺乏症和阿爾茨海默氏症的延遲發作或發展)、升高的氧化應力水平、升高的C-反應性蛋白量、代謝症候和升高的HbA1C量。
因為與升高的HDL量廣泛有關的有利功效，抑制人類中的CETP活性的藥劑通過其增加HDL的能力還提供用於數種其它疾病領域的治療的有價值的方法。
因此，由於本發明化合物、其前藥、以及這種化合物與前藥的鹽經由抑制膽固醇酯轉化而改變脂蛋白組成的能力，其可用於治療與糖尿病有關的血管併發症、與糖尿病有關的脂蛋白異常和與糖尿病和血管疾病有關的性功能障礙。高血脂症存在於大部份患有糖尿病的患者中(Howard，B.V.1987.J.Lipid Res.28，613)。即使以正常脂含量存在，糖尿病患者遭受更大的心血管疾病危險(Kannel，W.B.和McGee，D.L.1979.糖尿病照顧(Diabetes Care)2，120)。由CETP介導的膽固醇酯轉化已知在胰島素依賴型(Bagdade，J.D.，Subbaiah，P.V.和Ritter，M.C.1991.Eur.J.Clin.Invest.21，161)與非胰島素依賴型糖尿病(Bagdade.J.D.，Ritter，M.C.，Lane，J.和Subbaiah.1993.動脈粥狀硬化104，69)中異常增加。已建議膽固醇轉化的異常增加造成脂蛋白組成改變，特別是VLDL和LDL，這樣更易導致粥樣硬化(Bagdade，J.D.，Wagner，J.D.，Rudel，L.L.，和Clarkson，T.B.1995.J.Lipid Res.36，759)。這種改變在例行的脂篩選中未必能夠被觀察到。因此，本發明可用於降低因糖尿病狀況產生的血管併發症的危險性。
所需藥劑可用於治療肥胖症和與肥胖症有關的升高的心血管危險。在人類(Radeau，T.，Lau，P.，Robb，M.，McDonnell，M.，Ailhaud，G.和McPherson，R.，1995.Joumal of Lipid Research.36(12)2552-61)和非人類靈長動物(Quinet，E.，Tall，A.，Ramakrishnan，R.和Rudel，L.，1991.Journal ofClinical Investigation.87(5)1559-66)中，CETP的mRNA在脂肪組織中以高含量表現。脂肪訊息是隨脂肪供應而增加(Martin，L.J.，Connelly，P.W.，Nancoo，D.，Wood，N.，Zhang，Z.J.，Maguire，G.，Quinet，E.，Tall，A.R.，Marcel，Y.L.和McPherson，R.，1993.Journal of Lipid Research.34(3)437-46)，且被轉譯成功能性轉化蛋白，經由分泌，明顯地有助於血漿的CETP量。在人類脂肪細胞中，大量膽固醇通過血漿的LDL和HDL而提供(Fong，B.S.，and Angel，A.，1989.Biochimica et Biophysica Acta.1004(1)53-60)。HDL膽固醇酯的攝取主要取決於CETP(Benoist，F.，Lau，P.，McDonnell，M.，Doelle，H.，Milne，R.和McPherson，R.，1997.Journal ofBiological Chemistry.272(38)23572-7)。CETP刺激HDL膽固醇攝取的能力，且結合HDL與肥胖患者的脂肪細胞的促進結合性(Jimenez，J.G.，Fong，B.，Julien，P.，Despres，J.P.，Rotstein，L.，和Angel，A.，1989.InternationalJournal of Obesity.13(5)699-709)，暗示CETP的角色不僅在於對這種患者產生低HDL表現型，而且還在於通過促進膽固醇累積而發展肥胖症本身。因此，阻斷此過程的CETP活性抑制劑作為肥胖症治療的有用輔助劑，造成重量降低。
CETP抑制劑可用於治療革蘭氏陰性敗血症和敗血性休克造成的發炎。例如革蘭氏陰性敗血症的全身性毒性病徵大部份由於肉毒素，其自細菌外表面釋出的脂多糖類(LPS)造成大規模發炎反應。脂多糖類可與脂蛋白形成配合物(Ulevitch，R.J.，Johnston，A.R.，和Weinstein，D.B.，1981.J.Clin.Invest.67，827-37)。活體外研究已證實LPS與HDL的結合大量降低發炎介質的製造和釋放(Ulevitch，R.J.，Johhston，A.R.，1978.J.Clin.Invest.62，1313-24)。活體內研究顯示表現人類apo-AI和升高的HDL量的基因轉殖小鼠受保護而免於敗血性休克(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.，和Rubin，A.L.1993.Pr℃.Natl.Acad.Sci.90，12040-44)。重要地，對受到肉毒素挑戰的人類給予重組HDL造成減少的發炎反應(Pajkrt，D.，Doran，J.E.，Koster，F.，Lerch，P.G.，Arnet，B.，van der Poll，T.，ten Cate，J.W.，和van Deventer，S.J.H.1996.J.Exp.Med.184，1601-08)。CETP抑制劑通過其提高HDL量的事實而減少發炎和敗血性休克的發展。這種化合物還可用於治療內毒素血症、自身免疫疾病及其它全身性病徵、器官或組織移植的排斥和癌症。
本發明化合物、其前藥、以及這種化合物和前藥的鹽作為治療哺乳動物(例如人類，男性或女性)的上述疾病/狀況的藥物的用途通過本發明化合物在傳統分析和如下所述的活體外分析的活性而證實。活體內的分析(在本領域常規技術範圍內可適當改變)可用於測定其它的控制脂質或甘油三酯的藥劑與本發明化合物的活性。這種分析還提供藉以使本發明化合物、其前藥、以及這種化合物和前藥的鹽(或本文中所述的其它藥劑)的活性可彼此比較和與其它已知化合物的活性比較的手段。這種比較的結果可用於確定在哺乳動物(包括人類)中用於治療這種疾病的劑量。
下列規程當然可由本領域技術人員改變。
化合物的高α膽固醇血症的活性可以通過下述方法來確定通過測量脂蛋白餾分之間放射性標記的脂質的相對轉移比來評估這種化合物對於膽固醇酯轉移蛋白作用的功效，其基本上是如先前由Morton於J.Biol.Chem.256，11992，1981 and by Dias in Clin.Chem.34，2322，1988中描述般。
CET的活體外分析 以下是97％(完整)或經稀釋的人類血漿(活體外)和動物血漿(活體外)的膽固醇酯轉移分析的簡要說明在藥物存在或不存在時的CETP活性通過測定以3H-標記的膽固醇油酸酯(CO)在人類血漿內個別地從外源追蹤劑HDL或LDL轉移至非HDL或HDL脂蛋白部份，或在動物血漿內從以3H-標記的LDL轉移至HDL部份而分析。經標記的人類脂蛋白基質以相似於Morton所述的方法製備，其中，血漿內的外源CETP活性被用於使3H-CO自磷脂質微脂體轉移至血漿內的所有脂蛋白部份。以3H-標記的LDL和HDL然後通過個別於1.019-1.063和1.10-1.21克/毫升的密度切割(densitycut)進行依序式超離心作用而隔離。
對於97％或完整的血漿活性分析，以3H-標記的HDL是以10-25納摩爾(nmol)CO/毫升加入血漿，且樣品於37℃培養2.5-3小時。然後，非-HDL脂蛋白通過添加等體積的20％(重量/體積)的聚乙二醇8000(Dias)而沉澱。樣品進行750g x 20分鐘的離心，含有HDL的上清液內所含的放射性通過液相閃爍計數測定。在添加放射性標記的膽固醇油酸酯前，使不同量的本發明化合物以在二甲基亞碸內的溶液引至人類血漿內，且比較經轉移的放射標記量與不含抑制劑化合物的培養物以確定膽固醇油酸酯轉移抑制活性。
當需要更靈敏的分析時，使用經稀釋的人類血漿的活體外分析被使用。對於此分析，以3H-標記的LDL以50納摩爾CO/毫升加入血漿，且樣品於37℃培養7小時。然後，非-HDL脂蛋白通過添加磷酸鉀至100mM最後濃度，然後添加氯化鎂至20mM最後濃度而沉澱。渦流處理後，樣品進行750g x20分鐘的離心，含有HDL的上清液所含的放射性通過液相閃爍計數而確定。在添加以放射線標記的膽固醇油酸酯前，使不同量的本發明化合物以於二甲基亞碸內的溶液引至經稀釋的人類血漿內，且比較與不含抑制劑化合物的培養物相比較的經轉移的放射標記量使膽固醇油酸酯轉移抑制活性被確定。此分析已適於在微量滴定板格式中操作，且液相閃爍計量使用Wallac板式測讀計完成。
另外，化合物的CETP抑制活性可使用基於微量滴定板的螢光轉移分析確定，其中自行淬滅的膽固醇酯類似物(Bodipy-CE)的依賴CETP的從人類的含ApoAI的乳化液顆粒轉移至血漿內的外源脂蛋白被監測。
螢光Bodipy-CE供體通過下述方法製備在60℃真空爐內乾燥14毫克的PC、1.6毫克的三油酸甘油酯和3.5毫克的BODIPY-CE，然後在N2氣流下，在12毫升的PBS內，在80℃通過探針音波處理(全功率設定的25％)2分鐘使脂水合。然後，脂質混合物冷卻至45℃，並加入5毫克(0.125？M)的人類載脂蛋白AI(得自Biodesign，Saco ME)，在45℃再次進行音波處理(於全功率的25％)20分鐘，每分鐘後停止以使探針冷卻。形成的乳化液以3000x g旋轉30分鐘，以除去金屬探針碎片，然後，以溴化鈉調整至1.12克/毫升，在NaBr1.10克/毫升(16毫升)溶液下分層，在50,000-x g接受密度梯度超離心作用，以除去留於梯度底部的未被並納的載脂蛋白AI和小的緻密顆粒。更多的漂浮乳化液顆粒自梯度頂部收集，且於6升(2次替換)的PBS/0.02％疊氮化物內透析，且於使用前稀釋至合適的濃度。
螢光CE類似物的依賴CETP的轉移在含有螢光性含人類載脂蛋白AI的供體顆粒以及CETP和受體脂蛋白源(在這種情況下其存在於經稀釋的人類血漿內)的培養液內監測。未經培養的供體顆粒內的供體顆粒內的Bodipy CE螢光性被淬滅，Bodipy CE的依賴CETP的轉移至受體顆粒造成增加的螢光。
當需要高靈敏度的分析時，在100％二甲亞碸內的化合物在2.5％血漿的384-孔的微量滴定板分析中測試。一種在100％二甲基亞碸內的化合物微量滴定物使用clonemaster溶液轉移裝置加入含有20ul的3.75％人類血漿(以PBS稀釋)的孔。轉移經由添加10ul的7.5％供體(還以PBS稀釋)起始。混合後，每個板以膠帶黏合或置於Matripress板堆棧器以避免蒸發，且在室溫培養隔夜(16-20小時)。螢光性於螢光板讀取計(485/530nm濾光器，505nm雙色向濾光器)上確定。注意，根據液體處理能力，血漿和螢光供體的中間稀釋物和這種稀釋物的等分樣品尺寸可根據需要調整。
當需要較低靈敏度的分析時，化合物在20％血漿分析內測試，其在概念上與2.5％的分析相似。化合物的二種微量滴定物加入乾燥的96-孔的半面積微量滴定板，然後是48ul的40％人類血漿(於PBS內稀釋)和50ul的40％供體溶液。螢光強度在室溫3小時培養後監測。在2.5％或20％分析的情況，通過化合物的CE轉移抑制百分率通過與含有螢光供體和血漿但無化合物的孔比較來計算。
CETP的活體內分析 這種化合物在活體內的活性可通過測定相較於對照組的、需要給藥以抑制在活體外各不同時點的50％的膽固醇酯轉移活性或使含有CETP的動物種類內使HDL膽固醇提高特定百分率所需的藥劑量來確定。表現人類CETP和人類載脂蛋白AI的基因轉殖鼠(Charles River，Boston，MA)可用於化合物於活體內的評估。待檢測的化合物可於含有20％(v:v)橄欖油和80％牛磺膽酸鈉(0.5％)的乳化載劑內通過經口餵食而給藥。若需要給藥前的血液樣本時，則在給藥前自小鼠眼後取得血液。給藥後的各不同時間(範圍是4小時至24小時，動物被處死，通過心臟穿刺術獲得血液，測量脂肪參數，包括總膽固醇、HDL和LDL膽固醇、以及甘油三酯。CETP活性通過與上述相似的方法來測定，但與HDL相反，含有3H-膽固醇油酸酯的LDL作為供體源。對於脂肪和轉移活性所獲得的值與給藥前獲得者和/或自僅接收載劑的小鼠獲得者作比較。
血漿的脂肪分析 這種化合物的活性還可通過確定改變於某些哺乳動物(例如擁有與人類相似的CETP活性和血漿脂蛋白圖譜的絨猴(Crook等人的Arteriosclerosis 10，625，1990))的血漿內的血漿脂肪含量(例如HDL膽固醇量、LDL膽固醇量、VLDL膽固醇量，或甘油三酯量)所需的藥劑量而證明。成年的絨猴被指定為多個治療組，而使每個組對於總血漿膽固醇濃度、HDL血漿膽固醇濃度和/或LDL血漿膽固醇濃度具有相似的平均±SD。在組別指定後，絨猴每天以膳食混合物或通過胃插管餵食化合物餵藥一至八天。對照組的絨猴僅接受配藥用的載劑。血漿的總、LDL VLDL和HDL膽固醇值可於此研究的任何時間點通過自絨猴靜脈獲得血液且通過密度梯度離心作用使血漿脂蛋白分離成其個別的亞種類和如前所述般測量膽固醇濃度來確定(Crook等人的Arteriosclerosis 10，625，1990)。
活體內的動脈粥狀硬化分析 化合物的抗動脈粥狀硬化效用可通過降低兔子主動脈內的脂肪沉積所需的化合物量而確定。雄性紐西蘭白兔被餵食含有0.2％膽固醇和10％椰子油的飲食4天(每天餵食一餐)。兔子自邊緣耳靜脈抽血，且總血漿膽固醇值自這種樣品確定。然後，兔子被指定治療組，使每個組對於總血漿膽固醇濃度、HDL膽固醇濃度、甘油三酯濃度和/或膽固醇酯轉移蛋白活性是具有相似的平均±SD。在組別指定後，兔子每天以膳食混合物或小塊的明膠基軟糖來服用化合物。對照組的勉子僅接受配藥用的載劑，其可以是食物或明膠軟糖。膽固醇/椰子油餐在整個研究期間與化合物的給藥一起持續。血漿膽固醇值和膽固醇酯轉移蛋白活性可於此研究的任何時間點通過自邊緣耳靜脈獲得血液而確定。3-5個月後，兔子被處死，取出自胸主動脈至腸動脈分支的主動脈。主動脈被清理掉外膜層，縱向打開，然後如Holman等人所述般(Lab.Invest.1958，7，42-47)以未染色或以Sudan IV染色而分析。受損表面積的百分率通過密度法使用Optimas影像分析系統(影像處理系統)來測量。降低的脂肪沉積以與對照組的兔子相比較的接受化合物的組別內受損表面積百分率降低量來指示。
抗肥胖症的規程 CETP抑制劑造成減重的能力可通過身體質量指數(BMI)≥30kg/m2的肥胖人類患者作評估。所給予的抑制劑的劑量足以造成HDL膽固醇量增加≥25％。BMI和體脂肪分布(定義為腰部(W)與臀部(H)之比(WHR))在3-6個月的研究期間被監測，且治療組的結果與接受安慰劑者作比較。
活體內的敗血症分析 活體內的研究顯示表現人類apo-AI和升高的HDL量的基因轉殖鼠受保護而免於敗血性休克。因此，CETP抑制劑防護敗血性休克的能力可由表現人類apo-AI和人類CETP轉殖基因的基因轉殖鼠來證明(Levine，D.M.，Parker，T.S.，Donnelly，T.M.，Walsh，A.M.和Rubin，A.L.，1993.Pr℃.Natl.Acad.Sci.90，12040-44)。自大腸桿菌衍生的LPS以30毫克/千克通過腹腔注射給予已給予適當劑量的CETP抑制劑的動物，造成HDL升高。存活小鼠的數量在LPS注射後最高達48小時來確定，且與僅投用載劑(無CETP抑制劑)的小鼠比較。
活體內的血壓分析 活體內的兔子模式 方法雄性紐西蘭白兔(3-4千克)以戊巴比妥鈉(30毫克/千克，i.v.)麻醉，且外科程度的麻醉通過經耳靜脈導管持續輸入戊巴比妥納(16毫克/千克/小時)而維持。氣管切開術經由腹中線頸部切開而實施，且兔子使用正壓通風機以100％氧氣通氣。體溫使用與YSI溫度控制器型號72(YellowSprings Instruments，Yellow Springs，MD)連接的加熱墊維持於38.5℃。流體填充導管置於右頸靜脈(用於靜脈注射給藥)和右頸動脈(用於動脈壓力監測和用於使用248型血液氣體分析器(Bayer Diagnostics，Norwood，MA)的血液氣體分析)。通風機根據需要調整以維持血液的pH和pCO2於兔子的正常生理範圍內。動脈壓力使用應變式傳感器(Spectromed，Oxnard，CA)測量，其使用水銀壓力表事先校正，置於與心臟同水平處，且與動脈導管連接。動脈壓力信號以500Hz數位化且使用Po-Ne-Mah數據採集系統(GouldInstrument Systems，Valley View，OH)分析而獲得平均動脈壓力和心率值。基線值在平均動脈壓力和心率穩定時收集。然後，測試化合物以皮下(SC)推注或靜脈(IV)輸液給藥。對於皮下(SC)給藥，測試化合物可溶於例如在水中的5％乙醇(5％EtOH:95％H2O)內的適當載劑，而對於靜脈給藥，測試化合物可溶於例如0.9％生理食鹽水的載劑。動脈壓力和心率在服用測試化合物後連續監測4小時，或在測試化合物的4小時輸液期間監測。血液在測試化合物服用後或輸液期間取樣以確定血漿的測試化合物濃度。
活體內靈長動物模式 方法使用成年雄性馬來猴類靈長動物(Adult M.fascicularisprimates)(6-8千克)，事先在其降胸主動脈(descending thoracic aorta)中裝設皮下血管通路孔並調節以使其靜坐於特別設計的約束中)。所有靈長動物於實驗前斷食12-18小時。實驗當天，對於被約束於椅子的靈長動物，在測量動脈壓力前，應變式壓力傳感器(Spectromed，Oxnard，CA)(使用水銀壓力表事先校正)置於與心臟同水平處且與血管通路孔相連。使靈長動物適應椅子至少一小時。動脈壓力信號在500Hz數位化，且在整個實驗中連續記錄，使用Po-Ne-Mah數據採集系統(Gould Instrument Systems，ValleyView，OH)分析而獲得平均動脈壓力和心率的測量。基線值在靈長動物安靜坐著時和平均動脈壓力和心率穩定時收集。然後，測試化合物以測試化合物在例如在水內的5％乙醇(5％EtOH:95％H2O)中的適當載劑內的溶液而皮下(SC)推注給藥。測試化合物或載劑的溶液在注射前經由0.22微米的過濾器過濾，且典型的給藥體積是0.2毫升/千克。動脈壓力和心率在服用測試化合物後持續監測4小時，在選定的時間間隔記錄以作數據比較(載劑對測試化合物)。血液樣本(1.5毫升)被取得以確定血漿的測試化合物濃度，且被取得的血液立即以0.9％生理食鹽水代替以維持血液體積。
本發明化合物的給藥可經由以全身和/或局部方式遞送本發明化合物的任何方法進行。這些方法包括經口路徑、腸胃外、十二指腸內路徑等。通常，本發明的化合物經口給藥，但可以使用腸胃外給藥(例如靜脈內、肌內、皮下或脊椎內)，例如當口服給藥對於目標物不合適時，或患者不能攝取此藥物時。
通常，本發明化合物的使用量足以達成所需治療效果(例如HDL的提高)。
一般，本發明化合物的有效劑量是約0.001至100毫克/千克/天的化合物、其前藥、或者該化合物或該前藥的藥學可接受的鹽。特別優選的劑量是約0.01至10毫克/千克/天的化合物、其前藥、或者該化合物或該前藥的藥學可接受的鹽。
與CETP抑制劑結合使用的組合藥劑的使用量足以對待治療的病徵有效。
例如，HMG-CoA還原酶抑制劑的典型有效劑量是0.01至100毫克/千克/天。一般，PPAR調節劑的有效劑量是0.01至100毫克/千克/天。
本發明化合物通常以包括下述物質的藥物組合物的形式給藥該藥物組合物包括至少一種本發明的化合物的藥學可接受形式以及藥學可接受的載劑、稀釋劑或載體。因此，本發明化合物可以以任何傳統的經口、經腸胃外、經直腸或透皮給藥的形式獨立或共同給藥。
對於經口給藥，藥物組合物可採用溶液劑、懸浮劑、片劑、丸劑、膠囊、粉末劑等形式。含有多種賦形劑(例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣)的片劑與多種崩解劑(例如優選馬鈴薯或木薯澱粉的澱粉及某些絡合矽酸鹽)及粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起使用。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石)通常用於製片目的。類似形式的固體組合物還被作為軟和硬填充明膠膠囊的填料；在這點上，優選材料還包括乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。優選配方是在油中的溶液或懸浮劑，這些油例如植物油，如橄欖油；甘油三酯，例如以MiglyolTM商品名出售者)；或者甘油單或二酯，例如以CapmulTM為名出售者，例如在軟明膠膠囊中。根據需要，可以加入抗氧化劑避免長期降解作用。當需要水性懸浮劑和/或酏劑以經口給藥時，本發明化合物可與各種甜味劑、調味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑，以及例如水、乙醇、丙二醇、甘油及各種類似組合物的稀釋劑結合。
包括膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑的固體非結晶分散物和促進濃縮的聚合物的藥物組合物描述在國際專利申請公開第WO 02/11710和WO03/000238號中，其在此併入以供參考。膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑的自乳化配方描述在國際專利申請公開第WO 03/000295號中，其在此併入以供參考。使小的藥物結晶沉積於賦形劑上的方法示於文獻中，例如J.Pharm.Pharmacol.1987，39769-773，其在此併入以供參考。
為腸胃外給藥目的，可使用在芝麻油或花生油或在丙二醇水溶液內的溶液，以及相對應的水溶性鹽的無菌水溶液。如需要，可以對這種水溶液適當緩衝，且液體稀釋劑先以足夠的食鹽水或葡萄糖而呈等滲透壓。這種水溶液特別適於靜脈內、肌內、皮下和腹腔內注射目的。在這方面，所使用的無菌水性介質可通過本領域技術人員已知的標準技術輕易獲得。
為透皮(例如局部)給藥目的，製備稀的無菌水性或部份水性溶液(通常約0.1％至5％濃度)，其在其它方面類似於上述腸胃外的溶液。
製備具特定含量有效成份的各種藥物組合物的方法是已知的，或基於此公開內容而對於本領域技術人員是明顯的。例如製備藥物組合物的方法，見Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
根據本發明的藥物組合物可含有0.1％-95％的本發明化合物，優選1％-70％。在任何情況中，待給藥的組合物或配方會含有有效治療待治療患者的疾病/狀況(例如動脈粥狀硬化)的量的根據本發明的化合物。
因為本發明的一個方面涉及用可以獨立給藥的活性成分的組合來治療本文中所述的疾病/狀況，因此本發明也涉及以試劑盒形式來組合獨立的藥物組合物。此試劑盒包括兩種獨立的藥物組合物本發明的化合物、其前藥、或者該化合物或前藥的鹽，以及如上所述的第二化合物。此試劑盒包括用於容納這種獨立組合物的裝置，例如容器、分隔瓶或獨立的箔材包裝。典型地，試劑盒包括用於給予個別組份的說明書。當個別組份優選以不同藥劑形式(例如口服和腸胃外)給藥和以不同給藥間隔給藥時，或該組合的個別組份的滴定是處方醫師所需時，試劑盒形式是特別有利的。
這種試劑盒的例子是所謂的泡罩包裝(blister package)。泡罩包裝在包裝工業中是已知的，且廣泛用於藥學單元型藥劑形式(片劑、膠囊等)的包裝。泡罩包裝通常由以優選透明塑料的箔材覆蓋的相對較硬的材料片材組成。包裝程序期間，在塑料箔材中形成凹部。這種凹部具有待包裝的片劑或膠囊的尺寸和形狀。其次，片劑或膠囊被置於凹部內，且相對較硬的材料片材在與凹部形成方向相反的箔材面上與塑料箔材封合。因此，片劑或膠囊被封合於塑料箔材與片材間的凹部內。優選地，片材的強度使片劑或膠囊可通過對凹部以人工施壓方式自泡罩包裝除去，由此在凹部位置處的片材中形成開口。然後，片劑或膠囊可經由該開口取出。
理想的是，在試劑盒上提供記憶輔助物，例如在片劑或膠囊旁的數字形式，由此使這種數字對應於特定片劑或膠囊需被攝取服用的天數。這種記憶輔助物的另一例子是印於卡上的日曆，例如「第一周，星期一、星期二...等，第二周，星期一、星期二...」等。其它變化形式的記憶輔助物是輕易顯見。＂日劑量＂可以是在特定日的單個片劑或膠囊或者數個藥丸或膠囊。同樣，本發明化合物的日劑量可由一片片劑或一個膠囊所組成，而第二化合物的日劑量可由數個片劑或膠囊所組成，反之亦然。記憶輔助物需對此作出反映。
在本發明的另一特別實施方式中，提供了一種設計用於以其預期使用順序而一次一種地分配日劑量的分配器。優選該分配器配有記憶輔助物，以進一步促進攝取的合適性。這種記憶輔助物的例子是指示已被分配的日劑量的數量的機械式記數器。這種記憶輔助物的另一例子是以電池為動力的微晶片內存，其配有液晶讀取器或可聽見的提示訊號，例如讀出上一次日劑量被服用的日期和/或提示下一次藥劑被服用的時間。
本發明化合物(單獨或彼此結合或與其它化合物結合)通常以方便的配方給藥。下列配方的例子僅是示例性的，且非意欲用於限制本發明的範圍。
在以下配方中，＂活性成份＂是指本發明化合物。
配方1明膠膠囊 如下製備硬明膠膠囊
片劑配方使用下列成份製備 配方2片劑
組份被摻合且壓制形成片劑。
另外，各自含有0.25-100毫克活性成份的片劑如下製造 配方3片劑
活性成份、澱粉和纖維素通過45目U.S.篩，且充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與形成的粉末混合，然後，通過14目U.S.篩。製得的顆粒於50℃到60℃乾燥，且通過18目U.S.篩。事先通過60號U.S.篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加入顆粒，混合後，在製片機上壓制產生片劑。
各自為每5毫升藥劑含有0.25-100毫克的活性成份的懸浮劑如下製備 配方4懸浮劑

活性成份通過45目U.S.篩且與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成滑順的糊料。苯甲酸溶液、調味劑和色素與一些水稀釋，且添加並攪拌。然後，足夠的水被添加產生所需體積。
製備含有下列成份的噴霧劑溶液 配方5噴霧劑
活性成份與乙醇混合，且混合物加入一部份的噴射劑22，冷卻至30℃，且轉移至填充裝置。然後，所需量被供應至不鏽鋼容器，並以剩餘噴射劑稀釋。然後，閥單元被裝設於容器。
栓劑如下製備 配方6栓劑
活性成份通過60目U.S.篩，且懸浮於事先使用最小必需熱熔融的飽和脂肪酸甘油酯。然後，混合物倒入公稱2克容器的栓劑模具內，且使其冷卻。
靜脈注射配方如下製備 配方7靜脈注射溶液
上述成份的溶液以約1毫升/分鐘的速率以靜脈注射給予患者。
軟明膠膠囊使用下述材料製備 配方8軟明膠膠囊
上述活性成份還可以是藥劑的混合物。
一般實驗程序 下列實施例用於為本領域技術人員提供本文中所請求的化合物、組合物和方法如何被製造和評估的公開與描述，且意欲純粹是舉例說明本發明，並非意圖用於限制發明人視為其發明的範圍。除非另外指示，百分率是所示組份的重量與組合物總重量的百分率，溫度是℃或環境溫度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。市售試劑可直接使用而無需進一步純化。室溫或環境溫度指20-25℃。所有非水反應為方便和使產率達最大而在氮氣氛下進行。真空濃縮是指使用旋轉蒸發器。本發明化合物的名稱由BeilsteinInformationssysteme GmbH(ISBN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC-batch版本或由

Ultra，CambridgeSoft Corporation，Cambridge MA得到。所述的化學結構僅是示例性的一般結構或有限的異構體，且不包括在化學名稱中所述的特定立體化學。一些實施例以外消旋形式製備，且描述了使外消旋物拆分成個別的對映異構體的程序。在某些情況中，這種對映異構體的絕對立體化學未被確定，但是，二者皆是在本發明範圍內。在這種情況中，對映異構體結構呈現順序不暗示與其分離的色譜分離順序的任何關係。
NMR光譜是在Varian Unity 400(Varian Co.，Palo Alto，CA)的NMR光譜儀中在環境溫度記錄。化學位移以相對於客觀標準物(四甲基甲矽烷)的每百萬的份數(δ)表示。波峰形狀如下表示s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰，且前綴br表示變寬的信號。所示偶合常數(J)差由於獲得光譜的數位化而具有±0.41Hz的最大誤差。質譜通過(1)使用Fisons Platform II光譜儀或Micromass MZD光譜儀(Micromass，Manchester，UK)以交替式的正和負離子模式的大氣壓化學離子化作用(APCI)或(2)使用具有Gilson LC-MS界面(Gilson Instruments，Middleton，WI)的MicromassMZD光譜儀(Micromass，Manchester，UK)以交換式的正和負離子模式的電噴沱離子化作用，(3)以正或負信號離子監測模式的QP-8000質譜儀(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)，利用電噴灑離子化或大氣壓化學離子化，或(4)與Hewlett Packard HP5973電子衝擊四極質譜儀偶合的HewlettPackard HP6890氣相色譜分離儀(Agilent Technologies Inc.，Santa Clara，CA)獲得。若描述含氯或含溴離子的強度，則觀察預期的強度比(對於含35Cl/37Cl的離子是約3:1，且對於含79Br/81Br的離子是1:1)，且除非另外表示，僅提供低質量離子的位置。
柱色譜以Baker二氧化矽凝膠(40μm)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或二氧化矽凝膠60(40-63μm)(EM Sciences，Gibbstown，N.J.)進行。快速色譜分離是使用快速12或快速40柱(Biotage，Dyar Corp.，Charlottesville，VA)或使用RediSep二氧化矽柱(Teledyne Isco，Teledyne Technologies Company，Lincoln，NE)的CombiFlash Companion系統進行。徑向色譜分離使用chromatotron 7924T型(Harrison Research，Palo Alto，CA)進行。製備HPLC純化在Shimadzu 10A製備HPLC系統(Shimadzu Corporation，Kyoto，Japan)中使用SIL-10A型的自動取樣器和8A HPLC型的泵進行。
製備HPLC純化在Waters Fractionlynx LC/MS/UV系統(WatersCorporation；Milford，MA，USA)進行，其是配有2767型注射器/收集器、以515型低流量泵改良的2525型高流量二元泵、用於補充流量的515型低流量泵、GS型分流器、於低流量側的ZQ型單極質譜儀、預收集器結構的於高流量側的996型的光二極體數組UV檢測器和後收集器結構的於高流量側的2487型的雙重UV檢測器。分率觸發器是通過以單質量觸發操作的電噴灑正(ESI+)離子化模式的ZQ檢測器實施。色譜分離方法是0.05％三氟乙酸或0.1％氨改性的乙腈-水梯度法。在以酸改性的梯度的情況，通常使用Waters Symmetry C8或C18(19 x 50mm；5um)，且在鹼性條件下，使用WatersXterra MS C8或MS C18(19 x 50mm；5um)。
以微波輔助的反應在Personal Chemistry(Uppsala，Sweden)的EmrysOptimizer或Biotage(Uppsala，Sweden)的Biotage Initiator進行。
旋光性使用Jasco P-1020 Polarimeter(Jasco Inc.，Easton，MD)來確定。
二甲基甲醯胺(「DMF」)、四氫呋喃(「THF」)、甲苯和二氯甲烷(「DCM」)是由Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)提供的無水等級。除非另外指示，使用市售試劑。「濃縮」和「蒸發」等術語是指在旋轉蒸發器上以1-200mmHg的壓力並以低於45℃的浸浴溫度來去除溶劑。縮寫「min」代表分鐘，「h」或「hr」代表「小時」。縮寫「gm」或「g」代表克。縮寫「μl」或「μL」代表微升。
製備12-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸
在-78℃，向在THF(130毫升)內的n-BuLi溶液(26.7毫升的2.5M四氫呋喃(THF)溶液，66.7毫摩爾)中加入2，2，6，6-四甲基哌啶(22.5毫升，133.4毫摩爾)。混合物於-78℃攪拌30分鐘，然後，使用液氮小心降溫至-100℃。加入淨1-溴-4-(三氟甲基)苯(15克，66.7毫摩爾)。混合物於-100℃保持6小時，且倒至新制的碎乾冰上。形成的混合物在室溫攪拌16小時。殘餘溶劑通過蒸發除去。加入水(150毫升)，混合物以二乙醚(3 x 50毫升)萃取。水層使用濃鹽酸(HCl)酸化，以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取。合併的有機層以飽和氯化鈉(NaCl)(75毫升)清洗，以硫酸鎂(MgSO4)乾燥，過濾並濃縮產生標題化合物，呈白色固體(5.41克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.7(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)7.9(d，J＝8.4Hz，1H)8.3(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ES+)計算值267.93，實測值266.7(M-1)。
製備2(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
向以冰冷卻的在THF(50毫升)內的2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(5.16克，19毫摩爾)溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物(70毫升的1M THF溶液，70毫摩爾)。形成的混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物以甲醇淬滅。除去溶劑。殘餘物於乙酸乙酯(3 x 40毫升)和1M碳酸氫鈉(50毫升)間分配。合併的有機層以飽和NaCl(50毫升)清洗，乾燥(MgSO4)並濃縮，產生標題化合物，呈油狀物(4.85克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.8(s，2H)7.5(m，1H)7.7(d，J＝8.2Hz，1H)7.8(d，J＝1.6Hz，1H)。
製備31-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯
在-10℃，向在二氯甲烷(50毫升)內的(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(4.7克，18毫摩爾)的溶液中添加四溴化碳(CBr4)(7.17克，21.6毫摩爾)。形成的混合物於-10℃攪拌15分鐘。然後，三苯基膦(5.61克，21.4毫摩爾)分批緩慢添加。此混合物在室溫攪拌16小時。混合物於飽和氯化銨(NH4Cl)(50毫升)與二氯甲烷(2 x 50毫升)間分配。合併的有機層以飽和NaCl(50毫升)清洗，乾燥(MgSO4)和濃縮。殘餘物通過快速色譜分離(二氧化矽凝膠)純化(以3:1己烷-乙酸乙酯洗脫)，產生標題化合物，呈白色固體(4.01克)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 4.6(s，2H)7.5(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)7.8(m，2H)。
製備42-甲基-2H-四唑-5-胺
根據於J.Am.Chem.S℃.1954，76，923中所述的程序製備標題化合物。
製備5N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺
在甲苯(50毫升)內的3，5-雙(三氟甲基)苯甲醛(4克，16.5毫摩爾)、2-甲基-2H-四唑-5-胺(1.96克，19.8毫摩爾)和分子篩(5-

的珠)的混合物回流加熱4小時，然後，除去溶劑。乙醇(50毫升)和硼氫化鈉(1.25克，33毫摩爾)被添加。形成的混合物在室溫攪拌30分鐘，然後，在飽和NH4Cl(50毫升)和乙酸乙酯(2 x 50毫升)間分配。合併的有機層以飽和NaCl(50毫升)清洗，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮而產生標題化合物，呈白色固體(4.7克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.2(s，3H)4.7(s，1H)4.7(s，1H)5.0(t，J＝6.0Hz，1H)7.8(s，1H)7.9(s，2H).MS(ES+)計算值325.08，實測值325.8(M+1)。
製備6(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺
在室溫，向在THF(50毫升)內的N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺(3.9克，12毫摩爾)的溶液中加入叔丁醇鉀(KOtBu)(13.2毫升的1M溶液，13.2毫摩爾)，然後添加1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(4克，12.6毫摩爾)。混合物在室溫攪拌16小時。加入額外的在THF內的KOtBu(13.2毫升的1M溶液，13.2毫摩爾)，混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物於水(50毫升)與乙酸乙酯(3 x 50毫升)間分配。合併的有機層以飽和NaCl(50毫升)清洗，乾燥(MgSO4)和濃縮。殘餘物通過快速色譜分離(二氧化矽凝膠)純化(以3:1己烷-乙酸乙酯洗脫)，產生標題化合物(4.72克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.2(s，3H)4.8(s，2H)4.9(s，2H)7.4(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)7.5(d，J＝1.7Hz，1H)7.7(m，3H)7.8(s，1H)。MS(ES+)計算值561.02，實測值561.7(M+1)。
製備72-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基腈
在室溫，在DMF(20毫升)內的(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(6克，10.6毫摩爾)的溶液通過使氮氣經由此溶液起泡10分鐘而脫氧。將氰化亞銅(CuCN)(1.14克，12.8毫摩爾)加入反應混合物，且加熱至170℃持續16小時。反應冷卻至室溫，並以乙酸乙酯稀釋。有機層以飽和氯化銨水溶液清洗兩次，然後，以鹽水清洗。用硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘餘物通過快速色譜分離(二氧化矽凝膠，320克)純化(於5-25％梯度的乙酸乙酯和己烷洗脫)，產生2.59克(95％)的標題化合物，呈黃色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.2(s，3H)4.82(s，2H)4.9(s，2H)7.6(dd，1H)7.7(s，2H)7.8(s，2H)7.8(dd，1H)。MS(ES+)計算值508.1，實測值509.2(M+1)。
製備82-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲醛
在二氯甲烷內的2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基腈(5.45克，10.7毫摩爾)的溶液以丙酮/乾冰浴冷卻至-20℃。向此溶液中逐滴加入7.5毫升的1.5M的二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)(11.25毫摩爾)在甲苯內的溶液。反應混合物攪拌4小時，同時冰浴被加溫至室溫。反應於冰浴冷卻至0℃，且固體冰(約8克)小心加入反應混合物，然後，劇烈攪拌12小時，同時加溫至室溫。二氯甲烷加入混合物。有機層用硫酸鈉乾燥，然後濃縮產生黃色油。粗產品吸附至二氧化矽凝膠(120克)上，並通過正相快速色譜分離純化(ISCO 5-25％梯度的乙酸乙酯/己烷)，產生4.4克(80％)的標題化合物，呈黃色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.2(s，3H)4.8(s，2H)5.2(s，2H)7.5(s，1H)7.7(s，2H)7.78(m，1H)7.9(dd，1H).MS(ES+)計算值511.1，實測值512.2(M+1)。
實施例1N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-[(二甲基氨基)甲基]-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺
在氮氣下，向2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲醛(0.025克，0.048毫摩爾)在二氯乙烷(5mL)的溶液中加入二甲胺(0.008克，0.195毫摩爾)和四甲基銨三乙醯氧基硼氫化物(0.038克，0.146毫摩爾)。反應混合物在室溫攪拌14小時。LC-MS指示所需產物的形成(M+1＝541.0)。反應在水和二氯甲烷之間分配。有機層分離並濃縮，然後用二甲亞碸(DMSO)稀釋，並在製備HPLC(Shimadzu，30x50 C18，鹼性，30-95％，0.1％氫氧化鈉(NaOH)，8分鐘梯度，220UV)上純化，產生14.4毫克(54％)標題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.1(s，6H)3.4(s，2H)4.2(s，3H)4.7(s，2H)4.98(s，2H)7.3(s，1H)7.4(dd，1H)7.5(dd，1H)7.6(s，2H)7.7(s，1H).MS(ES+)計算值540.4，實測值541.0(M+1)。
實施例2N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(嗎啉-4-基甲基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺
根據實施例1中所述的程序，使用在二氯乙烷中的嗎啉(8.5毫克，0.0977毫摩爾)。如實施例1中所述般進行反應並純化，產生16.6毫克(58％)標題化合物.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 2.4(s，2H)3.4(s，2H)3.6(s，2H)4.2(s，2H)4.7(s，2H)5.0(s，2H)7.4(s，1H)7.4(dd，1H)7.5(dd，1H)7.6(s，2H)7.7(s，1H).MS(ES+)計算值582.4，實測值583.0(M+1)。
實施例3N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-嗎啉-4-基-丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺
向苯並三唑(25.6毫克，0.215毫摩爾)在乙醇(2mL)中的溶液中加入嗎啉(18.7毫克，0.215毫摩爾)，反應混合物在室溫攪拌10分鐘。加入2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲醛(100毫克，0.195毫摩爾)在乙醇(2mL)中的溶液，反應混合物進一步攪拌16小時。MS指示亞胺中間體形成MH+＝581.4。蒸發除去乙醇，殘餘物溶解在甲苯(3mL)中。加入乙基溴化鎂(0.19mL，0.586毫摩爾，在乙醚中的3M溶液)，反應混合物在50℃加熱2小時。LC-MS指示所需產品的形成。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，然後用飽和NH4Cl溶液、接著用1NNaOH溶液洗滌。濃縮有機層。殘餘物通過快速色譜(二氧化矽凝膠，40克)純化(用梯度為5-30-50％的乙酸乙酯和己烷洗脫)，產生標題化合物，其為澄清的油，91毫克(76％).1H NMR(CDCl3)δ 7.79(1H，s)，7.65(2H，s)，7.46(2H，m)，7.25(1H，s)，4.85(2H，m)，4.68(2H，s)，4.20(3H，s)，3.60(2H，m)，3.55(2H，m)，2.98(1H，m)，2.50(2H，m)，2.25(2H，m)，1.80(2H，m)，0.85(3H，t).MS(ES+)計算值610.5，實測值611.2(M+1)。
實施例4N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-嗎啉-4-基乙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺
向苯並三唑(12.8毫克，0.1075毫摩爾)在乙醇(2mL)中的溶液中加入嗎啉(9.4毫克，0.1075毫摩爾)，反應攪拌10分鐘。向反應混合物中加入2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲醛(50毫克，0.0977毫摩爾)在乙醇(1mL)中的溶液，並進一步攪拌16小時。觀察到亞胺片段MH+＝581.4。未發現中間體的母體離子。蒸發除去乙醇，粗產品進入下一個步驟。將粗產品的一半溶解在甲苯中，並加入甲基溴化鎂(97μL，0.2916毫摩爾，在乙醚中的3M溶液)。反應混合物在回流溫度加熱2小時。LC-MS指示產品形成。從反應混合物中蒸發除去溶劑。加入1N NaOH溶液，用二氯甲烷萃取水層。濃縮有機層，殘餘物溶解在DMSO中，並在製備HPLC(Shimadzu，30 x 50 C18，鹼性，30-95％，0.1％ NaOH，8分鐘梯度，220UV)上純化，得到8.2毫克(28％)標題化合物，其是澄清的油。MS(ES+)計算值596.4，實測值597.2(M+1)。
實施例5N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺
根據實施例4中所述的程序，向在甲苯內的粗苯並三唑配合物(34.0毫克，0.0486毫摩爾)中加入異丙基溴化鎂(300μL，0.2916毫摩爾，在THF中的1M溶液)。如實施例4中所述般進行反應並純化，得到4.2毫克(13％)標題化合物，其是澄清的油.MS(ES+)計算值624.5，實測值625.2(M+1)。
如下拆分標題化合物的對映異構體。將外消旋混合物(189mg)溶解在甲醇(2mL)中，注入Chiralpak AD柱(10cm x 50cm)(Chiral Tech Inc.Westchester，PA，USA)上，並用庚烷/2-丙醇(95:5，420mL/min)洗脫。對映體1(76.1毫克，97.5％ee)在12分鐘洗脫。對映體2(83.5毫克，94.9％ee)18分鐘洗脫。
實施例6N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-哌啶-1-基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺
向苯並三唑(12.8毫克，0.1075毫摩爾)在乙醇(2.5mL)中的溶液中加入哌啶(9.2毫克，0.1075毫摩爾)，反應攪拌10分鐘。向反應混合物中加入2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲醛(50毫克，0.0977毫摩爾)，並進一步攪拌16小時。觀察到亞胺片段MH+＝579.4。未發現中間體的母體離子。蒸發除去乙醇，粗產品進入下一步驟。向在甲苯(2mL)中的粗產品中加入乙基溴化鎂(97μL，0.2916毫摩爾，在乙醚中的3M溶液)。反應混合物在50℃加熱2小時。LC-MS指示產物形成。反應混合物用乙酸乙酯(2mL)稀釋。有機層用飽和NH4Cl水溶液、接著用1N NaOH溶液洗滌。濃縮有機層，殘餘物溶解在DMSO中，並在製備HPLC(Shimadzu，30 x 50 C18，鹼性，30-95％，0.1％ NaOH，8分鐘梯度，220UV)上純化，得到標題化合物，其是澄清的油13.8毫克(23％).MS(ES+)計算值608.5，實測值609.1(M+1)。
根據實施例6中所述的程序，使用相應胺和格氏試劑，製備實施例7-18



實施例19N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-{1-[甲基(吡啶-4-基甲基)氨基]丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺
製備苯並三唑(790mg/50ml)、三乙胺(0.83ml/50ml)和得自製備8的醛(3g/50ml)在乙醇中的0.132M溶液。
經由TECAN(ModelGenesis RSP 150 TECAN US，Durham，NC，USA)，向胺(60mmol)在乙醇中的溶液中加入苯並三唑溶液(450uL，54毫摩爾)、三乙胺溶液(450uL，54毫摩爾)和醛溶液(450uL，54毫摩爾)。反應混合物在室溫振蕩14小時。在Genevac HT-24(Barnstead Genevac，Valley Cottage，NY，USA)上蒸發除去有機溶劑。經由TECAN，加入甲苯(1500uL)，然後加入在乙醚中的3M乙基溴化鎂(80uL，240mmol)。反應混合物加熱到80℃並保持2小時。反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(2ml)稀釋，用飽和NH4Cl(2ml)水溶液淬滅，然後振蕩。除去水層。蒸發除去有機層。殘餘物在1ml DMSO中稀釋、過濾並純化。MS(ES+)計算值645.2，實測值646.3(M+1)。
根據實施例19中所述的程序，使用相應的胺和格氏試劑製備化合物20到78















實施例79N-2-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-2-甲基甘氨醯胺
步驟A製備N-[2-{1-[苄基(甲基)氨基]丙基}-5-(三氟甲基)-苄基]-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺
向2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲醛(200.0毫克，0.391毫摩爾)在乙醇(3.0mL)中的溶液中加入N-甲基苄胺(61μL，0.469mmol)和苯並三唑(56毫克，0.469毫摩爾)，反應混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物濃縮除去乙醇，殘餘物加入到甲苯(6.0mL)中，冷卻到0℃，並加入乙基氯化鎂(0.78mL，1.564毫摩爾在乙醚中的2M溶液)。使反應回暖至室溫並攪拌2小時。反應混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅。加入乙醚，並將混合物攪拌5分鐘。向混合物中加入1N NaOH以使pH達到10。水層用乙醚萃取，合併的有機相用硫酸鈉乾燥，並濃縮產生黃色的油。粗產品在ISCO Combiflash系統(TeledyneISCO，Lincoln，NE，USA)上使用二氧化矽凝膠色譜，以在二氯甲烷中的1-3％甲醇梯度來純化，得到標題化合物(242.7毫克，96％產率)，其是淺黃色的油。MS(ES+)計算值608.5，實測值609.1(M+1)。
步驟B製備N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-{2-[1-(甲基-氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2H-四唑-5-胺
向帕爾燒瓶(Parr flask)中加入在碳上的20％Pd(OH)2(23.2毫克)，接著加入甲醇(22mL)。向該懸浮液中加入N-[2-{1-[苄基(甲基)氨基]-丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-N-[3，5-雙(三氟甲基)-苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺(298.7毫克，0.463毫摩爾)在甲醇中的溶液。反應混合物在氫氣(壓力＝14.7psi)中在室溫攪拌9小時。反應混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，真空濃縮，產生279.8毫克(100％)標題化合物，其是黃色的油。MS(ES+)計算值608.5，實測值609.1(M+1)。
步驟C製備N-2-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-N-2-甲基甘氨醯胺
向N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-{2-[1-(甲基-氨基)丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2H-四唑-5-胺(40.0毫克，0.0721毫摩爾)在乙腈(0.72mL)中的溶液中加入2-溴乙醯胺(11.0毫克，0.086毫摩爾)，反應混合物在83℃回流18小時。反應混合物過濾，用乙腈洗滌，並真空濃縮。粗產品用製備TLC使用在己烷中的45％丙酮作為移動相純化，產生32.0毫克(73％)標題化合物. 根據與實施例79所述類似的程序，使用合適的溴代烷，製備化合物80-84


實施例85N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-{1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺
步驟A製備N-[2-(1-氨基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺
在室溫，向2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基腈(製備7)(300.0毫克，0.590毫摩爾)在甲苯(1.2mL)中溶液中逐滴加入乙基化鎂(0.59mL，1.77毫摩爾，在乙醚中的3M溶液)，反應混合物攪拌2.5小時。反應通過下述方式淬滅逐滴加入甲醇(0.98mL)，同時攪拌，直到甲醇和甲苯徹底混合。向該混合物中一次性加入硼氫化鈉(22.3毫克，0.590毫摩爾)，反應攪拌1.5小時。在室溫逐滴加入10％檸檬酸水溶液(1.5mL)直到停止冒泡。反應混合物用1N NaOH溶液調至鹼性，使pH為10。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產品使用離子交換樹脂(Waters Oasis MCX 6CC 500mg LP Extraction Cartridge，Waters，Milford，MA，USA)純化，得到標題化合物(278.4毫克，87％產率)，其是黃色膠體。MS(ES+)計算值608.5，實測值609.1(M+1)。
步驟B製備N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-{1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-胺
向N-[2-(1-氨基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺(60.0毫克，0.01毫摩爾)在乙醇(0.85mL)中的溶液中加入3-吡啶甲醛(26.0毫克，0.122毫摩爾)，反應混合物在室溫攪拌18小時。反應混合物冷卻至0℃，一次性加入硼氫化鈉(10.0毫克，0.133毫摩爾)。反應混合物在冰浴中攪拌2小時，然後在室溫過夜。將反應混合物濃縮以除去乙醇，殘餘物加入到乙酸乙酯和水中。水層用乙酸乙酯(2X)萃取，合併的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮。粗產品在ISCOCombiflash系統上使用二氧化矽凝膠色譜，以在二氯甲烷中的1-9％甲醇梯度純化，得到標題化合物(54.6毫克，78％產率)，其是無色膠體。MS(ES+)計算值608.5，實測值609.1(M+1)。
根據與實施例85中所述相似的程序，使用合適的醛，製備化合物86
實施例87{1-[1-(2-{[(3.5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4-氟-哌啶-4-基}-甲醇
向2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基腈(製備7)(2.1克，4.1mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入乙基溴化鎂的3M乙醚溶液(4.13mL)，所得溶液在微波爐中在60℃加熱30分鐘。溶液用以冰冷卻的1N HCl淬滅，並將pH調節到7。所得溶液用乙酸乙酯萃取，並將萃取物乾燥。蒸發除去溶劑，並在二氧化矽凝膠上純化，得到乙基酮(ethyl ketone).MS(ES+)計算值539.4，實測值540.5(M+1)。
在0℃，向如上得到的乙基酮(3.4克，6.3mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中加入硼氫化鈉(0.46克，12.6mmol)，所得混合物攪拌過夜。溶液濃縮，並在二氧化矽凝膠上純化，得到3.4克所需的醇。MS(ES+)計算值541.4，實測值542.5(M+1)。
在0℃，向上述醇(2.7克，5mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入三苯基膦(5.2克，19.9mmol)，接著加入N-溴琥珀醯亞胺(3.54克，19.9mmol)，所得混合物攪拌過夜。濃縮反應混合物，並經二氧化矽凝膠純化，得到所需的溴化物(3.01克，90％)。MS(ES+)計算值604.32，實測值605.4(M+1)。
向該溴化物(0.15克，0.25mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入二異丙基乙胺(0.13mL，0.74mmol)、碘化鉀(0.062克，0.372mmol)、接著加入4-氟-4-羥基甲基哌啶(0.105克，0.62mmol)。所得溶液在80℃攪拌12小時。溶液冷卻至室溫，並濃縮。純化粗產品，得到目標化合物(0.123克，75％)。MS(ES+)計算值656.57，實測值657.7(M+1)。
根據實施例87中所述的程序，使用合適的胺，製備實施例88-204的化合物



































製備9(3，5-雙雙-三氟甲基-苄基)-[2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苄基]-(5-嗎啉-4-基-吡嗪-2-基)-胺
向(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡嗪-2-基)-[2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(28毫克，0.040mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液中加入嗎啉(0.01，0.048mmol)、BINAP(5毫克，0.004mmol)、叔丁醇鈉(6毫克，0.056mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(4毫克，0.002mmol)。混合物在80℃加熱過夜。反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並用二氧化矽凝膠墊過濾。濃縮母液。殘餘物經快速色譜(二氧化矽凝膠)純化(用在乙烷內的10-50％乙酸乙酯洗脫)，得到標題化合物，其是黃橙色膠體(20ng.0.04mmol)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm7.79(d，J＝1.66Hz，1H)7.78(s，1H)7.68(s，2H)7.53(bs，2H)7.50(d，J＝1.24，1H)7.30(s，1H)4.83(s，2H)4.8(d，J＝17.2，1H)4.72(d，J＝17.2，1H)3.85(t，J＝4.98，4H)3.64(t，J＝4.15Hz，4H)3.42(d，J＝7.47Hz，1H)3.36(t，J＝4.7Hz，4H)2.37(m，5H)0.88(d，J＝6.64，3H)0.75(d，J＝6.64，3H).MS(ES+)計算值705.66，實測值706.1(M+1)。
製備10(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(5-溴-吡嗪-2-基)-[2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苄基]-胺
向裝有(5-溴-吡嗪-2-基)-[2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苄基]-胺(94毫克，0.198mmol)的燒瓶中加入THF(2mL)，接著加入叔丁醇鉀(28毫克，0.249mmol)。4分鐘後，加入3，5-雙(三氟甲基)苄基溴(0.05mL；0.272mol)。混合物在室溫攪拌2小時。反應混合物用水淬滅，並用乙酸乙酯稀釋。混合物用2N HCl洗滌。水層用1N NaOH鹼化，並用乙酸乙酯(2X)萃取。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物經快速色譜(二氧化矽凝膠)純化(用在己烷內的10-40％乙酸乙酯洗脫)，得到標題化合物(111毫克，0.159mmol)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ ppm 8.23(d，J＝1.24Hz，1H)7.82(s，1H)7.66(s，2H)7.59(s，1H)7.56(s，2H)7.18(s，1H)4.9(s，2H)4.85(d，J＝17.43，1H)4.78(d，J＝17.01，1H)3.64(t，J＝3.74，3.73，4H)3.37(d，J＝7.05，1H)2.41-2.32(m，5H)0.88(d，J＝6.64Hz，3H)0.77(d，J＝6.64Hz，3H). MS(ES)計算值699.46，實測值699.4(M，79Br isotope). 實施例205(5-溴-吡嗪-2-基)-[2-(1-嗎啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苄基]-胺
向2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基-丙基)-5-三氟甲基-苯甲醛(126毫克，0.418mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入2-氨基-5-溴吡嗪(81毫克，0.465mmol)，接著加入異丙醇鈦(0.2uL；0.675mmol)。所得混合物在70℃攪拌16小時。反應混合物冷卻至室溫，並用MeOH(0.5mL)稀釋。向其中加入硼氫化鈉(20mg，0.528mmol)。所得混合物在室溫攪拌16小時。加入乙酸乙酯和水，並攪拌15分鐘。將反應物傾倒在硅藻土和二氧化矽凝膠的墊子上。母液用水(2X)和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用快速色譜(二氧化矽凝膠)純化(用10-50％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標題化合物(97毫克，0.205mmol)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δ ppm 8.08(d，J＝1.65，1H)7.64(s，1H)7.56(s，1H)7.51(d，J＝8.71Hz，1H)7.47(d，J＝7.88Hz，1H)4.72(bs，1H)，4.6(m，2H)3.62(s，4H)3.48(d，J＝7.46Hz，1H)2.40(m，2H)2.3(m，3H)0.88(d，J＝6.64Hz，3H)0.71(d，J＝6.64，3H). MS(ES+)計算值473.342，實測值473.3(M，79Br isotope). 實施例206(1-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}氮雜環丁烷-3-甲腈)
向1-[1-(2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-氮雜環丁烷-3-醇(實施例14)(0.26mg.，0.43毫摩爾)在1，2-二氯乙烷(DCE)(5mL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(DIEA)(0.15mL)，混合物在冰浴中冷卻，然後加入甲烷磺醯氯(40μL)。所得溶液攪拌1小時，並用水和DCE稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到甲磺酸鹽粗品，其不經任何純化用於用於下一步驟。甲磺酸鹽促品加入到二甲亞碸(DMSO)(5mL)中，並向其中加入氰化鈉(NaCN)(0.055克，1.1mMol)。混合物在80℃加熱18小時，並用乙酸乙酯(EtOAc)和水稀釋。分離有機層，並用鹽水徹底洗滌，乾燥並蒸發。粗產品通過快速色譜純化，得到標題化合物。(0.24g.，65％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.65(s，2H)，7.60(s，1H)，7.50(m，1H)，7.30(s，1H)，4.95(dd，2H)，4.45(dd，2H)，4.20(s，3H)，3.6(brs，1H)，3.59t，1H)，3.2(m，1H)，3.17(m，1H)，3.0(t，1H)，1.90(m，1H)，0.95(t，3H)，0.75(t，3H).MS(ES+)計算值619.53，實測值620.4(M+1)。
實施例207(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(3，3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺)
向1-[1-(2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-氮雜環丁烷-3-醇(實施例14)(0.468毫克，0.76mMol.)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入Dess-martin試劑(0.65g.，1.1mMol.)，溶液攪拌1小時。反應用飽和亞硫酸鈉和碳酸鈉溶液(各5mL)淬滅，並攪拌10分鐘。混合物用氯仿萃取，有機萃取物乾燥、濃縮並通過快速色譜純化，得到相應的酮(0.31g.，65％)。在0℃，向該酮在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入Deoxofluor[(CH3OCH2CH2)2NSF3](0.2mL，1.1mMol)，混合物攪拌2小時。反應混合物濃縮，並通過快速色譜純化，得到目標化合物(0.21g.，68％)。1HNMR(400MHz.，CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.65(s，2H)，7.60(s，1H)，7.50(m，1H)，7.30(s，1H)，5.10(d，1H)，4.85(d，1H)，5.63(d，1H)，4.50(br，1H)，4.0(m，1H)，3.63(br，1H)，3.25(td，4H)，1.90(m，1H)，0.95(t，3H)，0.75(t，3H).MS(ES+)計算值630.50，實測值631.3(M+1)。
實施例208(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺)
在0℃，向1-[1-(2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙基]-氮雜環丁烷-3-醇(實施例14)(0.056g.，0.09mMol.)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入Deoxofluor(18μL)，溶液攪拌1小時。反應混合物濃縮，並通過快速色譜純化，得到標題化合物(30mg，53％)。1HNMR(400MHz.，CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.65(s，2H)，7.55(s，1H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，5.0(tq，2H)，4.65(dd，2H)，4.2，(s，3H)，3.55(m，2H)，3.25(quintet，1H)，3.0，(md，1H)，2.65，(md，1H)，1.85，(m，1H)，0.75(dd，3H).MS(ES+)計算值612.51，實測值613.3(M+1)。
實施例209(1-{1-[2-({[3，-5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-3-(氰甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸
根據實施例87中所述的程序，使用3-(氯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯，製備1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-3-(氯甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯。該化合物用氰化鈉(2當量)在DMSO中處理，得到相應的氰基酯，並在標準條件下皂化，得到標題化合物。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.65(s，2H)，7.60(s，1H)，7.50(m，1H)，7.30(s，1H)，5.17(d，1H)，4.95(s，1H)，4.76(br，1H)，4.20(m，2H)，4.20(s，3H)，3.80(br，1H)，3015(m，1H)，2.0(m，1H)，1.80(m，1H)，0.65(t，3H).MS(ES+)計算值663.54，實測值664.5(M+1)。
實施例210(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-{1-[3-(乙氧基甲基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基]-2-甲基丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺)
根據實施例5中所述的程序，從相應的醛和氮雜環丁烷來製備1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)-3-((羥基甲氧基)甲基)氮雜環丁烷-3-醇。該化合物通過使用Deoxofluor使用類似於實施例208的方法來氟化。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.65(s，2H)，7.55(s，1H)，7.45(d，1H)，7.25(s，1H)，4.90(dd，2H)，4.50(m，2H)，4.20(s，3H)，3.80(m，6H)，3.05，(m，2H)，2.70(m，1)，1.90(m，1H)，1.20(t，3H)，0.70(dd，6H).MS(ES+)計算值670.59，實測值671.6(M+1)。
實施例211(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(4-氟哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺
根據實施例5中所述的程序由4-羥基哌啶來製備(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺。在0℃，向該醇(0.51mg.，0.8mMol.)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入Deoxofluor(0.19g.，0.88mMol.)，溶液攪拌1小時。將反應混合物濃縮，並通過快速色譜純化，得到標題化合物(0.41g.81％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.60(s，2H)，7.50(d，1H)，7.40(s，1H)，7.22(s，1H)，4.90(d，1H)，4.65(dd，2H)，4.50(brd，2H)，4.20(s，3H)，3.40(d，1H)，2.50(m，2H)，2.20(m，3H)，1.80(m，3H)，0.9(d，3H)，0.6(d，3H).MS(ES+)計算值640.57，實測值641.6(M+1)。
實施例212.(N-[35-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(44-二氟哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺
根據實施例5中所述的程序，由4-羥基哌啶製備(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(4-羥基哌啶-1-基)-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺。在0℃，向該醇(0.083g.，0.13mM0l.)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入Dess-Martin試劑(0.114g.，0.268mMol.)，所得溶液在室溫攪拌3小時。反應用飽和亞硫酸鈉和碳酸鈉溶液淬滅(各5mL)，並攪拌10分鐘。混合物用氯仿萃取，有機萃取物乾燥、濃縮並通過快速色譜純化，得到相應的酮(0.0.52g.，62％)。在0℃，向該酮(0.263g.，0.42mMol.)在二氯甲烷(5mL)的溶液中加入Deoxofluor(0.17mL，0.92mMol)，混合物攪拌2小時。反應混合物濃縮並通過快速色譜純化，得到目標化合物(0.258g.，92％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.60(s，1H)，7.55(d，1H)，7.40(d，1H)，7.25(s，1H)，4.95(d，1H)，4.70(q，2H)，4.60(d，1H)，4.20(s，3H0，3.80(d，1H)，2.50(br，4H)，2.20(s，1H)，1.90(m，4H)，1.90(d，3H)，0.80(d，3H).MS(ES+)計算值658.56，實測值659.6(M+1)。
實施例213(N-[3.5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-{(1R)-1-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-2-甲基丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺)
根據實施例5中所述的程序，由相應的醛和4-(乙氧基甲基)-4-羥基哌啶製備(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-{(1R)-1-[4-(乙氧基甲基)-4-羥基哌啶-1-基]-2-甲基丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺)，產率為82％(2mMol規模)。所得醇使用如實施例211所述的方法進行氟化。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ7.80(m，2H)，7.60(d，2H)，7.50(dd，2H)，5.20(d，1H)，4.80(dd，2H)，4.70(m，2H)，4.50(d，1H)，4.45(d，1H)，4.25(d，1H)，4.20(s，3H)，3.50(m，3H)，3.30(d，1H)，2.75，(d，1H)，2.55(d，1H)，2.20(t，2H)，2.10(t，1H)，1.75(m，2H)，1.15，(t，3H)，0.90(d，3H)，0.60(d，3H).MS(ES+)計算值698.65，實測值699.7(M+1)。使該化合物進行手性色譜，得到(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-{(1R)-1-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-2-甲基丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺)。該化合物被轉化為其甲磺酸鹽，後者從甲苯/己烷中結晶。MP95℃. 單晶X-射線分析.檢測代表性的晶體，在Bruker APEX II/R衍射儀上收集

數據組(最大sinθ/λ＝0.5)。收集Friedel對以有助於確定絕對結構。由國際結晶學表格(International Tables for Crystallography，Vol.C，pp.219，500，Kluwer Academic Publishers，1992)中獲取原子散射因子。使用SHELXTL(5.1版，Bruker AXS，1997)系統來幫助所有結晶計算。所有散射儀數據在室溫收集。相關晶體、數據收集和修正總結在表213-1中。
通過直接法獲得試驗結構。該試驗結構依常規修正到一點。結構在每個不對稱單元含有兩個鹽分子。合計具有六個CF3基團——都是無序的。這種無序通過每個CF3基團使用6個氟原子來擬合。這六個原子設置為具有允許修正的相應族群的兩個理想基團。差異圖顯示了兩個結晶的甲苯分子。這些基團是無序的，並且應被理想化。修正指示甲苯分子具有非常大的熱參數，這導致了關於其不能以全佔有率存在的懷疑。如果可能的話計算氫的位置。甲基氫通過差分傅立葉技術(difference Fourier techniques)來定位，然後理想化(idealized)。氮上的氫通過差分傅立葉技術定位，並對其進行修正。將氫參數添加到結構因子計算中，但不加修正。在最小平方修正的最後周期中計算的位移均小於相應標準偏差的0.1。最後的R-指數是6.17％。最後的差分傅立葉顯示沒有缺少或錯位的電子密度。
使用SHELXTL繪圖包來繪製修正結構(圖1)。絕對結構通過Flack方法來確定(H.D.Flack，Acta Crystallogr.，A39，876，1983)。坐標、各向異性溫度因子、距離合角度可作為補充材料獲得(表213-1到213-5)。
表213-1.實施例213的甲磺酸鹽晶體的晶體數據和結構修正 識別碼 I569 實驗式 C31H37N6OF10+CH3SO3-·C7H8 分子式重量 886.89 溫度 273(2)K 波長
晶系 單斜晶 空間群 P2(1) 晶胞尺寸 a＝

＝90°.b＝

＝95.039(4)°.c＝

＝90°. 體積
Z4 密度(計算值) 1.338Mg/m3 吸收係數 1.431mm-1 F(000) 1848 晶體尺寸 0.20 x 0.18 x 0.16mm3 數據收集的θ角範圍 2.33至50.55°. 收集的反射率 11635 獨立反射 6256[R(int)＝0.0307] Θ＝50.55°的完整性84.0％ 吸收校正 無 最大和最小透射 0.8248和0.7629 修正方法 F2全矩陣最小平方 數據/限制/參數 6256/87/1208 F2的適合度 0.977 最後的R指數[I>2σ(I)] R1＝0.0617，wR2＝0.1617 絕對結構參數 0.07(3) 消光係數 0.00052(3) 最大差異峰和孔 0.265和
表213-2.實施例213的甲磺酸鹽晶體的原子坐標(x104)和等效各向同性位移參數

定義為正交Uij張量的痕量的1/3。




表213-3.實施例213的甲磺酸鹽晶體的鍵長

和鍵角[°]。對稱變形用於產生等效原子。





表213-4.實施例213的甲磺酸鹽晶體的各向異性位移參數

各向異性位移因子指數採用下述形式-2π2[h2a*2U11+...+2hka*b*U12]。




表213-5.實施例213的甲磺酸鹽晶體的氫坐標(x104)和各向同性位移參數



實施例214(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺)
使用上述用於實施例212的程序，從3-羥基吡咯烷和相應的醛製備該化合物。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.60(s，2H)，7.50(d，1H)，7.40(s，1H)，7.22(s，1H)，4.92(m，1H)，4.80(m，3H)，4.20(s，3H)，2.80(m，2H)，2.60(m，2H)，2.20(m，2H)，1.20(m，2H)，0.8(brd，6H).MS(ES+)計算值644.53，實測值645.5(M+1)。
實施例215(1R)-{-1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酸
向2-{[(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯甲醛(13.87g.，27.1mMol.)在乙醇(200mL)中的溶液中加入4-羥基甲基哌啶(3.75g.，32.5mMol.)。反應混合物攪拌30分鐘，並加入苯並三唑(3.88g.，32.5mMol.)，混合物攪拌過夜。反應混合物真空濃縮，殘餘物與甲苯共沸兩次。然後將殘餘物加入100ml無水甲苯中，置於氮氣下，並在冰浴中冷卻。向該溶液中加入54.2ml的2M異丙基氯化鎂/乙醚溶液。反應在0℃攪拌1小時，然後回暖至室溫。在室溫攪拌1小時後，反應用飽和氯化銨小心地淬滅，混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。將殘餘物加入到乙酸乙酯中，並用飽和碳酸氫鈉洗滌3次，然後用飽和碳酸鈉洗滌5次，有機層用硫酸鎂乾燥並真空濃縮，得到粗產品(14.44g)。該材料通過手性色譜純化，得到兩種相應的對映異構體。
在氮氣下，在60ml無水DCM中溶解1.02ml草醯氯。溶液在乾燥的冰/丙酮浴中冷卻，並用1.66ml DMSO處理。反應在-78℃攪拌10分鐘，並在15分鐘期間逐滴加入在120ml二氯甲烷內的5.07克(7.7mMol.)((R)-1-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-基)甲醇。在-78℃攪拌10分鐘後，反應用8.12ml二異丙基乙胺處理。反應在-78℃攪拌1小時，然後回暖到室溫。在室溫1小時後，TLC顯示反應完全。反應用水洗滌，並浴兩次二氯甲烷反洗液合併。有機物用鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。所得醛不經任何純化用於下一步驟。
在氮氣下，將粗醛溶解在10ml無水二甲基甲醯胺中。向該溶液中加入5.41克過硫酸氫鉀製劑(oxone)。反應在室溫攪拌6小時。混合物傾入100ml水中，並用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，並用硫酸鎂乾燥。殘餘物通過快速色譜純化，得到4.1克產品(75％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.60(s，2H)，7.50(d，1H)，7.40(s，1H)，7.22(s，1H)，5.0(d，1H)，4.80(m，2H)，4.50(m，3H)，4.20(s，3H)，3.55(m，2H)，3.0(m，2H)，2.70(brm，2H)，2.50(brm，4H)，2.20(brm，4H)，0.8(d，6H)，MS(ES+)計算值666.59，實測值667.5(M+1)。
實施例216(R)-1-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲醯胺
在0℃，向(R)-1-{-1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酸(0.510g，0.76mMol)在THF(5mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.21g，0.99mMol)和碳酸銨(0.078g，0.99mMol)。向該溶液中加入吡啶(0.037mL)，混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉中，並用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。有機萃取物乾燥，並通過快速色譜純化，得到產品(0.314g.，65％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.60(d，2H)，7.50(m，1H)，(7.20，m，1H)，7.25(d，1H)，5.20(m，2H)，4.90(d，1H)，4.70(dd，2H)，4.50(dd，1H)，4.20(s，3H)，3.60(d，1H)，3.0(m，1H)，2.80(m，1H)，2.20(m，1H)，1.80(m，2H)，1.70(m，4H)，0.8(d，3H)，0.6(d，3H).MS(ES+)計算值665.60，實測值666.7(M+1)。
實施例217(R)-1-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲腈
在0℃，向(R)-1-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲醯胺在THF(92mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.125mL)，混合物攪拌2小時。反應混合物回暖至室溫，並用乙酸乙酯稀釋和用碳酸氫鈉洗滌。有機萃取物乾燥，真空濃縮，並用快速色譜純化，得到所需的腈(0.19g.，85％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.60(d，2H)，7.50(m，1H)，(7.20，m，1H)，7.25(d，1H)，4.90(d，1H)，4.70(dd，2H)，4.50(d，2H)，4.20(s，3H)，3.55(d，2H)，3.60(m，2H)，2.40)m，1H)，2.10(m，3H)，1.20(m，1H)，0.80(d，3H)，0.5(d，3H).MS(ES+)計算值647.59，實測值648.6(M+1)。
實施例2181-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-基)乙酸
使用如上所述用於1-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酸的程序，使用2-(哌啶-4-基)乙醇來製備該化合物。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.80(s，1H)，7.60(s，2H)，7.50(d，1H)，7.40(s，1H)，7.22(s，1H)，4.90(dd，2H)，4.70(m，2H)，4.50(m，1H)，4.20(s，3H)，4.10(m，1H)，3.5(m，2H)，3.0(m，2H)，2.70(m，2H)，2.3(m，2H)，1.20(d，2H)，1.90(m，2H)，1.60(m，2H)，0.8(d，3H)，0.60(d，3H).MS(ES+)計算值680.61，實測值681.6(M+1)。
實施例2191-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-4-氟哌啶-4-甲酸
向1-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]丙基}-4-氟哌啶-4-甲酸甲酯(實施例204)(0.23g，0.33mMol)在甲醇中的溶液中加入1N氫氧化鈉(1.8mL.)，溶液在100℃用微波處理30分鐘。反應混合物用水稀釋，將pH調節至3，並用二氯甲烷萃取。有機萃取物乾燥，濃縮，並通過快速色譜純化，得到標題化合物(0.9g.，40％)。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.90(t，1H)，7.80(s，1H)，7.60(m，37.15(m，1H)，4.70(dd，4H)，4.6(m，2H)，4.40m，2H)，4.10(s，3H)，3.80(m，1H)，2.90(m，1H)，3.60(m，2H)，2.40(m，2H)，2.15(m，1H)，2.10(m，2H)，1.9(m，1H)，0.5(t，3H).MS(ES+)計算值670.55，實測值671.4(M+1)。
實施例2202-(1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-4-基)乙醯胺
使用類似於用於1-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酸(實施例215)的程序製備該化合物。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.90(m，2H)，7.60(m，2H0，7.25(s，1H)，7.20(s，1H)，4.80(q，2H)，4.65(q，2H)，4.20(s，3H)，4.10(br，1H)，3.60(br，1H)，2.90(br，1H)，2.50(br，1H)，2.30(m，2H)，1.80(m，6H)，1.50(t，3H)MS(ES+)計算值652.56，實測值653.5(M+1)。
實施例221(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺)
使用類似於用於(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-{2-[1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基]-5-(三氟甲基)苄基}-2-甲基-2H-四唑-5-胺)(實施例208)的程序製備該化合物。1HNMR(400MHz.CDCl3)δ 7.75(s，1H)，7.65，(s，2H)，7.55(m，1H)，7.45(d，1H)，5.10(quintet，1H)，4.90(d，2H)，4.70(dd，4H)，4.20(s，3H)，3.60(quintet，1H)3.55(m，1H)，3.30(quintet，1H)，3.05(d ofquintets，1H)2.80(d of quintets1H)，1.65(m，1H)，1.55(m，1H)，0.6(t，3H).13CNMR(100MHz.CDCl3)

169.14，104.14，135.84，132.32，132.00，129.64，128.26，124.83，124.65，121.90，82.8，80.8，60.79，60.59，60.53，60.32，51.63，49.73，39.72，26.84，9.50.MS(ES+)計算值598.48，實測值599.4(M+1)。
製備11(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺
步驟A製備22-溴-5-三氟甲基-苄胺甲烷磺酸鹽
將硼氫化鈉(NaBH4)(225克，5.96mol)裝入22L燒瓶中，接著注入THF(6.8L，無水)。混合物在冰水浴中冷卻。將三氟乙酸(TFA)(518ml)加入THF(1.4L)中，並將該溶液也在冰水浴中冷卻。在2.5小時期間，將TFA溶液加入NaBH4懸浮液中。除去冰水浴，所得混合物在環境溫度攪拌2小時。將2-溴-5-三氟甲基-苯基腈(678克，2.71mol)溶解在THF(1.2L)中。TFA/NaBH4化合物再次在冰水浴中冷卻，並在1.5小時期間加入腈溶液。使混合物達到環境溫度，同時攪拌16小時。等分樣品的LC分析顯示反應完全。混合物在冰浴中冷卻，並在1小時期間加入甲醇(2L)。真空除去揮發物，並加入乙酸乙酯(4L)。該混合物用含有酒石酸鈉鉀(1Kg)的水(3L)洗滌。水層用乙酸乙酯(2L)洗滌，合併的有機相用鹽水(2L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物溶解在THF(3L)中，並在冰水浴中冷卻。加入甲烷磺酸(195ml)，混合物攪拌2小時。所得固體過濾並真空(676克，71％產率).1H-NMR(CD3OD)

δ7.92(d，8.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.65(d，8.3Hz，1H)，4.34(s，2H)，2.66(s，3H).Mass Spec(ESI)M+1＝255.9。
步驟B製備(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-胺
向在甲基叔丁基醚(4.3L)中的步驟A的產品(640g)中加入1N氫氧化鈉(3.4L)。混合物攪拌，直到形成2個澄清的層。有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮成游離胺(460g)。將該游離胺(460克，1.81mol)加入至1，1-二氯乙烯(4.3L)中，並加入3，5-雙(三氟甲基)苯甲醛(438克，1.81mol)。混合物在冰水浴中冷卻，並加入NaBH(CH3CO2)3(767克，3.62mol)。混合物攪拌16小時，此時LC分析顯示反應完成。加入飽和碳酸鉀水溶液，直至達到pH8。加入water(1L)，並過濾未溶解的鹽。分層，水層用1，1-二氯乙烯(2L)洗滌。合併的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮(880g產品，>95％產率)。1H-NMR ofHCl salt(CD3OD)

8.23(s，2H)，8.09(s，1H)，7.98(s，1H)，7.93(d，8.3Hz，1H)，7.67(d，8.3Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.56(s，2H).質譜(ESI)M+1＝480.1。
步驟C製備(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)(3，5-雙(三氟甲基)苄基)氰醯胺
向在乙醇(4.6L)中的步驟B的產品中(873克，1.82mol)加入醋酸鈉(452克，5.46mol)。所得混合物攪拌20分鐘，然後加入溴化氰(386克，3.64mol)。該混合物攪拌2小時，此時LC分析證實反應完全。加入水(4L)，並真空除去揮發物。加入甲苯(4L)，混合物攪拌至形成2個澄清的層。分層，水層用甲苯(2L)洗滌。合併的有機物用鹽水(1L)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮(910g產量)。1H-NMR(CDCl3)

7.83(s，1H)，7.71(m，3H)，7.54(d，1.7Hz，1H)，7.46(dd，2.1Hz，8.3Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.34(s，2H).Mass Spec(ESI)M+1＝505.0。
步驟D製備N-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2H-四唑-5-胺
向在甲基叔丁基醚(9L)中的步驟C的產品(909克，1.80mol)中加入三乙胺(2.5L，18mol)，接著加入三甲基甲矽烷基疊氮化物(415克，3.60mol)。所得混合物加熱至50℃，並保持8小時。通過HPLC檢測等分試樣，起始材料仍然存在。混合物冷卻，並加入三甲基甲矽烷基疊氮化物(50g)。混合物再次加熱到50℃並攪拌3小時。冷卻後，加入1N氫氧化鈉(9L)。分層(加入150ml乙醇以促進分離)。有機物用10％檸檬酸水溶液(8L，然後2L)洗滌，直至洗滌液呈酸性。有機物用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。所得固體在靜置後變為白色(976克，99％產率)。1H-NMR(CD3OD)

7.47(m，3H)，7.64(d，8.3Hz，1H)，7.44(d，2.1Hz，1H)，7.38(dd，2.1Hz，8.3Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.86(s，2H).Mass Spec(ESI)M+1＝548.0。
步驟E製備N-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺
向在2-甲基THF(9L)中的步驟D的產品(500克，0.912mol)中加入碳酸鈉(386克，3.65mol)、二甲基甲醯胺(4L)和硫酸二甲酯(156ml，1.7當量)。所得混合物加熱至50℃並保持16小時，此時LC分析顯示完全。冷卻後，加入水(9L)，並分層。有機層用濃氨水(6.5L)洗滌。加入鹽水以促進層分離。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物在己烷中加熱，並熱過濾，得到白色固體(229g)。將母液與來自另一批次的母液(460g四唑)合併，在

150M系統(Uppsala，Sweden)上純化(用在己烷中的5-10％乙酸乙酯洗脫)。標題化合物分離為白色固體(729克，74％產率)。1H-NMR(CDCl

7.71(s，1H)，7.62(m，3H)，7.41(d，1.7Hz，1H)，7.34(dd，2.1Hz，8.3Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.78(s，2H)，4.18(s，3H).Mass Spec(ESI)M+1＝562.0。
製備12(3.5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-氯-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺
步驟AN-(3，5-雙(三氟甲基)亞苄基)(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲胺 向配有Dean Start捕集器的100mL圓底燒瓶中裝入50mL甲苯、5.0克2-氯-5-三氟甲基苄胺和5.8克3，5-雙(三氟甲基)苯甲醛及50毫克對甲苯磺醯胺。反應加熱至水不再蒸餾出來，約3小時，然後冷卻到環境溫度，並真空除去溶劑。粗產品不經任何純化直接用於下一步驟。10.0克。
步驟BN-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)(3，5-雙(三氟甲基)苯基)甲胺 向步驟A的化合物在乙醇中的溶液中加入4克硼氫化鈉，使反應在環境溫度攪拌過夜。反應用50mL甲醇淬滅，並用100mL水和100mL甲基叔丁基醚稀釋。分層，有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮成油。收集10克所需的胺，其不經任何純化用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(s，2H)，7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.48(s，2H)，7.47(s，4H)，13C NMR(400MHz，CDCl3)

142.6，183.3，130.4，128.4，127.1，127.0，125.6，121.4，52.4。
步驟C(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)(3，5-雙(三氟甲基)苄基)氰醯胺 在15分鐘期間，向步驟B的化合物(10克)、5.6克醋酸鈉和100mL乙醇的混合物中加入15.5mL在二氯甲烷中的3M溴化氰。反應混合物在環境溫度攪拌直至反應完成。當反應判斷完全時，用200mL甲苯和200mL氫氧化鈉稀釋。分層，有機層用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮成油。7.8克(74％產率)。產品不經任何純化用於下一步驟。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(s，2H)，7.56(s，3H)，7.66(m，4H)，7.48(s，2H)，4.39(s，2H)，4.36(s，2H)。
步驟DN-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-1H-四唑-5-胺 將5克步驟C的化合物、50mL 2-甲基THF、5mL三乙醇胺和2.5mL三甲基甲矽烷基疊氮化物的溶液在50℃加熱至反應完全。當反應判斷完全時，將反應混合物冷卻，並加入50mL1N氫氧化鈉。分層，有機層用50mL10％檸檬酸洗滌。濃縮有機層，並用己烷研磨，得到4.6克所需化合物。85％產率。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.84(s，2H)，7.74(m，3H)，4.90(s，4H)C，H，N，計算值(實測值)42.92(42.98)，2.20(1.97)，13.90(13.54) 步驟EN-(2-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺 向2.5克步驟D的化合物、2.0克碳酸鈉、50mL 2-甲基THF和2.5mLDMF的懸浮液中加入1.0克硫酸二甲酯。反應混合物在40℃加熱直至反應判斷完全。當反應判斷完全時，將反應混合物冷卻至室溫，並加入12.4mL5％氫氧化銨。將混合物在環境溫度攪拌30分鐘。取出有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮成油，得到2.2克所需的甲基化四唑。88％產率。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.70(s，1H)，7.64(s，2H)，7.25(s，1H)，7.24(2，2H)，4.21，(s，2H)，4.20(s，2H).C，H，N計算值(實測值)44.07(44.10)2.53(2.13)，13.53(13.41)。
製備135-氨基-2-甲基 2H-四唑
步驟A二苄基氰醯胺 向配有吊掛式攪拌器的乾燥的2L圓底燒瓶中裝入醋酸鈉(120gm)、二苄胺(100克)和600mL乙醇。在室溫在30分鐘期間向該懸浮液中加入溴化氰在二氯甲烷中的3M溶液(340mL)。使懸浮液在環境溫度攪拌直到經由HPLC觀察到反應完全。反應混合物用1L甲苯稀釋，並在15分鐘期間加入1N氫氧化鈉。反應混合物攪拌1小時，並分層。有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮成油，其在靜置後固化。由2L IPE/庚烷混合物(1:1)中重結晶，得到101克(89％)產物。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.42-7.15(m，10H)，1.31(s，4H).13C NMR(400MHz，CD3OD)

135.1，128.8，128.7，128.5，118.0，54.6.C，H，N計算值(實測值)81.05(80.71)，6.35(6.52)，12.60(12.65)。
步驟BN，N-二苄基-1H-四唑-5-胺 將步驟A的產品(50g)溶解在500mL甲苯，並在15分鐘期間逐滴加入150mL三乙胺和三甲基甲矽烷基疊氮化物(60mL)。反應混合物加熱到50℃，並保持該溫度直至HPLC顯示反應完全。冷卻到室溫後，加入500mL1M氫氧化鈉和500mL二氯甲烷。兩相溶液攪拌1小時，並分層。下面的有機層被濃縮，並重溶解在乙酸乙酯中。然後，乙酸乙酯層用200mL10％檸檬酸處理，並攪拌30-60分鐘。分層，產品層用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮成油。油從IPE中結晶，產生46克(77％)產品。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.24(m，10H)，4.60(s，4H).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ159.2，136.3，129.1，128.4，55.0.C，H，N計算值(實測值)67.90(67.73)，5.70(5.53)，26.40(26.01)。
步驟CN，N-二苄基-2-甲基-2H-四唑-5-胺 將步驟B的產品(25g)溶解在250mL2-甲基THF和25mL DMF中。在15分鐘期間，向其中加入碳酸鈉(40gm)和硫酸二甲酯(18mL)。反應混合物加熱至45℃，並保持該溫度直至HPLC顯示反應完全。冷卻至室溫後，加入250mL5％氯化銨，並將兩相溶液攪拌至少30分鐘。然後分層，用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮成油(26克)。該油的HPLC分析顯示為2-甲基與1-甲基區域異構體的9:1混合物。兩種異構體通過快速色譜分離，用9:1的己烷/EtOAc洗脫，得到21.2克(77％)所需的2-甲基衍生物，N，N-二苄基-2-甲基-2H-四唑-5-胺，{1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34-7.22(m，10H)，4.61(s，4H).13C NMR(400MHz，CDCl3)δ 159.2，136.3，129.1，128.4，55.0 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34-7.22(m，10H)，4.63(s，4H)，4.15(s，3H)13C NMR(400MHz，CDCl3)δ170，137.6，128.7，128.2，127.6，51.3，39.6}0；以及1.6克(10％)1-甲基衍生物，N，N-二苄基-1-甲基-1H-四唑-5-胺。通過由二乙醚緩慢蒸發來重結晶，得到良好X-射線品質的晶體。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.34-7.22(m，10H)，4.47(s，4H)，3.74(s 3H)13CNMR(400MHz，CDCl3)δ 159.2，136.3，129.1，128.4，55.0。
步驟D2-甲基-2H-四唑-5-胺 向乾淨的不鏽鋼反應器中加入氫氧化鈀(1g)、10克步驟C的N，N-二苄基-2-甲基-2H-四唑-5-胺(10克)和乙醇(100mL)。向反應中注入氫氣，加熱到50℃，並將50psi氫氣壓力保持16小時。當氫氣的攝入停止時，用氮氣吹掃反應，並過濾除去催化劑。用25ml乙醇清洗過濾墊，並與濾液合併，濃縮成白色固體，產生2.7克(73％)產品。通過由異丙醇重結晶製備分析樣品。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.94(s2H)，4.03(s3H)13C NMR(400MHz，DMSO-d6

167.8，40.52，C，H，N計算值(實測值)68.79(68.54)，6.13(6.41)，25.07(24.83)。
或者，使用區域異構體的混合物向乾淨的不鏽鋼反應器中加入氫氧化把(1.4克)、14克步驟C的N，N-二苄基-2-甲基-2H-四唑-5-胺和N，N-二苄基-1-甲基-1H-四唑-5-胺的9:1混合物、以及乙醇(140mL)。向反應中注入氫氣，加熱到50℃，並將50psi氫氣壓力保持16小時。當氫氣的攝入停止時，用氮氣吹掃反應，並過濾除去催化劑。用50ml乙醇洗滌過濾墊，並與濾液合併，濃縮成白色固體，產生5.1克(1-甲基-2H-四唑-5-胺和2-甲基-2H-四唑-5-胺的定量混合物)。粗反應混合物加入到二氯甲烷中，並過濾除去不想要的異構體。二氯甲烷層用異丙醇置換，產生3.8克所需產品。
在本申請全文中，引用了多篇公開文件。這些公開文件的公開內容以其整體通過引用併入本申請中用於所有目的。
對本領域技術人員來說顯而易見的是，可以在不背離本發明的範圍和精神的情況下在本發明中作出多種修改和變化。考慮到本文公開的說明書和本領域的實踐，本發明的其它實施方式對本領域技術人員來說是顯而易見的。這意味著說明書和實施例僅僅為了舉例的目的，而本發明的真實範圍和精神由以下權利要求來指示。
權利要求
1.一種式I的化合物
式I
或所述化合物的藥學可接受的鹽；其中
A是-COO(C1-C4)烷基、氰基、-CHO、-CONH2、-CO(C1-C4)烷基或Q，其中Q是完全飽和、部份不飽和或完全不飽和的5或6元環，其中，除了與式I的N相連的原子之外的每個環原子可以被氮、氧或硫原子所代替，且其中每個環原子選擇性地以氰基、具有1至6個碳原子的完全飽和或部份不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈、或者具有3至8個碳原子的完全飽和或部份不飽和或完全不飽和的環來單或二取代，其中所述鏈或環的每個碳原子選擇性地被選自氮、氧或硫的雜原子所代替，且所述鏈或環的所述碳原子選擇性地以氨基、滷素、氰基、羥基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基所取代的(C1-C6)烷基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基所取代的(C1-C6)烷氧基、或者選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷硫基所單、二或三取代，且所述鏈或環的所述氮原子選擇性地以氰基、氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、或者選擇性地以1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基)來單或二取代，所述鏈或環的所述硫原子被1或2個氧基、1-5個氟或氨基所取代，且所述鏈或環選擇性地被基團V所單、二或三取代，其中V是含有0-4個選自氮、氧或硫的雜原子的完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的3-6元環，並且選擇性地以1-5個選自氫、滷素、氰基、羥基、氧基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷氧基、或者選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷硫基來取代；
B是-NR15R16或者具有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的3-8元雜環，其中，所述雜環在雜原子處與Y相連，且其中所述雜環選擇性地被R20所單或二取代；
X是C或N，其中若X是N，則R4不存在；
Y是-CR11R12；
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自獨立地是氫；滷素；氰基；羥基；硝基；選擇性地以1-9個滷素、1或2個羥基、1或2個(C1-C6)烷氧基、1或2個氨基、氰基、氧基或羧基取代的(C1-C6)烷基；選擇性地以1-9個滷素、1或2個羥基或氰基取代的(C1-C6)烷氧基；或者選擇性地以1-9個滷素或者1或2個羥基或氰基取代的(C1-C6)烷硫基，或
R1與R2或R2與R3一起形成部份不飽和或完全不飽和的5-7元環，其中所述環的每個碳原子選擇性地以氧原子代替，其中氧原子彼此不相連接，其中所述環選擇性地以滷素來單、二、三，或四取代，且選擇性地以羥基；氨基；硝基；氰基；氧基；羧基；選擇性地以1-9個滷素、1或2個羥基、1或2個(C1-C6)烷氧基、1或2個氨基、1或2個硝基、氰基、氧基或羧基取代的(C1-C6)烷基；或選擇性地以1-9個滷素、1或2個羥基或氰基取代的(C1-C6)烷氧基來單或二取代；
每個R8、R9、R10、R13和R14各自獨立地是氫、芳基或選擇性地以1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基；
R11是氫；芳基；選擇性地被芳基、1-3個(C1-C6)烷基、1-3個(C1-C6)烷氧基、1-3個(C1-C6)滷代烷基、1或2個羥基、或者1-9個滷素所取代的(C3-C6)環烷基；或者選擇性地被芳基、1-3個(C1-C6)烷氧基、1-3個(C1-C6)滷代烷基、1-3個(C1-C6)滷代烷氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素所取代的(C1-C6)烷基；
R12是氫；
R15和R16各自獨立地是氫、-(C1-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-SO2-R10、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-(C2-C6)烯基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-芳基、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C1-C6)烷基-O-芳基、-(C1-C6)烷基-O-雜芳基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烯基、(C2-C6)炔基、C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述芳基、雜芳基、雜環、環烯基、環烷基、炔基、烯基和烷基取代基各自獨立地被1-9個滷素、1或2個羥基、1-3個(C1-C6)烷基、1-3個(C1-C6)滷代烷基、1-3個(C1-C6)烷氧基、1-3個(C1-C6)滷代烷氧基、1或2個氨基、1或2個硝基、氰基、氧基或羧基所選擇性地取代；且
每個R20獨立地是-(C0-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-SO2-R10、-(C0-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-CO-OR10、滷素、-(C2-C6)烯基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-芳基、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C0-C6)烷基-O-芳基、-(C0-C6)烷基-O-雜芳基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烯基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氧基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述芳基、雜芳基、雜環、環烯基、環烷基、炔基、烯基和烷基取代基各自獨立地被1-9個滷素、1或2個羥基、1或2個(C1-C6)烷基、1或2個(C1-C6)滷代烷基、1或2個(C1-C6)烷氧基、1或2個(C1-C6)滷代烷氧基、1或2個氨基、1或2個硝基、氰基、氧基或羧基所選擇性地取代。
2.如權利要求1所述的化合物，其中A是-COO(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基或Q，其中Q是完全不飽和的5或6元環，其中除了與式I的N相連的原子之外的每個環原子可以被氮、氧或硫原子所代替，且其中每個環原子可以選擇性地被氰基、具有1-6個碳原子的完全飽和或部分不飽和或完全不飽和的直鏈或支鏈、或者具有3-8個碳原子的完全飽和或部分不飽和或完全不飽和的環所取代，其中所述鏈或環的每個碳原子選擇性地被選自氮、氧和硫的雜原子所代替，且所述鏈或環的所述碳原子選擇性地被氨基、滷素、氰基、羥基、氧基、羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基、或者選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷氧基所單、二或三取代，且所述鏈或環的所述氮原子選擇性地被(C1-C6)烷氧基羰基或者選擇性地被1-9個滷素或者1或2個羥基取代的(C1-C6)烷基所單或二取代，所述鏈或環的所述硫原子被1或2個氧基所取代；
R1和R6各自是氫；
R4不存在或是氫；且
R2、R3、R5和R7各自獨立地是氫、氰基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，其中所述烷基和烷氧基取代基各自獨立地被1-9個氟所選擇性地取代。
3.如權利要求2所述的化合物，其中X是C；且R2、R3、R5和R7各自是氫、甲基、氰基或CF3。
4.如權利要求1所述的化合物，其中X是C；R1、R4和R6各自是氫；R2、R3、R5和R7各自是氫、甲基、氰基或CF3；且A是-COOCH2CH3、-COOCH3、氰基、-CHO、-CONH2、-COCH2CH3、-COCH3或Q，且Q是
或
其中每個R0獨立地是氫；滷素；選擇性地被1或2個氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基；羥基；選擇性地被1或2個氧基、1或2個羥基或1-9個滷素取代的(C1-C6)烷氧基；氨基；醯胺基；氰基；氧基；羧醯基；羧基；或者獨立地被1或2個氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素所選擇性地取代的(C1-C6)烷氧基羰基。
5.一種式I的化合物
式I
或所述化合物的藥學可接受的鹽；其中
A是-COOCH2CH3、-COOCH3、氰基、-CHO、-CONH2，-COCH2CH3、-COCH3或Q，且Q是
或
其中每個R0獨立地是氫；滷素；選擇性地被1或2個氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基；羥基；選擇性地被1或2個氧基、1或2個羥基或1-9個滷素取代的(C1-C6)烷氧基；氨基；醯胺基；氰基；氧基；羧醯基；羧基；或者獨立地被1或2個氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素所選擇性地取代的(C1-C6)烷氧基羰基；
B是具有1或2個選自氧、氮和硫的雜原子的4至7元雜環，其中B選擇性地被R20所單或二取代，且每個R20獨立地是-(C0-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-CO-O-R10、滷素、(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C0-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基、滷素、氧基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述烷基和烷氧基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代；
X是C；
Y是-CR11R12；
R1、R4和R6各自是氫；
R2、R3、R5和R7各自是氫、甲基、氰基或CF3；
每個R8、R9、R10、R13和R14獨立地是氫、芳基或選擇性地被1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基；
R11是氫；芳基；選擇性地被芳基、1-3個(C1-C6)烷基、1-3個(C1-C6)烷氧基、1-3個(C1-C6)滷代烷基、1-3個(C1-C6)滷代烷氧基、1或2個羥基1、或者1-9個滷素取代的(C3-C6)環烷基；或者選擇性地被芳基、1-3個(C1-C6)烷氧基、1-3個(C1-C6)滷代烷基、1-3個(C1-C6)滷代烷氧基、1或2個羥基、或者1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基；且
R12是氫。
6.如權利要求4或5所述的化合物，其中B是-NR15R16，其中R15和R16各自獨立地是氫、-(C1-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C1-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C0-C6)烷基-芳基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代；且所述雜環、雜芳基或芳基取代基各自獨立地被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基或滷素所取代，其中所述烷基和烷氧基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代。
7.如權利要求4或5所述的化合物，其中R11是選擇性地被1-9個滷素取代的(C1-C6)烷基。
8.根據權利要求5所述的化合物，其中B是選自下組的選擇性取代的雜環
p是0、1或2，且
每個R20獨立地是-(C0-C6)烷基-NR8R9、-(C0-C6)烷基-CO-OR10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-O-R10、-(C0-C6)烷基-NR13-(C0-C6)烷基-CO-R14、-(C1-C6)烷基-O-CO-NR8R9、-O-(C1-C6)烷基-CO-O-R10、滷素、(C1-C6)烷基、-(C0-C6)烷基-(C3-C6)環烷基、-(C0-C6)烷基-雜環、-(C0-C6)烷基-雜芳基、-(C0-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷氧基、滷素、氧基、氰基或-CO-(C1-C6)烷基，其中所述烷基和烷氧基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代。
9.如權利要求8所述的化合物，其中R20是滷素、-COOH或(C1-C6)烷基，其中所述烷基取代基各自獨立地被1-4個氟、1或2個羥基、或者1或2個(C1-C6)烷氧基所選擇性地取代。
10.一種選自下組的化合物
N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-嗎啉-4-基-丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
(R)-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-嗎啉-4-基-丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
(S)-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-嗎啉-4-基-丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
(R)-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
(S)-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(2-甲基-1-嗎啉-4-基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-哌啶-1-基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
(R)-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-哌啶-1-基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
(S)-N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-2-甲基-N-[2-(1-哌啶-1-基丙基)-5-(三氟甲基)苄基]-2H-四唑-5-基-胺；
N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[2-(1-吡咯烷-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苄基]-胺；
(R)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[2-(1-吡咯烷-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苄基]-胺；
(S)-N-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-[2-(1-吡咯烷-1-基-丙基)-5-三氟甲基-苄基]-胺；
(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-{1-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-2-甲基丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺)；
(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-{(1R)-1-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-2-甲基丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺)；
(N-[3，5-雙(三氟甲基)苄基]-N-[2-{(1S)-1-[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基]-2-甲基丙基}-5-(三氟甲基)苄基]-2-甲基-2H-四唑-5-胺)；
{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酸；
(1R)-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酸；
(1S)-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酸；
{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-丙基}哌啶-4-甲酸；
(1R){1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-丙基}哌啶-4-甲酸；
(1S)-{1-[2-({[3，5-雙(三氟甲基)苄基](2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基}甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-丙基}哌啶-4-甲酸；
N-(2-(1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺；
(R)-N-(2-(1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺；
(S)-N-(2-(1-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺；
1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-甲腈；
(R)-1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-甲腈；
(S)-1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-甲腈；
1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氮雜環丁烷-3-甲腈；
(R)-1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氮雜環丁烷-3-甲腈；
(S)-1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)氮雜環丁烷-3-甲腈；
N-(2-(1-(3，3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺；
(R)-N-(2-(1-(3，3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺；
(S)-N-(2-(1-(3，3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)苄基)-N-(3，5-雙(三氟甲基)苄基)-2-甲基-2H-四唑-5-胺；
1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-甲醯胺；
(R)-1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-甲醯胺；
(S)-1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-甲醯胺；
(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-{2-[1-(4-乙氧基甲基-4-氟-哌啶-1-基)-丙基]-5-三氟甲基-苄基}-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺；
(R)-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-{2-[1-(4-乙氧基甲基-4-氟-哌啶-1-基)-丙基]-5-三氟甲基-苄基}-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺；
(S)-(3，5-雙-三氟甲基-苄基)-{2-[1-(4-乙氧基甲基-4-氟-哌啶-1-基)-丙基]-5-三氟甲基-苄基}-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺；
2-(1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)乙醇；
(R)-2-(1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)乙醇；
(S)-2-(1-(1-(2-(((3，5-雙(三氟甲基)苄基)(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙基)哌啶-4-基)乙醇；
或所述化合物的藥學可接受的鹽。
11.一種治療哺乳動物的動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、冠狀心臟病、冠狀血管疾病、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症或心肌梗死的方法，所述方法包括對需要這種治療的哺乳動物給予治療動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、冠狀心臟病、冠狀血管疾病、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血症、低α脂蛋白血症、高膽固醇血症、高甘油三酯血症、家族性高膽固醇血症或心肌梗死的用量的權利要求1或10所述的化合物或所述化合物的藥學可接受的鹽。
12.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權利要求1或10所述的化合物或者所述化合物的藥學可接受的鹽、以及藥學可接受的載劑、稀釋劑或載體。
13.一種藥物複合組合物，其包括治療有效量的包含下述成分的組合物
第一化合物，所述第一化合物是權利要求1或10所述的化合物或者所述化合物的藥學可接受的鹽；
第二化合物，所述第二化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、MTP/ApoB分泌抑制劑、PPAR調節劑、膽酸再攝取抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽固醇合成抑制劑、纖維酸鹽、煙酸、煙酸和洛伐他汀的組合、煙酸和辛伐他汀的組合、煙酸和阿託伐他汀的組合、氨氯地平與阿託伐他汀的組合、離子交換樹脂、抗氧化劑、ACAT抑制劑或膽酸螯合劑；以及
藥學可接受的載劑、稀釋劑或載體。
14.如權利要求13所述的藥物複合組合物，其中所述第二化合物是HMG CoA還原酶抑制劑、PPAR調節劑或煙酸。
15.如權利要求14所述的藥物複合組合物，其中所述第二化合物是非諾貝特、吉非貝齊、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿託伐他汀、雷伐他汀、羅蘇伐他汀或匹伐他汀。
全文摘要
本發明提供了式(I)的二苄胺化合物及衍生物、含有該化合物的藥物組合物和該化合物在下述方面的應用其用於提高某些血漿脂質含量(包括高密度脂蛋白-膽固醇)及降低某些其他血漿脂質含量(例如LDL-膽固醇和甘油三酯)，由此治療某些哺乳動物(包括人類)因低含量的HDL膽固醇和/或高含量的LDL膽固醇及甘油三酯而加劇的疾病，例如動脈粥樣硬化和心血管疾病。
文檔編號C07D401/12GK101437803SQ200780016505
公開日2009年5月20日 申請日期2007年2月28日 優先權日2006年3月10日
發明者喬治·錢格, 拉維·S·加裡吉帕蒂, 布魯斯·A·利夫克, 戴維·A·佩裡 申請人:輝瑞產品公司