環烷基哌啶速激肽受體拮抗劑的製作方法

2023-09-13 17:10:20

專利名稱：環烷基哌啶速激肽受體拮抗劑的製作方法
背景技術：
P物質是天然存在的十一肽，它屬於肽類的速激肽家族，後者由於它們對血管外平滑肌組織的迅速收縮作用而得名。速激肽的特徵在於保留的羧基末端序列。除了P物質之外，已知的哺乳動物速激肽包括神經激肽A和神經激肽B。當前的術語表將P物質、神經激肽A和神經激肽B的受體分別表示為神經激肽-1(NK-1)、神經激肽-2(NK-2)和神經激肽-3(NK-3)。速激肽，並且特別是P物質，拮抗劑可以用於治療特徵在於存在過量速激肽，特別是P物質活性的臨床症狀，包括中樞神經系統疾病、傷害感受和疼痛、胃腸機能紊亂、膀胱功能疾病和呼吸系統疾病。為了更有效地治療上述多種病症和疾病，人們已經對提供P物質和其它速激肽受體拮抗劑進行了嘗試。
發明概述本發明涉及某些可以用作神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑和速激肽並且特別是P物質抑制劑的氨基內醯胺化合物。本發明還涉及含有這些化合物作為活性成分的藥物製劑和所述化合物以及它們的製劑在治療某些疾病中的用途，所述疾病包括嘔吐、尿失禁、抑鬱和焦慮。
發明詳述本發明涉及式I化合物
其中Q選自(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C1-6烷基-OH；R1選自(1)環戊基，(2)環己基，和(3)環戊烯酮，其可以被R1a、R1b和R1c取代，其中R1a、R1b和R1c獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)(C1-6烷基)-苯基，(d)(C1-6烷基)-羥基，(e)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(f)羥基，(g)氧代，(h)C1-6烷氧基，(i)苯基-C1-3烷氧基，(j)苯基，(k)-CN，(l)滷素，(m)-NR9R10，其中R9和R10獨立地選自(I)氫，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羥基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(n)-NR9-COR10，(o)-NR9-CO2R10，
(p)雜環，其中雜環選自(A)咪唑基，(B)異唑基，(C)二唑基，(D)唑基，(E)吡嗪基，(F)吡唑基，(G)噠嗪基，(H)吡啶基，(I)嘧啶基，(J)吡咯基，(K)喹啉基，(L)四唑基，和(M)三唑基，和其中雜環未被取代或者被C1-6烷基或滷素取代；(q)-環戊烯酮，其未被取代或者被C1-6烷基取代，(r)-NR9-環戊烯酮，其中所述環戊烯酮未被取代或者被C1-6烷基取代，(s)-CO-NR9R10，(t)-SO-NR9R10，(u)-SO2-NR9R10，(v)-COR9，和(w)-CO2R9；R6、R7和R8獨立地選自(1)氫，(2)C1-6烷氧基，(3)滷素，(4)C1-6烷基，未被取代或者被一個或者多個選自以下的取代基取代(a)羥基，(b)氧代，
(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)滷素，(h)-NR9R10，(i)-NR9-COR10，(j)-NR9-CO2R10，(k)-CO-NR9R10，(l)-COR9，(m)-CO2R9，(5)羥基，(6)-CN，(7)-CF3，(8)-NO2，(9)-SR14，其中R14為氫或者C1-6烷基，(10)-SOR14，(11)-SO2R14，(12)-NR9-COR10，(13)-CO-NR9-COR10，(14)-NR9R10，(15)-NR9-CO2R10，(16)-COR9，和(17)-CO2R9；R11、R12和R13獨立地選自(1)氫，(2)C1-6烷基，未被取代或者被一個或者多個選自以下的取代基取代(a)羥基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，
(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)滷素，(h)-NR9R10，(i)-NR9-COR10，(j)-NR9-CO2R10，(k)-CO-NR9R10，(l)-COR9，(m)-CO2R9；(3)滷素，(4)-CN，(5)-CF3，(6)-NO2，(7)羥基，(8)C1-6烷氧基，(9)-COR9，和(10)-CO2R9，及其藥學上可接受的鹽和單個非對映異構體。
本發明的一種實施方案包括式Ia化合物 其中R1定義如上；及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
本發明的一種實施方案包括式Ib化合物
其中R1定義如上；及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
本發明的一種實施方案包括式Ic化合物 其中R1a、R1b和R1c如上所定義；及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
本發明的一種實施方案包括式Id化合物
其中R1a、R1b和R1c如上所定義；及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
本發明的一種實施方案包括以下化合物，其中Q選自(1)氫，和(2)甲基。
在此實施方案中，本發明包括其中Q為甲基的化合物。
本發明的一種實施方案包括其中R1為被R1a、R1b和R1c取代的環戊基的化合物。
本發明的一種實施方案包括其中R1為被R1a、R1b和R1c取代的環己基的化合物。
本發明的一種實施方案包括以下化合物，其中R1a、R1b和R1c獨立地選自(a)氫，(b)雜環，其中雜環選自(A)二唑基，(B)吡嗪基，(C)吡啶基，(D)嘧啶基，和(E)三唑基，和其中雜環未被取代或者被C1-6烷基或滷素取代；(c)-環戊烯酮，其未被取代或者被C1-6烷基取代。
在此實施方案中，本發明包括以下化合物，其中R1a、R1b和R1c中的兩個為氫，和R1a、R1b和R1c中的一個獨立地選自(a)雜環，其中雜環選自(A)二唑基，(B)吡嗪基，(C)吡啶基，(D)嘧啶基，和(E)三唑基，和其中雜環未被取代或者被甲基或溴取代；(b)-環戊烯酮，其未被取代或者被甲基取代。
本發明的一種實施方案包括以下化合物，其中R6、R7和R8獨立地選自(1)氫，和(2)-CF3。
在此實施方案中，本發明包括其中R6、R7和R8與它們連接的苯基環形成3，5-二(三氟甲基)苯基環的化合物。
本發明的一種實施方案包括以下化合物，其中R11、R12和R13獨立地選自(1)氫，和(2)-氟。
在此實施方案中，本發明包括其中R11、R12和R13與它們連接的苯基環形成4-氟苯基環的化合物。
本發明的具體實施方案包括選自本文實施例的主題化合物和其藥學上可接受的鹽及其單一對映異構體與非對映異構體的化合物。
本發明化合物可以含有一個或多個不對稱中心，並且由此可以以外消旋物和外消旋混合物、單一對映異構體、非對映體混合物和單一非對映異構體存在。取決於該分子上多種取代基的本性，可以存在其它不對稱中心。各個所述不對稱中心將獨立地形成兩種光學異構體，意圖將所有為混合物或者純或部分純化合物形式的可能光學異構體和非對映異構體包括在本發明範圍內。本發明意圖包括這些化合物的所有上述異構形式。式I顯示了沒有優選立體化學的一類化合物結構。如本領域技術人員所熟知，通過適當變型在此公開的方法，這些非對映異構體的獨立合成或者它們的色譜分離可以得到實現。它們的絕對立體化合物可以通過晶體產品或者衍生化晶體中間體的X-射線晶體衍射法進行確定，如果必要，使用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑對其進行衍生化。如果期望，可以對化合物的外消旋混合物進行分離，從而使得單個對映異構體得到分離。所述分離可以通過本領域熟知的方法進行，比如，使化合物的外消旋混合物與光學異構純化合物偶聯，從而形成非對映體混合物，隨後通過標準方法分離單個非對映異構體，比如分級結晶或者色譜分離法。所述偶聯反應通常使用光學異構純的酸或者鹼形成鹽。然後，通過裂解加入的手性基團，可以將非對映衍生物轉化成純對映異構體。化合物的外消旋混合物還可以通過利用手性固定相的色譜法直接進行分離，該方法是本領域熟知的方法。另外地，化合物的任何對映異構體可以通過使用已知構型的光學純原料或者試劑，通過本領域熟知的方法進行立體選擇性合成得到。
如本領域熟練技術人員所理解，在此使用的「滷」或者「滷素」包括氟、氯、溴和碘。類似地，比如在C1-6烷基中所定義的C1-6是確定在直鏈或者支鏈結構中具有1、2、3、4、5或者6個碳原子的基團，使得C1-6烷基明確包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。命名為獨立地被取代基取代的基團可以獨立地被多個數目的所述取代基取代。
術語「藥學上可接受的鹽」是指由藥學上可接受的無毒鹼或者酸(包括無機鹼或者有機鹼和無機酸或者無機酸)製備的鹽。由無機鹼衍生得到的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、二價鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等等。特別優選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。固體形式的鹽可以存在多於一種晶體結構，並且還可以為水合物的形式。由藥學上可接受的有機無毒鹼衍生得到的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂的鹽，比如精氨酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，N』-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等。當本發明化合物為鹼性時，所述鹽可以由藥學上可接受的無毒酸進行製備，包括無機或者有機酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和對甲苯磺酸等等。特別優選苯磺酸、檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸和酒石酸。應當理解，如本文中所應用，涉及的本發明化合物還意指包括藥學上可接受的鹽。
利用在實施例和本文中公開的化合物來例證說明本發明。本發明範圍內的具體化合物包括選自以下實施例中公開的化合物和其藥學上可接受的鹽及其單一非對映異構體。
本發明化合物可以用於多種特徵在於存在過量速激肽(特別是P物質)活性的臨床症狀的預防和治療中。就此而言，例如，過量速激肽，並且特別是P物質活性與多種中樞神經系統疾病具有牽連。所述疾病包括情緒疾病，比如憂鬱或者更特別是抑鬱症(比如單發陣發性或者再發性嚴重抑鬱症和心情惡劣症)或者雙相性精神障礙(例如，雙相性I精神障礙、雙相性II精神障礙和循環性精神障礙)；焦慮症，比如帶有或者不帶有恐曠症的恐慌症、無恐慌症史的恐曠症、特定恐怖症(例如，特定動物恐怖症、社會恐怖症、強迫性強制症、緊張疾病(包括外傷後緊張疾病和急性緊張疾病)和泛化性焦慮症)；精神分裂症和其它精神疾病，例如精神分裂症樣疾病、分裂情感障礙、妄想症、短暫性精神疾病、共用性精神疾病和具有錯覺或者幻覺的精神疾病；譫妄、痴呆病和遺忘以及其它認知性或者神經變性疾病，比如阿爾茨海默氏病、老年性痴呆、阿爾茨海默氏類痴呆病、血管痴呆病和其它痴呆病，例如，由於HIV疾病、頭部外傷、帕金森氏病、亨廷頓氏病、Pick’s病、克羅伊茨費爾特-雅各布氏病引起的痴呆病或者由於多重病源引起的痴呆病；帕金森氏病和其它外面錐體運動疾病，比如藥物誘發的運動疾病，例如神經安定藥誘發的帕金森病、神經阻滯劑惡性症候群、神經安定藥誘發的急性肌張力障礙、神經安定藥-誘發的急性靜坐不能、神經安定藥-誘發的遲發性運動障礙和藥物-誘發的姿勢顫抖；由使用酒精、安非他明(或者類安非他明物質)、咖啡因、大麻、古柯鹼、致幻物、吸入劑和氣霧發射劑、尼古丁、阿片樣物質、phenylglycidine衍生物、鎮靜劑、安眠藥和抗焦慮藥引起的物質相關疾病，所述物質相關疾病包括依賴性和濫用、中毒、戒除、中毒譫妄、戒除譫妄、持續痴呆病、精神病、情緒疾病、焦慮症、性功能障礙和睡眠障礙；癲癇症；唐氏綜合症；脫髓鞘疾病(比如MS和ALS)和其它神經病理學疾病(比如周圍神經病(例如糖尿病和化學治療誘發的神經病)和帶狀皰疹神經痛、三叉神經痛、部分或者胸壁神經痛和其它神經痛)；和由於急性或者慢性腦血管損傷(比如腦梗塞、蛛網膜下出血或者腦水腫)引起的腦血管疾病。
在傷害感受和疼痛中還涉及速激肽，並且特別是P物質活性。由此，本發明化合物可以用於預防或者治療其中疼痛起支配作用的疾病和症狀，包括軟組織和末梢損傷，比如急性外傷、骨關節炎、風溼性關節炎、肌骨骼疼痛(特別是外傷後肌骨骼疼痛)、脊柱疼痛、肌筋膜疼痛綜合症、頭痛、外陰切開術疼痛和灼燒；深位和內臟疼痛，比如心臟疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口面疼痛(例如，牙痛)、腹痛、婦科疼痛(例如痛經)和勞動疼痛；與神經和根部損傷相關的疼痛，比如與周圍神經疾病相關的疼痛(例如神經截留和臂叢撕裂)、截肢、末梢神經病、三叉神經痛、不典型面部疼痛、神經根部損傷和蛛網膜炎；與癌症有關的疼痛，通常稱為癌症疼痛；中樞神經系統疼痛，比如由於脊髓或者腦幹損傷引起的疼痛；下腰痛；坐骨神經痛；強直性脊柱炎，痛風；和傷疤疼痛。
速激肽，並且特別是P物質拮抗劑還可以用於治療呼吸系統疾病，特別是那些與過量粘液分泌有關的呼吸系統疾病，比如慢性阻塞性氣道疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、囊性纖維化和哮喘、成人呼吸窘迫症候群和支氣管痙攣；炎性疾病，比如炎症性腸病、牛皮癬、纖維組織炎、骨關節炎、風溼性關節炎、搔癢症和曬傷；變應性疾病，比如溼疹和鼻炎；超敏性疾病，比如毒葉藤；眼科疾病，比如結膜炎、春季結膜炎等等；與細胞增殖有關的眼科症狀，比如增殖性玻璃體視網膜病變；皮膚病，比如接觸性皮炎、特異性皮炎、蕁麻疹和其它溼疹樣皮炎。速激肽，並且特別是P物質拮抗劑還可以用於治療瘤形成，包括乳腺癌、neuroganglioblastomas和小細胞癌(比如小細胞肺癌)。
速激肽，並且特別是P物質拮抗劑還可以用於治療胃腸(GI)疾病，包括炎性疾病和胃腸道疾病，比如胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃淋巴瘤、與內臟神經元控制相關的疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、過敏性腸症候群和嘔吐(包括急性、延遲性或者先行性嘔吐，比如由化學治療、輻射、毒素、病毒或者細菌感染誘發的嘔吐)、妊娠反應、前庭障礙(例如運動性疾病、眩暈、昏眩和Meniere’s疾病)、手術、偏頭痛、顱內壓變化、胃-食管回流疾病、酸消化不良、過度嗜食或者飲料、胃酸過多、胃灼熱或者反流、心痛(例如陣發性、夜發性或者用餐誘發的心痛)和消化不良。
速激肽，並且特別是P物質拮抗劑還可以用於治療多種其它症狀，包括緊張相關的身體疾病；反射交感性營養不良，比如肩/手綜合症；不利的免疫反應，比如對移植組織的排斥和與免疫增強或者抑鬱相關的疾病，比如系統性紅斑狼瘡；由細胞因子化學治療引起的血漿外滲；膀胱功能疾病，比如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢進、尿頻和尿失禁，包括預防或者治療具有推動尿失禁、尿急和尿頻症狀的過度活化膀胱；纖維化和膠原病，比如硬皮症和嗜曙紅片吸蟲病；由血管舒張和血管痙攣疾病(比如心絞痛、血管性頭痛、偏頭痛和雷諾氏疾病)引起的血液疾病；和可歸因於或者與任何上述症狀相關的疼痛或者傷害感受，特別是偏頭痛的疼痛轉移。本發明化合物還在上述狀況的聯合治療中具有價值，特別是在術後疼痛和術後噁心和嘔吐的聯合治療中具有價值。
本發明化合物特別可以用於嘔吐的預防或者治療中，包括急性、延遲性或者先行性嘔吐，比如由化學治療、輻射、毒素、妊娠、前庭障礙、運動、手術、偏頭痛和顱內壓力變化誘發的嘔吐。例如，本發明化合物任選聯用其它抗嘔吐劑用於預防急性和延遲性噁心和與中度或者高度emetogenic癌症化學治療的初始和重複過程相關的嘔吐，包括高劑量順氯氨鉑。最特別地是，本發明化合物具有治療由抗腫瘤試劑(細胞毒素)(包括通常用於癌症化學治療中的試劑)誘發的嘔吐和由其它藥理學試劑(例如咯利普蘭)誘發的嘔吐的用途。所述化學治療劑的實例包括烷基化試劑，例如二甲亞胺化合物、烷基磺酸鹽和其它具有烷基化作用的化合物(比如亞硝基脲、順氯氨鉑和氮烯唑胺)；抗代謝物，例如葉酸、嘌呤或者嘧啶拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如，長春花生物鹼和鬼臼黴素衍生物；和細胞毒素抗生素。化學治療劑的具體實例已經得到了公開，例如，由D.J.Stewart在Nausea andVomitingRecent Research and Clinical Advances，Eds.J.Kucharczyk等人，CRC Press Inc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)177-203頁，特別是188頁中進行了描述。通常使用的化學治療劑包括順氯氨鉑、氮烯唑胺(DTIC)、放線菌素、二氯甲二乙胺、鏈脲黴素、環磷醯胺、亞硝脲氮芥(BCNU)、環己亞硝脲(CCNU)、阿黴素(亞德裡亞黴素)、道諾紅菌素、普魯苄肼、絲裂黴素、阿糖胞苷、鬼臼亞乙苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、長春花鹼、長春新鹼、博來黴素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等人，Cancer Treatment Reports(1984)68(1)，163-172]。本發明的另一方面包括本發明化合物用於實現時間生物(生物鐘變化)作用和減輕哺乳動物生物鐘疾病的用途。此外，本發明涉及本發明化合物用於阻斷哺乳動物中光線狀態變化作用的用途。
此外，本發明涉及本發明化合物或者起藥學上可接受的鹽用於增強或者改善哺乳動物睡眠質量以及預防和治療失眠和睡眠障礙的用途。特別是，本發明提供了通過升高睡眠效率和擴大睡眠保持期來增強或者改善睡眠質量的方法。此外，本發明提供了預防和治療哺乳動物失眠和睡眠障礙的方法，包括給藥本發明化合物或者其藥學上可接受的鹽。本發明可以用於治療失眠，包括可以由於精神疾病(特別是與焦慮相關的精神疾病)而由精神生理原因引起的、可以由藥物與酒精使用和濫用(特別是在戒除階段)引起的、少年發作DIMS、夜間發作肌陣攣、纖維肉瘤、肌肉疼痛、睡眠呼吸暫停和多動腿以及由年齡老化所示的非特定REM紊亂所引起的初始和保持睡眠疾病(失眠)(「DIMS」)。
本發明特別優選的實施方案是通過將本發明化合物給藥至需要所述治療的對象(人類或者陪伴動物)而進行的嘔吐、尿失禁、抑鬱或者焦慮的治療。
本發明涉及製造用於在其受體位置拮抗P物質作用或者用於阻斷哺乳動物中神經激肽-1受體的藥物的方法，包括聯合本發明化合物與藥物載體或者稀釋劑。本發明進一步涉及製造用於治療哺乳動物中與過量速激肽相關的生理疾病的藥物的方法，包括聯合本發明化合物與藥物載體或者稀釋劑。
本發明還提供了治療或者預防與過量速激肽(特別是P物質)相關的生理疾病的方法，所述方法包括給藥需要其的患者速激肽降低兩的本發明化合物或者含有本發明化合物的組合物。在此使用的術語「治療」是指在患有所述症狀或者表現其臨床標記的對象(人類或者動物)中，給藥本發明化合物，從而降低、改善或者消除所指出疾病症狀的症狀或者內在根源。在此使用的術語「預防」是指在易受所述症狀影響或者易感染所述症狀的對象(人類或者動物)中，給藥本發明化合物，從而降低、改善或者消除所指出疾病症狀發生的危險或者可能性。
本發明化合物可以在需要所述治療的哺乳動物的胃腸機能疾病、中樞神經系統疾病、炎性疾病、疼痛或者偏頭痛和哮喘的治療中，用於拮抗速激肽，特別是P物質。其活性可以通過以下測定法得到說明。
在COS中的受體表達為了表達在COS中瞬變的複製人類神經激肽-1受體(NK1R)，通過將氨苄青黴素抗性基因(得自於BLUESCRIPTSK+的核苷酸1973～2964)嵌入Sac II位置，將人類NK1R的cDNA克隆入源於pCDM8(INVITROGEN)的表達載體pCDM9中。通過利用IBI GENEZAPPER(IBI，New Haven，CT)在260V和950uF下，在800ul轉染緩衝液(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mM KH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES，pH 7.4)中進行電穿孔，20ug質粒DNA轉染成一千萬COS細胞得到實現。在測定之前，在10％胎牛血清、2mM穀氨醯胺、100U/ml盤尼西林-鏈黴素和90％DMEM介質(GIBCO，Grand Island，NY)中，在5％CO2下，將細胞培養3天。
在CHO中的穩定表達為了確定表達複製人類NK1R的穩定細胞系，將cDNA亞克隆成矢量pRcCMV(INVITROGEN)。利用IBIGENEZAPPER(IBI)，在300V和950uF下，通過對補充有0.625mg/ml鯡魚精液DNA的800ul轉染緩衝液進行電穿孔，20ug質粒DNA向CHO細胞的轉染得到實現。在37℃下，在5％CO2中，在CHO介質[10％胎牛血清，100U/ml盤尼西林-鏈黴素，2mM穀氨醯胺，1/500次黃嘌呤-胸苷(ATCC)，90％IMDM介質(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/ml G418(GIBCO)]中對轉染細胞進行培養。將各菌落分離並且使其繁殖。選擇克隆最多人類NK1R的細胞用於隨後的應用，比如藥物篩選。
利用COS或者CHO進行的測定方案在COS或者CHO細胞中表達的人類NK1R的結合測定基於使用125I-P物質(125I-SP，得自於DU PONT，Boston，MA)作為與未標記P物質競爭的放射活性標記的配體或者任何其它用於與人類NK1R結合的配體進行。通過非酶溶液(SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ)將COS或者CHO的單層細胞培養分離並且將其再懸浮於適當體積的結合緩衝液(50mM TrispH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl，0.04mg/ml桿菌肽，0.004mg/ml亮肽素，0.2mg/ml BSA，0.01mM phosphoramidon)中，從而使得200ul細胞懸浮液可以產生約10,000cpm特異125I-SP結合(大約50,000～200,000個細胞)。在結合測定中，將200ul細胞加入到含有20ul 1.5～2.5nM125I-SP和20ul未標記P物質或者任何其它測試化合物的試管中。在4℃或者在室溫下，在溫和振搖的同時將試管培養1小時。通過用0.1％聚乙烯胺預溼的GF/C過濾器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)，將結合放射能與非結合放射能分離。所述過濾器用3ml洗滌緩衝液(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗滌三次，通過γ粒子計數管對它的放射能力進行確定。通過NK1R進行的磷脂酶C活化還可以通過測定為IP3降解產物的肌醇磷酸的累積量，在表達人類NK1R的CHO細胞中進行測量。將CHO細胞按照250,000個細胞/孔播種入12孔板中。在CHO介質中培養4天之後，通過過夜培養，用0.025uCi/ml 3H-肌醇對細胞進行負載。通過用磷酸鹽緩衝鹽水洗滌將細胞外放射能力除去。將LiCl加入到具有或者不具有測試化合物的各孔中至最終濃度為0.1mM，在37℃下繼續培養15分鐘。將P物質加入到孔中至最後濃度為0.3nM，從而活化人類NK1R。在37℃下培養30分鐘之後，將介質除去並且將0.1N HCl加入其中。在4℃下對各個孔進行聲處理並且用CHCl3/甲醇(1∶1)對其進行提取。對水相應用1ml Dowex AG 1X8離子交換柱。該柱用0.1N甲酸洗滌，隨後用0.025M甲酸銨-0.1N甲酸洗滌。用0.2M甲酸銨-0.1N甲酸對肌醇磷酸進行洗脫，通過β計數管對其進行定量。特別是，本發明化合物的固有速激肽受體拮抗劑活性可以通過這些測定得到證明。以下實施例的化合物在上述測定中的活性為0.05nM～10□M。本發明化合物的活性凱可以通過Lei等人，British J.Pharmacol.，105，261-262(1992)公開的測定法得到證明。
根據其它或者另一方面，本發明提供了用作組合物的本發明化合物，其中可以將所述組合物給藥至需要降低其體內速激肽或者P物質的量的對象。
在此使用的術語「組合物」意指包括含有預定量或者比例的具體成分的產品，以及任何由具體量的具體成分組合直接或者間接得到的產品。涉及藥物組合物的該術語意指包括含有一種或者多種活性成分和任意載體(包括惰性成分)的產品，以及任何由組合、配合或者聚集任何兩種或更多種成分、分解一種或多種成分、或者由一種或多種成分的其它類型反應或相互作用直接或者間接得到的產品。通常，藥物組合物通過以下方式進行製備將活性成分均勻和密切地與液體載體或者細碎的固體載體或者二者結合，隨後，如果必要，將該產品成型為期望的製劑。在藥物組合物中，活性目標化合物以足以對疾病過程或者症狀產生預期效果的量包含在其中。據此，本發明的藥物組合物包括任何通過混合本發明化合物和藥學上可接受的載體而製備的組合物。「藥學上可接受的」意指載體、稀釋劑或者賦形劑必須與其它製劑成分相容並且對其受者無害。
設計用於口服應用的藥物組合物可以根據本領域製造藥物組合物的任何已知方法進行製備，並且為了提供藥學上精美和可口的製劑，所述組合物可以含有一種或者多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑含有與適合製造片劑的無毒藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以為，例如惰性稀釋劑，比如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉或者藻酸；粘合劑，例如澱粉、凝膠或者阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或者滑石。所述片劑可以無包衣或者它們可以通過已知的工藝進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供較長時間的持續作用。用於口服應用的組合物還可以作為硬膠囊存在，其中將活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土)進行混合，或者作為軟膠囊存在，其中將活性成分與水或者油類介質(例如花生油、液體石蠟或者橄欖油)進行混合。含水混懸劑含有與適合製造含水混懸劑的賦形劑混合的活性物質。油混懸劑可以通過將活性成分懸浮在適宜的油中而得到配製。還可以使用水包油乳化劑。可分散性粉劑和適用於通過加入水製備含水懸浮液的粒劑提供了與分散劑或者潤溼劑、助懸劑和一種或者多種防腐劑混合的活性成分。
本發明化合物的藥物組合物可以為無菌可注射含水混懸劑或者無菌可注射油質混懸劑。本發明化合物還可以以用於直腸給藥的栓劑形式進行給藥。對於局部應用，可以使用含有本發明化合物的乳膏劑、膏劑、膠狀物、液劑或者混懸劑等等。還可以對本發明化合物進行配製，從而通過吸入進行給藥。本發明化合物還可以通過本領域已知的方法通過透皮貼片進行給藥。
含有本發明化合物的組合物可以以單元進行的形式存在，並且可以通過任何製藥領域熟知的方法進行製備。術語「單元劑量形式」是指其中所有活性和惰性成分都在適宜的系統中合併的單個劑量，從而使得給藥該藥物的患者或者人可以打開具有包含在其中的整個劑量的單一容器或者包裝，而不必與兩個或者更多個容器或者包裝中的任何組分混合。單元劑型的一般實例為用於口服的片劑或者膠囊、用於注射的單劑量管形瓶或者用於直腸給藥的栓劑。上述對單元劑型的列舉並不意圖以任何方式對其進行限制，這僅僅表示單元劑型製藥領域的一般實例。含有本發明化合物的組合物可以作為試劑盒存在，在此可以為活性或者惰性成分、載體和稀釋劑等等的兩種或者更多種組分配備有由患者或者將藥物給藥至患者的人製備實際劑型的說明書。所述試劑盒可以裝配有所有其中必需的物質和成分，或者它們可以含有必須由患者或者將藥物給藥至患者的人獨立獲得的使用或者製備物質或者組分的說明書。
「藥學上可接受的」意指載體、稀釋劑或者賦形劑必須與其它製劑成分相容並且對其受者無害。
術語「給藥」化合物應當理解為是指可以以治療有效形式和治療有效量引入到個體身體的形式將本發明化合物提供至需要治療的個體，其中所述給藥形式包括但不限於口服給藥形式，比如片劑、膠囊、糖漿劑、混懸劑等等；可注射劑型，比如IV、IM或者IP等等；透皮劑型，包括乳膏劑、膠狀物、粉劑或者貼片；口腔劑型；吸入粉劑、噴霧劑、混懸劑等等；和直腸栓劑。術語「治療有效量」是指在適宜組合物和在適宜劑型中足以治療或者預防所述疾病狀況的本發明化合物的量。
本發明化合物可以協同對本發明速激肽和P物質抑制劑具有有利作用的其它物質一起給藥。據此，在嘔吐的預防或者治療中，本發明化合物可以與其它抗嘔吐劑聯合使用，特別是5HT3受體拮抗劑(比如昂丹司瓊、格拉司瓊、曲匹西龍、palenosetron和zatisetron)、皮質類固醇激素(比如地塞米松)或者GABAB受體激動劑(比如氯苯氨丁酸)。類似地，對於偏頭痛的預防或者治療，本發明化合物可以與其它抗偏頭痛試劑聯合使用，比如麥角胺或者5HT1激動劑，特別是叔馬曲坦、那拉曲坦、zolmatriptan或者利扎曲坦。
應當理解，對於抑鬱或者焦慮的治療，本發明化合物可以與其它抗抑鬱或者抗焦慮劑聯合使用，比如去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆性抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、α-腎上腺素受體拮抗劑、非典型抗抑鬱劑、苯二氮、5-HT1A激動劑或者拮抗劑(特另是5-HT1A部分激動劑)、促皮質釋放素(CRF)拮抗劑和其藥學上可接受的鹽。對於進食疾病(包括肥胖病、神經性貪食症和強迫性進食疾病)的治療或者預防，本發明化合物可以與其它減食慾劑聯合使用。應當理解，對於疼痛或者傷害感受或者炎性疾病的治療或者預防，本發明化合物可以與抗炎劑或者止痛劑聯合使用，比如阿片劑激動劑、脂氧合酶抑制劑(比如5-脂氧合酶抑制劑)、環加氧酶抑制劑(比如環加氧酶-2抑制劑)、白細胞間介素抑制劑(比如白細胞間介素-1抑制劑)、NMDA拮抗劑、氧化氮抑制劑或者氧化氮合成抑制劑、非甾族抗炎劑或者細胞因子抑制抗炎劑。
應當理解，當使用在此所述的任何組合物時，本發明化合物和其它活性劑都應當在合理的時間期限內給藥至患者。所述化合物可以在相同的藥學上可接受的載體中，從而可以同時給藥。它們可以在分離的藥物載體中，比如同時服用的常規口服劑型。術語「聯用」還指其中組合物提供在分離的劑型中並且順序進行給藥的情形。因此，例如，一種活性組分可以作為片劑進行給藥，然後，在合理的時間期限內，第二活性組分可以以口服劑型(比如片劑)或者快速溶解口服劑型的形式進行給藥。術語「快速溶解口服製劑」是指當置於患者舌上時在約10秒鐘內溶解的口服遞送形式。「合理的時間範圍」是指不超過大約1小時的時間。也就是說，例如，如果第一活性組分作為片劑進行提供，那麼在一小時內，應當對第二活性組分進行給藥，第二活性組分可以為相同類型的劑型或者可以為提供藥物有效遞送的其它劑型。
可以將本發明化合物以提供最佳藥物效力的劑量給藥至需要所述治療的患者(人類和動物，包括陪伴動物，比如狗、貓和馬)。應當理解，在任何具體應用中所需要的劑量將由於患者不同而不同，這不僅將隨著選擇的具體化合物或者組合物的變化而變化，而且將隨著給藥途徑、進行治療的症狀的性質、患者的年齡和狀況、同時給藥或者患者特定飲食後給藥和其它本領域熟練技術人員可以認可的因素變化而變化，適當的最終劑量將由值班醫師進行慎重確定。
在與過量速激肽相關的症狀的治療中，本發明化合物或者其藥學上可接受的鹽的適宜劑量水平為0.001～50mg/kg/天，特別是約0.01～約25mg/kg，比如約0.05～約10mg/kg/天。每個患者每天的劑量範圍通常是約0.5～1000mg，可以單劑量或者分為多個劑量給藥。優選，所述劑量範圍為約0.5mg～500mg/患者/天；更優選約0.5mg～200mg/患者/天；並且更為優選約5mg～50mg/患者/天。本發明化合物或者其藥學上可接受的鹽的給藥具體劑量包括1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg。本發明的藥物組合物可以提供於含有約0.5mg～1000mg活性成分的製劑中；更優選含有約0.5mg～500mg活性成分；或者0.5mg～250mg活性成分；或者1mg～100mg活性成分。用於治療或者預防過量速激肽的具體藥物組合物含有約1mg、5mg、10mg、30mg、100mg和500mg活性成分。
製備本發明化合物的數種方法圖解說明於以下實施例中。原料和必需中間體在一些情形中可以市場購買到、或者可以根據文獻方法或者在此所示的方法進行製備。所有的NMR光譜都在信號強度為400或者500MHz下，在CDCl3或者CD3OD中通過儀器設備得到，將化學位移記錄為d。HPLC/MS分析利用Agilent 1100 Series HPLC聯用Waters Micromass ZQ質譜儀獲得。HPLC RP柱為Waters ExterraMS-C18(5mm)3.0×50mm柱，用10-100％乙腈/水(都含有0.05％TFA)在3.75min內進行梯度洗脫，運行時間為5.50min。在210nM進行UV監控。基於MS數據，保留時間(RT)以分鐘進行記錄。報導的m/e值通常為母體分子離子，除非表明100％離子不是母體離子時。製備手性HPLC利用所示Chiracel 25×250mm柱實施，在9mL/min下利用所示百分比的異丙醇/庚烷溶劑混合物進行洗脫。基於在210或者254nm下監控的UV色譜圖，保留時間(Rt)記錄以分鐘為單位進行記錄。
實施例1(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯步驟A3-(4-氟苯基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯向裝配有充滿氬氣的氣囊的圓底燒瓶中加入5.0g(25.1mmol)N-BOC 4-哌啶酮、2.89g叔丁氧基鈉(30.1mmol)、0.056g乙酸鈀(0.30mmol)和0.183g 2-(二環己基膦)-2』-甲基聯苯(0.5mmol)。將150mL THF加入其中，隨後將4-氟-1-溴苯加入其中。在5次抽空/氬氣循環之後，將反應加熱至80℃，保持24小時。冷卻至環境溫度之後，用氯化銨的飽和(含水)溶液將反應混合物猝滅，將其濾過硅藻土墊片並且用大量乙酸乙酯對該墊片進行清洗。將各層分離之後，所得有機相用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾並且在真空中進行濃縮和在矽膠上對其進行純化(1-15％EtOAc/己烷線性梯度；然後15％EtOAc/己烷)。由此提供標題化合物。1H-NMR(CDCl3)□1.53(s，9H)，2.54-2.64(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，3.64-3.76(m，1H)，4.18-4.40(m，2H)，7.07(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.17(dd，2H，J＝6，9Hz)ppm.
步驟B反式-3-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸-叔丁基酯向由步驟A得到的4.61g(15.7mmol)酮的200mL乙醚冷卻(-78℃)溶液中加入1.0M LAH(在THF中)溶液。在此溫度下將反應攪拌7小時，此時通過順序加入H2O(0.72mL)、5N NaOH(0.72mL)和H2O(2.16mL)將反應猝滅。使上述混合物升溫至環境溫度過夜。然後，將上述反應混合物濾過硅藻土墊片、用大量EtOAc進行衝洗、在真空中進行濃縮和在矽膠上對所得粗殘餘物進行純化(用線性梯度為10-40％EtOAc/己烷進行洗脫)，從而得到更為極性的反式-非對映異構體。另外地，可以在20％EtOAc/己烷中對所得粗殘餘物進行重結晶，從而得到純反式-非對映異構體。1H-NMR(CDCl3)□1.50(s，9H)，2.05-2.12(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.70-3.00(m，3H)，3.85(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，4.00-4.30(m，2H)，7.05-7.12(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)ppm.
步驟C(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基2，2，2-三氯乙亞氨酸酯(ethanimidoate)在氮氣氣氛下，在冰/水浴中對25.82g(100mmol)(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙醇的200mL無水乙醚溶液進行冷卻。將純淨的3mL(20mmol，0.2當量)DBU加入到反應燒瓶中，然後在0℃下將所得混合物攪拌10分鐘。在15分鐘時間內，緩慢地將15mL(150mmol，1.5當量)三氯乙氰滴加加入其中。在0℃下將該反應攪拌2小時，在此期間內它的顏色將變為深黃色。在真空下利用冷卻浴(＜35℃)將揮發物除去，從而得淺褐色的可流動液體，在矽膠(3」×10」墊片)上分兩批通過柱色譜對其進行純化，用己烷/EtOAc(9/1)洗脫然後用己烷/EtOAc(4/1)洗脫。將產品組分合併並且在真空下將溶劑除去，從而得到為淺黃色油的標題化合物。1H-NMR(CDCl3)□1.74(d，3H，6.5Hz)，6.07(q，1H，6.5Hz)，7.82(s，1H)，7.86(s，2H)，8.40(寬s，1H)ppm.
步驟D(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向得自於步驟B的9.0g反式外消旋醇(30.05mmol)的環己烷-1，2-二氯乙烷(360mL)2∶1混合物的冷卻(-5℃)溶液中加入24.53g(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙亞氨酸酯(61.0mmol)，隨後向其中加入54％(在乙醚中)HBF4(0.5mL)。18小時之後，另外將0.5mL HBF4加入其中，將反應再在-5℃下保持6小時，此時用EtOAc對反應混合物進行稀釋。所得有機物用NaHCO3飽和溶液洗滌、用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾和在真空中進行濃縮。在矽膠(利用線性梯度1～15％EtOAc/己烷洗脫)上對所得粗殘餘物進行純化。由此提供期望的非對映異構體和原料醇。1H-NMR(CDCl3)□1.35(d，3H，J＝7Hz)，1.50(s，9H)，1.56-1.64(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.66-2.90(m，3H)，3.39(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，3.90-4.40(m，2H)，4.54(q，1H，J＝7Hz)，6.92(dd，2H.J＝9，9Hz)，7.01(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.30(s，2H)，7.73(s，1H)ppm.
步驟D(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶氯化物向得自於步驟C的2.5g N-BOC保護哌啶(4.66mmol)的10mLEtOAc溶液中加入HCl飽和溶液(在EtOAc中)。將此溶液放置3小時，此後在真空中將揮發物除去。將所得粗鹽與乙醚一起研磨，從而獲得高純度。為了獲得游離鹼形式，將HCl鹽懸浮在DCM中並且用NaHCO3的飽和溶液對其進行處理。所得水層用DCM進行提取。合併的有機層用Na2SO4進行乾燥、過濾和在真空中進行濃縮，並且在矽膠(用10％甲醇/DCM洗脫)上對所得粗殘餘物進行純化，從而得到游離鹼形式的標題化合物(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶。1H-NMR(CD3OD)□1.29(d，3H，J＝7Hz)，1.53(dddd，1H，J＝5，13，13，13Hz)，2.30-2.37(m，1H)，2.55-2.70(m，3H)，2.90-2.95(m，1H)，3.47(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，4.69(q，1H，J＝7Hz)，6.84(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.03(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.41(s，2H)，7.73(s，1H)ppm.
實施例23-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]環戊-2-烯-1-酮由步驟1D的0.10g中間體(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶的外消旋混合物(0.23mmol)開始，將0.028g1，3-環戊烷二酮(0.28mmol)和0.005g對甲苯磺酸加入其中並且將它們溶於5mL甲苯中。對上述反應混合物進行加熱回流。冷卻之後，用NaHCO3的飽和(水)溶液將混合物猝滅。所得水層用DCM提取數次。在真空中將揮發物除去，和在矽膠(用10％甲醇/DCM洗脫)上對所得粗殘餘物進行純化。通過手性HPLC，利用己烷/EtOH(8/2)洗脫的CHIRACEL AS柱對對映異構體進行分離，從而得到第一洗脫異構體(E1)和第二洗脫異構體(E2)。MSE1(MH)+516；E2(MH)+516.
實施例33-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基環戊-2-烯-1-酮標題化合物由實施例1步驟D的中間體(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶根據實施例2步驟A中所應用的方法進行製備。MS(MH)+530.
實施例3B4-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶步驟A1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酸甲酯在50mL甲醇中，將1.43g哌啶-4-甲酸甲酯(10mmol)與2.01g 2，4-二氯嘧啶(13.5mmol)和3.04g三乙胺混合。在80℃下將上述反應加熱24小時。在真空中將揮發物除去，和在用線性梯度40-60％EtOAc/己烷洗脫的矽膠上對所得粗殘餘物進行純化。由此提供標題化合物。1H-NMR(CDCl3)□1.72-1.82(m，2H)，2.00-2.07(m，2H)，2.65(tt，1H，J＝4，11Hz)，3.14(ddd，2H，J＝3，11，14Hz)，3.74(s，3H)，4.22(bs，2H)，6.42(d，1H，J＝7Hz)，8.05(d，1H，J＝7Hz)ppm.
步驟B1-嘧啶-4-基哌啶-4-甲酸甲酯將由實施例11步驟A(1.8g，7.06mmol)獲得的中間體與400mg 10％Pd/碳合併並且將其懸浮在20mL甲醇中。該反應燒瓶裝配有配合在3口旋塞閥的氫氣氣球。在抽空/氫氣充滿循環數次之後，在1atm氫氣下將上述反應混合物攪拌2小時。將反應混合物濾過硅藻土墊片並且用大量甲醇對該墊片進行衝洗。在真空中將揮發物除去並且對所得粗固體與乙醚一起進行研磨，從而獲得高純度產品。由此提供標題化合物。1H-NMR(CDCl3)□1.90-2.00(m，1H)，2.13(dd，1H，J＝2，11Hz)，2.78(dddd，1H，J＝5，5，9，9Hz)，3.48(dd，2H，J＝11，11Hz)，3.74(s，3H)，3.90-4.20(m，1H)，4.60-5.0(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8Hz)，8.24*d，1H，J＝8Hz)，8.62(s，1H).
步驟C1-嘧啶-4-基哌啶-4-甲醛將由實施例11步驟B獲得的中間體(825mg，3.75mmol)溶解在10mL DCM中，將該溶液冷卻至-78℃，隨後向其中緩慢滴加加入1.0MDIBAL-H(在甲苯中)溶液。20分鐘之後，將溶液升溫至0℃，保持2小時。然後，用NaHCO3水溶液將反應猝滅並且將其攪拌2小時。將所得反應混合物濾過硅藻土墊片並且用大量DCM對其進行衝洗。所得有機混合物用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾並且在真空下進行濃縮。在矽膠上對所得粗殘餘物進行純化，用EtOAc進行洗脫。由此提供180mg標題化合物。1H-NMR(CDCl3)□1.71(dddd，2H，J＝5，10，10，14Hz)，2.05(dddd，2H，J＝4，4，4，14Hz)，2.61(dddd，1H，J＝5，5，10，10Hz)，3.23(ddd，2H，J＝3，10，13Hz)，4.26(d，2H，J＝13Hz)，6.54(d，1H，J＝6Hz)，8.23(d，1H，J＝6Hz)，8.63(s，1H)，9.74(s，1H)ppm.
步驟D4-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶在5mL THF中，將實施例1步驟E中間體的游離鹼形式(106mg，0.2442mmol)與實施例11步驟C獲得的55mg中間體(0.3053mmol)合併，隨後根據實施例10步驟A所述的一般方法向其中滴加加入97mg鈦(IV)異丙氧化物(0.10mmol)。由此提供標題化合物。1H-NMR(CD3OD)□1.34(d，3H，J＝7Hz)，1.34-1.50(m，1H)，2.00-2.20(m，2H)，2.32-2.42(m，1H)，2.64(bd，1H，J＝12Hz)，3.08-3.30(m，5H)，3.37(bt，1H，J＝8Hz)，3.66-3.74(m，1H)，3.82(bd，1H，J＝12Hz)，4.28(d，1H，J＝14Hz)，4.73(q，1H，J＝7Hz)，5.17(d，1H，J＝14Hz)，6.94(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.10-7.20(m，3H)，7.43(s，2H)，7.78(s，1H)，8.15(dd，1H，J＝2，8Hz)，8.66(s，1H)ppm.MS(MH)+611.
實施例4(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[順式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環己基]哌啶和(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環己基]哌啶步驟A反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環己醇反式-4-氨基環己醇(2.2g，19.1mmol)、0.xxxg N』-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲醯胺(xxxmmol)和xxxg對甲苯磺酸。將上述試劑溶於15mL甲苯中並且在112℃下將其加熱24小時。通過冷卻至環境溫度，形成白色沉澱，在釉料漏鬥上對形成的白色沉澱進行收集並且用大量(1∶1)甲苯/己烷對其進行洗滌。在實施例4步驟B所述的一般方案下，使反式-4-氨基環己醇(2.2g，19.1mmol)進行反應。由此提供標題化合物。1H-NMR(CD3OD)□1.48(dddd，2H，J＝4，4，14，14Hz)，1.86(dddd，2H，J＝4，4，13，13Hz)，2.04-2.20(m，4H)，3.68(dddd，1H，J＝4，4，11，11Hz)，4.24(dddd，1H，J＝4，4，12，12Hz)8.61(s，2H)ppm.
步驟B4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環己酮將實施例4步驟A中獲得的中間體(500mg，2.994mmol)溶於20mLDCM中，並且用1.53g Dess-Martin過碘烷(3.593mmol)對其進行處理。3小時之後，在真空中將揮發物除去並且在矽膠上對所得粗殘餘物進行純化，用1-10％甲醇/DCM進行洗脫(梯度洗脫)。由此提供標題化合物。1H-NMR(CDCl3)□2.20-2.32(m，2H)，2.50-2.70(m，6H)，4.64(dddd，1H，J＝3，3，12，12Hz)，8.32(s，2H)ppm.
步驟C(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1，3』-二哌啶-1』-甲酸叔丁酯在5mL 1，2-二氯乙烷中，將實施例1步驟E中的中間體的游離鹼形式(100mg，0.2312mmol)與42mg叔丁基4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環己酮(0.2554mmol)合併，隨後向其中順序加入一滴乙酸和98mg三乙醯氧基硼氫化鈉(0.4624mmol)。用NaHCO3飽和溶液將該反應猝滅。20分鐘之後，用EtOAc將所得水層提取數次。合併的有機層用鹽水洗滌和用Na2SO4乾燥、進行過濾並且在真空中對其進行濃縮。在矽膠板上對所得粗殘餘物進行純化，用5％甲醇/DCM洗脫若干次。將移動較快的組分確定為順式異構體和將移動較慢的組分確定為反式異構體。順式異構體的1H-NMR(CD3OD)□1.29(d，3H J＝7Hz)，1.50-1.82(m，5H)，1.88-1.98(m，2H)，2.10-2.20(m，2H)，2.22-2.36(m，3H)，2.38-2.44(m，1H)，2.83(ddd，1H，J＝4，4，12Hz)，2.95(ddd，1H，J＝8，8，12Hz)，3.14-3.24(m，2H)，3.32-3.40(m，2H)，4.36(dddd，1H，J＝4，4，8，8Hz)，4.70(q，1H，J＝7Hz)，6.86(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.05(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.41(s，2H)，7.74(s，1H)，8.67(2H)ppm.MS(MH)+585.反式異構體的1H-NMR(CD3OD) J＝7Hz)，1.52(dddd，2H，J＝3，3，13，13Hz)，1.67(dddd，1H，J＝4，4，11，11Hz)，1.80(dddd，2H，J＝4，4，12，12Hz)，2.05(dddd，2H，J＝3，3，13，13Hz)，2.20(bd，2H，J＝13Hz)，2.39(bt，2H，J＝11Hz)，2.44(dd，1H，J＝3，13Hz)，2.55(dddd，1H，J＝3，3，12，12Hz)，2.78-2.90(m，2H)，3.08(bd，1H，J＝11Hz)，4.18(dddd，1H，J＝4，4，12，12Hz)，4.70(q，1H，J＝7Hz)，6.86(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.07(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.42(s，2H)，7.74(s，1H)，8.58(s，2H)ppm.MS(MH)+585.
實施例54-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-嘧啶-4-基環己醇步驟A8-(5-溴嘧啶-4-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇向0℃的4.3mL二異丙胺的40mL乙醚溶液中加入16mL n-BuLi的2M溶液(在環戊烷中)。30分鐘之後，經插管將新近製備的LDA溶液傳輸到在-10℃下的5g 5-溴嘧啶(31mmol)和4.9g 1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(31mmol)的40mL乙醚溶液中。2小時之後，用250mL水/2NHCl的4∶1混合物將上述反應混合物猝滅。所得水層用乙醚提取若干次。合併的有機組分用Na2SO4乾燥、過濾並且在真空中進行濃縮。在矽膠上對所得殘餘物進行純化，用10-50％EtOAc/己烷對其進行洗脫(梯度洗脫)。由此提供標題化合物。
步驟B4-(5-溴嘧啶-4-基)-4-羥基環己酮將實施例5步驟A中獲得的中間體(150mg，0.47mmol)溶於1mL乙腈中並且將其加熱至70℃，此時將硝酸高鈰銨(644mg，1.20mmol)的2mL H2O溶液加入其中。褐色在2分鐘內褪去，此時將該反應傾倒入H2O中。用乙醚將含水混合物提取若干次。合併的有機組分用Na2SO4乾燥、過濾並且在真空中進行濃縮。由此提供標題化合物。
步驟C4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-4-基]-1-(5-溴嘧啶-4-基)環己醇將實施例1步驟E中的中間體的HCl形式(40mg，0.0.08mmol)懸浮在2mL 1，2-二氯乙烷中，隨後向其中加入52mg二異丙基乙胺(0.40mmol)。若干分鐘之後，將34mg實施例5步驟B的中間體(0.12mmol)和34mg三乙醯氧基硼氫化鈉(0.0.16mmol)加入其中。將該反應攪拌2天，隨後將NaHCO3飽和溶液加入其中。20分鐘之後，用EtOAc將所得水層提取數次。合併的有機層用鹽水洗滌和用Na2SO4乾燥、進行過濾並且在真空中對其進行濃縮。在矽膠板上對所得粗殘餘物進行純化，用5％甲醇/DCM洗脫若干次。將移動較快的組分稱為D1和將移動較慢的組分稱為D2。
步驟D4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-嘧啶-4-基環己醇將來自於實施例5步驟C的中間體(D1)(10mg，7.06mmol)與2mg 10％Pd/碳合併，並且將它們懸浮在1mL甲醇和三乙胺(7.8mg，0.08mmol)中。如例如實施例11步驟B所述進行反應。由此提供標題化合物。
步驟E4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-嘧啶-4-基環己醇將來自於實施例5步驟C的中間體(D2)(10mg，7.06mmol)與2mg 10％Pd/碳合併，並且將它們懸浮在1mL甲醇和三乙胺(7.8mg，0.08mmol)中。如例如實施例11步驟B所述進行反應。由此提供標題化合物。
實施例6(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3S)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環戊基]哌啶步驟A{(1S)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]環戊基}氨基甲酸叔丁酯用98.8mg二異丙基乙胺(0.7645mmol)對實施例1步驟E中的中間體的HCl形式(72mg，0.1529mmol)的2.5mL 1，2-二氯乙烷溶液進行處理。5分鐘之後，將35mg[(1S)-3-氧代環戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.1759mmol)和49mg三乙醯氧基硼氫化鈉(0.2293mmol)加入其中。用NaHCO3飽和溶液將該反應猝滅。20分鐘之後，用EtOAc將所得水層提取數次。合併的有機層用鹽水洗滌和用Na2SO4乾燥、進行過濾並且在真空中對其進行濃縮。在矽膠板上對所得粗殘餘物進行純化，用70/15/13/2EtOAc/乙腈/H2O/甲醇對其進行洗脫。將移動較快的非對映異構體稱為D1和將移動較慢的非對映異構體稱為D2。MSD1(MH)+619；D2(MH)+619.
步驟B{(1S)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]環戊基}胺將實施例6步驟A的中間體(D1)溶於2mL EtOAc中，隨後向其中加入過量的HCl在EtOAc中的飽和溶液。將此反應混合物在環境溫度下放置3小時，此後在真空中將揮發物除去。用NaHCO3飽和溶液對所得粗鹽進行處理並且用DCM將所得水層提取若干次。合併的有機層用Na2SO4進行乾燥、過濾、在真空中濃縮並且在矽膠板上對所得粗殘餘物進行純化，用9∶1DCM-甲醇進行洗脫。由此提供標題化合物。1H-NMR(CD3OD)□1.32(d，3H，J＝7Hz)，1.82-1.92(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，2.60-2.72(m，2H)，3.18-3.26(m，3H)，3.46-3.56(m，2H)，3.60-3.78(m，4H)，4.71(q，1H，J＝7Hz)，6.93(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.15(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.41(s，2H)，7.77(s，1H)ppm.MS(MH)+519.
步驟C{(1S)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]環戊基}胺在實施例6步驟B所述的一般條件下，使實施例6步驟A的中間體(D2)與HCl反應。由此提供標題化合物。1H-NMR(CD3OD)□1.32(d，3H，J＝7Hz)，1.66-1.76(m，1H)，1.94-2.06(m，2H)，2.14(ddd，1H，J＝5，9，15Hz)，2.32-2.48(m，3H)，2.62-2.68(m，1H)，3.16-3.28(m，3H)，3.46(ddd，1H，J＝3，3，9Hz)，3.70(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，3.72-3.78(m，1H)，3.79-3.86(m，2H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，6.93(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.17(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.41(s，2H)，7.77(s，1H)ppm.MS(MH)+519.
步驟D(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1』-吡嗪-2-基-1，3』-二哌啶將實施例6步驟B的中間體(20mg，0.0385mmol)與N』-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲醯胺(22mg，0.1541mmol)合併，並且將它們溶於1.5mL吡啶中。將10mg三甲代甲矽烷基氯加入其中並且在95℃下將上述反應混合物加熱3小時。冷卻至環境溫度之後，在真空中將揮發物除去並且在二氧化矽板(10％甲醇/DCM)上對所得粗油進行純化。由此得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD)□1.32(d，3H，J＝7Hz)，1.66-1.76(m，1H)，1.78-2.04(m，4H)，2.14-2.34(m，3H)，2.36-2.43(m，1H)，2.61(ddd，1H，J＝7，7，13Hz)，2.82-2.90(m，2H)，2.97-3.20(m，1H)，3.14-3.21(m，1H)，3.43(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，4.68-4.76(m，2H)，6.89(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.09(dd，2H，J＝5，9Hz)，7.43(s，2H)，7.76(s，1H)，8.67(s，2H)ppm.MS(MH)+571.
步驟E(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1』-吡嗪-2-基-1，3』-二哌啶將實施例6步驟C的中間體(40mg，0.0771mmol)與N』-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲醯胺(44mg，0.3082mmol)合併，並且將它們溶於1.5mL吡啶中。將10mg三甲代甲矽烷基氯加入其中並且在100℃下將上述反應混合物加熱15小時。將其冷卻至環境溫度之後，在真空中將揮發物除去並且用飽和NaHCO3將粗油驟冷。所得水層用DCM提取數次。合併的有機組分用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾並且在真空下進行濃縮。所得粗殘餘物首先在矽膠板上進行純化(用70/10/10/10EtOAc/乙腈/H2O/甲醇洗脫)。進一步利用反相HPLC對上述所得半純物質進行純化。由此得到標題化合物。1H-NMR(CD3OD)□1.34(d，3H，J＝7Hz)，1.84-2.16(m，3H)，2.38-2.52(m，2H)，2.54-2.64(m，2H)，2.64-2.74(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.22(ddd，2H，J＝13，13，13Hz)，3.50-3.56(m，1H)，3.67(ddd，1H，J＝5，11，11Hz)，3.76-3.86(m，1H)，3.86-3.98(m，1H)，4.72(q，1H，J＝7Hz)，4.98(dddd，1H，J＝7，7，7，7Hz)，6.95(dd，2H，J＝9，9Hz)，7.14(dd，2H，J＝6，9Hz)，7.42(s，2H)，7.79(s，1H)，8.92(s，2H)ppm.MS(MH)+571.
實施例7(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環戊基]哌啶步驟A{(1R)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]環戊基}氨基甲酸叔丁酯用105.0mg二異丙基乙胺(0.8140mmol)對實施例1步驟E中的中間體HCl形式(77mg，0.1628mmol)的3.0mL 1，2-二氯乙烷溶液進行處理。5分鐘之後，將37mg[(1R)-3-氧代環戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.1872mmol)和52mg三乙醯氧基硼氫化鈉(0.2442mmol)加入其中。用NaHCO3飽和溶液將該反應猝滅。20分鐘之後，用EtOAc將所得水層提取數次。合併的有機層用鹽水洗滌和用Na2SO4乾燥、進行過濾並且在真空中對其進行濃縮。在矽膠板上對所得粗殘餘物進行純化，用70/15/13/2EtOAc/乙腈/H2O/甲醇對其進行洗脫。由此得到為不可拆分的非對映異構體混合物的標題化合物。MS(MH)+619.
步驟B{(1R)-3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]環戊基}胺在實施例6步驟B所述的一般條件下，使實施例7步驟A的中間體與HCl反應。由此得到為不可拆分的非對映異構體混合物的標題化合物。MS(MH)+519.
步驟C(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環戊基]哌啶將實施例7步驟B的中間體(54mg，0.1040mmol)與N』-[(1E)-(二甲基氨基)亞甲基]-N，N-二甲基亞肼基甲醯胺(59mg，0.4162mmol)合併，並且將它們溶於2.0mL吡啶中。將13.6mg三甲代甲矽烷基氯加入其中並且在95℃下將上述反應混合物加熱3小時。將其冷卻至環境溫度之後，在真空中將揮發物除去並且用飽和NaHCO3將粗油驟冷。所得水層用DCM提取數次。合併的有機組分用鹽水洗滌、用Na2SO4乾燥、過濾並且在真空下進行濃縮。通過反相HPLC對所得粗殘餘物進行純化。將移動較快的組分稱為D1和將移動較慢的組分稱為D2。D1MS(MH)+571；D2(MH)+571.
表1表1中的化合物利用上述方法進行合成，但是對如上述實施例所述的適當取代試劑進行替換。所需原料可以市場購買到、描述於文獻中或者可以由有機合成領域的熟練技術人員不需要過度試驗即可得到輕易合成。


已經參考某些具體實施方案對本發明進行了描述和說明，但是本領域熟練技術人員應當理解，可以對所述方法和方案進行多種修改、改變、變型、替換、刪除或者添加，這並不背離本發明的精神和範圍。
權利要求
1.式I化合物 其中Q選自(1)氫，(2)C1-6烷基，和(3)C1-6烷基-OH；R1選自(1)環戊基，(2)環己基，和(3)環戊烯酮，其被R1a、R1b和R1c取代，其中R1a、R1b和R1c獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，(c)(C1-6烷基)-苯基，(d)(C1-6烷基)-羥基，(e)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(f)羥基，(g)氧代，(h)C1-6烷氧基，(i)苯基-C1-3烷氧基，(j)苯基，(k)-CN，(l)滷素，(m)-NR9R10，其中R9和R10獨立地選自(I)氫，(II)C1-6烷基，(III)苯基，(IV)(C1-6烷基)-苯基，(V)(C1-6烷基)-羥基，和(VI)(C1-6烷基)-(C1-4烷氧基)，(n)-NR9-COR10，(o)-NR9-CO2R10，(p)雜環，其中雜環選自(A)咪唑基，(B)異唑基，(C)二唑基，(D)唑基，(E)吡嗪基，(F)吡唑基，(G)噠嗪基，(H)吡啶基，(I)嘧啶基，(J)吡咯基，(K)喹啉基，(L)四唑基，和(M)三唑基，和其中雜環未被取代或者被C1-6烷基或滷素取代；(q)-環戊烯酮，其未被取代或者被C1-6烷基取代，(r)-NR9-環戊烯酮，其中環戊烯酮未被取代或者被C1-6烷基取代，(s)-CO-NR9R10，(t)-SO-NR9R10，(u)-SO2-NR9R10，(v)-COR9，和(w)-CO2R9；R6、R7和R8獨立地選自(1)氫，(2)C1-6烷氧基，(3)滷素，(4)C1-6烷基，其未被取代或者被一個或者多個選自以下的取代基取代(a)羥基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)滷素，(h)-NR9R10，(i)-NR9-COR10，(j)-NR9-CO2R10，(k)-CO-NR9R10，(l)-COR9，(m)-CO2R9，(5)羥基，(6)-CN，(7)-CF3，(8)-NO2，(9)-SR14，其中R14為氫或者C1-6烷基，(10)-SOR14，(11)-SO2R14，(12)-NR9-COR10，(13)-CO-NR9-COR10，(14)-NR9R10，(15)-NR9-CO2R10，(16)-COR9，和(17)-CO2R9；R11、R12和R13獨立地選自(1)氫，(2)C1-6烷基，其未被取代或者被一個或者多個選自以下的取代基取代(a)羥基，(b)氧代，(c)C1-6烷氧基，(d)苯基-C1-3烷氧基，(e)苯基，(f)-CN，(g)滷素，(h)-NR9R10，(i)-NR9-COR10，(j)-NR9-CO2R10，(k)-CO-NR9R10，(l)-COR9，(m)-CO2R9；(3)滷素，(4)-CN，(5)-CF3，(6)-NO2，(7)羥基，(8)C1-6烷氧基，(9)-COR9，和(10)-CO2R9；及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
2.式Ia的權利要求1的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
3.式Ib的權利要求2的的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
4.式Ic的權利要求3的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
5.式Id的權利要求3的化合物 及其藥學上可接受的鹽和其單一對映異構體和非對映異構體。
6.權利要求1的化合物，其中R1是被R1a、R1b和R1c取代的環戊基。
7.權利要求1的化合物，其中R1是被R1a、R1b和R1c取代的環己基。
8.權利要求1的化合物，其中R1a、R1b和R1c獨立地選自(a)氫，(b)雜環，其中雜環選自(A)二唑基，(B)吡嗪基，(C)吡啶基，(D)嘧啶基，和(E)三唑基，和其中雜環未被取代或者被C1-6烷基或滷素取代；(c)-環戊烯酮，其未被取代或者被C1-6烷基取代。
9.權利要求8的化合物，其中R1a、R1b和R1c中的兩個為氫，和R1a、R1b和R1c中之一獨立地選自(a)雜環，其中雜環選自(A)二唑基，(B)吡嗪基，(C)吡啶基，(D)嘧啶基，和(E)三唑基，和其中雜環未被取代或者被甲基或溴取代；(b)-環戊烯酮，其未被取代或者被甲基取代。
10.權利要求1的化合物，其中R6、R7和R8獨立地選自(1)氫，和(2)-CF3。
11.權利要求1的化合物，其中R11、R12和R13獨立地選自(1)氫，和(2)-氟。
12.選自以下的化合物3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]環戊-2-烯-1-酮；3-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-甲基環戊-2-烯-1-酮；4-(4-{[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]甲基}哌啶-1-基)嘧啶；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[順式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環己基]哌啶；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[反式-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環己基]哌啶；4-[(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-1-嘧啶-4-基環己醇；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3S)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環戊基]哌啶；(3S，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)-1-[(3R)-3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)環戊基]哌啶；及其藥學上可接受的鹽。
13.一種藥物組合物，其含有惰性載體和權利要求1的化合物或者其藥學上可接受的鹽。
14.一種製造在哺乳動物中用於在其受體位置拮抗P物質作用或者用於阻斷神經激肽-1受體的藥物的方法，包括將本發明化合物或者其藥學上可接受的鹽與藥物載體或者稀釋劑合併。
15.一種製造用於治療哺乳動物中與過量速激肽相關的生理疾病的藥物的方法，包括將本發明化合物或者其藥學上可接受的鹽與藥物載體或者稀釋劑合併。
全文摘要
本發明涉及某些可以用作神經激肽－1(NK－1)受體拮抗劑和速激肽(並且特別是P物質)抑制劑的哌啶化合物。本發明還涉及含有這些化合物作為活性成分的藥物製劑，和這些化合物和它們的製劑在治療某些疾病中的用途，所述疾病包括嘔吐、尿失禁、抑鬱和焦慮。
文檔編號C07D421/00GK101061095SQ200580039546
公開日2007年10月24日 申請日期2005年11月18日 優先權日2004年11月22日
發明者R·J·德維塔, S·G·米爾斯, R·埃德, J·R·楊 申請人:默克公司