不對稱取代的聯芳基二膦的製備方法
2023-09-13 13:05:05
專利名稱：不對稱取代的聯芳基二膦的製備方法
對映異構純化合物的製備對提高藥學活性化合物的效果、以及限制「錯誤的」異構體的不希望有的副作用是很重要的。本發明涉及製備不對稱取代的聯芳基二膦配體，及其過渡金屬絡合物的方法，以及使用所述絡合物對不飽和前手性化合物進行氫化的方法。
不對稱催化氫化是最有效最傳統的製備許多種對映異構純化合物的方法之一。提供用來精確控制藥學活性化合物的分子手性的方法，以及提供所述化合物，在合成化學領域具有越來越大的重要性。一些二膦配體類的商品名是公知的，例如BINAP、CHIRAPHOS、DIOP、DUPHOS、SEGPHOS和TUNAPHOS。
在EP-A-025663、EP-A-850945和WO-A-01/21625中分別揭示了BINAP、SEGPHOS和TUNAPHOS類聯芳基二膦配體的製備方法。另外，WO-A-03/029259揭示了SEGPHOS的含氟衍生物的合成及其應用。
Pai，C-C.等人在Tetrahedron Lett.2002，43，2789-2792中描述了將亞甲基二氧代和亞乙基二氧代基團取代的聯芳基二膦配體用於4-氯-3-氧代丁酸乙酯的不對稱氫化。在EP-A-0926152、EP-A-0945457和EP-A-0955303中揭示了聯芳基二膦的製備以及使用源自聯芳基二膦配體的催化劑進行不對稱氫化反應的其它例子。儘管僅揭示了對稱取代的配體的例子，但是通常同時對對稱取代和不對稱取代的聯芳基二膦提出權利要求。除了極少數特殊的例外以外，基本上都沒有揭示不對稱取代的聯芳基二膦以及源自該聯芳基二膦的催化劑的普適合成路線。
聯芳基二膦配體由三個不同的部分組成，剛性聯芳基核，用來阻止聯芳基旋轉的取代基，以及通常兩個用來與過渡金屬絡合的具有大體積取代基的膦基。已知的配體體系的例子具有對稱取代的核結構和相同的膦基。在一個罕有的例子中，WO-A-02/40492揭示了使用包含配體(S)-6-甲氧基-5′，6′-苯並-2，2′-二(二苯基膦基)-聯苯的催化劑對4-氯-3-氧代丁酸乙酯進行不對稱氫化。製得對映異構體過量百分比(enantiomeric excess)(ee)為83％的(S)-醇。
EP-A-0647648和WO-A-02/40492對具有不對稱取代的聯芳基核的二膦提出權利要求，但是所揭示的合成原理不適於用來製備許多種不同的不對稱取代的聯芳基二膦配體。
對於本發明不對稱聯芳基二膦的合成，所需克服的最主要的障礙如流程1所示。對於作為中間體生成的所有2′-二苯基膦基-2-鋰聯苯，如果單個氟、氯或溴原子或單獨的甲氧基或二甲氨基連接在6-位，則這些中間體都無法通過與第二氯代二有機基團膦組分縮合生成不對稱取代的聯芳基二膦(Miyamoto，T.K.等，J.Organomet.Chem.1989，373，8-12；Desponds，O.，Schlosser，M.，J.Organomet.Chem.1996，507，257)。這些化合物在磷原子上發生親核取代反應，並環化生成1H-苯並[b]磷-吲哚(9-磷雜芴)。下文的流程1中顯示了製備本發明配體的已知的不成功的方法。
在此處和下文中，術語「對映異構純化合物」包括對映異構體過量百分比(ee)至少為90％的光學活性化合物。
在此處和下文中，術語「C1-n-烷基」表示包含1-n個碳原子的直鏈或支鏈的烷基。C1-6-烷基表示例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
在此處和下文中，術語「C1-n-烷氧基」表示包含1-n個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基。C1-6-烷氧基表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
流程1合成不對稱取代的二膦配體的不成功的方法。
在此處和下文中，術語「C3-n-環烷基」表示包含3-n個碳原子的脂環基。C5-10-環烷基表示單環和多環體系，例如環戊基、環己基、環庚基、環辛基、金剛烷基或降冰片基。
在此處和下文中，術語「C3-n-環烷氧基」表示包含3-n個碳原子的環烷氧基。C5-10-環烷基表示例如環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、環辛氧基或環癸氧基。
在此處和下文中，術語「二-C1-6-烷基氨基」表示包含獨立地含有1-6個碳原子的兩個烷基部分的二烷基氨基。二-C1-6-烷基氨基表示例如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-己基氨基或N-二己基氨基。
在此處和下文中，術語「芳基」表示芳族基團，優選任選被一個或多個滷素原子、硝基和/或氨基、和/或任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或二C1-6烷基氨基進一步取代的苯基或萘基。
在此處和下文中，術語「C1-3醇」表示甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
在此處和下文中，術語「C1-3-鏈烷酸」表示甲酸、乙酸和丙酸。
考慮到酶(即天然催化劑)的高度立體控制和高效作用，人們已經進行了很大的努力來改進人造催化劑(特別是在藥學相關化合物的生產中)的選擇性和效率。
本發明將要解決的技術問題是提供按照需要合成系列聯芳基二膦的方法。所要解決的另一個問題是以完備的方式建立所述方法，以提供合適量的用於製藥工業的配體。另外，大體的理念應以容易獲得的化合物為原料，而且應該僅含少數的反應步驟，使得僅依靠該反應歷程便可以合成許多種配體。
可根據權利要求1所述的方法解決該問題。
提供了一種用來製備下式I所示不對稱取代的聯芳基二膦配體的方法， 式中R1是任選地被一個或多個滷原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環烷基，R2和R3是相同的，為C5-10-環烷基或C1-6-烷基，或者R2是C1-6-烷基或C5-10-環烷基，R3是被選自以下基團的一個或多個取代基任選取代的芳基滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環烷基任選地被一個或多個滷原子取代，所述方法包括第一反應歷程，其中以下2，2′，6，6′-四溴聯苯中的一個溴原子 首先進行溴-金屬交換、然後與質子給體反應進行金屬-氫交換，從而使所述溴原子與氫交換，製得下式IV所示的化合物 該方法還包括第二反應歷程，其中式IV所示化合物中包含兩個溴的芳基部分中的一個溴原子首先進行溴-金屬交換，然後進行金屬-羥基交換，然後進行烷基化，從而使該溴原子與OR1交換，製得下式V所示的化合物
其中R1如上所述，所述方法還包括其它的反應歷程，其中每個反應歷程包括至少一次溴-金屬交換和隨後的與對應的膦的金屬-膦交換，從而使對應的溴原子與二芳基膦基、二C5-10-環烷基膦基或二-C1-6-烷基膦基發生交換。
本發明所述的溴-金屬交換可以在低於-40℃(「低溫溴-金屬交換」)或至少0℃(「高溫溴-金屬交換」)的溫度下以各種有機金屬化合物的所需的量進行。
包括繞中心碳-碳鍵永久性扭曲的聯芳基骨架的手性聯芳基二膦配體具有兩種阻轉異構體。使用過渡金屬絡合物進行非對稱氫化時優選用其中一種阻轉異構體和任選的其它手性輔助劑。因此應當理解，如果沒有另外的說明，對下式 (式中R1，R2和R3如上文所述)所示配體的任意引用暗含地包括其阻轉異構體， 這些阻轉異構體可以例如通過它們的正(+)或負(-)旋光性來表示。
通過本發明的方法可以出乎意料地避免在以上流程1中提到的不希望出現的閉環現象。本發明用來製備式I所示化合物的反應歷程見流程2。流程2的合成方法以2，2′，6，6′-四溴-1，1-聯苯(III)為原料，其中III的一個溴原子被氫取代。化合物III可根據Rajca A.等人在J.Am.Chem.Soc.1996，118，7272-7279中所述，通過縮合1，3-二溴-2-碘苯(II)製得。根據流程2，可通過改變僅僅以下5個基本反應(a-e)的次序、反應溫度和試劑當量，製得式I的合適的配體。
流程2通過用氫取代溴原子，由2，2′，6，6′-四溴聯苯(III)製備配體I
R1，R2和R3如本文所述，[a-1]＝1當量低溫溴-金屬交換；[a-2]＝2當量低溫溴-金屬交換；[a-3]＝1-2當量高溫溴-金屬交換；[b]＝硼烷氧化；[c]＝烷基化；[d]＝氫猝滅；[e-1]＝1當量金屬-烷基或環烷基膦交換；[e-2]＝2當量金屬-烷基或環烷基膦交換；[e-3]＝1當量金屬-芳基膦交換；在一優選實施方式中，式III的化合物的溴-氫交換是在極性溶劑內，在低於-40℃的溫度下以1當量的正丁基鋰進行的(「1當量低溫溴-金屬交換」)。通過與質子給體反應進行之後的金屬-氫交換，以製得式VII的化合物，式中R1如上文所述。
優選的是，所述氫給體選自C1-3-醇、水、非氧化性無機質子酸和C1-3-鏈烷酸。優選的是，所述非氧化性無機質子酸是HCl。
更佳的是，所述與氫給體進行的反應(氫猝滅)是在-60C至-90℃的溫度下進行的。
在另一優選實施方式中，式IV的化合物的第二反應歷程的溴-金屬交換是在極性溶劑中、低於-40℃的溫度下，以1當量的正丁基鋰進行的，以製得金屬化的中間體。隨後的金屬-羥基交換是通過使所述金屬化的中間體與硼烷或有機硼酸酯反應，然後在鹼金屬和/或鹼土金屬氫氧化物的存在下與過氧化物反應而進行的，烷基化是在鹼的存在下與烷基化試劑進行的。
在一優選實施方式中，所述硼烷或有機硼酸酯是氟代二甲氧基硼烷乙醚加合物、硼酸三異丙酯或硼酸三甲酯，優選在醚性溶液中。
在另一優選的實施方式中，所述過氧化物選自過氧化氫、過乙酸、間-氯過苯甲酸和叔丁基過氧化氫。
在另一優選的實施方式中，與過氧化物的反應中的所述鹼金屬和/或鹼土金屬氫氧化物選自LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2和Mg(OH)2。
在另一優選的實施方式中，所述烷基化反應中的鹼是鹼金屬和/或鹼土金屬的氫氧化物，其選自LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2和Mg(OH)2。
在一優選的方法中，所述烷基化試劑是滷代C1-6-烷烴，滷代C5-10環烷烴或硫酸二甲酯。優選的是，所述滷代C1-6-烷烴是溴代C1-6烷烴或碘代C1-6烷烴。特別優選的是，所述烷基化試劑是碘代甲烷或硫酸二甲酯。
在優選的方法中，進一步的反應歷程以上式V的化合物為原料，該反應歷程包括使餘下的溴原子發生低溫溴-金屬交換，然後進行金屬-膦交換，製得下式I所示的化合物 式中R1是被一個或多個滷原子任選取代的C1-6-烷基或C3-10環烷基，R2和R3是相同的，為C5-10-環烷基或C1-6-烷基，或者R2是C5-10-環烷基或C1-6-烷基，R3是被選自以下的一個或多個取代基任選取代的芳基滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環烷基任選被一個或多個滷原子取代。
還提供了一種方法，其中以上式V所示的化合物作為原料進行進一步的反應歷程，該反應歷程包括對包含OR1取代基的芳基部分的一個溴原子進行低溫溴-金屬交換，和進行金屬-膦交換，製得下式VI所示的化合物 式中R1如上文所述，R2是C5-10-環烷基或C1-6-烷基，R2中的C5-10-環烷基或C1-6-烷基任選被一個或多個滷原子取代。
較佳的是，然後式VI的化合物進行高溫溴-金屬交換，然後進行金屬-膦交換，以製得下式I所示的配體 式中R1和R2如上所述，R3是被選自以下的一個或多個取代基任選取代的芳基滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二C1-6-烷基氨基，R3中的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二C1-6-烷基氨基任選地被一個或多個滷原子取代。
在一優選實施方式中，各低溫溴-金屬交換是在低於-40℃，優選-60℃至-90℃的溫度下，用正丁基鋰、氯化異丙基鎂或三丁基鎂酸鋰之類的有機金屬化合物進行的。
在一優選的實施方式中，各低溫溴-金屬交換是在極性溶劑中，優選在含四氫呋喃的極性溶劑中進行的。
從如流程2所示的式VI的化合物上除去最後餘下的溴原子的滷素-金屬交換要求不同的反應條件。在此反應歷程中，在一優選實施方式中，所述滷素-金屬交換是在至少0℃、優選0-40℃的溫度下，用正丁基鋰、叔丁基鋰、氯化異丙基鎂或三丁基鎂酸鋰之類的有機金屬化合物進行的。有機金屬化合物的量(1-2當量)取決於與聯芳基部分相連的取代基。在大多數情況下，1當量的有機金屬化合物足以用金屬代替所述滷原子。
在一優選實施方式中，高溫溴-金屬交換在含甲苯和/或四氫呋喃的溶液中進行。
在一優選實施方式中，所述金屬-膦交換使用下式VII所示的滷代膦進行
式中X是氯、溴或碘，R是相同的，為R2或R3，其中R2和R3如上所述。
根據預期的取代基，式VII的滷代膦選自滷代二芳基膦、滷代二-(C5-10-環烷基)膦和滷代二-(C1-6-烷基)膦。
所述滷代二芳基膦的各芳基部分任選地被選自以下的一個或多個取代基取代滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基。所述式VII的滷代膦的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環烷基任選地被一個或多個滷原子取代。在優選的實施方式中，式VII的滷代膦選自滷代二芳基膦和滷代二(C5-10-環烷基)膦，更優選為氯代二環己基膦、溴代二環己基膦、氯代二苯基膦或溴代二苯基膦。
提供了下式I所示的化合物 式中R1是任選被一個或多個滷原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環烷基，R2和R3是相同的，為C5-10環烷基或C1-6-烷基，或者R2是C5-10-環烷基或C1-6-烷基，R3是任選地被一個或多個選自以下的取代基取代的芳基滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二C1-6-烷基氨基，R2和R3的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環烷基任選地被一個或多個滷原子取代。
還提供了下式V所示的化合物 其中R1是被一個或多個滷原子任選取代的C1-6-烷基或C3-10-環烷基。本發明提供了下式VI所示的化合物
式中R1是被一個或多個滷原子任選取代的C1-6-烷基或C3-10-環烷基，R2是C5-10-環烷基或C1-6-烷基，R2中的C5-10-環烷基或C1-6-烷基任選被一個或多個滷原子取代。
提供了下式I所示化合物的應用 式中R1是任選地被一個或多個滷原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環烷基，R2和R3是相同的，為C5-10-環烷基或C1-6-烷基，或R2是C5-10-環烷基或C1-6-烷基，R3是被選自以下的一個或多個取代基任選取代的芳基滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環烷基任選地被一個或多個滷原子取代，所述化合物用來製備過渡金屬(優選為釕、銠或銥)的催化活性絡合物。所述過渡金屬的催化活性絡合物可用來對包含至少一個不飽和前手性體系的化合物進行氫化，優選進行不對稱氫化。較佳的是，通過所述不對稱氫化製得的產物是對映異構純化合物。
在Ashworth，T.V.等人的S.Afr.J.Chem.1987，40，1 83-188，WO 00/29370和Mashima，K.J.Org.Chem.1994，59，3064-3076中揭示了用來製備催化劑和催化劑溶液的普適方法的一些例子。
在一優選實施方式中，氫化過程中的氫氣壓力為1-60巴，特別優選為2-35巴。
在更優選的實施方式中，氫化在0-150℃的溫度下進行。
在一優選實施方式中，所述包含至少一種不飽和前手性體系的化合物選自包含前手性羰基、前手性鏈烯基或前手性亞胺基的化合物。
在一特別優選的實施方式中，所述包含至少一種不飽和前手性羰基、鏈烯基或亞胺基的化合物選自芳族酮和醛的α-和β-酮酸酯、α-和β-酮胺、α-和β-酮醇、丙烯酸衍生物、醯化烯胺或N取代的亞胺。
較佳的是，所述氫化反應是使用催化劑在極性溶劑中的溶液進行的，所述極性溶劑是例如C1-4-醇、水、二甲亞碸(DMSO)、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈(MeCN)、醚或它們的混合物。較佳的是，所述極性溶劑包括甲醇、乙醇或異丙醇、或它們的混合物。特別優選，所述溶液可包含其它的添加劑。
通過以下非限制實施例說明本發明。
實施例實施例11，3-二溴-2-碘苯(II)在-75℃將二異丙胺(0.14升，0.10千克，1.0摩爾)和1，3-二溴苯(0.12升，0.24千克，1.0摩爾)連續地加入正丁基鋰(1.0摩爾)溶於四氫呋喃(2.0升)和己烷(0.64升)的溶液中。在-75℃保持2小時之後，加入碘(0.26千克，1.0摩爾)溶於四氫呋喃(0.5升)的溶液。蒸發溶劑，殘餘物溶解在乙醚(1.0升)中。用10％的硫代硫酸鈉水溶液洗滌(2×0.1升)之後，用硫酸鈉乾燥有機層，然後將有機層蒸發至幹。用乙醇(1.0升)結晶，製得無色片狀晶體0.33千克(91％)；熔點99-100℃；1H-NMR(CHCl3，400MHz)δ＝7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(t，J＝8.1Hz，2H)；C6H3Br2I(361.80)計算值(％)C 19.92，H 0.84；實測值C 19.97，H 0.80。
實施例22，2』，6，6』-四溴-1，1』-聯苯(III)在-75℃將溶於己烷(5.6毫升)的丁基鋰(14毫摩爾)加入溶於乙醚(0.18升)的1，3-二溴-2-碘苯(4.3克，12毫摩)的溶液中。該溶液在-75℃攪拌2小時，然後加入氯化銅(II)(9.7克，72毫摩)，使反應混合物在12小時內達到25℃。向反應混合物中加入冷水，分離有機層。用乙酸乙酯萃取水相(2×0.10升)。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，然後進行蒸發。用冷卻至-20℃的己烷處理殘餘物時，沉澱出2，2′，6，6′-四溴-1，1′-聯苯。產物(9.0克，33％)純度足夠高，可用於進一步反應；熔點214-215℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.67(d，J＝8.3Hz，4H)，7.17(t，J＝8.0Hz，2H)。
實施例32，2′，6-三溴-1，1′-聯苯(IV)在-75℃，將溶於己烷(52毫升)的丁基鋰(0.10摩爾)加入溶於四氫呋喃(0.50升)的2，2′，6，6′-四溴-1，1′-聯苯(47克，0.10摩爾)的溶液中。加完之後，立刻加入甲醇(10毫升)，加入水(0.20升)，然後分離有機相，用乙醚(2×0.10升)萃取水層。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，然後進行蒸發。用乙醇(0.50升)結晶，製得35克(91％)無色針狀晶體2，2′，6-三溴-1，1′-聯苯；熔點95-97℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，0.7Hz，2H)，7.42(tt，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.29(ddt，J＝7.8，1.8，0.7Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)；C12H7Br3(390.90)計算值(％)C 36.87，H 1.81；實測值C 36.82，H 1.66。
實施例42′，6-二溴-2-甲氧基-1，1′-聯苯(Va；R1＝Me)在-75℃，將溶於己烷(63毫升)的丁基鋰(0.10摩爾)加入溶於四氫呋喃(0.50升)的化合物IV(39克，0.10摩爾)的溶液中。該混合物依次用氟代二甲氧基硼烷乙醚加合物(19毫升，16克，0.10摩爾)、3.0M的氫氧化鈉水溶液(36毫升)和30％的過氧化氫水溶液(10毫升，3.6克，0.10摩爾)進行處理。該反應混合物用2.0M的鹽酸(0.10升)中和，用乙醚萃取(3×0.10升)。合併有機層，用10％的亞硫酸鈉水溶液(0.10升)洗滌，用硫酸鈉乾燥，然後蒸發。將油狀殘餘物溶解於二甲亞碸(0.20升)中，然後依次加入碘甲烷(7.5毫升，17克，0.12摩爾)和氫氧化鉀粉末(6.7克，0.12摩爾)。1小時之後，加入水(0.50升)，產物用乙醚萃取(3×0.10升)。有機層用硫酸鈉乾燥，並進行蒸發。用乙醇(0.10升)結晶，製得25克(72％)無色立方晶體；熔點93-95℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.3(m，4H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，3.73(s，3H)；C13H10Br2O(342.03)計算值(％)C 45.32，H 2.95；實測值C 45.32，H 2.85。實施例52′，6-二(二環己基膦基)-2-甲氧基-1，1′-聯苯(Ib；R1＝Me，R2＝R3＝環己基)在-75℃，將溶於己烷(63毫升)的正丁基鋰(0.10摩爾)加入溶於四氫呋喃(0.25升)的化合物Va(17克，50毫摩)的溶液中。添加完成後，該混合物用溶於四氫呋喃(50毫升)的氯代二環己基膦(22毫升，24克，0.10摩爾)的2.0M的溶液進行處理。使該混合物達到25℃，用氯化銨的飽和水溶液(0.10升)進行處理。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，合併有機層，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，並用甲醇(0.10升)結晶，製得無色立方晶體二膦(43克，74％)；熔點220-221℃(分解)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.56(m sym.，1H)，7.4(m，3H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(m sym.，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.7(m，24H)，1.2(m，20H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-9.9(d，J＝12.1Hz)，-11.5(d，J＝12.2Hz)；C37H54OP2(576.79)計算值(％)C 77.05，H 9.44；實測值C 77.17，H 9.14。
實施例6(2′-溴-6-甲氧基-1，1′-聯苯-2-基)二環己基膦(VIa；R1＝Me，R2＝環己基)在-75℃，將溶於己烷(63毫升)的正丁基鋰(0.10摩爾)加入溶於四氫呋喃(0.50升)的化合物Va(34克，0.10摩爾)的溶液中。加完之後，該混合物用溶於四氫呋喃(0.10升)的氯代二環己基膦(22毫升，24克，0.10摩爾)的2.0M的溶液處理。使該混合物達到25℃，用氯化銨的飽和水溶液(0.20升)進行處理。該混合物用乙酸乙酯萃取(3×0.10升)，合併有機層，用硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑，用9∶1(體積/體積)的己烷/乙酸乙酯混合物(50毫升)結晶，製得36克(79％)無色針狀晶體；熔點100-102℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21(dt，J＝7.9，1.5Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.7(m，12H)，1.2(m，10H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-13.8(s)；C25H32BrOP(459.41)計算值(％)C 65.36，H 7.02；實測值C 65.52，H 7.07。
實施例76-二環己基膦基(phosphanyl)-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′-聯苯(Ic；R1＝Me，R2＝環己基，R3＝苯基)在0℃，將溶於己烷(30毫升)的正丁基鋰(25毫摩)加入溶於甲苯(0.1升)的化合物VIa(11克，25毫摩)的溶液中。45分鐘之後，將該混合物冷卻至-75℃，加入溶於甲苯(25毫升)的氯代二苯基膦(4.4毫升，5.5克，25毫摩)的1.0M的溶液。使該混合物達到25℃。加入氯化銨飽和水溶液(50毫升)，分離有機層。用乙酸乙酯萃取水相(3×25毫升)，合併有機層，用硫酸鈉乾燥，然後進行蒸發。用甲醇(50毫升)結晶，製得7.9克(56％)無色立方晶體二膦；熔點170-171℃；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.3(m，16H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，3.23(s，3H)；31P-NMR(CDCl3，162MHz)δ＝-11.3(d，J＝10.7Hz)，-14.0(d，J＝10.8Hz)；C37H42OP2(564.69)計算值(％)C 78.70，H 7.50；實測值C 78.59，H 7.43。
實施例8(-)-和(+)-6-二環己基膦基-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′聯苯(Ic；R1＝Me，R2＝環己基，R3＝苯基)
通過使用手性固定相的製備色譜將外消旋的二膦Ic分離成其對映異構體。使用的色譜柱是CHIRALCELOD 20微米，流動相是正庚烷/乙醇2000∶1。由360毫克外消旋材料分離出142毫克的(+)-6-二環己基膦基-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′-聯苯和123毫克(-)-6-二環己基膦基-2′-二苯基膦基-2-甲氧基-1，1′-聯苯。這兩種化合物的對映異構純度均為100％(通過HPLC，使用分析CHIRALCELOD10微米色譜柱進行測量)，(-)-異構體的旋光性為αD24(c＝0.5，在CH2Cl2中進行測量)＝-1.4。
實施例9(-)-和(+)-2′，6-二(二環己基膦基)-2-甲氧基-1，1′-聯苯(Ib；R1＝Me，R2＝R3＝環己基)如實施例8所述進行分離。(-)-異構體的對映異構純度為99.2％，(+)-異構體的對映異構純度為96.9％(通過HPLC，使用分析CHIRALCELOD 10微米色譜柱進行測量)，(+)-異構體的旋光性為αD24(c＝0.5，在CH2Cl2中進行測量)＝16.4。
實施例10(R)-3-羥基丁酸乙酯在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將RuCl3(1.5毫克，0.007毫摩)，(-)-配體Ib(4.3毫克，0.007毫摩)和乙醯乙酸乙酯(0.15克，1.1毫摩)溶解在脫氣的乙醇(7毫升)中。用氬氣吹掃該高壓釜之後，在50℃、4巴氫氣壓力的條件下進行15小時的氫化。將反應溶液冷卻至室溫，然後用GC(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反應溶液，檢測其轉化率， 以及在用三氟乙酸酐衍生之後的對映異構體過量百分比(色譜柱Lipodex-E 25米/0.25毫米)。對於86.7％的ee，轉化率為98.3％。
實施例11(S)-4-氯-3-羥基丁酸乙酯在氬氣氣氛的150毫升的高壓釜中，將二(1-異丙基-4-甲基苯)二氯化釕(7.5毫克，0.012毫摩)，(+)-配體Ic(14.4毫克，0.025毫摩)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.83克，5.0毫摩)溶解在脫氣的乙醇(30毫升)中。用氬氣吹掃該反應釜，然後在80℃、氫氣壓力4巴的條件下進行3小時的氫化。將反應溶液冷卻至室溫，然後用GC(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)直接分析反應溶液，測定轉化率和ee(色譜柱Lipodex-E 25米/0.25毫升)。對於80％的ee，轉化率為100％。
實施例12N-乙醯基-L-苯丙氨酸在氬氣氣氛的15毫升高壓釜中，將二(苯)二氯化釕(2.6毫克，0.005毫摩)，(-)-配體Ib(3.2毫克，0.006毫摩)和2-(N-乙醯氨基)-肉桂酸(0.53克，2.5毫摩)溶解在脫氣的甲醇(5毫升)中。用氬氣吹掃該高壓釜，然後在40℃、氫氣壓力50巴的條件下進行15小時的氫化。將反應溶液冷卻至室溫，然後進行蒸發，用HPLC分析殘餘物，以測量轉化率(色譜柱Bischoff Kromasil 100 C8)和對映異構體過量百分比(色譜柱Nucleodex Beta-PM)。對於66％的ee，轉化率為34％。
實施例13(S)-2-乙醯氨基-3-苯基丙酸甲酯在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將四氟硼酸二(1，5-環辛二烯)-釕(I)(1.9毫克，0.005毫摩)，(+)-配體Ic(2.8毫克，0.005毫摩)和2-(N-乙醯氨基)-肉桂酸甲酯(0.10克，0.5毫摩)溶解在脫氣的甲醇(6毫升)中。用氬氣吹掃該高壓釜，然後在25℃、氫氣壓力2巴的條件下進行15小時的氫化。將反應溶液冷卻至室溫，蒸發反應溶液，用HPLC分析殘餘物，以測量轉化率(色譜柱Bischoff Kromasil 100C8)，用GC分析殘餘物，以測量對映異構體過量百分比(色譜柱Lipodex-E 25米/0.25毫米)。對於93.8％的ee，轉化率為100％。
實施例14(S)-N-苄基-I-苯基乙基胺在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將二(1，5-環辛二烯)-二(二氯化銥(I))98％(6.7毫克，0.010毫摩)，(+)-配體Ic(5.7毫克，0.010毫摩)，苄胺(5.6毫克，0.052毫摩)和N-苄基-N-(1-苯基亞乙基)胺(0.21克，1.0毫摩)溶解在脫氣的甲醇(5毫升)中，並在室溫下攪拌1小時。用氬氣吹掃該高壓釜，然後在30℃、氫氣壓力50巴的條件下進行15小時的氫化。用GC直接分析反應溶液，以測量轉化率(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)和對映異構體過量百分比(色譜柱Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。對於10％的ee，轉化率為100％。
實施例15(R)-甲基琥珀酸二甲酯在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將四氟硼酸二(1，5-環辛二烯)-銠(I)(2.1毫克，0.005毫摩)和配體(+)-Ic(3.1毫克，0.005毫摩)溶解在5毫升脫氣的甲醇中。用注射器加入衣康酸二甲酯(97％，0.15克，0.9毫摩)。用氬氣吹掃該高壓釜，在23℃、氫氣壓力2巴的條件下進行15小時的氫化。通過GC直接分析反應溶液以測量轉化率(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)和對映異構體過量百分比(色譜柱Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。對於30％的ee，轉化率為100％。
實施例16(R)-甲基琥珀酸二甲酯在氬氣氣氛的15毫升的高壓釜中，將四氟硼酸二(1，5-環辛二烯)-銠(I)(2.1毫克，0.005毫摩)和(-)-配體Ib(3.2毫克，0.006毫摩)溶解在5毫升脫氣的甲醇中。使用注射器加入衣康酸二甲酯(97％，0.15克，0.9毫摩)。用氬氣吹掃該高壓釜，然後在23℃、氫氣壓力2巴的條件下進行15小時的氫化。用GC直接分析反應溶液，以測量轉化率(色譜柱HP-101 25米/0.2毫米)和對映異構體過量百分比(色譜柱Macherey-Nagel，Nucleodex Beta-PM CC200/4)。對於24％的ee，轉化率為60％。
權利要求
1.一種用來製備下式I所示不對稱取代的聯芳基二膦配體的方法， 式中R1是任選地被一個或多個滷原子取代的C1-6-烷基或C3-10-環烷基，R2和R3是相同的，為C5-10-環烷基或C1-6-烷基，或者R2是C1-6-烷基或C5-10-環烷基，R3是被選自以下基團的一個或多個取代基任選取代的芳基滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中的各C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環烷基任選地被一個或多個滷原子取代，所述方法包括第一反應歷程，其中以下2，2′，6，6′-四溴聯苯中的一個溴原子 首先進行溴-金屬交換、然後與質子給體反應進行金屬-氫交換，從而使所述溴原子與氫交換，製得下式IV所示的化合物 該方法還包括第二反應歷程，其中式IV所示化合物中包含兩個溴的芳基部分中的一個溴原子首先進行溴-金屬交換，然後進行金屬羥基交換，然後進行烷基化，從而使該溴原子與OR1交換，製得下式V所示的化合物 其中R1如上所述，所述方法還包括其它的反應歷程，其中每個反應歷程包括至少一次溴-金屬交換和隨後的與對應的膦的金屬-膦交換，從而使對應的溴原子與二芳基膦基、二C5-10-環烷基膦基或二-C1-6-烷基膦基發生交換。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述式III的化合物的溴-氫交換是在低於-40℃的溫度，使用1當量的正丁基鋰進行的。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，所述質子給體選自C1-3醇、水、非氧化性無機質子酸和C1-3-鏈烷酸。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其特徵在於，所述第二反應歷程的溴-金屬交換是在低於-40℃的溫度，用1當量的正丁基鋰進行的，所述金屬-羥基交換是使用硼烷或有機硼酸酯進行反應，然後在鹼金屬和/或鹼土金屬氫氧化物的存在下，與過氧化物反應而完成的，所述烷基化是在鹼的存在下用烷基化試劑進行的。
5.如權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述硼烷或有機硼酸酯是氟代甲氧基硼烷乙醚加合物、硼酸三異丙酯或硼酸三甲酯。
6.如權利要求4或5所述的方法，其特徵在於，所述過氧化物選自過氧化氫、過乙酸、間-氯過苯甲酸和叔丁基過氧化氫。
7.如權利要求4-6中任一項所述的方法，其特徵在於，所述烷基化試劑是滷代C1-6-烷烴、滷代C5-10-環烷烴或硫酸二甲酯。
8.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其特徵在於，進一步的反應歷程以式V的化合物為原料，該反應歷程包括使式V的化合物餘下的溴原子發生低溫溴-金屬交換，然後進行金屬-膦交換，製得下式I所示的化合物 式中R1是被一個或多個滷原子任選取代的C1-6-烷基或C3-10環烷基，R2和R3是相同的，為C5-10-環烷基或C1-6-烷基，或者R2是C5-10-環烷基或C1-6-烷基，R3是被選自以下的一個或多個取代基任選取代的芳基滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二-C1-6-烷基氨基，R2和R3中各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基和C5-10-環烷基任選被一個或多個滷原子取代。
9.如權利要求1-7中任一項所述的方法，其特徵在於，其中以式V所示的化合物作為原料進行進一步的反應歷程，該反應歷程包括對包含OR1取代基的芳基部分的一個溴原子進行低溫溴-金屬交換，然後進行金屬-膦交換，製得下式VI所示的化合物 式中R1如上文所述，R2是C5-10-環烷基或C1-6-烷基，R2中的C5-10-環烷基或C1-6-烷基任選被一個或多個滷原子取代。然後餘下的溴原子進行溴-金屬交換，然後與二芳基膦取代基進行高溫金屬-膦交換，以製得下式I所示的配體 式中R1和R2如上所述，R3是被選自以下的一個或多個取代基任選取代的芳基滷原子、硝基、氨基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二C1-6-烷基氨基，R3中的各C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和二C1-6-烷基氨基任選地被一個或多個滷原子取代。
10.如權利要求8或9所述的方法，其特徵在於，各低溫溴-金屬交換是在低於-40℃、優選-60℃至-90℃的溫度下，使用有機金屬化合物進行的。
11.如權利要求8或9所述的方法，其特徵在於，所述高溫溴-金屬交換是在至少0℃、優選0℃至40℃的溫度下，用正丁基鋰或叔丁基鋰進行的。
12.如權利要求1-11中任一項所述的方法，其特徵在於，所述金屬-膦交換是使用下式VII所示的滷代膦進行的 其中X是氯、溴或碘，R是相同的，為R2或R3，其中R2和R3如上所述。
13.如權利要求12所述的方法，其特徵在於，式VII的滷代膦選自滷代二(C5-10-環烷基)膦和滷代二芳基膦，優選選自氯代二環己基膦、溴代二環己基膦、氯代二苯基膦或溴代二苯基膦。
全文摘要
提供了一種通過溴－金屬交換和之後的反應的歷程，由2，2』，6，6』－四溴聯苯製備式(I)所示不對稱取代的聯芳基二膦配體的方法，式中R
文檔編號C07F9/00GK1972952SQ200580021088
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月6日 優先權日2004年6月25日
發明者H·梅特勒, F·勒魯, M·施洛斯爾 申請人:隆薩股份公司