可用於治療蛋白激酶依賴性疾病的二芳基脲衍生物的製作方法

2023-09-17 06:18:05 2

專利名稱：可用於治療蛋白激酶依賴性疾病的二芳基脲衍生物的製作方法
發明概述本發明涉及二芳基脲衍生物在治療蛋白激酶依賴性疾病或製備用於治療所述疾病的藥物組合物中的用途、二芳基脲衍生物治療所述疾病的方法、用於治療所述疾病的含有二芳基脲衍生物的藥物製劑、用於治療所述疾病的二芳基脲衍生物、新的二芳基脲衍生物、含有這些新的二芳基脲衍生物的藥物製劑、製備新的二芳基脲衍生物的方法、上文所述的新二芳基脲衍生物的用途或使用方法，和/或用於治療動物和人體的這些新二芳基脲衍生物。
背景技術：
蛋白激酶(PK)是催化細胞蛋白中的特定的絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些基質蛋白的翻譯後變體可以作為調節細胞增殖、活化和/或分化的分子轉換器。在許多疾病狀態包括良性和惡性增殖性病症中均可觀察到異常或過度的PK活性。採用PK抑制劑已可能在許多病例中治療體外疾病，並且在許多病例中也可以治療體內疾病，例如增殖性病症。
由於大量的蛋白激酶抑制劑和許多增殖性和其它PK-相關的疾病，因此不斷地需要提供新類型的可用作PK抑制劑的化合物，以治療這些PTK相關的疾病。從而需要新類型的藥學上更具優勢的PK抑制化合物。
發明概述現已發現不同的二芳基脲衍生物類化合物呈現出對大量蛋白酪氨酸激酶的抑制作用。所述化合物的優勢包括其良好的生物利用度以及特別是在下文中給出的式I或I*的含有A和A』的環上的取代基存在時的對代謝呈現出的低利用度。下文更詳細所述的式I或I*化合物特別地對下列一種或多種蛋白酪氨酸激酶呈現出抑制作用c-Abl、Bcr-Abl、受體酪氨酸激酶Flt3、VEGF-R或c-Kit，以及兩種或多種上述的組合；本發明的新的二芳基脲衍生物適於抑制這些和/或其它蛋白酪氨酸激酶，特別是那些上文所提到的和/或另外地非-受體酪氨酸酶Raf，和/或用於抑制這些酶的突變體，特別是Bcr-Abl，例如Glu255-＞賴氨酸突變體。在這些作用中，該化合物可以用於治療與特別是這類激酶、特別是所述激酶的異常或過度活性相關的疾病。
發明詳述本發明特別涉及式I的二芳基脲衍生物 其中G不存在或為低級亞烷基或C3-C5亞環烷基，且Z為式Ia基團， 或G為不存在且Z為基團式Ib A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1或2；
m為0、1或2；p為0、2或3；r為0-5；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機部分，或如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CHK，其中K為低級烷基或氫，且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O、S或NH；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基團；R1、R2、R3和R5的每一個彼此獨立地為氫或無機或有機部分，或它們中的任何兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋，它們中餘下的一個為氫或無機或有機部分；且R4(如果存在，即如果r不為0)為無機或有機部分；或其互變異構體；或其藥學上可接受的鹽；在治療蛋白激酶(特別是酪氨酸蛋白激酶)依賴性疾病或在生產用於治療所述疾病的藥物組合物中的用途、二芳基脲衍生物在治療所述疾病中的使用方法、用於治療所述疾病的含有二芳基脲衍生物的藥物製劑以及用於治療所述疾病的二芳基脲衍生物。
本發明進一步涉及如上所述的二芳基脲衍生物的用途，其中二芳基脲衍生物為式I*化合物，
其中A、A』、n、m、p、r、X、Y1、Y2和R1-R5具有以上式I化合物所定義的含義；或其互變異構體；或其藥學上可接受的鹽。
本發明特別涉及新的二芳基脲衍生物或它們的鹽，特別是選自實例中的式I或I*化合物的化合物，特別是(i)新的式I化合物，其中A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1或2；m為0、1或2；p為0、2或3；r為1-5；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機部分，或者如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，前提是如果X為NH，則如果r＞1的話每一個R4彼此獨立地為如上文式I中所定義的部分，但不與餘下的式I通過-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連，或者X為CHK，其中K為低級烷基或氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O、S或NH；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基團；R1、R2、R3和R5的每一個彼此獨立地為氫或無機或有機部分或R1、R2和R3的任兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋，餘下的這些部分的一個為氫或無機或有機部分，前提是如果G不存在且Z為式Ia基團，R1、R2和R3不能均為氫且進一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個為滷代或低級烷基-磺醯基，則另外兩個不能均為氫；R4為無機或有機部分，前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH，Y1為O，G不存在且Z為式Ia基團，則R4與含有A和A』的苯環一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基；且G和Z具有上文式I所給出的含義；或者其互變異構體；或其藥學上可接受的鹽；以及(ii)新的式I*化合物，其中A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3的每一個彼此獨立地為氫、低級烷基、滷代特別是溴代或氯代、滷代-低級烷基特別是三氟甲基、低級烷氧基特別是甲氧基、滷代-低級烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代，或它們中的任兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋，且它們中餘下的一個為氫或所述部分之一，前提是R1、R2和R3不能均為氫且進一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個為滷代，則另兩個不能均為氫；R4為低級烷氧基特別是甲氧基、低級烷醯基氨基特別是乙醯基氨基、羥基苯基氨基特別是對羥基苯基氨基、氨基-低級烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺醯基苯基氨基特別是4-氨磺醯基苯基氨基、氨基甲醯基苯基氨基特別是4-氨基甲醯基苯基氨基、[N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基]-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基]-苯基氨基，或滷代特別是氯代；且R5為氫、低級烷基或滷代，特別是氫；或其互變異構體；或其藥學上可接受的鹽；本發明還涉及包含這些新的二芳基脲衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物製劑、生產這些新的二芳基脲衍生物或其藥學上可接受的鹽的方法、如上所述新的二芳基脲衍生物或其藥學上可接受的鹽的用途或使用方法和/或用於治療動物或人類疾病的這些新的二芳基脲衍生物或其藥學上可接受的鹽。
除非特別說明，全文使用的通用術語在公開範圍內優選具有下述定義前綴「低級」意指具有1-7個(包括7個)，特別是1至4個(包括4個)碳原子的基團，所述基團可以是直鏈或具有單或多個分支的支鏈。低級烷基為例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
所述複數形式用於描述化合物、鹽、藥物製劑、疾病等，但也可以指單數化合物、鹽等。
滷代(滷素)優選指碘代、溴代、氯代或氟代、特別是氟代、氯代或溴代。
考慮到二芳基脲衍生物的游離形式和其鹽形式、包括例如在新化合物、互變異構體或互變異構體混合物和其鹽的純化或鑑定中可以用作中間體的鹽的密切關係，如果沒有特別指明，上下文中對這些化合物特別是式I或I*化合物的指示均可以適當地和有利地理解為也包括這些化合物特別是式I或I*化合物的相應的互變異構體、這些化合物特別是式I或I*化合物的互變異構體的混合物或者任何這些化合物的鹽。互變異構體可以例如存在於以下情形中每一個與至少一個氫結合的氨基或羥基與通過雙鍵與相鄰的原子結合的碳原子連接(如酮-烯醇或亞胺-烯胺互變異構現象)。優選的互變異構體為化合物的吡啶-酮-基或嘧啶-酮-基形式，在所述化合物中，R4為羥基且其它部分分別如式I或I*化合物所定義。
所述「化合物...、其互變異構體；或它們的鹽」等意指「化合物...、其互變異構體、或化合物或互變異構體的鹽」。
任何不對稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構型存在，優選以(R)-或(S)-構型存在。如果可能，環上的具有飽和鍵的原子的取代基可以以順式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。該化合物也可以以異構體的混合物或優選以純異構體的形式存在，優選為對映異構體-純非對映異構體或純對映異構體。
鹽優選為二芳基脲衍生物、特別是具有成鹽基團的式I或I*化合物的藥學上可接受的鹽。
成鹽基團為具有鹼性或酸性性質的基團或部分。具有至少一個鹼性基團或至少一個鹼性原子團如氨基、不形成肽鍵的仲氨基或吡啶基的化合物可以與酸形成酸加成鹽，例如無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸或適當的有機羧酸或磺酸如脂族單-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸，或者胺基酸如精氨酸或賴氨酸；芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙醯氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸；芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸；雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸；脂族磺酸如甲烷-、乙烷-或2-羥基乙烷磺酸；或者芳族磺酸如苯-、對甲苯-或萘-2-磺酸。當存在數個鹼性基團時，則可以形成單-或多-酸加成鹽。
具有酸性基團的化合物，如羧基或苯酚羥基，可以形成金屬鹽或銨鹽，如鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，或者具有氨或適當的有機胺的銨鹽，如叔單胺，如三乙胺或三-(2-羥基乙基)-胺，或雜環鹼，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。也可以是鹽的混合物。
同時具有酸性和鹼性基團的化合物可以形成內鹽。
為進行分離或純化以及在化合物進一步用作中間體的情況下，也可以採用藥學上不可接受的鹽，如苦味酸鹽。只有藥學上可接受的無毒性鹽可以用於治療目的，因此優選使用那些鹽。
有機部分R優選為未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、未取代或取代的環烷基或未取代或取代的環烯基；優選未取代的烷基。
「取代的」，不論何時用於一個部分，均指在各部分中的一個或多個氫原子、特別是至多5個、更特別是至多3個該氫原子彼此獨立地被相應數量的取代基替代，該取代基優選獨立地選自低級烷基如甲基、乙基或丙基；滷代-低級烷基如三氟代甲基；C6-C16-芳基特別是苯基或萘基(其中C6-C16-芳基特別是苯基或萘基為未取代或被一個或多個、特別是至多3個選自下列的部分取代滷素、羧基、低級烷氧基羰基、羥基、低級烷氧基、苯基-低級烷氧基、低級烷醯基氧基、低級烷醯基、氨基、N-低級烷基氨基、N，N-二-低級烷基氨基、N-苯基-低級烷基氨基、N，N-雙(苯基-低級烷基)-氨基、低級烷醯基氨基、滷代、滷代-低級烷基如三氟甲基、磺基、氨磺醯基、氨基甲醯基、N-低級烷基-氨基甲醯基、N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基如N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基、氰基、氰基-低級烷基和硝基)；C3-C10-環烷基特別是環丙基或環己基；羥基-C3-C8-環烷基如羥基-環己基；具有5或6個環原子和1-3個選自O、N和S的環雜原子的雜環基特別是哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉-1-基；羥基；低級烷氧基如甲氧基；滷代-低級烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基；苯基-低級烷氧基；氨基-低級烷氧基如2-氨基乙氧基；低級烷醯基氧基；羥基-低級烷基如羥基甲基或2-羥基乙基；氨基；N-低級烷基氨基；N，N-二-低級烷基氨基；N-苯基-低級烷基氨基；N，N-雙(苯基-低級烷基)-氨基；低級烷醯基氨基特別是乙醯基氨基、苯甲醯基氨基；氨基甲醯基-低級烷氧基；N-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基或N，N-二-低級烷基氨基甲醯基-低級烷氧基；脒基；N-羥基-脒基；胍基；氨基-低級烷基如氨基甲基或2-氨基乙基；脒基-低級烷基如2-脒基乙基；N-羥基脒基-低級烷基如N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基；滷素如氟、氯、溴或碘；羧基；低級烷氧基羰基；苯基-、萘基-或芴基-低級烷氧基羰基如苄基氧基羰基；低級烷醯基；磺基；低級鏈烷磺醯基如甲烷磺醯基(CH3-S(O)2-)；磷基(-P(＝O)(OH)2)；羥基-低級烷氧基磷醯基或二-低級烷氧基磷醯基；氨基甲醯基；單-或二-低級烷基氨基甲醯基；單-或二-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基；氨磺醯基；單-或二-低級烷基氨基磺醯基；硝基；氰基-低級烷基如氰基甲基和氰基。當然取代基只有在化學上可能的位置存在，而本領域專業技術人員能夠容易地確定(實驗上或理論上)能否存在取代基。例如如果具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)相連是不穩定的。
烷基優選具有至多20個、更優選至多12個碳原子且為直鏈或有一個或多個支鏈；優選低級烷基，特別是C1-C4-烷基，具體是甲基、乙基或正丙基。烷基為未取代或取代的，優選被一個或多個取代基取代，這些取代基獨立地選自上文「取代的」中所述的取代基。未取代的烷基、優選低級烷基特別優選作為有機部分R。
在相應的取代的烷基部分中，特別優選羥基-低級烷基，特別是2-羥基乙基和/或滷代-低級烷基，特別是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
鏈烯基優選為具有一個或多個雙鍵的部分且優選具有2-20個碳原子，更優選具有至多12個碳原子；並且為直鏈或具有一個或多個支鏈(取決於碳原子的數量)。優選為C2-C7-鏈烯基，特別是C3-C4-鏈烯基，如烯丙基或巴豆基。鏈烯基可以是未取代或取代的，特別是被一個或多個、更特別是至多三個如上文「取代的」中所述的取代基取代。取代基如氨基或羥基(具有游離可解離的氫)優選不與參與雙鍵的碳原子相連，並且優選不包括其它不夠穩定的取代基。優選未取代的鏈烯基，特別是C2-C7-鏈烯基。
炔基為優選具有一個或多個三鍵的部分，並優選具有2-20個碳原子、更優選至多12個碳原子；並且為直鏈或具有一個或多個支鏈(取決於碳原子的數量)。優選為C2-C7-炔基，特別是C3-C4-炔基，如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以為未取代或取代的，特別是被一個或多個、更特別是被至多3個如上文「取代的」中所定義的那些取代。取代基如氨基或羥基(具有游離可解離的氫)優選不與參與三鍵的碳原子相連，並且優選不包括其它不夠穩定的取代基。優選未取代的炔基，特別是C2-C7-炔基。
芳基優選具有一個不超過16個碳原子的環系，優選為單-、雙-或三-環，且為未取代或被取代，優選如上文「取代的」中所定義。芳基優選選自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基，並且優選在每種情況下是未取代的或低級烷基特別是甲基、乙基或正丙基、滷代特別是氟代、氯代、溴代或碘代、滷代-低級烷基特別是三氟甲基、羥基、低級烷氧基特別是甲氧基、滷代-低級烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、氨基-低級烷氧基特別是2-氨基-乙氧基、低級烷基特別是甲基或乙基、氨基甲醯基、N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基(特別是N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基)和/或氨磺醯基-取代的芳基特別是相應的取代的或未取代的苯基。
雜環基優選為連接環不飽和、飽和或部分飽和的雜環基團，並優選為單環或本發明更廣的方面的雙環或三環；具有3-24個、更優選4-16個環原子；其中至少在與式I或I*分子基團連接的環中有一個或多個、優選1-4個、特別是1或2個碳環原子被選自氮、氧和硫的雜原子取代，連接環優選具有4-12個、特別是5-7個環原子；雜芳基為未取代的或被一個或多個、特別是1-3個取代基取代，取代基獨立地選自上文「取代的」中所定義的取代基；特別是為選自下列基團的雜芳基基團氧雜環丙基(oxiranyl)、氮雜環丙烯基(azirinyl)、1，2-氧硫雜環戊基(oxathiolanyl)、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、硫代吡喃基、噻蒽基、異苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯並咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、吡喃醯基(pyranyol)、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、噠嗪基、嗎啉基特別是嗎啉代、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代、中氮茚基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯並咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯並呋喃基、二苯並呋喃基、苯並噻吩基、二苯並噻吩基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯並吡喃基、異苯並二氫吡喃基和苯並二氫吡喃基，這些基團每個均可以是未取代的或被1-2個選自下列基團的取代基取代低級烷基特別是甲基或叔-丁基、低級烷氧基特別是甲氧基和滷代特別是溴代或氯代。優選未取代雜環基，特別是哌啶基、哌嗪基、硫代嗎啉代或嗎啉代。
環烷基優選為C3-C10-環烷基，特別是環丙基、二甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，環烷基是未取代的或被一個或多個、特別是1-3獨立地選自上文「取代的」中所定義的取代基取代。
環烯基優選C5-C10-環烯基，特別是環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。環烯基是未取代的或被一個或多個、特別是1-3獨立地選自上文「取代的」中所定義的取代基取代。
無機部分優選滷素、羥基、氨基或硝基。
如果p為2或3，則虛線所代表的鍵和連接(CH2)p存在，或者如果p為0，則虛線所代表的鍵和連接(CH2)p不存在。
有機部分優選未取代或取代的烷基、未取代或取代的鏈烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜環基、未取代或取代的環烷基或者未取代或取代的環烯基、未取代或取代的烷氧基、未取代或取代的鏈烯基氧基、未取代或取代的炔基氧基、未取代或取代的芳基氧基、未取代或取代的雜環基氧基、未取代或取代的環烷氧基或者未取代或取代的環烯基氧基，或者未取代或取代的烷基氨基、未取代或取代的鏈烯基氨基、未取代或取代的炔基氨基、未取代或取代的芳基氨基、未取代或取代的雜環基氨基、未取代或取代的環烷基氨基或者未取代或取代的環烯基氨基。
有機部分優選烷基特別是低級烷基如甲基、乙基或丙基；滷代-低級烷基如三氟甲基；低級烷氧基如甲氧基；滷代-低級烷氧基如2，2，2-三氟乙氧基；滷代如氯代或溴代；苯基；苯基氨基；羥基苯基-氨基如4-羥基苯基氨基；氨基-低級烷基-氧基苯基氨基如[4-(2-氨基乙基)氧基]-苯基-氨基；氨基甲醯基苯基-氨基如4-氨磺醯基-苯基氨基；[N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基]-苯基-氨基如{N-[4-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基]-苯基}-氨基；具有1或2個選自N、O和S的雜原子的5-或6-元飽和雜環基，特別是哌啶基如哌啶-1-基、哌嗪基如哌嗪-1-基、嗎啉基如嗎啉代或者硫代嗎啉基如硫代嗎啉代。
鹼性有機部分選自文中有機部分所定義的部分，且具有鹼性(鹼)性質。優選的鹼性有機部分為哌啶基特別是哌啶-1-基、哌啶基-低級烷基特別是哌啶-1-基甲基、低級烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基或者低級烷基-哌嗪基-低級烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基。
如果R1、R2和R3中的任兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋，所述橋優選為亞甲二氧基(O-CH2-O)或亞乙二氧基(O-CH2-CH2-O)，並且通過氧原子與鄰近的碳原子相連，且剩餘的一個為氫或如上文定義的無機或有機部分。
術語「酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病的治療」意指預防或優選治療(包括緩解和/或治癒)所述疾病、特別是下文所述疾病。
如果沒有特別說明，隨後所述術語「用途」分別適當地或有利地包括任何一個或多個本發明的下列實施方案在治療(特別是酪氨酸)蛋白激酶依賴性疾病中的用途、在生產用於治療所述疾病的藥物組合物中的用途、二芳基脲衍生物治療所述疾病的使用方法、含有二芳基脲衍生物的藥物製劑用於治療所述疾病以及二芳基脲衍生物用於治療所述疾病。特別地，所治療並因此式I或I*化合物的用途所優選的疾病選自下文提到的(特別是酪氨酸)蛋白激酶依賴性(「依賴」也指「被支持」，不僅是「單純的依賴」)疾病，特別是相應的增殖性疾病，更特別是依賴ras、Abl、VEGF-受體酪氨酸激酶、Flt3和/或Bcr-Abl活性的疾病，特別是下文所述特定的酪氨酸蛋白激酶中的疾病。其它重要的激酶包括PDGF受體、c-KIT或EphB4受體。
在實施例中的新的式I或I*的二芳基脲衍生物或它其鹽或新的式I或I*化合物中，前提即如果X為NH，則每個R4彼此獨立地為不與餘下的式I或I*分別通過-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連的取代基，意指取代基是那些不包含任何這些橋的取代基。優選的是上下文中作為「有機部分」給出的取代基。
二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物具有有價值的藥理學性質，並可用於治療蛋白激酶依賴性疾病，特別是酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病，例如作為治療增殖性疾病的藥物。
本發明化合物作為c-Abl蛋白-酪氨酸激酶活性抑制劑的功效可以通過下列方法證實體外酶測定在96-孔板上根據Geissler等在Cancer Res.524492-4498，1992中所述的過濾結合測定法(filter binding assay)進行，變動如下克隆c-Abl的His標記的激酶域並如Bhat等在J.Biol.Chem.1997；27216170-16175所述表達於杆狀病毒Sf9系統。37kD蛋白(c-Abl激酶)經鈷金屬螯合柱、隨後經陰離子交換柱兩個步驟純化，收率為Sf9細胞1-2mg/L(Bhat等，作為參考)。考馬斯藍染色後經SDS-PAGE確定的c-Abl激酶的純度為＞90％。測定包含(總體積30μL)c-Abl激酶(50ng)、20mMTris HCl，pH 7.5、10mM MgCl2、10μM Na3VO4、1mM DTT和0.06μCi/測定[γ33P]-ATP(5μM ATP)，採用30μg/mL poly-Ala，Glu，Lys，Tyr-6∶2∶5∶1(Poly-AEKY，Sigma P1152)，含有1％DMSO。通過加入10μL250mM EDTA終止反應並將30μL反應混合物轉入Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)上，該膜預先用甲醇浸泡5分鐘、用水清洗，然後用0.5％H3PO4浸泡5分鐘並安裝於與真空源斷開的真空歧管上。點完所有樣本後，連接真空並將每孔用200μL 0.5％H3PO4清洗。除去膜並在振動器上用0.5％H3PO4(4次)和乙醇(1次)洗滌。室溫下乾燥後，將膜置於Packard TopCount 96-孔架中並加入10μL/孔Microscint TM(Packard)進行計數。使用該測試系統，式I或I*化合物呈現出的抑制性IC50值在0.001至100μM範圍內，通常在0.05和5μM之間。
VEGF-誘導的受體自磷酸化抑制可以通過進一步的細胞如轉染的CHO細胞的體外實驗來證實，該細胞永久表達人類VEGF-R2受體(KDR)，並於6-孔細胞培養板上在完全培養基(含10％胎牛血清＝FCS)中接種並於37℃、5％CO2中培養至它們呈現出約80％的匯合。然後用培養基(不含FCS，含0.1％牛血清白蛋白)稀釋所試化合物並加入細胞中。(對照組包含不含測試化合物的培養基)。於37℃培養2小時後，加入重組VEGF；VEGF終濃度為20ng/ml。於37℃再培養5分鐘後，用冰冷的PBS(磷酸鹽-緩衝鹽水)洗滌細胞2次並迅速溶解於每孔100μl的溶解緩衝液中。然後將溶解液離心除去細胞核並採用市售蛋白質分析試劑(BIORAD)測定上清液的蛋白濃度。然後溶解液可以直接使用或者必要時存放於-20℃下。
進行夾心ELISA以測定VEGF-R2磷酸化將VEGF-R2的單克隆抗體(例如Mab 1495.12.14；由H.Towbin，Novartis製備或類似單克隆抗體)固定於黑色ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96，得自Packard)上。然後洗滌該板並將餘下的游離蛋白-結合點用3％TopBlock(Juro，Cat.#TB232010)的含Tween 20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖單月桂酸脂，ICI/Uniquema)(PBST)的磷酸緩衝鹽水飽和。然後於4℃下將該細胞溶解液(每孔20μg蛋白)和與鹼性磷酸酶偶聯的抗磷酸酪氨酸抗體(PY20∶AP得自Zymed)一起在這些板中培養過夜。(再次洗滌該板)然後用發光的AP底物(DP-Star，即用，含Emerald II；Applied Biosystems)確定抗磷酸酪氨酸抗體與所捕獲的磷醯化受體的結合。發光度用Packard Top Count微孔板閃爍計數儀測定。陽性對照(用VEGF刺激)和負陰性對照(非VEGF刺激)信號的差異與VEGF-誘導的VEGF-R2磷酸化(＝100％)相對應。測試物質的活性以VEGF-誘導的VEGF-R2磷酸化抑制的百分比計算，其中誘導半數最大抑制的物質濃度定義為IC50(50％抑制的抑制劑量)。此時式I或I*化合物呈現的IC50在0.0003至20μM範圍內，優選0.001和10μM之間。
類似地，VEGF-R1抑制可以如下顯示採用Flt-1 VEGF受體酪氨酸激酶進行試驗。詳細步驟如下於室溫下，將30μl激酶(10ng Flt-1激酶域、Shibuya等，Oncogene5，519-24(1990))的20mM Tris-HCl pH 7.5溶液、3mM二氯化錳(MnCl2)、3mM氯化鎂(MgCl2)、10mM釩酸鈉、0.25mg/ml聚乙二醇(PEG)20000、1mM二硫代蘇糖醇和3μg/ml聚(Glu，Tyr)4∶1(Sigma，Buchs，瑞士)、8μM[33P]-ATP(0.2μCi)、1％二甲基亞碸以及0-100μM所試式I或I*化合物一起培養10分鐘。加入10μl的0.25M乙二胺四乙酸鹽(EDTA)pH7終止反應。採用多路分配器(LAB SYSTEMS，USA)將20μl等分試樣施加於PVDF(＝聚二氟乙烯)Immobilon P膜(Millipore，USA)，微量滴定過濾器通過Millipore連接至真空。隨後完全除去液體，順次將膜用0.5％的磷酸浴(H3PO4)洗滌4次，用乙醇洗滌1次，每次於搖晃下培養10分鐘，然後安裝於Hewlett Packard TopCount Manifold並於加入10μl Microscint(β-閃爍計數液)後測定放射性。IC50值由在三種條件下(通常0.01、0.1和1μmol)每一化合物的抑制百分比的線性回歸分析來確定。可以發現式I或I*化合物的IC50值為0.01-100μM，優選為0.01-50μM。
Flt3激酶抑制如下測定採用杆狀病毒供體載體pFbacG01(GIBCO)產生表達人類Flt-3細胞質激酶域胺基酸區胺基酸563-993的重組杆狀病毒。Flt-3細胞質域的編碼序列通過PCR自人c-DNA庫(Clontech)擴增。經擴增的DNA片段和pFbacG01載體可以通過BamH1和HindIII消化而至相容以用於連接。連接這些DNA片段得到杆狀病毒供體質粒Flt-3(1.1)。病毒的產生、Sf9細胞中的蛋白表達和GST-融合蛋白的純化如下進行病毒的產生將包含Flt-3激酶域的轉移載體(pFbacG01-Flt-3)轉染至DH10Bac細胞系(GIBCO)，並將轉染細胞接種於選擇性瓊脂板上。未在病毒基因組中插入融合序列的集落(由細菌攜帶)是藍色的。精選單一的白色集落並經標準質粒純化步驟自細菌分離病毒DNA(bacmid)。然後採用脂質體轉染(Cellfectin)試劑，將Sf9或Sf21細胞(美國典型菌種保藏中心)在燒瓶中用病毒DNA轉染。
Sf9細胞中小規模蛋白表達的測定自轉染細胞培養液中收集包含病毒的培養基並用於感染以增加其滴度。將兩輪感染後得到的含有病毒的培養基用於大規模蛋白表達。為進行大規模蛋白表達，在100cm2圓形組織培養板上接種5×107細胞/板並用1mL含病毒的培養基(約5MOIs)感染。3天後，將細胞自板上刮除，並於500rpm離心5分鐘。將10-20、100cm2板產生的細胞沉澱物重混懸於50mL冰冷的溶解緩衝液(25mM Tris-HCl，pH7.5，2mM EDTA、1％NP-40、1mM DTT、1mM PMSF)中。將細胞在冰上攪拌15分鐘，然後於5000rpms離心20分鐘。
GST-標記蛋白的純化將經離心的細胞溶解液置於2mL穀胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上，用10mL的25mM Tris-HCl，pH 7.5、2mM EDTA、1mM DTT、200mM NaCl洗滌3次。然後用10份(每份1mL)25mMTris-HCl，pH 7.5、10mM還原型穀胱甘肽、100mM NaCl、1mM DTT、10％甘油洗脫GST-標記蛋白，並於-70℃保存。
酶活性的測定使用純化GST-Flt-3的酪氨酸蛋白激酶測定在含有200-1800ng酶蛋白(基於特定活性)、20mM Tris-HCl，pH 7.6、3mM MnCl2、3mM MgCl2、1mM DTT、10μM Na3VO4、3μg/mL聚(Glu，Tyr)4∶1、1％DMSO、8.0μM ATP和0.1μCi[γ33P]ATP的終體積為30μL的溶液中進行。在抑制劑存在或不存在下測定活性，該測定通過測量33P自[γ33P]ATP向聚(Glu，Tyr)底物的摻入而進行。該測定(30μL)於室溫、下文所述條件下、在96-孔板中進行20分鐘，並加入20μL的125mM EDTA終止反應。隨後，將40μL反應混合物轉至Immobilon-PVDF膜(Millipore，Bedford，MA，USA)，該膜預先用甲醇浸泡5分鐘、用水衝洗，然後用0.5％ H3PO4浸泡5分鐘，並安裝於與真空源斷開的真空歧管上。點完所有樣本後，連接真空，並將每孔用200μL 0.5％ H3PO4清洗。除去膜並在振動器上用1.0％H3PO4洗滌4次，用乙醇洗滌1次。於室溫乾燥後，將膜置於PackardTopCount 96-孔架並加入10μL/孔Microscint TM(Packard)進行計數。IC50值由每一化合物一式兩份在四個濃度(通常為0.01、0.1、1和10μM)下的抑制百分比的線性回歸分析計算。一個蛋白激酶活性單位定義如下於37℃，每分鐘每mg蛋白將1nmole的33P ATP自[γ33P]ATP轉至底物蛋白。此時式I或I*化合物呈現的IC50值在0.005至20μM範圍內、優選在0.01至10μM的範圍內。
Bcr-Abl抑制可以通過捕捉式ELISA如下確定用p210 Bcr-Abl表達載體pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)轉染的鼠骨髓祖細胞系32Dcl3得自JGriffin(Bazzoni等，J.Clin Invest.98，521-8(1996)；Zhao等，Blood90，4687-9(1997))。該細胞表達具有組成型活性abl激酶的融合bcr-abl蛋白並以生長因子-非依賴性方式增殖。使細胞在RPMI 1640(AMIMED；cat #1-41F01)、10％胎牛血清、2mM穀氨醯胺(Gibco)(「完全培養基」)中增加，工作儲備物(working stock)通過在冷凍介質(95％胎牛血清、5％二甲基亞碸(SIGMA，D-2650)中冷凍每瓶2×106細胞來製備。融化後，使用最大10-12傳代的細胞用於試驗。得自Upstate Biotechnology的抗體抗-abl SH3域cat.#06-466用於ELISA。為檢測bcr-abl磷酸化，使用了得自ZYMED的用鹼性磷酸酶(PY10(AP))標記的抗-磷酸酪氨酸抗體AbPY20(cat.#03-7722)。作為比較和參比化合物，採用了甲烷磺酸(單甲磺酸鹽)鹽形式的(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲醯基氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺(STI571)(商標Gleevec或Glivec，Novartis)。用DMSO製備10mM的儲備溶液並存放於-20℃。為進行細胞測定，將儲備溶液用完全培養基分兩步(1∶100和1∶10)稀釋，得到起始濃度10μM，隨後用完全培養基製備連續三倍的稀釋液。採用此方法不會碰到溶解性問題。類似地處理所試式I或I*化合物。為進行測定，在96孔圓底組織培養板的每孔中接種50μl 200』000 32D-bcr/abl細胞。一式三份將50μl每孔的測試化合物的連續三倍稀釋液加至細胞中。測試化合物的終濃度為如5μM低至0.01μM。未處理的細胞用作對照。於37℃、5％ CO2下，使化合物與細胞一起培養90分鐘，隨後於1300rpm離心組織培養板(Beckman GPR離心機)並小心吸除上清液，但要注意不能除去任何沉澱的細胞。加入150μl溶解緩衝液(50mM Tris/HCl，pH 7.4、150mM氯化鈉、5mM EDTA、1mMEGTA、1％ NP-40(非離子型洗滌劑，Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，德國)、2mM正釩酸鈉、1mM苯基甲基磺醯氟、50μg/ml抑酶肽和80μg/ml亮抑肽酶)溶解細胞沉澱，並立即用於ELISA或冷凍保存於-20℃直至使用。於4℃下以200ng、每孔50μl PBS將抗-abl SH3域抗體包被於黑色ELISA板(Packard HTRF-96黑色板；6005207)過夜。用200μl/孔含有0.05％ Tween 20(PBST)和0.5％ TopBlock(Juro，cat.#TB232010)的PBS洗滌3次後，將殘餘蛋白結合點於室溫下用200μl/孔PBST、3％TopBlock封閉4小時，隨後於4℃下與50μl未處理的或用測試化合物處理的細胞溶解液培養(每孔20μg總蛋白)3-4小時。洗滌3次後，加入用封閉緩衝液稀釋至0.5μg/ml的50μl/孔PY20(AP)(Zymed)並培養過夜(4℃)。為進行所有的培養步驟，將該板用板密封物覆蓋(Costar，cat.#3095)。最後，將板用洗滌緩衝液再洗滌3次並用去離子水洗滌1次，隨後加入90μl/孔含Emerald II的AP底物CPDStar RTU。然後將用Packard Top SealTM-一種板密封物(cat.#6005185)密封的板於室溫、黑暗下培養45分鐘，通過用Packard Top Count微孔板閃爍計數儀(Top Count)測定每秒計數(CPS)而對發光進行定量。為使ELISA達到最終優化，將生長、處理並溶解在96孔組織培養板中的50μl細胞生長溶解液直接自這些板中轉移至用50ng/孔得自Upstate的兔多克隆抗-abl-SH3域AB 06-466包被的ELISA板上。抗-磷酸酪氨酸AB PY20(AP)的濃度可以減至0.2μg/ml。如上文所述洗滌、封閉並與發光底物培養。如下獲得定量計算得自未處理的32D-bcr/abl細胞溶解液的ELISA讀數(CPS)與測定背景(所有成分，但沒有細胞溶解液)的讀數之間的差異並計為100％，反映這些細胞中存在的組成型磷醯化bcr-abl蛋白。化合物對bcr-abl激酶活性的活性以bcr-abl磷酸化減少的百分比表示。IC50值通過圖形內-或外推法由劑量反應曲線來確定。此時式I或I*化合物優選呈現出的IC50值在20nM至200μM之間。
除了抑制上述蛋白激酶外，式I或I*化合物也可以抑制其它參與由營養因子介導的信號傳輸的酪氨酸蛋白激酶，例如src激酶家族的激酶，如特別是c-Src激酶；PDGF受體酪氨酸蛋白激酶家族的成員，例如PDGF受體(PDGF-R)、c-Kit、VEGF-R和/或FGF-R；所有這些參與了動物、特別是哺乳動物細胞、包括人類細胞的生長調節和轉化。適當的測定法描述於Andrejauskas-Buchdunger等，Cancer Res.52，5353-8(1992)。
因此，根據本發明有用的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物，即抑制所述蛋白激酶活性、特別是上下文所述的酪氨酸蛋白激酶的本發明化合物可以用於治療蛋白激酶依賴性疾病。所述蛋白激酶依賴性疾病特別指增殖性疾病、優選良性或特別是惡性腫瘤(例如腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、成膠質細胞瘤和大量的頸部和頭部腫瘤以及白血病)。所述化合物可以使腫瘤消退並預防腫瘤轉移的形成和(也包括微小)轉移的生長。另外，它們也可以用於表皮過度增殖(即銀屑病)、前列腺增生，以及用於治療瘤形成，特別是上皮特徵的瘤形成，例如乳腺癌。也可能採用式I或I*化合物用於治療若干或特別是個別酪氨酸蛋白激酶參與的免疫系統疾病；另外，式I或I*化合物也可以用於治療中樞或周圍神經系統疾病，所述疾病中涉及由至少一種酪氨酸蛋白激酶、特別是選自具體提及的那些激酶參與的信號傳輸。
p21ras致癌基因是一種人類實體腫瘤發展和擴散的主要的致病因素，並且在30％的所有人類癌症中有突變。如果降低ras突變癌細胞中內生GTPase的活性，則可調節對下遊效應器如raf激酶的組成型生長信號。因此抑制raf激酶信號通路可以用於抑制活性ras的效果。因此可用作ras抑制劑的本發明的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物特別適於治療與ras過度表達或過度活性相關的疾病。
血管內皮生長因子受體-2(VEGF-R2；KDR)在初級血管內皮上選擇性表達並且是正常血管生長所必需的。為生長超出最小範圍，腫瘤必須生成新的血管。血管生成或新血管的生長是實體腫瘤生長的重要步驟。對許多癌症來說，腫瘤的血管化程度是侵襲性疾病和轉移的潛在性提高的負面預兆。最近對腫瘤-相關的血管生成的分子基礎的研究確定了幾種潛在的治療目標，包括血管生成因子血管內皮生長因子(VEGF)的受體酪氨酸激酶(參見Zeng等，J.Biol.Chem.276(35)，32714-32719(2001))。因此可以用作KDR抑制劑的本發明的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物特別適於治療與VEGF受體酪氨酸激酶過度表述相關的疾病。在這些疾病中，特別是視網膜病、老年黃斑病變、銀屑病、血管母細胞瘤、血管瘤、動脈硬化、炎性疾病如類風溼性或風溼性炎性疾病特別是關節炎如類風溼性關節炎或其它慢性炎性病症如慢性哮喘、動脈或移植後動脈硬化、子宮內膜異位以及特別是腫瘤性疾病，例如所謂的實體腫瘤(特別是胃腸道癌症、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌、膀胱癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌、腦癌、黑素瘤、卡普西氏肉瘤、頭和頸鱗狀細胞癌、惡性胸膜間皮瘤、淋巴瘤或多發性骨髓瘤)和液體性腫瘤(如白血病)是特別重要的。
Flt3(FMD樣酪氨酸激酶)特別表達於造血祖細胞和淋巴和骨髓系統的祖細胞。Flt3基因的異常表達已被證實存在於成人和兒童白血病，包括AML(急性粒細胞白血病)、伴三系脊髓發育不良的AML(AML/TMDS)、ALL(急性淋巴細胞白血病)、CML(慢性粒細胞白血病)和骨髓增生異常症候群(MDS)，因此這些疾病都是式I或I*化合物優選治療的疾病。已經發現Flt3的活性突變約佔AML患者的25-30％。因此有更多的證據表明Flt3在人類白血病中的作用，且本發明的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物，用作Flt3抑制劑時特別地可用於這些類型疾病的治療(參見Tse等，Leukemia15(7)，1001-1010(2001)；Tomoki等，Cancer Chemother.Pharma-col.48(Suppl.1)，S27-S30(2001)；Birkenkamp等，Leukemia15(12)，1923-1921(2001)；Kelly等，Neoplasia99(1)，310-318(2002))。
在慢性粒細胞白血病(CML)中，造血幹細胞(HSCs)互相平衡的染色體異位形成了BCR-ABL雜合基團。後者編碼致癌Bcr-Abl融合蛋白。然而ABL編碼精密調節的蛋白酪氨酸激酶，而該激酶在調節細胞增殖、粘連和調亡中起到至關重要的作用，Bcr-Abl融合基因編碼組成型活性激酶，其轉化HSCs以生成一種顯型，該顯型呈現出克隆增殖異常、粘附骨髓基質的能力降低和對誘變刺激的凋亡應答減少，從而能夠不斷積累更為惡性的轉化物。所形成的粒細胞不能發育為成熟的淋巴細胞並釋放入循環系統，引起成熟細胞的缺乏並增加了對感染的易感性。已經述及Bcr-Abl的ATP-競爭性抑制劑抑制活性有絲分裂和抗-凋亡途徑的激酶(如P-3激酶和STAT5)，從而導致BCR-ABL顯型細胞死亡並因此提供了CML的有效治療方法。可用作Bcr-Abl抑制劑的本發明的二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物因此特別適於治療與Bcr-Abl過度表達相關的疾病、特別是白血病如白血病，例如CML或ALL。
式I或I*化合物由於其作為PDGF受體抑制劑的活性，也特別適於治療增殖性疾病，特別是小細胞肺癌、動脈硬化、血栓形成、銀屑病、硬皮病或纖維化。
也有試驗證明式I或I*化合物在體內的抗腫瘤活性體內抗腫瘤活性如下測定例如採用乳腺癌細胞系如人雌激素依賴性乳腺癌MCF-7(ATCCHTB22)或ZR-75-1(ATCCCRL1500)，或非雌激素依賴性乳腺癌MDA-MB468(ATCCHTB132)或MDA-MB231(ATCCHTB26)；結腸癌細胞系如結腸癌Colo 205(ATCCCCL222)；成膠質細胞瘤細胞系如成膠質細胞瘤U-87MG(ATCCHTB14)或U-373MG(ATCCHTB17)；肺癌細胞系如「小細胞肺癌」NCI-H69(ATCCHTB119)或NCI-H209(ATCCHTB172)，或肺癌NCI-H596(ATCCHTB178)；皮膚腫瘤細胞系如黑素瘤Hs294T(ATCCHTB140)或A375(ATCCCRL1619)；生殖泌尿系統的腫瘤細胞系如卵巢癌NIH-Ovcar3(ATCCHTB161)，以及前列腺癌DU145(ATCCHTB81)或PC-3(ATCCCRL1435)，或者膀胱癌T24(ATCCHTB4)；上皮癌如上皮癌KB31；或者(特別是白血病)K562細胞(美國典型菌種保藏中心，Mannassas，VA)或人CFU-G細胞(CFU-G代表粒細胞菌落形成單元，並且代表早期且確定的粒細胞形成前體細胞，該細胞在血流或骨髓中循環)，每一細胞均植入雌性或雄性Balb/c裸鼠。其它細胞系包括白血病細胞系如K-562、SUPB15、MEG01、Ku812F、MOLM-13、BaF3、CEM/0、JURKAT/0或U87MG。
將各個細胞(每100ml磷酸鹽緩衝液生理鹽水最少2×106細胞)向載體小鼠(如每細胞系4-8小鼠)皮下注射後形成腫瘤。治療開始前，將得到的腫瘤連續經過至少三次移植。在異氟烷(Abbott，瑞士)麻醉下，採用13-號套針將腫瘤片段(每個約25mg)皮下注入動物左肋腹進行植入。此外，給植入雌激素依賴性腫瘤的小鼠供給雌激素小丸(採用質量適於藥物用途的1.0cm管，Dow Chemicals，含5mg雌二醇，Sigma)。一旦腫瘤平均尺寸達到100mm3，治療即按常規開始(即在低或中度腫瘤負荷下)。每周一次、兩次或三次(取決於細胞系的腫瘤生長)及最後一次治療後24小時通過測定垂直直徑來確定腫瘤的生長。對於腫瘤，腫瘤體積根據式L×D×p/6確定(參見Evans，B.D.，Smith，I.E.，Shorthouse，A.J.和Millar，J.J.，Brit.J.Cancer，45466-468，1982)。抗腫瘤活性以T/C％表示(治療組動物的腫瘤體積的平均增長除以對照組動物的腫瘤體積的平均增長乘以100)。腫瘤衰退率(％)代表最小腫瘤體積與治療開始時的腫瘤體積相比的百分比。處死腫瘤直徑超過1.5至2cm3的各個動物。白血病的嚴重程度是通過測定經白血病細胞系致瘤的動物的外圍白細胞數量以及脾和胸腺的重量來評價。
施用二芳基脲衍生物、特別是式I或I*化合物或它們的鹽的示例性(非限制性)方案是每日施用，劑量優選長時間每日1-3次，可能的話直至疾病治癒，或者如果只得到緩解治療，則根據需要儘可能拉長治療時間；或者，可以治療例如5天，和/或在第1、4和9天施用，在一定的無治療時間後循環治療。或者也可以一天治療幾次(如2-5次)或連續施用治療(如灌注)，如按照上述的時點。通常，施用為口服或胃腸外、優選口服方式進行。測試化合物優選用水或無菌0.9％鹽水稀釋。
如果沒有特別指明，所有人腫瘤細胞系得自美國典型菌種保藏中心(ATCC，Rockville，MD.，USA)，並且如果沒有特別指明，需在所建議的含相應的添加劑的培養基中培養(ATCC培養條件)。c-sis-和v-sis-轉化的BALB/c 3T3細胞得自Dr.C.Stiles(Dana Farber Cancer Institute，Boston，MA，USA)。它們在「Dulbecco′s改進的Eagle′s培養基」(DMEM)中培養，其補充有10％牛血清和濃度為0.2mg/ml的潮黴素B或濃度為0.5mg/ml的G418。將BALB/c AMuLV A.6R.1細胞(ATCC)置於DMEM中，並補充10％的胎牛血清。
式I或I*的二芳基脲衍生物的藥理學活性可以例如通過主要如下文所述的臨床研究或試驗過程中得到證實。
適當的臨床研究為例如在患有一種上述腫瘤疾病的患者中進行的開放、非隨機的劑量漸增研究。對增殖性疾病的益處可以直接通過這些研究結果或本領域技術人員所知的研究設計的變化來確定。治療的效果可以在這樣的研究中確定例如在腫瘤形成後18或24周後每六周進行放射測定，如果是白血病，例如通過測定異常白細胞數量並染色單核細胞和/或藉助測定最小殘留病灶(MRD)例如通過FACS-LPC MRD或PCR確定。
或者，安慰劑-對照的雙盲研究可以用於證明本發明有用的二芳基脲衍生物、特別是文中提到的式I或I*化合物的益處。
本發明有用的二芳基脲衍生物、特別是式I化合物、優選新的式I化合物可以根據本領域已知的方法製備，特別是(a)為合成式I化合物，其中如果p為0，則X為NR，或者如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p以及虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，且G、Z、A、A』、Y1、Y2、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、p和r具有式I給出的含義，使式II氨基化合物 其中X如上定義，且R4、R5、A、A』、Y1、Y2、m、n、p、r和虛(間隔)線所代表的鍵具有式I給出的含義，與式III的異氰酸酯反應，O＝C＝N-G-Z (III)其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定義，或者(b)為合成式I化合物，其中m為0(且因此Y2不存在)，n為1，Y1為O且G、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、A、A』、p和r如式I化合物所定義，將式IV的羥基化合物
其中G、Z、X、R1、R2、R3、R5、p和虛(間隔)線所代表的鍵具有式I所給出的含義，與式V的滷代化合物醚化， 其中R4和r具有式I化合物所給出的含義且Hal為滷代，特別是氯代，或者(c)為合成式I化合物，其中p為0，X為CHK，特別是CH2，且G、Z、K、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A』、m、n和r具有式I化合物給出的含義，使式VI的羧基化合物或它們的反應性衍生物 其中K為低級烷基或優選氫，且A、A』、Y1、Y2、R4、R5、m、n和r具有式I化合物給出的含義，與式VII的氨基化合物縮合，H2N-G-Z (VII)其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定義，或者(d)為合成式I化合物，其中X為NH、p為0且G、Z、A、A』、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、m、n且r具有式I給出的含義，使式VIII的異氰酸酯
其中R4、A、A』、Y1、Y2、m、n、r和R5如式I化合物所定義，與式IX的氨基化合物反應，H2N-G-Z (IX)其中G、Z、R1、R2和R3如式I化合物所定義，並且如果需要，經(a)、(b)、(c)或(d)後，將可得到的式I化合物轉化為不同的式I化合物，將可得到的式I化合物的鹽轉化為游離化合物或不同的鹽，或將可得到的游離式I化合物轉化為鹽；和/或將可得到的式I化合物異構體的混合物分離為單獨的異構體；其中在所有所述反應中，如果需要，不參與反應的起始原料的官能團以被易除去的保護基保護的形式存在，並且隨後將任何保護基除去。
優選下列反應條件，分別是除非文中特別指出，在本文範圍內，只有不是特別需要的式I終產物的組成部分的易除去基團才定義為「保護基」。用保護基保護官能團、保護基本身以及它們的裂解反應描述於例如標準教科書中，如J.F.W.McOmie，「有機化學中的保護基」，Plenum出版社，倫敦和紐約1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，「有機合成中的保護基」，第三版，Wiley，紐約1999；「肽」；第3卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，Academic出版社，倫敦和紐約1981；「Methoden der organischen Chemie」(有機化學方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，「Aminosuren，Peptide，Proteine」(胺基酸、肽、蛋白質)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982，以及Jochen Lehmann，「Chemie der KohlenhydrateMonosaccha-ride und Derivate」(碳水化合物化學單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保護基的一個特徵是它們可容易地除去(即不發生不必要的副反應)，如通過溶劑分解、還原、光解作用或備選地在生理條件下除去(如酶裂解)。
OH基團的保護基，即三-低級烷基甲矽烷基如叔丁基-二甲基甲矽烷基，可以例如在氟陰離子存在下除去，如與適當的氟化銨如叔丁基氟化銨反應，或優選在氮鹼特別是吡啶存在下與HF反應，在適當的非質子溶劑特別是醚如四氫呋喃、腈如乙腈或它們的混合物中，在0至50℃下、例如室溫下反應。
反應(a)和(d)優選在適當的溶劑中進行，如醚如四氫呋喃(其它溶劑如甲苯也可以特別地以少量存在)，優選於0-50℃如室溫下進行。
反應(b)，即醚的形成，優選在金屬醇化物、特別是鹼金屬醇化物如叔丁醇鉀存在下、在適當的溶劑如N，N』-二甲基亞丙基脲或二-低級烷基-低級烷醯基醯胺如二甲基甲醯胺或它們的混合物中、於優選的溫度50℃至反應混合物的回流溫度如100℃下進行反應。
醚的形成也可以在Hartwig-Buchwald類醚化反應的條件下進行(參見如Mann等，J.Am.Chem.Soc.121(13)，3224-5(1999)或Aranyos等，J.Am.Chem.Soc.121，4369-78(1999))。
反應(c)，即醯胺鍵的形成，優選在肽鍵形成的標準條件下進行(縮合反應)。在式I化合物的反應性衍生物中，羧基也被官能化為活化酯(反應形式)。然而，反應性羧基優選原位合成(例如採用在肽化學中常規的試劑，如為製備1-羥基苯並三唑、琥珀醯亞胺-或N-羥基琥珀醯亞胺酯，或進行原位衍生化，使用縮合劑例如碳二亞胺如二環己基碳二亞胺、羰基咪唑、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽-N-氧化物(HATU)；2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(HBTU)、2-(吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(TPTU)；或苯並三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)或類似的試劑)。縮合反應優選在縮合劑、特別是HBTU存在下、在非質子極性溶劑、優選N，N-二-(低級烷基)-低級烷醯基醯胺如二甲基甲醯胺中、在優選溫度0-50℃如在室溫下進行。
式I化合物可以轉化為不同的式I化合物。
特別是下列轉化值得注意在其中A和/或A』為N的式I化合物中，N可以通過氧化反應被氧化為N→O，該反應在過氧化物、特別是過苯甲酸衍生物如3-氯過苯甲酸存在下、在鹼如鹼金屬碳酸鹽如碳酸鈉存在下並在適當的溶劑如滷化烴如氯仿或二氯甲烷存在下進行。
在其中存在低級烷氧基特別是甲氧基的取代基R4的式I化合物中，該取代基可以轉化為相應的羥基取代基R4，該反應例如在醇如乙醇中、在酸如HCl存在下、優選在升高的溫度如回流下進行，或在碘化三-低級烷基矽烷、特別是Me3Si-I存在下、在適當的溶劑如氯化烴如氯仿或二氯甲烷中、於升高的溫度例如40-60℃下進行。然後相應的羥基可以通過互變異構將氫轉移至具有雙鍵的相鄰的碳原子上以形成氧代基團，由此如果A和A』只有一個為N，得到吡啶-酮-基部分，如果均為N，則得到嘧啶-酮-基部分。
具有至少一個成鹽基團的式I化合物的鹽以常規方法製備。例如，具有酸基團的式I化合物的鹽可以這樣形成，例如通過將該化合物用金屬化合物如適當的有機羧酸的鹼金屬鹽如2-乙基己酸鈉鹽處理、用有機鹼金屬或鹼土金屬化合物如相應的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、用相應的鈣化合物或用氨或適當的有機胺處理，優選採用化學計算量的或僅輕微過量的成鹽劑。式I化合物的酸加成鹽以常規方法得到，如通過將化合物用酸或適當的陰離子交換劑處理。包含酸性和鹼性成鹽基團如游離羧基和游離氨基的式I化合物的內鹽可以這樣形成，例如通過將鹽如酸加成鹽用如弱鹼或通過用離子交換劑中和為等電位點。
鹽可以以常規方式轉化為游離化合物；金屬和銨鹽可以例如通過用適當的酸處理轉化，酸加成鹽可以例如通過用適當的鹼處理轉化。
根據本發明可得到的異構體的混合物可以以已知的方法分離為單獨的異構體；非對映異構體可以這樣分離如通過在多相溶劑混合物之間分配、重結晶和/或層析分離，例如通過矽膠或如通過反相柱中壓液相色譜，外消旋物可以這樣分離如通過用光學純的成鹽試劑形成鹽並將這樣得到的非對映異構體混合物分離，例如藉助分步結晶或通過光學活性柱材料色譜分離。
根據標準方法可以處理和/或純化中間體和終產物，如通過色譜法、分配法、(重-)結晶等方法。
起始原料如果沒有特別指出，在下列合成原料的描述中，G、Z、X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A』、m、n、p和r具有式I化合物所示含義。式II-IX的原料是已知的、市售可得和/或可以根據本領域已知的方法製備；特別地，它們可以採用實施例所述方法製備。
在隨後一些優選原料的優選合成方法的描述中，不應參與各反應的官能團可以以保護形式存在並且保護基可以在適當的步驟中除去；對於保護基，它們的導入和除去可以參考標準教科書和上文已提及的方法。
式II化合物，如其中Y1為O且Y2不存在或為CH2，n為1且m為0或1，X為NH且p為0，優選通過使式X的羥基化合物 其中A、A』、R4和r具有式I所示含義，優選A和A』只有一個為N，另一個為CH，且OH在N的對位，與式XI化合物反應而製備， 其中R5如式I所定義，Z1為滷代，特別是溴代或碘代，且Y2不存在(m＝0)或為CH2(m＝1)，該反應在鹼特別是鹼金屬碳酸鹽如碳酸鉀和CuBr或CuI存在下、如果需要在溶劑中進行，得到式XII化合物，
其中A、A』、R4、R5、Y1、Y2、n、m和r具有式X和XI給出的含義，然後在適當的催化劑特別是Raney-Co或更優選Raney-Ni存在下、在適當的溶劑例如醇如甲醇中將式XII化合物用氫還原，得到相應的式II的氨基化合物(X為NH，p為0)。
或者，為合成式II化合物，其中除X為其中R具有式I給出的含義的NR外，所有部分具有式X、XI和XII給出的含義，使式XIII化合物 其中R4和r如式I定義，Z2為滷代特別是氯代，A為N或CH，A』為N且Z2優選在N(A或A』)的對位，與式XIV化合物反應， 其中R具有式I所示含義，Y2和m以及R5如式XI定義(優選Y2不存在，m＝0)，反應在鹼金屬醇化物如叔-丁醇鉀存在下、在適當的溶劑如N，N-二-低級烷基-低級烷醯基醯胺如二甲基甲醯胺和/或N，N』-二甲基亞丙基脲中進行，得到相應的式II化合物。另外備選地，式II化合物，其中A和A』均為氮，X為NH且其餘的部分如得自式XII化合物的式II化合物所定義，可如下獲得使式XIII化合物，其中A和A』為N且R4、r和Z2如式XIII所定義，與式XV化合物反應， 其中Y2、m和R5具有式XIV化合物給出的含義，反應在鹼特別是鹼金屬氫氧化物如鈉氫氧化物存在下、在水溶劑如水和酮如丙酮的混合物中進行，得到式XII化合物，其中A為N，A』為N，Y1為O，n為1、Y2為CH2(m＝1)或不存在(m＝0)，然後如式XII化合物所述還原為相應的式II氨基化合物。
式II化合物，其中X為氮且p為2或3，Y1為O(n＝1)且Y2不存在(m＝0)或為CH2(m＝1)，同時A、A』、R4、R5和r具有式I給出的含義，優選如下製備使式XVI化合物 其中D為CH2或CH＝CH且Y2、m和R5如適才所定義，與上文定義的式XIII化合物反應，反應在鹼金屬醇化物如叔丁醇鉀存在下、在適當的溶劑如N，N-二-低級烷基-低級烷醯基醯胺如二甲基甲醯胺和/或N，N』-二甲基亞丙基脲中進行，得到相應的式XVII化合物， 其中A、A』、R4、R5、r、Y2、m和D如適才所定義。然後將具有D的環中的雙鍵還原，優選採用適當的複合氫化物特別是氰基硼氫化鈉(NaBH3CN)、在有機酸特別是乙酸中進行，得到相應的式II化合物。備選地，也可以首先還原具有D的環中的雙鍵，然後與式XIII化合物反應，可得到式II化合物。
式III或VIII化合物可以例如自相應的胺化合物(用-NH2代替-N＝C＝O)合成，例如與光氣或三光氣在適當的叔氮鹼如吡啶中反應。
式IV化合物是本領域已知的或可以根據本領域已知的方法製備；例如，式IV化合物，其中X為CHK，其中K為低級烷基或氫且p為0，可以通過使式XVIII化合物或它們的反應性衍生物
其中p和X如適才所定義，與如上定義的式VII化合物縮合得到；反應性衍生物和反應條件相應於上文式VI化合物與式VII化合物的反應中所述。得到相應的式IV化合物。
式V、VI和VII化合物是已知的、可通過本領域已知的方法或類似於上文所述方法製備和/或市售可得。
其它原料也是本領域已知的、可以根據本領域已知的方法製備如類似於上文所述方法或實施例中所述方法製備和/或市售可得。原料也可以根據或類似於WO 00/42012、WO 00/41698、WO 99/32436和WO 99/32463中所述方法獲得。
本發明也涉及新的原料和/或中間體以及它們的製備方法。所採用的原料和所選擇的反應條件優選那些可以得到優選化合物的原料和條件。
通用反應條件以下所述通用於上下文中提及的所有方法，優選上下文中具體提到的反應條件所有上文所述方法步驟均可以在本身已知的反應條件下進行，優選特別給出的那些不存在或通常存在溶劑或稀釋劑，優選的溶劑或稀釋劑是對所用試劑惰性並溶解它們的那些，反應可以存在或不存在催化劑、縮合或中和劑，例如離子交換劑如陽離子交換劑(如H+型)，這取決於反應和/或反應物的性質，反應在降低、正常或升高的溫度下進行，如溫度範圍約-100℃至約190℃、優選自約-80℃至約150℃、例如自-80℃至-60℃、室溫、自-20至40℃或回流溫度，於大氣壓下或密封容器中，適當時於壓力和/或惰性氣氛如於氬氣氛或氮氣氛下進行。
在所有的反應階段中，形成的異構體的混合物可以分離為單獨異構體，例如非對映異構體或對映異構體，或分離為任何所需的異構體的混合物，如外消旋物或非對映異構體的混合物，例如以類似於「附加的方法步驟」中所述方法進行。
除非在方法說明中特別指出，適於任何特定反應的溶劑可從中選擇的溶劑包括具體所提及的那些，或者例如水、酯如低級鏈烷酸低級烷基酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如二乙醚)或環狀醚(例如四氫呋喃或二噁烷)、液體芳族烴如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、滷化烴如二氯甲烷或氯仿、醯胺如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺、鹼如雜環氮鹼(如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低級鏈烷酸酐(如乙酸酐)、環狀、直鏈或支鏈烴如環己烷、己烷或異戊烷，或這些溶劑的混合物，如水溶液。這樣的溶劑混合物也可以用於進行處理，例如通過層析或分離。
化合物，包括它們的鹽，也可以以水合物的形式獲得，或者它們的晶體可以例如包括用於結晶的溶劑。可以存在不同的晶體形式。
本發明也涉及這些形式的方法，其中可作為中間體在方法的任何步驟獲得的化合物均用作原料，然後進行剩餘的方法步驟，或其中原料在反應條件下形成或以衍生物的形式例如保護形式或鹽形式使用，或者根據本發明方法可得到的化合物在方法條件下生成並經進一步原位處理。在本發明的方法中，優選使用的原料是可以產生文章開始所描述的特別有價值的新的式I化合物的那些原料。特別優選的反應條件與在實施例中所述相同或類似。
本發明優選的實施方案在下列優選的實施方案中，通用表述可以被上下文中相應的更特定的定義所替代，因此得到更加優選的本發明的實施方案。
優選式I或I*化合物、其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的用途，其中所治療的酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病是依賴於任何一種或多種下列酪氨酸蛋白激酶活性的增殖性疾病ras、Abl、VEGF受體酪氨酸激酶、Flt3和/或Bcr-Abl。
進一步優選式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的用途，其中在式I化合物中G不存在或為低級亞烷基，特別是亞甲基或亞乙基或為C3-C5亞環烷基，特別是亞環丙基，且Z為式Ia基團，或者G不存在且Z為式Ib基團；A為CH或N且A』為N或N→O；n為1；m為0或1；p為0、2或3；r為0或1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或者如果p為2或3，X為氮，並與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵一起(包括它們連接的原子)形成環，或者X為CHK，其中K為氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基團；R1、R2和R3的每一個彼此獨立地為氫；低級烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔-丁基；低級鏈烯基特別是異丙烯基；羥基-低級烷基特別是羥基-丙基；低級烷氧基特別是甲氧基；滷代特別是氯代或溴代；滷代-低級烷基特別是三氟甲基；滷代-低級烷氧基特別是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低級烷基特別是氨基甲基；氨基-低級烷氧基特別是氨基乙氧基；二-低級烷基-氨基特別是二乙基氨基；羥基-低級烷基-氨基特別是羥基-丙基氨基；雙-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基特別是雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低級烷基-氨基-低級烷基特別是二甲基氨基甲基；苯基；嗎啉基特別是嗎啉-4-基；哌啶基特別是哌啶-1-基；哌啶基-低級烷基特別是哌啶-1-基甲基；低級烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低級烷基-哌嗪基-低級烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特別是吡啶-2-基；或者低級烷基-咪唑基特別是2-或4-甲基-咪唑-1-基；如果r為1，則R4為低級烷基特別是甲基、乙基或異丙基；羥基；氨基羰基；低級烷基-羰基特別是甲基羰基；環己基；滷代特別是氯代或氟代；滷代-低級烷基特別是三氟甲基；低級烷氧基特別是甲氧基；氨基；低級烷基-氨基特別是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基或叔丁基氨基；二-低級烷基-氨基特別是二甲基氨基；低級鏈烯基-氨基特別是丙-2-烯基氨基或丁-3-烯基氨基；低級烷基-羰基-氨基特別是甲基羰基氨基；氰基；疊氮基；羥基-苯基-氨基特別是3-或4-羥基-苯基-氨基；單或三-低級烷氧基-苯基-氨基特別是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低級烷氧基-滷代-苯基-氨基特別是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低級烷基氨基特別是苄基氨基；(單或二-低級烷氧基)-苯基-低級烷基氨基特別是甲氧基-苄基氨基或二甲氧基-苄基氨基；氨基磺醯基-苯基-低級烷基氨基特別是氨基磺醯基-苄基氨基；氨基-低級烷氧基-苯基-氨基特別是氨基乙氧基-苯基-氨基；低級烷基-氨基-磺醯基-低級烷基-苯基氨基特別是甲基氨基-磺醯基甲基-苯基氨基；低級烷基-哌嗪基-低級烷基氨基特別是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；嗎啉基-低級烷基氨基特別是嗎啉-4-基-丙基氨基；低級烷基-哌啶基-氨基特別是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特別是1H-四唑-5-基；低級烷基-四唑基特別是低級烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或者(二-低級烷基)-氨基-低級烷基-四唑基特別是(二-低級烷基)-氨基-低級烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基；且R5最優選為氫或低級烷基特別是甲基，或滷代特別是氯代。
特別優選的是式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的用途，其中在式I化合物中A和A』均為N，n為1，m為0，p為0或2，r為1，如果p為0，則X為NH，或者如果p為2，X為氮，並且與(CH2)2和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們所連接的原子)一起形成環，Y1為O，G不存在，Z為式Ia基團，R1、R2和R3中至少一個為鹼性有機部分，R4為氨基或低級烷基氨基且R5為氫。
還進一步優選式I*化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的用途，其中在式I*化合物中A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為0、1或2；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或者如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3的每一個彼此獨立地為氫、低級烷基、滷代特別是溴代或氯代、滷代-低級烷基特別是三氟代甲基、低級烷氧基特別是甲氧基、滷代-低級烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代，或者它們中的任兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋鍵，且它們中餘下的一個為氫或所述部分之一；如果r不為0，則R4為低級烷基特別是甲基或乙基、低級烷氧基特別是甲氧基、低級烷醯基氨基特別是乙醯基氨基、羥基苯基氨基特別是對羥基苯基氨基、氨基-低級烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺醯基苯基氨基特別是4-氨磺醯基苯基氨基、氨基甲醯基苯基氨基特別是4-氨基甲醯基苯基氨基、[N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基]-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基]-苯基氨基、滷代特別是氯代、或者羥基；且R5為氫、低級烷基或滷代，特別是氫。
在新的式I化合物中，優選下列化合物，其中G不存在或為低級亞烷基，特別是亞甲基或亞乙基，或者為C3-C5亞環烷基特別是亞環丙基，且Z為式Ia基團，或者G不存在且Z為式Ib基團；A為CH或N且A』為N或N→O；n為1；m為0或1；p為0、2或3；r為1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或者如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CHK，其中K為氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基團；R1、R2和R3的每一個彼此獨立地為氫；低級烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；低級鏈烯基特別是異丙烯基；羥基-低級烷基特別是羥基-丙基；低級烷氧基特別是甲氧基；滷代特別是氯代或溴代；滷代-低級烷基特別是三氟甲基；滷代-低級烷氧基特別是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低級烷基特別是氨基甲基；氨基-低級烷氧基特別是氨基乙氧基；二-低級烷基-氨基特別是二乙基氨基；羥基-低級烷基-氨基特別是羥基-丙基氨基；雙-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基特別是雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低級烷基-氨基-低級烷基特別是二甲基氨基甲基；苯基；嗎啉基特別是嗎啉-4-基；哌啶基特別是哌啶-1-基；哌啶基-低級烷基特別是哌啶-1-基甲基；低級烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低級烷基-哌嗪基-低級烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特別是吡啶-2-基；或者低級烷基-咪唑基特別是2-或4-甲基-咪唑-1-基，前提是如果G不存在且Z為式Ia基團，則R1、R2和R3不能均為氫且進一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個為滷代，則另兩個不能均為氫；R4為低級烷基特別是甲基、乙基或異丙基；羥基；氨基羰基；低級烷基-羰基特別是甲基羰基；環己基；滷代特別是氯代或氟代；滷代-低級烷基特別是三氟甲基；低級烷氧基特別是甲氧基；氨基；低級烷基-氨基特別是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基或叔丁基氨基；二-低級烷基-氨基特別是二甲基氨基；低級鏈烯基-氨基特別是丙-2-烯基氨基或丁-3-烯基氨基；低級烷基-羰基-氨基特別是甲基羰基氨基；氰基；疊氮基；羥基-苯基-氨基特別是3-或4-羥基-苯基-氨基；單-或三-低級烷氧基-苯基-氨基特別是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低級烷氧基-滷代-苯基-氨基特別是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低級烷基氨基特別是苄基氨基；(單或二-低級烷氧基)-苯基-低級烷基氨基特別是甲氧基-苄基氨基或二甲氧基-苄基氨基；氨基磺醯基-苯基-低級烷基氨基特別是氨基磺醯基-苄基氨基；氨基-低級烷氧基-苯基-氨基特別是氨基乙氧基-苯基-氨基；低級烷基-氨基-磺醯基-低級烷基-苯基氨基特別是甲基氨基-磺醯基甲基-苯基氨基；低級烷基-哌嗪基-低級烷基氨基特別是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；嗎啉基-低級烷基氨基特別是嗎啉-4-基-丙基氨基；低級烷基-哌啶基-氨基特別是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特別是1H-四唑-5-基；低級烷基-四唑基特別是低級烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或者(二-低級烷基)-氨基-低級烷基-四唑基特別是(二-低級烷基)-氨基-低級烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基，前提是如果X為NH，則R4不是氨基羰基或低級烷基-羰基且進一步的前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH，Y1為O，G不存在且Z為式Ia基團，則R4與含有A和A』的苯環一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基；R5最優選為氫，或低級烷基特別是甲基，或滷代特別是氯代；或其互變異構體；或其藥學上可接受的鹽。
在新的式I化合物中，非常優選以下化合物，其中A和A』均為N，n為1，m為0，p為0或2，r為1，如果p為0，則X為NH，或者如果p為2，則X為氮，並且與(CH2)2和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，Y1為O，G不存在，Z為式Ia基團，R1、R2和R3中至少一個為鹼性有機部分，R4為氨基或低級烷基氨基且R5為氫，或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽。
在新的式I*化合物中，優選下列化合物，其中A、A』、n、m、p、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4如上文式I*定義，且r為1-5，如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機部分，或者如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CH2且p為0，並且如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；前提是如果X為NH，每個R4如果存在的話彼此獨立地為如上文式I*所定義的部分，但與餘下的式I*不通過-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連，且取代基R1、R2和R3選自下列部分，其中示出了相對於該環與餘下的式I*分子(通過NH-C(＝O)-X-部分)相連位置的位置(o＝鄰位，m＝間位，p＝對位)如果只有R1不為氫R1＝p-低級烷基，特別是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基；或者苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；如果R1和R2均不為氫
R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-滷代特別是p-溴代；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-滷代-低級烷氧基，特別是p-(2，2，2-三氟乙氧基)；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝m-低級烷氧基特別是m-甲氧基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-N-嗎啉代或p-N-硫代嗎啉代；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-滷代，特別是p-溴代(較次優選)；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-滷代-低級烷氧基，特別是p-2，2，2-三氟乙氧基；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；或者，如果R1、R2和R3均不是氫R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；R2＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；且R3＝p-低級烷氧基，特別是p-甲氧基；或者R1＝低級烷氧基，特別是甲氧基，且R2和R3一起形成低級-亞烷基二氧橋特別是-O-CH2-CH2-O-橋；且R5為氫、低級烷基或滷代，特別是氫；前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH且Y1為O，則R4與含有A和A』的苯環一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基，或其互變異構體；或其藥學上可接受的鹽。
在新的式I*化合物中，進一步優選下列化合物，其中A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為1或2；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或者如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3選自下列部分，其中示出了相對於該環與餘下的式I*分子(通過NH-C(＝O)-X-部分)相連位置的位置位置(o＝鄰位，m＝間位，p＝對位)如果只有R1不是氫R1＝p-低級烷基，特別是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基；或者苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；如果R1和R2均不為氫R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-滷代特別是p-溴代；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-滷代-低級烷氧基，特別是p-(2，2，2-三氟乙氧基)；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；
R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-N-嗎啉代或p-N-硫代嗎啉代；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-滷代，特別是p-溴代(較次優選)；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-滷代-低級烷氧基，特別是p-2，2，2-三氟乙氧基；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；或者，如果R1、R2和R3均不是氫R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；R2＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；且R3＝p-低級烷氧基，特別是p-甲氧基；或者R1＝低級烷氧基，特別是甲氧基，且R2和R3一起形成低級亞烷基二氧橋，特別是-O-CH2-CH2-O-橋；並且如果r不是0，則R4為低級烷氧基特別是甲氧基、低級烷醯基氨基特別是乙醯基氨基、羥基苯基氨基特別是對羥基苯基氨基、氨基-低級烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺醯基苯基氨基特別是4-氨磺醯基苯基氨基、氨基甲醯基苯基氨基特別是4-氨基甲醯基苯基氨基、[N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基]-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基]-苯基氨基，或者滷代特別是氯代；且R5為滷代特別是氯代、低級烷基特別是甲基，或優選氫；或其互變異構體；或其藥學上可接受的鹽。
非常優選的新的式I或I*化合物以及它們的用途或其藥學上可接受的鹽在實施例中有說明。非常優選的還有類似於實施例所述方法的合成這些化合物的方法。
藥物組合物本發明還特別涉及含有新的式I或I*化合物的藥物組合物、式I或I*化合物在治療性治療(本發明更廣義的方面也包括預防性治療)中的用途或者治療(特別是酪氨酸)蛋白激酶依賴性疾病、特別是優選上文所述疾病的方法，以及具有所述用途的式I或I*化合物和特別是用於所述用途的藥物製劑的製備。
本發明的藥學上可接受的化合物可以用於例如製備藥物組合物，該藥物組合物含有藥學有效量的式I或I*化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及或混合有顯著量的一種或多種無機或有機、固體或液體藥學上可接受的載體。
本發明還涉及適於施用於溫血動物特別是人(或施用於衍生自溫血動物特別是人的細胞或細胞系如淋巴細胞)的藥物組合物，所述藥物組合物用於治療或(本發明更廣義的方面)預防(＝防治)應答酪氨酸蛋白激酶活性抑制的疾病，特別是一種上文提及的對於式I或I*化合物的用途所優選的疾病，包含對所述抑制有效量的新的式I或I*化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明的藥物組合物經腸內如鼻、直腸或口服，或經胃腸外如肌肉內或靜脈內施用於溫血動物(特別是人)的那些，該藥物組合物包含單獨的有效劑量的藥理學活性成分或還包含顯著量的藥學上可接受的載體。活性成分的劑量依賴於溫血動物的種類、體重、年齡和個體條件、個體的藥物代謝動力學數據、所治療疾病和施用方式。
本發明還涉及治療應答(特別是酪氨酸)蛋白激酶抑制的疾病的方法，特別是一種上文所述的對於式I或I*化合物的用途所優選的疾病；該方法包含特別是向由於一種所述疾病並需要此治療的溫血動物例如人施用(對抗所述疾病)預防或特別是治療有效量的本發明的式I或I*化合物。
施用於溫血動物如約70kg體重的人的式I或I*化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量優選為約3mg至約30g，更優選為約10mg至約1.5g，最優選為約100mg至約1000mg每人每日，優選分為可例如為等量的1-3個單一劑量。通常，兒童接受半數成人劑量。
藥物組合物含有約1％至約95％、優選約20％至約90％的活性成分。本發明藥物組合物可以例如呈單位劑量形式，如安瓿、小瓶、栓劑、錠劑、片劑或膠囊的形式。
本發明藥物組合物以本身已知的方法製備，例如通過傳統的溶解、凍幹、混合、制粒或成型方法製備。
活性成分的溶液以及混懸液和特別是等滲水溶液或混懸液是優選的使用形式。例如對於包含單獨或與載體如甘露醇一起的活性成分的凍幹組合物，可以於使用前製備這類溶液或混懸液。藥物組合物可以經滅菌和/或可以包含賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、潤溼劑和/或乳化劑、增溶劑、調節滲壓的鹽和/或緩衝劑，並且以本身已知的方法製備，例如通過傳統的溶解或凍幹方法。所述溶液或混懸液可以包含增加粘度物質如羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
油中的混懸液包含通常用於注射的植物油、合成或半合成油作為油成分。可提及特別是含有長鏈脂肪酸作為酸性成分的液態脂肪酸酯，該長鏈脂肪酸具有8-22、優選12-22個碳原子，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、真珠酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或相應的不飽和酸，如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，如果需要可以加入抗氧化劑，例如維生素E、β-胡蘿蔔素或3，5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇成分具有最多6個碳原子並且為單-或多-羥基醇，例如單-、二-或三-羥基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或它們的異構體，但特別是乙二醇和丙三醇。由此提及了下列脂肪酸酯的實例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、「Labrafil M 2375」(聚氧乙烯甘油三油酸酯，Gattefossé，巴黎)、「Miglyol 812」(具有C8至C12鏈的飽和脂肪酸的甘油三酯，Hüls AG，德國)，但特別是植物油如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、大豆油且更特別是花生油。
注射用組合物可以以常規方法在無菌條件下製備；這同樣適用於將組合物引入安瓿或小瓶並密封容器。
口服施用的藥物組合物可如下獲得將活性成分與固體載體混合，如果需要將得到的混合物制粒，如果需要或必要加入適當的賦形劑後，將混合物加工成片劑、錠劑芯或膠囊。也可以將它們引入塑膠載體(plasticscarrier)，使活性成分分散或以計量的劑量釋放。
適當的載體為特別是填充劑如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇，纖維素製品和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑如採用如玉米、小麥、大米或馬鈴薯澱粉的澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，崩解劑如上文所述澱粉和/或羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、藻酸或它們的鹽如藻酸鈉。賦形劑是特別的流動調節劑和潤溼劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或它們的鹽如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。錠劑芯具有適當的任選的腸溶性包衣，其中尤其使用濃縮糖溶液，該糖溶液可以包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者使用在適當有機溶劑中的包衣溶液，或者為製備腸溶包衣，可以使用適當的纖維素製品如乙基纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素酞酸酯的溶液。膠囊為明膠製成的幹填充膠囊和由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇製成的軟密封膠囊。幹填充膠囊可以包含顆粒形式的活性成分，例如含有填充劑如乳糖、粘合劑如澱粉和/或助流劑如滑石或硬脂酸鎂，且如果需要可以包含穩定劑。在軟膠囊中，活性成分優選溶於或混懸於適當的油狀賦形劑如脂肪油、石蠟油或液態聚乙二醇中，也可以加入穩定劑和/或抗菌劑。在片劑或錠劑包衣或膠囊殼中可以加入染料或顏料，例如用於區分目的或表示不同的活性成分劑量。
式I或I*化合物也可以有利地與其它抗增殖活性劑聯合使用。這些抗增殖活性劑包括但不限於芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、微管活性劑、烷化劑、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、法呢基轉移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、促性腺激素釋放因子激動劑、抗雄激素藥、bengamides、雙-膦酸類化合物、抗增殖抗體和替莫唑胺(TEMODAL)。
此處使用的術語「芳香酶抑制劑」涉及抑制雌激素生成的化合物，即分別將底物雄烯二酮和睪酮轉化為雌酮和雌二醇。該術語包括但不限於類固醇，特別是依西美坦和福美司坦，以及特別地非類固醇特別是氨魯米特、伏羅唑、法曲唑、阿納託唑以及更特別地來曲唑。依西美坦可以例如以其銷售形式施用，如商標AROMASINTM。福美司坦可以例如以其銷售形式施用，如商標LENTARONTM。法曲唑可以例如以其銷售形式施用，如商標AFEMATM。阿納託唑可以例如以其銷售形式施用，如商標ARIMIDEXTM。來曲唑可以例如以其銷售形式施用，如商標FEMARATM或FEMARTM。氨魯米特可以例如以其銷售形式施用，如商標ORIMETENTM。
含有為芳香酶抑制劑的抗腫瘤活性劑的本發明的組合尤其可用於治療激素受體陽性乳腺腫瘤。
此處使用的術語「抗雌激素藥」涉及在雌激素受體水平拮抗雌激素作用的化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和雷洛昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬可以例如以其銷售形式施用，如商標NOLVADEXTM。雷洛昔芬鹽酸鹽可以例如以其銷售形式施用，如商標EVISTATM。氟維司群可以如公開於US 4,659,516中的方法配製或者可以例如以其銷售形式施用，如商標FASLODEXTM。
此處使用的術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括但不限於拓撲替康、伊立替康、9-硝基喜樹鹼和大分子喜樹鹼綴合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其銷售形式施用，如商標CAMPTOSARTM。拓撲替康可以例如以其銷售形式施用，如商標HYCAMTINTM。
此處使用的術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素(antracyclines)阿黴素(包括脂質體製劑，如CAELYXTM)、表阿黴素、伊達比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌類的米託蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)，以及鬼臼毒素依託泊苷和替尼泊苷。依託泊苷可以例如以其銷售形式施用，如商標ETOPOPHOSTM。替尼泊苷可以例如以其銷售形式施用，如商標VM 26-BRISTOLTM。阿黴素可以例如以其銷售形式施用，如商標ADRIBLASTINTM。表阿黴素可以例如以其銷售形式施用，如商標FARMORUBICINTM。伊達比星可以例如以其銷售形式施用，如商標ZAVEDOSTM。米託蒽醌可以例如以其銷售形式施用，如商標NOVANTRONTM。
術語「微管活化劑」涉及微管穩定劑和微管去穩定劑，包括但不限於紫杉烷類的紫杉醇和多西他賽；長春花生物鹼，如長春鹼特別是硫酸長春鹼；長春新鹼特別是硫酸長春新鹼，以及長春烯鹼、discodermolide和埃博黴素(epothilone)如埃博黴素B和D。多西他賽可以例如以其銷售形式施用，如商標TAXOTERETM。硫酸長春鹼可以例如以其銷售形式施用，如商標VINBLASTIN R.P.TM。硫酸長春新鹼可以例如以其銷售形式施用，如商標FARMISTINTM。Discodermolide可以按照公開於US 5,010,099中的方法得到。
此處使用的術語「烷化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺和美法侖。環磷醯胺可以例如以其銷售形式施用，如商標CYCLOSTINTM。異環磷醯胺可以例如以其銷售形式施用，如商標HOLOXANTM。
術語「組蛋白去乙醯基酶抑制劑」涉及抑制組蛋白去乙醯基酶和具有抗增殖活性的化合物。
術語「法呢基轉移酶抑制劑」涉及抑制法尼基轉移酶和具有抗增殖活性的化合物。
術語「COX-2抑制劑」涉及抑制環氧化酶2型酶(COX-2)並具有抗增殖活性的化合物，如塞來昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和魯米昔布(lumiracoxib)(COX189)。
術語「MMP抑制劑」涉及抑制基質金屬蛋白酶(MMP)並具有抗增殖活性的化合物。
術語「mTOR抑制劑」涉及抑制哺乳動物雷帕黴素靶點(mTOR)目標並具有抗增殖活性的化合物，如西羅莫司(Rapamune)、依維莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
術語「抗腫瘤抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶核苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤、羥基脲、甲氨蝶呤、依達曲沙和這些化合物的鹽，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMO-TREXOLTM)和OGT719。
此處使用的術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。卡鉑可以例如以其銷售形式施用，如商標CARBOPLATTM。奧沙利鉑可以例如以其銷售形式施用，如商標ELOXATINTM。
此處使用的術語「降低蛋白激酶活性的化合物和進一步抗血管生成的化合物」包括但不限於降低如血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板-衍生生長因子(PDGF)、Bcr-Abl、c-Kit、Flt-3、胰島素樣生長因子I受體(IGF-IR)和細胞周期蛋白-依賴性激酶(CDKs)活性的化合物，以及具有除降低蛋白激酶活性外的另一作用機制的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物特別是指抑制VEGF受體特別是VEGF受體酪氨酸激酶活性的化合物，以及與VEGF結合的化合物，並且特別是那些概括和特定地公開於以下文獻中的化合物、蛋白和單克隆抗體WO98/35958(描述了式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947；還有M.Prewett等在Cancer Research59(1999)5209-5218、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770頁，1996年12月、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214以及J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，第27卷，no.1，第14-21頁，1999中描述的那些；以及公開於WO 00/37502和WO 94/10202的那些；由M.S.O』Reilly等在Cell 79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；以及由M.S.O』Reilly等在Cell 88，1997，277-285中所述的EndostatinTM。
降低EGF活性的化合物特別是抑制EGF受體特別是EGF受體酪氨酸激酶活性的化合物以及與EGF結合的化合物，特別是那些概括和特定地公開於WO 97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO 98/10767、WO97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特別是WO 96/33980中的那些化合物；降低c-Src活性的化合物包括但不限於如下文定義的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以及SH2相互作用抑制劑如公開於WO 97/07131和WO 97/08193中的那些；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限於屬於以下結構類型的化合物吡咯並嘧啶特別是吡咯並[2，3-d]嘧啶、嘌呤類、吡唑並嘧啶特別是吡唑並[3，4-d]嘧啶、吡唑並嘧啶特別是吡唑並[3，4-d]嘧啶和吡啶並嘧啶特別是吡啶並[2，3-d]嘧啶。該術語優選涉及那些公開於WO96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中的化合物；降低蛋白激酶C活性的化合物特別是那些星形孢菌素衍生物，公開於EP 0296110(藥物製備描述於WO 00/48571)，所述化合物為蛋白激酶C抑制劑；降低蛋白激酶活性且也可以與本發明化合物聯合使用的其它化合物為伊馬替尼(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632、KRN-633和SU5416；具有除降低蛋白激酶活性外的另一種作用機制的抗血管生成化合物包括但不限於如沙立度胺(THALOMID)、塞來昔布(Celebrex)和ZD6126。
此處使用的術語「促性腺激素釋放因子激動劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公開於US 4,100,274，並且可以例如以其銷售形式施用，如商標ZOLADEXTM。阿巴瑞克可以如公開於US 5,843,901中的方法配製。
此處使用的術語「抗雄激素藥」包括但不限於比卡魯胺(CASODEXTM)，其可以如公開於US 4,636,505中的方法配製。
術語「bengamides」涉及具有抗增殖性質的bengamides和它們的衍生物。
此處使用的術語「雙膦酸鹽」包括，但不限於伊替膦酸(etridonic acid)、氯屈膦酸、替魯羅酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。「伊替膦酸」可以例如以其銷售形式施用，如商標DIDRONELTM。「氯屈膦酸」可以例如以其銷售形式施用，如商標BONEFOSTM。「替魯羅酸」可以例如以其銷售形式施用，如商標SKELIDTM。「帕米膦酸」可以例如以其銷售形式施用，如商標AREDIATM。「阿侖膦酸」可以例如以其銷售形式施用，如商標FOSAMAXTM。「伊本膦酸」可以例如以其銷售形式施用，如商標BONDRANATTM。「利塞膦酸」可以例如以其銷售形式施用，如商標ACTONELTM。「唑來膦酸」可以例如以其銷售形式施用，如商標ZOMETATM。
此處使用的術語「抗增殖抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(HerceptinTM)、曲妥珠單抗-DM1、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、貝伐單抗(AvastinTM)、美羅華(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，式I或I*化合物可以與標準白血病療法特別是與用於治療AML的療法聯合使用。特別地，式I或I*化合物可以與如法尼基轉移酶抑制劑和/或其它可用於治療AML的藥物如柔紅黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米託蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412聯合施用。
活性成分的結構是根據編碼、類別或商標來確定，這些資料可以在現行版本的標準目錄「默克索引」或資料庫如Patents International(如IMSWorld Publications)中查到。
上文所述化合物可以與式I或I*化合物聯用，並且根據本領域已知如上文所述方法製備和施用。
實施例下列實施例用於舉例說明本發明但不限制本發明的範圍。
縮略語abs. 無水AcOEt乙酸乙酯AcOH 乙酸分析 元素分析(對於所給出的原子，計算值和測量值之差≤0.4％)鹽水 飽和NaCl水溶液cat. 催化劑conc. 濃的d 天decomp. 分解DIBAH 二異丁基氫化鋁DIEA 二異丙基乙胺DMF 二甲基甲醯胺DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2-(1H)嘧啶酮DMEU 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMSO 二甲亞碸DMSO-d6全氘代二甲亞碸醚乙醚EtOH 乙醇equiv 當量Ex. 實施例h 小時HPLC 高壓液相色譜法L 升Me甲基min 分鐘m.p. 熔點
MPLC 中壓液相色譜法(Combi Flash系統)NEt3三乙胺NMMN-甲基嗎啉NMR核磁共振Rf比移值(薄層色譜法)rt 室溫TBS叔丁基-二甲基甲矽烷基TBTU O-(苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基四氟硼酸脲鎓THF四氫呋喃(自Na/二苯酮蒸餾得到)TFA三氟乙酸TLC薄層色譜法TPTU O-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基四氟硼酸脲鎓tR保留時間(HPLC)三光氣 雙(三氯甲基)碳酸酯吐溫80 聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯(商標ICI，Uniquema)HPLC條件系統1使用Nucleosil 100-3 C18 HD 125×4.0mm柱(1ml/分鐘；在7分鐘內線性梯度20-100％ CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA))在Agilent HP 1100上進行HPLC。
系統2在10分鐘內線性梯度2-100％ CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+2分鐘100％ CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測，在25或30℃下流速0.7ml/分鐘。柱Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
系統3在13分鐘內線性梯度20-100％ CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)+5分鐘100％ CH3CN(0.1％TFA)；在215nm處檢測，在25或30℃下流速1ml/分鐘。柱Nucleosil 120-3 C18(125×3.0mm)。
實施例1N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-乙基-苯基)-脲 將吡啶(3.46ml，43mmol)、4-乙基苯胺(0.69ml，5.37mmol)和光氣(11.1ml，20％，在甲苯中；21.5mmol)在CH2Cl2(66ml)中的溶液於0℃下攪拌過夜。減壓濃縮後，將反應混合物用THF(26ml)處理、過濾、加至4-(吡啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟1.1；0.5g，2.69mmol)和吡啶(0.43ml，0.43mmol)在THF(3.3ml)中的溶液中並於室溫下攪拌24小時。將反應溶液在矽膠(30g)上過濾，用AcOEt(100ml)吸收，用H2O(20ml)、NaHCO3(5％，20ml)和鹽水(20ml，2×)洗滌，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，2×18cm；AcOEt/己烷＝2∶1→4∶1)進行分離，得到實施例1的化合物，為無色固體；M+H＝334，1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.70(s，1H，NH)，8.60(s，1H，NH)，8.44(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.54(d，9.5Hz，2H，4-乙基-苯基)，7.37(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.11(d/d，9.5Hz，4H，氧代-苯基-胺/4-乙基-苯基)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.55(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.16(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)0.16；m.p.＝166.5-168℃。
起始原料如下製備步驟1.1(4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基-胺)將4-氨基苯酚(15g，0.135mol)、4-氯吡啶鹽酸鹽(22.5g，0.148mol)和KOtBu(45.8g，0.404mol)在DMPU(208ml)和DMF(52ml)中的溶液於100℃下攪拌24小時，冷卻至室溫，倒入H2O(0.6L)中，並用AcOEt(150ml，6×)提取。將合併的有機相用H2O(100ml，2×)、鹽水(100ml，2×)洗滌、乾燥(Na2SO4)、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，4.5×25cm；AcOEt/己烷＝1∶9→3∶7)進行分離，得到步驟1.1的標題化合物，為無色固體M+H＝187.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.79(d，9.5Hz，2H，苯基)，6.78(d，9.5Hz，2H，吡啶基)，5.12(s，2H，NH2)；Rf(AcOEt/CH2Cl2＝3∶7)0.23；m.p.＝165.8-166.6℃。
用類似於實施例1化合物的製備方法分別通過使相應的異氰酸芳酯與4-(吡啶-4-基-氧基)-苯胺、甲基-[4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基]胺、4-(吡啶-4-基甲基)-苯胺或甲基-[4-(吡啶-4-基甲基)-苯基]胺形成脲合成實施例2-15的化合物。結構和分析數據如下文(表1)所示。
起始原料根據步驟1.1化合物的製備方法製備用於合成實施例5-8化合物的甲基-[4-(吡啶-4-基-氧基)-苯基]胺。經快速色譜法分離後，將產物通過庫格爾若蒸餾(110℃，0.3毫巴)和用AcOEt/己烷結晶進一步純化M+H＝201.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，9.5Hz，2H，吡啶基)，6.56(d，9.5Hz，2H，苯基)，5.71(s/寬峰，1H，NH)，2.65(d，2.5Hz，3H，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.23。
表1實施例2-15化合物的結構和分析數據
實施例16N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙醯基-(4-乙基-苯基)-醯胺
根據步驟1.1的合成方法使4-氯吡啶和N-(4-乙基-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-乙醯胺(步驟16.1)形成芳基醚M+H＝333.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.10(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.48/7.41(d/d，9.5Hz，4H，苯基)，6.81(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.10(d/d，9.5Hz，4H，苯基)，3.62(s，2H，芳基-CH2-芳基)，2.52(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.12(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)0.35；油狀物。
起始原料如下製備步驟16.1N-(4-乙基-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-乙醯胺將4-羥基苯乙酸(1.55g，10.2mmol)、4-乙基-苯胺(1.28ml，10.3mmol)、TBTU(4.82g，15mmol)和NMM(8.79ml，80mmol)在DMF(30ml)中於室溫下攪拌5小時。將反應混合物用AcOEt(0.2L)吸收、用H2O(40ml，2×)和鹽水(40ml，2×)洗滌、乾燥(Na2SO4)、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，3.5×25cm，AcOEt/己烷＝1∶2→2∶3)進行分離，得到步驟16.1的標題化合物，為無色固體(1.68g，6.59mmol；66％)M+H＝256.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.0/9.24(s/s，1H，NH/OH)，7.46(d，8.5Hz，2H，苯基)，7.09(d，8.5Hz，4H，苯基)，6.66(d，8.5Hz，2H，苯基)，3.47(s，2H，芳基-CH2)，2.53(qu，7.5Hz，2H，CH2)，1.13(t，7.5Hz，3H，CH3)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.66；m.p.＝146-148℃。
用類似於實施例16化合物的製備方法合成實施例17和18的化合物(數據如表2所示)。
表2實施例17-18化合物的結構和分析數據
在表3中給出了起始原料、即步驟17.1和18.1化合物的分析數據。
起始原料表3步驟17.1和18.1化合物的結構和分析數據
實施例195-(4-吡啶基氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-2，3-二氫吲哚
將異氰酸3-(三氟甲基)-苯酯(0.348ml，2.45mmol)、5-(吡啶-4-基-氧基)-2，3-二氫吲哚(步驟19.1；0.13g，0.613mmol)、吡啶(0.104ml，1.29mmol)在THF(4ml)中的溶液於室溫下攪拌4天。將反應混合物減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，2.5×18cm，丙酮/CH2Cl2＝1∶3)進行分離，得到實施例19的化合物，為米黃色固體M+H＝400.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.87(s，1H，NH)，8.41(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.02(s，1H，3-CF3-苯基)，7.93(d，9.5Hz，H，二氫吲哚)，7.86(d，8.0Hz，H，-CF3-苯基)，7.53(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.36(d，8.0Hz，H，CF3-苯基)，7.07(d，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.94(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基，4.19(t，8.0Hz，2H，CH2)，3.19(t，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.22；m.p.＝171-172.5℃。
起始原料如下製備步驟19.15-(吡啶-4-基-氧基)-2，3-二氫吲哚在5分鐘內，於0℃下將NaBH3CN(315mg，4.76mmol)加至5-吡啶-4-基-氧基二氫吲哚(步驟19.2；0.2g，0.95mmol)在AcOH(4.75ml)中的溶液中。於室溫下攪拌4小時後，加入冰(10g)並減壓蒸發AcOH。通過加入1NNaOH將得到的油狀物調至pH＝11，用乙醚(20ml，3×)提取。將合併的醚相用1N NaOH(10ml)、H2O(10ml，2×)和鹽水(10ml，2×)洗滌、乾燥(MgSO4)、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，2.5×18cm；丙酮/CH2Cl2＝1∶3)進行分離，得到步驟19.1的標題化合物，為灰白色固體M+H＝213.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.82(d，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.80(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.67(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.50(d，9.5Hz，H，二氫吲哚)，5.54(s/寬峰，1H，NH)，3.44(t，8.0Hz，2H，CH2)，2，92(t，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.22；m.p.＝115.5-117.5℃。
步驟19.25-吡啶-4-基-氧基二氫吲哚根據步驟1.1化合物的製備方法合成步驟19.2的標題化合物M+H＝211.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.47(d，9.5Hz，1H，吲哚-H7)，7.44(d，2.0Hz，1H，吲哚-H2)，7.34(d，2.0Hz，1H，吲哚-H5)，6.84(d，9.5Hz，H，吲哚-H8)，6.83(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.42(d，2.0Hz，1H，吲哚-H3)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.38；m.p.＝176-177.5℃。
實施例205-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉 用類似於實施例19化合物的合成方法通過用6-(吡啶-4-基-氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉(步驟20.1)形成脲製備實施例20的標題化合物M+H＝414.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.19(s，1H，NH)，8.42(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.94(s，1H，3-CF3-苯基)，7.73(d，9.5Hz，H，二氫吲哚)，7.45(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.43(s，1H，1H，二氫quinole-H8)，7.29(d，8.0Hz，H，CF3-苯基)，6.98(d，3.5Hz，1H，二氫quinole-H5)，6.93(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氫quinole-H7)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.75(t，8.0Hz，2H，CH2)，2.75(t，8.0Hz，2H，CH2)，1.90(sext，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.33；m.p.＝185.5-188℃。
起始原料如下製備步驟20.16-(吡啶-4-基-氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉用類似於實施例19.1化合物的合成方法通過還原相應的喹啉(步驟20.2)製備標題化合物M+H＝227.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.37(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.66(m，2H，四氫喹啉)，6.46(d，9.5Hz，3.5Hz，1H，四氫喹啉)，5.74(s/寬峰，1H，NH)，3.17(t，8.0Hz，2H，CH2)，2，65(t，8.0Hz，2H，CH2)，1.74(sext，8.0Hz，2H，CH2)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.26；m.p.＝117-121.5℃。
步驟20.26-(吡啶-4-基-氧基)-喹啉根據步驟19.2化合物的製備方法合成步驟20.2的化合物M+H＝211.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.87(dd，3.5Hz，2.0Hz，1H，喹啉-H1)，8.48(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.35(dd，7.7Hz，2.0Hz，1H，喹啉-H3)，8.11(d，9.0Hz，1H，喹啉-H8)，7.75(d，3.0Hz，1H，喹啉-H5)，7.59(dd，9.0Hz，3.0Hz，H，喹啉-H7)，7.54(dd，7.7Hz，3.5Hz，1H，喹啉-H2)，7.03(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/H2Cl2＝1∶3)0.26。
實施例21N-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-氧基苯基)-N』-(3-三氟甲基苯基)-脲 將溶解在THF(3ml)中的異氰酸3-三氟甲基-苯酯(412mg，2.2mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；0.25g，1.1mmol)和吡啶(0.18ml)攪拌過夜後，將反應溶液減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，2.5×17cm；丙酮/CH2Cl2＝5∶95→1∶9)進行分離，得到實施例21的化合物，為無色固體M+H＝408.9/410.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07(s，1H，NH)，8.89(s，1H，NH)，8.63(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.57(d/寬峰，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(m，1H，3-CF3-苯基)，7.32(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，7.29(d/寬峰，8.0Hz，1H，-CF3-苯基)，7.15(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶9)0.54；m.p.＝187.4-189.7℃。
起始原料如下製備步驟21.14-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺於40℃、阮內鎳(3g)存在下，將溶解在MeOH(250ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步驟21.2；3.6g，14.3mmol)氫化3天。將反應溶液過濾、減壓濃縮並用AcOEt/己烷結晶，得到步驟21.1的標題化合物M+H＝222/224；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.62(s，1H)，7.13(s，1H)，6.83(d，9Hz，2H，苯基)，6.56(d，9Hz，2H，苯基)，5.12(s，2H，NH2)；m.p.＝135.5-138.1℃。
步驟21.24-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶將溶解在H2O/丙酮(80ml；1∶1)中的4-硝基苯酚(2.8g，20.1mmol)、2，4-二氯-嘧啶(3g，20.1mmol)、NaOH(0.8g，20.1mmol)於60-65℃下攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，4.5×22cm，AcOEt/己烷＝1∶4)進行分離，得到步驟21.2的標題化合物，為無色固體M+H＝252/254；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.67(s，1H，嘧啶基)，8.34(d，9Hz，2H，苯基)，7.58(d，9Hz，2H，苯基)，7.53(s，1H，嘧啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.16；m.p.＝125.4-126.6℃。
實施例22N-(4-(4-(4-羥基苯基氨基)-嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N』-(3-三氟甲基苯基)-脲 於0℃下，將1-(4-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基-氧基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)脲(步驟22.1；0.7g，1.17mmol)溶解在HF/吡啶(70％，1ml)和MeCN/THF(4ml/2ml)中。於室溫下攪拌3小時後，加入磷酸鹽緩衝液(pH＝7，10ml)中和反應混合物並將產物用AcOEt(10ml，2×)吸收、乾燥(MgSO4)、用快速色譜法(矽膠，2.5×17cm，MeOH/CH2Cl2＝1∶9)進行分離，得到實施例22的標題化合物，為無色固體M+H＝481.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.23/9.21(s/s，2H，NH，OH)，9.10/8.91(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.58(d，8.8Hz，1H，CF3-苯基)，7.51(m，3H，苯基-脲/CF3-苯基)，7.26(m，3H，苯基-OH/CF3-苯基)，7.10(d，8.8Hz，2H，苯基-脲)，6.71(d，8.8Hz，2H，苯基-OH)，5.90(s，1H，嘧啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)＝0.29(矽膠)；m.p.＝142℃(分解)。
起始原料如下製備步驟22.11-(4-{6-[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基-氧基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)脲將溶解在DMF(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基][4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基]-胺(步驟22.2；1g，2.45mmol)、異氰酸3-三氟甲基-苯酯(916mg，4.9mmol)、NEt3(0.682ml，4.9mmol)攪拌1小時後，將反應混合物減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，2.5×19cm，AcOEt/己烷＝1∶2→2∶1)進行分離，得到步驟22.1的標題化合物，為無色固體M+H＝595.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.36/9.07/8.85(s/s/s，3H，NH-脲，NH)，8.24(s，1H，嘧啶基)，8.02(s，1H，CF3-苯基)，7.57(d，8.8Hz，1H，CF3-苯基)，7.50(m，3H，苯基-脲/CF3-苯基)，7.39(m，3H，苯基-OTBS/CF3-苯基)，7.10(d，8.8Hz，2H，苯基-脲)，6.78(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，5.92(s，1H，嘧啶基)，0.90(s，9H，TBS)，0.18(s，6H，TBS)。
步驟22.2[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基][4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基]-胺在3小時內，在EtOH/THF(35/15ml)中用阮內鎳(0.4g)還原[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步驟22.3；1.8g，4.1mmol)並用快速色譜法(矽膠，3.0×18cm，AcOEt/己烷＝1∶1→4∶1)純化，得到步驟22.2的化合物，為無色固體M+H＝409.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.22(s，1H，NH)，8.20(s，1H，嘧啶基)，7.37(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，6.77(d，8.8Hz，2H，苯基-NH2)，6.70(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS)，6.55(8.8Hz，2H，苯基-NH2)，5.79(s，1H，嘧啶基)，5.02(s，2H，NH2)，0.90(s，9H，TBS)，0.12(s，6H，TBS)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)0.22。
步驟22.3[4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺將溶解在DMF(20ml)中的4-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(步驟22.4；1.5g，4.63mmol)、叔丁基-二甲基氯矽烷(1.39g，9.26mmol)、NEt3(1.29ml，9.26mmol)攪拌3.5小時。將反應混合物減壓濃縮並溶於磷酸鹽緩衝液(50ml，pH＝7)後，用AcOEt(10ml)提取產物並用快速色譜法(矽膠，3.0×17cm，AcOEt/己烷＝1∶1→4∶1)純化，得到步驟22.3的標題化合物，為無色固體M+H＝439.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.56(s，1H，NH)，8.28(m，3H，嘧啶基，苯基-NO2)，7.40(m，4H，苯基-OTBS，苯基-NO2)，6.81(d，8.8Hz，2H，苯基-OTBS，6.20(s，1H，嘧啶基)，0.93(s，9H，TBS)，0.18(s，6H，TBS)。
步驟22.44-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚將溶解在2-丙醇(50ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步驟22.5；3g，11.9mmol)、4-硝基苯酚(1.95g，17.9mmol)和二異丙基乙胺(DIPEA)(3.04ml，17.9mmol)於85℃下攪拌18小時。減壓濃縮反應混合物後，產物沉澱，為無色精細固體M+H＝245.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.40/9.25(s/s，2H，NH/OH)，8.28(d，7.5Hz，2H，苯基-NO2)，8.26(s，1H，嘧啶基)，7.40(d，7.5Hz，2H，苯基-NO2)，7.24(d，8.0Hz，2H，苯基-OH)，6.77(d，8.0Hz，2H，苯基-OH)，6.15(s，1H，嘧啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝2∶1)0.48。
步驟22.54-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶將溶解在H2O/丙酮(25/25ml)的4，6-二氯嘧啶(3g，20mmol)、4-硝基苯酚(2.8g，20mmol)、NaOH(0.8g，20mmol)於45℃下攪拌22小時。將沉澱出的產物經過濾分離M+H＝252.0/254.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.67(s，1H，嘧啶基)，9.32(d，8.2Hz，2H，苯基)，7.58(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.2Hz，2H，苯基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.20。
根據上文所述的方法，製備具有表4中所給出的取代基的下列化合物
表4
實施例23M+H＝450.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.15(s，1H，NH)，8.95(s，1H，NH)，8.44(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.09(s，1H，CF3/苯基-苯基)，7.67(d，6.5Hz，1H，CF3/苯基-苯基)，7.57(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.41(M，3H，苯基)，7.31(t，7.5Hz，2H，苯基)，7.15(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.90(m，4H，吡啶基/哌啶基-苯基)，2.99(t，6.5Hz，4H，CH2，哌啶基)，1.60(t/寬峰，4H，CH2，哌啶基)，1.47(m/寬峰，1H，哌啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.22；m.p120℃(分解)。
實施例24M+H＝458.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.97(s，1H，NH)，8.85(s，1H，NH)，8.43(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.89(s，1H，3-CF3-苯基)，7.59(d，9.5Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.54(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.11(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.68(s/寬峰，4H，嗎啉基)，2.78(s/寬峰，4H，嗎啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶19)0.11；m.p.＞120℃(分解)。
實施例25M+H＝396.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.73(s，1H，NH)，8.62(s，1H，NH)，8.42(d/寬峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.10(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.77(s，2H，三甲氧基-苯基)，3.73(s，6H，CH3)，3.32(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.26；m.p179℃(分解)。
實施例26根據實施例1化合物的合成方法合成，以2-甲氧基-聯苯-4-基胺(步驟26.1)為原料M+H＝412.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.81/8.79(s/s，2H，NH)，8.41(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.44(d，7.0Hz，2H，苯基)，7.36(t/s，7.0Hz，3H，苯基/苯基-OMe)，7.24(t，7.0Hz，1H，苯基)，7.18(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.01(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.73(s，6H，CH3)，3.73(s，3H，CH3)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝595)0.31。
步驟26.1於室溫、Pd/C(100mg)存在下，將溶解在THF/EtOH(1∶5，20ml)中的2-甲氧基-4-硝基-聯苯(步驟26.2)(867mg，3.78mmol)氫化30分鐘。濾除催化劑並用EtOH(5ml)洗滌後，將反應溶液減壓蒸發，得到步驟26.1的化合物，為無色油狀物M+H＝200.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.37(d，7.0Hz，2H，苯基)，7.31(t，7.0Hz，2H，苯基)，7.17(t，7.0Hz，1H，苯基)，6.83(d，8.5Hz，1H，苯基-OMe)，6.30(s，1H，苯基-OMe)，5.21(s，2H，NH2)，3.64(s，3H OMe)；HPLC(系統1)3.92分鐘。
步驟26.2在氬氣氛下，向溶解在DMF(37ml)中的1-溴-2-甲氧基-4-硝基-苯(1.0g，4.3mmol)中，加入苯基-硼酸(578mg，4.74mmol)、(AcO)2Pd(48mg，0.215mmol)、三鄰甲苯基膦(131mg，0.431mmol)和K2CO3(1M，11ml，10.77mmol)。於120℃下攪拌1小時後，將反應溶液在Hyflo上過濾，減壓濃縮，在AcOEt和H2O(100mL/100ml)之間分配，並用AcOEt(50ml，2×)提取。將合併的有機相用H2O(50ml)洗滌、乾燥(Na2SO4)、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，4.5×22cm，己烷/AcOEt＝9∶1)進行分離，得到步驟26.2的化合物，為無色油狀物M+H＝231.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.92(d，7.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.57(d，7.0Hz，1H)，7.54(d，7.0Hz，1H)，7.49(t，7.0Hz，3H)，7.42(d，7.0Hz，1H)，3.92(s，3H OMe)；HPLC(系統1)7.06分鐘。
實施例27M+H＝434.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.74(s，1H，NH)，8.62(s，1H，NH)，8.41(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.52(d，8.5Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，7.29(s，1H，MeO-苯基)，7.09(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，6.97(d，8.5Hz，1H，MeO-苯基)，6.94(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.77(s，3H，MeO)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.27。
實施例28根據實施例1化合物的合成方法合成，以3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺(步驟28.1)為原料M+H＝419.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.68/8.51(s/s，2H，NH)，8.39(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.17(s，1H，苯基-OMe)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.85(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.83/6.78(d/d，8.0Hz，4H，苯基-OMe)，3.74(s，6H，O-CH3)，2.80/1.60(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.48(m，2H，CH2-哌啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.42。
步驟28.1於室溫、Pd/C(100mg)存在下，將溶解在EtOH(20ml)中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶(步驟28.2)(3.9g，16.5mmol)氫化3小時。濾除催化劑並用EtOH(5ml)洗滌後，將反應溶液減壓蒸發，得到步驟28.1的化合物，為無色油狀物M+H＝207.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)6.58(d，8.0Hz，1H，苯基)，6.19(s，1H，苯基)，6.03(d，8.0Hz，1H，苯基)，4.64(s，2H，NH2)，3.66(s，6H，O-CH3)，2.91/1.57(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.42(m，2H，CH2-哌啶基)；HPLC(系統1)4.36分鐘。
步驟28.2將1-溴-2-甲氧基-4-硝基-苯(5g，21.5mmol)和哌啶(8.5ml，86.2mmol)於回流下攪拌4小時。用H2O(80ml)吸收後，將反應溶液用CH2Cl2(80ml，2×)提取。將合併的有機相干燥(Na2SO4)、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，5.5×22cm，己烷/AcOEt＝9∶1)進行分離，得到步驟28.2的化合物，為無色固體M+H＝237.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.80(d，8.0Hz，1H，苯基)，7.63(s，1H，苯基)，6.97(d，8.0Hz，1H，苯基)，4.64(s，2H，NH2)，3.88(s，6H，O-CH3)，3.16/1.61(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.58(m，2H，CH2-哌啶基)；HPLC(系統1)4.90分鐘。
實施例29M+H＝389.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.64(s，1H，NH)，8.21(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，8.38(s，1H，NH)，7.51(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.23(s，1H，苯基-哌啶基)，7.07(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.86(m，4H，吡啶基/苯基-吡啶基)，2.99/1.60(m/m，4H/4H，CH2-哌啶基)，1.48(m，2H，CH2-哌啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.14。
實施例30M+H＝387.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07(s，1H，NH)，8.85(s，1H，NH)，8.29(d，Hz，6.5Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.58(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(d，8Hz，1H，氧代-苯基)，7.53(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.30(d，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.04(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基)，6.73(d，3.5Hz，1H，吡啶基)，6.69(dd，3.5Hz，6.5Hz，1H，吡啶基)，2.18(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.19；m.p.＝160-163℃(分解)。
實施例31用類似於實施例22化合物的製備方法合成M+H＝482.4；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.25/9.98(s/s，2H，NH/OH)，9.27/8.99(s/s，2H，NH-脲)，8.26(d，6.5Hz，1H，嘧啶基)，7.96(s，1H，CF3-苯基)，7.70(m，2H，CF3-苯基)，7.53(d，8Hz，，2H，氧代-苯基-脲)，7.44(d，7.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.30(d，8.0Hz，2H，羥基-苯基-氨基)，7.18(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.58(d，8-0Hz，2H，羥基-苯基-氨基)，6.30(d，6.5Hz，1H，嘧啶基)；HPLC(系統1)6.55分鐘。
實施例32用類似於實施例22化合物的製備方法合成M+H＝579.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.25/9.23(s/s，2H，NH，OH)，8.94/8.88(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶基)，7.94(d，2Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.65(dd，8.5Hz，2Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.55(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，7.36(d，8.5Hz，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.29(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，7.10(d，8.8Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.75(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，5.93(s，1H，嘧啶基)，4.38(q，8.4Hz，2H，CH2)；Rf(NH3/MeOH/CH2Cl2＝0.01∶1∶9)0.27。
實施例33將實施例2的化合物(29mg，0.078mmol)和間-氯-過苯甲酸(28.9mg，0.17mmol)在CH2Cl2/CHCl3(1∶1；3ml)中於45℃下攪拌3小時。經製備TLC(2塊板，20×20cm，MeOH/CH2Cl2＝1∶4)進行分離M+H＝390.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.39(s，1H，NH)，9.21(s，1H，NH)，8.11(d，9.0Hz，2H，吡啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.59(d，8.5Hz，1H CF3-苯基)，7.54(d，10.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.28(d，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.09(d，10.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.93(d，9.0Hz，1H，吡啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.19。
實施例34根據實施例22化合物的合成方法製備M+H＝525.7；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.13/8.90(s/s，2H，NH-脲)，8.22(s，1H，嘧啶基)，7.98(s，1H，CF3-苯基)，7.56(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.47(t，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.42(d，8.3Hz，2H，氧代-苯基-脲)，7.29(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.13(d，8.8Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，6.96(d，8.3Hz，2H，氧代-苯基-脲)，5.87(s，1H，嘧啶基)，5.42(s，1H，NH)，3.91/2.83(t/t/寬峰，4H，CH2)。
實施例35N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-3-氯-苯基]-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲在4分鐘內，於0℃下將溶解在CH2Cl2(9ml)中的三光氣(91mg，0.30mmol)加至3-氯-4-(吡啶-4-基氧基)-苯胺(步驟35.1)(0.2g，0.906mmol)和NEt3(0.11ml，1.5mmol)在CH2Cl2(4.5ml)中的溶液中。將反應溶液於室溫下攪拌10分鐘後，加入3-三氟甲基-苯胺(0.114ml，0.906mmol)和NEt3(0.11ml，1.5mmol)在CH2Cl2(4.5ml)中的溶液。攪拌4.5小時後，將反應溶液倒在濃NaHCO3溶液上，並用CH2Cl2(25ml，5×)提取。將合併的有機相用鹽水(20ml)洗滌、乾燥(MgSO4)、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，3.5×35cm；AcOEt/己烷＝2∶1→3∶1)進行分離，得到實施例35的化合物，為淺黃色固體(301mg，0.74mmol；81％)，M+H＝408.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.20/9.11(s/s，2H，NH)，8.45(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.90(s，1H，Cl-苯基)，7.60(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.53(t，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.41(d，8.5Hz，1H，Cl-苯基)，7.33(m，2H，苯基-Cl/CF3-苯基)，6.88(s，2H，嘧啶基)；HPLC(系統1)5.43分鐘。
步驟35.1根據步驟1.1化合物的合成方法製備M+H＝221.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.38(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，6.98(d，8.5Hz，1H Cl-苯基)，6.77(d，7.0Hz，2H，Cl-苯基)，6.73(s，1H，Cl-苯基)，6.53(s，2H，嘧啶基)，5.44(s，2H，NH2)；HPLC(系統1)5.43分鐘。
實施例36N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-3-甲基-苯基]-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲根據實施例35化合物的製備方法合成標題化合物，以步驟36.1的化合物為原料M+H＝388.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.03/8.90(s/s，2H，NH)，8.39(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，8.01(s，1H，CF3-苯基)，7.53(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.46(m，2H，CH3-苯基)，7.35(d，8.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.29(d，7.5Hz，1H，CF3-苯基)，7.00(d，7.5Hz，1H，CH3-苯基)，6.76(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，3.30(s，3H，CH3)；HPLC(系統1)5.26分鐘。
步驟36.1根據步驟35.1化合物的製備方法合成該合物淺棕色固體M+H＝201.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.36(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，6.73(m，3H，嘧啶基/苯基-CH3)，6.49(s，1H，苯基-CH3)，6.44(m，2H，苯基-CH3)，5.06(s，2H，NH2)，1.96(s，3H，CH3)；Rf(己烷/AcOEt＝1∶2)0.14。
實施例371-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 用類似於所述的方法合成標題化合物M+H＝404.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07(s，1H，NH)，8.87(s，1H，NH)，8.40(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.55(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.48(s，1H，CH3-O-/CF3-苯基)，7.24(s，1H，O-CH3/CF3-苯基)，7.09(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.80(s，1H，CH3-O-/CF3-苯基)，3.79(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶3)0.19；m.p.＝162.5-164.5℃。
實施例381-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-三氟甲基-苯基}-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲
根據實施例1化合物的製備方法合成標題化合物，以N*1*，N*1*-雙-(2-甲氧基-乙基)-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺(步驟38.1)為原料M+H＝505.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.97(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，8.40(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.88(s，1H，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.55(m，4H，氧代-苯基-胺，CF3-CH2-O-/CF3-苯基)，7.11(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，3.27(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，3.08(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.20。
步驟38.1通過1-溴-4-硝基-2-三氟甲基-苯和雙-(2-甲氧基-乙基)-胺的親核取代反應(140℃，4小時)並進一步用阮內鎳將硝基-官能團氫化還原為胺合成該化合物M+H＝293.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(d，9Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.37(s/寬峰，2H，NH2)，3.26(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，2.98(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.50；m.p.＝64.5-65℃。
實施例391-(4-二乙氨基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 根據實施例1化合物的製備方法合成標題化合物，以N*1*，N*1*-二乙基-2-三氟甲基-苯-1，4-二胺(步驟39.1)為原料M+H＝445.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.94(s，1H，NH)，8.86(s，1H，NH)，8.42(d/寬峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.89(s，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.59(d/寬峰，9.5Hz，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.43(d，9.5Hz，1H，NEt2-/CF3-苯基)，7.11(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.84(qu，7.5Hz，4H，CH2)，0.90(t，7.5Hz，6H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.21；m.p.60℃(分解)。
步驟39.1根據步驟38.1的製備方法合成該化合物M+H＝293.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.24(d，9Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.37(s/寬峰，2H，NH2)，3.26(t，8Hz，4H，CH2)，3.16(s，6H，CH3-O)，2.98(t，8Hz，4H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.50。
實施例40N-甲基-C-[4-(6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺醯胺 用類似於實施例22化合物的製備方法合成標題化合物M+H＝572.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.61(s，1H，NH)，9.01/8.87(s/s，2H，NH-脲)，8.36(s，1H，嘧啶基)，8.02(s，1H，CF3-苯基)，7.58(m，3H，氨基-苯基/CF3-苯基)，7.50(m，3H，氧代-苯基-脲/CF3-苯基)，7.12(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.85(q，5.0Hz，1H，NH-SO2)，6.04(s，1H，嘧啶基)，4.22(s，2H，CH2)，2.57(d，5.0Hz，3H，CH3)；HPLC(系統1)5.80分鐘。
實施例411-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 根據實施例1的製備方法合成標題化合物，以4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步驟41.1)為原料M+H＝472.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.18(s，1H，NH)，9.08(s，1H，NH)，8.43(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.90(s，1H，3-CF3-苯基)，7.59(d，9.5Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.54(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，7.49(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.13(d，8.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.89(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.85(s/寬峰，4H，哌啶基)，2.56(s/寬峰，4H，哌啶基)，2.32(s/寬峰，3H，NMe)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.10；m.p.＞100℃(分解)。
步聚41.1根據步驟39.1的製備方法合成該化合物M+H＝260.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)7.21(d，9Hz，1H)，6.74(m，2H)，5.35(s/寬峰，2H，NH2)，2.70(m/寬峰，4H，CH2)，2.36(s/寬峰，4H，CH2)，2.18(s，3H，CH3)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)0.17；m.p.＝121-123℃。
實施例421-[4-(2-羥基-丙基氨基)-3-三氟甲基-苯基]-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 根據實施例22的製備方法合成標題化合物，以4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步驟42.1)為原料M+H＝447.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.70(s，1H，NH)，8.48(s，1H，NH)，8.39(d/寬峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.62(s，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，7.53(d，11Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.37(d/寬峰，9.5Hz，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，7.09(d，11Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，6.78(d，9.5Hz，1H，HO-丙基-NH-/CF3-苯基)，4.90(t/寬峰，1H，NH)，4.84(d，6.5Hz，1H，OH)，3.81(sept/寬峰，1H，CH)，3.11/2.90(m/m，2H，CH2)，1.10(d，6.5Hz，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.11；m.p.∶140℃(分解)。
步驟42.1根據步驟39.1的製備方法合成該化合物M+H＝236.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)6.74(s，1H)，6.72(d，9Hz，1H)，6.60(d，9.0Hz，1H)，4.80(s/寬峰，1H，NH)，4.67(2，2H NH2)，4.37(m/寬峰，1H，OH)，3.80(m/寬峰，1H，CH)，3.02(m/寬峰，1H，CH2)，2.79(m/寬峰，1H，CH2)，1.07(s，3H，CH3)；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.13；m.p.＝91-93℃。
實施例431-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 用類似於所述的方法合成該化合物M+H＝388.2；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.96(s，1H，NH)，8.84(s，1H，NH)，8.42(d/寬峰，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.93(s，1H，CF3/Me-苯基)，7.56(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.52(d，9.0Hz，1H，CF3/Me-苯基)，7.33(d，9.0Hz，1H，CF3/Me-苯基)，7.10(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，2.36(s，3H，CH3)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.25；m.p.149℃(分解)。
實施例445-(吡啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸[4-(2，2，2，-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯基]-醯胺 用類似於實施例20化合物的合成方法製備M+H＝497.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.73(s，1H，NH)，8.40(d，Hz，6.5Hz，2H，吡啶基)，7.92(m，2H，二氫吲哚基/3-CF3-苯基)，7.82(d，8.0Hz，H，3-CF3-苯基)，7.36(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.04(s，1H，二氫吲哚)，6.95(dd，9.5Hz，3.5Hz，1H，二氫吲哚)，6.84(d，6.5Hz，2H，吡啶基)，4.89(q，9.0Hz，2H，CF3-CH2)，4.26(t，7.5Hz，2H，CH2-二氫吲哚基)，3.17(t，7.5Hz，2H，CH2-二氫吲哚基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶3)0.20。
實施例451-{4-[6-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 根據實施例22化合物的合成方法合成標題化合物M+H＝564.8；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.23(s，2H，NH，OH)，8.96/8.78(s/s，2H，NH-脲)，8.21(s，1H，嘧啶基)，7.92(s，1H，嗎啉基-苯基)，7.53(m，3H，嗎啉基-苯基/氧代-苯基-氨基)，7.24(d，8.5Hz，1H，嗎啉基-苯基)，7.08(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-脲)，6.69(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基-氨基)，5.87(s，1H，嘧啶基)，3.65(m，4H，CH2)，2.79(m，4H，CH2)；Rf(NH3/MeOH/CH2Cl2＝0.01∶1∶9)0.33。
實施例46C-[4-(6-{4-[3-(4-乙基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-N-甲基-甲磺醯胺 於0℃下，將1-乙基-4-異氰酸基-苯(25.7mg，0.175mmol)緩慢加至溶解在THF/DMF(2∶1，3ml)中的C-{4-[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺醯胺(45mg，0.117mmol)和吡啶(18.9ml，0.234mmol)中。於室溫下攪拌4小時後，減壓蒸發溶劑，並將產物經製備薄層色譜法(4塊20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3.7)分離，得到實施例46的化合物，為白色固體M+H＝532.5；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.70/8.57(s/s，2H，NH-脲)，8.33(s，1H，嘧啶基)，7.59(d，9.5Hz，2H，苯基-CH2)，7.55(d，9.5Hz，2H，氨基-苯基)，7.36(d，9.5Hz，2H，乙基-苯基)，7.25(d，9.5Hz，2H，苯基-CH2)，7.10(d，9.5Hz，4H，乙基-苯基/氨基-苯基)，6.83(m，2H，NH-磺醯胺)，6.05(s，1H，嘧啶基)，4.22(s，2H，CH2)，2.57(m，5H，CH2-乙基/NH-CH3)，1.16(t，7.5Hz，3H，CH3-乙基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.32。
實施例471-{4-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 於4℃下，將溶解在CH2Cl2(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(步驟47.1；200mg，0.648mmol)和三乙胺(0.075ml，0.54mmol)緩慢加至三光氣(64mg，0.213mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。於室溫下攪拌15分鐘後，加入4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(160mg，0.648mmol)和三乙胺(0.075ml，0.54mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液並將反應混合物攪拌2小時。加入濃NaHCO3溶液(20ml)後，將產物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。將合併的有機相用水(20ml)洗滌、乾燥(Na2SO4)並減壓濃縮。將產物用快速色譜法(矽膠，2.5×20cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)純化，得到白色固體M+H＝580.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.32(s，1H，NH)，9.35/8.78(s/s，2H，NH-脲)，8.23(s，1H，嘧啶)，7.89(s，苯基-CF3)，7.58(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.53(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.49/7.40/7.08/6.86(d/d/d/d，9.0Hz，8H，苯基-氧代/苯基-OMe)，5.91(s，1H，嘧啶基)，3.70(s，3H，CH3-O)，3.66/2.79(m/m，4H/4H，嗎啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.16；HPLC(系統1)6.31分鐘。
步驟47.1[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺在36小時內，於阮內鎳(0.2g)存在下將溶解在THF/EtOH(1∶2；27ml)中的(4-甲氧基-苯基)-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步驟47.2；1.06g，3.13mmol)氫化。濾除催化劑並用EtOH(20ml)洗滌後，減壓蒸發溶劑並用快速色譜法(矽膠，4.5×26cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進行分離，得到白色固體M+H＝309.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.23(s，1H，NH-嘧啶基)，8.22(s，1H，嘧啶)，7.40/6.85/6.79/6.57(d/d/d/d，9.0Hz，8H，苯基-氧代/苯基-OMe)，5.81(s，1H，嘧啶基)，5.07(s，2H，NH2)，3.72(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.44；HPLC(系統1)3.45分鐘。
步驟47.2(4-甲氧基-苯基)-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺將溶解在2-丙醇(27ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(1g，3.97mmol)、對-氨基苯甲醚(514mg，4.178mmol)和二異丙基乙胺(0.715ml，4.178mmol)在氬氣氛、回流下進行攪拌。16小時後，加入對氨基苯甲醚(245mg，1.99mmol)並將反應混合物再攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫後，步驟47.2的化合物沉澱，為白色晶體M+H＝339.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.49(s，1H，NH-嘧啶基)，8.25(s，1H，嘧啶)，8.23/7.40/6.90(d/d/d/，9.0Hz，2H/4H/2H，苯基-氧代/苯基-OMe)，6.18(s，1H，嘧啶基)，3.72(s，3H，CH3-O)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.44；HPLC(系統1)6.15分鐘。
實施例48N-甲基-C-[4-(6-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基氨基)-苯基]-甲磺醯胺 於0℃下，將4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(28.8mg，0.117mmol)、三乙胺(0.05ml，0.36mmol)和三光氣(35mg，0.117mmol)溶解在CHCl3(2ml)中。於室溫下攪拌15分鐘後，加入溶解在DMF/DMSO(4∶1；5ml)中的C-{4-[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯基}-N-甲基-甲磺醯胺(45mg，0.117mmol)和三乙胺(0.05ml)並繼續攪拌16小時。減壓蒸發溶劑後，將產物用製備薄層色譜法(4塊20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)進行分離，得到實施例48的化合物，為白色固體M+H＝658.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.57(s，1H，苯基-NH-苯基)，8.97/8.81(s/s，2H，NH-脲)，8.34(s，1H，嘧啶基)，7.89(s，1H，苯基-CF3)，7.58(d，9.0Hz，3H，苯基-CF3/苯基-CH2)，7.50(d，9.0Hz，3H，苯基-CF3/氧代-苯基)，7.24(d，9.0Hz，2H，苯基-CH2)，(d，9.0Hz，2H，氧代-苯基)，6.83(d，4.0Hz，1H，NH-磺醯胺)，6.06(s，1H，嘧啶基)，4.23(s，2H，CH2)，3.64/2.78(m/m，4H/4H，嗎啉基)，2.52(d，4.0Hz，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.40。
實施例491-{4-[6-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 於4℃下，向1-(4-{6-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲(步驟49.1)(283mg，0.415mmol)在MeCN/THF(1.9mL/0.95ml)中的溶液中，加入HF(30％在吡啶中；0.5ml)。於室溫攪拌2小時後，加入磷酸鹽緩衝液(pH＝7，10ml)並用AcOEt(2×，20ml)提取產物。將合併的有機層用H2O(20ml)洗滌、乾燥(MgSO4)、減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，3.0×20cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進行分離，得到白色固體M+H＝566.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.40/9.35(s/s，2H，NH-脲)，9.05/8.87(s/s，2H，OH/NH)，8.33(s，1H，吡啶基)，7.92(s，1H，苯基-CF3)，7.62(d，8.5Hz，1H，苯基-OH)，7.52(d，9.0Hz，3H，苯基-氧代/苯基-CF3)，7.15(s，1H，苯基-OH)，7.13(d，9.0Hz，2H，苯基-氧代)，7.06(t，9.0Hz，1H，苯基-OH)，6.97(d，9.0Hz，1H，苯基-OH)，6.41(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，6.06(s，1H，嘧啶基)，3.69/2.81(m/m，4H/4H，嗎啉基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.31；HPLC(系統1)5.80分鐘。
步驟49.11-(4-{6-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯基)-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲於4℃、氬氣氛下，將溶解在CH2Cl2(6ml)中的[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基]-胺(步驟49.2；121mg，0.489mmol)和三乙胺(0.057ml，0.83mmol)加至三光氣(48mg，0.161mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。於室溫下攪拌15分鐘後，加入溶解在CH2Cl2(6ml)中的4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯胺(121mg，0.489mmol)和三乙胺(0.057ml)並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。加入濃NaHCO3(20ml)後，將反應混合物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。將合併的有機層用H2O洗滌、乾燥(Na2SO4)、減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，2.5×22cm，MeOH/CH2Cl2＝2∶098)進行分離，得到步驟49.1的化合物，為白色固體M+H＝680.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.49(s，1H，NH-嘧啶基)，8.94/8.80(s/s，2H，NH-脲)，8.33(s，1H，嘧啶基)，7.89(s，1H，苯基-CF3)，7.59(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d，9.0Hz，3H，苯基-OTBS/苯基-氧代)，7.23(s/寬峰，1H，苯基-OTBS)，7.16(t，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(d，9.0Hz，3H，苯基-OTBS/苯基-氧代)，6.44(d/寬峰，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，6.02(s，1H，嘧啶基)，3.69/2.80(m/m，4H/4H，嗎啉基)，0.92(s，9H，叔丁基-Si)，0.20(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.31；HPLC(系統1)8.54分鐘。
步驟49.2[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基]-胺在阮內鎳(0.2g)存在下，將溶解在EtOH/THF(2∶1；26ml)中的[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺(步驟49.3，1.01g，2.306mmol)氫化22小時。濾除催化劑並用EtOH(20ml)洗滌後，蒸發反應溶液並將粗品產物用快速色譜法(矽膠，4.5×28cm，MeOH/CH2Cl2＝2∶98)進行分離，得到步驟49.2的化合物，為白色固體M+H＝409.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.39(s，1H，NH-嘧啶基)，8.35(s，1H，嘧啶基)，7.23(s，1H，苯基-OTBS)，7.17(d，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(t，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，7.16(t，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，7.11(d，9.0Hz，1H，苯基-OTBS)，6.82/6.58(d/d，8.5Hz/8.5Hz，4H，苯基-氧代)，6.44(d，8.5Hz，1H，苯基-OTBS)，5.92(s，1H，嘧啶基)，5.09(s，2H，NH2)，0.96(s，9H，叔丁基-Si)，0.19(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.32；HPLC(系統1)6.31分鐘。
步驟49.3[3-(叔丁基-二甲基-甲矽烷基氧基)-苯基]-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-胺將溶解在DMF(11ml)中的3-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚(步驟49.4；830mg，2.56mmol)、叔丁基-二氯矽烷(579mg，3.84mmol)和三乙胺(0.536ml，3.84mmol)於室溫、氬氣氛下攪拌3。加入H2O(20ml)後，將反應混合物用CH2Cl2(20ml，2×)提取。將合併的有機相用H2O(10ml)洗滌、乾燥(Na2SO4)、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，5.5×30cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進行分離，得到步驟49.3的化合物，為白色固體M+H＝439.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.65(s，1H，NH-嘧啶基)，8.35(s，1H，嘧啶基)，7.23(s，1H，苯基-OTBS)，7.17(m，2H，苯基-OTBS)，6.50(d，8.0Hz，1H，苯基-OTBS)，8.29/7.43(d/d，8.5Hz/8.5Hz，4H，苯基-氧代)，6.28(s，1H，嘧啶基)，0.96(s，9H，叔丁基-Si)，0.19(s，6H，Me-Si)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝5∶95)0.34；HPLC(系統1)8.87分鐘。
步驟49.43-[6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-4-基氨基]-苯酚將溶解在2-丙醇(17ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(1g，3.97mmol)、3-氨基-苯酚(456mg，4.175mmol)、二異丙基乙胺(0.715ml，4.175mmol)於回流下進行攪拌。16和22小時後，將相同量的3-氨基-苯酚和二異丙基乙胺加入反應混合物中。42小時後，減壓蒸發溶劑，並將反應混合物用快速色譜法(矽膠，4.5×26cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進行分離，得到步驟49.4的化合物，為白色固體M+H＝325.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.59/9.37(s/s，2H，NH-嘧啶基/OH)，8.35(s，1H，嘧啶基)，8.27/7.43(d/d，9.5Hz/9.5Hz，2H/2H，苯基-NO2)，7.12(s，1H，苯基-OH)，7.09(t，8.5Hz，1H，苯基-OH)，6.94/6.44(d/d，8.5Hz/8.5Hz，2H，苯基-OH)，6.31(s，1H，嘧啶基)；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶9)0.58；HPLC(系統1)5.43分鐘。
根據實施例1化合物的合成方法合成下列化合物(表5)。
表5 通過在3小時內、於40℃、阮內鎳存在下、在EtOH中氫化由4-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶製備用於合成實施例51和54化合物的起始原料4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯胺(步驟51.1)M+H＝201.0；Rf(CH2Cl2/丙酮＝85∶15)0.17。
4-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶將4-羥基甲基-吡啶(2.23g，20mmol)加至KOH(1.32g，20mmol)和季銨氯化物(Aliquat 336)(0.937ml)的混懸液中。於室溫下攪拌5分鐘後，加入1-氯-4-硝基-苯(2.68g，16.7mmol)。將得到的反應混合物於室溫下再攪拌5分鐘，然後於80℃下攪拌2小時。將反應混合物在矽膠(15g)上過濾、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，3×50cm，丙酮/CH2Cl2＝5∶95→15∶85)進行分離，得到標題化合物，為黃色固體M+H＝231.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.58(d，6.5Hz，2H，嘧啶基)，8.22(d，8.5Hz，2H，苯基-NO2)，7.44(d，6.5Hz，嘧啶基)，7.21(d，8.5Hz，2H，苯基-NO2)，5.34(s，2H，CH2)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝15∶85)0.32；HPLC(系統1)3.40分鐘。
通過溴被相應的胺親核取代並且隨後用阮內鎳將硝基官能團氫化為胺由1-溴-3-硝基-5-三氟甲基-苯製備用於合成實施例52和53化合物的取代的3-三氟甲基-苯胺。
實施例551-(4-氨基甲基-苯基)-3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 在Pd/C(Engelhard 4505，100mg)存在下，將溶解在EtOH/THF(2∶1，6ml)中的4-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苄基)-氨基甲酸苄酯(步驟55.1)(0.1g，0.213mmol)氫化5小時。濾除催化劑後，將反應溶液減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，2.5×46cm，CH2Cl2/MeOH/濃NH3＝9∶1∶0.01→85∶15∶0.1)進行分離，得到實施例55的化合物，為白色固體M+H＝335.0；Rf(CH2Cl2/MeOH/濃NH3＝85∶15∶0.1)0.15；HPLC(系統1)5.74分鐘。
步驟55.14-{3-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲基}-苄基)-氨基甲酸苄酯用類似於實施例1化合物的製備方法合成該化合物，以(4-氨基-苄基)-氨基甲酸苄酯(步驟55.2)為原料M+H＝469.1；Rf(CH2Cl2/MeOH＝85∶15)0.26；HPLC(系統1)4.85分鐘。
步驟55.2(4-氨基-苄基)-氨基甲酸苄酯對在TFA/H2O(95∶5，10ml)中的[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(步驟55.3)(1.06g，2.97mmol)進行攪拌後，將溶劑真空蒸發。將殘餘物用NaHCO3(20ml)吸收並用AcOEt(20ml)提取。將有機相干燥(MgSO4)、減壓濃縮，並用快速色譜法(矽膠，4.5×52cm，MeOH/CH2Cl2＝5∶95)進行分離，得到步驟55.2的化合物，為無色固體M+H＝257.1；Rf(CH2Cl2/MeOH＝95∶5)0.67；HPLC(系統1)3.62分鐘。
步驟55.3[4-(苄氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯向溶解在CH2Cl2(10ml)中的4-(氨基甲基)-1-N-Boc-苯胺(1g，4.5mmol)的溶液中，加入三乙胺(0.626ml，4.5mmol)和氯代甲酸苄酯(0.698ml，4.95mmol)，將反應溶液於室溫下攪拌2小時，用CH2Cl2(10ml)吸收並用濃NaHCO3溶液(20ml)和H2O(20ml)洗滌。將水相用CH2Cl2(20ml)洗滌。將合併的有機相干燥(Na2SO4)、減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，3.5×60cm，AcOt/己烷＝1∶4)進行分離，得到步驟55.3的化合物，為白色固體M+H＝355.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶4)0.15；HPLC(系統1)6.53分鐘。
實施例561-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 將異氰酸3-三氟甲基-苯酯(412mg，2.2mmol)、4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(步驟56.1；0.25g，1.1mmol)和吡啶(0.18ml)攪拌過夜後，將反應溶液減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，2.5×17cm；丙酮/CH2Cl2＝5∶95→1∶9)進行分離，得到實施例56的化合物，為白色固體物質M+H＝408.9/410.9；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07(s，1H，NH)，8.89(s，1H，NH)，8.63(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，8.01(s，1H，3-CF3-苯基)，7.57(d/寬峰，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.52(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，7.50(m，1H，3-CF3-苯基)，7.32(d，2.0Hz，1H，吡啶基)，7.29(d/寬峰，8.0Hz，1H，-CF3-苯基)，7.15(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，(d，6.5Hz，2H，吡啶基)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶9)0.54；m.p.＝187.4-189.7℃。
步驟56.14-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺在阮內鎳(3g)存在下，將溶解在MeOH(250ml)中的4-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步驟56.2；3.6g，14.3mmol)於40℃下氫化3天。將反應溶液過濾、減壓濃縮並用AcOEt/己烷結晶，得到步驟56.1的化合物M+H＝222/224；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.62(s，1H，哌啶基)，7.13(s，1H，哌啶基)，6.83(d，9Hz，2H，苯基)，6.56(d，9Hz，2H，苯基)，5.12(s，2H，NH2)；m.p.＝135.5-138.1℃。
步驟56.24-氯-6-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶將溶解在H2O/丙酮(80ml；1∶1)中的4-硝基苯酚(2.8g，20.1mmol)、2，4-二氯-嘧啶(3g，20.1mmol)、NaOH(0.8g，20.1mmol)於60-65℃下攪拌1小時。將反應溶液減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，4.5×22cm，AcOEt/己烷＝1∶4)進行分離，得到步驟56.2的化合物，為白色固體物質M+H＝252/254；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.67(s，1H，哌啶基)，8.34(d，9Hz，2H，苯基)，7.58(d，9Hz，2H，苯基)，7.53(s，1H，哌啶基)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.16；m.p.＝125.4-126.6℃。
實施例571-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 將1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(實施例56)(42.7mg，0.1mmol)在可密封的試管中溶解在甲胺(30％，在EtOH中，1ml)中並於50℃、氬氣氛下加熱10分鐘。蒸發溶劑後，將產物用製備TLC(2塊20×20cm板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)純化，得到標題化合物，為白色固體M+H＝404.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.22(s，1H，吡啶基)，7.84(s/寬峰，1H，NH)，7.62(s，1H，3-CF3-苯基)，7.52(d，8.0Hz，1H，CF3-苯基)，7.35(t，8.0Hz，1H，3-CF3-苯基)，7.28(m，3H，CF3-苯基/氧代-苯基-胺)，6.97(d，9.5Hz，2H，氧代-苯基-胺)，5.62(d/寬峰，2H，吡啶基)，5.44(s/寬峰，1H，NH)，2.89(s/寬峰，CH3-N)；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.36。
用類似於實施例56化合物的製備方法通過於20至80℃的溫度下將相應的氯化物和胺攪拌10分鐘至數小時的一段時間合成下列化合物。所述化合物的結構和分析數據如表6所示。
表6

根據步驟38.1化合物的製備方法合成用於合成實施例74化合物的4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯胺(步驟73.1)M+H＝245.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶5)0.11。
實施例741-{4-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-(4-嗎啉-4-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 用類似於實施例22化合物的製備方法合成該化合物M+H＝566.8；Rf(CH2Cl2/MeOH)0.21，HPLC(系統1)5.59分鐘。
實施例751-{4-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氫基]-苯基}-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲 用類似於實施例22化合物的製備方法合成該化合物M+H＝578.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.26；HPLC6.44分鐘(系統1)。
實施例761-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲 用類似於實施例48化合物的製備方法以步驟56.1化合物為原料合成標題化合物M+H＝423.1/M+18＝440.1；Rf(CH2Cl2/丙酮＝9∶1)0.42；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.93/8.80(s/s，2H，脲)，7.91(d，2Hz，1H，嘧啶基)，7.51(d，9.5Hz，2H，苯基)，7.47(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.29(d，8Hz，1H，苯基-CF3)，7.27(s，1H，苯基-CF3)，7.13(d，9.5Hz，2H，苯基)，4.08(m，1H，嘧啶基)，2.63(s/寬峰，3H，CH3)；m.p.＝183.0-184.5℃。
實施例771-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 將實施例56的化合物(50mg，0.122mmol)溶解在2mL EtOH和2mLNH3(25％水溶液)中，並於80℃下在密封試管中攪拌13小時。減壓蒸發溶劑後，用TLC(2塊20×20cm板，10％在CH2Cl2中的MeOH)分離產物M+H＝390.0；Rf(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)0.15；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.07/8.87(s/s，2H，脲)，7.98(s/寬峰，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.0Hz，H，苯基-CF3)，7.47(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.49(d，8.5Hz，2H，苯基)，7.46(s，1H，苯基-CF3)，7.27(d，8.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.04(d，8.5Hz，2H，苯基)，6.77(s/寬峰，2H，NH2)，5.64(s/寬峰，1H，嘧啶基)。
實施例781-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲 用類似於實施例56化合物的製備方法合成標題化合物M+H＝369.0/371.0；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.31；分析C62.20％(61.88％)，H4.85％(4.65％)，N14.73％(15.19％)。
實施例791-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲
用類似於實施例56化合物的製備方法合成標題化合物M+H＝491.9/493.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.38；分析C55.67％(56.16％)，H4.32％(4.30％)，N13.62％(14.24％)。
實施例80N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N』-(4-叔丁基苯基)-脲 在N2-氣氛下，向4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；3.77g，15mmol)在THF(55ml)中的溶液中，加入溶解在THF(5ml)中的異氰酸4-叔丁基苯酯(5.26g，30mmol)。於室溫下攪拌1小時，在此期間形成混懸液。然後將混合物重新溶解在AcOEt和NaHCO3水溶液中，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。在Et2O中攪拌得到的固體，最終得到標題化合物m.p.111-112℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.75(s，HN)，8.65(s，1H)，8.62(s，HN)，7.51(d，2H)，7.36(d，2H)，7.33(s，1H)，7.31(d，2H)，7.17(d，2H)，1.27(Me3C)。
實施例81N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N』-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲 在N2-氣氛下，向4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；3.77g，15mmol)在THF(40ml)中的溶液中，加入溶解在THF(20ml)中的異氰酸4-氯-3-三氟甲基苯酯(4.98g，22.5mmol)。於室溫下1小時後，將溶液用AcOEt和NaHCO3水溶液稀釋，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。在Et2O中攪拌得到的固體，最終得到標題化合物m.p.180-181℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.22(s，HN)，8.97(s，HN)，8.65(s，1H)，8.11(s，1H)，7.65(m，1H)，7.63(m，1H)，7.53(d，2H)，7.34(s，1H)，7.19(d，2H)；分析CHNClFO。
實施例82N-(4-(4-甲基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(4-叔丁基苯基)-脲 在N2-氣氛下，將N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(4-叔丁基苯基)-脲(319mg，0.80mmol)在甲胺/乙醇(8.03M；5ml)中的溶液於40℃下攪拌50分鐘。然後將反應混合物真空濃縮，殘餘物重新溶解在水和AcOEt中，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並在加入2g SiO2後真空濃縮。將得到的粉末置於SiO2-柱頂端並用AcOEt/己烷9∶1洗脫，得到標題化合物m.p.245-246℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.7(s，HN)，8.6(s，HN)，8.13(s，1H)，7.45(d，2H)，7.35(d，2H)，7.31(d，2H)，7.05(d，2H)，6.78(s，HN)，5.79(s，1H)，2.83(MeN)，1.30(Me3C)。
實施例83N-(4-(4-苄基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(4-叔丁基苯基)-脲 在N2-氣氛下，將N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(4-叔丁基苯基)-脲(397mg，1.00mmol)和苄胺(327μM)在異丙醇(3ml)中的混懸液於70℃下攪拌21小時。然後將反應混合物真空濃縮，殘餘物重新溶解在飽和NaHCO3溶液和AcOEt中，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗品產物溶於CH2Cl2並在加入SiO2後再次濃縮。將得到的粉末置於SiO2-柱頂端並用AcOEt/己烷3∶1洗脫，得到標題化合物m.p.∶118-120℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.73(s，HN)，8.62(s，HN)，8.13(s，1H)，7.84(s，HN)，7.46(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(m，4H)，7.28(m，2H)，7.24(m，1H)，7.03(d，2H)，5.78(s，1H)，4.49(s，2H)，1.26(Me3C)。
實施例84N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲 在密封試管中，於N2-氣氛下將在乙醇(2ml)中的N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲(443mg，1.00mmol)和25％ NH3水溶液(2ml)於80℃下攪拌22小時。然後將反應混合物用水和AcOEt稀釋，分離出水層並用AcOEt提取3次。將有機相用3份水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過柱色譜法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到標題化合物m.p.197-198℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.20(s，HN)，8.93(s，HN)，8.12(m，1H)，8.08(s，1H)，7.63(m，2H)，7.51(d，2H)，7.08(d，2H)，6.82(s，H2N)，5.67(s，1H)。
實施例85N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基)-脲 在N2-氣氛下，將三光氣(1.4g，4.7mmol)在CH2Cl2(95ml)中的溶液用冰浴進行冷卻。然後滴加在CH2Cl2(48ml)中的3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺(步驟85.1；2.95g，14.3mmol)和NEt3(2.0ml；14.3mmol)，並將得到的混懸液於室溫下攪拌20分鐘。然後滴加在CH2Cl2(48ml)中的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；3.17g，14.3mmol)和NEt3(2.0ml；14.3mmol)，由此形成棕色溶液，將該溶液於室溫下攪拌4.5小時。將反應混合物加至飽和NaHCO3溶液(0.3L)中並用CH2Cl2提取。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗品產物溶解在AcOEt/甲醇中，然後加入SiO2並真空蒸發除去溶劑。將得到的粉末置於色譜柱(SiO2；AcOEt/己烷4∶1)頂端並用AcOEt/己烷4∶1洗脫標題化合物m.p.175℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.68(s，1H)，8.62(s，1H)，8.50(s，1H)，7.50(d，2H)，7.30(s，1H)，7.13(m，3H)，6.85(d，1H)，6.77(d，1H)，3.75(s，3H)，2.82(m，4H)，1.60(m，4H)，1.49(m，2H)。
起始原料如下製備步驟85.13-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯胺在Pd/C 10％(「Engelhard 4505」；0.4g)存在下，將在乙醇/THF5∶1(90ml)中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶(步驟85.2；4.0g，17mmol)氫化。然後濾除催化劑並將濾液濃縮，得到標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)6.58(d，1H)，6.19(d，1H)，6.04(dd，1H)，4.66(s，H2N)，3.65(s，H3CO)，2.70(m，4H)，1.56(m，4H)，1.43(m，2H)。
步驟85.21-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶在N2-氣氛下，將2-溴-5-硝基苯甲醚(5.0g，21.5mmol)和哌啶(8.5ml)於105℃下攪拌5小時。加入水(80ml)並將混合物用CH2Cl2(2×80ml)提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗品產物溶於AcOEt，然後加入SiO2並真空蒸發除去溶劑。將得到的粉末置於色譜柱(SiO2；AcOEt/己烷9∶1)頂端並用己烷/AcOEt 9∶1→4∶1洗脫標題化合物MS[M+1]+＝237；Rf＝0.2(AcOEt/己烷9∶1)。
實施例86N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N』-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯基)-脲
用類似於實施例85的方法由4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯胺(步驟86.1；3.99g，16.5mmol)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；3.67g，16.5mmol)製備標題化合物m.p.170-171℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.67(s，1H)，8.61(s，1H)，8.52(s，1H)，7.48(d，2H)，7.28(s，1H)，7.15(d，1H)，7.12(d，2H)，6.84(d，1H)，6.77(d，1H)，3.74(s，3H)，2.86(m，4H)，2.44(m，4H)，2.33(q，2H)，0.98(t，H3C)；分析CHNCl。
起始原料如下製備步驟86.14-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-甲氧基-苯胺在Pd/C 10％(「Engelhard 4505」；0.3g)存在下，將在乙醇/THF 5∶1(70ml)中的1-乙基-4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪(步驟86.2；2.89g，11mmol)氫化。然後濾除催化劑並將濾液濃縮，得到標題化合物1H-NMR(CD3OD)6.79(d，1H)，6.44(d，1H)，6.29(dd，1H)，3.80(s，H3CO)，2.97(m，4H)，2.65(m，4H)，2.52(q，2H)，1.14(t，H3C)。
步驟86.21-乙基-4-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌嗪在N2-氣氛下，將2-溴-5-硝基苯甲醚(4.7g，20mmol)和N-乙基-哌嗪(10.3ml)於110℃下攪拌13小時。加入水(80ml)並將混合物用CH2Cl2(2×80ml)提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過柱色譜法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 19∶1→9∶1)得到標題化合物m.p.84-85℃。
實施例87N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲
用類似於實施例85的方法由3-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺(步驟87.1)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1)製備標題化合物MS[M+1]+＝468。
起始原料如下製備步驟87.13-甲氧基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺以阮內鎳為催化劑，將在THF中的1-(2-甲氧基-4-硝基-苄基)-哌啶(步驟87.2)氫化，得到標題化合物MS[M+1]+＝221。
步驟87.21-(2-甲氧基-4-硝基-苄基)-哌啶於-20℃下將(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮(步驟87.3；200mg，0.76mmol)溶解在THF(8ml)中。然後加入DIBAH(1M，在THF中2.3ml)。於-20℃下90分鐘後，加入另一份DIBAH(0.8ml)並繼續攪拌2小時。然後將反應混合物用水(30ml)和酒石酸鈉鉀的飽和溶液(25ml)水解並用AcOEt提取3次。將有機相用鹽水洗滌乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗品產物溶於AcOEt，然後加入SiO2並真空蒸發除去溶劑。將得到的粉末置於色譜柱(SiO2；AcOEt)頂端並用AcOEt洗脫標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)7.83(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.60(d，1H)，3.91(s，H3CO)，3.49(s，2H)，2.36(m，4H)，1.52(m，4H)，1.39(m，2H)。
步驟87.3(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-哌啶-1-基-甲酮在N2-氣氛下，向冰冷卻的2-甲氧基-4-硝基-苯甲酸(5.915g，30mmol)在乙腈(50ml)和CH2Cl2(40ml)中的混懸液中，加入TPTU(8.912g，30mmol)和NEt3(8.36ml，60mmol)。攪拌40分鐘後，加入哌啶(3.26ml，33mmol)並將反應混合物緩慢溫熱至室溫。16小時後，加入AcOEt(0.5L)、水(0.4L)和飽和NaHCO3溶液(0.2L)，分離出水相併用AcOEt提取3次。將有機層用10％檸檬酸溶液、水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。用AcOEt/己烷結晶得到標題化合物m.p.104℃；1H-NMR(DMSO-d6)7.88(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.47(d，1H)，3.93(s，H3C)，3.7-3.5(m，2H)，3.07(m，2H)，1.64-1.5(m，4H)，1.42(m，2H)。
實施例88用類似於所述的方法可製備下列化合物(表7) 表7

實施例89(±)-反式-N-(4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』(2-苯基-環丙基)-脲(方法A) 在N2-氣氛下，向4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺(步驟89.1；271mg，1.177mmol)在THF(5ml)中的溶液中，加入反式-異氰酸2-苯基-環丙基酯(188mg，1.18mmol；Aldrich)。然後將溶液攪拌8小時，由此形成沉澱。過濾並用THF和乙醚洗滌，得到標題化合物m.p.205-206℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.50(s，HN)，8.11(s，1H)，7.42(d，2H)，7.27(m，3H)，7.15(m，3H)，7.01(d，2H)，6.67(s，HN)，5.67(s，1H)，3.25(m，2H)，2.74(m，1H)，1.98(m，1H)，1.17(m，2H)，1.09(t，3H)；分析CHN。
起始原料如下製備步驟89.14-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺將4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；5.0g，22.6mmol)在溶於乙醇的乙胺(≈35％；5ml)中的懸液於室溫、N2-氣氛下攪拌16小時。然後將得到的棕色溶液用水和AcOEt稀釋，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用3份水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。用沸騰的AcOEt重結晶得到標題化合物m.p.143-145℃；1H-NMR(CDCl3)8.24(s，1H)，7.24(s，HN)，6.91(d，2H)，6.69(d，2H)，5.63(s，1H)，4.97(s，H2N)，3.25(m，2H)，1.25(t，3H)。通過柱色譜法(SiO2；AcOEt→AcOEt/EtOH 19∶1)可由重結晶的濾液中分離出更多產物。
實施例90N-(4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-[(R)-5-溴-茚滿-2-基]-脲(方法B)
在N2-氣氛下，將三光氣(117mg，0.393mmol)在CH2Cl2(12ml)中的溶液用冰浴冷卻。滴加(R)-5-溴-茚滿-2-基-胺(250mg，1.178mmol；製備方法參見Adv.Synth.Catal. 2001，343，461)和NEt3(164μl；1.177mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液，用CH2Cl2(2ml)洗滌滴液漏鬥並將得到的混懸液於室溫下攪拌60分鐘。然後滴加4-(4-乙基氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯胺(258mg，1.12mmol)和NEt3(164μl；1.177mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液並用CH2Cl2(2ml)洗滌滴液漏鬥。形成棕色溶液，將該溶液於室溫下攪拌16小時。然後將SiO2加至得到的混合物中。真空濃縮後，將粉末置於MPLC柱(SiO2)頂端。用SiO2/AcOEt 4∶1→AcOEt洗脫，部分濃縮並過濾結晶物質，得到標題化合物m.p.247℃；1H-NMR(DMSO-d6)8.33(s，1H)，8.06(s，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，2H)，7.30(m，1H)，7.26(t，1H)，7.19(d，1H)，6.96(d，2H)，6.43(d，1H)，5.63(s，1H)，4.40(m，1H)，3.2(m，4H)，2.75(ABxd，2H)，1.07(t，3H)；分析CHNBr。
實施例91用類似幹所述的方法可製備下列化合物(表8) 表8
實施例92N-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基-氧基)-苯基)-N』-(4-乙基-苯基)-脲 用類似於實施例89的方法由4-(4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶(步驟92.1；91mg，0.42mmol)和異氰酸4-乙基-苯酯(124μl，0.84mmol)製備標題化合物m.p.196℃；分析CHN。
起始原料如下製備步驟92.14-(4-氨基-苯氧基)-2-甲氧基-吡啶在阮內鎳(20mg)存在下，將在AcOEt(10ml)中的2-甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-吡啶(步驟92.2；0.12g，0.5mmol)氫化，過濾並濃縮濾液後，得到標題化合物1H-NMR(CDCl3)7.97(d，1H)，6.86(d，2H)，6.67(d，2H)，6.48(d，1H)，6.13(s，1H)，3.89(s，H3CO)，3.70(s，H2N)。
步驟92.22-甲氧基-4-(4-硝基-苯氧基)-吡啶(A)和1-甲基-4-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-2-酮(B)在密封試管中，在N2-氣氛下將4-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-2-酮(步驟92.3；800mg，3.45mmol)、Ag2CO3(552mg，2.0mmol)、甲基碘(474μl，7.6mmol)和乙腈(70ml)於60℃下攪拌16小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，將濾液濃縮並進行色譜分離(SiO2；AcOEt)，得到(A)，然後得到(B)1H-NMR(DMSO-d6)(A)8.32(d，2H)，8.18(d，1H)，7.37(d，2H)，6.78(d，1H)，6.49(s，1H)，3.86(s，H3CO)；(B)8.30(d，2H)，7.80(d，1H)，7.40(d，2H)，6.15(d，1H)，5.80(s，1H)，3.40(s，H3CO)。
步驟92.34-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-2-酮將2，4-二羥基-吡啶(2.33g，21mmol)、4-氟-硝基苯(2.22ml，21mmol)和Cs2CO3(10.2g，31.3mmol)在N-甲基-吡咯烷(30ml)中的混懸液在100℃、N2-氣氛下攪拌3小時。將反應混合物倒入水中，濾出沉澱並用水洗滌。將固體溶於CH2Cl2/MeOH。然後加入SiO2(≈20g)並將混合物真空濃縮。將得到的粉末置於SiO2-柱頂端並用甲苯/AcOEt 3∶1→AcOEt→AcOEt/EtOH 9∶1洗脫，得到標題化合物m.p.227-228℃；1H-NMR(DMSO-d6)11.60(s，HN)，8.31(d，2H)，7.47(d，1H)，7.39(d，2H)，6.07(dd，1H)，5.67(d，1H)。
實施例93N-(4-(1-H-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基-氧基)-苯基)-N』-(4-叔丁基-苯基)-脲 用類似於實施例89的方法由在THF(10ml)中的3-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮(步驟93.1；1.00mmol)和異氰酸4-叔丁基-苯酯(346μl，2.0mmol)製備標題化合物m.p.234℃；分析CHN。
起始原料如下製備步驟93.13-(4-氨基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮在阮內鎳(100mg)存在下，將在DMEU(10ml)中的3-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮(步驟93.2；464mg，2.0mmol)氯化，過濾並濃縮濾液後，得到標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)11.2(s，HN)，7.25(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.68(d，2H)，6.51(d，2H)，6.35(d，1H)，4.87(s，H2N)。
步驟93.23-(4-硝基-苯氧基)-1H-吡啶-6-酮將2，5-二羥基-吡啶(4.65g，41.9mmol)、4-氟-硝基苯(2.22ml，21mmol)和Cs2CO3(13.7g，41.9mmol)在N-甲基-吡咯烷(60ml)中的混懸液於90℃、N2-氣氛下攪拌18小時。將反應混合物用水和AcOEt稀釋，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用NaHCO3溶液和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並部分濃縮。從而使標題化合物結晶，將其濾出並用AcOEt洗滌m.p.214-217℃；1H-NMR(DMSO-d6)11.6(s，HN)，8.22(d，2H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.14(d，2H)，6.46(d，1H)。
實施例94用類似於所述的方法可製備下列化合物(表9) 表9 實施例95N-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N』-(4-甲基-苯基)-脲 用類似於實施例89的方法由在THF(11ml)中的4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯胺(步驟95.1；300mg，1.40mmol)和異氰酸4-甲基-苯酯(0.35ml，2.8mmol)製備標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)8.68(s，2HN)，8.02(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(d，2H)，7.03(d，2H)，6.70(d，1H)，3.79(2s，5H)，2.21(s，3H)。
起始原料如下製備步驟95.14-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯胺在1個H2-氣壓下，用Pd/C 10％(「Engelhard 4505」；≈5g)作為催化劑，將在甲醇(0.3L)中的外消旋-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲醇(步驟95.2；5.4g，21mmol)氫化3天。然後濾除催化劑，濃縮濾液並進行色譜分離(SiO2；己烷/AcOEt 3∶2→1∶1)，得到標題化合物1H-NMR(CDCl3)7.99(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.95(d，2H)，6.65(d，1H)，6.62(d，2H)，3.93(s，H3CO)，3.78(s，2H)，3.6(sb，H2N)。
步驟95.2外消旋-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-硝基-苯基)-甲醇在N2-氣氛下，在乾燥容器中將正丁基-鋰(1.6m，在己烷中；28ml，44.8mmol)在乙醚(40ml)中的溶液冷卻至-50℃。然後滴加5-溴-2-甲氧基-吡啶(5.7ml，44mmol)在乙醚(48ml)中的溶液，由此形成黃色混懸液，並將反應混合物於-50℃下攪拌1小時。在第二個容器中，於-60℃下製備在THF(60ml)中的4-硝基-苯甲醛(6.04g，40mmol)。然後將5-鋰-2-甲氧基-吡啶的黃色混懸液經導管轉移入第二個容器中。於-40℃下攪拌30分鐘後，加入水(20ml)和飽和NH4Cl溶液(10ml)的混合物。將得到的混合物倒入水和AcOEt中，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過柱色譜法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶1→2∶1)得到標題化合物m.p.142℃；1H-NMR(CDCl3)8.20(d，2H)，8.15(dd，1H)，7.57(d，2H)，7.47(dd，1H)，6.73(d，1H)，5.91(d，1H)，3.93(s，H3CO)，2.50(s，HO)。
實施例96N-(4-(6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N』-(4-甲基-苯基)-脲
將N-(4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-苯基)-N』-(4-甲基-苯基)-脲(實施例95；0.28g，0.81mmol)和三甲基碘矽烷(0.6ml)在氯仿(10ml)中的混懸液於60℃下攪拌16小時。然後加入CH2Cl2(4ml)、水(10ml)和飽和NaHCO3溶液(5ml)並劇烈攪拌該混懸液。過濾、用CH2Cl2和水洗滌，然後用柱色譜法(SiO2；AcOEt/MeOH 9∶1→4∶1→MeOH)進行分離，得到標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)11.4(s，HN)，8.52(s，HN)，8.47(s，HN)，7.33(d，2H)，7.29(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，2H)，7.04(d，2H)，6.24(d，1H)，3.58(s，2H)，2.22(s，3H)。
實施例971-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-對甲苯基-脲 於室溫、氬氣氛下，將4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(331mg，1.50mmol)溶於DMF(3ml)。滴加吡啶(133.2μL，1.65mmol)，然後滴加異氰酸對甲苯基酯(221μL，1.80mmol)。將反應物於室溫下攪拌30分鐘。在真空下除去溶劑並將殘餘的粗品產物用乙酸乙酯/己烷9∶1研磨，得到標題化合物，為白色粉末m.p.＝217-219℃；C18H15N4O2ClM+＝355.1；1H-NMR(DMSO-d6)8.78(s，1H，HN)，8.61(s，1H)，8.59(s，1H，HN)，7.52(d，2H)，7.37(d，2H)，7.17(d，2H)，7.05(d，2H)，2.21(s，3H)。
實施例981-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
用類似於實施例97的方法製備標題化合物，並將其用快速色譜法(SiO2，梯度己烷/乙酸乙酯7∶3至4∶6)純化，得到白色粉末m.p.＝180-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)9.15(s，1H，HN)，8.90(s，1H，HN)，8.81(s，1H)，8.00(s，1H)，7.59-7.40(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.16(d，2H)。
實施例991-[4-(6-乙基-嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-對甲苯基-脲 在氬氣氛下，將1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-對甲苯基-脲(實施例97；106mg，0.3mmol)溶於THF(10ml)，並加入CuCN(215mg，2.4mmol)。然後將混合物冷卻至-78℃並通過導管加入EtMgBr(1.8ml，3M的THF溶液)。將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘，然後溫熱至室溫，形成棕色混懸液。於室溫下再將其攪拌30分鐘，然後在真空下除去溶劑。將殘餘的粗品產物重新溶於CH2Cl2/MeOH 1∶1並用快速色譜法(SiO2，梯度己烷/乙酸乙酯1∶1至3∶7)純化，得到標題化合物，用製備TLC(SiO2，己烷/AcOEt3∶7)將其進一步純化m.p.＝160-162℃；C20H20N4O2M+＝349.1；1H-NMR(DMSO-d6)9.55(s，1H，HN)，9.45(s，1H，HN)，8.64(s，1H)，7.55(d，2H)；7.40(d，2H)，7.10-7.06(m，4H)，6.92(s，1H)，2.70(q，2H)，2.24(s，3H)，1.22(t，3H)。
用類似於實施例99的方法製備以下表10中的實施例100的a)-g)化合物
表10
實施例1011-[4-(6-乙醯基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基苯基)-脲
步驟101.1(4-氯-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮 於室溫下，將4-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg，1.17mmol)和MgCl2(555mg，0.58mmol)混懸在THF(5ml)中。將混合物攪拌5分鐘，然後加入吡咯烷(193μL，2.33mmol)並將混合物再攪拌15分鐘。通過加入HCl水溶液(1M，1.2ml)並用乙酸乙酯提取進行後處理。將合併的有機提取物用鹽水洗滌、用MgSO4乾燥。在減壓下除去揮發物，得到標題化合物，為黃色油狀物C10H11ClN2OM+＝211.3；1H-NMR(DMSO-d6)8.55(d，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，1H)，3.62-3.42(m，4H)，1.93-1.75(m，4H)。
步驟101.2[4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]-吡咯烷-1-基-甲酮 於室溫下，將4-氨基苯酚(122mg，1.12mmol)溶於DMF(3ml)並與叔丁醇鉀(131mg，1.16mmol)反應。將反應混合物攪拌2小時，得到棕色混懸液。加入(4-氯-吡啶-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(步驟101.1；236mg，1.12mmol)和K2CO3(82mg，0.59mmol)。然後將反應混合物於80℃下攪拌12小時。再次使其冷卻至室溫並在真空下除去溶劑。殘餘的棕色油用乙酸乙酯吸收並用鹽水洗滌。將有機層用MgSO4乾燥，濃縮並將殘餘的粗品產物用快速色譜法(SiO2；梯度CH2Cl2/MeOH 99∶1至92∶8)純化，得到標題化合物，為淺棕色固體C16H17N3O2M+=284.2。
101.31-{4-[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-對甲苯基-脲
將[4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-基]吡咯烷-1-基-甲酮(步驟101.2；118mg，0.42mmol)溶於DMF(3ml)並用冰浴冷卻。加入吡啶(37μL，0.46mmol)和異氰酸3-(三氟甲基)苯酯(70μL，0.50mmol)，使反應混合物達到室溫。30分鐘後，通過在減壓下除去所有揮發物並將殘餘的粗品產物用快速色譜法(SiO2；梯度CH2Cl2/MeOH 99∶1至95∶5)純化進行後處理，得到標題化合物，為淺棕色固體C24H21F3N4O3M+＝471.5；1H-NMR(DMSO-d6)9.09(s，1H，HN)，8.92(s，1H，HN)，8.42(d，1H)，7.99(s，1H)，7.61-7.42(m，4H)，7.29(d，1H)，7.17(d，2H)，7.03(d，1H)，7.01(dd，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.49-3.39(m，2H)，1.87-1.72(m，4H)。
步驟10141-[4-(6-乙醯基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 將1-{4-[2-(吡咯烷-1-羰基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-對甲苯基-脲(步驟101.3；23mg，0.05mmol)溶於THF(200μL)並冷卻至-78℃。滴加甲基鋰(98μL，0.10mmol，1.6M的在乙醚中的溶液)。將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘，然後使其達到室溫並再攪拌2小時。通過在真空下除去所有揮發物進行後處理，殘餘物用乙酸乙酯吸收並用鹽水洗滌，然後用製備TLC(SiO2，己烷/乙酸乙酯7∶3)純化，得到標題化合物，為白色固體m.p.＝149-151℃；C21H16F3N3O3M+＝416.1；1H-NMR(DMSO-d6)9.36(s，1H)，8.99(s，1H)，8.60(d，1H)，8.02(s，1H)，7.58(d，3H)，7.54-7.51(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.15(d，2H)，2.16(s，3H)。
實施例1021-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-對甲苯基-脲
在氬氣氛下，將異氰酸對甲苯基酯(66.4μL，0.521mmol，1.1當量)加至4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(100mg，0.473mmol)在無水THF(1.45ml)中的溶液中。將得到的混合物於室溫下攪拌2小時，用3mL己烷/CH2Cl2(2/1)溶液稀釋並經燒結玻板漏鬥過濾。將殘餘物用上述溶劑混合物洗滌並真空乾燥，得到標題化合物，為米黃色固體ES-MS345.0[M+H]+；tR＝9.04分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.19(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈 在氬氣氛下，將4-氨基-苯酚(2.54g，22.8mmol，1.1當量)一次性加至NaH(60％被油潤溼的自由流動的粉末，1.25g，31.2mmol，1.5當量)在無水二噁烷(30ml)中的混懸液中。當氫氣釋放平息時，一次性加入4-硝基-吡啶N-氧化物(3g，20.8mmol)。將得到的深色混合物加熱至100℃(油浴溫度)達22小時，然後使其冷卻至室溫。加入Me3SiCN(3.5ml，27.0mmol，1.3當量)。5分鐘後，將反應混合物用10℃的水浴冷卻，滴加N，N二甲基氨基甲醯氯(2.5ml，27.0mmol，1.3當量)。使反應混合物溫熱至室溫。當反應放熱時，應用幾分鐘水浴(10℃)。使反應混合物溫熱至室溫，攪拌1小時，通過加入MeOH(30ml)停止反應，並真空濃縮。向殘餘物中加入CH2Cl2後，將得到的混懸液經燒體玻板漏鬥過濾(用足量的相同溶劑洗滌)。真空濃縮濾液並將殘餘物用矽膠(200g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10)純化，得到標題化合物，為棕色固體ES-MS211.9[M+H]+，tR＝4.86分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.44(CH2Cl2/Et2O，80/20)。
實施例1031-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
如實施例102所述製備標題化合物，但使用異氰酸4-乙基-苯酯。攪拌2.5小時後，真空濃縮反應混合物並將殘餘物用矽膠(18g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10)純化，得到標題化合物，為米黃色固體ES-MS359.0[M+H]+；tR＝9.41分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.22(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實施例1041-[4-(2-氰基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。攪拌3小時後，真空濃縮反應混合物並將殘餘物用矽膠(18.5g)柱色譜法(CH2Cl2，然後CH2Cl2/MeOH，99/1)純化，得到標題化合物，為淺黃色固體ES-MS398.9[M+H]+；tR＝9.54分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.067(CH2Cl2/MeOH，99/1)。
實施例1051-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-對甲苯基-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺並將反應混合物攪拌3小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS354.0[M+H]+；tR＝9.53分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.19(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺
在氬氣氛下，將4-氨基-苯酚(1.05g，9.40mmol，1.1當量)一次性加至NaH(60％被油潤溼的自由流動的粉末，0.513g，12.8mmol，1.5當量)在無水二噁烷(6.5ml)中的混懸液中。當氫氣釋放平息時，加入2-氯-4-硝基吡啶(1.35g，8.54mmol)在二噁烷(6ml)中的溶液。將得到的深色混合物加熱至100℃(油浴溫度)達70.5小時，使其冷卻至室溫，通過加入MeOH停止反應並部分真空濃縮。將油狀殘餘物溶於CH2Cl2/MeOH(80/20)並經含有矽膠(18g)的燒結玻板漏鬥過濾，用CH2Cl2/MeOH(90/10)洗脫。將濾液部分真空濃縮，用CH2Cl2/MeOH(90/10)稀釋並用矽膠(70g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10，然後85/15)純化。經第二次柱色譜法純化得到標題化合物，為黃色固體ES-MS221.1[M+H]+；tR＝6.56分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.27(CH2Cl2/Et2O，80/20)。
根據文獻方法[M.A.Walters，J.J.Shay，TetRahedron Letters，36(42)，7575-7578(1995)]製備2-氯-4-硝基吡啶並以粗品形式使用。
實施例1061-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺(實施例105)和異氰酸4-乙基-苯酯，。將反應混合物攪拌4小時。獲得的標題化合物為米黃色固體ES-MS368.0[M+H]+；tR＝9.85分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.36(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實施例1071-[4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-苯胺(實施例105)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應混合物攪拌4小時。獲得的標題化合物為米黃色固體ES-MS407.9[M+H]+；tR＝9.99分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.30(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實施例1081-對甲苯基-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺並將反應混合物攪拌4小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS388.0[M+H]+；tR＝9.00分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.28(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺 將4-(4-硝基-苯氧基)-2-三氟甲基-吡啶(1.16g，4.08mmol)和阮內鎳(0.4g，在EtOH中)在MeOH(70ml)中的混懸液於室溫、氫氣氛下攪拌7小時。然後再加入阮內鎳(刮鏟尖(tip of spatula))並將反應混合物攪拌17小時。混合物經硅藻土墊過濾並將用足量的MeOH洗滌濾餅。在真空下除去溶劑後，將殘餘物用矽膠(50g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，95/5)純化，得到標題化合物，為白色固體ES-MS255.0[M+H]+；tR＝5.97分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.40(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
4-(4-硝基-苯氧基)-2-三氟甲基-吡啶在氬氣氛下，將2-三氟甲基-吡啶-4-醇(0.675g，4.14mmol)、1-氟-4-硝基-苯(0.54ml，4.97mmol，1.2當量)和NaOH(0.203g，4.97mmol，1.2當量)在無水DMF中的混合物加熱至100℃(油浴溫度)達21.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，經燒結玻板漏鬥過濾並真空濃縮。將殘餘的黃色固體用矽膠(100g)柱色譜法(CH2Cl2/己烷，70/30)純化，得到標題化合物，為白色固體ES-MS285.0[M+H]+；tR＝8.71分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.25(CH2Cl2/己烷，70/30)。
根據已報導的三步法[V.I.Tyvorskii，D.N.Bobrov；ChemistRy ofHeterocyclic Compounds，33(8)，995-996(1997)]製備2-三氟甲基-吡啶-4-醇。
實施例1091-(4-乙基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺(實施例108)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應混合物攪拌4.5小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS401.9[M+H]+；tR＝9.33分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.37(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實施例1101-(3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(2-三氟甲基-吡啶-4-基氧基)-苯胺(實施例108)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應混合物攪拌4小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS441.8[M+H]+；tR＝9.44分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.38(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實施例1111-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-對甲苯基-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺並將反應混合物攪拌4小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS339.0[M+H]+；tR＝8.20分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.18(CH2Cl2/Et2O，90/10)。4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺 在氬氣氛下，將4-氨基-苯酚(0.135g，1.21mmol)一次性加至NaH(60％被油潤溼的自由流動的粉末，58.2mg，1.45mmol，1.2當量)在無水二噁烷(1.4ml)中的混懸液中。當氫氣釋放平息時，加入4，6-二氟-嘧啶(0.141g，1.21mmol)在二噁烷(0.4ml)中的溶液。將得到的深色混合物於室溫下攪拌1.5小時，通過加入MeOH(2ml)停止反應並真空濃縮。加入CH2Cl2後，將得到的混懸液過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10，然後85/15)純化，得到標題化合物，為白色固體ES-MS204.0[M+H]+；tR＝4.96分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.30(CH2Cl2/Et2O，85/15)。
4，6-二氟-嘧啶將4，6-二氯-嘧啶(5g，33.6mmol)、氟化鉀(6.3g，107mmol，3.2當量)和四丁基溴化銨(0.134g，0.403mmol，0.012當量)在環丁碸(22.4ml)中的混合物加熱至180-190℃(油浴溫度)達3.5小時。蒸餾反應混合物，得到標題化合物，為無色液體1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.62(s，1H)，6.65-6.55(m，1H)；tR＝3.5分鐘的單峰(系統2)。
實施例1121-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲
如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(實施例111)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應混合物攪拌4小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS353.0[M+H]+；tR＝8.61分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.14(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實施例1131-[4-(6-氟-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(6-氟-嘧啶4-基氧基)-苯胺(實施例111)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應混合物攪拌4小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS392.9[M+H]+；tR＝8.90分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.14(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實施例1141-對甲苯基-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺並將反應混合物攪拌4小時。產物經燒結玻板漏鬥真空過濾回收，用THF洗滌並真空乾燥，得到標題化合物，為白色固體ES-MS389.0[M+H]+；tR＝9.38分鐘的單峰(系統2)。
4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺 在氬氣氛下，將4-氨基-苯酚(1.2g，10.9mmol)一次性加至NaH(60％被油潤溼的自由流動的粉末，0.48g，12.0mmol，1.1當量)在無水二噁烷(18ml)中的混懸液中。當氫氣釋放平息時，加入4-氯-6-三氟甲基-嘧啶(2.0g，10.9mmol)在二噁烷(2.0ml)中的溶液。將得到的深色混合物加熱至60-65℃(油浴溫度)達40分鐘，使其冷卻至室溫，通過加入MeOH停止反應並真空濃縮。殘餘物用矽膠(200g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，99/1，然後98/2)純化兩次，得到標題化合物，為白色固體ES-MS256.0[M+H]+；tR＝6.35分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH，98/2)。
根據文獻方法(Kanne，David B.；Prisbylla，Michael P.美國專利5714438 A，1998)製備4-氯-6-三氟甲基-嘧啶。
實施例1151-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(實施例114)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應混合物攪拌2.5小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS403.0[M+H]+；tR＝9.72分鐘的單峰(系統2)。
實施例1161-(3-三氟甲基-苯基)-3-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯胺(實施例114)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應混合物攪拌2.5小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS442.9[M+H]+；tR＝9.83分鐘的單峰(系統2)。
實施例1171-[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲
在氬氣氛下，將4N HCl的二噁烷溶液(1.2ml，4.96mmol，30當量)加至[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.156mmol)在CH2Cl2(0.67ml)中的溶液中。將得到的白色混懸液於室溫下攪拌4小時並真空濃縮，得到50.9mg 4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品，為白色固體。在氬氣氛下，將DIEA(80μL，0.454mmol，2當量)加至4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品(50mg，0.227mmol)在THF(0.4ml)中的混懸液中。然後加入異氰酸4-乙基-苯酯(40μL，0.250mmol，1.1當量)。將得到的黃色溶液於室溫下攪拌2小時並真空濃縮。殘餘物用矽膠(20g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，98/2)純化。第二次純化得到標題化合物，為白色固體ES-MS367.0[M+H]+；tR＝8.94分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH，95/5)。-氨基甲酸叔丁酯 於室溫、氬氣氛下，將三乙胺鹽酸鹽(0.93g，6.60mmol)、N，N-二甲基苯胺(0.8ml，6.60mmol)和POCl3(3.7ml，39.6mmol，6當量)相繼加至[4-(6-羥基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.60mmol)在CH3CN(16.5ml)中的溶液中。將得到的黃色溶液於室溫下攪拌1小時，然後加至攪拌的H2O/冰(1/1，v/v；80ml，總體積)混合物中。用CH2Cl2(2×200ml)提取產物。將有機相用飽和Na2CO3水溶液(70ml)洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠(170g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，95/5，然後90/10)純化，得到標題化合物ES-MS320.1[M+H]+；tR＝8.76分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.13(CH2Cl2/Et2O，95/5)。-氨基甲酸叔丁酯 在氬氣氛下，將阮內鎳(6.0g，在EtOH中)加至[4-(6-羥基-2-巰基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.99mmol)在MeOH(58ml)中的混懸液中。將得到混合物加熱至回流達2小時(將油浴預熱至90-95℃)，使其冷卻至室溫，經硅藻土墊過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠(160g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，95/5，然後90/10)純化，得到標題化合物，為白色固體ES-MS302.1[M+H]+；tR＝6.54分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.34(CH2Cl2/MeOH，90/10)。-氨基甲酸叔丁酯 在氬氣氛下，將4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(10.5g，32.7mmol)、硫脲(2.5g，32.7mmol)和叔丁醇鉀(8.3g，71.9mmol，2.2當量)在丁-1-醇(30ml)中的混合物加熱至50℃(油浴溫度)達23小時。將得到的黃色混懸液用丁-1-醇(30ml)稀釋，通過加入1N HCl(65ml)進行中和，用H2O(20ml)稀釋並用CHCl3(2×100ml)提取。將有機相干燥(Na2SO4)、過濾(用足量的CHCl3洗滌濾餅)並真空濃縮。矽膠(300g)柱色譜法(CHCl3/MeOH，90/10)純化後，將產物用CH2Cl2(200ml)處理。將得到的混懸液於室溫下攪拌20分鐘，然後用己烷(200ml)稀釋並經燒結玻板漏鬥過濾。將白色殘餘物用CH2Cl2/己烷(1/1，v/v)的混合物(120ml)洗滌並真空乾燥，得到標題化合物ES-MS334.0[M+H]+；tR＝7.04分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.34(CHCl3/MeOH，90/10)。
4-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯 將4-(4-硝基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯(8.3g，33.0mmol)、二碳酸二叔丁基酯(14.4g，66.0mmol，2當量)和披鈀炭(10％)(0.825g)在EtOH(200ml)和THF(50ml)中的混懸液於室溫、氫氣氛下攪拌1小時。將反應混合物經硅藻土墊過濾並真空濃縮濾液。殘餘物用矽膠(300g)柱色譜法(CH2Cl2/AcOEt，90/10)純化，得到標題化合物，為白色固體ES-MS320.1[M+H]+；tR＝8.76分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.54(CH2Cl2/AcOEt，90/10)。
根據已報導的方案[M.Ohkubo，A.Kuno，H.Sakai，Y.Sugiyama，H.Takasugi；Chem.Pharm.Bull.42(6)，1279-1285(1994)]製備4-(4-硝基-苯基)-3-氧代-丁酸乙酯。
實施例1181-[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 如實施例117所述製備標題化合物，但使用異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯並將反應混合物攪拌3.5小時。色譜法純化後，將產物用小份CH2Cl2反覆洗滌並真空乾燥，得到標題化合物，為白色固體ES-MS406.9[M+H]+；tR＝8.84分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.29(CH2Cl2/MeOH，95/5)。
實施例1191-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-對甲苯基-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用[6-(4-氨基-苄基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺並將反應混合物攪拌6小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS348.0[M+H]+；tR＝6.67分鐘的單峰(系統2)。-甲基-胺 在氬氣氛下，將4N HCl的二噁烷溶液(11.7ml，46.9mmol，30當量)加至[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例117)(0.50g，1.56mmol)在CH2Cl2(6.7ml)中的溶液中。將得到的白色混懸液於室溫下攪拌6.5小時。再加入4N HCl溶液(1.1ml，4.6mmol，3.0當量)。將反應混合物攪拌0.5小時並真空濃縮，得到0.467g 4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品，為白色固體。在氬氣氛下，將8M甲胺在EtOH中的溶液(5.1ml，40.0mmol，30當量)加至4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯胺粗品(0.300g，1.37mmol)在EtOH(2.7ml)中的溶液中。將混合物加熱至50℃(油浴溫度)達5小時，使其冷卻至室溫並真空濃縮。殘餘物用矽膠(48g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，85/15)純化，得到標題化合物，為淺黃色油狀物ES-MS215.0[M+H]+；tR＝3.03分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.49(CH2Cl2/MeOH，85/15)。
實施例1201-(4-乙基-苯基)-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用[6-(4-氨基-苄基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(實施例119)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應混合物攪拌6小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS362.0[M+H]+；tR＝7.14分鐘的單峰(系統2)。
實施例1211-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用[6-(4-氨基-苄基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(實施例119)和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應混合物攪拌3小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS402.0[M+H]+；tR＝7.34分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.32(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
實施例1221-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺和異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯。將反應混合物攪拌4小時。將粗品產物用CH2Cl2/MeOH(95/5)溶液洗滌並真空乾燥，得到標題化合物，為米黃色固體ES-MS441.9[M+H]+；tR＝7.93分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.36(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺 在氬氣氛下，將4-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-2-甲腈(實施例102)(2.6g，12.3mmol)、疊氮化鈉(6.6g，102mmol，8.3當量)和氯化銨在無水DMF(180ml)中的混合物加熱至70℃達7.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，經燒結玻板漏鬥過濾並真空濃縮。殘餘物用矽膠(390g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，80/20)純化，得到標題化合物，為米黃色固體ES-MS255.0[M+H]+；tR＝3.98分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，75/25)。
實施例1231-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺(實施例122)和異氰酸4-乙基-苯酯。將反應混合物攪拌4小時。粗品產物用CH2Cl2/MeOH(95/5)溶液洗滌並真空乾燥，得到標題化合物，為米黃色固體ES-MS402.0[M+H]+；tR＝7.73分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，80/20)。
實施例1241-{4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 在氬氣氛下，將碘代甲烷(0.21ml，3.40mmol，1.5當量)加至冷的(0℃)1-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(實施例122)(1.0g，2.27mmol)和碳酸鉀(0.94g，6.80mmol，3.0當量)在無水DMF(5.8ml)中的混合物中。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，使其溫熱至室溫並再攪拌20小時。將得到的棕色混懸液過濾並真空濃縮。將MeOH(10ml)和DMF(0.5ml)加至殘餘物中並過濾得到的混懸液。將白色固體用MeOH洗滌並真空乾燥，得到標題化合物，為白色固體。真空濃縮濾液，殘餘物用MPLC(CH3CN/H2O/TFA)純化，得到另外的標題化合物，為米黃色固體ES-MS455.9[M+H]+；tR＝9.15分鐘的單峰(系統2)。
實施例1251-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲 用MPLC純化自實施例124的濃縮濾液中得到的殘餘物，得到標題化合物，為米黃色固體ES-MS455.9[M+H]+；tR＝8.24分鐘的單峰(系統2)。
實施例1261-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲
如實施例124所述製備標題化合物，但使用1-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲(實施例123)。粗品產物用MPLC(CH3CN/H2O/TFA)純化，得到標題化合物，為白色固體ES-MS416.0[M+H]+；tR＝8.97分鐘的單峰(系統2)。
實施例1271-(4-乙基-苯基)-3-{4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶-4-基氧基]-苯基}-脲 用MPLC純化實施例126的粗品產物，得到標題化合物，為白色固體ES-MS416.0[M+H]+；tR＝8.06分鐘的單峰(系統2)。
實施例128N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲 用類似於實施例85的方法由3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺(步驟128.1)和4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1)製備標題化合物MS[M+1]+＝505；1H-NMR(DMSO-d6)8.99(s，1H)，8.84(s，1H)，8.62(s，1H)，7.93(s，1H)，7.62(d，1H)，7.55(m，1H)，7.51(d，2H)，7.32(s，1H)，7.14(d，2H)，3.47(s，2H)，2.31(sb，4H)，1.49(m，4H)，1.39(m，2H)。
起始原料如下製備步驟128.13-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯胺向2，2，2-三氟-N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺(步驟128.2；1.427g，4.03mmol)在沸騰甲醇(42ml)中的溶液中，滴加20ml 1NK2CO3水溶液。攪拌2小時後，將反應混合物冷卻至室溫、真空濃縮並將殘餘物重新溶於AcOEt和水。分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到標題化合物MS[M+1]+＝259；1H-NMR(DMSO-d6)7.28(d，1H)，6.82(d，1H)，7.73(dd，1H)，5.40(s，H2N)，3.32(s，2H)，2.27(sb，4H)，1.46(m，4H)，1.39(m，2H)。
步驟128.22，2，2-三氟-N-(4-哌啶-1-基甲基-3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺在N2-氣氛下，向N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙醯胺(步驟128.3；1.465g，4.19mmol)在乙腈(35ml)中的溶液中，加入哌啶(1.25ml，12.7mmol)。於室溫下30分鐘後，將反應混合物用水稀釋並部分真空濃縮。通過加入0.1N HCl將水性殘餘物酸化至pH5並用AcOEt提取3次。將有機層用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過柱色譜法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶2)得到標題化合物MS[M+1]+＝355；1H-NMR(DMSO-d6)11.48(s，HN)，8.02(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.77(d，1H)，3.52(s，2H)，2.32(sb，4H)，1.50(m，4H)，1.40(m，2H)。
步驟128.32N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙醯胺在N2-氣氛下，將N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙醯胺(步驟128.4；5.21g，19.2mmol)、N-溴丁二醯亞胺(15g，84mmol)和偶氮-異丁腈(740mg，4.5mmol)在430ml CCl4中的混懸液加熱至85℃達15小時。過濾熱的混合物，將固體用CCl4洗滌並棄去。濃縮濾液，殘餘物重新溶於CH2Cl2(0.7L)並用0.5M的Na2S2O3溶液和鹽水洗滌兩次。用2份CH2Cl2提取無機相，將有機相干燥(Na2SO4)並濃縮。通過柱色譜法(SiO2；己烷/CH2Cl21∶1)得到標題化合物1H-NMR(DMSO-d6)11.59(s，HN)，8.06(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.76(d，1H)，4.77(s，2H)。
步驟128.4N-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙醯胺在N2-氣氛下，向冰冷卻的5-氨基-2-甲基三氟甲苯(3.77g，21.5mmol)和吡啶(17.3ml，215mmol)在50ml CH2Cl2中的溶液中，滴加三氟乙酸酐(3.3ml，23mmol)。溫熱至室溫後，將混合物用CH2Cl2稀釋並用10％檸檬酸的水溶液洗滌3次。水層用CH2Cl2提取兩次，將有機相干燥(Na2SO4)並濃縮。在Kugelrohr爐(0.1毫巴；爐溫150℃)中升華，得到標題化合物m.p.72-74℃。
實施例129N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-脲 在N2-氣氛下，將三光氣(580mg，1.96mmol)在CH2Cl2(60ml)中的溶液用冰浴冷卻。滴加在CH2Cl2(30ml)中的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；1.30g，5.86mmol)和NEt3(0.82ml，5.86mmol)並將混懸液攪拌15分鐘。然後滴加3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺(步驟129.1；1.15g，4.89mmol)和NEt3(0.68ml，4.89mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液並將混合物在冰浴中攪拌30分鐘，由此形成溶液。於室溫下攪拌4.5小時後，將反應混合物加至飽和NaHCO3溶液中並用CH2Cl2提取3次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過中壓反相液相色譜法(Nucleosil C18；水-乙腈梯度+TFA)在中和後得到標題化合物MS[M+1]+＝483；1H-NMR(DMSO-d6)8.74 8.69(2s，2HN)，8.63(s，1H)，7.50(d，2H)，7.31(s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(m，3H)，6.88(d，1H)，3.75(s，H3C)，3.37(s，2H)，2.5-2.2(m，8H)，2.15(s，H3C)。
起始原料如實施例87所述進行製備步驟129.13-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯胺將3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-硝基苯氫化(阮內鎳，THF)，得到標題化合物MS[M+1]+＝236；1H-NMR(DMSO-d6)6.80(d，1H)，6.15(s，1H)，6.06(d，1H)，4.95(s，2H)，3.63(s，H3C)，3.22(s，2H)，2.27(sb，8H)，2.10(s，H3C)。
步驟129.23-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-硝基苯將(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-2-甲氧基-苯基)-甲酮還原(DIBAH，THF，-75℃→-40℃)，得到標題化合物MS[M+1]+＝266；分析CHN。
步驟129.3(4-甲基-哌嗪-1-基)-(4-硝基-2-甲氧基-苯基)-甲酮由2-甲氧基-4-硝基苯甲酸和1-甲基-哌嗪(TPTU，CH2Cl2/CH3CN，Et3N)製備MS[M+1]+＝280；分析CHN。
實施例130N-(4-(4-疊氮基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲 將N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲(實施例128；350mg，0.69mmol)和NaN3(91mg，1.4mmol)在7mlDMF中的混合物於70℃下攪拌2小時。將得到的混合物真空濃縮，殘餘物用AcOEt和水稀釋，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到標題化合物MS[M+1]+＝513。
實施例131N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲 於室溫、10％Pd/C(40mg)存在下，在2小時內將N-(4-(4-疊氮基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-三氟甲基-4-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲(實施例130；213mg，0.41mmol)在10ml THF中氫化，過濾並濃縮濾液，得到標題化合物MS[M+1]+＝487；1H-NMR(DMSO-d6)9.09 8.92(2s，2HN)，8.03 7.93(2s，2H)，7.69 7.65(2m，2H)，7.47 7.03(2d，2×2H)，6.79(s，2H)，5.63(s，1H)，3.46(s，2H)，2.31(m，4H)，1.49(m，4H)，1.40(m，2H)。
實施例132N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-苯基)-脲 用類似於實施例129的方法製備標題化合物MS[M+1]+＝506；1H-NMR(CD3OD)8.53(s，1H)，7.83(s，1H)，7.58(s，1H)，7.54(d，2H)，7.30(s，1H)，7.14(d，2H)，7.09(s，1H)，3.57(s，2H)，2.48(m，4H)，1.64(m，4H)，1.50(m，2H)。
起始原料如實施例87所述進行製備步驟132.13-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-苯胺將3-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-硝基苯氫化[阮內鎳/Mo(BK 113WDegussa)，THF]，得到標題化合物MS[M+1]+＝259；1H-NMR(DMSO-d6)6.70，6.64 6.62(3d，3H)，5.59(s，H2N)，3.26(s，2H)，2.25(m，4H)，1.44(m，4H)，1.33(m，2H)。
步驟132.23-三氟甲基-5-(哌啶-1-基甲基)-硝基苯將(哌啶-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮還原(DIBAH，THF，-25℃)，得到標題化合物MS[M]-＝288。
步驟132.3(哌啶-1-基)-(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲酮由3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸和哌啶製備(TPTU，CH2Cl2/CH3CN，Et3N)MS[M+1]+＝303；TLC Rf＝0.27(己烷/AcOEt 7∶3)。
實施例133N-(4-(4-氯嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(3-三氟甲基-4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基)-脲
用類似於實施例128的方法製備標題化合物MS[M+1]+＝535；1H-NMR(DMSO-d6)9.00 8.84(2s，2HN)，8.69(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56(m，2H)，7.48(d，2H)，7.29(s，1H)，7.12(d，2H)，3.48(s，2H)，2.35(m，10H)，0.94(t，H3C)。
起始原料如實施例128所述進行製備步驟133.13-三氟甲基-4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-苯胺將2，2，2-三氟-N-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙醯胺水解，得到標題化合物MS[M+1]+＝288；1H-NMR(DMSO-d6)7.22(d，1H)，6.79(d，1H)，7.69(dd，1H)，5.38(s，H2N)，3.32(s，2H)，2.29(sb，8H)，2.25(q，2H)，0.92(t，H3C)。
步驟133.22，2，2-三氟-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基)-乙醯胺使N-(4-溴甲基-3-三氟甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙醯胺(步驟128.3)與N-乙基哌嗪反應，得到標題化合物MS[M+1]+＝384；1H-NMR(CDCl3)8.0(sb，HN)，7.8(m，3H)，3.63(s，2H)，2.51(sb，8H)，2.43(q，2H)，1.09(t，H3C)。
實施例134N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N』-{5-三氟甲基-3-[(4-乙基哌嗪-1-基甲基)]-苯基}-脲 在N2-氣氛下，向冰冷的4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；0.926g，4.18mmol)和NEt3(0.64ml，4.6mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液中，滴加在CH2Cl2(10ml)中的光氣(2.32ml，20％的甲苯溶液，4.39mmol)。將得到的混懸液攪拌1小時，然後在除溼下過濾並真空濃縮濾液。然後將THF(20ml)和NEt3(0.64ml，4.6mmol)加至殘餘物中。在冰浴中冷卻後，滴加溶解在THF(20ml)中的3-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺(1.00g，3.48mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，於室溫下攪拌2小時。然後將其用水和AcOEt稀釋，分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過柱色譜法(SiO2；AcOEt/EtOH/Et3N 90∶10∶2→80∶20∶2)並用乙醚結晶，得到標題化合物m.p.168-169℃；MS[M+1]+＝535；1H-NMR(CD3OD)8.54(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54(d，2H)，7.30(s，1H)，7.14(d，2H)，7.09(s，1H)，3.60(s，2H)，2.57(m，8H)，2.47(q，2H)，1.12(t，3H)。
起始原料如下製備步驟134.13-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-5-三氟甲基-苯胺在N2-氣氛下，向(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(14.6g，48.5mmol)在THF(120ml)中的溶液中，滴加1M BH3THF溶液(145.5ml)(放熱)。將混合物於室溫下攪拌14小時，然後於65℃下攪拌5小時。冷卻至室溫後，加入濃HCl/H2O 1∶1(250ml)並將混合物攪拌15小時。過濾混懸液，濾液用AcOEt提取3次。將有機相用1N HCl洗滌兩次，然後棄去。通過加入飽和Na2CO3溶液使合併的酸相呈鹼性並用AcOEt提取3次。將有機層用水和鹽水洗滌兩次、乾燥(Na2SO4)並濃縮。經柱色譜法(SiO2；AcOEt/EtOH/NH395∶5∶1→90∶10∶1)然後在3份AcOEt、3份水、最後是鹽水間提取，乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到標題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝288；1H-NMR(CDCl3)6.94(s，1H)，6.82(s，1H)，6.78(s，1H)，3.82(sb，H2N)，3.46(s，2H)，2.51(m，8H)，2.44(q，2H)，1.10(t，3H)。
步驟134.2(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮在阮內鎳(3g)存在下，將在乙醇(300ml)中的(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(16.5g，50mmol)氫化，經硅藻土過濾，濃縮濾液並用己烷結晶，得到標題化合物m.p.104℃；MS[M+1]+＝302；1H-NMR(CDCl3)6.96(s，1H)，6.91(s，1H)，6.83(s，1H)，3.99(sb，H2N)，3.80(m，2H)，3.44(m，2H)，2.53(m，2H)，2.46(q，2H)，2.40(m，2H)，1.12(t，3H)。
步驟134.3(3-硝基-5-三氟甲基-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮在冰浴中、N2-氣氛下，將3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(Lancaster；11.8g，50mmol)、CH2Cl2(150ml)、幾滴DMF和草醯氯(7.0ml，81mmol)混合，然後於室溫下攪拌3小時。將得到的溶液真空濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(170ml)並滴加至冰冷卻的N-乙基-哌嗪(12.7ml，0.10mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中。於室溫下攪拌1小時後，將混合物用稀釋的Na2CO3溶液、2份水、最後用鹽水洗滌。水層用AcOEt再提取兩次，將合併的有機相干燥(Na2SO4)並濃縮，得到標題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝332；1H-NMR(CDCl3)8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，8.00(s，1H)，3.84(m，2H)，3.43(m，2H)，2.57(m，2H)，2.48(q，2H)，2.44(m，2H)，1.12(t，3H)。
實施例135N-(4-(6-氯嘧啶-4-基-氧基)-苯基)-N』-[5-三氟甲基-3-(二甲氨基-甲基)-苯基]-脲 在N2-氣氛下，將4-氯-6-(4-異氰酸基-苯氧基)-嘧啶(步驟135.1；594mg；2.40mmol)在THF(2ml)中的溶液與3-二甲氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺(步驟135.2；524mg；2.40mmol)在乙醚(10ml)中的溶液混合。於室溫下攪拌，得到標題化合物MS[M+1]+＝466。
起始原料如下製備步驟135.14-氯-6-(4-異氰酸基-苯儀器2升的3-頸-圓瓶燒瓶、滴液漏鬥、短維格羅分餾柱和冷凝器。將在N2-氣氛下將用甲苯(800ml)稀釋的光氣溶液(20％，在甲苯中，118ml；223mmol)冷卻至約-20℃。然後滴加4-(6-氯-嘧啶-4-基-氧基)-苯胺(步驟21.1；18.52g，83.6mmol)在CH2Cl2(400ml)中的溶液。將得到的混懸液加熱至蒸餾除去約400ml溶劑。繼續蒸餾(沸點110℃)，同時滴加光氣溶液(20％在甲苯中，59ml)和甲苯(500ml)的混合物、然後滴加甲苯(250ml)。將得到的澄明溶液(≈250ml)在反應容器中冷卻至室溫，過濾並真空濃縮濾液。在庫格爾若蒸餾器上蒸餾得到的蠟狀粗品產物(0.2毫巴，200℃)，得到標題化合物，為固體m.p.103℃；MS[M+1]+＝302；1H-NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，7.17(d，2H)，7.10(d，2H)，6.95(s，1H)。
步驟135.23-二甲氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺如步驟134.1所述，將溶解在THF(20ml)中的3-氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(2.0g；8.6mmol)用1M BH3THF溶液(26ml)還原，得到標題化合物MS[M+1]+＝219。
步驟135.33-氨基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺在阮內鎳(3g)存在下，將在THF(250ml)中的(3-硝基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺(12.6g，48mmol)氫化，經硅藻土過濾，濃縮濾液並用己烷結晶，得到標題化合物m.p.154℃；MS[M+1]+＝233；1H-NMR(CD3OD)6.97(s，1H)，6.84(s，2H)，3.09(s，3H)，2.99(s，3H)。
步驟135.4(3-硝基-N，N-二甲基-5-三氟甲基-苯甲醯胺在冰浴中、於N2-氣氛下，將3-硝基-5-三氟甲基-苯甲酸(Lancaster；11.8g，50mmol)、CH2Cl2(150ml)、3滴DMF和草醯氯(7.0ml，81mmol)混合，然後於室溫下攪拌2.5小時。將得到的溶液真空濃縮。殘餘物溶於CH2Cl2(170ml)並滴加至冰冷卻的二甲胺鹽酸鹽(4.5g，55mmol)和NEt3(21ml；0.15mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中。於室溫下攪拌15小時後，如步驟134.3所述將混合物進行後處理，得到標題化合物，為油狀物MS[M+1]+＝263；1H-NMR(CDCl3)8.53(s，1H)，8.47(s，1H)，8.03(s，1H)，3.18(s，3H)，3.04(s，3H)。
實施例136用類似於所述的方法可製備表11的下列化合物 表11
實施例137(±)-反式-N-(4-(4-氨基嘧啶-6-基-氧基)-苯基)-N』-(2-苯基-環丙基)-脲 用類似於上述實施例的方法製備標題化合物MS[M+1]+＝362；1H-NMR(DMSO-d6)8.52 8.03(2s，2H)，7.39(d，2H)，7.24(m，2H)，7.12(m，3H)，6.98(d，2H)，6.75(s，H2N)，6.68(s，1H)，5.61(s，1H)，2.73(m，1H)，1.95(m，1H)，1.15(m，2H)。
實施例138N-甲基-C-[4-(4-{4-[3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)脲基]-苯氧基}-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲磺醯胺 將1-[4-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(4-哌啶-1-基-3-三氟甲基-苯基)-脲(實施例79的化合物；140mol，0.285mmol)和C-(4-氨基-苯基)-N-甲基-甲磺醯胺(855mg，4.27mmol)在乙醇(5ml)中的混懸液在密封試管中於60℃下攪拌27小時。蒸發溶劑後，將反應混合物用快速色譜法(矽膠，2.5×45cm，己烷/AcOEt＝11→12)進行分離，得到實施例138的化合物，為米黃色固體M+H＝655.8；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)∶0.319；HPLC∶6.65分鐘(系統1)。
用類似於實施例35化合物的製備方法通過在相應的氯-嘧啶基氧基-苯胺和取代的3-三氟甲基-苯胺之間用三光氣形成脲合成實施例139和140的化合物。結構和分析數據如表12所示。
表12 用類似於實施例138化合物的製備方法合成實施例141-143的化合物。結構和分析數據如表13所示。
表13 用類似於實施例35化合物的製備方法，通過分別在相應的苯胺與4-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-2-基胺(實施例144-146)和[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(實施例147-151)之間形成脲製備實施例144-151的化合物。結構和分析數據如表14所示。
表14
6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基胺(步驟144.1的化合物)將溶解在NH3水溶液(25％，80ml)和EtOH(60ml)中的步驟56.1化合物(2.0g，9.725mmol)在密封試管中於80℃下攪拌23小時。於40℃在水浴上減壓蒸發溶劑後，將殘餘物用快速色譜法(矽膠，5.5×65cm；CH2Cl2/MeOH＝9∶1)進行分離，得到步驟144.1的化合物，為白色固體M+H＝203.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.01(s，1H，嘧啶基)，6.74(d，9Hz，2H，苯基)，6.70(s，2H，NH2)，6.57(d，9Hz，2H，苯基)，5.51(s，1H，嘧啶基)，5.03(s，2H，NH2)；Rf(CH2Cl2/MeOH＝9∶1)0.37；HPLC∶3.75分鐘(系統1)。
3-吡啶-2-基-5-三氟甲基-苯胺(步驟146.1的化合物)用類似於Zhang等，Synthetic Commun.31(8)，1129-1139(2001)的方法通過Stille偶聯合成標題化合物。將溶解在THF(10ml)中的3-氨基-5-溴-三氟甲苯(600mg，2.44mmol)、2-三丁基甲錫烷基-吡啶(1.0g，2.69mmol)和四三苯膦鈀(282mg，0.245mmol)於90℃、氬氣氛下攪拌7天。減壓濃縮後，將反應混合物用快速色譜法(矽膠，2.6×46cm，AcOEt/己烷1∶2→2∶3)進行分離，得到步驟146.1的化合物，為黃色油狀物M+H＝239.1；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.64(d，5.0Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.54/7.45(s/s，1H/1H)，7.36(m，1H)，6.90(s，1H)，5.73(s/寬峰，2H)；HPLC3.49分鐘(系統1)；Rf(己烷/AcOEt＝2∶1)∶1.5。-甲基-胺(步驟148.1的化合物)在8小時內，於阮內鎳存在下將溶解在MeOH/THF(45mL/15ml)中的步驟148.2的化合物(1.28g，5.2mmol)氫化(1大氣壓)。減壓蒸發溶劑後，將殘餘物用快速色譜法(矽膠，5.5×60cm；AcOEt/己烷＝1∶1)進行分離，得到步驟148.1的化合物，為米黃色固體M+H＝217.0；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.04(s，1H，NH)，6.93(s/寬峰，1H，嘧啶基)，6.75(d，9.0Hz，2H，苯基)，6.53(d，9.0Hz，2H，苯基)，5.85(m/寬峰，1H，嘧啶基)，5.03(s，2H，NH2)，2.66(s/寬峰，3H，Me)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.12；HPLC3.60分鐘(系統1)。
甲基-[4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶-2-基]-胺(步驟148.2的化合物)於室溫下，將步驟148.3的化合物(2g，7.95mmol)在MeNH2(30％，在EtOH中，40ml)中攪拌50分鐘。減壓蒸發溶劑後，將殘餘物用快速色譜法(矽膠，5.5×60cm；AcOEt/己烷＝1∶1)進行分離，得到步驟148.2的化合物，為白色固體M+H＝247.1；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.23；HPLC∶3.60分鐘(系統1)。
2-氯-4-(4-硝基-苯氧基)-嘧啶(步驟148.3的化合物)用類似於步驟22.5化合物的製備方法合成標題化合物M+H＝252.0/253.8；HPLC5.97分鐘(系統1)；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)8.67(d，5.5Hz，1H，嘧啶基)，8.35(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.55(d，9.0Hz，2H，苯基)，76.32(d，5.5Hz，1H，嘧啶基)。
4-甲氧基-3-三氟甲基-苯胺(步驟149.1的化合物)通過在15小時內、於阮內鎳(0.3g)存在下、在MeOH(20ml)中氫化(5→1.4巴)由1-甲氧基-4-硝基-2-三氟甲基-苯(1g，4.43mmol))製備標題化合物。通過在Hyflo上過濾反應混懸液分離產物並減壓蒸發溶劑，得到步驟149.1的化合物，為米黃色固體M+H＝191.9；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.33。
實施例1521-{4-[6-(4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-脲 用類似於實施例47化合物的製備方法，通過用[6-(4-氨基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺(步驟47.1)和4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步驟152.1)形成脲合成標題化合物M+H＝575.8；HPLC4.73分鐘(系統1)；Rf(AcOEt/己烷＝1∶1)0.33；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)9.33(s，1H)，9.29(s，1H)，8.94(s，1H)，8.24(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.52(d，8.5Hz，2H)，7.44(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.39(d，8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.11(d，8.5Hz，2H)，6.86(d，8.5Hz，2H)，5.94(s，1H，嘧啶基)，3.71(s，3H，CH3-O)，2.04(s，3H，CH3-咪唑基)。
4-(2-甲基-咪唑-1-基)-3-三氟甲基-苯胺(步驟152.1的化合物)通過於室溫下、在14小時內、在阮內鎳存在下、於MeOH中氫化，由2-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(步驟152.2)製備標題化合物Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)0.42；M+H＝242.0；m.p.＝217-219℃。
2-甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(步驟152.2的化合物)通過在15小時內於100-150℃下加熱1-溴-4-硝基-2-三氟甲基-苯和2-甲基-咪唑製備標題化合物M+H＝272.0；Rf(MeOH/CH2Cl2＝1∶5)0.60。
根據上文所述的方法，製備具有表15中所給出的取代基的下列化合物[實施例153a)-153x)]表15


根據上文所述的方法，製備具有表16中所給出的取代基的下列化合物[實施例154a)-154e)]表16
實施例155N-(6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯氧基}-嘧啶-4-基)-乙醯胺 將溶解在二噁烷(3ml)中的1-[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲(實施例56的化合物)(100mg，0.245mmol)、乙醯胺(40mg，0.678mmol)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫噸(xanthrene)(9mg)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(6mg)於55℃、氬氣氛下攪拌8小時。減壓蒸發溶劑後，將殘餘物在H2O(60ml)和AcOEt(200ml)中分配。將有機相分離、乾燥(MgSO4)並減壓濃縮。產物用製備薄層色譜法(4塊20×20cm矽膠板，丙酮/CH2Cl2＝3∶7)純化M+H＝431.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.29；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.85(s，1H，嘧啶基)，9.03/8.84(s/s，1H/1H，脲)，8.45(s，1H，NH)，7.98(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d/s，9.0Hz，2H/1H，苯基/苯基-CF3)，7.49(t，1H，苯基-CF3)，7.29(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.06(d，9.0Hz，2H，苯基)，7.39(d，8.5Hz，2H)，7.13(s，1H)，7.11(d，8.5Hz，2H)，6.86(d，8.5Hz，2H)，5.94(s，1H，嘧啶基)，2.09(s，3H，CH3)。
實施例1561-[3-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
將溶解在CH2Cl2(7ml)中的[6-(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-嘧啶-4-基]-甲基-胺(73mg，0.31mmol)、異氰酸3-三氟甲基-苯酯(118mg，0.63mmol)、NEt3(63.5mg，0.63mmol)於室溫下攪拌1.5小時。濾出沉澱產物並真空乾燥M+H＝431.9；Rf(己烷/AcOEt＝1∶1)0.43；HPLC(系統1)5.26分鐘；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.85(s，1H，嘧啶基)，9.23/8.92(s/s，1H/1H，脲)，8.07(s/寬峰，1H，NH)，7.98(s，1H，嘧啶基)，7.56(d，8.5Hz，1H，苯基-CF3)，7.50(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.49(t，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.39(s，1H)，7.36(m，3H)，6.95(d，9.0Hz，1H，苯基-CF3)，7.13(s，1H)，5.66(s/寬峰，1H，嘧啶基)，2.74(s/寬峰，3H，CH3-NH)，2.04(s，3H，CH3)。-甲基-胺(步驟156.1的化合物)通過於Pd/C存在下在MeOH/THF中氫化由[3-甲基-4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基]-氨基甲酸苄酯製備標題化合物M+H＝230.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝1∶1)0.20。-氨基甲酸苄酯(步驟156.2的化合物)通過氨甲基化(30％在EtOH中的CH3NH2，60分鐘，室溫)由[4-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-3-甲基-苯基]-氨基甲酸苄酯製備標題化合物M+H＝363.9；Rf(丙酮/CH2Cl2＝3∶7)0.26。-氨基甲酸苄酯(步驟156.3的化合物)將溶解在DMF(5ml)中的(4-羥基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸苄酯(278mg，1.08mmol)和NaH(29mg，1.2mmol)於室溫下攪拌15分鐘。加入溶解在DMF(5ml)中的4，6-二氯-嘧啶(177mg，1.19mmol)並將反應溶液攪拌1小時，減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，2.5×60cm，AcOEt/己烷＝1∶6)進行分離M+H＝370.8；Rf(AcOEt/己烷＝1∶6)0.31。
(4-羥基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸苄酯(步驟156.4的化合物)將4-氨基-2-甲基-苯酚(717mg，5.8mmol)和苄氧基碳醯氯(1.09g，6.4mmol)在AcOEt/濃Na2CO3溶液(50mL/50ml)混懸液中攪拌7小時。將有機相減壓濃縮並用快速色譜法(矽膠，3.8×66cm，AcOEt/己烷＝1∶3)進行分離M+H＝257.9；HPLC(系統1)5.43分鐘。
實施例1571-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-乙基-苯基)-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺、異氰酸4-乙基-苯酯並用DMF作為溶劑。將反應混合物攪拌2小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS348.0[M+H]+；tR＝6.94分鐘的單峰(系統2)。
6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺 在氬氣氛下，將4N HCl的二噁烷溶液(19.2ml，76.4mmol，30當量)加至[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(770mg，2.56mmol)在CH2Cl2(23ml)中的溶液。將得到的白色混懸液於室溫下攪拌1.5小時並真空濃縮。向殘餘物中加入2M氨的甲醇溶液(3.8ml，7.68mmol，3當量)並將得到的黃色溶液真空濃縮。粗品產物用矽膠(90g)柱色譜法(CH2Cl2/MeOH，90/10，然後80/20)純化。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS201.0[M+H]+；tR＝2.00分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.20(CH2Cl2/MeOH，90/10)。-氨基甲酸叔丁酯
將[4-(6-疊氮基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(870mg，2.66mmol)和10％ Pd/C(174mg)在MeOH(35ml)中的混懸液於室溫、氫氣氛下攪拌1.5小時。將反應混合物經硅藻土塞過濾(用足量的MeOH洗滌濾餅)。將濾液真空濃縮，得到標題化合物，為米黃色固體ES-MS301.1[M+H]+；tR＝6.25分鐘的單峰(系統2)。-氨基甲酸叔丁酯 將[4-(6-氯-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(參見實施例117)(1.1g，3.44mmol)和疊氮化鈉(0.31g，4.81mmol，1.4當量)在DMF(13ml)中的混懸液加熱至80℃達2.5小時。使反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。殘餘物用EtOAc(25ml)和H2O(66ml)稀釋。分離各層並將水層用EtOAc(2×40mL和2×50ml)提取。將有機相干燥(Na2SO4)、過濾並濃縮。殘餘物用矽膠(80g)柱色譜法(CH2Cl2/Et2O，90/10)純化。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS327.0[M+H]+；tR＝7.42分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.26(CH2Cl2/Et2O，90/10)。
實施例1581-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-對甲苯基-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺(參見實施例157)並用DMF作為溶劑。將反應混合物攪拌3小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS348.0[M+H]+；tR＝6.94分鐘的單峰(系統2)。
實施例1591-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
如實施例102所述製備標題化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺(參見實施例157)、異氰酸α，α，α-三氟-間甲苯基酯並用DMF作為溶劑。將反應混合物攪拌4小時。將粗品產物用CH2Cl2/MeOH(99/1)溶液洗滌。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS387.9[M+H]+；tR＝7.12分鐘的單峰(系統2)；Rf＝0.23(CH2Cl2/MeOH，90/10)。
實施例1601-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺(參見實施例157)、異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)-苯酯並用DMF作為溶劑。將反應混合物攪拌2小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS422.8[M+H]+；tR＝7.58分鐘的單峰(系統2)。
實施例1611-[4-(6-氨基-嘧啶-4-基甲基)-苯基]-3-(4-叔丁基-苯基)-脲 如實施例102所述製備標題化合物，但使用6-(4-氨基苄基)-嘧啶-4-基胺(參見實施例157)、異氰酸4-叔丁基-苯酯並用DMF作為溶劑。將反應混合物攪拌3小時。獲得的標題化合物為白色固體ES-MS348.0[M+H]+；tR＝6.94分鐘的單峰(系統2)。
實施例1621-(4-{2-[2-(3-二甲氨基-丙基)-2H-四唑-5-基]-吡啶-4-基氧基}-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
根據類似於實施例125所述的方法製備標題化合物。
實施例1635-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺 向5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚(步驟163.1；14.5mmol)在酸(80ml)中的溶液中，滴加NaBH3CN(90％；5.06g，72.5mmol)。45分鐘後，加入冰(20g)並將混合物在旋轉蒸發器上部分濃縮。然後將1N NaOH溶液加至殘餘物中(pH＝11)，然後將其用水和AcOEt稀釋。分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機相用2份水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮，得到5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-1H-吲哚粗品MS[M+1]+＝248。然後將2，3-二氫-1H-吲哚粗品溶於THF(70ml)並加入異氰酸3-三氟甲基酯(93％；3.0g，14.9mmol)。於室溫下16小時後，將混合物用AcOEt稀釋並用水洗滌兩次。水層用AcOEt提取兩次，有機相用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。通過柱色譜法(SiO2；己烷/AcOEt 3∶1→2∶1→1∶1)得到標題化合物m.p.181℃；MS[M+1]+＝435；1H-NMR(DMSO-d6)8.85(s，HN)，8.62(s，1H)，8.00(s，1H)，7.88(d，1H)，7.84(d，1H)，7.50(t，1H)，7.33(d，1H)，7.29(s，1H)，7.09(s，1H)，6.98(d，1H)，4.19(t，2H)，3.20(t，2H)。
起始原料如下製備步驟163.15-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-1H-吲哚向NaOH(720mg，18mmol)和丙酮/水1∶1(72ml)的混合物中加入4，6-二氯嘧啶(2.4g，18mmol)和5-羥基-吲哚(2.68g，18mmol)。於65℃下，攪拌70分鐘後，將棕色溶液冷卻至室溫並用AcOEt和水稀釋。分離出水層並用AcOEt提取兩次。將有機層用水、飽和Na2CO3溶液、水和鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)並濃縮。粗品產物可以不經進一步純化直接使用m.p.137-138℃；MS[M+1]+＝246。
實施例164a)-c)以5-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺(實施例163)為原料，類似地製備下列衍生物-a)5-(6-疊氮基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；-b)5-(6-氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺；和-c)5-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-醯胺。
實施例165藥物代謝動力學數據通過將其溶解在DMSO/吐溫80(90∶10v/v)中配製供試的式I或I*化合物，以施用於得自BRL，FuellinsdoRf，瑞士的雌性MAG小鼠。將所得溶液用蒸餾水以1∶20稀釋並簡短超聲，得到在5％ v/v DMSO/0.5％ v/v吐溫80中的肉眼觀察均勻的混懸液。對於50mg/kg的給藥劑量，化合物的終濃度分別為10、3和1mg/ml。在相襯顯微鏡下檢查每一製劑並估計所述的微粒形式和大小。
配製的化合物通過管飼法施用以提供50mg/kg的劑量。在規定的時間點將小鼠(每次4隻)用3％在氧中的異氟醚麻醉並取出心臟血液置於肝素化試管(約30IU/ml)中。隨後趁動物未從麻醉中甦醒將其殺死。通過離心(10,000g，5分鐘)由血液製備血漿並將其立即分析或於-70℃下冷凍貯存。將血漿樣本與等體積的乙腈混合併在室溫下放置20-30分鐘。通過離心(10,000×g)除去蛋白質沉澱並在Merck-Hitachi LaChrom儀器上用反相HPLC分析上清液樣品。將樣品(100μl)進樣至具有相同材料的保護柱(8×4mm)的Nucleosil100-5 C18柱(Macherey Nagel，Düren，F.R.G.)(125×4mm)上。將該柱例如用含有0.05％三氟乙酸(TFA)的5％ v/v乙腈水溶液平衡。將樣品例如用5％ v/v乙腈至95％ v/v乙腈(在水中，含有0.05％ v/vTFA)的梯度在10分鐘中進行洗脫。然後將柱保持在最終條件的梯度下5分鐘、然後返回初始條件並再平衡5分鐘，準備下一次進樣。用例如在320nm的吸收度檢測化合物。與對照相比，可以用保留時間和UV吸收光譜(二極體陣列檢測器205-400nm)確定色譜峰。用外標法對化合物進行定量。用在如上述方法處理的血漿中的已知量的化合物繪製校正曲線。
此處本發明的式I或I*化合物呈現的血漿濃度在例如1至50μM範圍內。
實施例166體外抑制數據酶(c-Abl，KDR，Flt3)數據如表17所示(10μM下的抑制百分數)。(如以上一般描述中所述進行測定)。
表17酶數據
實施例167包含式I或I*化合物的片劑根據標準方法用以下組合物製備包含100mg任何一種實施例1-164c)的式I或I*化合物作為活性成分的片劑組合物活性成分100mg晶體乳糖240mgAvicel 80mgPVPPXL 20mgAerosil 2mg硬脂酸鎂 5mg-------------------447mg製備將活性成分與載體物質混合併用壓片機(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)進行壓制。
Avicel為微晶纖維素(FMC，Philadelphia，美國)。
PVPPXL為交聯聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德國)。
Aerosil為二氧化矽(Degussa，德國)。
實施例168膠囊劑根據標準方法製備包含100mg任何一種實施例1-164c)中給出的式I或I*化合物作為活性成分的下列組合物的膠囊劑組合物活性成分 100mgAvicel200mgPVPPXL15mgAerosil 2mg硬脂酸鎂 1.5mg-------------------318.5mg通過將各成分混合併填充入1號硬明膠膠囊中進行製備。
權利要求
1.式I的二芳基脲衍生物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途， 其中G不存在或為低級亞烷基或C3-C5亞環烷基，且Z為式Ia基團， 或G不存在且Z為式Ib基團， A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1或2；m為0、1或2；p為0、2或3；r為0-5；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機部分，或如果p為2或3，則X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CHK，其中K為低級烷基或氫，且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O、S或NH；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基團；R1、R2、R3和R5的每一個彼此獨立地為氫或無機或有機部分，或它們的任何兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋，它們中餘下的一個為氫或無機或有機部分；且R4(如果存在，即如果r不為0)為無機或有機部分。
2.權利要求1的用途，其中二芳基脲衍生物為權利要求1的式I化合物，其中G不存在或為低級亞烷基，特別是亞甲基或亞乙基，或為C3-C5亞環烷基，特別是亞環丙基，且Z為權利要求1的式Ia基團，或者G不存在且Z為權利要求1的式Ib基團；A為CH或N且A』為N或N→O；n為1；m為0或1；p為0、2或3；r為0或1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或者如果p為2或3，X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CHK，其中K為氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基團；R1、R2和R3的每一個彼此獨立地為氫；低級烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔-丁基；低級鏈烯基特別是異丙烯基；羥基-低級烷基特別是羥基-丙基；低級烷氧基特別是甲氧基；滷代特別是氯代或溴代；滷代-低級烷基特別是三氟甲基；滷代-低級烷氧基特別是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低級烷基特別是氨基甲基；氨基-低級烷氧基特別是氨基乙氧基；二-低級烷基-氨基特別是二乙基氨基；羥基-低級烷基-氨基特別是羥基-丙基氨基；雙-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基特別是雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低級烷基-氨基-低級烷基特別是二甲基氨基甲基；苯基；嗎啉基特別是嗎啉-4-基；哌啶基特別是哌啶-1-基；哌啶基-低級烷基特別是哌啶-1-基甲基；低級烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低級烷基-哌嗪基-低級烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特別是吡啶-2-基；或者低級烷基-咪唑基特別是2-或4-甲基-咪唑-1-基；如果r為1，則R4為低級烷基特別是甲基、乙基或異丙基；羥基；氨基羰基；低級烷基-羰基特別是甲基羰基；環己基；滷代特別是氯代或氟代；滷代-低級烷基特別是三氟甲基；低級烷氧基特別是甲氧基；氨基；低級烷基-氨基特別是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基或叔丁基氨基；二-低級烷基-氨基特別是二甲基氨基；低級鏈烯基-氨基特別是丙-2-烯基氨基或叔-3-烯基氨基；低級烷基-羰基-氨基特別是甲基羰基氨基；氰基；疊氮基；羥基-苯基-氨基特別是3-或4-羥基-苯基-氨基；單或三-低級烷氧基-苯基-氨基特別是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低級烷氧基-滷代-苯基-氨基特別是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低級烷基氨基特別是苄基氨基；(單或二-低級烷氧基)-苯基-低級烷基氨基特別是甲氧基-苄基氨基或二甲氧基-苄基氨基；氨基磺醯基-苯基-低級烷基氨基特別是氨基磺醯基-苄基氨基；氨基-低級烷氧基-苯基-氨基特別是氨基乙氧基-苯基-氨基；低級烷基-氨基-磺醯基-低級烷基-苯基氨基特別是甲基氨基-磺醯基甲基-苯基氨基；低級烷基-哌嗪基-低級烷基氨基特別是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；嗎啉基-低級烷基氨基特別是嗎啉-4-基-丙基氨基；低級烷基-哌啶基-氨基特別是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特別是1H-四唑-5-基；低級烷基-四唑基特別是低級烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或(二-低級烷基)-氨基-低級烷基-四唑基特別是(二-低級烷基)-氨基-低級烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基；R5最優選為氫，或低級烷基特別是甲基，或滷代，特別是氯代；或者其互變異構體；或者其藥學上可接受的鹽。
3.權利要求1的用途，其中二芳基脲衍生物為權利要求1的式I化合物，其中A和A』均為N，n為1，m為0，p為0或2，r為1，如果p為0，則X為NR，或者如果p為2，X為氮，並且與(CH2)2和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，Y1為O，G不存在，Z為權利要求1的式Ia基團，至少R1、R2和R3之一為鹼性有機部分，R4為氨基或低級烷基氨基且R5為氫。
4.權利要求1的用途，其中二芳基脲衍生物為式I*化合物， 其中A、A』、n、m、p、r、X、Y1、Y2和R1-R5具有權利要求1的式I化合物所定義的含義；或其互變異構體；或其藥學上可接受的鹽。
5.權利要求4的式I*化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的用途，其中，在式I*化合物中，A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為0、1或2；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或者如果p為2或3，則X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3的每一個彼此獨立地為氫、低級烷基、滷代特別是溴代或氯代、滷代-低級烷基特別是三氟甲基、低級烷氧基特別是甲氧基、滷代-低級烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代，或它們中的任兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋，它們中餘下的一個為氫或所述部分之一；如果r不為0，則R4為低級烷基特別是甲基或乙基；低級烷氧基特別是甲氧基；低級烷醯基氨基特別是乙醯基氨基；羥基苯基氨基特別是p-羥基苯基氨基；氨基-低級烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基；氨磺醯基苯基氨基特別是4-氨磺醯基苯基氨基；氨基甲醯基苯基氨基特別是4-氨基甲醯基苯基氨基；[N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基]-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基]-苯基氨基；滷代特別是氯代；或羥基；且R5為氫、低級烷基或滷代，特別是氫。
6.權利要求1-5中任一項的用途，其中蛋白激酶依賴性疾病為酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病，特別是依賴於任何一種或多種下列酪氨酸蛋白激酶活性的增殖性疾病ras、Abl、VEGF-受體酪氨酸激酶、Flt3和/或Bcr-Abl。
7.權利要求1的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，在式I化合物中，A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1或2；m為0、1或2；p為0、2或3；r為1-5；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機部分，或者如果p為2或3，則X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，前提是如果X為NH，則如果r＞1時的每一個R4彼此獨立地為權利要求1所定義的部分，但不與餘下的式I通過-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連，或者X為CHK，其中K為低級烷基或氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O、S或NH；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O、S-S、NH-O、NH-S或S-O基團；R1、R2、R3和R5的每一個彼此獨立地為氫或無機或有機部分，或R1、R2和R3的任兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋，它們中餘下的一個為氫或無機或有機部分，前提是如果G不存在且Z為權利要求1的式Ia基團，則R1、R2和R3不能均為氫且進一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個為滷代或低級烷基-磺醯基，則另外兩個不能均為氫；R4為無機或有機部分，前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH，Y1為O，G不存在且Z為權利要求1的式Ia基團，則R4與含有A和A』的苯環一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基；且G和Z具有權利要求1的式I給出的含義。
8.權利要求7的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中G不存在或為低級亞烷基，特別是亞甲基或亞乙基，或為C3-C5亞環烷基，特別是亞環丙基，且Z為權利要求1的式Ia基團，或者G不存在且Z為權利要求1的式Ib基團；A為CH或N且A』為N或N→O；n為1；m為0或1；p為0、2或3；r為1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或者如果p為2或3，則X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CHK，其中K為氫且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O、S或CH2；Y2為O；前提是(Y1)n-(Y2)m不包括O-O或S-O基團；R1、R2和R3的每一個彼此獨立地為氫；低級烷基特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基；低級鏈烯基特別是異丙烯基；羥基-低級烷基特別是羥基-丙基；低級烷氧基特別是甲氧基；滷代特別是氯代或溴代；滷代-低級烷基特別是三氟甲基；滷代-低級烷氧基特別是三氟甲氧基或三氟乙氧基；氨基-低級烷基特別是氨基甲基；氨基-低級烷氧基特別是氨基乙氧基；二-低級烷基-氨基特別是二乙基氨基；羥基-低級烷基-氨基特別是羥基-丙基氨基；雙-(低級烷氧基-低級烷基)-氨基特別是雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基；二-低級烷基-氨基-低級烷基特別是二甲基氨基甲基；苯基；嗎啉基特別是嗎啉-4-基；哌啶基特別是哌啶-1-基；哌啶基-低級烷基特別是哌啶-1-基甲基；低級烷基-哌嗪基特別是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙基-哌嗪-1-基；低級烷基-哌嗪基-低級烷基特別是4-甲基-哌嗪-1-基甲基或4-乙基-哌嗪-1-基甲基；吡啶基特別是吡啶-2-基；或者低級烷基-咪唑基特別是2-或4-甲基-咪唑-1-基，前提是如果G不存在且Z為權利要求1的式Ia基團，則R1、R2和R3不能均為氫且進一步的前提是如果R1、R2和R3之一為滷代，則另兩個不能均為氫；R4為低級烷基特別是甲基、乙基或異丙基；羥基；氨基羰基；低級烷基-羰基特別是甲基羰基；環己基；滷代特別是氯代或氟代；滷代-低級烷基特別是三氟甲基；低級烷氧基特別是甲氧基；氨基；低級烷基-氨基特別是甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基或叔丁基氨基；二-低級烷基-氨基特別是二甲基氨基；低級鏈烯基-氨基特別是丙-2-烯基氨基或叔-3-烯基氨基；低級烷基-羰基-氨基特別是甲基羰基氨基；氰基；疊氮基；羥基-苯基-氨基特別是3-或4-羥基-苯基-氨基；單或三-低級烷氧基-苯基-氨基特別是甲氧基-苯基-氨基或三甲氧基-苯基-氨基；低級烷氧基-滷代-苯基-氨基特別是甲氧基-氟-苯基-氨基；苯基-低級烷基氨基特別是苄基氨基；(單或二-低級烷氧基)-苯基-低級烷基氨基特別是甲氧基-苄基氨基或二甲氧基-苄基氨基；氨基磺醯基-苯基-低級烷基氨基特別是氨基磺醯基-苄基氨基；氨基-低級烷氧基-苯基-氨基特別是氨基乙氧基-苯基-氨基；低級烷基-氨基-磺醯基-低級烷基-苯基氨基特別是甲基氨基-磺醯基甲基-苯基氨基；低級烷基-哌嗪基-低級烷基氨基特別是4-甲基哌嗪-1-基-丙基氨基；嗎啉基-低級烷基氨基特別是嗎啉-4-基-丙基氨基；低級烷基-哌啶基-氨基特別是1-甲基-哌啶-4-基氨基；四唑基特別是1H-四唑-5-基；低級烷基-四唑基特別是低級烷基-四唑-5-基如1-甲基-1H-四唑-5-基或2-甲基-2H-四唑-5-基；或(二-低級烷基)-氨基-低級烷基-四唑基特別是(二-低級烷基)-氨基-低級烷基-四唑-5-基如2-(3-二甲基氨基丙基)-2H-四唑-5-基，前提是如果X為NH，則R4不為氨基羰基或低級烷基-羰基，且進一步的前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH，Y1為O，G不存在且Z為權利要求1的式Ia基團，則R4與含有A和A』的苯環一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基；R5最優選為氫，或低級烷基特別是甲基，或滷代，特別是氯代。
9.權利要求7的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中A和A』均為N，n為1，m為0，p為0或2，r為1，如果p為0，則X為NH，或者如果p為2，則X為氮，並且與(CH2)2和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，Y1為O，G不存在，Z為權利要求1的式Ia基團，至少R1、R2和R3之一為鹼性有機部分，R4為氨基或低級烷基氨基且R5為氫。
10.權利要求4的式I*化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，在式I*化合物中，A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為1；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或如果p為2或3，則X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3的每一個彼此獨立地為氫、低級烷基、滷代特別是溴代或氯代、滷代-低級烷基特別是三氟甲基、低級烷氧基特別是甲氧基、滷代-低級烷氧基特別是2，2，2-三氟乙氧基、苯基、哌啶基特別是哌啶-1-基、哌嗪基特別是哌嗪-1-基、嗎啉基特別是嗎啉、硫代嗎啉基特別是硫代嗎啉代，或它們中的任兩個一起形成通過氧原子連接的低級亞烷基-二氧橋，它們中餘下的一個為氫或所述部分之一，前提是R1、R2和R3不能均為氫且進一步的前提是如果R1、R2和R3中的一個為滷代，則另兩個不能均為氫；R4為低級烷氧基特別是甲氧基、低級烷醯基氨基特別是乙醯基氨基、羥基苯基氨基特別是對羥基苯基氨基、氨基-低級烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺醯基苯基氨基特別是4-氨磺醯基苯基氨基、氨基甲醯基苯基氨基特別是4-氨基甲醯基苯基氨基、[N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基]-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基]-苯基氨基，或滷代特別是氯代；且R5為氫、低級烷基或滷代，特別是氫。
11.權利要求4的式I*化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，在式I*化合物中，A、A』、n、m、p、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4具有權利要求4中式I*給出的含義，且r為1-5，如果p為0，則X為NR，其中R為氫或有機部分，或者如果p為2或3，則X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CH2且p為0，並且如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；前提是如果X為NH，則如果存在的話每個R4彼此獨立地為如權利要求4所定義的部分，但與餘下的式I*不通過-C(＝O)-、-C(NR)-或-S(O2)-橋相連，且取代基R1、R2和R3選自下列部分，其中示出了相對於該環與餘下的式I*分子(通過NH-C(＝O)-X-部分)相連位置的位置(o＝鄰位，m＝間位，p＝對位)如果只有R1不為氫R1＝p-低級烷基，特別是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基；或者苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；如果R1和R2均不為氫R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-滷代，特別是p-溴代；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-滷代-低級烷氧基，特別是p-(2，2，2-三氟乙氧基)；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-N-嗎啉代或p-N-硫代嗎啉代；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-滷代，特別是p-溴代(較次優選)；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-滷代-低級烷氧基，特別是p-2，2，2-三氟乙氧基；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；或者，如果R1、R2和R3均不為氫R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；R2＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；且R3＝p-低級烷氧基，特別是p-甲氧基；或者R1＝低級烷氧基，特別是甲氧基，且R2和R3一起形成低級亞烷基二氧橋，特別是-O-CH2-CH2-O-橋；且R5為氫、低級烷基或滷代，特別是氫；前提是如果n為1，m為0，p為0，r為1，X為NH且Y1為O，則R4與含有A和A』的苯環一起不形成甲基吡啶基、2-羥基-吡啶-4-基或1-H-2-氧代-1，2-二氫吡啶-4-基。
12.權利要求4的式I*化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，在式I*化合物中，A為CH、N或N→O且A』為N或N→O，前提是A和A』中不可超過一個為N→O；n為1；m為0；p為0、2或3；r為1或2；如果p為0，則X為NR，其中R為氫或低級烷基，或者如果p為2或3，則X為氮，並且與(CH2)p和虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，或者X為CH2且p為0，前提是如果p為0，則虛線所代表的鍵不存在；Y1為O或CH2；R1、R2和R3選自下列部分，其中示出了相對於該環與餘下的式I*分子(通過NH-C(＝O)-X-部分)相連位置的位置(o＝鄰位，m＝間位，p＝對位)如果只有R1不為氫R1＝p-低級烷基，特別是p-甲基、p-乙基、p-正丙基；m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基；或者苯基、p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；如果R1和R2均不為氫R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-滷代，特別是p-溴代；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-滷代-低級烷氧基，特別是p-(2，2，2-三氟代乙氧基)；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-苯基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；R1＝m-滷代-低級烷基，特別是m-三氟甲基，且R2＝p-N-嗎啉代或p-N-硫代嗎啉代；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-滷代，特別是p-溴代(較次優選)；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-滷代-低級烷氧基，特別是p-2，2，2-三氟乙氧基；R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-苯基；或者R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基，且R2＝p-哌啶-1-基或p-哌嗪-1-基；或者，如果R1、R2和R3均不為氫R1＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；R2＝m-低級烷氧基，特別是m-甲氧基；且R3＝p-低級烷氧基，特別是p-甲氧基；或者R1＝低級烷氧基，特別是甲氧基，且R2和R3一起形成低級亞烷基二氧橋，特別是-O-CH2-CH2-O-橋；並且如果r不是0，則R4為低級烷氧基特別是甲氧基、低級烷醯基氨基特別是乙醯基氨基、羥基苯基氨基特別是對羥基苯基氨基、氨基-低級烷基-氧基苯基-氨基特別是4-[(2-氨基乙基)-氧基苯基]-氨基、氨磺醯基苯基氨基特別是4-氨磺醯基苯基氨基、氨基甲醯基苯基氨基特別是4-氨基甲醯基苯基氨基、[N-(羥基-低級烷基)-氨基甲醯基]-苯基氨基特別是[N-(2-羥基乙基)-氨基甲醯基]-苯基氨基，或者滷代特別是氯代；且R5為滷代特別是氯代、低級烷基特別是甲基，或優選氫。
13.式I*化合物，選自N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-乙基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-(4-(4-羥基苯基氨基)-嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N』-(3-三氟甲基苯基)-脲；和N-(4-(2-甲基-吡啶-4-基)-氧基苯基)-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，或者其藥學上可接受的鹽。
14.式I*化合物，選自N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-正丙基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-甲基-苯基)-脲，N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-乙基-苯基)-脲，N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-正丙基-苯基)-脲，N-甲基-N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-N』-(3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N』-(4-正丙基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N』-(4-乙基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N』-(4-甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙醯基-(4-乙基-苯基)-醯胺，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙醯基-(4-甲基-苯基)-醯胺，N-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙醯基-(4-正丙基-苯基)-醯胺，5-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-2，3-二氫吲哚，5-(4-吡啶基-氧基)-N-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-1，2，3，4-四氫喹啉，N-(4-(4-氯嘧啶-6-基)-氧基苯基)-N』-(3-三氟甲基苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(4-苯基-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(4-(哌啶-1-基)-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(4-(嗎啉代)-3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(3-甲氧基-4-苯基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(3-甲氧基-4，5-(亞乙-1，2-二氧基)-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(3-甲氧基-4-哌啶-1-基-苯基)-脲，N-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-N』-(4-哌啶-1-基-苯基)-脲，N-(4-[2-(4-羥基苯基)-氨基-嘧啶-4-基]-氧基苯基-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-[4-(4-氨磺醯基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-[4-(4-氨基甲醯基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-[4-(4-(N-2-羥基乙基氨基甲醯基)-苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-[4-(4-羥基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N』-(3-三氟甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-脲，N-(4-(N-氧化-吡啶-4-基)-氧基苯基)-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-氧基苯基)-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-(4-(2-吡啶酮-5-基)-氧基苯基)-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-[4-{(2-乙醯基氨基)-吡啶-4-基}-氧基]-苯基-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-2-氯-苯基]-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，N-[4-(吡啶-4-基-氧基)-2-甲基-苯基]-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，和N-(4-[4-(2-氨基乙氧基苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基-N』-(3-三氟甲基-苯基)-脲，或者其藥學上可接受的鹽。
15.化合物，選自如說明書所述實施例1-164c)的化合物和其藥學上可接受的鹽。
16.藥物製劑，包含權利要求7-15的任一項的式I或I*化合物或其互變異構體或藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體物質。
17.權利要求7-15的任一項的式I或I*化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽，用於治療動物或人體、特別是治療酪氨酸激酶依賴性疾病。
18.權利要求1-15的任一項的式I或I*化合物用於治療酪氨酸蛋白激酶依賴性疾病的用途。
19.治療應答抑制(特別是酪氨酸)蛋白激酶的疾病的方法，其包括向由於一種所述疾病而需要此類治療的溫血動物如人施用預防或特別是治療有效量的權利要求1-15的任一項所示的式I或I*化合物。
20.製備權利要求7的式I化合物或其互變異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其特徵在於(a)為合成式I化合物，其中如果p為0，則X為NR，或者如果p為2或3，則X為氮，並且與(CH2)p以及虛(間隔)線所代表的鍵(包括它們連接的原子)一起形成環，且G、Z、A、A』、Y1、Y2、R、R1、R2、R3、R4、R5、m、n、p和r具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，使式II氨基化合物 其中X如適才所定義，且R4、R5、A、A』、Y1、Y2、m、n、p、r和虛(間隔)線所代表的鍵具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，與式III的異氰酸酯反應，O＝C＝N-G-Z (III)其中G、Z、R1、R2和R3具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，或者(b)為合成式I化合物，其中m為0(且因此Y2不存在)，n為1，Y1為O且G、Z、X、R1、R2、R3、R4、R5、A、A』、p和r具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，使式IV的羥基化合物 其中G、Z、X、R1、R2、R3、R5、p和虛(間隔)線所代表的鍵具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，與式V的滷代化合物醚化 其中R4和r具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，且Hal為滷代，特別是氯代，或者(c)為合成式I化合物，其中p為0，X為CHK，特別是CH2，且G、Z、K、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、A、A』、m、n和r具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，使式VI的羧基化合物或其反應性衍生物 其中K為低級烷基或優選氫且A、A』、Y1、Y2、R4、R5、m、n和r具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，與式VII的氨基化合物縮合，H2N-G-Z (VII)其中G、Z、R1、R2和R3具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，或者(d)為合成式I化合物，其中X為NH、p為0且G、Z、A、A』、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、m、n且r具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，使式VIII的異氰酸酯 其中R4、A、A』、Y1、Y2、m、n、r和R5具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，與式IX的氨基化合物反應，H2N-G-Z (IX)其中G、Z、R1、R2和R3具有權利要求7的式I化合物所定義的含義，並且如果需要，經(a)、(b)、(c)或(d)後，將可得到的式I化合物轉化為不同的式I化合物，將可得到的式I化合物的鹽轉化為游離化合物或不同的鹽，或將可得到的游離式I化合物轉化為鹽；和/或將可得到的式I化合物異構體的混合物分離為單獨的異構體；其中在所有所述反應中，如果需要，起始原料中不參與反應的官能團以被易於除去的保護基保護的形式存在，並且隨後將任何保護基除去。
全文摘要
本發明涉及二芳基脲衍生物在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途或製備用於治療所述疾病的藥物組合物的用途、使用二芳基脲衍生物治療所述疾病的方法、含有二芳基脲衍生物的用於治療所述疾病的藥物製劑、用於治療所述疾病的二芳基脲衍生物、新的二芳基脲衍生物、含有這些新的二芳基脲衍生物的藥物製劑、製備新的二芳基脲衍生物的方法、上文所述新的二芳基脲衍生物的用途或使用方法，和/或用於治療動物或人體的這些新的二芳基脲衍生物。
文檔編號C07D213/68GK1656073SQ03812280
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月28日 優先權日2002年5月29日
發明者A·弗勒爾斯海默, P·菲雷, P·W·曼利, G·博爾德, E·博斯, V·瓜尼亞諾, A·沃佩爾 申請人:諾瓦提斯公司