作為菸鹼性乙醯膽鹼拮抗劑的雙芳基取代的二氮雜雙環烷烴的製作方法

2023-07-05 14:48:46

專利名稱：作為菸鹼性乙醯膽鹼拮抗劑的雙芳基取代的二氮雜雙環烷烴的製作方法
技術領域：
本發明涉及二氮雜雙環烷烴醯胺或其藥學上可接受的鹽，其製備方法，含有它們的藥物組合物和其治療用途。本發明也涉及用作菸鹼性乙醯膽鹼受體(nAChRs)配體的化合物。
背景技術：
在許多涉及到降低膽鹼功能的病症如阿爾茨海默氏病、認知或注意力病症、焦慮、憂鬱症、吸菸停止、神經保護、精神分裂症、痛覺喪失、圖雷特綜合症、和帕金森氏症的治療中使用結合菸鹼性乙醯膽鹼受體的化合物已經有人討論過，參見McDonald等人，(1995)，「Nicotinic Acetylcholine ReceptorsMolecular Biology，Chemistry andPharmacology」，第5章，Annual Reports in Medicinal Chemistry，30卷，41-50頁，Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等人(1994)，「Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors」，Drug NewsPerspectives，7卷，205-223頁。

發明內容
我們已經發明了式I的化合物 其中A是式II的部分
D是氧或硫，E是單鍵，氧，硫，或NR3；Ar1是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar1是苯基；Ar2是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar2是苯基，或Ar2是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的8-、9-或10-元稠合芳族碳環或稠合芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或8-、9-或10-元稠合芳族碳環；環Ar1和Ar2被0、1、2或3個取代基取代，這些取代基選自滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，CN，NO2，CF3NR1R2，CH2NR1R2，OR2，CH2OR2，或CO2R3；R1和R2在各種情況下獨立地選自氫，C1-4烷基，芳基，雜芳基，C(O)R3，C(O)NHR3，CO2R3或SO2R3，或R1和R2結合在一起為-(CH2)iG(CH2)k-，其中G是氧，硫，NR3，或直鍵；a，b和c各自是1或2；j是2，3或4，k是0，1或2；和R3在各種情況下獨立地選自氫，C1-4烷基，芳基，或雜芳基，或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽。
本發明的一個實施方案包括其中D是氧的化合物。
本發明的另一個實施方案包括其中E是單鍵的化合物。
本發明的另一個實施方案包括其中E是氧或NR3的化合物。
本發明一個特定的實施方案包括其中A是下式II的化合物
或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽。
本發明特定的化合物是其中Ar1是含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar1是苯基的化合物。
本發明特別的化合物還有其中Ar1是苯環、呋喃環或噻吩環的化合物。
本發明特別的化合物還有其中Ar2是含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar2是苯基的化合物。
本發明特別的化合物還有其中Ar2是苯環、呋喃環、噻吩環、或吡啶環的化合物。
本發明特別的化合物還有其中-EAr2和Ar1上的C(＝D)A部分相對於彼此處於1，3-位關係的化合物。
本發明特別的化合物還有其中Ar1和Ar2被0或1個選自如下所述的取代基取代的化合物，所述取代基為滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2- 4炔基，CN，NO2，NR1R2，CH2NR1R2，OR2，CH2OR2，CO2R3，和CF3。
本發明特定的化合物還有這樣的化合物，其中A是下式II的部分 D是氧，E是單鍵；Ar1是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar1是苯基；Ar2是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar2是苯基，或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽。
本發明更特別的化合物是，其中Ar1是苯環、呋喃環或噻吩環的那些。
本發明特別的化合物還有，其具有相對於彼此處於1，3-位關係的-EAr2和-C(＝O)A基團，且其中Ar2具有0或1個選自如下所述的取代基滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，CN，NO2，NR1R2，CH2NR1R2，OR1，CH2OR1，CO2R3，和CF3。
本發明最特別的化合物包括(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(聯苯-3-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(2-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(3-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(4-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(呋喃-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(呋喃-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(聯苯-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(2-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(3-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(4-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(2-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(3-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(4-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-苯基噻吩-4-基)甲酮；
(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(2-吡啶基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(2-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(3-吡啶基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(3-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(4-吡啶基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(4-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-2-基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(呋喃-2-基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-3-基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(呋喃-3-基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-2-基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(噻吩-2-基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-3-基)噻吩-3-基)甲酮；又名(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(噻吩-3-基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-苯基呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(2-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(3-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(4-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-3-基)呋喃-2-基)甲酮。
本發明的其他化合物是(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(4-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-3-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)甲酮；和(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-3-基)噻吩-2-基)甲酮。
本發明還有其他的化合物是
(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-苯基呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(2-吡啶基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(3-吡啶基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(4-吡啶基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(呋喃-2-基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(呋喃-3-基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(噻吩-2-基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(噻吩-3-基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-苯基噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(2-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(3-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(4-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-3-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)甲酮；和(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-3-基)噻吩-2-基)甲酮。
本發明所有的實施方案和特定形式均包含所有的對映異構體，非對映異構體，和其藥學上可接受的衍生物和化合物的鹽。
本發明的化合物是潛在的菸鹼性乙醯膽鹼受體的配體。
藥學上可接受的衍生物包括溶劑化物和鹽。例如，式I的化合物可以形成與酸，如通用的藥學上可接受的酸如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸形成的酸加成鹽。
本發明的化合物可用於治療或預防其中活化α7菸鹼樣受體時有益的人類疾病或狀況，以及用於治療或預防精神病或智力損傷病症。這種狀況、疾病或病症的實例是阿爾茨海默氏病，學習能力不足，認知能力不足，注意力不足，記憶喪失，注意力不足引起的機能亢進病症，焦慮，精神分裂症，狂躁或狂躁性憂鬱症，帕金森氏症，亨廷頓病，圖雷特綜合症，其中存在膽鹼功能突觸損失的神經變性病症，時差反應，吸菸停止，包括由暴露於含菸鹼產品時產生的菸鹼成癮，疼痛，潰瘍性結腸炎和應激性腸病。
除非另外指出，這裡使用的「C1-4烷基」包括但是不局限於甲基，乙基，正丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，仲丁基，不論是單獨存在或是作為另一個基團的一部分，C1-4烷基均可以是直鏈或支鏈的，和C3-4烷基包括環狀烷基部分環丙基和環丁基。在本發明中提到的烷基可以具有1、2或3個滷素取代基。
除非另外指出，這裡使用的「C2-4鏈烯基」包括但是不局限於1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基和3-丁烯基。
除非另外指出，這裡使用的「C2-4炔基」包括但是不局限於乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。
除非另外指出，這裡使用的芳基是指苯環，其可以具有1、2或3個選自滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，CN，NO2和CF3的取代基。
除非另外指出，這裡使用的雜芳基是指含有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的5-或6-元芳族或雜芳族環，條件是該芳環包含至少一個氮、氧、或硫原子。
除非另外指出，這裡使用的滷素是指氟，氯、溴或碘。
製備方法在下述反應流程和文字中，除非另外指出，A，E，Ar1和Ar2定義如式I。
其中E代表單鍵的式I化合物可以根據流程I列出的方法製備。
流程1
其中D是氧、E是單鍵的式I化合物可以由其中J是處於環Ar1上的滷素或OSO2CF3的式VI化合物(在此位置上形成連接到環Ar2上的鍵)，通過在適當的有機金屬催化劑和溶劑的存在下，與適當的式VII的有機金屬化合物反應製備。適當的式VII化合物包括硼酸，其中M是B(OH)2，和有機錫化合物，其中M是適當的三烷基甲錫烷基，例如三甲基甲錫烷基或三正丁基甲錫烷基。適當的有機金屬催化劑包括鈀(O)絡合物，例如四(三苯基膦)鈀(O)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)與適當的三芳基膦或三芳基胂配體如三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦或三苯胂的組合。
適當的溶劑包括惰性醚溶劑如1，2-乙二醇二甲醚、四氫呋喃、或1，4-二氧六環，或醇如乙醇，或其混合物。如果式VII化合物是硼酸，則優選除了其他試劑之外還存在適當的鹼。適當的鹼包括碳酸鈉，碳酸銫，和氫氧化鋇。反應在0-120℃的溫度下進行，優選60-120℃。
其中D是氧、E是單鍵的式I化合物也可以由式VIII的有機金屬化合物通過與其中J是滷素或OSO2CF3的式IX化合物在適當的有機金屬催化劑和溶劑的存在下反應來製備。適當的式VIII化合物包括硼酸，其中M是B(OH)2，和有機錫化合物，其中M是適當的三烷基甲錫烷基，例如三甲基甲錫烷基或三正丁基甲錫烷基。
適當的有機金屬催化劑包括鈀(O)絡合物，例如四(三苯基膦)鈀(O)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)與適當的三芳基膦或三芳基胂配體如三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦或三苯胂的組合。
適當的溶劑包括惰性醚溶劑如1，2-乙二醇二甲醚、四氫呋喃、或1，4-二氧六環，或醇如乙醇，或其混合物。
如果式VIII化合物是硼酸，則優選除了其他試劑之外還存在適當的鹼。適當的鹼包括碳酸鈉，碳酸銫，和氫氧化鋇。反應在0-120℃的溫度下進行，優選60-120℃。
其中D是氧、E是單鍵的式I化合物還可以由式X的化合物，通過用適當的醯化方法與適當的式XI化合物(其中L是適當的離去基團)反應來製備。適當的離去基團L包括OH，滷素，O-烷基，O-芳基，OCO烷基，OCO芳基。適當的醯化方法包括，在0-120℃，在適當的溶劑中用式XI化合物處理式X化合物。對於反應的發生來說，也可能需要存在鹼，或當Y＝OH時，存在偶合劑。用於所述反應的適當的鹼包括4-(N，N-二甲氨基)吡啶，吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺。優選的鹼是N，N-二異丙基乙胺。當L＝OH時，適當的偶合劑包括碳二亞胺，例如1，3-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；磷鎓試劑，例如苯並三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或苯並三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽；以及脲鎓試劑，如O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。優選的偶合劑是O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。適當的反應溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，四氫呋喃，或氯仿。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。反應優選在0-50℃的溫度下進行，最優選20-30℃。
其中D是硫、E是單鍵的式I化合物可以由其中D是氧、E是單鍵的式I化合物通過與適當的硫化物在適當的溶劑中反應製備。優選的硫化物是磷硫化物，特別是4-甲氧苯基-硫羰基膦化硫二聚物(「拉韋松試劑」)，和五硫化二磷。適當的反應溶劑包括芳香烴溶劑，例如甲苯或二甲苯。反應在0-200℃的溫度下進行，優選50-180℃。
其中J是滷素的某些式VI化合物可以由其中J是氫的式VI化合物通過與適當的滷化劑在適當的溶劑中反應製得。適當的滷化劑包括溴。適當的溶劑包括乙酸。反應優選在0-50℃的溫度下進行，最優選0-25℃。
其中J是OSO2CF3的式VI化合物可以由其中J是OH的式VI化合物通過與三氟甲烷磺酸酸酐或其他的三氟甲烷磺醯化劑在鹼和適當溶劑的存在下反應而製備。適當的鹼包括吡啶，和2，6-二叔丁基吡啶。反應優選在-78到120℃的溫度下進行，最優選-78到0℃。
其中J是氫、滷素、OH、或OSO2CF3的式VI化合物可以通過使用適當的醯化方法，由式X化合物與適當的式XII化合物反應製備，在式XII中，L是適當的離去基團，J是氫、滷素、OH、或OSO2CF3。適當的離去基團L包括OH，滷素，O-烷基，O-芳基，OCO烷基，OCO芳基。適當的醯化方法包括，在0-120℃，在適當的溶劑中用式XII化合物處理式X化合物。對於反應的發生來說，也可能需要存在鹼，或當L＝OH時，存在偶合劑。用於所述反應的適當的鹼包括4-(N，N-二甲氨基)吡啶，吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺。優選的鹼是N，N-二異丙基乙胺。當Y＝OH時，適當的偶合劑包括碳二亞胺，例如1，3-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；磷鎓試劑，例如苯並三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或苯並三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽；以及脲鎓試劑，如O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。優選的偶合劑是O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。適當的反應溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，四氫呋喃，或氯仿。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。反應優選在0-50℃的溫度下進行，最優選20-30℃。
其中M是B(OH)2的式VIII化合物可以通過本領域技術人員公知的方法，由其中J是氫、滷素、或OSO2CF3的式VI化合物製備。例如，其中J是氫或滷素的式VI化合物可以通過先轉化為相應的芳基鋰或芳基鎂化合物，隨後與硼酸三甲酯反應並緊接著使所得硼酸酯水解而轉化為其中M是B(OH)2的式VIII化合物。反應在適當的惰性溶劑，比如四氫呋喃中進行。或者，其中J是滷素或OSO2CF3的式VI化合物可以通過與二(頻哪醇合)二硼以及有機金屬催化劑反應，隨後使所得硼酸酯水解而轉化為其中M是B(OH)2的式VIII化合物。進行這種轉化的典型的方法，參見，例如，Organic Syntheses，1963，Coll.Vol.4，68；J.Org.CheM.1995，60，7508。
其中M是三烷基甲錫烷基的式VIII化合物可以通過本領域技術人員公知的方法由其中J是氫、滷素、或OSO2CF3的式VI化合物製備。例如，其中J是氫或滷素的式VI化合物可以通過先轉化為相應的芳基鋰或芳基鎂化合物，隨後與適當的三烷基甲錫烷基滷化物反應而轉化為其中M是三烷基甲錫烷基的式VIII化合物。反應在適當的惰性溶劑，比如四氫呋喃中進行。反應在-78到20℃的溫度下進行，優選-78到0℃。或者，其中J是滷素或OSO2CF3的式VI化合物可以通過與適當的二(三烷基錫)反應而轉化為其中M是三烷基甲錫烷基的式VIII化合物。反應在適當的有機金屬催化劑如四(三苯基膦)存在下，在適當的惰性溶劑比如四氫呋喃中進行。反應溫度為0℃-150℃，優選20℃-100℃。
其中M是B(OH)2或三烷基甲錫烷基的式VIII化合物可以通過使用適當的醯化方法，由式X化合物與適當的式XIII化合物反應製備，在式XIII中，L是適當的離去基團，M是B(OH)2或三烷基甲錫烷基。適當的離去基團L包括OH，滷素，O-烷基，O-芳基，OCO烷基，OCO芳基。適當的醯化方法包括，在0-120℃，在適當的溶劑中用式XIII化合物處理式X化合物。對於反應的發生來說，也可能需要存在鹼，或當L＝OH時，存在偶合劑。用於所述反應的適當的鹼包括4-(N，N-二甲氨基)吡啶，吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺。優選的鹼是N，N-二異丙基乙胺。當L＝OH時，適當的偶合劑包括碳二亞胺，例如1，3-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；磷鎓試劑，例如苯並三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或苯並三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽；以及脲鎓試劑，如O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。優選的偶合劑是O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。適當的反應溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，四氫呋喃，或氯仿。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。反應優選在0-50℃的溫度下進行，最優選20-30℃。
式XI化合物可以由其中J是位於環Ar1上的滷素或OSO2CF3取代基的式XII化合物(在此位置上形成連接到環Ar2上的鍵)，通過與適當的式VII的有機金屬化合物在適當的有機金屬催化劑和溶劑的存在下反應製備。適當的式VII化合物包括硼酸，其中M是B(OH)2，和有機錫化合物，其中M是適當的三烷基甲錫烷基，例如三甲基甲錫烷基或三正丁基甲錫烷基。適當的有機金屬催化劑包括鈀(O)絡合物，例如四(三苯基膦)鈀(O)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)與適當的三芳基膦或三芳基胂配體如三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦或三苯胂的組合。適當的溶劑包括惰性醚溶劑如1，2-乙二醇二甲醚、四氫呋喃、或1，4-二氧六環，或醇如乙醇，或其混合物。如果式VII化合物是硼酸，則優選除了其他試劑之外還存在適當的鹼。適當的鹼包括碳酸鈉，碳酸銫，和氫氧化鋇。反應在0-120℃的溫度下進行，優選60-120℃。
式XI化合物也可以由式XIII的有機金屬化合物通過與其中J是滷素或OSO2CF3的式IX化合物在適當的有機金屬催化劑和溶劑的存在下反應來製備。適當的式VIII化合物包括硼酸，其中M是B(OH)2，和有機錫化合物，其中M是適當的三烷基甲錫烷基，例如三甲基甲錫烷基或三正丁基甲錫烷基。適當的有機金屬催化劑包括鈀(O)絡合物，例如四(三苯基膦)鈀(O)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)與適當的三芳基膦或三芳基胂配體如三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦或三苯胂的組合。適當的溶劑包括惰性醚溶劑如1，2-乙二醇二甲醚、四氫呋喃、或1，4-二氧六環，或醇如乙醇，或其混合物。如果式VIII化合物是硼酸，則優選除了其他試劑之外還存在適當的鹼。適當的鹼包括碳酸鈉，碳酸銫，和氫氧化鋇。反應在0-120℃的溫度下進行，優選60-120℃。
式VII化合物和式XIII化合物或者是市售的，或者可以通過本領域技術人員公知的方法製備。具體地講，用於將芳基滷或雜芳基滷轉化為芳基或雜芳基硼酸或芳基或雜芳基三烷基錫烷的方法對本領域技術人員來說是公知的，所提供的方法用於將其中J是滷素的式IX化合物轉化為式VII化合物，和將其中J是滷素的式XII化合物轉化為式XIII化合物。比如，通過先由芳基或雜芳基滷化物轉化為芳基鋰或芳基鎂化合物，隨後與硼酸三甲酯反應，或通過使芳基或雜芳基滷化物與二(頻哪醇合)二硼及有機金屬催化劑反應隨後將所得的硼酸酯水解，可以合成硼酸(參見，例如，Organic Syntheses，1963，Coll.Vol.4，68；J.Org Chem.1995，60，7508)。三烷基錫烷可以通過先把芳基或雜芳基滷化物轉化為芳基鋰或芳基鎂化合物隨後與適當的氯化三烷基錫反應，或通過使芳基或雜芳基滷化物與適當的二(三烷基錫)和有機金屬催化劑反應而合成出來。
其中E是氧、硫、或NR3的式I化合物可以根據流程2列出的方法製備。
流程2其中D是氧、E是NR3的式I化合物可以由其中J是處於環Ar1上的滷素或OSO2CF3取代基的式VI化合物(在此位置上形成連接到氮上的鍵)，通過與適當的其中EH是NHR3的式XIV的胺反應製備。反應可以通過在適當的強鹼存在下在惰性溶劑中加熱進行。適當的惰性溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧六環、1，2-乙二醇二甲醚、或二(2-甲氧基乙基)醚，烴熔劑如苯或甲苯，或醯胺溶劑如二甲基甲醯胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮。優選的溶劑是四氫呋喃。適當的強鹼包括鹼金屬醇鹽或醯胺鹼，例如叔丁氧基鈉或叔丁氧基鉀，二(三甲基甲矽烷)醯胺鋰，或二異丙基醯胺鋰。優選的強鹼是叔丁氧基鈉。反應可能需要，並優選在有機金屬催化劑的存在下進行。適當的有機金屬催化劑包括鈀(O)與適當的膦配體的絡合物，優選三芳基膦配體，最優選二齒三芳基膦配體。優選的配體包括2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-聯萘或1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵。該催化劑可以通過使適當的鈀(O)源，例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)，與膦配體組合合成，並且其可以預先形成或者通過在反應混合物中包括鈀源和膦配體而原位形成。反應在0-150℃的溫度下進行，優選60-120℃。
其中D是氧，E是R3的式I化合物也可以由其中J是處於環Ar2上的滷素或OSO2CF3取代基的式IX化合物(在此位置上形成連接到氮上的鍵)，通過與適當的其中EH是NHR3的式XV的胺反應製備。反應可以通過在適當的強鹼存在下在惰性溶劑中加熱進行。適當的惰性溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧六環、1，2-乙二醇二甲醚、或二(2-甲氧基乙基)醚，烴熔劑如苯或甲苯，或醯胺溶劑如二甲基甲醯胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮。優選的溶劑是四氫呋喃。適當的強鹼包括鹼金屬醇鹽或醯胺鹼，例如叔丁氧基鈉或叔丁氧基鉀，二(三甲基甲矽烷)醯胺鋰，或二異丙基醯胺鋰。優選的強鹼是叔丁氧基鈉。反應可能需要，並優選在有機金屬催化劑的存在下進行。適當的有機金屬催化劑包括鈀(O)與適當的膦配體的絡合物，優選三芳基膦配體，最優選二齒三芳基膦配體。優選的配體包括2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-聯萘或1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵。該催化劑可以通過使適當的鈀(O)源，例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)，與膦配體組合合成，並且其可以預先形成或者通過在反應混合物中包括鈀源和膦配體而原位形成。反應在0-150℃的溫度下進行，優選60-120℃。
其中D是氧，E是氧或硫的式I化合物可以由其中J是處於環Ar1上的滷素或OSO2CF3取代基的式VI化合物(在此位置上形成連接到氧上的鍵)，通過與適當的其中EH是OH或SH的式XIV化合物反應製備。反應可以通過在適當的鹼存在下在惰性溶劑中加熱進行。反應可能需要，並優選在催化劑的存在下進行。適當的惰性溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧六環、1，2-乙二醇二甲醚、或二(2-甲氧基乙基)醚，醯胺溶劑如二甲基甲醯胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮，或鹼性雜環芳香族溶劑如吡啶。優選的溶劑是吡啶。適當的鹼包括鹼金屬醇鹽，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。適當的有機金屬催化劑包括銅或其鹽，優選銅(I)鹽，最優選碘化銅(I)。反應在0-150℃的溫度下進行，優選100-150℃。
其中D是氧，E是氧或硫的式I化合物還可以由其中J是處於環Ar2上的滷素或OSO2CF3取代基的式IX化合物(在此位置上形成連接到氮上的鍵)，通過與適當的其中EH是OH或SH的式XV化合物反應製備。反應可以通過在適當的鹼存在下在惰性溶劑中加熱進行。反應可能需要，並優選在催化劑的存在下進行。適當的惰性溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧六環、1，2-乙二醇二甲醚、或二(2-甲氧基乙基)醚，醯胺溶劑如二甲基甲醯胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮，或鹼性雜環芳香族溶劑如吡啶。優選的溶劑是吡啶。適當的鹼包括鹼金屬醇鹽，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。適當的有機金屬催化劑包括銅或其鹽，優選銅(I)鹽，最優選碘化銅(I)。反應在0-150℃的溫度下進行，優選100-150℃。
其中D是氧，E是氧、硫、或NR3的式I化合物也可以通過使用適當的醯化方法，由式X化合物與適當的其中E是氧、硫、或NR3，L是適當的離去基團的式XVI化合物反應製備。適當的離去基團L包括OH，滷素，O-烷基，O-芳基，OCO烷基，OCO芳基。適當的醯化方法包括，在0-120℃，在適當的溶劑中用式XI化合物處理式X化合物。對於反應的發生來說，也可能需要存在鹼，或當Y＝OH時，存在偶合劑。用於所述反應的適當的鹼包括4-(N，N-二甲氨基)吡啶，吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺。優選的鹼是N，N-二異丙基乙胺。當L＝OH時，適當的偶合劑包括碳二亞胺，例如1，3-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；磷鎓試劑，例如苯並三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或苯並三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽；以及脲鎓試劑，如O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。優選的偶合劑是O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。適當的反應溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，四氫呋喃，或氯仿。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。反應優選在0-50℃的溫度下進行，最優選20-30℃。
其中EH是OH、SH、或NHR3的式XV化合物可以通過使用適當的醯化方法，由式X化合物與適當的式XVII化合物反應製備，在式XVII中，L是適當的離去基團，EH是OH、SH、或NHR3。適當的離去基團L包括OH，滷素，O-烷基，O-芳基，OCO烷基，OCO芳基。適當的醯化方法包括，在0-120℃，在適當的溶劑中用式XVII化合物處理式X化合物。對於反應的發生來說，也可能需要存在鹼，或當L＝OH時，存在偶合劑。用於所述反應的適當的鹼包括4-(N，N-二甲氨基)吡啶，吡啶，三乙胺，N，N-二異丙基乙胺。優選的鹼是N，N-二異丙基乙胺。當L＝OH時，適當的偶合劑包括碳二亞胺，例如1，3-二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；磷鎓試劑，例如苯並三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽或苯並三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽；以及脲鎓試劑，如O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。優選的偶合劑是O-苯並三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。適當的反應溶劑包括N，N-二甲基甲醯胺，二甲亞碸，四氫呋喃，或氯仿。優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。反應優選在0-50℃的溫度下進行，最優選20-30℃。
其中E是NR3，R3是烷基的式I、XIV、XV、或XVII的化合物可以由其中R3是氫的相應通式化合物通過適當的烷基化方法製備。典型的烷基化方法包括用適當的烷基滷或磺酸酯和鹼如氫化鈉，在適當的溶劑如N，N-二甲基甲醯胺中進行處理，或使用適當的醛或酮和適當的還原劑一起，在酸性催化劑的存在下，在惰性溶劑中進行還原性烷基化。優選的方法是還原性烷基化。適當的還原劑包括硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。優選的還原劑是硼氫化鈉。適當的惰性溶劑包括水，甲醇或乙醇。優選的溶劑是甲醇。適當的酸性催化劑包括乙酸或氯化鋅。優選的酸性催化劑是乙酸。反應通常在0-100℃的溫度下進行，優選20-65℃。
其中E是NR3，R3是芳基或雜芳基的式I、XIV、XV、或XVII化合物可以由其中R3是氫的相應通式化合物通過與適當的芳族或雜芳香滷化物或三氟甲烷磺酸酯反應製備。反應可以通過在適當的強鹼存在下在惰性溶劑中加熱進行。適當的惰性溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧六環、1，2-乙二醇二甲醚、或二(2-甲氧基乙基)醚，烴熔劑如苯或甲苯，醯胺溶劑如N，N-二甲基甲醯胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮。優選的溶劑是四氫呋喃。適當的強鹼包括鹼金屬醇鹽或醯胺鹼，例如叔丁氧基鈉或叔丁氧基鉀，二(三甲基甲矽烷)醯胺鋰，或二異丙基醯胺鋰。優選的強鹼是叔丁氧基鈉。反應可能需要，並優選在有機金屬催化劑的存在下進行。適當的有機金屬催化劑包括鈀(O)與適當的膦配體的絡合物，優選三芳基膦配體，最優選二齒三芳基膦配體。優選的配體包括2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-聯萘或1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵。該催化劑可以通過使適當的鈀(O)源，例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)，與膦配體組合合成，並且其可以預先形成或者通過在反應混合物中包括鈀源和膦配體而原位形成。反應在0-150℃的溫度下進行，優選60-120℃。
其中D是硫，E是氧或NR3的式I化合物可以由其中D是氧、E是氧或NR3的式I化合物通過與適當的硫化物在適當的溶劑中反應製備。優選的硫化物是磷硫化物，特別是4-甲氧苯基-硫羰基膦化硫二聚物(「拉韋松試劑」)，和五硫化二磷。適當的反應溶劑包括芳香烴溶劑，例如甲苯或二甲苯。反應在0-200℃的溫度下進行，優選50-180℃。
其中D是氧，E是NR3的式XVI化合物可以由其中J是處於環Ar1上的滷素或OSO2CF3取代基的式XII化合物(在此位置上形成連接到氮上的鍵)，通過與適當的其中EH是NHR3的式XIV的胺反應製備；或者，由其中EH是NHR3的式XVII化合物通過與適當的其中J是處於環Ar2上的滷素或OSO2CF3取代基的式IX化合物(在此位置上形成連接到氮上的鍵)反應製備。反應可以通過在適當的強鹼存在下在惰性溶劑中加熱進行。適當的惰性溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧六環、1，2-乙二醇二甲醚、或二(2-甲氧基乙基)醚，烴熔劑如苯或甲苯，或醯胺溶劑如二甲基甲醯胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮。優選的溶劑是四氫呋喃。適當的強鹼包括鹼金屬醇鹽或醯胺鹼，例如叔丁氧基鈉或叔丁氧基鉀，二(三甲基甲矽烷)醯胺鋰，或二異丙基醯胺鋰。優選的強鹼是叔丁氧基鈉。反應可能需要，並優選在有機金屬催化劑的存在下進行。適當的有機金屬催化劑包括鈀(O)與適當的膦配體的絡合物，優選三芳基膦配體，最優選二齒三芳基膦配體。優選的配體包括2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-聯萘或1，1′-二(二苯基膦)二茂鐵。該催化劑可以通過使適當的鈀(O)源，例如三(二亞苄基丙酮)二鈀(O)，與膦配體組合合成，並且其可以預先形成或者通過在反應混合物中包括鈀源和膦配體而原位形成。反應在0-150℃的溫度下進行，優選60-120℃。
其中D是氧，E是氧或硫的式XVI化合物可以由其中J是處於環Ar1上的滷素或OSO2CF3取代基的式XII化合物(在此位置上形成連接到氧或硫上的鍵)，通過與適當的其中EH是OH或SH的式XIV的胺反應製備；或者由其中EH是OH或SH的式XVII化合物通過與適當的其中J是處於環Ar2上的滷素或OSO2CF3取代基的式IX化合物(在此位置上形成連接到氧或硫上的鍵)反應製備。反應可以通過在適當的鹼存在下在惰性溶劑中加熱進行。反應可能需要，並優選在催化劑的存在下進行。適當的惰性溶劑包括醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二氧六環、1，2-乙二醇二甲醚、或二(2-甲氧基乙基)醚，醯胺溶劑如N，N-二甲基甲醯胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮，或鹼性雜環芳香族溶劑如吡啶。優選的溶劑是吡啶。適當的鹼包括鹼金屬醇鹽，或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。適當的有機金屬催化劑包括銅或其鹽，優選銅(I)鹽，最優選碘化銅(I)。反應在0-150℃的溫度下進行，優選100-150℃。
式IX、X、以及XII、XIV、和XVII的化合物或者是市售的，文獻中已知的，或者可以通過本領域技術人員已知的方法製備。具體地講，其中A是式II部分的式X化合物 可以通過以下文獻中描述的方法製備J.Gen.Chem.USSR，1964，2222-2228，US 4,895,543，或EP 215650。
本領域技術人員將會理解，本發明化合物中某些任選的芳族取代基可以通過使用芳族取代反應、或用於改變現有取代基的官能團轉化、或其組合引入。這種反應可以在上述方法之前或緊接著上述方法進行，並且包括在本發明中作為本發明方法的一部分。用於這一過程的試劑和反應條件在本領域中是已知的。可以使用的方法的特定實例包括，但是不局限於芳香環的親電官能化，例如通過硝化、滷化、或醯化；將硝基轉化為氨基，例如通過還原，如催化氫化；氨基或羥基的醯化、烷基化或磺醯化；通過轉化為中間體重氮鹽，隨後進行重氮鹽的親核或游離基取代，用另一個官能團置換氨基；或者例如通過親核或有機金屬催化取代反應將滷素置換為另一個官能團。
在必要時，可以使用如Greene和Wuts的標準文本「有機合成中的保護基」第3版(1999)中所述的保護基保護羥基、氨基、或其他反應性基團。
上述反應，除非另有說明，通常在約1-約3個大氣壓的壓力，優選在環境壓力(約一個大氣壓)下進行。
除非另有說明，上述反應在惰性氣氛中，優選在氮保護氣氛下進行。
本發明的化合物和中間體可以通過標準方法從它們的反應混合物中分離出來。
可以提到的式I化合物的酸加成鹽包括無機酸的鹽，例如鹽酸鹽和氫溴酸鹽；以及和有機酸形成的鹽如甲酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，苯甲酸鹽，酒石酸鹽，和富馬酸鹽。
式I化合物的酸加成鹽可以通過使游離鹼或鹽、對映異構體或其受保護的衍生物與一或多個當量的適當的酸反應得到。反應可以在鹽不溶於其中的溶劑或介質中進行，或者在鹽可溶於其中的溶劑中進行，例如，水，二氧六環，乙醇，四氫呋喃或乙醚，或者在溶劑的混合物中進行，這些溶劑可以真空除去或通過冷凍乾燥除去。反應可以是複分解方法，或者可以在離子交換樹脂上進行。
化合物以互變或對映異構形式存在，所有這些形式都包括在本發明的範圍內。不同的光學異構體可以通過用通用的分級結晶或手性HPLC分離化合物的外消旋混合物分離出來。或者，單獨的對映異構體可以通過使適當的光學活性原料在不會導致外消旋化的反應條件下反應製備。
中間體本發明的另一方面涉及新型中間體。令人感興趣的中間體是流程I中式VI的化合物。這些中間體可用於合成式I的化合物，但是它們的用途並不僅限於合成這種化合物。
因此，還提供式VI的化合物
其中Ar1是苯，呋喃，或噻吩環；J是滷素或OSO2CF3，條件是當Ar1是苯環時，J可以僅代表處於碳醯胺基團間位或對位的滷素或OSO2CF3；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
本發明這一方面特定的化合物包括(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-溴苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-溴苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-碘苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-碘苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-溴噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴呋喃-2-基)甲酮；和(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴呋喃-2-基)甲酮；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
中間體化合物可以以對映異構形式存在並且可以純的對映異構體、外消旋體或混合物形式使用。
實施例1(聯苯-3-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮 在環境溫度下，將聯苯-3-羧酸(52mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mL)和二異丙基乙胺(0.17mL，125mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併乙酸乙酯層並用水洗滌(2x)。用氮氣流吹除溶劑，得到(聯苯-3-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮(62mg，77％)，黃色油狀物。
MS(APCI+)313[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76-7.61(4H，m)，7.56-7.33(5H，m)，4.61-4.53(1H，m)，3.90-3.73(1H，m)，3.52-3.43(1H，m)，3.01-2.78(6H，m)，2.11-1.59(4H，m).
實施例2(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基呋喃-2-基)甲酮 在環境溫度下，將5-苯基呋喃-2-羧酸(49mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mL)和二異丙基乙胺(0.17mL，125mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併乙酸乙酯層並用水洗滌(2x)。用氮氣流吹除溶劑，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基呋喃-2-基)甲酮(26mg，34％)，黃色油狀物。
MS(APCI+)297[M+1]+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81-7.70(2H，m)，7.52-741(2H，m)，7.40-7.30(1H，m)，7.12-7.01(2H，m)，4.59-4.45(1H，m)，4.01-3.68(2H，m)，3.04-2.81(6H，m)，2.09-1.60(4H，m).
實施例3(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基噻吩-2-基)甲酮
在環境溫度下，將5-苯基噻吩-2-羧酸(103mg，0.50mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.50mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.50mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.50mL)和二異丙基乙胺(0.35mL，250mg，2.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌20小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取(2x)。合併乙酸乙酯層並用水洗滌(2x)。用氮氣流吹除溶劑，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2 ]壬-4-基)(5-苯基噻吩-2-基)甲酮(122mg，78％)，黃色油狀物。
MS(APCI+)313[M+1]+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74-7.66(2H，m)，7.53-7.32(5H，m)，4.53-4.39(1H，m)，3.89-3.72(2H，m)，3.01-2.83(5H，m)，2.06-1.85(2H，m)，1.82-1.64(2H，m).
實施例4(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)甲酮 在環境溫度下，將5-(2-吡啶基)噻吩-2-羧酸(42mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mmol)和二異丙基乙胺(0.17mL，125mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到41mg產物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH對反應混合物進行層析，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)甲酮(40mg，51％)，無色油狀物。
MS(APCI+)314[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(1H，d)，7.77-7.65(2H，m)，7.50(1H，d)，7.33(1H，d)，7.21-7.17(1H，m)，4.68(1H，s)，3.90(2H，t)，3.16-2.98(6H，m)，2.10-2.04(2H，m)，1.91(1H，s)，1.86-1.75(2H，m).
實施例5(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)甲酮 在環境溫度下，將5-溴噻吩-2-羧酸(104mg，0.502mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.502mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.502mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.502mmol)和二異丙基乙胺(0.350mL，260mg，2.01mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到(5-溴-噻吩-2-基)(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮(123mg，78％)。該產物不經純化直接取來用於下一反應。
在圓錐形微波容器中加入(5-溴-噻吩-2-基)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-甲酮(123mg，0.390mmol)，3-吡啶硼酸(58mg，0.468mmol)，二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(2.7mg，0.0039mmol)，碳酸銫(152mg，0.468mmol)，和7∶3∶2的DME/H2O/EtOH(2.5mL)。反應在160℃下，在Smith合成器中運行150秒。將反應混合物通過硅藻土墊過濾並用EtOAc洗滌(3x)。合併的乙酸乙酯層用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到62mg產物。用100％EtOAc到90∶10的EtOAc∶7N NH3/MeOH對混合物進行層析，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)甲酮(28mg，23％)，白色固體。
MS(APCI+)314[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(1H，d)，8.49(1H，dd)，8.05-7.78(1H，m)，728-7.21(3H，m)，4.58(1H，s)，3.85-3.76(2H，m)，3.09-2.91(6H，m)，2.03-2.01(2H，m)，1.80-1.69(2H，m).
實施例6(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-(3-噻吩-2-基-苯基)甲酮
在環境溫度下，將3-溴苯甲酸(101mg，0.502mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.502mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.502mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.502mmol)和二異丙基乙胺(0.350mL，260mg，2.01mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到(3-溴苯基)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-甲酮(108mg，70％)。該產物不經純化直接取來用於下一反應。
在圓錐形微波容器中加入(3-溴苯基)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-甲酮(108mg，0.349mmol)，2-噻吩硼酸(54mg，0.419mmol)，二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(2.4mg，0.00349mmol)，碳酸銫(137mg，0.419mmol)，和7∶3∶2的DME/H2O/EtOH(2.5mL)。反應在160℃下，在Smith合成器中運行150秒。將反應混合物通過硅藻土墊過濾並用EtOAc洗滌(3x)。合併的乙酸乙酯層用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到98mg產物。混合物經過Gilson反相HPLC，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-(3-噻吩-2-基苯基)-甲酮(90mg，83％)，無色油狀物。
MS(APCI+)313[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.04(1H，s)，7.72(1H，d)，7.62(1H，s)，7.47(1H，t)，7.35-7.29(3H，m)，7.11(1H，t)，5.05(1H，s)，3.93(2H，s)，3.55-3.52(6H，m)，2.39(2H，s)，2.20(2H，s).
實施例7(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-(3-噻吩-2-基-呋喃-2-基)甲酮
在環境溫度下，將5-溴-2-呋喃甲酸(96mg，0.502mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(100mg，0.502mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(68mg，0.502mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(161mg，0.502mmol)和二異丙基乙胺(0.350mL，260mg，2.01mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中攪拌24小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾後，真空除去溶劑，得到(5-溴-呋喃-2-基)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-甲酮(84mg，56％)。該產物不經純化直接取來用於下一反應。
在圓錐形微波容器中加入(5-溴-呋喃-2-基)-(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-甲酮(84mg，0.281mmol)，2-噻吩硼酸(43mg，0.337mmol)，二氯二(三苯基膦)-鈀(II)(2.0mg，0.00281mmol)，碳酸銫(110mg，0.337mmol)，和7∶3∶2的DME/H2O/EtOH(2.5mL)。反應在160℃下，在Smith合成器中運行150秒。將反應混合物通過硅藻土墊過濾並用EtOAc洗滌(3x)。合併的乙酸乙酯層用H2O洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到70mg產物。混合物經過Gilson反相HPLC，得到(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-(5-噻吩-2-基-呋喃-2-基)-甲酮(33mg，39％)，無色油狀物，TFA鹽。
MS(APCI+)303[M+1]+；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.55(1H，s)，7.35(2H，t)，7.11(1H，dd)，6.50(1H，d)，6.54(1H，s)，5.03-5.01(1H，m)，4.27(2H，s)，3.69-3.47(6H，m)，2.46(2H，s)，2.29-2.26(2H，m).
實施例8[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基](1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮 在環境溫度下，將5-(4-氯苯基)呋喃-2-羧酸(56mg，0.25mmol)，1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(50mg，0.25mmol)，1-羥基苯並三唑水合物(34mg，0.25mmol)，O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(81mg，0.25mL)和二異丙基乙胺(0.17mL，125mg，1.0mmol)在無水N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中攪拌42小時。把反應混合物傾入到1N氫氧化鈉溶液中並用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用1N NaOH(1x)、水(4x)、鹽水(1x)洗滌，並經Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，得到[5-(4-氯苯基)呋喃-2-基](1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)甲酮(76mg，92％)。米色半固體。
+1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83-7.74(2H，d)，7.58-7.49(2H，d)，7.18-7.11(1H，m)，7.11-7.04(1H，m)，4.55-4.46(1H，m)，3.97-3.68(2H，m)，3.04-2.84(6H，m)，2.09-1.89(2H，m)，1.89-1.61(2H，m).
藥物組合物本發明的另一方面，涉及一種用於在哺乳動物，優選人中治療或防止由菸鹼性乙醯膽鹼受體神經傳遞功能障礙產生的以下例示的狀況或病症的藥物組合物，其包括可有效治療或預防這種病症或狀況的式I化合物，其對映異構體或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的惰性載體。
對於上述用途來說，給藥劑量毫無疑問將隨使用的化合物、給藥形式和希望的治療而變化。但是，一般說來，當給以本發明的化合物時，日劑量為約0.1毫克-約20mg每公斤動物體重，優選每天分成1-4個劑量，或者以持續釋放的形式給藥可以得到令人滿意的結果。對於男性來說，總的日劑量在5毫克-1,400毫克範圍之內，更優選10毫克-100毫克，適合於口服的單元劑型包括2毫克-1,400毫克的化合物，其與固體或液體藥物載體或稀釋劑混合。
式I的化合物，其對映異構體，和其藥學上可接受的鹽，可以單獨使用或以適當的用於腸內或腸胃外投藥的藥用製劑形式使用。根據本發明的再一方面，提供一種藥物組合物，其優選包括低於80重量％，更優選低於50重量％的本發明的化合物，該化合物與藥學上可接受的惰性稀釋劑或載體混合。
稀釋劑和載體的實例是-用於片劑和糖衣丸乳糖，澱粉，滑石，硬脂酸；-膠囊酒石酸或乳糖；
-用於可注射溶液水，醇，甘油，植物油；-用於栓劑天然或硬化的油或蠟。
還提供一種用於製備這種藥物組合物的方法，其包括將各成分混合起來。
本發明的一個方面是，本發明的化合物、其對映異構體或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療或預防下文提到的疾病或狀況中的一種的藥物方面的用途，和治療或預防上述疾病或狀況中的一種的方法，其包括給以患者治療有效量的本發明的化合物，或其對映異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明的化合物是菸鹼性乙醯膽鹼受體的拮抗劑。雖然不局限於理論，但相信，α7 nAChR(菸鹼性乙醯膽鹼受體)亞型拮抗劑應該可用於治療或預防精神病病症和智力損傷病症，並且優於是或者也是α4nAChR亞型拮抗劑的化合物。因此，優選對α7 nAChR亞型有選擇性的化合物。本發明化合物的用途被認為，可作為藥物，特別是用於治療或預防精神病病症和智力損傷病症的藥物。精神病病症的實例包括精神分裂症，狂躁症、狂躁性憂鬱症，和焦慮。智力損傷病症的實例包括阿爾茨海默氏病，學習能力短缺，認知能力不足，注意力不足，記憶喪失，以及注意力不足引起的機能亢進病症。本發明的化合物也可作為鎮痛藥用於治療疼痛(包括慢性疼痛)，治療或預防帕金森氏症，亨廷頓病，圖雷特綜合症，以及存在膽鹼功能突觸損失的神經變性病症。所述化合物可以進一步用於治療或預防時差反應，用於誘發吸菸停止，和用於治療或預防菸鹼成癮(包括由暴露於含菸鹼產品而產生的成癮)。
我們也相信，本發明的化合物可用於治療和預防潰瘍性結腸炎。
藥理學本發明化合物的藥理學活性可以用下文所示的試驗測定試驗A-在α7 nAChR亞型上的親合性試驗125I-α-銀環蛇毒素(BTX)與大鼠塔蘭氏筋膜的結合在20體積冷的均化緩衝劑(HB組分濃度(mM)三(羥甲基)氨基甲烷50；MgCl21；NaCl120；KCl5；pH7.4)將大鼠塔蘭氏筋膜均化。將組織均漿在1000xg下離心5分鐘，保存上層清液並對團粒進行再萃取。將合併的上層清液在12000xg下離心20分鐘，洗滌，並再懸浮在HB中。將膜(30-80微克)在21℃下用5nM[125I]α-BTX、1毫克/毫升BSA(牛血清清蛋白)、試驗藥物、和或者2mM CaCl2或者0.5mMEGTA[乙二醇-二(β-氨乙基醚)]培養2小時，然後過濾，並用布朗代爾細胞收集器在Whatman玻璃纖維濾紙(厚度為C)上洗滌4次。用處於水中的1％的(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亞胺))對過濾器預處理3小時對過濾器空白是很關鍵的(每分鐘總計數0.07％)。非特異性結合由100μM(-)-菸鹼描述，特異性結合通常是75％。
試驗B-對於α4 nAChR亞型的親合性試驗[3H]-(-)-菸鹼結合使用從Martino-Barrows和Kellar方法(Mol Phann(1987)31169-174)改性的方法，如[125I]α-BTX結合試驗中那樣，將大鼠腦(皮層和塔蘭氏筋膜)在12,000xg下離心20分鐘，洗滌兩次，然後再懸浮在含有100μM氟磷酸二異丙基酯的HB中。在4℃下20分鐘之後，將膜(大約0.5毫克)在4℃下，用3nM[3H]-(-)-菸鹼、試驗藥物、1μM阿託品、和或者2mM CaCl2或者0.5mM EGTA培養1小時，然後使用布朗代爾細胞收集器在Whatman玻璃纖維濾紙(厚度為C)(用0.5％PEI預處理1小時)上過濾。非特異性結合通過100μM碳醯膽鹼描述，特異性結合通常是84％。
用於試驗A和B的結合數據分析使用非線性曲線擬合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1977)，Am.J.Physiol.，235E97-E102)計算IC50值和假Hill係數(nH)。使用非線性回歸程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))，將飽和曲線嵌合到一位點模型上，得到KD值，對於125I-α-BTx和[3H]-(-)-菸鹼配體來說，分別為1.67和1.70nM。使用通用的Cheng-Prusoff公式估算Ki值Ki＝[IC50]/((2+([配體]/[KD])n)1/n-1)其中，當nH＜1.5時，使用n＝1的值，當nH≥1.5時，使用n＝2的值。樣品一式三份進行試驗，並通常是±5％。使用6或以上的藥物濃度測定Ki值。本發明的化合物，在試驗A或者試驗B中，其結合親合性(Ki)均低於10μM，這表明，它們應該具有有用的治療活性。
本發明化合物有下列好處，即它們毒性小，更有效，作用時間較長，具有廣譜的活性，更有潛力，副作用較小，更容易被吸收，或者具有其他有用的藥理學性能。
權利要求
1.式I的化合物 其中A是式II的部分 D是氧或硫，E是單鍵，氧，硫，或NR3；Ar1是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar1是苯基；Ar2是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar2是苯基，或Ar2是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的8-、9-或10-元稠合芳族碳環或稠合芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或8-、9-或10-元芳族碳環；環Ar1和Ar2被0、1、2或3個取代基取代，這些取代基選自滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，CN，NO2，CF3，NR1R2，CH2NR1R2，OR2，CH2OR2，或CO2R3；R1和R2在各種情況下獨立地選自氫，C1-4烷基，芳基，雜芳基，C(O)R3，C(O)NHR3，CO2R3或SO2R3，或R1和R2結合在一起為-(CH2)jG(CH2)k-，其中G是氧，硫，NR3，或直鍵；a，b和c各自是1或2；j是2，3或4，k是0，1或2；和R3在各種情況下獨立地選自氫，C1-4烷基，芳基，或雜芳基，或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中D是氧。
3.根據權利要求2的化合物，其中E是單鍵。
4.根據權利要求2的化合物，其中E是氧或NR3。
5.根據權利要求1的化合物，其中A是下式II 或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求1的化合物或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽，其中Ar1是含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar1是苯基。
7.根據權利要求6的化合物，其中Ar1是苯環、呋喃環或噻吩環。
8.根據權利要求1的化合物或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽，其中Ar2是含有1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar2是苯基。
9.根據權利要求8的化合物，其中Ar2是苯環、呋喃環、噻吩環、或吡啶環。
10.根據權利要求1的化合物或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽，其中-EAr2和Ar1上的C(＝D)A部分相對於彼此處於1，3-位關係。
11.根據權利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2被0或1個選自如下所述的取代基取代滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，CN，NO2，NR1R2，CH2NR1R2，OR3，CH2OR3，CO2R3，和CF3，或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽。
12.根據權利要求1的化合物，其中A是下式II的部分 D是氧，E是單鍵；Ar1是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar1是苯基；Ar2是含有1、2或3個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環，其中不超過一個的所述雜原子是氧或硫，或Ar2是苯基，或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽。
13.權利要求12的化合物，其中Ar1是苯環、呋喃環或噻吩環。
14.根據權利要求1的化合物，其具有相對於彼此處於1，3-位關係的-EAr2和-C(＝O)A基團，且其中Ar2具有0或1個選自如下所述的取代基滷素，C1-4烷基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，CN，NO2，NR1R2，CH2NR1R2，OR1，CH2OR1，CO2R3，和CF3。
15.根據權利要求1的化合物，其選自(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(聯苯-3-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(2-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(3-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(4-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(呋喃-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(呋喃-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(聯苯-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(2-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(3-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(4-吡啶基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(2-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(3-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(4-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-苯基噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(2-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(3-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(4-吡啶基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(呋喃-2-基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(呋喃-3-基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(噻吩-2-基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(噻吩-3-基)噻吩-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-苯基呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(2-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(3-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(4-吡啶基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-2-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-3-基)呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(2-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(4-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(呋喃-3-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-(噻吩-3-基)噻吩-2-基)甲酮。(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-苯基呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(2-吡啶基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(3-吡啶基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(4-吡啶基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(呋喃-2-基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(呋喃-3-基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(噻吩-2-基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(2-(噻吩-3-基)呋喃-4-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-苯基噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(2-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(3-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(4-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-2-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(呋喃-3-基)噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)甲酮；或(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-(噻吩-3-基)噻吩-2-基)甲酮，或其非對映異構體、對映異構體或藥學上可接受的鹽。
16.根據權利要求1-15任一項的化合物，其用於治療。
17.根據權利要求1-15任一項的化合物，其用作藥物。
18.權利要求1-15任一項定義的化合物在製備用於治療或預防精神病、智力損傷病症、其中活化α7菸鹼性受體時有益的人類疾病或狀況、阿爾茨海默氏病、學習能力不足、認知能力不足、注意力不足、記憶缺失、路易小體痴呆、注意力不足引起的機能亢進病症、焦慮、精神分裂症、狂躁或狂躁性憂鬱症、帕金森氏症、亨廷頓病、圖雷特綜合症、其中存在膽鹼能突觸損失的神經變性病症、時差反應、吸菸停止、包括由暴露於含菸鹼產品時產生的菸鹼成癮、疼痛、潰瘍性結腸炎或急躁性腸綜合症的藥物方面的用途。
19.一種治療或預防精神病、智力損傷病症、其中活化α7菸鹼樣受體時有益的人類疾病或狀況、阿爾茨海默氏病、學習能力不足、認知能力不足、注意力不足、記憶缺失、路易小體痴呆、注意力不足引起的機能亢進病症、焦慮、精神分裂症、狂躁或狂躁性憂鬱症、帕金森氏症、亨廷頓病、圖雷特綜合症、其中存在膽鹼能突觸損失的神經變性病症、時差反應、吸菸停止、包括由暴露於含菸鹼產品時產生的菸鹼成癮、疼痛或潰瘍性結腸炎的方法，該方法包括給以治療有效量的權利要求1-15任一項定義的化合物。
20.一種藥物組合物，其包括權利要求1-15任一項定義的化合物，和至少一種藥理學可接受的賦形劑或稀釋劑。
21.製備如權利要求1-15任一項定義的式I化合物的方法，其包括使式VI的化合物在有機金屬催化劑和溶劑的存在下，與式VII的有機金屬化合物反應， Ar2-MVII其中，J代表在環Ar1取代的滷素或OSO2CF3取代基，在這一位置上形成連接到環Ar2上的鍵。
22.式VI的化合物 其中Ar1是苯，呋喃，或噻吩環；J是滷素或OSO2CF3，條件是當Ar1是苯環時，J可以僅代表處於碳醯胺基團間位或對位的滷素或OSO2CF3；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
23.根據權利要求22的化合物，其選自(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-溴苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-溴苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(3-碘苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-碘苯基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(4-溴噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴噻吩-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴呋喃-2-基)甲酮；(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴呋喃-2-基)甲酮；和(1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)(5-溴呋喃-2-基)甲酮；或其對映異構體或藥學上可接受的鹽。
全文摘要
式(I)的菸鹼性乙醯膽鹼受體拮抗劑，其中D，Ar
文檔編號A61K31/551GK1678615SQ03819479
公開日2005年10月5日 申請日期2003年8月13日 優先權日2002年8月14日
發明者G·埃恩斯特, E·菲利普斯, R·施米興 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司