對映體純的氨基取代稠合雙環的合成的製作方法

2023-08-08 23:24:41

專利名稱：對映體純的氨基取代稠合雙環的合成的製作方法
技術領域：
本發明說明了用於合成和拆分外消旋氨基取代的稠合雙環系，尤其是氨基取代的四氫喹啉或者四氫異喹啉的各種方法。一種方法利用氨基取代的稠合雙芳環系的選擇性氫化反應。另一種方法通過亞硝化反應製備所述外消旋氨基取代的稠合雙環系。此外，本發明說明了酶催化拆分外消旋混合物，由此製備氨基取代稠合雙環系的(R)-和(S)-形式，如氨基取代的5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉。本發明另一方面說明了使富含對映體的氨基取代的稠合雙環系的(R)-和(S)-形式外消旋的方法。此外，本發明提供一種不對稱合成氨基取代稠合雙環，製備所需對映體的方法。

背景技術：
本領域的那些技術人員要求製備醫藥化合物的對映體形式，這是由於相比這種化合物的外消旋形式，這種對映體對於所選的病症往往具有高活性。例如，8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉用作製備新型雜環化合物中所用的中間體，所述化合物結合到趨化因子受體上，並保護目標細胞免受人體免疫缺損病毒(HIV)的感染。見WO00/56729。
已經說明了約40種人類趨化因子，它至少部分通過調節複合物以及重疊一組生物活性來起作用，這對於淋巴樣細胞運動以及白細胞響應於刺激劑的外滲和組織滲入來說很重要(例如可見P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998)。這些趨化細胞因子或趨化因子構成了一類蛋白質，其大小約為8-10kDa。趨化因子看來似乎共享共有的結構基序，它由4個保藏的(conserved)涉及維持三很結構的半胱氨酸組成。趨化因子存在兩個主要的亞屬「CC」或β-趨化因子和「CXC」或α-趨化因子。根據構成所述受體的自然配體的趨化因子，將這些趨化因子的受體分類。β-趨化因子的受體標為「CCR」；而α-趨化因子的受體標為「CXCR」。
在引發炎症以及炎症持續中，趨化因子被認為是主要的媒介。更具體的是，發現所述趨化因子在調節內皮細胞功能中起到重要的作用，包括在受傷後血管生成和重新形成內皮過程中的增殖、遷移和分化(Gupta等人，J.Biolog.Chem.，74282-4287，1998)。在因人體免疫缺損病毒(HIV)引起感染的病原學中，已經提到了兩種具體的趨化因子。
例如，美國專利No.5,583,131、美國專利No.5,698,546和美國專利No.5,817,807揭示了一種環狀化合物，它對HIV-1和HIV-2有活性。這些化合物表現出通過結合所述免疫系統中某些細胞表面上表達的趨化因子受體CXCR4而具有的抗HIV活性。由此，這種相競爭的結合保護這些靶細胞免受HIV的感染，所述HIV使用CXCR-4受體進入。此外，這些化合物拮抗天然CXC-趨化因子對於來自CXCR-4基質細胞的因子1α(SDF-1)的結合、信號和趨化作用。
在上述專利中說明了其它環狀多胺抗病毒劑，它具有提高白細胞產生並表現出抗病毒性的作用。見US6,365,583。因此，這些試劑用於控制化療的副作用，提高骨髓移植的成功率，促進傷口癒合和燒傷治療，以及對抗白血病中的細菌感染。
因此，技術人員關注製備各種環系統的外消旋物和對映體的更加有效和高效的方法。本發明提供了這種方法。


發明內容
本發明提供合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉的方法，所述方法包括 a)在有機溶劑中，使通式I所示的氨基取代喹啉或通式II所示的氨基取代異喹啉與胺保護基的化合物反應，製備胺受保護的取代喹啉或異喹啉
b)在高溫下，在強酸溶劑中氫化胺受保護的取代喹啉或異喹啉，形成5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉； c)水解所述胺保護基，製備所需外消旋氨基取代的5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代的5，6，7，8-四氫異喹啉； 式中，NH2位於喹啉或異喹啉的苯部分的任意位置上，R1位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；其中R1選自硝基、氰基、羧酸、烷基、烷氧基、環烷基、受保護的羥基、受保護的硫醇、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基。
本發明還提供合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉的方法，所述方法包括 a)使通式III所示的取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氫異喹啉與至少2當量烷基鋰鹼或者鋰、鈉或鉀的氨化物鹼反應，然後和亞硝化劑反應，形成肟；
b)還原肟，製備所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉； 其中，氨基位於喹啉的8位或異喹啉的5位上；R2位於喹啉或異喹啉環的任意其它氫位置上；m為0-4；其中R2選自滷素、硝基、氰基、受保護的羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、受保護的羥基、受保護的硫醇、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基。
本發明還提供合成酮取代的5，6，7，8-四氫喹啉或酮取代的5，6，7，8-四氫異喹啉方法，所述方法包括 a)使通式III所示的取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氫異喹啉和至少2當量烷基鋰鹼或者鋰、鈉、或鉀的氨化物鹼反應，然後和亞硝化劑反應，形成肟；
b)水解所述肟，製備相應的酮； 其中，酮位於喹啉的8位或異喹啉的5位上；R2位於喹啉或異喹啉上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素、硝基、氰基、受保護的羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、受保護的羥基、受保護的硫醇、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基。
此外，本發明提供用於拆分通式V所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式VI所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉，製備兩種對映體，
所述方法包括 a)使用對映體選擇性酶作為催化劑，對映體選擇性地醯化或甲氨醯化所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉； b)從對映異構的醯胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉中分離所述未反應的氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉，作為第一對映體；和 c)使醯胺或氨基甲酸酯基團分裂，由此分離所述氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉的第二對映體； 式中，NH2位於喹啉或異喹啉飽和部分上的任意位置上；R2位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素、硝基、氰基、羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、羥基、硫代、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基。
本發明提供了另一種拆分通式V所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式VI所示的氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉，由此製備對映體中一種的方法，
所述方法包括 a)使用對映體選擇性酶作為催化劑，對映體選擇性地醯化或甲氨醯化所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉，製備相應的未反應的胺(呈第一對映異構形式)與反應的醯胺或氨基甲酸酯(呈第二對映異構形式)的混合物； b)分離所述氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉的第一對映體； 其中，NH2位於喹啉或異喹啉飽和部分上的任意位置上；R2位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素、硝基、氰基、羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、羥基、硫醇、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基。
本發明提供分離所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉，製備兩種對映體的方法，所述方法包括 a)使用對映體選擇性酶作為催化劑，使通式VII所示的外消旋醯胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式VIII所示的外消旋醯胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-
四氫異喹啉與水、醇或者伯胺或仲胺反應，製備呈第一對映異構形式的相應胺和呈第二對映異構形式的未反應的醯胺或氨基甲酸酯的混合物； b)從所述未反應的醯胺或氨基甲酸酯中分離所述氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉的第一對映體； c)使醯胺或氨基甲酸酯基團分裂，製備所述氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或氨基取代5，6，7，8-異喹啉的第二對映體； 其中，醯胺或氨基甲酸酯基團位於喹啉或異喹啉飽和部分上的任意位置上；R2位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素、硝基、氰基、羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、羥基、硫醇、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基；R3是任選取代的碳原子或任選取代的氧原子。
此外，本發明提供溶解所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉，製備對映體中一種的方法，所述方法包括 a)使用對映體選擇性酶作為催化劑，使通式VII所示的外消旋醯胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式VIII所示的外消旋醯胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氫異喹啉與水、醇或者伯胺或仲胺反應，製備呈第一對映異構形式的相應胺和呈第二對映異構形式的未反應的醯胺或氨基甲酸酯的混合物；
b)分離所述氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉的第一對映體； 其中，所述醯胺或氨基甲酸酯位於喹啉或異喹啉飽和部分上的任意位置上；R2位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素、硝基、氰基、羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、羥基、硫醇、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基；R3是任選取代碳原子或任選取代氧原子。
本發明提供一種使對映體富集的通式XIII所示氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式XIV所示氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉外消旋化，製備相應的外消旋混合物的方法
所述方法包括 a)在存在或沒有添加劑的條件下，在有機溶劑中加熱或者僅加熱對映體富集的氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉； b)當R7或R8不是氫時，在一定條件下分裂R7或R8基團，形成相應的氨基； 其中，NR7R8位於喹啉或異喹啉飽和部分上的任意位置上；R2位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4； R2選自滷素、硝基、氰基、羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、羥基、硫代、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基； R7和R8各自選自氫、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、芳烷基、烷醯基、烷基磺醯基、被芳環或雜環取代的羰基或磺醯基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、芳基氨基甲醯基、烷基氨基甲醯基、芳基硫代羰基、烷基硫代羰基和氨基甲醯基。
本發明提供一種合成通式IX所示伯氨基取代稠合雙環對映體的方法，所述方法包括
a)通過使之和通式X所示對映體純的伯胺手性助劑R*NH2反應，形成位於稠合 雙環中環B上的酮基的Schiff鹼，製備相應的對映體純的稠合雙環的亞胺；
b)非對映異構選擇性地還原所述亞胺，在稠合的雙環上形成相應的對映體純的仲胺； c)除去所述手性助基團R*，形成伯氨基取代稠合雙環的對映體； 式中，環A是5元或6元雜芳環，P是氮原子、硫原子或氧原子；環B是5元或6元環烷基或雜環烷基； 其中NH2位於環B上；R2位於稠合雙環上任意其它氫位置上； 其中，m為0-4；R2選自滷素、硝基、氰基、羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、羥基、硫醇、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基； R4、R5、和R6各不相同，選自氫、烷基、鏈烯基、環烷基、環鏈烯基和5元或6元芳環；且R4、R5、或R6中至少一個是5元或6元芳環。

具體實施例方式 許多有機化合物存在光活性形式，即它們具有旋轉平面偏振光平面的能力。在描述光活性化合物時，使用前綴R和S來表示分子對於其手性中心的絕對構型。使用前綴「d」和「l」或者(+)和(-)來表示化合物平面偏振光的旋轉符號，(-)或「l」表示化合物是「左旋的」，(+)或「d」表示化合物是「右旋的」。在用於絕對立體化學的術語和用於對映體旋轉的術語之間沒有什麼關係。對於指定的化學結構，這些稱為「立體異構體」的化合物相同，除了它們相互呈鏡像外。具體的立體異構體可以稱為「對映體」，且這種異構體的混合物常稱為「對映體」或「外消旋」混合物。例如，可見Streitwiesser，A.&Heathcock，C.H.，有機化學引論(INTRODUCTION T0 ORGANICCHEMISTRY)，第2版，第7章(MacMillan Publishing Co.，USA，1981)。在本申請中，符號(R，S)表示R-和S-對映體的外消旋混合物，且各單獨對映體也可以表示為例如(8R)-和/或(8S)-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉。
如本文所述，「對映體純的」或「對映體富集的」或「旋光純的」或「基本上旋光純的」或「對映體純的」是指對映體或異構體基本上不含另一對映體或異構體，其中，所述組合物包含至少90重量％所需的異構體以及10重量％或更少的另一異構體。在更加優選的實施方式中，該術語是指所述組合物包含至少99重量％所需的異構體以及1重量％或更少的另一異構體或對映體。所述百分數以組合物中化合物的總量計。
術語「對映體過量」或「ee」和術語「旋光純度」有關，它們均用於測量相同的現象。ee的值為0到100的數，0表示外消旋，100表示純的單一對映體。稱為98％旋光純的化合物可以表示為98％ee。可見例如，March J.，高等有機化學(ADVANCED ORGANICCHEMISTRY)REACTIONS反應S，MECHANISMS AND STRUCTURES，第3版，第4章(JohnWiley&Sons，USA，1985)。指定樣品的旋光純度百分數表示為
其中，[α]觀察值是平面偏振光旋轉的觀察角，[α]最大值是可能的最大旋轉(即對映體純的樣品所觀察到的旋轉)。假設[α]和濃度之間呈線性關係，則所述旋光純度等於一種對映體相比另一種的過量百分數
上述取代基可以被光學取代，因此，例如當使用術語「烷基」時，也包括取代的烷基。
通式結構如下所述其中，環A或環C是任選取代的5-或6元雜芳環，且P是任選取代的碳原子，任選取代氮原子，硫原子或氧原子。環B或環D是任選取代的飽和或部分飽和的5至6元環烷基或雜環烷基。
任選取代的5元或6元環A或環c的例子是吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑，噻唑。環A或環C優選6元環，尤其是吡啶。
任選取代的環B或環D的例子是環己烷，哌啶，哌嗪，六氫噠嗪，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫吡喃，和四氫噻喃，環A和B，或C和D優選的組合是5，6，7，8-四氫喹啉和5，6，7，8-四氫異喹啉。
在以上例子中，環A，B，C，和D中「任選的取代基」可以是硝基，氰基，羧酸，任選取代烷基或環烷基，任選取代的羥基，任選取代的硫醇基團，任選取代的氨基或醯基，任選取代的羧酸酯，氨甲醯或磺醯胺基團，任選取代的芳基或雜環基團。
任選取代的烷基的例子包括C1-12烷基，包括甲基，乙基，丙基等。任選取代的環烷基的例子包括C3-10環烷基，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等。在這些情況中，優選C1-6烷基和環烷基。所述任選取代基可以是任選取代的芳烷基(例如，苯基C1-4烷基)或雜烷基，例如，苯基甲基(苄基)，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等。所述雜環基可以是包含1-4個雜原子的5元或6元環。
任選取代的羥基和硫醇基團的例子包括任選取代的烷基(例如，C1-10烷基)如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基等，較好是(C1-6)烷基；任選取代的環烷基(例如，C3-7環烷基，等，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，等)；任選取代的芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基，例如，苄基，苯乙基，等)。當存在兩個相鄰羥基或硫醇取代基時，所述雜原子可以通過烷基相連如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括亞甲基二氧基，亞乙基二氧基等。也包括硫醚基團的氧化物如亞碸和碸。
其它任選取代的羥基例子包括任選取代的C2-4烷醯基(例如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基，等)，C1-4烷基磺醯基(例如，甲磺醯基，乙磺醯基，等)和任選取代的芳族和雜環羰基，包括苯甲醯基，吡啶羰基等 所述任選取代氨基上的取代基可以相互連接，形成環氨基(例如，5到6元環氨基等，如四氫吡咯，哌嗪，哌啶，吡咯烷，嗎啉，硫代嗎啉，吡咯，咪唑，等)。所述環氨基可以具有取代基，且所述取代基的例子包括滷素(例如，氟，氯，溴，碘，等)，硝基，氰基，羥基，硫醇基，氨基，羧基，任選滷化C1-4烷基(例如，三氟甲基，甲基，乙基，等)，任選滷化C1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基、三氟甲氧基，三氟乙氧基、等)，C2-4烷醯基(例如，乙醯基，丙醯基，等)，C1-4烷基磺醯基(例如，甲磺醯基，乙磺醯基，等)，優選的取代基數量為1-3。
所述氨基也可以用以下所述基團取代一次或兩次(形成仲胺或者叔胺)如任選取代的烷基，包括C1-10烷基(例如，甲基，乙基丙基等)或任選取代環烷基如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，等。在這些情況中，優選C1-6烷基和環烷基。所述氨基也可以用芳基或雜環基、芳烷基(例如，苯基C1-4烷基)或雜烷基例如，苯基，吡啶，苯基甲基(苄基)，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等取代。所述雜環基團可以是包含1-4個雜原子的5-或6元環。所述「任選取代的氨基」的任選取代基和上述「任選取代的環氨基」中的相同。
所述氨基可以用任選取代的C2-4烷醯基例如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基等，或C1-4烷基磺醯基(例如，甲磺醯基，乙磺醯基，等)或羰基或磺醯基取代芳環或雜環例如，苯磺醯基，苯甲醯基，吡啶磺醯基，吡啶羰基等取代。所述雜環如上所述。上述胺取代基上的任選取代基和上述「任選取代的環氨基」中的相同。
所述作為環A，B，C，和D上取代基的任選取代的醯基的例子包括羰基或連接到氫上的磺醯基；任選取代的烷基(例如，C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，等，較好是低級(C1-6)烷基等；任選取代的環烷基(例如，C3-7環烷基等，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等)；任選取代的5到6元單環芳基(例如，苯基，吡啶基等)。
任選取代的羧酸酯基團(酯基)的例子包括任選取代的烷基(例如，C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，等，較好是低級(C1-6)烷基等)；任選取代的環烷基(例如，C3-7環烷基，等如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，等)；任選取代的芳基(例如，苯基，萘基等)和C1-4芳基例如，苄基，苯乙基等。也包括如甲氧基甲基，甲氧基乙基等基團。
根據胺的定義，任選取代的氨甲醯和磺醯胺的基團例子和上述「任選取代的氨基」中的相同。
當作為環A，B，C，和D的取代基時，所述任選取代的芳基或雜環基團是苯基，萘基，或包含1-4個雜原子的5元或6元雜環。所述任選的取代基基本上和上述環A，B，C，和D中所列的相同。
在上述例子中，環A，B，C，和D上的取代基數量可以是1-4，較好是1-2。任選取代的基團上的取代基和上述任選取代的基團類似。優選的取代基是滷素(氟，氯等)、硝基，氰基，羥基，硫醇基，氨基，羧基，羧酸酯基，磺酸酯基，磺醯胺基，氨甲醯基，任選滷化C1-4烷氧基(例如，三氟甲氧基等)，C2-4烷醯基(例如，乙醯基，丙醯基，等)或芳醯基，C1-4烷基磺醯基(例如，甲磺醯基，乙磺醯基，等)，任選取代的芳基或雜環基。所述基團上取代基的數量較好是1-3。
環A，B，C，和D優選的取代基是被任選取代C2-4烷醯基例如，乙醯基，丙醯基，丁醯基，異丁醯基等，或C1-4烷基磺醯基(例如，甲磺醯基，乙磺醯基，等)或羰基或磺醯基取代的芳基或雜環取代的氨基，最好是乙醯基-取代氨基。
對於醯胺取代基來說，例子包括任選取代的烷基(例如，C1-10烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，等，較好是低級(C1-6)烷基，等；任選取代環烷基(例如，C3-7環烷基，等，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，等)；任選取代5至6元單環芳基(例如，苯基，吡啶基等)。所述任選的取代基也可以是任選取代的芳烷基(例如，苯基C1-4烷基)或雜烷基例如，苯基甲基(苄基)，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等。所述雜環基可以是包含1-4個雜原子的5-或6元環。任選的取代基也包括滷素(氟，氯，溴，等)和任選取代的雜原子如氧，硫，氮，等。
在具體的工藝步驟中，氨基可以用基團如醯基，氨基甲酸酯基，烯胺基或磺醯胺基等保護，而不會發生反應。羥基可以通過酮，酯或醚保護；羧酸和硫醇可以由酯或醚保護。
本發明說明了合成和拆分氨基取代的雙環稠環系的對映異構形式的各種方法。
選擇性氫化的方法 本發明提供選擇性氫化稠合雙環系的方法。所述系包括稠合到任選取代的5元或6元雜芳環或芳環上的任選取代的5元或6元雜芳環，其中，稠合雙環系也包括任意位置(除了雜原子的位置或環稠合位置)上的氨基。所述雜芳環包括吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑和噻唑。兩者均優選六元環，且對於稠合雙環系來說，最優選喹啉和異喹啉。
本發明提供合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉的方法，所述方法包括 a)在有機溶劑中，使通式I所示的氨基取代喹啉或通式II所示的氨基取代異喹啉與胺保護基的化合物反應，製備胺受保護的取代喹啉或異喹啉
b)在高溫下，在強酸溶劑中氫化胺受保護的取代喹啉或異喹啉，形成5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉； c)水解所述胺保護基，製備所需外消旋氨基取代的5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代的5，6，7，8-四氫異喹啉； 式中，NH2位於喹啉或異喹啉的苯部分的任意位置上，R1位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；其中R1選自硝基，氰基，羧酸，烷基，烷氧基，環烷基，受保護的羥基，受保護的硫醇，受保護的氨基，醯基，羧酸酯，氨甲醯，磺醯胺，芳基和雜環基。
例如，說明使用選擇性氫化反應合成外消旋8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的優選方法。(反應途徑1)。所述方法涉及用市售8-氨基喹啉1開始反應，並在有機溶劑中使用乙酸酐將其乙醯化，形成相應的乙醯胺衍生物2N-(喹啉-8-基)-乙醯胺。隨後在高溫下，在強酸溶劑中進行乙醯胺的氫化反應，形成5，6，7，8-四氫喹啉3，然後通過酸水解反應使所述乙醯胺分裂，製備所需的外消旋混合物或(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉4。

反應途徑1 6N HCl，回流 在有機溶劑中，氨基取代喹啉或異喹啉和胺保護基反應，製備胺受保護的喹啉或異喹啉。使用保護基來防止在氫化反應中將所需的胺氫解。因此，可以使用任意的氨基保護基，如，醯基，氨基甲酸酯，或磺醯胺等。所述優選的胺保護基是乙醯基。所述胺取代的化合物和乙酸酐反應，形成乙醯胺，其中所述有機溶劑是溶解在二氯甲烷中的三乙胺(Et3N)，以4-二甲基氨基吡啶(DMAP)作為催化劑。
所述氫化反應在強酸溶劑如三氟乙酸，氫氟酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，三氯乙酸，乙酸，或它們任意組合中進行。所述優選的溶劑是三氟乙酸。
用於氫化反應的催化劑包括鉑黑，碳上的鉑(0.5-20％)，氧化鋁上的鉑(0.5-20％)，氧化鉑(IV)，氧化鉑(IV)水合物(Adam’s催化劑)，在反應條件下能產生活性鉑(0)催化劑的任意其它鉑鹽或者共價化合物或者配位絡合物。優選的催化劑包括氧化鉑(IV)和Adam’s催化劑。催化劑的量通常為0.1％-50重量％，最優選的是1-3重量％。
氫化反應的反應溫度通常為高溫，溫度範圍約為50-150℃，優選的溫度約為50-70℃，且最優選的是約60℃。但是，若需要的話，所述氫化反應可以在約20-50℃下進行。
所述反應濃度約為0.01M-5M，優選濃度是約0.2M到0.5M；而氫氣壓力約為0.1-100大氣壓，優選壓力約為1大氣壓。反應時間約為30分鐘到約2天，優選的反應時間約為2-18小時。
所述氫化反應較好在1大氣壓氫氣，60℃下TFA中使用5mol％PtO2，與0.3M底物進行。也優選氨基位於喹啉的8-位上，m是0或1，R1是甲基或甲氧基。
水解所述醯胺基團來製備相應的胺可以通過標準方法來完成，包括但不限於和酸的水溶液一起加熱(例如，在6N鹽酸水溶液中回流)，和鹼的水溶液一起加熱(例如，在6N氫氧化鈉水溶液中回流)以及在存在肼的條件下在合適溶劑中加熱。
亞硝化方法 本發明也提供區域選擇性亞硝化稠合雙環系的方法，其中所述方法涉及用強鹼金屬取代雙環中的飽和部分，之後用合適的亞硝化劑捕獲所得陰離子，形成相應的亞硝醯基化合物。這種中間體進行自發的分子內重排，形成肟衍生物。所述肟可以還原成相應的胺衍生物或者水解成相應的酮。所述稠合雙環系包含稠合到任選取代的部分或完全飽和的5-或6元環烷基或雜環烷基上的任選取代的5元或6元雜芳環，例如，5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉。所述雜芳環包括吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑和噻唑。所述飽和環包括環己烷，哌啶，哌嗪，六氫噠嗪，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫吡喃和四氫噻喃。
本發明還提供合成外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉的方法，所述方法包括 a)使通式III所示的取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氫異喹啉與至少2當量烷基鋰鹼或者鋰、鈉或鉀的氨化物鹼反應，然後和亞硝化劑反應，形成肟；
b)還原肟，製備所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉； 其中，氨基位於喹啉的8位或異喹啉的5位上；R2位於喹啉或異喹啉環的任意其它氫位置上；m為0-4；其中R2選自滷素，硝基，氰基，受保護的羧酸，烷基，鏈烯基，環烷基，受保護的羥基，受保護的硫醇，受保護的氨基，醯基，羧酸酯，氨甲醯，磺醯胺，芳基和雜環基。
本發明還提供合成酮取代的5，6，7，8-四氫喹啉或酮取代的5，6，7，8-四氫異喹啉方法，所述方法包括 a)使通式III所示的取代5，6，7，8四氫喹啉或通式IV所示的取代5，6，7，8-四氫異喹啉和至少2當量烷基鋰鹼或者鋰，鈉，或鉀的氨化物鹼反應，然後和亞硝化劑反應，形成肟；
b)水解所述肟，製備相應的酮； 其中，酮位於喹啉的8位或異喹啉的5位上；R2位於喹啉或異喹啉上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素，硝基，氰基，受保護的羧酸，烷基，鏈烯基，環烷基，受保護的羥基，受保護的硫醇，受保護的氨基，醯基，羧酸酯，氨甲醯，磺醯胺，芳基，和雜環基。
本發明還提供使用亞硝化反應合成(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的另一種優選途徑(反應途徑2)。使用市售5，6，7，8-四氫喹啉5作為原料，並在有機醚中和強鹼反應，將四氫喹啉去質子，然後所述四氫喹啉和亞硝酸烷基酯反應，製備肟衍生物66，7-二氫-5H-喹啉-8-酮肟。隨後將肟還原成胺，製得外消旋產物4(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉。或者，將所述肟水解成6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮7。

反應途徑2 所述亞硝化反應在溶劑或者溶劑混合物中進行，所述溶劑如醚類溶劑(二乙醚，二異丙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，二戊醚，叔戊基甲基醚，二甲氧基醚，2-甲氧基乙基醚，二甘醇二甲基醚，二苯基醚，二苄基醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷或嗎啉)，芳族溶劑(苯，甲苯，乙苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，均三甲苯，氯苯，鄰二氯苯，對二氯苯，1，2，4-三氯苯，萘，吡啶，呋喃，或噻吩)，偶極非質子溶劑(二硫化碳，二甲基氨甲醯，二甲基亞碸，或1-甲基-2-吡咯烷酮)，鏈烷溶劑(石油醚醚，礦物油精，戊烷，己烷，庚烷，辛烷，異辛烷，壬烷，癸烷，十六烷，2-甲基丁烷，環戊烷，或環己烷)和鏈烯溶劑(1-戊烯，1-己烯，環戊烯，或環己烯)。最優選的溶劑是醚類溶劑，尤其是二乙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃(THF)，二甲氧基醚，2-甲氧基乙基乙烷，和1，4-二噁烷。優選的添加劑(活化共溶劑)包括四甲基亞乙基二胺，五甲基二亞乙基二胺，二甲基亞丙基脲或六甲基磷酸三醯胺或它們任意的組合。
金屬取代反應的時間約為5分鐘到4小時，較好是約15分鐘到約1小時，而亞硝化反應的時間約為5分鐘到4小時，較好是約15分鐘到2小時。
對亞硝化來說，要求至少2當量的鹼，較好是2-3當量但小於10當量。此外，所述鹼必須足夠地非親核，使之不能和所選的亞硝化劑反應。因此，所用的鹼是烷基鋰鹼(甲基鋰，正丁基鋰，仲-丁基鋰，叔丁基鋰，異丁基鋰，苯基鋰，乙基鋰，正己基鋰或異丙基鋰)，鋰，鈉，或鉀的醇鹽鹼(甲醇鈉，乙醇鈉或叔丁基鈉)、或鋰，鈉，或鉀的氨化物鹼(氨基化鋰，氨基化鈉，氨基化鉀，六甲基二矽氮化(disilazide)鋰，六甲基二矽氮化鈉，六甲基二矽氮化鉀，二異丙基氨基化鋰，二乙基氨基化鋰，二環己基氨基化鋰，或2，2，6，6-四甲基胡椒脂鋰)或它們合適的任意組合。優選的鹼是正丁基鋰，叔丁基鋰，二異丙基氨基化鋰，二環己基氨基化鋰，2，2，6，6-四甲基胡椒脂鋰(LTMP)，和六甲基二矽氮化鉀，更加優選LTMP。
亞硝化反應的溫度約為-100℃到約60℃，較好約為-30℃到約0℃。
亞硝化反應的濃度約為0.01M到10M，較好是約0.2到0.5M。亞硝化劑包括亞硝酸烷基酯(亞硝酸正丁酯，亞硝酸仲丁酯，亞硝酸叔丁酯，亞硝酸異丁酯，亞硝酸異戊酯，亞硝酸正戊酯，亞硝酸乙酯，亞硝酸異丙酯，或亞硝酸正丙酯)和二亞硝酸烷基酯(二亞硝酸1，3-丙酯，二亞硝酸1，4-丁酯，或二亞硝酸1，5-戊酯)。亞硝化劑較好是亞硝酸叔丁酯和亞硝酸異戊酯。所用亞硝化劑的當量約為0.5到10當量，優選約2到3當量。
5，6，7，8-四氫喹啉的亞硝化反應較好在THF，約-40℃到-78℃，LTMP濃度約為0.2M到2.5當量的條件下進行。也優選其中氨基位於5，6，7，8-四氫喹啉的8位或者5，6，7，8-四氫異喹啉的5位；m為0或1；R2為甲基的情況。
肟的還原可以通過標準方法來完成，例如，氫，甲醇，和碳上的10％鈀；氫，甲醇和Raney鎳；鹽酸中的鋅金屬；或三氟乙酸中的鋅金屬。在某些情況中，較好是使用手性氫化催化劑或手性改性還原劑來富集製備所需的對映體。
或者，可通過標準方法水解所述肟，形成所述酮，所述標準方法如在回流條件下丙酮中使用6N鹽酸水溶液或在回流條件下使用6N鹽酸水溶液。
酶催化的拆分方法 本發明提供使用酶催化方法來拆分氨基取代稠合雙環系的外消旋混合物，其中，所述酶要麼選擇性醯化或者或甲氨醯化所述外消旋胺，要麼作為媒介對外消旋醯胺或氨基甲酸酯進行水解、醇解或氨解作用。各方法提供所述醯胺或氨基甲酸酯的胺對映體和相反對映體的混合物。對映體的分離和以及隨後醯胺或氨基甲酸酯的分裂均形成對映體。所述稠合雙環系包含稠合到任選取代的部分或完全飽和的5-或6元環烷基或雜環烷基(環D)上的任選取代的5-或6元雜芳環(環C)。

所述雜芳環包括吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑和噻唑。所述飽和環包括環己烷，哌啶，哌嗪，六氫噠嗪，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫吡喃和四氫噻喃。
本發明提供了一種拆分通式V所示的外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式VI所示的氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉，由此製備兩種對映體的方法，
所述方法包括 a)使用對映體選擇性酶作為催化劑，對映體選擇性地醯化或甲氨醯化所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉； b)從對映體醯胺或氨基甲酸酯中取代5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉中分離所述未反應的氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉的第一對映體； c)使醯胺或氨基甲酸酯基團分裂，分離所述氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉的第二對映體； 其中，NH2位於喹啉或異喹啉飽和部分上的任意位置上；R2位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素，硝基，氰基，羧酸，烷基，鏈烯基，環烷基，羥基，硫醇，受保護的氨基，醯基，羧酸酯，氨甲醯，磺醯胺，芳基和雜環基。
本發明也說明了使用酶來拆分8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的對映體的優選方法(反應途徑3)。酶可以用來催化如下過程8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉外消旋混合物的一種對映體和合適的酯、羧酸或碳酸酯反應，分別製得相應醯胺或氨基甲酸酯，和對映體純的未反應的胺的混合物(反應式1和2)。可以使用這種方法通過分離所述拆分的胺或者通過分裂所述拆分的受保護的物料中的醯胺或者氨基甲酸酯基團來製備8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的任一對映體。

反應途徑3 對所述酯來說，R7選自H，低級烷基(C1-C12)，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，取代芳基，取代雜芳基，環烷基，環烯基，碳環，雜環，苄基，乙烯基，和烯丙基；R8選自H，低級烷基(C1-C12)，乙烯基，苄基，烯丙基，三氟乙基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，取代芳基，取代雜芳基，環烷基，環烯基，碳環和雜環。對所述氨基甲酸酯來說，R9和R10可以相同或不同，選自低級烷基(C1-C12)，乙烯基，烯丙基，苄基，三氟乙基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，取代芳基，取代雜芳基，環烷基，環烯基，碳環和雜環。
本發明提供拆分所述外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或外消旋氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉，製備兩種對映體的另一種方法，所述方法包括 a)使用對映體選擇性酶作為催化劑，使通式VII所示的外消旋醯胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式VIII所示的外消旋醯胺-或氨基甲酸酯-取代5，6，7，8-
四氫異喹啉與水、醇或者伯胺或仲胺反應，製備呈第一對映異構形式的相應胺和呈第二對映異構形式的未反應的醯胺或氨基甲酸酯的混合物； b)從所述未反應的醯胺或氨基甲酸酯中分離所述氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉的第一對映體；和 c)使醯胺或氨基甲酸酯基團分裂，製備所述氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或氨基取代5，6，7，8-異喹啉的第二對映體； 其中，醯胺或氨基甲酸酯基團位於喹啉或異喹啉飽和部分上的任意位置上；R2位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素，硝基，氰基，羧酸，烷基，鏈烯基，環烷基，羥基，硫醇，受保護的氨基，醯基，羧酸酯，氨甲醯，磺醯胺，芳族基和雜環基；R3是任選取代的碳原子或任選取代的氧原子。
或者，使用酶來催化如下過程來自8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的合適的醯胺或氨基甲酸酯的外消旋混合物進行對映體選擇性水解，製得8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的一種對映體以及成呈對映體純形式的母體醯胺或氨基甲酸酯(反應式3和4)。可以使用這種方法通過分離所述拆分的胺或者通過分裂所述拆分的受保護的物料中的醯胺或者氨基甲酸酯基團來製備8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的任一對映體。

用於上述方法的合適的酶包括(但不限於)如下 脂肪酶 含珠菌屬Candida antarctica(A和B) 含珠菌屬Candida rugosa(也稱為Candida cylindracea) 螢光假單胞菌Pseudomonas fluorescens(也稱為Pseudomonas cepacia；和Burkholderia cepacia相同) 綠膿桿菌Pseudomonas aeruginosa Alcaligenes sp.脂肪酶 Burkholderia plantarii(Pseudomonas plantarii) 假單胞菌屬Pseudomonas sp.脂肪酶 色素桿菌屬Chromobacterium viscosum脂肪酶(Burkholderia glumae) Porcine pancreatic脂肪酶 毛黴菌屬Mucor sp.(Mucor miehei脂肪酶) 根黴菌屬Rhizopus delemar脂肪酶 根黴菌屬Rhizomucor miehei脂肪酶 根黴菌屬Rhizopus niveus和 Humicola lanuginosa； 蛋白酶 Substilin Carlsberg和 Substilin BPN』； 來自糞產鹼桿菌青黴素醯化酶Alcaligenes faecalis Penicillin acylase。
以下說明了使用某些酶來拆分所選擇的外消旋胺(或選擇性水解外消旋醯胺)。可見 1.Reetz，M.T.；Driesbach，C.Chimia，1994，48，570； 2.Iglesias，L.E.；Sanchez，V.M.；Rebolledo，F.；Gotor，V.TetrahedronAsymMetry，1997，8，2675； 3.Takayama，S.；Lee，S.T.；Hung，S.-C.；Wong，C.-H.Chem.Commun.，1999，2，127； 4.Smidt，H.；Fisher，A.；Fisher，P.；Schmid，R.D.Biotechnol.Tech.，1996，10，335； 5.Koeller K.M.，Wong C.H.Nature，2001，409，232； 6.Carrea G.，Riva S.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2000，39，2226； 7.vanRantwijk F.，Hacking M.A.P.J.，Sheldon R.A.Monat.Chem.2000，131，549； 8.Hacking M.A.P.J.，vanRantwijk F.，Sheldon R.A.J.of Molecular Catalysis BEnzymatic.2000，9，201； 9.Gotor V.Biocat.Biotrans.2000，18，87； 10.Morgan B.，Zaks A.，Dodds D.R.，Liu J.C.，Jain R.，Megati S.，Njoroge F.G.，Girijavallabhan V.M.J.Org.Chem.2000，65，5451； 11.Kazlauskas，R.J.；Weissfloch，A.N.E.；J.of Molecular Catalysis BEnzymatic1997，3，65-72； 12.Sanchez，V.M.；Rebolledo，F.；Gotor，V.Tet.Asym.1997，8，37-40. 13.Wagegg，T.；Enzelberger，M.M.；Bornscheuer，U.T.；Schmid，R.D，Journal ofBiotechnology，1998，61，75-78； 14.Messina，F.；Botta，M.；Corelli，F.；Schneider，M.P.；Fazio，F.J.Org.Chem.1999，64，3767-3769； 15.SoledaddeCastro，M.；Dominguez，P.；Sinisterra，J.V.Tetrahedron 2000，56，1387-1391； 16.Maestro，A.；Astrorga，C.；Gotor，V.Tet.Asym.1997，8，3153-3159； 17.Balkenhohl，F.；Ditrich，K.；Hauer，B.；Ladner，W.J.Prakt.Chem.1997，339，381-384； 18.Luna，A.；Astorga，C.；Fulop，F.；Gotor，V.Tet.Asym.1998，9，4483-4487； 19.Van Langen，L.M.；Oosthoek，N.H.P.；Guranda，D.T.；VanRantwijk，F.；Svedas，V.K.；Sheldon，R.A.Tet.Asym.2000，11，4593-4600；and 20.Ami，E.；Horui，H.Biosci.Biotechnol.Biochem.1999，63，2150-2156. 所述酶催化方法較好使用脂肪酶或蛋白酶作為對映體選擇性酶來進行，更好使用選自Candida antarctica A和B，Candida rugosa，Pseudomonas fluorescens，SubstilinCarlsberg，Substilin BPN和Alcaligenes faecalis penicillin的酶來進行。
所述醯化劑或者是任選取代的酸，任選取代酯或任選取代伯、仲或叔醯胺。所述甲氨醯化劑是任選取代的碳酸酯。所述醯化劑較好是乙酸乙酯，所述甲氨醯化劑是碳酸二苄基酯或碳酸二烷基酯。
所述酶催化拆分較好在溶劑或者溶劑混合物中進行，所述溶劑如醚類溶劑(例如，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，二戊醚，叔戊基甲基醚，二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙醚，二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)，二苯基醚，二苄基醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷，嗎啉，等)，芳族溶劑(例如，苯，甲苯，乙苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，二甲苯類，均三甲苯，硝基苯，氯苯，鄰二氯苯，對二氯苯，1，2，4-三氯苯，萘，吡啶，1-甲基吡咯，呋喃，噻吩，等)，氯代烷烴溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，三氯乙烯等)，偶極非質子溶劑(例如，二硫化碳，二羧基氨甲醯，二甲基亞碸，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈，硝基甲烷，硝基乙烷，等)，烷烴溶劑(例如，石油醚，礦物油精(石油醚)，戊烷，己烷，己烷類，庚烷，辛烷，異辛烷，壬烷，癸烷，十六烷，2-甲基丁烷，環戊烷，環己烷，等)，鏈烯溶劑(例如，1-戊烯，1-己烯，環戊烯，環己烯，等)，酮溶劑(例如，丙酮，丁酮，2-戊酮，3-戊酮，甲基異丁酮，環戊酮，環己酮，環庚酮等)、水。所述酶催化醯化反應或甲氨醯化反應較好在二異丙醚或甲基叔丁基醚中進行，雖然在這些情況下所述醯化劑或甲氨醯化劑也可以用作溶劑。在這種情況下，所述優選的醯化劑是乙酸乙酯，而優選的甲氨醯化劑是碳酸二苄基酯和碳酸二烯丙基酯。雖然在這些情況下所述醇或胺親核試劑也可以用作溶劑，但是所述用於酶催化水解、醇解以及氨解反應的優選溶劑是水。
所述反應溫度約為0℃-120℃，優選溫度約為50-60℃。
就原料底物而論，用於酶催化拆分的濃度約為0.01M-10M，優選的濃度約為0.3-0.6M，然而酶相對底物的當量數約為0.01-10(重量)，優選的當量約為0.3-0.4當量(重量)。通常，所述反應時間約為30分鐘-48小時，較好約為2小時-6小時。
使用標準條件水解所述醯胺或氨基甲酸酯取代的化合物，如在回流條件下丙酮中用鹽酸或在回流條件下用鹽酸。所述氨基較好位於5，6，7，8-四氫喹啉的8位或5，6，7，8-四氫異喹啉的5位，m是0或1，R2是甲基。
外消旋方法
本發明提供使任選取代的氨基取代稠合雙環系XII的單個對映體外消旋化的步驟，其中，在指定的實驗條件下，將所述對映體純的或對映體富集的胺作為伯、仲或叔胺、或者胺的衍生物，將其轉化成所述外消旋物。在這種情況中，當用胺衍生物(如醯胺，氨基甲酸酯或脲)代替胺時，在外消旋化步驟之後，在酸性或鹼性條件下水解這種官能團得到相應的外消旋胺。所述稠合雙環系包含稠合到任選取代的部分或完全飽和的5-或6元環烷基或雜環烷基(環D)上的任選取代的5-或6元雜芳環(環C)。所述雜芳環包括吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，三嗪，咪唑，吡唑，三唑，噁唑和噻唑。所述飽和環包括環己烷，哌啶，哌嗪，六氫噠嗪，四氫呋喃，四氫噻吩，四氫吡喃和四氫噻喃。所述氨基上的任選取代基(上述R7和R8)包括氫，任選取代的烷基，芳基，雜烷基，雜芳基，芳烷基，烷醯基，烷基磺醯基，羰基或被芳環或雜環取代的基團，芳氧基羰基，烷氧基羰基，芳基氨基甲醯基，烷基氨基甲醯基，芳基硫代羰基，烷基硫代羰基，和氨基甲醯基。
本發明提供一種使通式XIII所示氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或通式XIV所示氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉的單個對映體外消旋化，製備相應的外消旋混合物的方法
所述方法包括 a)在存在或沒有添加劑的條件下，在有機溶劑中加熱或者僅加熱對映體富集的氨基取代5，6，7，8-四氫喹啉或對映體富集的氨基取代5，6，7，8-四氫異喹啉； b)當R7或R8不是氫時，在一定條件(例如，在醯胺和氨基甲酸酯的情況中的酸促進水解)下分裂R7或R8基團，形成相應的氨基； 其中，NR7R8位於喹啉或異喹啉飽和部分上的任意位置上；R2位於喹啉或異喹啉環上任意其它氫位置上；m為0-4；R2選自滷素，硝基，氰基，羧酸，烷基，鏈烯基，環烷基，羥基，硫代，受保護的氨基，醯基，羧酸酯，氨甲醯，磺醯胺，芳基，和雜環基。
本發明也說明了用於使對映體富集的(R)-或(S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉或對映體富集的(R)-或(S)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-醯胺和氨基甲酸酯外消旋化的優選方法(反應途徑4)。這種方法也可以用於使8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的對映體或其相應的醯胺或氨基甲酸酯外消旋化。
在醯胺和氨基甲酸酯的情況中，所述醯胺和氨基甲酸酯基團可以分裂，形成相應的胺。在任一情況中，由此獲得的外消旋胺再次進行上述酶催化拆分方法，由此循環利用。

反應途徑4 對醯胺來說，R9選自H，C1-C12烷基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，取代芳基，取代雜芳基，環烷基，環烯基，碳環，雜環，苄基，乙烯基，和烯丙基。對氨基甲酸酯來說，R10選自C1-C12烷基，乙烯基，烯丙基，苄基，三氟乙基，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，取代芳基，取代雜芳基，環烷基，環烯基，碳環，和雜環。
所述外消旋化較好在純的物質中進行，或者在溶劑或溶劑混合物中進行，所述溶劑如醚類溶劑(例如，二乙醚，二異丙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，二戊醚，叔戊基甲基醚，二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙基醚，二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)，二苯基醚，二苄基醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷，嗎啉，等)，芳族溶劑(例如，苯，甲苯，乙基苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，二甲苯，均三甲苯，硝基苯，氯苯，鄰二氯苯，對二氯苯，1，2，4-三氯苯，萘，吡啶，1-甲基吡咯，呋喃，噻吩，等)，氯代烷烴溶劑(例如，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，三氯乙烯，等)，偶極非質子溶劑(例如，二硫化碳，二甲基氨甲醯，二甲基亞碸，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙腈，硝基甲烷，硝基乙烷，等)，烷烴溶劑(例如，石油醚，礦物油精(石油醚)，戊烷，己烷，己烷類，庚烷，辛烷，異辛烷，壬烷，癸烷，十六烷，2-甲基丁烷，環戊烷，環己烷，等)，鏈烯溶劑(例如，1-戊烯，1-己烯，環戊烯，環己烯，等)，酮溶劑(例如，丙酮，丁酮，2-戊酮，3-戊酮，甲基異丁酮，環戊酮，環己酮，環庚酮，等)，或水。所述未取代伯胺或相應醯胺或氨基甲酸酯的外消旋化反應最好在純的物質中進行(不存在溶劑)。
所述反應溫度約為0℃-300℃，優選的溫度約為120℃-150℃。
對於使用溶劑的情況來說，就所述原料底物而論，用於外消旋化反應的濃度約為0.01M-10M，優選的濃度約為0.3-0.6M。
所述外消旋化可以任選地在催化量或化學計量的合適添加劑或添加劑混合物存在下進，所述添加劑如鹼、路易斯酸，醛或酮。合適的鹼包括鋰，鈉，鉀或銫的氫氧化物(KOH，NaOH，LiOH，CsOH)，鋰，鈉，鉀或銫的醇鹽鹼(甲醇鈉，乙醇鈉，異丙醇鈉，叔丁醇鈉，叔丁醇鉀，甲醇鋰)，鋰，鈉，鉀的氫化物鹼(LiH，NaH，KH)，烷基鋰鹼(甲基鋰，正丁基鋰，仲基鋰，叔丁基鋰，異丁基鋰，苯基鋰，乙基鋰，正己基鋰，或異丙基鋰)，或鋰，鈉，或鉀氨化物鹼(氨基化鋰，氨基化鈉，氨基化鉀，六甲基二矽氮化鋰，六甲基二矽氮化鈉，六甲基二矽氮化鉀，二異丙基氨基化鋰，二乙基氨基化鋰，二環己基氨基化鋰，或2，2，6，6-四甲基胡椒脂鋰)或它們任何合適的混合物。合適的路易斯酸包括金屬鹽(AlCl3，FeCl3，CrCl2，HgCl2，CuCl，TiCl4，Yb(OTf3)，InOTf，TiCl2OiPr2，Ti(OiPr)4)，有機金屬類(三甲基鋁，氯化二甲基鋁)和硼類(BF3，B(O Me3)，B(OiPr)3)。合適的醛包括苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，2，6-二氯苯甲醛，乙醛，和甲醛。合適的酮包括丙酮，苯乙酮，丁酮，2-戊酮和環己酮。就所述添加劑對底物的的當量數而言，所述添加劑優選的量約為0.01-10(重量)，優選的的量約為0.1-1當量(重量)。所述未取代的伯胺或相應的醯胺或氨基甲酸酯的外消旋反應較好在沒有添加劑的條件下進行。
通常，所述反應時間約為30分鐘-48小時，較好約為1小時-2小時。
所述外消旋化較好在惰性氣氛中進行，最好是在乾燥氮氣或氬氣氣氛中進行。
使用標準條件將所述外消旋醯胺或氨基甲酸酯取代化合物水解，如在回流條件下丙酮中用鹽酸或在回流條件下用鹽酸。所述氨基較好位於5，6，7，8-四氫喹啉的8位或5，6，7，8-四氫異喹啉的5位上，m是0或1，R9是甲基，R10是甲基，烯丙基，或苄基。
不對稱合成方法 本發明也說明了通過在對映體純的伯胺手性助劑基團和酮底物之間形成亞胺，之後進行非對映異構選擇性還原所得亞胺，形成仲胺，然後除去所述手性助劑，製得在底物上的伯氨基的對映體，由此形成立體限定的氨基的方法。可以製備所述伯胺的任一對映體形式。或者在前一步驟中，通過在標準條件下氧化相應的羥基來形成酮。
本發明提供一種合成通式IX所示伯氨基取代稠合雙環對映體的方法，所述方法包括
a)通過使之和通式X所示對映體純的伯胺手性助劑R*NH2反應，形成位於稠合雙環中環B上的酮基的Schiff鹼，製備相應的對映體純的稠合雙環的亞胺；
b)非對映異構選擇性地還原所述亞胺，在稠合的雙環上形成相應的對映體純的仲胺； c)除去所述手性助劑基團R*，形成伯氨基取代稠合雙環的對映體； 式中，環A是5元或6元雜芳環，P是氮原子、硫原子或氧原子；環B是部分或完全飽和的5元或6元環烷基或雜環烷基； 其中NH2位於環B上；R2位於稠合雙環上任意其它氫位置上； 其中，m為0-4；R2選自滷素，硝基，氰基，羧酸，烷基，鏈烯基，環烷基，羥基，硫醇，受保護的氨基，醯基，羧酸酯，氨甲醯，磺醯胺，芳基和雜環基；R4，R5，和R6各不相同，選自氫，烷基，鏈烯基，環烷基，環烯基和5元或6元芳環；且R4，R5，或R6中至少一個是5元或6元芳環或雜芳環。
本文說明了使用手性助劑合成對映體富集的8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的優選方法(反應途徑5)。所述方法包括用合適的對映體純的伯-苄基胺(R*-NH2)形成6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮10的Schiff鹼，製得亞胺11。之後用合適的氫化物反應試劑(例如，硼氫化鈉)還原11，之後進行所述手性助劑的還原性分裂，製得對映體純(或對映體富集)形式的標題化合物8。根據手性助劑的選擇，所述合成路線可以用於製備8的任一對映體。

反應途徑5 按這一順序使用的合適手性助劑是通式X所示的助劑，其中，R4，R5，和R6並不是等效的。R4-R6中至少一個必須是芳基(5元或6元芳基，雜芳基，取代的芳基或取代的雜芳基)；此外，R4-R6可以由以下所列的構成
其中，R4，R5，和R6相同或不同，選自H，烷基(C1-C12)，鏈烯基，炔基，芳基，雜芳基，取代芳基，取代雜芳基，環烷基，環鏈烯基，碳環，雜環，羧酸酯，醯胺，羧酸，和苄基。
合適手性助劑的例子包括(但不限於)如下 (R)或(S)-1-苯基乙胺， (R)或(S)-1-(1-萘基)乙胺， (R)或(S)-1-(2-萘基)乙胺， (R)或(S)-2-苯基甘氨醇(glycinol)， (R)或(S)-1-(4-溴代苯基)乙胺， (R)或(S)-α-甲基-4-硝基苄胺， (1S，2R)或(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇， (R)或(S)-1-苯基丙胺， (R)或(S)-1-(對甲苯基)乙胺， (1S，2R)或(1R，2S)-順式-1-氨基-2-茚滿醇， (R)或(S)-1-氨基茚滿， (R)或(S)-1-苯基-2-(對甲苯基)乙胺， (R)或(S)-1-氨基萘滿， (R)或(S)-3-溴-α-甲基苄胺， (R)或(S)-4-氯-α-甲基苄胺， (R)或(S)-3-甲氧基-α-甲基苄胺， (R)或(S)-2-甲氧基-α-甲基苄胺， (R)或(S)-4-甲氧基-α-甲基苄胺， (R)或(S)-3-氨基-3-苯基丙-1-醇，以及 (R)或(S)-1-氨基-1-苯基-2-甲氧基乙烷。
所述手性助劑化合物較好是苯基乙胺，萘基乙胺，苯基丙胺，或甲氧基苯基乙胺，更好是(R)-(+)-苯基乙胺，(R)-(+)-1-苯基丙胺或(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺。
用於形成亞胺和/或將亞胺還原成胺所用的合適溶劑包括(僅包括一種或包括以下多種)醚類溶劑(二乙醚，二異丙醚，二丁醚，甲基叔丁基醚，二戊醚，叔戊基甲基醚，二甲氧基乙烷，2-甲氧基乙基醚，二甘醇二甲基醚，二苯基醚，二苄基醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷或嗎啉)，芳族溶劑(苯，甲苯，乙苯，鄰二甲苯，間二甲苯，對二甲苯，均三甲苯，硝基苯，氯苯，鄰二氯苯，對二氯苯，1，2，4-三氯苯，萘，吡啶，1-甲基吡咯，呋喃，或噻吩)，氯代烷烴溶劑(二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，三氯乙烷)，烷烴溶劑(石油醚，礦物油精，戊烷，己烷，庚烷，辛烷，異辛烷，壬烷，癸烷，十六烷，2-甲基丁烷，環戊烷，或環己烷)，和醇溶劑(甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，戊醇，異戊醇或環己醇)。優選的溶劑是氯代烷烴溶劑如二氯甲烷，和醇溶劑如甲醇和乙醇。
還原劑包括硼基氫化物還原劑(硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰、三異戊基(trisiamyl)硼氫化鋰、兒茶酚硼烷，9-BBN，二異戊基硼烷(disiamylborane)，叔己基(thexyl)硼烷或硼烷)，鋁基氫化物試劑(二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰或二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉)以及氫氣與合適金屬催化劑一起(碳上的鈀，氧化鉑、Raney鎳，碳上的銠或碳上的釕)。
還原劑的當量數約為0.2-10當量，較好是約1-2當量。就所述原料底物而言，濃度約為0.01M-10M，較好是約為0.2-0.6M，而所述反應溫度約為-100-100℃，最好約為-30到25℃。
所述起始雙環和手性助劑化合物之間的化學計量約為1∶0.5到1∶5，優選為1∶1。
通過標準方法來除去所述手性助劑，如在合適溶劑中或者在金屬催化劑存在下進行氫化反應，或進行酸媒介分裂。
所述稠合雙環較好是氨基取代的5，6，7，8-四氫喹啉或5，6，7，8-四氫異喹啉，m是0或1，R2是甲基。
如實施例所示，本發明也提供新型的中間體化合物。最優選的是呈對映異構的那些。
以下實施例用於說明本發明，但決不是用於限制本發明。
實施例 通過選擇性氫化N-(喹啉-8-基)-乙醯胺來製備 (R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
製備N-(喹啉-8-基)-乙醯胺
往8-氨基喹啉(33.37g，0.231mol)，DMAP(4-二甲基氨基吡啶)(1.40g，0.011mol)和三乙胺(Et3N)(37mL，0.265mol)在CH2Cl2(二氯甲烷)(275mL)中的攪拌溶液中加入乙酸酐(Ac2O)(26.5mL，0.281mol)。20小時之後，將所述反應混合物倒入NaHCO3(碳酸氫鈉)的飽和水溶液中。分離所述相，並用醚(3×150mL)萃取所述水相。(Na2SO4)(硫酸鈉)乾燥所述合併有機相，過濾和在真空中濃縮，製得43.56g(100％)N-(喹啉-8-基)-乙醯胺米黃色固體。在隨後步驟中使用這種物料，而無需純化。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，7.42-7.56(m，3H)，8.15(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，8.76(dd，1H，J＝1.8，7.2Hz)，8.79(dd，1H，J＝1.5，4.2Hz)，9.78(brs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ25.5，116.8，121.8，122.0，127.8，128.3，134.9，136.8，138.6，148.5，169.2。ES-MS m/z187(M+H)。
製備(R，S)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙醯胺
在裝有用於加入氣體的特氟隆管、溫度控制探針和頂置機械攪拌器的10L三頸圓底燒瓶中，將N-(喹啉-8-基)-乙醯胺(173.27g，0.930mol)溶於三氟乙酸(TFA)(2.7L)中。將所述劇烈攪拌的溶液加熱至60℃，並用氮氣脫氣20分鐘。將氧化鉑(PtO2)(2.11g，9.3mmol)以固體加入。然後，將氫氣(H2)從容器中緩慢通過所述溶液鼓泡。5.5小時之後通過GC(氣相色譜)分析所述反應混合物的一等份來確定所述反應完成。然後，用氮氣將反應混合物脫氣，並冷卻至30℃。通過玻璃熔結物進行過濾，除去所述催化劑，並在真空中除去所述溶劑。用飽和NaOH(氫氧化鈉)水溶液處理所得物料，直到所述溶液達到pH14。用CH2Cl2(8×500mL)萃取所述溶液，用硫酸鎂(MgSO4)進行乾燥，過濾並在真空中濃縮。通過矽膠上的閃式柱色譜法純化所述粗物料(用CH2Cl2中的1％MeOH(甲醇)，然後用CH2Cl2中的5％MeOH(甲醇)進行洗脫)，製得95.37g(54％)(R，S)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙醯胺。1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，4H)，2.79-2.85(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.91(s，3H)，7.95(s，1H)，8.93(s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ22.8，23.1，28.9，30.0，33.1，52.5，123.7，132.5，138.0，148.2，162.6，166.5。ES-MS m/z 192(M+H)。
製備(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
將8-乙醯氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(41.94g，0.220mol)溶解在6N HCl(鹽酸)(550mL)，並加熱回流。17小時之後，將所述反應混合物冷卻至室溫，並用飽和NaOH水溶液處理，直到它達到pH14。然後用CH2Cl2(4×500mL)萃取所述混合物，並乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。通過Kugelrohr蒸餾，將所得粗物料提純，製得29.62g(91％)(R，S)-8氨基-5，6，7，8-四氫喹啉，為無色油。1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.62(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.91(brs，2H)，2.02-2.06(m，1H)，2.60-2.65(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.21(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.26(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.6，28.7，31.7，51.0，121.3，131.2，136.4，146.7，159.2。ES-MS m/z 149(M+H)。
下表及反應式6中提供了另外的選擇性氫化反應的實施例。

表1取代喹啉1a-m的氫化反應(反應式5)a
a除非另有說明，所有的反應均在1atm氫、60℃下使用5mol％PtO2用TFA中的0.3M底物進行。各反應的進程通過GC和/或TLC監控。產率是針對所述分離、純化的產物而言。
b當反應使用20％PtO2小規模(30mg1f)地進行時，產率為近似值。
c檢測到痕量(～2％)的氫解產物(喹啉，1，2，3，4-THQ，5，6，7，8-THQ)。
d還有16％的原料未反應。

製備5，6，7，8-四氫喹啉-3-羧酸甲酯
小規模氫化反應的代表性步驟。往100ml包括攪拌棒的2或3頸圓底燒瓶中加入喹啉-3-羧酸甲酯(170mg，0.908mmol)和氧化鉑(IV)(10.3mg，5mol％)。所述燒瓶裝有兩個用橡膠隔片密封的出口，並包括特氟隆旋塞。在氮氣氣氛中，通過塑料注射器將三氟乙酸(3.0mL)加入所述反應燒瓶中，所述三氟乙酸用氬氣吹掃除去了氧氣。吹掃所述攪拌的反應混合物，並通過針孔使氫氣從氣球流經一個用隔片密封的出口，由此充滿所述燒瓶。關閉所述特氟隆旋塞，並將所述反應混合物加熱至60℃，並攪拌5小時。通過GC和TLC監控反應進程。將所述反應混合物冷卻至室溫，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液，直到所述混合物呈中性。然後用CH2Cl2(3×30mL)萃取所述混合物，乾燥(MgSO4)並在真空中除去所述溶劑。通過閃式色譜法(矽膠，在己烷中的10％EtOAc)來分離所得的粗物料。製得呈微黃色液體的標題化合物(121mg，70％)，它表現為1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.80-2.00(m，4H)，2.79-2.85(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.91(s，3H)，7.95(s，1H)，8.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.8，23.1，28.9，30.0，33.1，52.5，123.7，132.5，138.0，148.2，162.6，166.5；MS m/z192(M+H+)。也可以分離出1，2，3，4-四氫喹啉-3-羧酸甲基酯(19mg，11％)。
使用所述代表性步驟進行小規模反應N-(喹啉-2-基)乙醯胺(164mg，0.881mmol)形成N-(5，6，7，8-四氫喹啉-2-基)乙醯胺(114mg，69％)；N-(喹啉-3-基)乙醯胺(138mg，0.741mmol)形成N-(5，6，7，8-四氫喹啉-3-基)乙醯胺(89mg，63％)；N-(喹啉-5-基)乙醯胺(158mg，0.849mmol)形成N-(5，6，7，8-四氫喹啉-5-基)乙醯胺(72mg，45％)和N-(1，2，3，4-四氫喹啉-5-基)乙醯胺(44mg，27％)；N-(喹啉-6-基)乙醯胺(143mg，0.768mmol)形成N-(5，6，7，8-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(71mg，49％)和N-(1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)乙醯胺(40mg，28％)，N-(喹啉-8-基)乙醯胺(186.1mg，0.999mmol)形成N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)乙醯胺(118.3mg，62％))和N-(1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)乙醯胺(26.7mg，14％)，2-苯基喹啉(162mg，0.781mmol)形成2-苯基-5，6，7，8-四氫喹啉(111mg，68％)和2-苯基-1，2，3，4-四氫喹啉(20mg，10％)。喹啉-2-羧酸甲基酯(160mg，0.855mmol)的反應形成5，6，7，8-四氫喹啉-2-羧酸甲酯(83mg，51％)和1，2，3，4-四氫喹啉-2-羧酸甲酯(33mg，20％)。
製備N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基)乙醯胺
使用小規模氫化反應的一般步驟進行N-(2-甲基-喹啉-4-基)乙醯胺(136mg，0.679mmol)的反應(用NaOH代替飽和NaHCO3)，由此製得N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-4-基)乙醯胺(109mg，78％)1H NMR δ1.83-1.90(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，2.46-2.2.53(m，2H)，2.84-2.87(m，2H)，7.18(brs，1H)，7.82(brs，1H)；13C NMR δ22.7，22.8，23.5，24.6，25.3，33.1，112.3，117.3，143.7，156.4，157.3，169.0；MS m/z205(M+H+)。
製備N-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)乙醯胺
使用小規模氫化反應的一般步驟進行N-(喹啉-7-基)乙醯胺(33mg，0.177mmol)的反應(用NaOH代替飽和NaHCO3)，由此製得N-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)乙醯胺(8.3mg，25％)1H NMR δ1.72-1.83(m，1H)，1.99(s，3H)，2.04-2.20(m，2H)，2.72-2.95(m，3H)，3.25(dd，1H，J＝5，17Hz)，4.29-4.40(m，1H)，5.72(brs，1H)，7.05(dd，1H，J＝4，8Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，8.35(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR δ23.9，26.5，28.7，39.0，45.6，121.9，131.4，137.0，147.7，154.8，170.1；MS m/z213(M+Na+)。也分離出N-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基)乙醯胺(6.5mg，20％)1H NMR δ1.24-1.28(s，1H)，1.87-1.95(m，2H)，2.70(dd，2H，J＝6，6Hz)，3.28(dd，2H，J＝5，5Hz)，6.46(d，1H，J＝8Hz)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.93(s，1H)，7.03(brs，1H)；13C NMR δ22.1，24.7，26.6，37.9，105.6，108.3，117.6，129.6，136.5，145.1，168.1；MS m/z213(M+Na+)。
製備N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)乙醯胺
使用小規模氫化反應的一般步驟進行N-(2-甲基-喹啉-8-基)乙醯胺(159mg，0.795mmol)的反應(用NaOH代替飽和NaHCO3)，由此製得N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)乙醯胺(92mg，57％)1H NMRδ1.57-1.66(m，1H)，1.77-1.86(m，2H)，2.02(s，3H)，2.44(s，3H)，2.43-2.57(m，1H)，2.68-2.73(m，2H)，4.67-4.74(m，1H)，6.79(brs，1H)，6.92(d，1H，J＝8Hz)，7.24(d，1H，J＝8Hz)；13C NMR δ21.6，25.4，25.8，29.6，31.0，53.0，123.4，131.4，139.2，155.9，157.2，172.2；MS m/z227(M+Na+)。也分離出N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-8-基)乙醯胺(25mg，15％)，為比例約為1∶2的無環和環化異構體的互變異構混合物，其具有如下數據1H NMRδ1.21-1.25(m)，1.45-1.61(m)，1.90(s)，1.90-1.95(m)，2.20(s)，2.71-2.91(m)，3.32-3.43(m)，4.00(brs)，6.56(dd，J＝8，8Hz)，6.63(dd，J＝8，8Hz)，6.66(brs)，6.83(d，J＝8Hz)，6.87(d，J＝8Hz)，6.94(d，J＝8Hz)，7.02(d，J＝8Hz)，7.06(brs)；MS m/z205(M+H+)。
製備3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉
使用小規模氫化反應的一般步驟進行3-甲氧基喹啉(181mg，1.16mmol)的反應，由此製得3-甲氧基-5，6，7，8-四氫喹啉(127mg，65％)1H NMRδ1.74-1.93(m，4H)，2.75(dd，2H，J＝6，6Hz)，2.85(dd，2H，J＝6，6Hz)，3.82(s，3H)，6.88(d，1H，J＝3Hz)，8.06(d，1H，J＝3Hz)；13C NMRδ23.0，23.7，29.4，32.0，55.9，121.5，132.9，134.9，149.8，154.1；MS m/z164.1(M+H+)。也分離出氫解產物的混合物(5mg)(喹啉，通過GC分析，比較市售樣品，確定為1，2，3，4-四氫喹啉和5，6，7，8-四氫喹啉)。
製備5，6，7，8-四氫喹啉-6-羧酸甲酯
使用小規模氫化反應的一般步驟進行喹啉-6-羧酸甲酯(170mg，0.908mmol)的反應，由此形成5，6，7，8-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(49mg，30％)1H NMRδ1.91-2.05(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，2.90-3.11(m，4H)，3.74(s，3H)，7.06(dd，1H，J＝4，8Hz)，7.39(d，1H，J＝8Hz)，8.37(d，1H，J＝4Hz)；13C NMRδ26.1，31.2，31.7，39.6，52.3，121.6，130.5，137.2，147.6，156.3，175.7；MS m/z214(M+Na+)。也分離出1，2，3，4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(66mg，39％)。
製備5，6，7，8-四氫喹啉-8-羧酸甲基酯
使用小規模氫化反應的一般步驟進行喹啉-8-羧酸甲基酯(156mg，0.833mmol)的反應，由此形成5，6，7，8-四氫喹啉-8-羧酸甲酯(58mg，36％)。也分離出1，2，3，4-四氫喹啉-8-羧酸甲酯(45mg，28％)1H NMRδ1.87-1.96(m，2H)，2.76-2.81(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.83(s，3H)，6.43(dd，1H，J＝7，8Hz)，7.03(d，1H，J＝7Hz)，7.69(d，1H，J＝8Hz)，7.76(brs，1H)；13C NMRδ21.2，28.2，41.6，51.7，108.8，113.9，122.4，129.8，134.1，148.8，169.6；MS m/z192(M+H+)。
製備N-(5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基)乙醯胺
使用小規模氫化反應的一般步驟進行N-(異喹啉-1-基)乙醯胺(159mg，0.854mmol)的反應(用NaOH代替飽和NaHCO3)，由此形成N-(5，6，7，8-四氫異喹啉-1-基)乙醯胺(96mg，59％)1H NMRδ1.74-1.76(m，4H)，2.16-2.19(m，3H)，2.60-2.70(m，2H)，2.70-2.76(m，2H)，6.86(d，1H，J＝5Hz)，8.03(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR δ22.3，22.8，23.8，25.1，29.6，122.9，144.4(2C)，149.5，150.2，170.6；MS m/z213(M+Na+)。也分離出N-(1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基) 乙醯胺(16mg，11％)1H NMRδ2.28(m，3H)，2.96-3.01(m，2H)，3.56-3.61(m，2H)，7.20(d，1H，J＝8Hz)，7.33-7.38(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)，8.27(d，1H，J＝8Hz)；13C NMRδ27.2，28.7，29.7，39.3，127.3，127.5，128.0，132.6，137.9，162.8，188.0；MS m/z191(M+H+)。
製備N-(5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基)乙醯胺
使用小規模氫化反應的一般步驟進行N-(異喹啉-5-基)乙醯胺(171mg，0.918mmol)的反應(用NaOH代替飽和NaHCO3)，由此形成N-(5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基)乙醯胺(79mg，45％)1H NMRδ1.60-1.70(m，1H)，1.70-1.09(m，2H)，1.98(s，3H)，1.98-2.08(m，1H)，2.65-2.68(m，2H)，5.03-5.11(m，1H)，6.63(brd，1H)，7.08(d，1H，J＝5Hz)，8.17(s，1H)，8.20(d，1H，J＝5Hz)；13C NMRδ20.7，23.7，26.4，30.1，47.1，122.9，133.3，146.3，147.5，150.7，170.1；MS m/z191(M+H+)。也分離出N-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)乙醯胺(35mg，20％)。
通過亞硝化5，6，7，8-四氫喹啉來製備(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
製備6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮肟
攪拌5，6，7，8-四氫喹啉(10.83g，81.3mmol)和二異丙基氨基化鋰(LDA)(22.80mL，163mmol)在乾燥MTBE(叔丁基甲基醚)(100ml)中的溶液10分鐘，同時往所述系統中通入乾燥的N2(氮)。然後在丙酮-乾冰浴中將所述溶液冷卻至-30℃到-20℃。然後在5分鐘內加入2.5M的nBuLi(正丁基鋰)在己烷(101.0mL，253mmol)中的溶液。在加入過程中，所述冷卻浴的溫度保持在低於-20℃。在-30℃下，將由此製得的橙/紅色混合物通過套管轉移到預先冷卻的亞硝酸異戊酯(38.40mL，285mmol)在乾燥MTBE(100mL)中的溶液中；所述轉移過程花費約10分鐘。在-30℃下，攪拌所得混合物40分鐘，這時一次性加入水(4.80mL)。將所述淬滅的混合物緩慢升溫至室溫。從所述粗混合物中沉澱出褐色固體，並過濾收集。將所述固體分離物重新溶解在CH2Cl2(300mL)中，然後過濾除去任何不溶的物質。在真空中除去溶劑，殘留物在1∶1的MTBE-己烷中進行重結晶，形成10.05g(75％)標題化合物，為米黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ1.87-1.96(m，2H)，2.81(t，2H，J＝6Hz)，2.93(t，2H，J＝8Hz)，7.18(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.48(dd，1H，J＝9，1Hz)，8.52(dd，1H，J＝6，1Hz)，9.63(brs，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.8，23.8，28.9，123.4，134.5，136.7，148.2，148.9，152.7。ES-MS m/z 163(M+H)。
製備6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮
往6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮肟(220mg，1.36mmol)在丙酮(5.0mL)中的攪拌溶液中加入6N HCl(2.0mL)。將所得混合物加熱回流16小時，然後冷卻至室溫。使用最少量的3N NaOH將所述反應混合物變成鹼性，然後用CH2Cl2(3×30mL)進行萃取，將所述合併有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。對由此製得的粗物料進行閃式色譜處理(矽膠，20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到161mg(81％)標題化合物，為淡黃色固體。1HNMR(CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.66(dd，1H，J＝9，1Hz)，8.71(dd，1H，J＝6，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.5，147.6，148.6，196.5。ES-MS m/z 148(M+H)。
製備(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
將6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮肟(266mg，1.64mmol)和MeOH(2.5mL)加入氫化反應用燒瓶中。所述燒瓶用氮氣吹掃5分鐘，然後一次性加入10％碳上的鈀(Pd/C)(26mg)。所得混合物在Parr氫氣發生器中，在45psi氫氣中振蕩18小時。所述殘留物通過一塊硅藻土進行過濾，並用CH2Cl2(20mL)進行洗脫，然後在真空中除去所述溶劑。這一步驟得到243mg(100％)的標題化合物，為淡黃色油。這種物質呈現出和上述那些相同的光譜。
製備(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
往6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮肟(96kg，554mol)在NH4OH(243kg)、水(279kg)和50％NaOH(72kg)中的混合物中加入乙酸(40kg)。所述導管用水(18kg)清洗。將所述混合物調節至50℃(約5℃/小時)，然後，分10份加入鋅粉(144kg，2216mol)，同時保持最高溫度為65℃。完成加入後，在50℃下攪拌所述反應混合物10-16小時，然後進行在線TLC，以確認所述反應完成。將所述反應混合物調至22℃，然後加入NaCl(108kg)和甲苯(720kg)。攪拌1小時後，在硅藻土片上過濾所述混合物，並用甲苯(2次，90kg)清洗。分層，並將所述有機層放在一旁。往所述水層中加入NaCl(45kg)和甲苯(720kg)，並在硅藻土片上過濾所述反應混合物一次以上。分層之後，將所述有機層放在一旁。將所述有機層合併，並在真空中濃縮，然後溶解在二氯甲烷中。所得溶液用2.5％NaOH溶液(45kg)和NH4OH(270kg)洗滌。將所述有機層放在一旁，並用二氯甲烷(297kg)萃取所述水層。相分離之後，將有機層合併，並濃縮至乾燥，製得69kg(84％產率)標題化合物。
酶催化拆分(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
製備(R)-(-)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙醯胺和(S)-(+)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
將(R，S)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(1.00g，6.75mmol)，Candida antarctica脂肪酶(Novozy Me 435，300mg)和EtOAc(乙酸乙酯)(2.64mL，27.0mmol)在乾燥i-Pr2O(二異丙醚)(15mL)中的混合物加熱至60℃，並劇烈攪拌3小時。此時，所述反應混合物通過燒結的玻璃漏鬥進行過濾，並濃縮。將所述粗物料進行閃式色譜處理(矽膠，10∶1CH2Cl2-MeOH，之後是20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH(氫氧化銨))，得到0.62g(R)-(-)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙醯胺(48％)，為97％ee(通過手性GC，J&W CycloSil b柱分離，等溫150℃，(S)-(+)-對映體rt＝84.25分鐘，(R)-(-)-對映體rt＝86.16分鐘)。[α]D＝-177.5(c1.00，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.63(m，1H)，1.74-1.79(m，2H)，1.93(s，3H)，2.30-2.36(m，1H)，2.66-2.71(m，2H)，4.78(dd，1H，J＝14，6Hz)，6.97(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.13(brs，1H)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，8.19(d，1H，J＝5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ19.5，23.1，28.0，29.3，49.9，50.6，122.1，132.9，136.9，146.4，154.9，170.3。ES-MS m/z 191(M+H)。C11H14N2O·0.3H2O分析計算值C，67.53；H，7.52；N，14.32。測定值C，67.60；H，7.20；N，14.12。
也分離出0.48g(48％)(S)-(+)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉，為＞99％ee(通過手性GC，J&W CycloSil b柱分離，起始溫度160℃，起始時間0分鐘，速率1℃/分鐘，最終溫度130℃，最終時間0分鐘，(S)-(+)-對映體rt＝12.43分鐘，(R)-(-)-對映體rt＝13.13分鐘)。[α]D＝+124.1(c0.99，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.62(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.91(brs，2H)，2.02-2.06(m，1H)，2.60-2.65(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.21(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.26(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.6，28.7，31.7，51.0，121.3，131.2，136.4，146.7，159.2。ES-MS m/z149(M+H)。
製備(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
將(R)-(-)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙醯胺(230mg，1.21mmol，97％ee)在6NHCl水溶液(4.0mL)中的攪拌溶液加熱至130℃，並保持2小時。此時，將所述反應混合物冷卻至室溫，並用最小量的飽和NaOH水溶液小心將其變成鹼性，然後用CH2Cl2(10mL)稀釋。將所述相分離，並用CH2Cl2(5×20mL)洗滌所述水相，然後將所述合併的有機相干燥(MgSO4)，並濃縮。通過矽膠(20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH進行洗脫)進行閃式色譜處理，得到143mg(80％)(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉，為96％ee(通過手性GC，J&WCycloSil b柱分離，起始溫度160℃，起始時間0分鐘，速率1℃/分鐘，最終溫度130℃，最終時間0分鐘，(S)-(+)-對映體rt＝12.43分鐘，(R)-(-)-對映體rt＝13.13分鐘)。[α]D＝-125.7(c0.56，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.62(m，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.91(brs，2H)，2.02-2.06(m，1H)，2.60-2.65(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，6.91(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.21(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.26(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.6，28.7，31.7，51.0，121.3，131.2，136.4，146.7，159.2。ES-MS m/z 149(M+H)。
下表提供了酶催化拆分的另一些實施例。

表2使用Candida antarctica脂肪酶進行胺的酶催化拆分
a所有的反應均在60℃下進行。反應時間在2h到24h之間變化。條件A反應用4-5當量的EtOAc在異丙基醚中進行；條件B反應在純EtOAc中進行。b轉化率百分數由1H NMR確定。c對映異構過量由手性GC確定。
拆分反應的一般步驟 將胺(1當量；～0.2M)，Candida antarctica脂肪酶B(Novozy Me 435)(30重量％)和乙酸乙酯(4-5當量)在異丙基醚(條件A)或純乙酸乙酯(條件B)的混合物加熱至60℃，並劇烈攪拌。使用從Aldrich購得的無水溶劑(99.9％)。所述反應的進程通過使用手性J&W CycloSil b柱的GC來監控。反應完成時(通常2-24小時)，所述混合物通過燒結玻璃漏鬥進行過濾，並用EtOAc或甲醇洗滌，並在真空中濃縮。通過矽膠上的色譜法分離所述未反應的胺和乙醯胺。通過手性GC，由此比較分別製備的外消旋樣品的保留時間，可以確定胺和乙醯胺的對映異構過量。旋光度使用P3001 Kruss旋光計進行測量。
製備(R)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-5-基)乙醯胺和(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-5-基胺
按所述一般步驟，將5，6，7，8-四氫喹啉-5-基胺(213.2mg，1.44mmol)，CALB(64mg)，EtOAc(0.56mL)和iPr2O(4.8mL)攪拌6小時。所述轉化率使用1H NMR通過積分位於5.07ppm(CHNHAc)和3.91ppm(CHNH2)的峰來確定，為50％。在矽膠上使用1∶10MeOH∶CH2Cl2，然後是20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH進行物料閃式色譜分離，得到(R)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-5-基)乙醯胺((132mg，48％)，為98％ee(手性GC方法在85℃下等溫進行220分鐘，升溫速度5℃/分鐘。至210℃，保持5分鐘，(S)-對映體rt＝248.2分鐘，(R)-對映體rt＝248.5分鐘)；[α]D＝+110°(c1.32，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.69-1.81(m，1H)，1.84-2.00(m，2H)，2.04(s，3H)，2.01-2.18(m，1H)，2.86-2.99(m，2H)，5.19-5.27(m，1H)，5.78(brs，1H)，7.10(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.58(d，1H，J＝7.8Hz)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.2，23.8，30.1，32.6，47.4，121.9，133.0，136.9，148.7，157.7，170.0；MS m/z191(M+H+)。所述未反應的(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-5-基胺(以48％產率(103mg)分離和99％ee(手性GC(S)-對映體rt＝236.0分鐘，(R)-對映體rt＝236.6分鐘)；[α]D＝+39°(c1.03，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.50-1.70(m，3H)，1.74-1.85(m1H)，1.86-2.09(m，2H)，2.76-2.99(m，2H)，3.94(m，1H)， 7.07(dd，1H，J＝7.8，4.5Hz)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，8.35(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ19.8，32.9，34.0，49.6，121.7，136.2，136.6，148.1，157.3；MS m/z149(M+H+)。
製備(R)-N-(5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基)乙醯胺和(S)-5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基胺
按所述一般步驟，將5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基胺(268.3mg，1.81mmol)，CALB(80mg)，EtOAc(0.71mL)和iPr2O(6.0mL)攪拌23小時。所述轉化率使用1H NMR通過積分位於5.16ppm(CHNHAc)和3.90ppm(CHNH2)的峰來確定，為51％。在矽膠上使用1∶4 MeOH∶CH2Cl2，然後是4∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH進行閃式色譜分離，得到(R)-N-(5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基)乙醯胺((181mg，51％)，為94％ee(手性GC方法160℃下進行20分鐘，升溫速率5℃/分鐘，至200℃，保持在200℃下20分鐘，(S)-對映體rt＝38.3分鐘，(R)-對映體rt＝39.1分鐘)；[α]D＝+95°(c1.81，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.58-1.69(m，1H)，1.70-1.92(m，2H)，1.96(s，3H)，1.94(2.04(m，1H)，2.61-2.68(m，2H)，5.00-5.10(m，1H)，6.82(brd，1H，J＝8.7Hz)，7.05(d，1H，J＝5.4Hz)，8.13(s，1H)，8.17(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ18.6，21.6，24.4，28.1，45.1，120.9，131.4，144.6，145.4，148.6，168.4；MS m/z191(M+H+)，132(M-NHAc)。所述未反應的(S)-5，6，7，8-四氫異喹啉-5-基胺(以43％產率(114mg)分離和99％ee(手性GC(S)-對映體rt＝15.9分鐘，(R)-對映體rt＝16.2分鐘)；[α]D＝+63°(c1.14，CHCl3)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26-1.69(m，3H)，1.70-1.85(m，1H)，1.86-2.11(m，2H)，2.67-2.79(m，2H)，3.91(t，1H，J＝5.4Hz)，7.32(d，1H，J＝4.3Hz)，8.32(s，1H)，8.37(d，1H，J＝4.3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.1，26.7，33.7，49.3，122.5，132.6，147.6，149.9，150.8；MS m/z149(M+H+)，132(M-NH2)。
製備(R)-N-(5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基)乙醯胺和(S)-5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基胺
按所述一般步驟，將5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基胺(263mg，1.76mmol)，CALB(45mg)和EtOAc(7.0mL)攪拌2小時。所述轉化率使用1H NMR通過積分位於4.94ppm(CHNHAc)和4.01ppm(CHNH2)的峰來確定，為50％。在矽膠上使用1∶4 MeOH∶EtOAc，然後是1∶1∶4NH4OH∶MeOH∶EtOAc進行物料閃式色譜分離，得到(R)-N-(5，6，7，8-四氫異喹喔啉-5-基)乙醯胺((157mg，47％)，為98％ee(手性GC方法130℃進行180分鐘，(S)-對映體rt＝183.5分鐘，(R)-對映體rt＝183.7分鐘)；[α]D＝-78°(c1. 40，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.75(m，1H)，1.85-2.04(m，2H)，2.06(s，3H)，2.48-2.57(m，1H)，2.90-3.13(m，2H)，4.96-5.03(m，1H)，6.34(brs，1H)，8.35(d，1H，J＝2.4Hz)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 19.9，23.6，29.7，31.8，50.6，142.1，143.3，152.0，154.0，170.7；MS m/z214(M+Na+)。所述未反應的(S)-5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基胺(以45％產率分離(118mg)和99％ee((S)-對映體rt＝25.9分鐘，(R)-對映體體rt＝29.0分鐘)；[α]D＝+61°(c0.71，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.79(m，1H)，1.80-2.18(m，4H)，2.18-2.30(m，1H)，2.91-3.01(m，2H)，4.07(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，8.32-8.38(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ19.7，31.7，32.2，51.5，142.0，142.5，152.6，155.4；MS m/z150(M+H+)，133(M-NH2)。
製備(R)-N-(3，4-二氫-2H-吡喃並[3，2-b]吡啶-4-基)乙醯胺和(S)-3，4-二氫-2H-吡喃並[3，2-b] 吡啶-4-基胺
按所述一般步驟，將3，4-二氫-2H-吡喃並[3，2-b]吡啶-4-基胺(243mg，1.62mmol)，CALB(73mg)和EtOAc(6.0mL)攪拌2小時。所述轉化率使用1H NMR通過積分位於7.93ppm(CHNHAc)和8.16ppm(CHNH2)的峰來確定，為50％(並不能分辨CHNH2和CHNHAc的信號)。在矽膠上使用1∶10 MeOH∶CH2Cl2，然後是1∶1∶10NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2進行物料閃式色譜分離，得到(R)-N-(3，4-二氫-2H-吡喃並[3，2-b]吡啶-4-基)乙醯胺((145mg，47％)，為98％ee(手性GC方法140℃下進行16分鐘，升溫速率5℃/分鐘，至160℃，在160℃下保持50分鐘，(S)-對映體rt＝41.5分鐘，(R)-對映體rt＝40.9分鐘)；[α]D＝-69°(c1.45，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.91-2.00(m，1H)，1.97(s，3H)，2.47-2.57(m，1H)，4.18-4.22(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，6.97(m，2H)，7.24(brs，1H)，7.93-7.95(dd，1H，J＝1.8，3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ23.3，28.9，47.2，64.4，124.3，124.7，141.3，141.7，152.0，170.9；MS m/z215(M+Na+)。所述未反應的(S)-3，4-二氫-2H-吡喃並[3，2-b]吡啶-4-基胺(以43％產率分離(104mg)和99％ee((S)-對映體rt＝14.7分鐘，(R)-對映體rt＝15.6分鐘)；[α]D＝-13°(c0.72，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.84(brs，2H)，1.90-2.01(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)，4.12(dd，1H，J＝5.7，6.9Hz)，4.18-4.26(m，1H)，4.28-4.36(m，1H)，7.06-7.13(m，2H)，8.15(dd，1H，J＝1.8，3.6Hz)；13C NMR(CDCl3)δ31.5，47.8，64.2，123.8，124.5，142.1，147.0，151.1；MS m/z151.0(M+H+)，134.0(M-NH2)；C8H10N2O0.1H2O分析計算值C，63.22；H，6.76；N，18.43。測定值C，62.99；H，6.81；N，18.22。
製備(R)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)乙醯胺和(S)-2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基胺
按所述一般步驟，將2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基胺(412.7mg，2.78mmol)，CALB(128mg)，EtOAc(0.63mL)和iPr2O(7mL)攪拌9小時。所述轉化率使用1H NMR通過積分位於4.73ppm(CHNHAc)和4.00ppm(CHNH2)的峰來確定，為51％。在矽膠上使用1∶10MeOH∶CH2Cl2，然後是10∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH進行物料閃式色譜分離，得到(R)-N(2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)乙醯胺((167mg，47％)，為88％ee(手性GC方法起始溫度140℃，起始時間22分鐘，升溫速率1℃/分鐘，最終溫度150℃，最終時間70分鐘，(S)-對映體rt＝89.4分鐘，(R)-對映體rt＝91.6分鐘)；[α]D＝-102°(c1.67，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.56-1.66(m，1H)，1.82-1.91(m，2H)，2.08(s，3H)，2.51(s，3H)，2.61(ddd，1H，J＝13.2，5.1，5.1Hz)，2.76(t，1H，J＝6.6Hz)，4.72-4.79(m，1H)，6.61(brs，1H)，6，98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.1，23.8，24.2，28.2，29.6，51.5，122.4，130.1，137.8，154.4，155.7，170.8；MS m/z205(M+H+)，146(M-NHAc)。所述未反應的(S)-2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基胺(以38％產率分離(107mg)和91％ee(手性GC(S)-對映體rt＝19.9分鐘，(R)-對映體rt＝20.6分鐘)；[α]D＝+65°(c1.07，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.62-1.82(m，2H)，1.84-2.00(m，3H)，2.11-2.20(m，1H)，2.49(s，3H)，2.61-2.82(m，2H)，3.93-4.00(m，1H)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.4 24.6，29.1，32.6，51.8，121.7，128.6，137.6，155.9，159.0；MSm/z163(M+H+)。
製備(R)-N-(6，7-二氫-5H-[1]氮茚-7-基)乙醯胺和(S)-6，7-二氫-5H-[1]氮茚-7-基胺
按所述一般步驟，將6，7-二氫-5H-[1]氮茚-7-基胺(271mg，2.02mmol)，CALB(81mg)和EtOAc(6.5mL)攪拌7小時。所述轉化率使用1H NMR通過積分位於5.17ppm(CHNHAc)和4.21ppm(CHNH2)的峰來確定，為55％。在矽膠上使用1∶10 MeOH∶CH2Cl2，然後是1∶1∶4NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2進行物料閃式色譜分離，得到(R)-N-(6，7-二氫-5H-[1]氮茚-7-基)乙醯胺((194mg，41％)。所述乙醯胺的兩個對映體不能通過GC或HPLC拆分，因此％ee不得不通過間接方法來確定。用1N HCl處理少量的乙醯胺樣品，將其轉化成胺，並通過進行手性GC將胺拆分(手性GC方法85℃下進行120分鐘，升溫速率5℃/分鐘，至210℃，最終時間5分鐘；(S)-對映體rt＝124.3分鐘，(R)-對映體rt＝126.1分鐘)，得到％ee為79％；[α]D＝-41°(c1.49，CHCl3)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75-1.89(m，1H)，2.07(s，3H)，2.80-2.98(m，3H)，5.19-5.27(m，1H)，6.32(brs，1H)，7.14(dd，1H，J＝7.5，5.0Hz)，7.55(d，1H，J＝7.5Hz)，8.39(d，1H，J＝4.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ23.6，28.3，33.9，55.7，123.0，133.3，137.2，148.2，148.4，162.7，171.0。所述未反應的(S)-6，7-二氫-5H-[1]氮茚-7-基胺(以42％產率分離(113mg)和99％ee(手性GC，(S)-對映體rt＝124.3分鐘，(R)-對映體rt＝126.1分鐘)，並呈現出和所述原料相同的光譜1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.68-1.88(m，1H)，2.50-2.61(m，3H)，2.75-2.86(m，1H)，2.92(ddd，1H，J＝13.2，9.0，3.0Hz)，4.32(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝4.8Hz)。通過柱色譜純化之後，所述胺的深顏色妨礙了其旋光度的測量。
製備(R)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環庚並[b]吡啶-9-基)乙醯胺和(S)-6，7，8，9-四氫-5H-環庚並[b]吡啶-9-基胺
按所述一般步驟，將6，7，8，9-四氫-5H-環庚並[b]吡啶-9-基胺(195mg，1.20mmol)，CALB(59mg)，EtOAc(0.48mL)和iPr2O(4.6mL)攪拌24小時。所述轉化率使用1H NMR通過積分位於5.05ppm(CHNHAc)和4.34ppm(CHNH2)的峰來確定，為58％。在矽膠上使用1∶10 MeOH∶CH2Cl2，然後是1∶1∶4NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2進行物料閃式色譜分離，得到(R)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環庚並[b]吡啶-9-基)乙醯胺((134mg，55％)，為45％ee(手性GC方法180℃15分鐘，升溫速率為10℃/分鐘，至210℃，保持10分鐘，(S)-(-)-對映體rt＝17.4分鐘，(R)-(+)-對映體rt＝17.1分鐘)；[α]D＝-10°(c1.34，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.09-1.31(m，2H)，1.80-2.03(m，3H)，2.06(s，3H)，2.24(d，1H，J＝13.5Hz)，2.65-2.71(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，4.96-5.01(m，1H)，7.06(dd，1H，J＝7.0，4.8Hz)，7.38(d，1H，J＝7.0Hz)，8.11(brs，1H)，8.28(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ24.0，27.3，30.1，34.5，34.8，53.8，122.8，137.0，137.5，145.5，159.2，169.6；MS m/z205(M+H+)。所述未反應的(S)-6，7，8，9-四氫-5H-環庚並[b]吡啶-9-基胺(以41％產率分離(81mg)和61％ee(手性GC，(S)-對映體rt＝5.81分鐘，(R)-對映體rt＝6.00分鐘)；[α]D＝+2°(c1.13，CHCl3)；並呈現出和所述原料相同的光譜1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20-1.35(m，1H)，1.36-1.53(m，1H)，1.75-2.01(m，4H)，2.15(brs，2H)，2.69-2.77(m，2H)，4.16(d，1H，J＝8.7Hz)，6.95-7.06(m，1H)，7.32(d，1H，J＝6.0Hz)，8.34(brs，1H)。
製備(R)-N-(4，5，6，7-四氫苯並呋喃-7-基)乙醯胺和(S)-4，5，6，7-四氫苯並呋喃-7-基胺
按所述一般步驟，將4，5，6，7-四氫苯並呋喃-7-基胺(150mg，1.09mmol)，CALB(45mg)，EtOAc(0.43mL)和iPr2O(4.0mL)攪拌17小時。所述轉化率使用1H NMR通過積分位於5.09ppm(CHNHAc)和3.95ppm(CHNH2)的峰來確定，為55％。在矽膠上使用1∶20 MeOH∶CH2Cl2，然後是1∶1∶4NH4OH∶MeOH∶CH2Cl2進行物料閃式色譜分離，得到(R)-N-(4，5，6，7-四氫苯並呋喃-7-基)乙醯胺((104mg，53％)，為79％ee(手性GC方法120℃下進行5分鐘，升溫速率為2℃/分鐘，至160℃，在160℃下保持20分鐘，(S)-(-)-對映體rt＝43.6分鐘，(R)-(+)-對映體rt＝45.8分鐘)；[α]D＝+58°(c1.04，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.65-1.86(m，3H)，1.90-1.2.04(m，1H)，1.94(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，5.09(brs，1H)，6.16(s，1H)，7.24(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.6，22.4，23.6，31.0，43.6，110.7，120.9，142.2，148.8，170.1；MS m/z180(M+H+)。所述未反應的(S)-4，5，6，7-四氫苯並呋喃-7-基胺(以39％產率分離(59mg)和94％ee(手性GC，(S)-對映體rt＝12.6分鐘，(R)-對映體rt＝13.5分鐘)；[α]D＝-18°(c0.59，CHCl3)；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.50-1.75(m，4H)，1.76-1.90(m，1H)，2.01-2.20(m，1H)，2.30-2.50(m，2H)，3.94(t，1H，J＝5.7Hz)，6.17(d，1H，J＝1.5Hz)，7.26(d，1H，J＝1.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.1，22.6，34.0，45.5，110.5，117.9，141.3，153.6；MS m/z160(M+Na+)。
製備(R)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-6-基)乙醯胺和(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-6-基胺
按所述一般步驟，將5，6，7，8-四氫喹啉-6-基胺(251.4mg，1.70mmol)，CALB(75mg)，EtOAc(0.60mL)和iPr2O(4.8mL)攪拌23小時。這時，所述反應混合物中5，6，7，8-四氫喹啉-6-基胺和N-(5，6，7，8-四氫喹啉-6-基)乙醯胺的對映異構過量分別為15％和62％(手性GC方法160℃下進行10分鐘，升溫速率1℃/分鐘，至150℃，保持50分鐘(S)-2jrt＝81.7分鐘，(R)-2jrt＝82.2分鐘)；(S)-1jrt＝10.2分鐘，(R)-1jrt＝10.5分鐘)。再加入2.0ml EtOAc和75mg CAL，並將所述反應混合物攪拌5小時。所述粗反應混合物中(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-6-基胺和(R)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-6-基)乙醯胺的對映異構過量分別為43％和46％，並終止所述反應。
外消旋(R)-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙醯胺和(R)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺
將(R)-5，6，7，8-N-(四氫異喹啉-8-基)乙醯胺(200mg；98％ee，由手性GC確定)置於用氬氣吹掃的密封壓力管中。將所述反應管置於熱(150℃)的油浴中，直到所述原料熔融，並繼續加熱40分鐘。這時，所述原料的對映異構過量為0％ee，相比原料的ee％來說其1H NMR並未改變。所述外消旋產物的產率為200mg(100％)。
在圓底燒瓶中，使用加熱套管將(R)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(38g；98％ee，由手性GC確定)加熱至150℃。30分鐘後，觀察到完全外消旋(手性GC)，所述原料的顏色轉為深色。將所述反應容器冷卻至室溫。將所述物料進行Kugelrohr蒸餾，製得胺，產率為87％(33g)。
外消旋(R)-5，6，7，8-N-(四氫異喹啉-5-基)乙醯胺 將(R)-5，6，7，8-N-(四氫異喹啉-5-基)乙醯胺(60mg；94％ee，由手性GC確定)置於用氬氣吹掃的密封壓力管中。將所述反應管置於熱(150℃)的油浴中，直到所述原料熔融，並繼續加熱2小時。這時，所述原料的對映異構過量為0％ee，相比原料的ee％來說其1H NMR並未改變。所述外消旋產物的產率為60mg(100％)。
不對稱合成(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
注意根據所用的手性助劑(即，(R)-(+)-或(S)-(-)-α-甲基苄胺，均可商業購得)，這種方法可以用於產生對映體純形式的(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉或(S)-(+)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉。按照Bridger等人的PCT國際申請PCT/CA00/00321中所述的步驟可以製備8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉的中間體。為進行說明，說明了(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉的合成。
製備6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮
往8-羥基-5，6，7，8-四氫喹啉(13.96g，93.6mmol)在乾燥CH2Cl2(400mL)中的攪拌溶液中加入固體小於5微米的活化85％MnO2(氧化錳IV)(82.22g，804mmol)。將所得黑色懸浮液攪拌18小時，這時，通過一片硅藻土將所述混合物過濾，並用CH2Cl2(3×50mL)洗滌。將所述合併的洗滌液濃縮形成11.27g(82％)標題化合物，為淡黃色固體，它可用於隨後的反應，無需進行純化。這種物料呈現出和上述那些相同的光譜。
製備(R)-(-)-(6，7-二氫-5H-喹啉-8-基(ylidene))-(1-苯基乙基)-胺
使用注射器往6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(3.02g，20.5mmol)在乾燥MeOH(100mL)中的攪拌溶液中加入(R)-(+)-α-甲基苄胺(2.61mL，20.5mmol)。將所得混合物攪拌24小時，這時，加入額外的(R)-(+)-α-甲基苄胺(0.26mL，2.0mmol)，並再攪拌所述反應混合物24小時。在真空中除去所述溶劑，並在減壓條件(0.1乇)下，在室溫下乾燥3天，製得5.38g(95％)標題化合物，為紅色/褐色固體。[α]D＝-126.0(c1.04，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ1.55(d，3H，J＝6.9Hz)，2.17-2.29(m，2H)，7.35(t，2H，J＝7.8Hz)，4.39(q，1H，J＝6.6Hz)，4.72(t，1H，J＝4.7Hz)，5.50(brs，1H)，7.07(dd，1H，J＝7.5，5.1Hz)7.20-7.47(m，6H)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)；13CNMR(CDCl3)δ21.99，25.68，28.29，53.79，98.12，122.43，126.33，127.03，128.92，132.63，135.09，139.47，146.36，150.48。ES-MS m/z 251(M+H)。
製備(-)-(1-(R)-1-苯基乙基)-(8-(R)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺
往(R)-(-)-(6，7-二氫-5H-喹啉-8-基)-(1-苯基乙基)-胺(500mg，2.00mmol)在乾燥乙醇(EtOH)(40mL)中的攪拌冷(0℃)溶液中一次性加入固體NaBH4(硼氫化鈉)(227mg，6.00mmol)。在0℃下攪拌所得混合物3小時，然後緩慢升至室溫，並再攪拌18小時。加入飽和NaHCO3水溶液(40mL)，並分離各相。用CH2Cl2(3×50mL)萃取所述水層，乾燥所述合併的有機萃取物(MgSO4)，並濃縮。對所述粗物料進行閃式色譜處理(矽膠，20∶2∶1CHCl3-MeOH-NH4OH)，製得470mg(93％)標題化合物，為98％ee(由手性GC，J&WCycloSil b柱分離，等溫180℃，(R，R)-非對映體Merrt＝46.10分鐘，(S，R)-diastereoMerrt＝46.92分鐘)。[α]D＝-31.0(c0.65，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ 1.48(d，3H，J＝7Hz)，1.55-1.64(m，2H)，2.65-2.79(m，3H)，3.86(t，1H，J＝6Hz)，4.10(q，1H，J＝7Hz)，7.05(dd，1H，J＝8，4Hz)，7.14-7.46(m，6H)，8.42(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.9，24.7，30.1，31.1，58.3，58.8，77.1，77.5，77.9，122.4，127.3，127.5，128.7，137.4，147.2。ES-MS m/z 253(M+H)。
製備(R)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
用氮氣衝洗(-)-(1-(R)-1-苯基乙基)-(8-(R)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(140mg，0.55mmol)和乙酸(127μL，2.20mmol)在乾燥MeOH(3mL)中的溶液，然後加入碳上的10％鈀(32mg)；所述混合物在Parr振蕩器上進行氫化反應(50psi)18小時。通過一片硅藻土過濾所述粗物料，並用MeOH(3×10mL)洗滌，然後將所述合併洗滌液濃縮。對所述粗物料進行閃式色譜處理(矽膠，20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，製得49mg(59％)標題化合物，為98％ee(由手性GC分離，J&W CycloSil b柱，起始溫度160℃，起始時間0分鐘，速率1℃/分鐘，最終溫度130℃，最終時間0分鐘，(S)-(+)-對映體rt＝12.43分鐘，(R)-(-)-對映體rt＝13.13分鐘)。[α]D＝-124.3(c0.42，CHCl3)。這種物料的光譜和以上所述的那些相同。
以下顯示了使用(R)-(+)-1-苯基丙胺作為手性助劑的另一實施例。

使用(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺作為手性助劑，不對稱合成(S)-(-)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
製備(1-(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-(8-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺
往6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(630mg，4.28mmol)和(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(647mg，4.28mmol)在乾燥CH2Cl2(15mL)中的攪拌溶液中一次性加入固體三乙醯氧基硼氫化鈉(1.44g，6.42mmol)。攪拌所得混合物16小時。此時，加入1N NaOH水溶液(10mL)來淬滅所述反應。分離所述層，並用CH2Cl2(2×10mL)萃取所述水相。乾燥(MgSO4)所述合併有機級分，然後在真空中濃縮。對由此製得的殘留物進行閃式色譜處理(矽膠，乙酸乙酯)，製得905mg(75％)標題化合物，為淡黃色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(m，1H)，7.37-7.30(m，3H)，7.04(m，1H)，6.84(dd，J＝3.3，1.0Hz，1H)，4.03(dd，J＝6.6，6.6Hz)，3.85-3.78(m，4H)，2.73-2.65(m，3H)，1.82-1.71(m，2H)，1.57-1.43(m，4H)。
製備(S)-(+)-8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
在圓底燒瓶中加入(1-(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-(8-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(341mg，1.2mmol)和三氟乙酸(5mL)。在60℃下攪拌所得溶液4小時。這時，在真空中除去大部分三氟乙酸，用CH2Cl2(20mL)處理所述殘留物，並加入5N NaOH水溶液(10mL)。分離各層，並用CH2Cl2(3×20mL)萃取所述水相。乾燥(MgSO4)所述合併的有機層，並在真空中濃縮，製得146mg(82％)標題化合物，為黃色油，93％ee(由手性GC分離，J&W CycloSil B柱，起始溫度160℃，起始時間0分鐘，速率1℃/分鐘，最終溫度130℃，最終時間0分鐘，(S)-(+)-對映體rt＝12.43分鐘，(R)-(-)-對映體rt＝13.13分鐘。這種物料的光譜和以上所述的那些相同。
根據上述方法，製備其它化合物，所述化合物為 N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-4-基)-乙醯胺
N-(1，2，3，4-四氫-喹啉-7-基)-乙醯胺
N-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-乙醯胺
(R，S)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙醯胺
1，2，3，4-四氫-喹啉-8-羧酸甲酯
(R，S)-N-(2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-8-基)-乙醯胺
3-甲氧基-5，6，7，8-四氫-喹啉
(R，S)-8-氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉
(R)-N-(2-甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙醯胺
(S)-8-氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氫喹啉
(S)-5-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
(R)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-5-基)-乙醯胺
(S)-6-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉
(R)-N-(5，6，7，8-四氫-喹啉-6-基)-乙醯胺
(R，S)-5-氨基-5，6，7，8-四氫異喹啉
(S)-5-氨基-5，6，7，8-四氫異喹啉
(R)-N-(5，6，7，8-四氫-異喹啉-5-基)-乙醯胺
(S)-6，7-二氫-5H-[1]氮茚-7-基胺
(R)-N-(6，7-二氫-5H-[1]氮茚-7-基)-乙醯胺
(S)-6，7，8，9-四氫-5H-環庚並[b]吡啶-9-基胺
(R)-N-(6，7，8，9-四氫-5H-環庚並[b]吡啶-9-基)-乙醯胺
(S)-5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基胺
(R)-N-(5，6，7，8-四氫喹喔啉-5-基)乙醯胺
(S)-3，4-二氫-2H-吡喃並[3，2-b]吡啶-4-基胺
(R)-N-(3，4-二氫-2H-吡喃並[3，2-b]吡啶-4-基)乙醯胺
(S)-4，5，6，7-四氫苯並呋喃-7-基胺
(R)-N-(4，5，6，7-四氫苯並呋喃-7-基)乙醯胺
(1-(R)-1-苯基丙基)-(8-(R)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺
應理解，本文所述的實施例和實施方式僅僅用於說明的目的，並且本領域技術人員可以就此提出各種修改或變化，結合到本申請的精神和範圍，以及權利要求書的範圍內。本文所引用的全部公開文獻、專利和專利申請均參考引用於此。
引用上述文獻決不是認為以上任意所述的均為相關的已有技術，也不是任意接受這些文獻的內容或日期。
權利要求
1.一種合成通式IX所示伯氨基取代稠合雙環對映體的方法，所述方法包括
a)通過使之和通式X所示對映體純的伯胺手性助劑R*NH2反應，形成位於稠合雙環中環B上的酮基的Schiff鹼，製備相應的對映體純的稠合雙環的亞胺；
b)非對映異構選擇性地還原所述亞胺，在稠合的雙環上形成相應的對映體純的仲胺；
c)除去所述手性助劑基團R*，形成伯氨基取代稠合雙環的對映體；
式中，環A是5元或6元雜芳環，P是氮原子、硫原子或氧原子；環B是5元或6元環烷基或雜環烷基；
其中NH2位於環B上；R2位於稠合雙環上任意其它氫位置上；
其中，m為0-4；R2選自滷素、硝基、氰基、羧酸、烷基、鏈烯基、環烷基、羥基、硫醇、受保護的氨基、醯基、羧酸酯、氨甲醯、磺醯胺芳基和雜環基；
R4、R5、和R6各不相同，選自氫、烷基、鏈烯基、環烷基、環烯基和5元或6元芳環；且R4、R5、或R6中至少一個是5元或6元芳環或雜芳環。
2.權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述酮基通過氧化相應的羥基來形成，所述羥基位於稠合雙環的環B上。
3.權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述對映異構純的伯胺手性助劑選自苯基乙胺、萘基乙胺、苯基丙胺、和甲氧基苯基乙胺。
4.權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述對映異構純的伯胺手性助劑是(R)-(+)-苯基乙胺、(R)-(+)1-苯基丙胺、或(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺。
5.權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述亞胺由硼基氫化物還原劑、鋁基氫化物劑或氫氣和金屬催化劑還原。
6.權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述手性助劑基團R*通過氫化反應或者或酸-媒介分裂來除去。
7.權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述稠合雙環是喹啉或異喹啉、NH2位於喹啉的8位和異喹啉的5位；m是0或1；R2是甲基。
全文摘要
本發明涉及一種合成通式IX所示伯氨基取代稠合雙環對映體的方法。本發明說明了用於合成和拆分外消旋氨基取代的稠合雙環系的方法。一種方法利用氨基取代的稠合雙芳環系的選擇性氫化反應。另一種方法通過亞硝化反應製備所述外消旋氨基取代的稠合雙環系。此外，本發明說明了酶催化拆分外消旋混合物，由此製備氨基取代稠合雙環的(R)-和(S)-形式以及循環使用所述非優選對映體的外消旋方法。此外，本發明提供一種不對稱合成伯氨基取代稠合雙環系的(R)-或(S)-對映體的方法。
文檔編號C07D215/06GK101353324SQ20081011027
公開日2009年1月28日 申請日期2002年9月12日 優先權日2001年9月12日
發明者E·J·麥卡切恩, G·J·布裡奇爾, K·A·斯庫賓斯卡, R·T·斯克爾吉 申請人:阿諾麥德股份有限公司