氮雜羥基吲哚衍生物的製作方法

2023-07-29 19:52:11 6

專利名稱：氮雜羥基吲哚衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及氮雜羥基吲哚類化合物，具體涉及4-，5-，6-，和7-氮雜羥基吲哚衍生物，這類化合物的藥用組合物和採用這類化合物的治療方法。
美國專利4，569，942公開了某些下式所示2-羥基吲哚-1-甲醯氨類化合物
式中，實際上，X是H、氟、氯、溴、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、三氟甲基、(C1-4)烷基亞磺醯基、(C1-4)烷基磺醯基、硝基、苯基、(C2-4)烷醯基、苯甲醯基、噻吩甲醯基、(C1-4)烷基醯氨基、苯甲醯胺基或在每個烷基上含有1至3個碳原子的N，N-二烷基氨磺醯基;Y是H、氟、氯、溴、(C1-4)烷基、(C3-7)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基和三氟甲基;R1是(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、(C4-7)環烯基、苯基、取代苯基，在所說烷基中含有1至3個碳原子的苯基烷基、在所說烷基中含有1-3個碳原子的(取代苯基)烷基，在所說烷基中含有1-3個碳原子的(取代苯氧基)烷基、在所述烷基中含有1-3個碳原子的(苯硫基)烷基、萘基、雙環〔2，2，1〕庚烷-2-基、雙環〔2，2，1〕庚-5-烯-2-基或-(CH2)n-Q-R0;n是0，1或2;Q是來自下述雜環的兩價基團呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、1，2，3-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，5-噻二唑、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫吡喃、四氫噻喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯並〔b〕呋喃和苯並〔b〕噻吩;R0是H或(C1-3)烷基;和R2是(C1-6)烷基、(C3-7)環烷基、苄基、噻吩基、吡啶基、或
式中R3和R4各自為氫、氟、氯、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或三氟甲基。
該專利還公開了所述2-羥基吲哚-1-甲醯氨類化合物是環氧合酶和脂氧合酶的抑制劑，在哺乳動物體內具有止痛作用，並可用於治療疼痛，緩解慢性疾病(如炎症)的症狀，以及緩解風溼性關節炎及骨關節炎的疼痛。
美國專利4，556，672公開了某些下式所示3-醯基取代的-2-羥基吲哚-1-甲醯胺類化合物
式中，X、Y和R1的定義與前述美國專利4，569，942中所述化合物中的定義相同。美國專利4，556，672所公開的化合物所具有的作用與前述美國專利4，569，942所討論的化合物相同。
1988年4月13日提交的，同時轉讓給受讓人的申請號為181，131的美國專利申請公開了下式化合物及其藥物上可接受的鹼式鹽的用途，
式中X是H、Cl或F，Y是H或Cl，R是苄基或噻吩基，該化合物用於抑制白細胞介素-1(IL-1)的生物合成，並用於治療由白細胞介素誘發的疾病和機能障礙。
1988年10月18日提交的同時轉讓給受讓人的申請號為PCT/US88/03658的PCT專利申請介紹了下式所示的非甾體消炎藥
式中，X和Y各自是氫、氟或氯;R1是2-噻吩基或苄基;R是含有2-10個碳原子的烷醯基、含有5-7個碳原子的環烷基羰基，含有7-10個碳原子的苯烷醯基、氯代苯甲醯基、甲氧基苯甲醯基、噻吩甲醯基、ω-烷氧羰基烷醯基、所說烷氧基含有1-3個碳原子，所說烷醯基含有3-5個碳原子;含有2-10個碳原子的烷氧羰基;苯氧羰基;1-(醯氧)烷基，所說醯基含有1-4個碳原子，所說烷基含有2-4個碳原子;1-(烷氧羰基氧基)烷基，所說烷氧基含有2-5個碳原子，所說烷基含有1-4個碳原子;含有1-3個碳原子的烷基;甲基苯基磺醯基或二烷基磷酸酯基，每個所說烷基含有1-3個碳原子。
本發明化合物是消炎和止痛劑，並且是一種或多種前列腺素H2合成酶、5-脂氧合酶、及白細胞介素-1生物合成的抑制劑。前列腺素H2合成酶及5-脂氧合酶催化分別稱之為前列腺素和白細胞介素類化合物的體內合成，這兩種化合物均是多種炎症疾病的誘發因素。例如，已知在哺乳動物之關節炎的病因學中特別涉及前列腺素H2合成酶。還已知白細胞介素是下述疾病的誘發因素氣喘、關節炎、牛皮癬、胃潰瘍、中風、心肌炎、過敏性腸炎。
由於本發明化合物能夠抑制前列腺素H2合成酶及5-脂氧合酶，由此抑制前列腺素和白細胞介素的合成，這使得可將本發明化合物用於預防和治療前列腺素誘發的疾病以及白細胞介素誘發的疾病。
式Ⅰ化合物抑制IL-1生物合成的能力使得可將它們用於治療IL-1誘發的疾病及哺乳動物的免疫機能障礙。IL-1誘發的疾病包括(但不限於)骨以及連接組織代謝疾病，例如，骨質疏鬆、牙周病、和組織疤痕。IL-1誘發的免疫機能障礙包括(但不限於)過敏症、牛皮癬、系統性紅斑狼瘡。
式Ⅰ化合物的止痛作用使得可將它們用於給哺乳動物止痛，例如，用於治療術後疼痛和創傷疼痛。它們的止痛作用也使得可將它們長期給哺乳動物服用，藉此緩解慢性病的症狀(例如，用於風溼性關節炎)，和由骨關節炎及其他肌肉-骨骼疾病引起的疼痛。
本發明涉及式Ⅰ化合物
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH;X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、滷素(氟、氯、溴或碘)、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3;R1是(C1-6)烷基或CONHR4;R2是(C1-8)烷基(優選C3-8環烷基)、(CH2)nR5式中n是0或1，或NHR6;R3是(C1-6)烷基、苯基、苄基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述苄基中的苯基部分可任意地被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3;R4是氫、(C1-6)烷基、(C2-6)羥烷基、(C3-8)環烷基、COR3(式中R3的定義如前)，苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基，其中所述雜芳基及取代雜芳基中的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，並且，其中每個所述取代苯基和取代雜芳基是由1或2個下述取代基取代的，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和CF3;R5是(C3-8)環烷基，氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基;R6是苯基、噻吩和呋喃、其中所述苯基、噻吩和呋喃可任意地由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基;W是氫、(C2-10)烷醯基、(C5-7)環烷醯基、(C7-10)苯基烷醯基、氯代苯甲醯基、噻吩甲醯基、ω-(C2-4)烷氧羰基(C3-5)烷醯基、(C2-10)烷氧羰基、苯氧羰基、1-〔(C1-4)醯氧〕-(C2-4)烷基、1-〔(C2-5)烷氧羰基氧〕-(C1-4)烷基，(C1-3)烷基磺醯基、(C1-3)烷基、甲苯基磺醯基和二-(C1-3)烷基磷酸酯基;其前提是(a)如果E是氮，那麼X和Y中至少有一個不是氫;(b)如果R2是NHR6或者如果R1是(C1-6)烷基，那麼W是氫。
本發明還涉及式Ⅰ化合物的藥物上可以接受的酸成鹽或鹼成鹽。適宜酸成鹽的實例是乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、富馬酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氨磺酸鹽、磺酸鹽(如甲磺酸鹽和苯甲磺酸鹽)以及其他酸的鹽。優選者是磷酸鹽。經典的可以製得的式Ⅰ化合物的鹼成鹽是伯、仲和叔胺鹽、及鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別有價值的是乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽和三乙醇胺鹽。
本發明的優選方案涉及式中B或E是氮、X和Y中至少有一個是氯、R2是(CH2)nR5，n是0、R5是未取代雜芳基，R1是CONHR4，而R4是氫或(C1-6)烷基的式Ⅰ化合物。
特別優選的式Ⅰ化合物是5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺;
5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5，6-二氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5-氯-3-(3-糠甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
其他具體的式Ⅰ化合物是5-氯-3-(3-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
3-(2-糠醯基)-5-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
3-(2-噻吩甲醯基)-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺;
6-氯-3-(3-糠醯基)-5-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5-乙醯基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5-氰基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
3-(2-糠醯基)-5-三氟甲基-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺;
5-氯-3-苯基乙醯基-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺。
本發明還涉及下式化合物
式中A、B、D、E、X和Y的定義如式Ⅰ所述。這些化合物是合成式Ⅰ化合物的中間體。
本發明還涉及用於預防或治療哺乳動物(包括人)下述疾病的藥用組合物例如，慢性炎症，如氣喘、牛皮癬、風溼性關節炎、骨性關節炎，和免疫機能障礙，如系統性紅斑狼瘡、該組合物包括預防或緩解上述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽，以及藥物上可以接受的載體。
本發明還涉及用於預防或治療哺乳動物(包括人)疼痛的藥用組合物，該組合物包括預防或緩解疼痛有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽，以及藥物上可以接受的載體。
本發明還涉及預防或治療哺乳動物(包括人)體下述慢性炎症的方法例如，氣喘、牛皮癬、風溼性關節炎、骨性關節炎、以及免疫機能障礙，例如，系統性紅斑狼瘡，該方法包括給所述哺乳動物服用預防或緩解上述疾病有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發明還涉及防止或治療哺乳動物(包括人)疼痛的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用預防或緩解疼痛有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發明還涉及用於在哺乳動物(包括人)體內抑制5-脂氧合酶或白細胞介素-1合成的藥用組合物，該組合物包括抑制5-脂氧合酶或抑制白細胞介素-1合成有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽，和藥物上可以接受的載體。
本發明還涉及在哺乳動物(包括人)體內抑制5-脂氧合酶或抑制白細胞介素-1合成的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用抑制5-脂氧合酶或抑制白細胞介素-1合成有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本發明還涉及在哺乳動物(包括人)體內抑制前列腺素H2合成酶合成的物用組合物，該組合物包括抑制這類合成有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽和藥物上可以接受的載體。
本發明還涉及在哺乳動物(包括人)體內抑制前列腺素H2合成酶合成的方法，該方法包括給所述哺乳動物服用抑制這類合成有效量的式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽。
本文採用的術語「烷基」意指具有直鏈、支鏈或環化部分或其組合的飽和單價烴基。
式中W不是氫的式Ⅰ化合物是式中W是氫的式Ⅰ化合物的前體藥物。術語「前體藥物」意指作為前體藥物的化合物經哺乳動物服用吸收，經代謝過程在體內釋放出藥物。
由於羰基碳處於氮雜吲哚環的2-位，以及醯基碳連接於該環的3-位碳，所以式Ⅰ化合物存在有多種互變異構體。這類化合物還可以互變異構結構的幾何異構體存在，其中。雙鍵處於該環1-位氮原子和2-位碳原子之間。本發明涉及式Ⅰ化合物的所有互變異構形式及幾何異構體。
按下文反應路線1-5所示。可以製得式中W是氫的式Ⅰ化合物。
除特別指明外，在反應路線及下文討論中出現的A、B、D、E、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義如前所述。
反應路線1
反應路線2
反應路線4
反應路線5
根據反應路線1，按如下方式可以製得式Ⅰ化合物。在非質子極性溶劑(如二甲基甲醯胺或1，2-二甲氧基乙烷)中，於約-30至約50℃，式中Q是滷素的式Ⅱ化合物與式R7O2CCH2CO2R8丙二酸二烷基酯(式中R7和R8相同或不同，選自(C1-6)烷基和苄基)反應，或者與式NCCH2CO2R7氰基乙酸酯反應。優選的溶劑是1，2-二甲氧基乙烷，優選的溫度是25℃。由此製得式中G是CO2R8或CN，R7和R8定義如前的式Ⅲ硝基化合物。
然後，將式Ⅲ化合物還原，製得相應的式中R7和G定義如前的式Ⅳ硝基化合物，或者製得式中G的定義如前的式Ⅳ′氮雜吲哚(可以形成其中1個或所有兩個產物)。一般在氫氣中，在適宜的溶劑中，採用金屬催化劑，於大約0°-70℃(最好是環境溫度，大約20℃)進行該反應。適宜的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯和二甲基甲醯胺。乙醇是優選的溶劑，優選的催化劑是阮尼鎳。反應的氫氣壓力應保持在約1個大氣壓和約5個大氣壓之間，最好是約3個大氣壓。濾除催化劑，除去溶劑即可得到式Ⅳ和Ⅳ′化合物中的一個或兩者。另外，也可採用金屬(如鋅、鐵或錫)和酸(如含水鹽酸或乙酸)還原式Ⅲ硝基化合物。該反應也可產生式中R7和G定義如前的式Ⅳ和Ⅳ′化合物中的一個或兩者。適宜的溫度是0℃左右至大約120℃，為方便起見，最好採用室溫。
由相應的前述反應產生的式Ⅳ或Ⅳ′化合物(式中R7和G的定義如前)可以製得式Ⅴ氮雜吲哚，具體方法是分離式Ⅳ或Ⅳ′化合物，並使它們與稀鹽酸、氫溴酸或硫酸反應，反應溫度為約50℃至約反應混合物的回流溫度，優選回流溫度。
採用本文所述式Ⅴ氮雜吲哚環，可按如下方式製備式Ⅰ氮雜吲哚-1-甲醯胺。
第一步包括連接3-醯基取代基。採用常規方法，在低級烷醇的鹼金屬鹽(如乙醇鈉)存在下，以低級烷醇為溶劑(如乙醇)，使式Ⅴ化合物與適宜的式R2COOH酸反應，即可完成上述醯化反應。可採用的典型的式R2COOH酸衍生物包括醯氯、式R2COOCOR2酸酐以及式R2COO-(C1-6烷基)酯。
可採用過量的所述酸衍生物，以該衍生物計，醇鹽的用量可以是1至7摩爾當量。優選是每2當量簡單烷酯採用5當量醇鹽、每2當量醯氯或酸酐採用7當量醇鹽。
通常在約0-25℃開始式Ⅴ化合物與式R2COOH酸衍生物之間的反應。然後一般在約50-130℃(最好是約80℃)加熱該反應混合物，以使反應完成。在這類反應中，通常所採用的反應時間是幾小時(如2小時)至幾天(如2天)。然後將該反應混合物冷卻，用過量的水稀釋、酸化。
然後過濾收集式Ⅵ醯化產物，或者採用常規溶劑提取法收集之。
由此形成的式Ⅵ化合物可以與氯磺醯異氰酸酯反應，製得除R1是CONHSO2Cl外其他均與式Ⅰ相同的化合物(下文稱之為式Ⅶ)。該反應在反應惰性溶劑中進行，即，該溶劑不與氯磺醯異氰酸酯或式ⅦN-氯磺醯-2-羥基吲哚-1-甲醯胺產物反應。具有代表性的溶劑是二烷醚類，例如，乙醚;環醚類，例如，二噁烷和四氫呋喃;芳香烴類，例如，苯，二甲苯，和甲苯;氯代烴類，例如，二氯甲烷，氯仿;乙腈;以及它們的混合物。
一般在常溫至溶劑回流溫度下進行該反應，最好是約25-110℃，如有必要，該反應溫度可以低於20℃，例如，低至-70℃。但是，由於反應溫度低於0℃會降低產率，出於經濟原因，實際上應避免使用。
式Ⅵ化合物與氯磺醯異氰酸酯反應的摩爾比是等摩爾至氯磺醯異氰酸酯過量30%，即為1∶1至1∶1.3。採用更多的氯磺醯異氰酸酯似乎並無益處，故出於經濟原因不必再增加其用量。
如有必要可以分離由此產生的式Ⅶ氯磺醯衍生物，或者也可以不經分離，在同一反應器中通過水解直接轉化為式中R1是CONH2的式Ⅰ化合物。採用本技術領域普通技術人員熟知的方法，例如，過濾或蒸除溶劑，即可分離式Ⅶ中間體-氯磺醯化合物。
用水(最好是冰水)、含水酸或含水鹼處理經過分離或未經分離的式Ⅶ氯磺醯衍生物，即可將後者水解。一般只用水或含水酸是有利的，既使該水解步驟涉及到兩相系時也是如此。儘管該水解反應速度之快以至要解決溶解度的問題，但是，就大規模反應而言，單用水要比其他水解方法更便宜。
對於該水解來說，酸的用量並不嚴格，其範圍可以是從低於摩爾當量到高於摩爾當量。所採用的酸濃度也不嚴格。一般在使用含水酸進行該水解時，每摩爾式Ⅶ化合物用約0.1-3.0摩爾的酸。為了易於操作，一般採用的酸濃度是約1-6摩爾。通常在分離式Ⅶ中間體並期望形成單相水解混合物時才採用含水酸。具有代表性的酸是鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、甲酸、檸檬酸和苯甲酸。
通常優選的水解方法是在大約室溫下，在開放式反應器中，簡單地攪拌N-氯磺醯甲醯胺即可。較高的溫度(高於50℃)會導致產物水解。可以採用低至DMSO凍結點的較低溫度，但是會導致反應速率降低。以DMSO-d6作溶劑，採用1H NMR可以很容易地跟蹤該反應。待反應完成後，將該混合物倒入過量的水中，過濾分離粗產物。也可採用除DMSO之外的其他溶劑，適宜的例子包括氯仿和二甲基甲醯胺。
按照反應路線1，使式Ⅵ化合物或式Ⅶ化合物與式R4-N＝C＝O異氰酸酯反應，可以製得式中W是氫、R1是CONHR4(R4不是氫)的式Ⅰ化合物。最普通的反應方法是在惰性溶劑中，在約25℃至約150℃，優選約80℃-130℃，使基本上等摩爾當量的上述反應物接觸即可。就此而言，惰性溶劑是至少能溶解一種反應物，而且既不會對反應物也不會對產物產生有害影響的溶劑。可採用的典型溶劑包括脂烴類，例如，辛烷、壬烷、癸烷和萘烷;芳烴類，例如，苯，氯苯，甲苯、二甲苯和1，2，3，4-四氫化萘;氯代烴類，例如，1，2-氯乙烷;醚類，例如，四氫呋喃、二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷和二(2-甲氧基乙基)醚;極性非質子溶劑，例如，N，N-二甲基甲醯胺，N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮和亞碸類。反應時間隨反應溫度而異，但是，通常採用100-130℃的反應溫度，數小時(如5-10小時)的反應時間。
在式Ⅵ化合物與式R4-N＝C＝O異氰酸酯反應時，如果使用極性比較低的反應溶劑，在反應結束將反應混合物冷卻至室溫時，通常從溶液中析出產物。在這些情況下，通常採用過濾法回收產物。但是，如果採用極性比較強的溶劑，反應結束時產物不會從溶液中析出，因此，可以通過蒸除溶劑回收產物。另外，如果採用可與水混溶的溶劑，用水稀釋反應介質則可使產物沉澱，再通過過濾回收之，該反應產物可採用常規方法(如重結晶法)使之純化。
加入下述鹼可以使式Ⅵ化合物與式R4-N＝C＝O異氰酸酯之間的反應加速，所述鹼包括例如，叔胺，如三甲胺，三乙胺、三丁胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉或N，N-二甲基苯胺。通常加入約1-4當量的上述鹼性試劑。該反應的反應溫度是約20-100℃。在反應結束時，必須中和(或酸化)反應介質，然後按前述方法分離產物。
用於製備式中R1是COHNR4的式ⅠA化合物的優選條件是溶劑-DMSO;溫度-80℃～100℃;鹼-三乙胺(2當量);異氰酸酯-1.5當量;時間-3-6小時。
式R4-N＝C＝O異氰酸酯可按常規方法製得。(Sandler和Daro，有機官能團的製備Ⅰ部，第二版，Academic Press，Inc.，New York，N.Y.，第12章，364-369頁(1983))。另一有用的方法是由適宜的式R4-NH2胺與光氣反應來製備之R4-NH2+COCl2→R4-N＝C＝O+2HCl反應路線1示出的用於製備式中X和Y均為氫的式Ⅴ化合物(即，未取代的4和6-氮雜羥基吲哚)之各種方法在文獻中已有介紹。(參見Finch et al.，Journal of Organic Chemisfry，37，51(1972);Daisley and Hanbali，Synthetic Communications，11，743(1981)，Parrick et al.，Journal of the Chemical Society，1531(1974))。
反應路線2和3說明了製備式Ⅴ氮雜羥基吲哚的其他方法。
按照反應路線2，由式Ⅷ氮雜吲哚與3當量的溴反應，製得式Ⅸ二溴化合物。可例舉的適宜試劑是溴，溴化吡啶鎓鹽過溴化物，和N-溴琥珀醯胺。該反應在極性的惰性溶劑(如叔丁醇/水或叔丁醇，最好是叔丁醇/水)中進行，pH值在1-7之間。適宜的反應溫度是約0-50℃，優選25℃。然後，與氫氣反應將由此得到的式Ⅸ化合物還原，得到式Ⅴ氮雜羥基吲哚。一般在10%鈀-炭催化劑存在下，於約25-50℃，並在約1至5個大氣壓下進行該還原反應。優選的反應溫度是攝氏25℃，優選的壓力是3個大氣壓。
按照反應路線2，採用與前述程序不同的方法，可以製得式中D是氮原子的氮雜羥基吲哚(5-氮雜羥基吲哚)。即，由式中b是氮原子的式Ⅷ化合物與4當量(而不是3當量)溴反應，通過慢慢地將混合物的pH調至約6.5-7，得到式中X是溴的式Ⅸ化合物，並且該X連接於氮雜羥基吲哚環的「7」位碳原子上。然後將碳-溴鍵氫解，得到式中b是氮原子的式Ⅴ化合物。一般採用10%的鈀-炭，在大約1-5個大氣壓下(優選3個大氣壓)，進行後一反應。
文獻中例舉了按照反應路線2合成式中A是氮原子的式Ⅴ化合物的方法，參見Marfat和Carta，四面體通訊28，4027(1987)。
反應路線3解釋了用於製備式Ⅴ化合物(和式Ⅰ化合物)的另一途徑。按照反應路線3，由式Ⅹ化合物與2-(4-氯苯氧基)乙腈反應，得到式中K是CN的式Ⅺ化合物。一般在強鹼存在下，在適宜的溶劑中進行該反應。(參見Makosza，et al.，(Liebigs Ann.Chem.，1988，203))。適宜的鹼包括叔醇鈉或叔醇鉀。優選叔丁醇鉀。適宜的溶劑包括四氫呋喃、乙醚、和二甲基甲醯胺。優選四氫呋喃。反應溫度為約-78℃至約25℃，優選-10℃。採用無機酸(優選稀鹽酸)將反應混合物中和，並採用乙酸乙酯、乙醚或二氯甲烷(優選乙醚)進行常規提取分離，可以純化前述所得式Ⅺ化合物。然後將來自提取液的有機殘留物還原，形成式中K是CN的式Ⅻ化合物。一般在金屬催化劑存在下，在約0°-70℃，優選常溫(約20℃)，於適宜的溶劑中，在氫氣中進行該反應。適宜的溶劑包括甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、優選乙醇。優選的催化劑是阮尼鎳。該反應的氫氣壓應保持在約1個氣壓至約5個大氣壓之間，優選約3個大氣壓。濾除催化劑，除去溶劑，即可得到式Ⅶ化合物。
然後將由此形成的式Ⅻ化合物在含水無機酸中進行水解，使之環合，得到式Ⅴ氮雜羥基吲哚。適用酸的例子是硫酸水溶液，鹽酸水溶液及氫溴酸水溶液。反應溫度為約25-150℃，優選150℃。
下述方法是反應路線3所示方法的變異。式Ⅹ化合物在強鹼存在下、於適宜溶劑中，與苯硫基乙酸叔丁酯反應。(參見Makosza和Winiarski，J.Org.Chem.，49，(1984))。適宜的鹼包括氫化鈉和氫氧化鈉，優選氫氧化鈉。適宜的溶劑包括二甲亞碸、液氨、和吡啶，優選二甲亞碸。該反應溫度為約-78°至約50℃，優選約25℃。該反應產生式中K是CO2tBu的式Ⅺ化合物，然後，按照對前述式中K是CN的式Ⅺ化合物所述方法將其純化。繼之，將式中K是CO2tBu的式Ⅺ化合物還原，形成式中K是CO2tBu的式Ⅻ化合物。按照前文對式中K是CN的式Ⅺ化合物所述的催化氫化法，或者使式中K是CO2tBu的式Ⅺ化合物與金屬(如鋅、鐵或錫)在酸(如鹽酸或乙酸水溶液)中進行反應，即可完成上述還原反應。在分離式中K是CO2tBu的式Ⅻ化合物後，通過在惰性溶劑中用酸處理，即可將Ⅻ環化成相應的式Ⅴ氮雜羥基吲哚。適宜的酸包括鹽酸、三氟乙酸和對甲苯磺酸。適宜的溶劑包括二氯甲烷、苯和甲苯、優選苯。反應溫度為約25℃至約150℃、優選80℃。在某些情況下，例如，在酸中採用金屬還原式中K是CO2tBu的式Ⅺ化合物，式中K是CO2tBu的式Ⅻ化合物可就地環合。為此就地環合，優選溫度為100℃，優選酸為乙酸。
Daisley等人(Synthetic Communictions，5(1)53-57(1975))介紹了式中X和Y一個是甲基而另一個是氫的某些式Ⅴ化合物的合成方法。
按照反應路線4示出的程序，也可以製得式中R1是CONHR4，W是氫的式Ⅰ化合物。該方法是反應路線1方法的變異，它包括在將R1取代基加到「1」位之前，醯化氮雜羥基吲哚環的「3」位。為實施這一方法，在非質子溶劑(如1，2-二甲氧基乙烷或N，N-二甲基甲醯胺)中，在鹼如氫化鈉存在下，在約-30℃至約50℃下，使式Ⅱ化合物與式中Bz為苄基的式CH2(CO2Bz)2酯反應。該反應產生式ⅩⅣ化合物，然後，按照前文反應路線1所示由式Ⅲ酯形成式Ⅴ氮雜羥基吲哚的方法，將式ⅩⅣ轉化為相應的式ⅩⅤ胺和式ⅩⅥ氮雜羥基吲哚。繼之，按照前文反應路線1所示由式Ⅵ化合物製備式Ⅰ化合物的方法，使式ⅩⅥ氮雜羥基吲哚與式R4-N＝C＝O異氰酸酯反應，取代式ⅩⅥ的1-位，形成式中R1是CONHR4的式ⅩⅦ氮雜羥基吲哚。
用氫將式ⅩⅦ酯還原得到相應的式ⅩⅧ羧酸。一般在10%鈀-炭催化劑存在下，在大約25-50℃，約1至5個大氣壓下進行該還原反應。然後，在約50℃至約200℃下加熱式ⅩⅧ酸，產生式ⅩⅨ化合物，其中氮雜羥基吲哚環的「3」位未被取代。
然後，將由此形成的式ⅩⅨ化合物與醯氯或式R2COOCOR2酸酐反應，在「3」位進行再醯化，形成式Ⅰ化合物。一般在鹼如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶的存在下，在下述極性非質子溶劑中進行該反應N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞碸或二氯甲烷、優選的溶劑是N，N-二甲基甲醯胺。將醯氯或酸酐緩慢地加到含有式ⅩⅨ化合物、溶劑和鹼的溶液中，在此期間，一般將反應混合物的溫度冷至0℃左右。然後使之溫熱至25℃左右，並在該溫度下繼續該反應。反應時間一般為約30分鐘至約2小時。在反應結束時，將反應混合物酸化，例如，通過過濾回收產物。可以洗滌回收產物、乾燥，用常規方法(例如，重結晶法)進一步使之純化。
下述方法是用於由式ⅩⅨ化合物製備式中R2是NHR6的式Ⅰ化合物之優選方法。式ⅩⅨ化合物與式R6NCO化合物反應。該反應一般在反應惰性溶劑中進行，優選極性非質子溶劑，例如，二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、或二甲亞碸。此外，該反應優選在鹼存在下進行。這類鹼包括鹼金屬或鹼土金屬氫化物和有機叔胺。優選氫化鈉。
實際上，將異氰酸酯加到於適宜溶劑中的羥基吲哚衍生物和鹼中。優選採用約1摩爾當量的異氰酸酯和鹼，但使它們各自過量50%時，可取得最好的結果。一般優選在冷卻到-10至0℃左右的條件下將各試劑混合，然後使該反應混合物溫熱至室溫。在大約室溫至約45℃，根據異氰酸酯的反應活性，在約數分鐘至約18小時內完成該反應。待反應完成後，通過將反應混合物加到冰/水中用足量的酸處理之，使pH降至約2～5，由此分離產物。通過過濾，或用與水不混溶的溶劑提取該產物。
反應路線5解釋了由式Ⅷ氮雜吲哚出發，合成式中R1是(C1-6)烷基的式Ⅰ化合物的方法。式Ⅷ氮雜吲哚與式R10Br或R10I化合物(其中R10是C1-6烷基)反應，得到式ⅩⅩN-取代的氮雜吲哚。一般在反應惰性溶劑中、在鹼存在下進行該反應。適宜的鹼包括氫氧化鈉或氫氧化鉀、以及氫化鈉或氫化鉀。如果採用氫氧化物作為鹼，適宜的溶劑包括丙酮和二甲亞碸，優選丙酮。如果採用氫化物作為鹼，適宜的溶劑包括二甲亞碸和N，N-二甲基甲醯胺。該反應的溫度為約0～150℃，優選約25℃。
下述兩個方法可用於由式ⅩⅩ氮雜吲哚製備式中R1是(C1-6)烷基的式ⅩⅨN-取代氮雜吲哚。第一個方法類似於反應路線2所示由式Ⅷ氮雜吲哚製備式ⅤN-取代氮雜羥基吲哚的方法，即通過形成成類似於式Ⅸ的二溴氮雜羥基吲哚中間體進行反應，其不同之處是由(C1-6)烷基取代「1」位氮。
第二個方法包括用N-氯琥珀醯亞胺處理式ⅩⅩ化合物，得到式ⅩⅪ3-氯氮雜吲哚。一般在反應惰性溶劑(如二氯甲烷、氯仿或叔丁醇)中進行該反應。二氯甲烷是優選溶劑。適宜的反應溫度為約0～80℃。
使式ⅩⅪ3-氯氮雜吲哚與強酸(如磷酸、硫酸或高氯酸)反應，採用冰乙酸作溶劑，可將式ⅩⅪ轉化為式ⅩⅨ氮雜羥基吲哚。適宜的反應溫度為約25℃至約120℃，優選約60℃。優選的酸是磷酸。根據反應物及所採用的溫度，反應時間可在約1小時至7天的範圍內變化。
按照前文討論反應路線4，用於由式ⅩⅨ化合物製備式Ⅰ化合物時，可以將式中R1是(C1-6)烷基的式ⅩⅨ氮雜羥基吲哚衍生為式中R1是(C1-6)烷基的式Ⅰ化合物。
採用下述兩個方法，從適宜的3-醯基-3-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺(或N-取代甲醯胺)出發，可以製備式中W不是氫的式Ⅰ化合物，即，式中W為氫之化合物的前藥。第一個方法包括在約-10至約10℃，優選0℃左右，用稍過量的所需醯氯、氯甲酸酯、
鹽或烷化劑處理於反應惰性溶劑(如氯仿或四氫呋喃)中的適宜3-醯基-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺(或N-取代甲醯胺)和等摩爾量三乙胺的溶液。使該反應物溫熱至室溫，並在該溫度下維持大約2-3小時。如果羥基吲哚原料沒有完全反應，再將混合物冷卻，補加醯化劑或烷化劑並按比例加入三乙胺，重複上述方法，直到所有起始羥基吲哚消耗完了為止。在經1N的鹽酸洗滌，並用飽和NaHCO3溶液抽提後，從反應溶劑中分離產物。將減壓除去溶劑後的殘留物經重結晶或色譜純化。在某些情況下，通過過濾反應混合物收集不溶性產物來直接分離產物。
第二個方法包括在無水反應惰性溶劑(如丙酮)中，使下述成份相接觸適宜的3-醯基-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺(或N-取代的甲醯胺)，三倍摩爾過量的所需α-氯烷基碳酸酯、五倍摩爾過量的NaI，以及兩倍摩爾過量的無水碳酸鉀，將該反應混合物在溶劑的回流溫度下加熱大約16小時。然後用水稀釋反應混合物，用與水不混溶的溶劑(如乙醚或氯仿)提取產物。濃縮含有產物的溶劑，得到粗產物，後者可經重結晶和/或色譜純化。
就上述各反應而言，壓力並不嚴格，一般適宜的壓力是約0.5～50個大氣壓，最方便的是通常採用的1個大氣壓。
按照常規方法，用大約1個化學當量的藥物適用酸處理游離鹼(Ⅰ)的溶液或混懸液，可以製得式Ⅰ化合物的酸成鹽。在分離該鹽時，採用常用的濃縮和重結晶技術。按常規方法，用大約1個化學當量的有機或無機鹼處理這類式Ⅰ化合物可以製得式Ⅰ化合物的鹼成鹽。
採用下述測試方法，可以確定式Ⅰ化合物對白細胞介素1生物合成的抑制能力。
將C3H/HeN小鼠(Charles River，Wilmington，Massachusetts)頸部脫位處死，並用70%乙醇噴洗腹部以避免後期細胞製備的汙染，在每隻小鼠腹膜內注入8ml RPMI1內含5%FCS2、青黴素、鏈黴素(100單位/ml-100μg/ml)、穀氨酸(2mM)。揉擠腹膜以助分離細胞，而後切開腹部皮膚，暴露其下的肌層。採用20號針頭，斜下進針，經暴露的肌層，恰至胸骨骨下方，吸除腹腔液。將六隻小鼠的腹腔液收集於一個塑料園錐形管中，顯微鏡下檢查細菌汙染情況。未汙染液體經大約600×g離心六分鐘，傾出上清液，混合來自五～六隻管的細胞團塊並重新懸浮於總體積20ml的RPMI-FCS3中，用血細胞計數器確定細胞數;並經臺盼藍染色後，也用血細胞計數器測定細胞存活度，而後用RPMI-FCS將細胞稀釋至3×106/ml。將上述1ml的細胞懸液加入35毫米孔板的各孔中，在5%CO2條件下，37℃孵育2小時，以使巨噬細胞貼附於各孔的壁上;強力漩震各孔，傾倒棄之上清液;用RPMI-SF4洗貼壁細胞(如巨噬細胞)兩次;在含有貼壁細胞的孔中加入1ml受試化合物，其在RPMI-SF中的濃度範圍為0.1～100μg/ml或以1ml RPMI-SF做為對照，而後將在RPMI-SF中的100μl LPS5(1mg/5ml)置5%CO2條件下24小時，取出上清液，或者立即進行白細胞介素-1分析或者冷凍以後分析。
按下述受體結合試驗對上清液進行白細胞介素-1定量分析。標準曲線製作如下將EL4-6.1鼠胸腺瘤細胞〔10-15×106細胞數於0.4ml結合緩衝液(RPMI 1640，5% FCS，25mM HEPES，0.01% NaN3，pH7.3)中〕加到不同量的未標記鼠rIL-1〔根據發表的白細胞介素-1的115-270胺基酸序列，從大腸桿菌中製備的重組白細胞介素-1，Lomeclico，P.M.，等，Nature，312，458-462(1984)〕中(0.5ml緩衝液中4pg～40ng)，4℃孵育1小時，持續振動，而後加入0.8ng(0.1ml)人125碘-γIL-1(New England Nuclear，Boston，Massachusetts)，持續振蕩，繼續3小時。採用Yeda裝置(Linca Co.，Tel-Aviv，Isyeal)樣品經Wbatman GF/C2.4cm玻璃纖維濾膜(已用0.5%奶粉，37℃封閉2小時)過濾，再用3ml冰冷緩衝液洗一次。將濾膜置於Searle計數器中計數，將非特異性結合作為在200ng未標記rIL-1中的化合物。坡度標準曲線的構成是繪製Log(Y/100-Y)比Log C，在此Y代表對照125碘-rIL-1結合率，C代表未標記rIL-1的濃度，在Y值20%-80%之間添上線性最小平方線，然後按上述定量懸液中IL-1的水平，在上述步驟中，稀釋的懸液取代rIL-1，根據標準坡形圖所測百分結合值用以確定IL-1濃度，每一稀釋液分析兩次，通常只用在20-80%的Y值稀釋液計算平均IL-1水平。
經下列分析程序可測定式Ⅰ化合物對前列腺素H2合成酶和5-脂氧合酶的抑制能力。根據這一程序，可測定細胞的前列腺素合成酶和5-脂氧合酶已知產物的水平，具體方法是用受試化合物處理細胞，通過上述已知產物量的減少或缺失證明前列腺素H2合成酶和/或5-脂氧合酶受到抑制。
依據Jakschik，B.A.，等人方法〔Nature 28751-52(1980)〕，使呈單層的RBL-1細胞在Spinner培養物於Minium Essential Medium(Eagle)〔內含Earle′S鹽加15%胎牛血清，並加抗生素/抗黴菌溶液(Gibco)〕中生長1-2天，然後洗滌細胞兩次並以4×106細胞/ml的細胞密度再懸浮於冷RPMI 1640中，繼之將0.25ml等份的受試化合物以所需濃度於RPMI 1640中，37℃平衡5分鐘。平衡後的部分加入0.25ml預溫的細胞懸液，此混合物於37℃孵育5分鐘，再加入10μl(內含14碳-花生四烯酸和A-23187(鈣離子載體，Sigma Chemical)的溶液在37℃下將混合物再孵育5分鐘，而後加入267μl乙腈/0.3%乙酸，混合液置冰上30分鐘，旋震含混合物的管，經離心(3000rpm，10分鐘)分離，傾出上清液，在微量離心機中高速再離心兩分鐘。然後在Perkin Elmer-HS(3微米)柱上採用HPLC法分析100μl等份上清液，以含0.1%三氟乙酸的乙腈/水進行梯度洗脫，流速為2毫升/分。採用Berthold LB504放射活性監測儀測定放射活性，該監測儀裝有洗脫柱，並帶有每分鐘混合2.4毫升Omniflour的800μl流式細胞混合器(Trademark of New England Nuclear，Boston，Massachusetts)。採用Spectra Physics SP 4200 Omputing積分儀定量洗脫出的放射活性。將由此獲得的數據用於數據約分程序，在該程序中，根據總積分單位的百分率並與平均對照水平相比較，計算出每一產物的積分單位。
根據Siegmud等人的方法Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729-731(1957)，按Milne和Twomey所述改進為高輸出法Agents and Actions 10，31-37(1980)先給小鼠施用2-苯基-1，4-苯醌(PBQ)誘發腹肌緊張，然後根據式Ⅰ化合物表現出的對該緊張的阻斷作用來測定式Ⅰ化合物的止痛作用。
根據標準的角叉菜膠誘發大鼠腳部水腫試驗來證實式Ⅰ化合物的抗炎作用Winter等，Proc Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1963)。
注1 RPMI-1640培養基(Hazelton Research Products Inc.，Lenexa，Kansas)。
2 在每個孔中加入事先篩選過的胎牛血清，其目的是為了在胸腺嘧啶測試中(hyclone Laboratories，Logan，Utah)對IL-1出現良好的反應並在沒有IL-1時出現低自發性增殖。培養皿於37℃保溫。
3 RPMI-1640培養基含有5%胎牛血清。
4 RPMI含有青黴素-鏈黴素(100單位/毫升-10μg/ml)及谷醯胺(2mM)。
5 由Salmonella minnesota精心純制的脂多糖，事先經檢查確定C3H/HeJ小鼠對它無反應。
在將式Ⅰ化合物或其藥物上可以接受的鹽用作IL-1抑制劑、止痛劑或消炎劑時，既可以給哺乳類受試物單獨服用式Ⅰ化合物或其鹽，或者最好是按標準製藥實踐，將其與藥物上可以接受的載體或稀釋劑配伍，以藥用組合物的形式服用。該化合物既可以口服，又可以經胃腸道外給藥。胃腸道外給藥包括靜脈、肌內、腹腔、皮下或局部給藥。
在包括式Ⅰ化合物或其藥物上可接受鹽的藥用組合物中，載體與活性成份的重量比一般是1∶4至4∶1，最好是1∶2至2∶1。但是，無論在任何給定的情況下，該比例的選擇取決於下述因素如活性成份的溶解度，所規劃的劑量和具體的給藥途徑。
就口服本發明的式Ⅰ化合物而言，可以例如片劑或膠囊劑，或含水溶液或混懸液的形式給藥。在口服用片劑中，通常採用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常加入潤滑劑例如硬脂酸鎂。就口服膠囊劑型而言，有用的稀釋劑是乳糖和乾燥玉米澱粉。在需要口服含水混懸液時，將活性成份與乳化劑及懸浮劑混合。如有必要，可以加入某些增甜和/或香味劑。就肌肉，腹腔、皮下及靜脈給藥而言，通常製備活性成份的無菌溶液，並應適當地調整和緩衝溶液的pH值。就用於靜脈而言，應控制溶質的總濃度以使之為等滲製劑。
在將式Ⅰ化合物或其鹽用於人體時，一般由經治醫生確定日劑量。此外，該劑量可隨下述因素改變年齡，體重，患者的個體反應，以及患者症狀的嚴重程度和所服用具體化合物的效力。但是，就應急服藥緩解疼痛而言，在大多數情況下，有效止痛起始劑量根據需要(例如每4-24小時)約為5mg至500mg。為減輕炎症及疼痛或為抑制IL-1生物合成而採用長期服藥法時，在大多數情況下，無論是每日一次或分次給藥，其有效劑量是約5mg-1.0g/天，最好是50mg-500mg/天。
下列實施例解釋本發明。實施例中的所有熔點未經校正。除特別指出外，所有的反應均在氮氣氛中進行。
實施例15-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺A.5-氯-4-氮雜羥基吲哚在裝有通氮導管和機械攪拌器的無水燒瓶中放入氫化鈉(60%油混懸體，12.8g，0.32mol)。用己烷洗兩次除去大部分油，然後將剩下的氫化鈉固體混懸於無水1，2-二甲氧基乙烷(DME)(350ml)中。攪拌下，將丙二酸二乙酯(49.3ml，0.325mol)的DME(175ml)溶液滴加到上述漿液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入市售2，6-二氯-3-硝基吡啶(25g，0.13mol)的DME(175ml)溶液，得到一深紅色溶液。在室溫下連續攪拌過夜，然後將該反應混合物倒入水中。用6N的鹽酸溶液將反應物酸化至pH3，用醚提取該混合物。用鹽水洗滌醚相，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，得到一黃色油。(在60℃下高真空加熱除去大部分過量的丙二酸二乙酯)。1H NMR表明該殘留物由2-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯-3-硝基吡啶，不希望的異構體6-二(乙氧基羰基)甲基-2-氯-3-硝基吡啶的2∶1的混合物組成，後者是在起始物6位置換氯原子而生成的，該殘留物中還含有一些殘留的丙二酸二乙酯。該混合物經在矽膠上進行閃層析純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，合併所有含有所期產物的級份，濃縮，得到40.5g含有2-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯-3-硝基吡啶，6-二(乙氧基羰基)甲基-2-氯-3-硝基吡啶及丙二酸二乙酯(近似摩爾比為10∶4∶3)的油狀物。由此計算，2-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯-3-硝基吡啶的得量近似26g(63%)。
將2-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯-3-硝基吡啶、6-二(乙氧基羰基)甲基-2-氯-3-硝基吡啶及丙二酸二乙酯的混合物溶解在乙醇(300ml)中，然後將其加到50%阮尼鎳於水(26g)的混懸液中，用乙醇稀釋至700ml。將該混合物在帕爾振蕩器中於3個大氣壓下氫化4小時，然後通過硅藻土過濾，除去催化劑。減壓蒸除溶劑，剩下3-氨基-6-二(乙氧基羰基)甲基-6-氯吡啶、3-氨基-6-二(乙氧基羰基)甲基-2-氯吡啶-不希望的異構體、及丙二酸二乙酯的混合物，為蠟樣固體(35.7g)。
將上述所得混合物移至6N的HCl溶液(700ml)中，加熱回流5小時，減壓下除去含水酸後，將殘物移至水中，再次濃縮，經空氣乾燥後，得到棕色固體狀5-氯-4-氮雜羥基吲哚。得量為7.04g(按2，6-二氯-3-硝基吡啶計總收率為32%)，經用異丙醇重結晶，製得分析樣品;m.p.250-254℃(分解)。
B.5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚將金屬鈉顆粒(2.0g，87.0mmol)加到於乾燥園底燒瓶中的50ml無水乙醇中。待金屬鈉完全溶解後，加入5-氯-4-氮雜羥基吲哚(3.0g，17.8mmol)，然後加入噻吩羧酸乙酯(4.8ml，40mmol)。在充氮下，將該混合物加熱回流過夜。在此期間，出現沉澱。將該混合物冷卻、倒入冰/水中，用6N的鹽酸酸化至pH3，過濾用水和醚洗滌，收集固體產物(3.7g，75%，m.p.235-238℃)。從母液中結晶，又收集到第二批產物(375mg，8%，m.p.240-241℃)。
C.5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺依次將三乙胺(0.54ml，3.87mmol)和異氰酸叔丁酯(0.3ml，2.63mmol)加到5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.79mmol)的無水DMSO(10ml)溶液中。在氮氣氛下，於油浴中，在85℃將所得混合物加熱3小時。冷至室溫後，將溶液倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH2，過濾收集不溶性固體，在兩個矽膠柱上連續進行閃層析，第一個柱用乙酸乙酯洗脫，第二柱用20%己烷/氯仿洗脫。層析後的產物用乙腈重結晶，得到題目化合物(300mg，44%)，為黃色固體;m.p.150-152℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.83(d，J＝3.6Hz，1H)，8.35(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝4.9Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，1.40(s，9H).IR(KBr disc)1713，1647，1582，1461cm-1.MS m/e(相對百分比)379(4)，377(18)，280(23)，278(70)，196(38)，194(100)，111(12).
元素分析計算值C17H16ClN3O3SC 54.04，H，4.27，N 11.12.實測值C 53.59，H 4.01，N 10.92.
實施例26-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺A.6-氯-4-氮雜羥基吲哚按照化學文摘70，68286y(1969)的方法，由2-羥基-3-硝基-5-氯吡啶製備2，5-二氯-3-硝基吡啶。將市售2-羥基-5-硝基吡啶硝化(H2SO4/HNO3/60°)製備2-羥基-3-硝基-5-氯吡啶。與已發表的涉及將2-氨基-5-氯吡啶硝化的方法(化學文摘70，68286y(1969))相比，這一途徑更簡單、產率更高。
在裝有氮氣導管和機械攪拌器的乾燥燒瓶中加入60%氫化鈉油混懸體(4.0g，0.10mol)，用己烷洗滌兩次除去大部分油。然後將剩下的固體氫化鈉混懸於無水1，2-二甲氧基乙烷(DME)(125ml)中。攪拌下，將丙二酸二乙酯(15.7ml，0.10mol)的DME(50ml)溶液滴加到前述所得漿液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然後加入2，5-二氯-3-硝基吡啶(10g，51.8mmol)的DME(75ml)溶液。在室溫下連續攪拌過夜，然後用水稀釋該反應混合物。先用1N鹽酸溶液將其酸化至pH2，然後用醚提取該混合物。用鹽水洗滌醚相，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，得到一紅色的油，後者經矽膠閃層析純化，用9∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。合併含有所期產物的所有級份，濃縮，得到油狀2-二(乙氧基羰基)甲基-5-氯-3-硝基吡啶(13.6g，82%)。
將該二酯的乙醇(200ml)溶液加到用乙醇(300ml)稀釋的50%阮尼鎳-水(8.8g)的混懸液中。在帕爾振蕩器中，在3個大氣壓下將該混合物氫化4小時，然後通過硅藻土濾除催化劑，減壓除去溶劑，得到淡黃色固體狀3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5-氯吡啶(12.6g)。
將3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5-氯吡啶和6N鹽酸(325ml)的混合物加熱回流4小時。減壓除去含水酸後，將殘留物移至水中，過濾除去少量黑色不溶物。用固體NaHCO3將濾液的pH調至6.5，過濾收集以棕黃色固體沉澱出的6-氯-4-氮雜羥基吲哚(2.6g)。用乙酸乙酯提取濾液，合併提取液，用MgSO4乾燥，濃縮，得到另一部分6-氯-4-氮雜羥基吲哚(3.6g)。因此，總得量為6.2g(按2，5-二氯-3-硝基吡啶計，總收率為71%)。
B.6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚在乾燥的園底燒瓶中，將金屬鈉顆粒(3.4g，0.15mol)加到無水乙醇(90ml)中。待金屬鈉完全溶解後，加入固體狀6-氯-4-氮雜羥基吲哚(5.0g，29.7mmol)，然後加入2-噻吩羧酸乙酯(8ml，55mmol)。在氮氣氛下，將該混合物加熱回流過夜，在此期間出現沉澱。將該混合物冷卻，倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH3。過濾收集氮雜羥基吲哚固體，用水和醚洗滌，並在真空條件下加熱乾燥(7.8g，94%，m.p.250℃)。
C.6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺將6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(3.3g，11.8mmol)和無水乙腈(100ml)的混合物冷卻至0℃，然後用N-氯磺醯異氰酸酯(1.5ml，17.2mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌6小時，然後倒入冰/水中。過濾收集固體，用水洗滌，然後於100℃在水中攪拌20分鐘，過濾收集產物，乾燥，用乙酸重結晶，得到分析純的6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(d，J＝3Hz，1H)，8.57(br s，1H)，8.39(s，1H)，7.92-7.89(m，3H)，7.23-7.21(m，1H).IR(KBr disc)1721，1602，1420cm-1.MS m/e(相對百分比)321(13)，280(11)，278(36)，196(40)，194(100)，111(333).元素分析計算值C13H8ClN3O3SC 48.53，H 2.51，N 13.06.實測值C 48.58，H 2.42，N 12.95.
實施例35-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺A.(5-氨基-2-氯-4-吡啶基)乙腈將叔丁醇鉀(24.69g，220mmol，2.2當量)溶於無水四氫呋喃(150ml)中，在氮氣氛下，於-50℃，攪拌下滴加2-氯-5-硝基吡啶(15.85g，100mmol)及(4-氯苯氧基)乙腈(E.Grochowski et al.，Bull.Acad.Pol.Sci.Ser.Sci.Chim.，11，443，(1963))(18.44g，110mmol，1.1當量)的無水四氫呋喃(150ml)溶液，在用乾冰/丙酮浴冷卻下，滴加速度應使反應溫度保持在-40℃至-50℃。然後在氮氣氛下，於-78℃，將所得紫色反應混合物攪拌1小時，此時，在該反應混合物中加入冰乙酸(20ml，0.35mol，3.5當量)，使該混合物溫熱至室溫。將5%HCl(100ml)溶液加到該反應混合物中，先用乙醚(100ml)、再用二氯甲烷(2×100ml)提取該含水混合物。合併提取液，用MgSO4乾燥，使之通過矽膠濾層(約150g)，然後用二氯甲烷(1200ml)洗滌，減壓蒸發該濾液，殘油經矽膠(約300g)層析，用25%己烷/二氯甲烷液洗脫，得到一油狀物(Rf＝0.52，展開劑二氯甲烷)，後者在冷卻無水醚中研磨，得到白色固體結晶狀6-氯-3-硝基-2-吡啶基乙腈(1.37g，7%);m.p.121.5-123.5℃。進一步洗脫，得到另一油狀物(Rf＝0.48，展開劑二氯甲烷)，將其在冷卻無水乙醚中研製，得到(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)乙腈(1.87g，9%)，為白色固體結晶，m.p.87-89℃，IR(KBr)3080，2240，1600，1545，1520，1450，1390，1340，1135cm-1。
將(2-氯-5-硝基-4-吡啶基)乙腈的乙醇(100ml)溶液加到用乙醇(150ml)稀釋的50%阮尼鎳-水(3.2g)混懸液中。在帕爾振蕩器中，於3個大氣壓下，將該混合物氫化2.5小時，然後經硅藻土(CeliteR)過濾，除去催化劑。減壓蒸除溶劑，剩下一深色的油，後者經矽膠閃層析純化，用3∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，合併只含有題目化合物的級份，濃縮，得到一油狀物(850mg，32%)。也將純度差的級份合併，濃縮，得到一主要成份是題目化合物(約75%)的油狀物(600mg)。
B.5-氯-6-氮雜羥基吲哚將(5-氨基-2-氯-4-吡啶基)乙腈(1.40g，8.4mmol)移至6N HCl溶液(100ml)中，在50-100℃加熱2小時，經冷卻後，通過加入固體NaHCO3將溶液調至pH7，用乙酸乙酯提取，合併乙酸乙酯提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，(採用一些甲醇有助於溶解固體)。合併含有所期產物的級份，濃縮，得到固體狀題目化合物(650mg，46%)，m.p.230℃(分解)。核磁共振譜表明該物質除含有題目化合物外，還含有少量的副產物-2氨基-5-氯-6-氮雜羥基吲哚。儘管如此，該物質不經進一步純化即可用於下一步反應。
C.5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚將金屬鈉小顆粒(232mg，10mmol)加到於乾燥園底燒瓶中的無水乙醇(10ml)中。待鈉完全溶解後，加入固體5-氯-6-氮雜羥基吲哚(340mg，2.0mmol)，然後加入2-噻吩甲酸乙酯(0.54ml，4.0mmol)。充氮下，將該混合物加熱回流過夜，在此期間出現沉澱。將該混合物冷卻，倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH4。過濾收集固體產物(475mg)，用水洗滌，空氣乾燥，將該產物用甲醇重結晶，得到題目化合物(190mg，34%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(br s，1H)，8.79(d，J＝3.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，J＝5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.17-7.14(m，1H).
D.5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚-1-N-丁基甲醯胺將5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚(190mg，0.68mmol)溶於無水DMSO(3ml)，依次加入三乙胺(0.20ml，1.44mmol)和異氰酸叔丁酯(0.11ml，0.95mmol)。充氮下，將所得混合物在85℃油浴中加熱4小時。將該溶液冷卻至室溫，然後倒入冰/水中，用1N的鹽酸酸化至pH2。過濾收集不溶的固體，空氣乾燥，用甲醇重結晶，得到所期產物(175mg，68%，m.p.224℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.70(s，1H)，8.43(dd，J＝1.2，3.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.82(dd，J＝1.2，4.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝3.4，4.9Hz，1H)，1.40(s，9H).IR(KBr disc)1723，1660，1624，1586，1552，1474cm-1.Ms m/e(相對百分比)377(2)，280(21)，278(59)，196(41)，194(100)，111(41).元素分析計算值C17H16ClN3O3SC 54.04，H 4.27，N 11.12.實測值C 53.88，H 4.21，N 11.04.
實施例43-(2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺A.3，3，7-三溴-5-氮雜羥基吲哚用於合成3，3，7-三溴-5-氮雜羥基吲哚的起始物是5-氮雜吲哚，製備方法見美國專利No.4，625，033。另外，該原料也可按下述文獻方法製得Yamanaka等Chem.Pharm.Bull.，35，1823(1987)，或Okuda和RobisonJ.Org.Chem.，24，1008(1959)。將5-氮雜吲哚(1.5g，12.7mmol)溶於叔丁醇(100ml)和水(100ml)中，室溫攪拌下，用20分鐘滴加純淨的溴(2.6ml，50.5mmol)。滴加完成後，該混合物的pH大約是1。用半小時小心地慢慢加入飽和NaHCO3溶液，由此，將混合物的pH調至6.5-7。在此期間，出現大量的沉澱。將該混合物過濾，收集沉澱，用水洗滌，空氣乾燥，得到3.7g(79%)黃色固體，m.p.250℃。用乙酸乙酯提取濾液，又得到一部分題目化合物(700mg，15%);但是經TLC測定，後一部分樣品純度稍差，合併幾份不純的級份，經矽膠閃層析純化，用10%甲醇/CHCl3洗脫。
B.5-氮雜羥基吲哚將10%的鈀-炭(3.2g)加到3，3，7-三溴-5-氮雜羥基吲哚(6.4g，17.3mmol)的乙醇(1200ml)溶液中。採用帕爾振蕩器，在3個大氣壓的氫氣下，將所得混合物氫化3小時。使該混合物通過硅藻土墊過濾除去催化劑，用乙醇充分洗滌。除去溶劑，剩下一棕色固體(主要是所期產物的氫溴酸鹽)，3.5g。將該固體溶於水中，用活性炭處理，經硅藻土過濾，加入飽和NaHCO3水溶液將濾液調至pH7.5。然後用正丁醇將該混合物提取3次。合併正丁醇提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，剩下一固體。將該固體與丁醇一起研製，過濾收集褐色固體狀5-氮雜羥基吲哚，將母液所得固體用甲醇重結晶，又得到一部分題目化合物(50mg)，m.p.＞250℃。
C.3-(2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚將金屬鈉小顆粒(1.15g，50mmol)加到於乾燥園底燒瓶中的30ml無水乙醇中。待金屬鈉完全溶解後，加入固體狀5-氮雜羥基吲哚(1.40mg，10.4mmol)，然後加入2-噻吩甲酸乙酯(2.7ml，20.1mmol)。充氮下，將該混合物加熱回流1小時。此時，通過常壓蒸餾乙醇，將反應物體積減少到50%，將該混合物冷卻，倒入冰/水中，將所得溶液過濾，除去少量不溶物，並將後者用水充分洗滌，用6N鹽酸將濾液酸化至pH7，產物沉澱而出。過濾收集產物，用水洗滌，空氣乾燥，得到黃/棕色固體狀題目化合物(2.0g，83%)。
D.(2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺將3-(2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚(500mg，2.05mmol)溶於無水DMSO(10ml)，依次加入三乙胺(0.6ml，4.3mmol)，和異氰酸叔丁酯(0.35ml，3.06mmol)。充氮下，在85℃油浴中，將該混合物加熱5小時。冷卻至室溫後，將該溶液倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH2。過濾收集不溶的固體，用水洗滌，空氣乾燥，該粗產物經矽膠閃層析純化，用氯仿/甲醇(9∶1)洗脫。合併含有所期產物的級份，濃縮後剩下固體，該固體用甲醇/氯仿/乙腈重結晶，然後用氯仿/甲醇重結晶，得到題目化合物(210mg，31%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，9.18(s，1H)，8.70(dd，J＝1.6，3.5Hz，1H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)8.26(d，J＝6.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.6，4.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.5，4.9Hz，1H)，1.41(s，9H).IR(KBr disc)1723，1653，1615，1549，1474，1427cm-1.MS m/e(相對百分比)343(2)，244(30)，160(90)，111(28)，84(100).元素分析計算值C17H17N3O3SC 59.46，H 4.99，N 12.24.實測值C 58.68，H 4.87，N 11.54.
實施例55-氟-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺A.5-氟-2-羥基-3-硝基吡啶按照Nesnow和HeidelbergerJ.Heterocyclic Chem.，10，779(1973)所述方法，由市售5-氨基-2-氟吡啶製備5-氟-2-羥基吡啶(5-氟-2-吡啶酮)，不同之處僅在於在最後一步2-氟-5-甲氧基吡啶的水解中採用了48%氫溴酸回流反應，而前述文獻方法是在密封玻璃管中採用25%鹽酸熱至145℃反應。在0℃下，將5-氟-2-羥基吡啶(11.16g，98.7mmol)分次加入濃H2SO4(90ml)中，將該反應混合物溫熱至室溫，然後在55-60℃加熱3小時。將該混合物冷卻至室溫，然後倒入冰/水中。過濾收集黃色產物，用水洗滌，空氣乾燥，得到8.24g(53%)題目化合物。加入固體NaHCO3將濾液調至pH2，用乙酸乙酯提取。合併提取液，用MgSO4乾燥，濃縮，又得到一部分題目化合物(1.71g)，收率11%。
B.2-氯-5-氟-3-硝基吡啶在60℃，將5-氟-2-羥基-3-硝基吡啶(6.5g，41.1mmol)分批加入五氯化磷(9.41g，45.2mmol)和三氯氧磷(4.2ml，45.1mmol)的混合物中。充氮下，將該混合物在100℃的油浴中加熱過夜，冷卻至室溫，倒入冰/水中。再加入一部分水和乙酸乙酯，該混合物經硅藻土過濾除去深色不溶物，用鹽水洗滌有機相，再次過濾又除去一部分深色物質，用MgSO4乾燥，濃縮。殘留物經矽膠閃層析純化，用氯仿洗脫。合併含題目化合物的級份，濃縮後得到一黃色油(3.51g，48%)，該油在5℃放置過液固化。
C.6-氟-4-氮雜羥基吲哚在乾燥燒瓶中放入3.1g60%氫化鈉油分散體(77.5mmol)。用己烷洗滌兩次除去大部分油。然後將留下的氫化鈉固體混懸於無水DMF(100ml)中，冷卻0℃。然後在攪拌下滴加丙二酸二乙酯(11.8ml，77.7mmol)。將該混合物在0℃攪拌1小時，然後加入2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(5.21g，29.5mmol)的DMF(40ml)溶液。於室溫下連繼攪拌過夜，然後將該反應混合物倒入冰/水中。用6N鹽酸將其酸化至pH3，然後用乙酸乙酯提取該混合物，用鹽水洗滌有機相，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，剩下一紅色的油，後者經矽膠閃層析純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫。合併所有含所期產物的級份，濃縮後得到11.5g油狀物，該油含有2-二(乙氧羰基)甲基-5-氟-3-硝基吡啶和丙二酸二乙酯，其摩爾比大約是11∶9。經計算，2-二(乙氧羰基)甲基-5-氟-3-硝基吡啶的得量大約是8g(90%)。
將2-二(乙氧羰基)甲基-5-氟-3-硝基吡啶和丙二酸二乙酯的混合物溶解在乙醇(100ml)中，並將其加到用150ml乙醇稀釋的7.8g50%阮尼鎳-水混懸液中。在帕爾振蕩器中，於3個大氣壓下將該混合物氫化3小時，經硅藻土過濾除去催化劑，減壓除去溶劑剩下3-氨基-2-二(乙氧羰基)甲基-5-氟吡啶和丙二酸二乙酯的油狀混合物。將該混合物移至6N鹽酸(280ml)中，加熱回流3小時。減壓除去含水酸，殘留物溶於水，再次濃縮，剩下一固體，將後者溶於無水乙醇中，濃縮兩次，得到淡綠色固體狀題目化合物(4.07g)，用熱乙酸乙酯研製該固體，空氣乾燥。儘管核磁共振譜顯示該物質稍有不純，但可不經進一步純化用於下一步反應。
D.5-氟-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚將顆粒狀金屬鈉(0.75g，32.6mmol)加到於乾燥園底燒瓶中的無水乙醇(30ml)中。待金屬鈉完全溶解後，加入固體狀6-氟-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，6.57mmol)，然後加入2-噻吩甲酸乙酯(4.8ml，13.4mmol)。充氮下，將該混合物加熱回流2小時，在此期間，出現黃色沉澱。將該混合物冷卻，倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH2，過濾收集題目化合物，經用水和醚洗滌，得量為854mg(50%)，濾液結晶，又得到少量的第二批產物(34mg，2%)。
E.5-氟-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺將5-氟-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(450mg，1.72mmol)溶於無水DMSO(15ml)中，依次加入三乙胺(0.50ml，3.59mmol)和異氰酸叔丁酯(0.30ml，2.62mmol)。充氮下，將所得混合物在85℃油浴中加熱過夜。使該溶液冷卻至室溫，然後倒入冰/水中，加入1N鹽酸將pH調至2。過濾收集不溶性綠色固體，空氣乾燥，經矽膠閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫。(為溶解固體，需加入一些乙腈)。合併含有所期產物的級份，濃縮。所得固體經乙酸乙酯/乙腈重結晶，得到題目化合物，為綠色針狀結晶(181mg，29%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.00(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.77(d，J＝4Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.9，9.5Hz，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝4，4.49Hz，1H)，1.40(s，9H).IR(KBr disc)1721，1609，1552，1423cm-1.MS m/e(相對百分比)361(4)，262(40)，178(100)，111(13).元素分析計算值C17H16FN3O3SC 56.50，H 4.46，N 11.63.實測值C 55.86，H 4.48，N 11.41.
實施例65，6-二氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺A.5，6-二氯-4-氮雜羥基吲哚按Helv.Chim.Acta，59，190(1976)所述方法，由市售五氯吡啶製得了3-硝基-2，5，6-三氯吡啶。第一步所得到的是所期2，5，6-三氯吡啶和少量三種四氯吡啶異構體的混合物。按前述參考文獻方法將所得混合物硝化，得到3-硝基-2，5，6-三氯吡啶及少量2，5，6-三氯吡啶和四氯吡啶異構體(經實驗很難分離)的混合物。在乾燥的燒瓶中放入60%氫化鈉油分散體(7.92g，198mmol)，將後者混懸於無水DMF(90ml)中。然後，在攪拌下滴加丙二酸二乙酯。將該混合物於室溫下攪拌0.25小時，冷卻至0℃。將3-硝基-2，5，6-三氯吡啶(12.5g，55mmol)，2，5，6-三氯吡啶(1.6g)及各四氯吡啶異構體(總量為6.4g)溶於DMF(40ml)中，將該溶液冷卻，然後將其滴加到前述混合物中，將該混合物於0℃攪拌0.25小時，移至水中，並採用6N鹽酸酸化。
經用醚提取後，合併醚提取層，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮，剩下一油狀物。使該油通過一厚的矽膠墊，先用己烷洗脫(除去油和三氯及四氯吡啶)，然後用乙酸乙酯洗脫，洗脫出產物混合物。除去溶劑後，該混合物經矽膠閃層析純化，用19∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，合併所有含所期產物的級份，濃縮後剩下一油狀物，其組成如下所期望的〔2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯-3-硝基吡啶〕(5.2g，收率27%)，2-二(乙氧基羰基)甲基-3，6-二氯-5-硝基吡啶(10.5g，收率54%)和丙二酸二乙酯。
將上述所得混合物溶解在100ml乙醇中，然後將其加到用10ml乙醇稀釋過的50%阮尼鎳-水(30g)混懸液中。在帕爾振蕩器中，於3個大氣壓下將該混合物氫化5小時，然後通過硅藻土過濾除去催化劑，減壓下除去溶劑，得到一油狀物，後者經矽膠閃層析純化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，分別將各級份濃縮，採用1H NMR(CDCl3)檢測殘留物，在洗脫出丙二酸二乙酯後，洗脫出所期產物3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯吡啶，緊隨其後的是不希望的異構體5-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-3，6-二氯吡啶。儘管可以很乾淨地分離掉丙二酸二乙酯，但大量的所期產物和異構體以混合級份洗脫而出。將只含有3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯吡啶的先導級份與含有至少10%該物質的混合級份合併，得到一其組成如下的固體3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯吡啶(3.17g)和不期望的異構體3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-3，6-二氯吡啶(4.03g)。將該混合物移至6N鹽酸(120ml)中，加熱回流3小時。冷卻至室溫後，減壓除去揮發物。加入乙醇，然後蒸發幫助除去水。重複這一操作。所得棕色固體經矽膠閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫。合併所有含所期產物的級份，濃縮後得到一固體，將後者用甲醇研製，得到5，6-二氯-4-氮雜羥基吲哚(1.42g)，按3-氨基-2-二(乙氧基羰基)甲基-5，6-二氯吡啶計，收率為71%;按3-硝基-2，5，6-三氯吡啶計，總收率為13%，m.p.230-233℃(分解)。
B.5，6-二氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚將顆粒狀金屬鈉(0.29g，12.6mmol)加到於乾燥園底燒瓶中的無水乙醇(10ml)中。待金屬鈉完全溶解後，加入固體狀5，6-二氯-4-氮雜羥基吲哚(500mg，2.46mmol)，然後加入2-噻吩甲酸乙酯(0.67ml，5.0mmol)，充氮下，將該混合物加熱回流1天，將該混合物冷卻，倒入冰/水中，用6N鹽酸酸化至pH3，過濾收集題目化合物，真空乾燥，得到607mg(79%)產物。
C.5，6-二氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺將5，6-二氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(300mg，0.96mmol)溶解在無水DMSO(8ml)中，依次加入三乙胺(0.20ml，1.43mmol)，和異氰酸叔丁酯(0.16ml，1.4mmol)，將所得混合物在充氮下，於85℃油浴中加熱5小時，將該溶液倒入冰/水中，加入1N鹽酸酸化至pH2，過濾收集不溶的固體，乾燥，經矽膠閃層析純化，用99∶1氯仿/甲醇洗脫，合併含所期產物的級份，濃縮，將所得固體用氯仿/甲醇重結晶，得到207mg題目化合物，m.p.189-190℃。1H NMR1H NMR(DMSO-d6)δ9.66(d，J＝4Hz，0.4H)，9.02(d，J＝4Hz，0.6H)，8.84(br s，0.6H)，8.70(s，0.4H)，8.58(s，0.6H)，8.44(br s，0.4H)，7.83(d，J＝5Hz，0.4H)，7.76(d，J＝5Hz，0.6H)，7.30(dd，J＝4.5Hz，0.4H)，7.23(dd，J＝4.5Hz，0.6H)，1.47(s，9H).IR(KBr disc)1712，1640，1579，1534cm-1.Ms m/e(相對百分比)413(1)，411(2)，314(30)，312(38)，230(75)，228(100)，111(38)。元素分析計算值C17H15Cl2N3O3SC 49.52，H 3.67，N 10.19;實測值C 49.45，H 3.58;N 9.91。
實施例73-(2-噻吩甲醯基)-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺A.2-氯-3-硝基-5-三氟甲基吡啶按英國專利1421619所述方法由市售2-氯-5-三氟甲基吡啶製備了起始原料2-羥基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶。
將2-羥基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(8.8g，42.3mmol)在60℃加到三氯氧磷(4.2ml，45.9mmol)和五氯化磷(9.6g，46.1mmol)的混合物中。然後，充氮下，將該混合物於80℃加熱過夜。使所得深色產物混合物冷卻至室溫，倒入冰/水中，用醚提取該混合物，用水和鹽水洗滌醚提取液，經用MgSO4乾燥後，除去溶劑，剩下一深色油，後者經矽膠閃層析純化，用氯仿洗脫，合併只含有所期產物的級份，濃縮後，剩下一棕色油(5.0g，52%)，1H NMR(DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，9.07(s，1H)。
B.2-二(苄氧羰基)甲基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶在乾燥燒瓶中加入氫化鈉(60%油分散體)(800mg，2.0mmol)，用己烷洗滌兩次除去大部分油，然後將留下的氫化鈉混懸於無水1，2-二甲氧基乙烷(DME)(20ml)中，攪拌下滴加丙二酸二苄基酯(5.0ml，2.0mmol)的DME(15ml)溶液，將該混合物在室溫下攪拌半小時，然後加入2-氯-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(2.3g，10.2mmol)的DME(15ml)溶液，於室溫下連續攪拌過夜，將該混合物倒入冰/水中，先用1N鹽酸酸化至pH3，然後用乙酸乙酯提取該混合物，用鹽水洗滌有機相，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，得到一油狀物。後者經矽膠閃層析純化，用甲苯洗脫，合併所有含所期產物的級份，濃縮後得到一褐色固體;3.8g，(79%)m.p.82-84℃。
C.3-苄氧羰基-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚在機械攪拌下，將2-二(苄氧羰基)甲基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(1.2g，2.5mmol)，鐵粉(495mg，8.9mmol)，冰乙酸(50ml)的混合物加熱回流2小時，冷卻後，將該混合物倒入冰/水中，過濾收集白色固體沉澱，空氣乾燥，然後真空乾燥過夜，得量780mg(93%);m.p.＞250℃。
D.3-苄氧羰基-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺將3-苄氧羰基-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚(750mg，2.23mmol)溶於無水DMSO(15ml)中，依次加入三乙胺(0.6ml，4.3mmol)和異氰酸叔丁酯(0.38ml，3.33mmol)。充氮下，將所得混合物在90-100℃油浴中加熱5小時。冷卻至室溫後，將溶液倒入冰/水中，加入1N鹽酸將其酸化至pH3。過濾收集不溶的固體，將其溶於氯仿中，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠閃層析純化，用氯仿洗脫，合併含有所期產物的級份，濃縮，剩下白色固體，得量830mg(86%);m.p.＞250℃。
E.6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺將3-苄氧羰基-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺(1.10g，2.53mmol)，10%鈀-炭(300mg)，及乙醇(100ml)的混合物在帕爾振蕩器中於3個大氣壓氫化2小時，使該混合物通過硅藻土過濾除去催化劑，蒸掉溶劑得到一灰色固體(6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺-3-羧酸)(850mg)。將該固體移至乙醇(100ml)中，加熱回流1小時，冷卻至室溫後，減壓除去溶劑，殘留物經矽膠閃層析純化，先用氯仿，再用10%甲醇/氯仿洗脫，合併含有所期產物的級份，濃縮，得到米色固體狀產物;610mg(80%)。
F.3-(2-噻吩甲醯基)-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺將6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺(350mg，1.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(317mg，2.59mmol)溶於無水DMF(5ml)中，加入噻吩-2-甲醯氯(0.14ml，1.3mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1.5小時，然後倒入冰/水中，用1N鹽酸將pH調至2左右，過濾收集所得沉澱，用水洗滌，空氣乾燥，然後用乙腈重結晶2次，得到一黃色固體，160mg(32%);m.p.＞250℃。
1H NMR(CDCl3)δ14.12(br s，1H)，9.18(s，1H)，8.74(d，J＝3Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝5Hz，1H)，7.25(dd，J＝3.5Hz，1H)，1.41(s，9H).MS m/e(相對百分比)411(2)，312(23)，228(100)，111(27).IR(KBr disc)1725，1675，1645，1605，1535，1520，1500，1415cm-1.元素分析計算值C18H16O3N3F3SC 52.55;H，3.92;N 10.21.實測值C，52.52;H 3.84;N 10.12.
實施例83-(2-呋喃甲醯基)-6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺按實施例7F所述方法，從6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺開始，採用300mg(1.0mmol)6-三氟甲基-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺，0.11ml(1.1mmol)2-呋喃甲醯氯，244mg(2.0mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶及10ml DMF製得了題目化合物。用甲醇研製粗產物，用乙酸重結晶，再用甲醇研製，得到題目化合物。得量230mg(58%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO d6)δ9.22(s，1H)，8.52(d，δ＝1.7Hz，1H)，9.18-8.17(m，2H)，8.00(d，δ＝1.7Hz，1H)，6.74-6.72(m，1H)，1.41(s，9H).MS m/e(相對百分比)395(3)，296(53)，228(100).IR(KBr disc)1720，1670，1640，1615，1540，1515，1460，1425cm-1.元素分析計算值C18H16F3N3O4iH2O C 54.07，H 4.16，N 10.51.實測值C 53.89，H 3.97，N 10.41.
實施例95-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺A.(3-氨基-6-異丙氧基-2-吡啶基)乙腈將叔丁醇鉀(12.34g，110mmol)溶於無水DMF(30ml)中，冷卻至-10℃，充氮，攪拌下滴加(4-氯苯氧基)乙腈(9.22g，55mmol)和2-異丙氧基-5-硝基吡啶(按Eriedman等人的方法製備J.Am.Chem.Soc.69，1204(1947))(9.11g，50mmol)的DMF(30ml)溶液。在0至10℃下，將所得紫色溶液保溫1小時，加入鹽酸水溶液(80ml，5%)，使所得混合物溫熱至室溫，將該混合物用二氯甲烷提取兩次，合併提取液，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，留下一油狀物，使後者通過一個厚矽膠墊，用1∶1二氯甲烷/己烷洗脫，減壓蒸發濾液，將含有所期(6-異丙氧基-3-硝基-2-吡啶基)乙腈的殘油溶解在6∶1乙醇/乙酸混合物中，在該混合物中加入5%鈀-炭(0.8g)。在帕爾振蕩器中，於3個大氣壓下，將該混合物氫化5小時，使該混合物經硅藻土過濾除去催化劑，減壓濃縮濾液，將殘油移至水中，加入NaCO3將pH調至10，將該混合物用二氯甲烷提取兩次，合併提取液，用MgSO4乾燥，濃縮。殘留物經矽膠閃層析純化。依次用1∶2醚/己烷，1∶1醚/己烷和乙酸乙酯洗脫，合併用乙酸乙酯洗脫出的含所期產物的級份，蒸除溶劑，得到米黃色固體狀(3-氨基-6-異丙氧基-2-吡啶基)乙腈(5.60g，59%);m.p.83-85℃。
B.5-異丙氧基-4-氮雜羥基吲哚將(3-氨基-6-異丙氧基-2-吡啶基)乙腈(4.5g，23.5mmol)溶於3N鹽酸溶液中，並在50-55℃下加熱過夜。冷卻至0℃後，緩慢地加入濃NaOH溶液使該混合物鹼化。將該混合物用乙酸乙酯提取兩次，合併乙酸乙酯提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，濃縮後得到一固體。該固體經矽膠閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，將含產物(5-異丙氧基)-4-氮雜羥基吲哚的級份濃縮，得到一褐色固體(1.0g，22%)。
C.5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚將顆粒狀金屬鈉(250mg，11mmol)加到於乾燥園底燒瓶中的無水乙醇(10ml)中，待金屬鈉完全溶解後，加入固體狀5-異丙氧基-4-氮雜羥基吲哚(419mg，2.22mmol)，然後加入2-噻吩甲酸乙酯(0.59ml，688mg)，將該混合物加熱回流過夜，然後冷卻至室溫，倒入冰/水中，然後用1N鹽酸將該混合物酸化，用乙酸乙酯提取，合併乙酸乙酯提取液，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，殘留物經矽膠閃層析純化，依次用氯仿和49∶1氯仿/甲醇洗脫，合併含所期產物的所有級份，濃縮，殘留物再次經矽膠閃層析純化，用氯仿洗脫，合併只含有產物的級份，濃縮，得到5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(黃色凝膠)(300mg，45%)。
D.5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺將5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(300mg，1.0mmol)溶於無水DMSO(7ml)中，依次加入三乙胺(0.3ml，2.2mmol)和異氰酸叔丁酯(0.17ml，1.5mmol)，在80℃油浴中將所得混合物加熱4小時，待冷卻至室溫後，將該溶液倒入冰/水中，並用1N鹽酸溶液酸化，過濾收集沉澱出的固體，空氣乾燥，將該物質溶解在醚中，用活性炭處理該醚溶液，使該混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮濾液，得到一黃色固體;將5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺粗品用環己烷重結晶，得到純產物，為淡黃色結晶固體(105mg，26%);m.p.160-163℃。
1H NMR(DMSO d6)δ9.20(br s，1H)，8.87(d，J＝3Hz，1H)，8.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(d，J＝5Hz，1H)，7.23(dd，J＝3，5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90(heptet，J＝6Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.38(d，J＝6H，6H).MS m/e(相對百分比)401(12)，302(61)，176(100)，148(18)，111(59).IR(KBr disc)1703，1654，1624，1604，1547，1518，1472，1421cm-1.元素分析計算值C20H23H3O4SC 59.83，H 5.77，N 10.47.實測值C 59.59，H 5.62，N 10.46.
實施例105-苯硫基-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺A.(3-硝基-6-苯硫基-2-吡啶基)乙酸叔丁酯將2-氟-5-硝基吡啶(按Finger和Starr所述方法製備J.Am.Chem.Soc.，81，2674(1959))(5.7g，40mmol)和(苯硫基)乙酸叔丁酯(9.0g，40mmol)的DMSO(75ml)溶液滴加到機械攪拌下的粉狀氫氧化鈉(16.0g，400mmol)的DMSO(75ml)漿液中，同時將反應溫度維持在30℃以下，在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後倒入冰/水中，用1N鹽酸將其pH調至2左右，然後用乙酸乙酯提取該混合物，合併有機提取液，用MgSO4乾燥，減壓濃縮，殘油經矽膠閃層析純化，用2∶1氯仿/己烷洗脫，合併含有所期產物的級份，濃縮，得到黃色固體，用醚研製，得到題目化合物(1.5g，11%)，m.p.104-107℃。
B.5-苯硫基-6-氮雜羥基吲哚將(3-硝基-6-苯硫基-2-吡啶基)乙酸叔丁酯(1.04g，3.0mmol)溶於含有鐵粉(600mg，10.7mmol)的冰乙酸中，加熱回流5小時，冷卻至室溫後，將該混合物倒入冰/水中，用氯仿提取，合併氯仿提取液，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到題目化合物，為淡黃色固體(560mg，77%)，m.p.186-189℃。
C.5-苯硫基-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚將顆粒狀金屬鈉(264mg，11.5mmol)加到於乾燥園序燒瓶中的無水乙醇(10ml)中，待金屬鈉完全溶解後，加入5-苯硫基-6-氮雜羥基吲哚(560mg，2.3mmol)的乙醇(5ml)漿液，將該混合物溫熱至50℃，此時加入2-噻吩甲酸乙酯(0.55ml，4.6mmol)。然後將該混合物加熱回流30小時，待冷卻至室溫後，將該混合物倒入冰/水中，加入6N鹽酸將其pH調至1，過濾收集沉澱出的固體，乾燥，經矽膠閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，合併含有產物5-苯硫基-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚的級份，減壓蒸除溶劑，得到一金黃色固體(620mg，76%);m.p.248-252℃(分解)。
D.5-苯硫基-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺將5-苯硫基-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚(255mg，0.72mmol)溶於DMSO(5ml)中，依次加入三乙胺(0.2ml，1.4mmol)和異氰酸叔丁酯(0.12ml，1.1mmol)，將該溶液在80℃加熱過夜，待冷卻後將該混合物倒入冰/水中，加入1N的鹽酸將其酸化至pH2.5左右，過濾收集固體，空氣乾燥，用氯仿，以及甲醇/氯仿重結晶，得到題目化合物(70mg，22%);m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO d6)δ9.885(s，1H)，8.95(s，1H)，8.52-8.50(m，1H)，7.92(s，1H)，7.64-7.62(m，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.12-7.07(m，1H)，1.39(s，9H).IR(KBr disc)1706，1619，1587，1554，1465，1427cm-1.元素分析計算值C23H21O3N3S21/3CHCl3C 57.04，H 4.38，N 8.55.實測值C 56.74，H 4.60，N 8.23.
實施例116-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺按照實施例1C所述方法，從6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例2B)開始，製得了題目化合物，具體採用6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(450mg，1.6mmol)，異氰酸叔丁酯(0.78ml，2.4mmol)，三乙胺(0.49ml，3.5mmol)和DMSO(10ml)。粗產物經甲醇/氯仿重結晶後得到330mg(55%)產物。MS m/e(相對百分比)379(3)，377(10)，280(24)，278(71)，196(40)，194(100)，111(20).IR(KBr disc)1717，1659，1597，1424cm1.元素分析計算值C17H16ClN3O3SC 54.04，H 4.27，N 11.12;實測值C 53.64，H 4.14，N 10.99.
實施例126-氯-3-(2-呋喃甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺按照實施例2B所述方法，先製得了6-氯-3-(2-呋喃甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，5.9mmol)，鈉(678mg，29.5mmol)，2-糠酸乙酯(1.65ml，11.8mmol)及乙醇(30ml)。用熱乙醇研製粗產物。得量825mg(53%)，m.p.250℃。
然後按實施例1C方法，由6-氯-3-(2-呋喃甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚製備題目化合物，具體採用6-氯-3-(2-呋喃甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(400mg，1.5mmol)，異氰酸叔丁酯(0.26mg，2.2mmol)及三乙胺(0.41ml，3.0mmol)。反應時間為4小時，粗產物經氯仿重結晶，得量190mg(35%)元素分析計算值C17H16ClN3O4C 56.44，H 4.46，N 11.61;實測值C 56.17，H 4.26，N 11.20.M.p.＞250℃.
實施例136-氯-3-(3-呋喃甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺首先按實施例2B方法製得了6-氯-3-(3-呋喃甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚，採用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.5g，8.9mmol)，鈉(1g，44.5mmol)，3-糠酸乙酯(2.4ml，17.8mmol)，和乙醇(40ml)。用熱乙醇研製粗產物，得量1.0g(43%)，m.p.250℃。
然後按實施例2C方法，從6-氯-3-(3-糠醯)-4-氮雜羥基吲哚開始製備題目化合物，具體採用6-氯-3-(3-糠醯)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.9mmol)，N-氯磺醯異氰酸酯(0.25ml，2.8mmol)，和乙腈(20ml)，粗產物經乙酸重結晶，得量175mg(30%)，元素分析計算值C13H8ClN3O4C 51.08，H 2.64，N 13.75;實測值C 51.04，H 2.41，N 13.46.M.p.＞250°。
實施例143-苯甲醯基-6-氯-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按實施例2B方法，製備了3-苯甲醯基-6-氯-4-氮雜羥基吲哚，具體採用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.5g，8.9mmol)，鈉(1g，44.5mmol)，苯甲酸乙酯(2.5ml，17.5mmol)及乙醇(40ml)。用熱甲醇研製粗產物，得量1.2g(49%)。
然後按實施例1C方法由前述產物製備了題目化合物，具體採用3-苯甲醯基-6-氯-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.83mmol)，異氰酸叔丁酯(0.3ml，2.62mmol)，三乙胺(0.5ml，3.59mmol)和DMSO(15ml)。粗產物經甲醇/氯仿重結晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，7.93(d，J＝1.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7Hz，2H)，7.52-7.42(m，3H)，1.35(s，9H).元素分析計算值C19H18ClN3O3C 61.38，H 4.88，N 11.30;實測值C 61.19，H 4.51，N 10.99.M.p.＞260℃.
實施例156-氯-3-(2-糠醯)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，從6-氯-3-(2-糠醯)-4-氮雜羥基吲哚開始，製備了題目化合物，具體採用400mg(1.5mmol)6-氯-3-(2-糠醯)-4-氮雜羥基吲哚，0.19ml(2.25mmol)N-氯磺醯異氰酸酯和15ml乙腈。在通大氣的燒瓶中將N-氯磺醯甲醯胺粗品在DMSO(5ml)中攪拌2小時使之水解。用水稀釋，過濾分離產物，並用乙酸重結晶，得量160mg(35%)。
元素分析計算值C13H8ClN3O4C 51.08，H 2.64，N 13.75;實測值C 51.24，H 2.55，N 13.44.M.p.＞250°.
實施例166-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按實施例2B方法製備6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.5g，8.9mmol)、鈉(1.0g，44.5mmol)，4-氯-2-噻吩甲酸乙酯(3.3g，17.8mmol)、和乙醇(40ml)，得量1.8g(64%)，m.p.＞250℃。
然後按實施例1C方法，從6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚開始，製備了題目化合物，具體採用6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(900mg，2.8mmol)、異氰酸叔丁酯(0.49ml，4.3mmol)、三乙胺(0.77ml，5.6mmol)及DMSO(25ml)。粗產物經甲醇重結晶，得量140mg(12%)。
元素分析計算值C17H15Cl2N3O3SC 49.52，H 3.67，N 10.19;實測值C 49.18，H 3.31，N 10.00.M.p.＞250°.
實施例176-氯-3-(3-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺按實施例1C的方法，從6-氯-3-(3-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例13)製得了題目化合物，具體採用6-氯-3-(3-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.9mmol)、異氰酸叔丁酯(0.32ml，2.8mmol)、三乙胺(0.52ml，3.8mmol)和DMSO(15ml)。粗產物經連續矽膠層析純化，用氯仿洗脫，經環己烷重結晶，再經矽膠閃層析用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，最後用環己烷重結晶。得量160mg(23%)。
元素分析計算值C17H16ClN3O4C 56.44，H 4.46，N 11.61;實測值C 56.38，H 4.45，N 10.67.M.p.250°.
實施例183-苯甲醯基-6-氯-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按照實施例2C的方法，由3-苯甲醯基-6-氯-4-氮雜羥基吲哚(實施例14)製得了題目化合物，具體採用3-苯甲醯基-6-氯-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.83mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.24ml，2.76mmol)和乙腈(20ml)。粗產物用乙腈/氯仿重結晶，得量121mg(21%)。
元素分析計算值C15H10ClN3O31/4CHCl3C 53.01，H 2.98，N 12.16;實測值C 53.14，H 2.78，N 11.92.M.P.260°.
實施例196-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按照實施例2C方法，由6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚製備了題目化合物，具體採用6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(850mg，2.7mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.35ml，4.0mmol)及乙腈(30ml)。粗產物用乙酸重結晶，得量280mg(29%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(br s，1H)，8.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(m，3H).MS m/e(相對百分比)355(5)，314(8)，312(14)，196(21)，194(72)，145(30).IR(KBr disc)1730，1680，1600，1510，1415cm-1.元素分析計算值C13H7Cl2N3O3SC 43.84，H 1.98，N 11.80;實測值C 43.90，H 2.01，N 11.23.M.p.＞250°.
實施例206-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按照修改的實施例2B方法，製得了6-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用6-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.3g，7.71mmol)、鈉(1.75g，49.7mmol)、4-甲基噻吩-2-甲醯氯(1.93g，12.0mmol)和乙醇(40ml)。將該醯氯加到乙醇鈉溶液中就地製得了4-甲基噻吩-2-甲酸乙酯。加入所述氮雜羥基吲哚並且按實施例1B所述進行反應。得量1.64g(46%)m.p.＞250℃。
按照實施例1C的方法，由6-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚製得了題目化合物，具體採用6-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(470mg，1.6mmol)、異氰酸叔丁基酯(0.27ml，2.4mmol)、三乙胺(1.1ml，3.2mmol)和DMSO(30ml)。粗產物經連續矽膠閃層析純化，用氯仿/乙醇重結晶。得量300mg(48%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO d6)δ9.19(5，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(s，1H)，7.50(s，1H)，2.27(s，3H)，1.41(s，9H).MS m/e(相對百分比)393(1)，391(3)，294(10)，292(27)，196(33)，194(100)，125(23).IR(KBR disc)1725，1710，1660，1630，1600，1560，1525，1500cm-1.元素分析計算值C18H18ClN3O3SC 55.17，H 4.63，N 10.72.實測值C 55.17，H 4.34，N 10.51.
實施例216-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-苯基甲醯胺按照實施例1B的方法，由6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例2B)製備了題目化合物，具體採用6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，3.6mmol)、異氰酸苯酯(0.5ml，5.4mmol)、三乙胺(1.0ml，7.2mmol)和DMSO(35ml)。粗產物先用乙酸，再用DMSO重結晶，通過用甲醇研製除去痕量的DMSO。得量515mg(36%)，m.p.＞250℃。
MS m/e(相對百分比)399(8)，397(23)，280(37)，278(100)，196(28)，194(86)，119(93).IR(KBr disc)1720，1680，1630，1605，1580，1500，1425，1405cm-1.元素分析計算值C19H12ClN3O3SC 57.36，H 3.04，N 10.56.實測值C 56.58，H 2.95，N 10.27.
實施例225-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.79mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.18ml，2.15mmol)和乙腈(15ml)。在與大氣相通的燒瓶中，將N-氯磺醯基甲醯胺粗品在DMSO(1.5ml)中攪拌1小時使之水解。加入水沉澱出產物，過濾收集沉澱物，用乙酸重結晶，得量36mg(6%)。
MS m/e(相對百分比)323(7)，321(17)，280(9)，278(24)，196(22)，194(62)，170(25)，168(100).元素分析計算值C13H835ClN3O3S320.9975;實測值320.9977.IR(KBr disc)1724，1623，1570，1512，1415cm-1.M.p.222-224℃.
實施例235-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按實施例1B方法製備5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，5.9mmol)、鈉(0.68g，29.6mmol)、乙醇(30ml)、2-糠酸乙酯(1.65g，11.8mmol)。得量500mg(33%)，m.p.＞250℃。
然後按實施例1C方法製備題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.90mmol)、異氰酸叔丁酯(0.33ml，2.9mmol)、三乙胺(0.53ml，3.8mmol)和DMSO(10ml)。粗產物用甲醇重結晶。得量240mg(35%)，m.p.194-195℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，6.80-6.78(m，1H)，1.40(s，9H).IR(KBr disc)1725，1590，1569，1541cm-1.MS m/e(相對百分比)361(10)，262(13)，196(37)，194(100)，95(4).元素分析計算值C17H16ClN3O4C 56.44，H，4.46，N 11.61.實測值C 56.18，H 4.43，N 11.56.
實施例245-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，由5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例23)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(200mg，0.76mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.10ml，1.1mmol)和乙腈(8ml)。加入水使上述反應淬滅，並將該混合物在室溫下攪拌過夜，以此使N-氯磺醯基甲醯胺水解。過濾收集產物，用DMSO進行重結晶。得量75mg(32%)。
FAB MS m/e 306 m.p.248-260℃。
實施例255-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-苯基甲醯胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，1.8mmol)、異氰酸苯酯(0.29ml，2.7mmol)、三乙胺(0.54ml，3.9mmol)、DMSO(10ml)。粗產物經乙酸乙酯重結晶。準確計算其分子量為C19H1235ClN3S397.0287;實測值為397.0295.IR(KBr disc)1728，1622，1603，1582，1563，1412cm-1.元素分析計算值C19H12ClN3O3SC 57.36，H 3.04，N 10.56;實測值C 56.84，H 2.87，N 10.52.M.p.226-228℃.
實施例265-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-環己基甲醯胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(560mg，2.0mmol)、異氰酸環己基酯(0.38ml，3.0mmol)、三乙胺(0.56ml，4.0mmol)和DMSO(10ml)。用甲醇研製粗產物，並用甲醇/氯仿重結晶。得量91mg(11%)。
M.P.169-170°.元素分析計算值C19H18Cl3O3S 1/2 H2OC 55.27，H 4.64，N 10.17.實測值C 55.17，H 4.34，N 9.87.
MS m/e(相對百分比)405(1)，403(3)，280(22)，278(56)，196(33)，194(100)，111(14).IR(KBr disc)1712，1625，1585，1518，1417cm-1.
實施例275-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺按照實施例20的方法，首先製備了5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，5.93mmol)、鈉(0.95g，41.3mmol)、乙醇(25ml)、4-氯噻吩-2-甲醯氯(2.2g，11.3mmol)。得量1.68g(90%)。
然後，按實施例1C方法，由5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚製備了題目化合物，具體採用5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(0.75g，2.39mmol)、異氰酸叔丁酯(0.4ml，3.5mmol)、三乙胺(0.65ml，4.7mmol)和DMSO(20ml)。粗產物經連續矽膠閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，並用甲醇/氯仿重結晶。得量438mg(44%)。
元素分析計算值C17H15Cl2N3O3SC 49.53，H 3.67，N 10.19;實測值C 49.58，H 3.39，N 9.94.M.p.208-209℃.
實施例285-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C的方法，由5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例27)製備了題目化合物，具體採用5-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(0.75g，2.39mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.31ml，3.56mmol)和乙腈(12ml)。在與大氣相通的燒瓶中，於室溫下，將N-氯磺醯基甲醯胺在DMSO(8ml)中攪拌4小時使之水解。用水稀釋該混合物，然後過濾收集產物，最後用乙酸重結晶。得量352mg(41%)。
元素分析計算值C13H7Cl2N3O3SC 43.84，H 1.98，N 11.80;實測值C 43.52，H 1.93，N 11.52.M.p.＞250℃.
實施例295-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(2，4-二氯苯基)甲醯胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)製備了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(580mg，2.08mmol)、三乙胺(0.58ml，4.15mmol)、異氰酸2，4-二氯苯基酯(0.57g，3.1mmol)和DMSO(10ml)。粗產物用甲醇/氯仿重結晶。得量231mg(24%)。
元素分析計算值C19H10Cl3N3O3SC 48.90，H 2.16，N 9.00;實測值C 48.73，H 1.95，N 8.97.M.p.244.5-245℃.
實施例305-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按實施例27方法，從5-氯-4-氮雜羥基吲哚開始，製備了5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.45g，8.60mmol)、鈉(1.3g，56.5mmol)、乙醇(40ml)和4-甲基噻吩-2-甲醯氯(2.38g，14.8mmol)。得量1.71g(76%)。反應時間過夜。
然後按實施例1C方法，由5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚製備了題目化合物，具體採用5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(0.8g，2.73mmol)，異氰酸叔丁酯(0.5ml，4.36mmol)、三乙胺(0.8ml，5.74mmol)和DMSO(25ml)。粗產物先經矽土閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，然後用甲醇/二氯甲烷重結晶，得量600mg(56%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.63(s，1H)，8.37(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.23(d，J＝8.2Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.42(s，9H).MS m/e(相對百分比)393(1)，391(4)，294(16)，292(43)，196(33)，194(100)，125(11).IR(KBr disc)1720，1670，1585，1540，1415cm-1.元素分析計算值C18H18ClN3O3SC 51.17，H 4.63，N 10.72;實測值C 55.14，H 4.38，N 10.57.M.p.167-169℃.
實施例315-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，由5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例30)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(0.90g，3.07mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.40ml，4.60mmol)和乙腈(15ml)。在與大氣相通的燒瓶中，將N-氯磺醯基異氰酸酯粗品在DMSO中攪拌，使之水解。用水稀釋，過濾分離產物，並用乙酸重結晶，得量190mg(18%)，m.p.227-228℃。
元素分析計算值C14H10ClN3O3SC 50.08，H 3.00，N 12.5.
實測值C 49.88，H 2.96，H 12.39.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.46(br s，1H)，8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(br s，1H)，7.61(s，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，2.31(s，3H).MS m/z(相對百分比)337(33)，336(42)，335(100).IR(KBr disc)1730，1630，1580，1430cm-1.
實施例323-苯甲醯基-5-氯-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按實施例1B方法製備了3-苯甲醯基-5-氯-4-氮雜羥基吲哚，具體採用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.5g，8.9mmol)、鈉(1.0g，44.4mmol)、乙醇(40ml)和苯甲酸乙酯(2.5ml，17.5mmol)。得量1.6g(66%)。
然後按照實施例1C方法，由3-苯甲醯基-5-氯-4-氮雜羥基吲哚製得了題目化合物，具體採用3-苯甲醯基-5-氯-4-氮雜羥基吲哚(800mg，2.93mmol)、三乙胺(0.8ml，5.74mmol)、異氰酸叔丁酯(0.5ml，4.36mmol)和DMSO(25ml)。
粗產物經矽膠閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，然後用己烷重結晶，得量320mg(29%)。
M.p.107-111℃.元素分析計算值C19H18ClN3O3C 61.38，H 4.88，N 11.30.實測值C 62.00，H 5.11，N 10.75.
1H NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝6.9Hz，2H)，7.59-7.46(m，3H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，1.35(s，9H).MS m/e(相對百分比)373(1)，371(3)，274(34)，272(100)，194(44)，105(55).IR(KBr disc)1730，1720，1590，1550，1455cm-1.
實施例335-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-甲基甲醯胺按照與實施例1C稍有不同的方法，從5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)製得了題目化合物。在55℃進行該反應，採用乾冰冷凝器以防丟失異氰酸甲酯。反應時間5小時。所使用的反應物量如下5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(560mg，2.0mmol)、異氰酸甲酯(0.18ml，3.0mmol)、三乙胺(0.56ml，4.0mmol)，和DMSO(10ml)。
粗產物經甲醇/氯仿重結晶，得量151mg(23%)，m.p.179-180℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.98-8.94(m，2H)，8.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝5Hz，1H)，7.22(dd，J＝3，5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.01(s，0.5H)，2.99(s，0.5H).
元素分析計算值C14H10ClN3O3S 1/2 H2OC 47.88 H 3.21，N 12.18.實測值C 49.00，H 2.84，N 12.05.精確計算分子量為C14H1035ClN3O3S335.0121.實測值335.0012.
實施例345-氯-3-(3-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按實施例1B方法製備了5-氯-3-(3-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用5-氯-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，5.9mmol)、鈉(6.82mg，29.6mmol)、3-糠酸乙酯(1.5ml，11.8mmol)和乙醇(25ml)。得量1.2g(80%)。
按照實施例1C的方法，從5-氯-3-(3-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚製備了題目化合物，具體採用5-氯-3-(3-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(1.2g，4.5mmol)、異氰酸叔丁酯(0.78ml，6.8mmol)、三乙胺(1.2ml，9.0mmol)和DMSO(45ml)。
粗產物經矽膠閃層析純化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，處理含有所期產物的級份得到一固體，後者用甲醇研製，並用乙腈重結晶，得量740mg(76%)，m.p.182-184℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.13(br s，1H)，8.77(br s，1H)，8.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，1.40(s，9H).MS m/e(相對百分比)363(5)，361(16)，264(34)，262(100)，247(6)，245(19)，236(17)，234(41)，194(24).IR(KBr disc)1725，1490，1545cm-1.元素分析計算值C17H16ClN3O4C 56.44，H 4.46，N 11.61.實測值C 56.33，H 4.17，N 11.68.
實施例356-氟-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按照實施例2C方法，由6-氟-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例5)製備了題目化合物，具體採用6-氟-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(419mg，1.60mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.2ml，2.3mmol)和乙腈(8ml)。反應時間是3天。在與大氣相通的燒瓶中，攪拌處於DMSO中的N-氯磺醯基甲醯胺粗品，使之水解，用水稀釋，過濾收集產物，用乙酸重結晶，得量210mg(43%)。
元素分析計算值C13H8FN3O3SC 51.15，H 2.64，N 13.76;實測值C 50.90，H 2.46，N 13.45.M.p.265℃.
實施例366-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按照實施例20的方法製備了6-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用6-氟-4-氮雜羥基吲哚(1.0g，657mmol)、鈉(1.05g，45.6mmol)、乙醇(30ml)和4-甲基噻吩-2-甲醯氯(1.86g，11.6mmol)。得量1.17g(64%)。
然後按實施例5E方法，由6-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)氮雜羥基吲哚製備了題目化合物。經層析純化後，將產物用甲醇重結晶，得量234mg(31%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ14.0(br s，1H)，9.24(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(dd，J＝2.3，9.4Hz 1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.50(s，1H)，2.28(s，3H)，1.42(s，9H).MS m/e(相對百分比)375(15)，276(67)，178(100)，125(12).IR(KBr disc)1720，1670，1610，1560，1530，1425cm-1.元素分析計算值C18H18FN3O3SC 57.59，H 4.83，N 11.19;實測值C 57.37，H 4.73，N 11.33.M.p.275℃.
實施例376-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，由6-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例36)製得了題目化合物，具體採用6-氟-3-(4-甲基-2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(614mg，2.22mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.30ml，3.45mmol)和乙腈(10ml)。在與大氣相通的燒瓶中將上述N-氯磺醯基甲醯胺粗品在DMSO(4ml)中攪拌過夜使之水解，用水稀釋，過濾收集產物，並用乙酸重結晶，得量249mg(35%)，m.p.＞250℃。
元素分析計算值C14H10FN3O3SC 52.66，H 3.16，N 13.16.實測值C 52.16，H 3.00，N 13.03.
1H NMR(DMSO-d6)δ13.96(br s，1H)，8.64(s，1H)，8.60(br s，1H)，8.39(dd，J＝2.3，9.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.3，3.5Hz，1H)，7.89(br s，1H)，7.49(s，1H)，2.26(s，3H).Ms m/e(相對百分比)319(7)，276(13)，178(100)，125(19).IR(KBr disc)1725，1610，1590，1510，1430cm-1.
實施例383-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按實施例1B方法製備了3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚，具體採用6-氮雜羥基吲哚(2.8g，20.9mmol)、鈉(2.4g，104mmol)、乙醇(45ml)和噻吩-2-甲酸乙酯(55ml，40.9mmol)。得量4.05g(79%)，m.p.＞280℃。
然後按實施例1C方法，由3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚製備了題目化合物，具體採用3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(500mg，2.0mmol)、異氰酸叔丁酯(0.35ml，3.0mmol)、三乙胺(0.6ml，4.4mmol)和DMSO(10ml)。
粗產物經閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，合併只含有所期產物的級份，濃縮後得到一固體，後者用丙酮/甲醇/氯仿重結晶。得量390mg(57%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.57(s，1H)，8.91(s，1H)，8.43(d，J＝3.5Hz，1H)，8.15(d，J＝6.4Hz，1H)，8.09(d，J＝6.4Hz，1H)，7.80(d，J＝5Hz，1H))，7.17(dd，J＝3.5，5Hz，1H)，1.40(s，9H).MS m/e(相對百分比)343(0.4)，244(6)，160(27)，111(9)，84(100).IR(KBr disc)1715，1593，1539，1408cm-1.元素分析計算值C17H17N3O3SC 59.46，H 4.99，N 12.24;實測值C 58.99，H 4.85，N 12.10.M.p.250-252℃.
實施例395-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C的方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚(實施例3C)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚(140mg，0.5mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(65ml，0.75mmol)和乙腈(5ml)。在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺醯基甲醯胺粗品在DMSO中攪拌2小時使其水解。加入水沉澱出產物，過濾收集，固體用甲醇重結晶，得量27mg(17%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.73(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.42(d，J＝4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.80(d，J＝5Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.14(dd，J＝4，5Hz，1H).FAB MS m/e 322.M.p.252℃.
實施例403-(2-噻吩甲醯基)-7-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先按實施例1B方法製備了3-(2-噻吩甲醯基)-7-氮雜羥基吲哚，具體採用7-氮雜羥基吲哚(1.5g，11.2mmol)、鈉(1.3g，56.5mmol)、乙醇(25ml)和噻吩-2-甲酸乙酯(3ml，22.3mmol)。得量2.54g(93%)。
然後按實施例1C方法，由3-(2-噻吩甲醯基)-7-氮雜羥基吲哚製備了題目化合物，具體採用3-(2-噻吩甲醯基)-7-氮雜羥基吲哚(500mg，2.0mmol)、異氰酸叔丁酯(0.35ml，3.0mmol)、三乙胺(0.6ml，4.4mmol)和DMSO(10ml)。粗產物經矽膠閃層析純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，並且用甲醇/氯仿重結晶。得量70mg(25%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.34(s，1H)，8.81(d，J＝3.5Hz，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，1.41(s，9H).MS m/e(相對百分比)343(35)，244(81)，160(100)，111(9).IR(KBr disc)1718，1654，1629，1607，1554，1534，1497，1433cm-1.元素分析計算值C17H17N3O3SC 59.46，H 4.99，N 12.24;實測值C 59.24，H 4.77，N 12.14.M.p.＞250℃.
實施例415，6-二氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，由5，6-二氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例6B)製得了題目化合物，具體採用5，6-二氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(194mg，0.62mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(81ml，0.93mmol)、和乙腈(10ml)，反應溫度為50℃。在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺醯基甲醯胺粗品在DMSO中攪拌使之水解，用水稀釋後，過濾收集固體，並且用乙酸重結晶。得量129mg(58%)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.66(d，J＝3.5Hz，1H)，8.58(br s，1H)，8.36(s，1H)，7.95(d，J＝5Hz，1H)，7.78(br s，1H)，7.26(dd，J＝3.5，5Hz，1H).IR(DMSO)1710，1550，1515，1455cm-1.元素分析計算值C13H7Cl2N3O3SC 43.84，H 1.98，N 11.80;實測值C 43.65，H 1.87，N 11.68.M.p.237-239.5℃.
實施例423-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，由3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚(實施例38)製得了題目化合物，具體採用3-(2-噻吩甲醯基)-6-氮雜羥基吲哚(3.09g，12.6mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(1.2ml，13.8mmol)和乙腈(60ml)。反應時間為3.5小時。
在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺醯基甲醯胺粗品在DMSO(30ml)中攪拌過夜使之水解。用水稀釋後，過濾收集固體，乾燥。然後將該固體用乙酸重結晶兩次，用甲·乙酮重結晶一次。得量163mg(5%)，m.p.213-215℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.86(br s，2H)，8.45(d，J＝3.6Hz，1H)，8.16-8.09(m，2H)，8.80(d，J＝4.3Hz，1H)，7.76(br s，1H)，7.16(dd，J＝3.6，4.3Hz，1H).IR(KBr disc)1733，1708，1630，1559，1517，1479，1418cm-1.元素分析計算值C13H9N3O3SC 54.35，H 3.16，N 14.63.實測值C 54.04，H 3.24，N 14.16.
實施例433-苯基乙醯基-6-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺首先按實施例1B的方法，由6-氮雜羥基吲哚製得了3-苯基乙醯基-6-氮雜羥基吲哚，具體採用6-氮雜羥基吲哚(1g，7.4mmol)、鈉(257mg，11.2mmol)、苯基乙酸乙酯(2.3ml，14.9mmol)和乙醇(30ml)。反應時間為4.5小時。反應後處理包括將該混合物倒入冰/水中，並將該混合物調至pH6左右。過濾收集產物，用乙酸乙酯洗滌。得量1.23g(66%)。m.p.250℃。
按實施例2C方法，由3-苯基乙醯基-6-氮雜羥基吲哚製備了題目化合物，具體採用3-苯基乙醯基-6-氮雜羥基吲哚(1.0g，3.9mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.41ml，4.7mmol)和乙腈(40ml)。反應時間為4小時。在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺醯基甲醯胺粗品在DMSO(6ml)中攪拌1小時使之水解，經用水稀釋後，過濾收集產物，乾燥，用乙酸重結晶，得量172mg(15%)，m.p.131-133℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.28(s，1H)，8.86(br s，1H)，8.80-8.78(m，1H)，8.16(br s，2H)，7.74(br s，1H)，7.26-7.12(m，5H)，4.21(s，2H).MS m/e(相對百分比)252(30)，161(100).FAB MS精確計算分子量為C16H14N3O3(M+1)296.1035.實測值296.1021.
實施例445-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，由5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例9C)製得了題目化合物，具體採用5-異丙氧基-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(70mg，0.23mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(25ml，0.29mmol)和乙腈(1.5ml)。反應時間為4小時。將上述N-氯磺醯基甲醯胺粗品在氯仿中攪拌3天使之水解。減壓除去溶劑後，產物經矽膠閃層析純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，並用乙醚研製，得量30mg(37%)，m.p.194-196℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.04(s，1H)，9.08(br s，1H)，8.99-8.98(m，1H)，8.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，6.26(d，J＝8.6Hz，1H)，5.29(br s，1H)，4.74(heptet，J＝6.4Hz，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，1H).IR(KBr disc)1720，1607，1565cm-1.FAB MS精確計算分子量為C16H16H3O4S(M+1)346.0862.實測值346.0844.
實施例453-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先，按實施例20方法，由5-氮雜羥基吲哚(實施例4B)製得了3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚，具體採用5-氮雜羥基吲哚(1.0g，7.45mmol)、鈉(1.21g，52.6mmol)、4-氯噻吩-2-甲醯氯(2.72g，15.0mmol)和乙醇(40ml)。反應時間為3天。用甲醇研製粗產物，得量427mg(21%)，m.p.250℃。
然後，按實施例1C方法，由3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚製得了題目化合物，具體採用3-(4-氯-2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚(427mg，1.53mmol)、異氰酸叔丁酯(0.26ml，2.3mmol)、三乙胺(0.43ml，3.1mmol)和DMSO(10ml)。反應時間過夜。粗產物經連續閃層析純化，用乙酸乙酯洗脫，用乙腈重結晶。
得量172mg(30%)，m.p.250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.19(s，1H)，8.73(s，1H)，8.44(d，J＝7Hz，1H)，8.31(d，J＝7Hz，1H)，7.81(s，1H)，1.43(s，9H).元素分析計算值C17H16Cl3N3O3SC 54.04，H 4.27，N 11.12.實測值C 53.76，H 3.93，N 10.98.
實施例463-(2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例2C方法，由3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例4C)，製備了題目化合物，具體採用3-(2-噻吩甲醯基)-5-氮雜羥基吲哚(500mg，2.0mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(0.26g，3.0mmol)和乙腈(15ml)。反應時間為2.25小時。在與大氣相通的燒瓶中，將上述N-氯磺醯基甲醯胺粗品在DMSO(1.5ml)中攪拌1.5小時使之水解。加入乙醚形成兩相混合物，然後加入甲醇，形成均相溶液。放置片刻，出現綠色沉澱，過濾除去之。將濾液放置過夜，在此期間從該溶液中結晶出產物。過濾收集，得量39mg(7%)，m.p.250℃。
1H NMR 14.21(br s，1H)，9.15(s，1H)，9.12(br s，1H)，8.68(d，-J＝4Hz，1H)，8.37(d，J＝7Hz，1H)，8.24(d，J＝7H，1H)，7.85(br s，1H)，7.72(d，J＝4.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝4，4.5Hz，1H).IR(KBr disc)1741，1476，1433cm-1.FAB MS精確計算分子量為C13H10N3O3S(M+1)288.0443.實測值288.0439.
實施例476-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺的乙醯基前藥。
在6-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺(500mg，1.55mmol)的四氫呋喃(THF)(60ml)混懸液中依次加入三乙胺(0.4ml，2.87mmol)和乙醯氯(0.2ml，2.81mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。補加三乙胺(0.4ml，2.87mmol)和乙醯氯(0.2ml，2.81mmol)。於室溫下再攪拌3天後，將該混合物過濾收集產物，依次用氯仿、水和甲醇洗滌產物，剩下黃色固體(390mg，69%)。過濾濾液，用氯仿洗滌得到第二批產物(109mg，19%)。合併產物樣品，用氯仿重結晶，得到黃色固體(289mg，51%)，m.p.＞250℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d，J＝4Hz，1H)，8.43(d，J＝2Hz，1H)，8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.23(d，J＝5Hz，1H)，8.05(br s，2H)，7.37(dd，J＝4，5Hz，1H).
由於在2.50處的DMSO吸收使得乙醯基中CH3吸收峰模糊不清。
元素分析計算值C15H10ClN3O4SC 49.53 H 2.77，N 11.55.實測值C 49.23，H 2.53，N 11.52.
實施例485-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-乙基甲醯胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(1.25g，4.89mmol)、三乙胺(3.2ml，23mmol)、異氰酸乙酯(1.77ml，22.4mmol)和DMSO(30ml)。反應時間為6小時。先用己烷研製粗產物，然後用同一溶劑重結晶。得量1.09g(70%)。
元素分析計算值C15H12ClN3O3SC 51.51，H 3.46，N 12.01.實測值C 51.56，H 3.21，N 11.90.M.p.153-154℃.
1H NMR(CDCl3)δ9.04(br s，1H)，9.01(dd，J＝1，4Hz，1H)，8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝1，4.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝4，4.9Hz，1Hz)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，3.51-3.41(m，2H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H).
IR(KBr disc)1720，1605，1585，1540，1415cm-1.MS m/e(相對百分比)351(2)，349(5)，280(10)，278(29)，196(32)，194(100)，111(26).
實施例495-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-異丙基甲醯胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例1B)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-噻吩甲醯基)-4-氮雜羥基吲哚(1.25g，4.49mmol)、三乙胺(3.2ml，23mmol)、異氰酸異丙酯(2.2ml，22.4mmol)和DMSO(30ml)。反應時間為6小時。粗產物用己烷重結晶。得量1.30g(80%)。
元素分析計算值C16H14ClN3O3SC 52.82，H 3.88，N 11.55.實測值C 52.93，H 3.65，N 11.31.M.p.163-165℃.
1H NMR(CDCl3)δ9.02(dd，J＝1，4Hz，1H)，8.96(br d，1H)，8.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝1，5Hz，1H)，7.22(J＝4，5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，4.19-4.08(m，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，6H).
IR(KBr disc)1710，1605，1585，1540，1520，1420cm-1.MS m/e(相對百分比)365(3)，363(14)，280(17)，278(45)，196(32)，194(100)，111(18).
實施例503-苯甲醯基-5-氯-4-氮雜羥基吲哚-1-甲醯胺按實施例25方法，由3-苯甲醯基-5-氯-4-氮雜羥基吲哚(實施例32)製得了題目化合物，具體採用3-苯甲醯基-5-氯-4-氮雜羥基吲哚(2.73g，10.0mmol)、N-氯磺醯基異氰酸酯(1.3ml，15mmol)和乙腈(80ml)。反應時間是20小時。將上述N-氯磺醯基甲醯胺粗品在DMSO(15ml)中攪拌20小時使之水解，粗產物經乙酸重結晶，用甲醇洗滌。得量0.36g(11%)。
元素分析計算值C15H10ClN3O31/4H2OC 56.26，H 3.30，N 13.12.實測值C 56.26，H 2.92，N 13.25.M.p.220℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ8.41(br s，1H)，8.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(d，J＝7.3Hz，2H)，7.72(br s，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H).
IR(KBr disc)1750，1660，1620，1600，1590，1575，1390cm-1.
實施例515，6-二氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-叔丁基甲醯胺首先，按實施例1B方法製備5，6-二氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚，具體採用5，6-二氯-4-氮雜羥基吲哚(763mg，3.76mmol)、鈉(0.43g，18.8mmol)、2-糠酸乙酯(1.05g，7.5mmol)和乙醇(25ml)。得量0.98(88%)。
然後，按實施例1C方法，由5，6-二氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚製得了題目化合物，具體採用5，6-二氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(721mg，2.43mmol)、三乙胺(1.8ml，15.4mmol)、異氰酸叔丁酯(1.4ml，12.3mmol)和DMSO(20ml)。反應時間為22小時。用甲醇研製粗產物，並用己烷重結晶。得量218mg(23%)。
元素分析計算值C17H15Cl2N3O4C 51.53，H 3.82，N 10.60.實測值C 51.70，H 3.81，N 10.57.M.p.205-206℃.
1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝3.7Hz，1H)，6.69(d，J＝3.7Hz，1H)，1.38(s，9H).
IR(KBr disc)1730，1620，1605，1590，1555，1535cm-1.MS m/e(相對百分比)397(0.5)，395(2)，298(21)，296(33)，230(62)，228(100)，95(40).
實施例525-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(1-羥基-2-甲基)丙-2-基甲醯胺A.2-氨基-1-苄氧基-2-甲基丙烷將2-氨基-2-甲基-1-丙醇(7.1mmol)的四氫呋喃(THF)(25ml)溶液滴加到60%氫化鈉油分散體(3g，75mmol)的THF(75ml)漿液中。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然後在冰浴中冷卻。滴加苄基溴(5.9ml，50mmol)。在0℃攪拌2小時後，將該反應混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，濃縮得到一油狀物，後者經矽膠閃層析純化，用5%甲醇/氯仿洗脫，合併含所期產物的級份，濃縮，得到一油狀物，得量4.2g(47%)。
B.(1-苄氧基-2-甲基)丙-2-基異氰酸酯將三光氣(989mg，3.3mmol)分三次加到冰冷卻的2-氨基-1-苄氧基-2-甲基丙烷(2.1g，10mmol)和三乙胺(4.5ml，32mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，將該反應混合物在0℃攪拌0.25小時，然後在室溫下攪拌4小時，減壓除去揮發物，用乙醚研製殘留物得到油狀所期產物。得量1.9g(95%)。
C.5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(1-苄氧基-2-甲基)丙-2-基甲醯胺按實施例1C方法，由5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(實施例23)製得了題目化合物，具體採用5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚(1.90g，7.2mmol)、三乙胺(2.8ml，21mmol)、(1-苄氧基-2-甲基)丙-2-基異氰酸酯(2.2g，10.7mmol)和DMSO(75ml)。反應過夜，粗產物經矽膠閃層析純化，用氯仿洗脫，合併含有所期產物的級份，濃縮，得到一黃色油狀物。得量2.2g(65%)。
D.5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(1-羥基-2-甲基)丙-2-基甲醯胺將濃度為1M的三溴化硼(BBr3)的二氯甲烷溶液(3ml，3mmol)滴加到冰冷卻的5-氯-3-(2-糠醯基)-4-氮雜羥基吲哚-1-N-(1-苄氧基-2-甲基)丙-2-基甲醯胺(1.0g，2.1mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。將該反應混合物在0℃攪拌2小時，然後補加1M BBr3的二氯甲烷溶液(0.5ml，0.5mmol)，再於0℃反應1小時後，將該混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一黃色固體，先將該固體研製，然後用甲醇重結晶，得量552mg(70%)。
元素分析計算值C17H16ClN3O5C 54.05，H 4.27，N 11.12.實測值C 53.82，H 4.05，N 10.92.M.p.185-186℃。
1H NMR(CDCl3)δ9.3(br s，1H)，8.49(dd，J＝1.3，3.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.3，1.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.6，3.6Hz，1H)，3.73(br s，1H)，3.71(s，2H)，1.41(s，6H).
IR(KBr disc)1730，1720，1665，1630，1595，1540，1460，1445，1420cm-1.MS m/e(相對百分比)380(1)，379(3)，378(5)，377(9)，265(18)，264(50)，263(53)，262(100)，197(12)，196(60)，195(33)，194(97)，95(25).
實施例535-氯-1-乙基-3-(2-噻吩甲醯基)-7-氮雜羥基吲哚A.1-乙基-7-氮雜吲哚在室溫下，將10g(0.0846mol)7-氮雜吲哚(Aldrich(商標))溶解在200ml試劑級丙酮中，並用10g(0.178mol)KOH粉末處理之。約2～3分鐘後，用5-10分鐘加入67ml(0.846mol)碘乙烷，將該反應混合物在室溫攪拌30-40分鐘，薄層層析(展開劑95∶5二氯甲烷/乙酸乙酯)顯示起始物全部耗盡，並且形成了單一的弱極性產物。將該反應混合物減壓濃縮，殘留物分配於水和二氯甲烷(350ml)之間。分離有機層，用水和鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮有機提取物，得到一棕黃色油狀物，後者經矽膠柱層析純化，用95∶5二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到總量為11.15g(90%)的純淨終產物(淡黃色油)。
60MgHz1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.65(t，3H);4.20-4.60(q，2H);6.35-8.45(m，5H).
B.3，3-二溴-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚在30℃下，將溴代吡啶鎓過溴化物(27.2g，85mmol)分次加到1-乙基-7-氮雜吲哚(5.4g，34mmol)的叔丁醇(200ml)溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後倒入冰/水中，攪拌0.5小時後，用乙酸乙酯提取該混合物，用水洗滌有機提取液，乾燥(MgSO4)，濃縮後得到一棕色油狀物，後者經矽膠柱層析純化，用氯仿洗脫，合併只含有所期產物的級份，減壓濃縮，得到一黃色油狀物，5.30g(49%)。
C.5-氯-3，3-二溴-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚在裝有乾冰冷凝器的三頸燒瓶中，將3，3-二溴-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(5.3g，16.5mmol)溶於DMF中，於冰浴中冷卻至0℃。在該溶液中通入氮氣氣泡，時間為4分鐘使之飽和。將該反應混合物在0℃攪拌2小時，然後倒入冰/水中。攪拌半小時後，用乙酸乙酯提取該混合物，用水洗滌有機提取液，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一黃色油狀物，後者經矽膠柱層析，用乙酸乙酯洗脫，合併含有所期產物的級份，減壓濃縮，得到4.69g(80%)黃色固體。
D.5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚將鋅粉(2.5g，39mmol)分次加入5-氯-3，3-二溴-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(4.60g，13.0mmol)的冰乙酸(75ml)溶液中。立即發生放熱反應，儘管如此，在室溫下將反應物連續攪拌1小時。將該混合物倒入冰/水中，然後用乙酸乙酯提取，用水洗滌有機提取液，乾燥(MgSO4)，蒸發後得到一油狀物，後者經矽膠柱層析純化，用氯仿洗脫，合併含有所期產物的級份，減壓濃縮，得到1.70g(68%)米黃色固體，m.p.78-82℃。
E.5-氯-1-乙基-3-(2-噻吩甲醯基)-7-氮雜羥基吲哚在0℃下將噻吩-2-甲醯氯(0.24ml，2.24mmol)和4-二甲氨基吡啶(537mg，4.4mmol)的DMF(10ml)溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取該混合物，用水和鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)減壓濃縮。殘留物經矽膠柱層析純化，用氯仿洗脫。合併只含有所期產物的級份，濃縮後經己烷重結晶得到固體狀題目化合物，所得重結晶物重量為29mg(50%)。
M.p.111-112℃.元素分析計算值C14H11ClN2O2SC 54.82，H 3.61，N 9.13.實測值C 54.45，H 3.34，N 8.80.MS m/z(相對百分比)308(6)，306(19)，224(32)，222(100)，209(8)，207(24)，196(24)，194(77)，111(77).
實施例545-氯-1-乙基-3-(2-糠醯基)-7-氮雜羥基吲哚按實施例53E的方法，由5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(實施例53D)製得了題目化合物，具體採用5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(405mg，2.06mmol)、4-二甲氨基吡啶(500mg，4.09mmol)、2-糠醯氯(0.22ml，2.23mmol)和DMF(10ml)。將層析後所得固體產物用己烷重結晶。得到110mg(18%)產物。
M.p.162-163℃.元素分析計算值C14H11ClN2O3C 57.84，H 3.81，N，9.64.實測值C，57.59，H 3.54，N 9.49.
1H NMR(CDCl3)δ8.43(d，J＝1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.86(s，1H)，7.38(d，J＝3.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝1.7，3.5Hz，1H)，4.04(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H).
IR(KBr disc)1645，1620，1535，1470，1440cm-1.MS m/z(相對百分比)292(8)，290(27)，224(32)，222(100)，209(8)，207(27)，196(28)，194(86)，95(70).
實施例555-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚-3-N-(4-氟苯基)甲醯胺按實施例53E的方法，由5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(實施例53D)製得了題目化合物，具體採用5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(400mg，2.03mmol)、4-二甲氨基吡啶(537mg，4.4mmol)、異氰酸4-氟苯基酯(0.25ml，2.2mmol)和DMF(10ml)。與所引用方法的唯一差別是將反應混合物倒入冰/水中，然後用6N鹽酸溶液酸化至pH3。將經層析後得到的固體產物用乙醚/己烷重結晶。得量為95mg(15%)。
M.p.155-157℃(dec.).元素分析計算值C16H13ClFN3O2C 57.58，H 3.93，N 12.59.實測值C 57.50，H 3.64，N 12.33.
1H NMR(CDCl3)δ9.42(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.05(s，1H)，7.53(dd，J＝5，7Hz，1H)，7.02(t，J＝7Hz，1H)，4.43(s，1H)，3.90(q，J＝7Hz，2H)，1.29(t，J＝7H，3H).IR(KBr disc)1725，1665，1605，1580，1550，1510，1470，1435cm-1.MS m/z(相對百分比)335(18)，333(52)，198(33)，196(100)，170(10)，168(30)，111(21).
實施例565-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚-3-N-苯基甲醯胺按實施例55的方法，由5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(實施例53D)製得了題目化合物，具體採用5-氯-1-乙基-7-氮雜羥基吲哚(451mg，2.29mmol)、4-二甲氨基吡啶(607mg，4.97mmol)、異氰酸苯基酯(0.27ml，2.48mmol)和DMF(11ml)。先將所得反應混合物倒入水中，酸化，過濾收集所得固體，將該固體用乙酸乙酯研製，得到一白色固體(不是所期產物)。然後將母液濃縮，得到一棕色固體，後者用冷乙酸乙酯研製，並將所得黃色固體用環己烷重結晶，得到38mg(5%)白色固體狀題目化合物。
M.p.157-158℃.元素分析計算值C16H14ClN3O2C 60.86，H 4.47，N 13.31.實測值C 60.83，H 4.27，N 13.13.
1H NMR(CDCl3)δ9.43(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(s，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，7.15-7.10(m，1H)，4.41(s，1H)，3.91(q，J＝7.3Hz，2H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H).IR(KBr disc)1730，1660，1605，1580，1550，1470，1445cm-1.MS m/z(相對百分比)317(3)，315(10)，198(33)，196(100)，183(3)，181(10)，170(11)，168(36)，93(22)，77(20).
權利要求
1.製備下式Ⅰ(a)化合物的方法
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH；X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、滷素、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3；R1是CONH2；R2是(C1-8)烷基、(CH2)nR5，式中n是0或1，或NHR6；R3是(C1-6)烷基、苯基、苄基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述苄基中的苯基部分可被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3；R5是(C3-8)環烷基、氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基；R6是苯基、噻吩或呋喃、其中所述苯基、噻吩和呋喃可由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基；W是氫；其前提是如果E是氮，那麼X和Y中至少有一個不是氫；該方法包括(a)下式Ⅵ化合物與氯磺醯基異氰酸酯反應，式Ⅵ為
式中A、B、D、E、X、Y和R2的定義如前，和(b)將該反應的產物水解。
2.按照權利要求1的方法，其中，用式R2COOH的適宜酸的衍生物將下式Ⅴ化合物醯化，得到所述式Ⅵ化合物，式Ⅴ為
式中A、B、D、E、X、Y和R2的定義同權利要求1所述。
3.製備下式Ⅰ(b)化合物的方法
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH;X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、滷素、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3;R1是CONHR4;R2是(C1-8)烷基、(CH2)nR5，式中n是0或1，或NHR6;R3是(C1-6)烷基、苯基、苄基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述苄基中的苯基部分可被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3;R4是(C1-6)烷基、(C2-6)羥烷基、(C3-8)環烷基、COR3(式中R3的定義如前)、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基，其中所述雜芳基及取代雜芳基中的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，並且，其中每個所述取代苯基和取代雜芳基是由1或2個下述取代基取代的，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和CF3;R5是(C3-8)環烷基，氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基;R6是苯基、噻吩或呋喃，其中所述苯基、噻吩和呋喃可由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基;W是氫，其前提是如果E是氮，那麼X和Y中至少有一個不是氫;該方法包括使式中R4定義如前的式R4-N＝C＝O異氰酸酯與下式Ⅵ化合物反應
式中A、B、D、E、X、Y和R2的定義同前。
4.製備下式Ⅰ(c)化合物的方法
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH;X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、滷素、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3;R1是CONHR4;R2是(C1-8)烷基、(CH2)nR5，式中n是0或1，或NHR6;R3是(C1-6)烷基、苯基、苄基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述苄基中的苯基部分可被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3;R4是氫、(C1-6)烷基、(C2-6)羥烷基、(C3-8)環烷基、COR3(式中R3的定義如前)、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基，其中每個所述雜芳基及取代雜芳基中的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，並且，其中每個所述取代苯基和取代雜芳基是由1或2個下述取代基取代的，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和CF3;R5是(C3-8)環烷基，氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基;R6是苯基、噻吩或呋喃，其中所述苯基、噻吩和呋喃可由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基;W是氫;其前提是，如果E是氫，那麼X和Y中至少有一個不是氫;該方法包括用式中R2定義如前的式R2COOCOR2酸酐或醯氯將式中A、B、D、E、Y、X和R1定義如前的下式ⅩⅨ化合物醯化
5.按照權利要求4的方法，其中，將相應的式中A、B、D、E、X和Y定義如權利要求4所述的下式ⅩⅧ羧酸加熱，得到所說的式ⅩⅨ化合物
6.製備下式Ⅰ(d)化合物的方法
式中A、B、D和E中之一是N，其他的是CH;X和Y分別選自氫、OR3、羥基、(C1-6)烷基、CF3、COR3、滷素、COOR3、CONR3R3、CN、NO2、SR3、SOR3、SO2R3、和SO2NR3R3;R1是(C1-6)烷基;R2是(C1-8)烷基、(CH2)nR5，式中n是0或1，或NHR6;R3是(C1-6)烷基、苯基、苄基、烯丙基或氫，其中所述苯基及所述苄基中的苯基部分可被1個或多個分別選自下述基團的取代基取代，所述基團包括氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、CF3;R4是氫、(C1-6)烷基、(C2-6)羥烷基、(C3-8)環烷基、COR3(式中R3的定義如前)、苯基、取代苯基、雜芳基或取代雜芳基，其中每個所述雜芳基及取代雜芳基中的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，並且，其中每個所述取代苯基和取代雜芳基是由1或2個下述取代基取代的，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基和CF3;R5是(C3-8)環烷基，氫、苯基、取代苯基、雜芳基和取代雜芳基，其中每一所述雜芳基和取代雜芳基的雜芳基部分選自噻吩和呋喃，每一所述取代苯基和取代雜芳基被1個或2個取代基取代，所述取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、和三氟甲基;R6是苯基、噻吩或呋喃，其中所述苯基、噻吩和呋喃可由1個或多個取代基取代，這些取代基分別選自氟、氯、溴、碘、羥基、(C1-6)烷基、(C1-3)烷氧基、三氟甲基;W是氫、(C2-10)烷醯基、(C5-7)環烷醯基、(C7-10)苯基烷醯基、氯代苯甲醯基、噻吩甲醯基、ω-(C2-4)烷氧羰基(C3-5)烷醯基、(C2-10)烷氧羰基、苯氧羰基、1-〔(C1-4)醯氧〕-(C2-4)烷基、1-〔(C2-5)烷氧羰基氧〕-(C1-4)烷基、(C1-3)烷基磺醯基、(C1-3)烷基、甲苯基磺醯基和二-(C1-3)烷基膦酸酯基;其前提是如果E是氮，那麼X和Y中至少有一個不是氫;該方法包括用式中R2的定義如前的式R2COOCOR2的醯氯或酸酐將下式ⅩⅨ化合物醯化，
式中A、B、D、E、Y、X和R1的定義如前所述。
7.按照權利要求6的方法，其中，將下式ⅩⅩ化合物與溴反應，
產生下式二溴化合物
然後將所述二溴化合物還原，由此得到所述式ⅩⅨ化合物。
8.按照權利要求6的方法，其中，使下式ⅩⅪ化合物與強酸反應
由此得到所述式ⅩⅨ化合物。
9.製備下述化合物的藥用鹽的方法，所述化合物是(a)權利要求1所述式Ⅰ(a)化合物，(b)權利要求3所述式Ⅰ(b)化合物，(c)權利要求4所述式Ⅰ(c)化合物或(d)權利要求6所述式Ⅰ(d)化合物，該方法包括使上述化合物與藥物上可以接受的酸或藥物上可以接受的鹼反應。
10.按照權利要求1-5中任一項的方法，其中還包括使所述方法的產物與三乙胺和所需醯氯、氯甲酸酯、鋅鹽或烷化劑反應，產生除W基團外與所述產物相同的化合物，W選自(C2-10)烷醯基、(C5-7)環烷羰基、(C7-10)苯基烷醯基、氯代苯甲醯基、噻吩甲醯基、ω-(C2-4)烷氧羰基-(C3-5)烷醯基、(C2-10)烷氧羰基、苯氧羰基、1-〔(C1-4)醯氧基〕-(C2-4)烷基、1-〔(C2-5)烷氧基-羰基氧基〕-(C1-4)烷基、(C1-3)烷基磺醯基、(C1-3)烷基、甲基苯磺醯基和二-(C1-3)烷基膦酸酯。
全文摘要
本發明涉及新的4-、5-、6-和7-氮雜羥基吲哚衍生物。該化合物是消炎和止痛劑，並且是一種或多種前列腺素H
文檔編號A61P9/00GK1053065SQ9110003
公開日1991年7月17日 申請日期1991年1月4日 優先權日1990年1月5日
發明者拉爾夫·P·魯賓遜, 安東尼·馬發特 申請人:美國輝瑞有限公司