作為組胺H₃受體調節劑的吲哚和苯並噻吩化合物的製作方法

2023-09-12 05:31:20

專利名稱：作為組胺H3受體調節劑的吲哚和苯並噻吩化合物的製作方法
專利說明作為組胺H3受體調節劑的吲哚和苯並噻吩化合物 發明領域 本發明涉及某些吲哚和苯並噻吩化合物，包含它們的藥物組合物，以及使用它們治療由組胺H3受體介導的各種疾病狀況、障礙和病症的方法。

背景技術：
組胺H3受體首次描述為中樞神經系統(CNS)中控制組胺的合成和釋放的突觸前自身受體(Arrang，J.-M.等人Nature 1983，302，832-837)。組胺H3受體主要在哺乳動物的中樞神經系統(CNS)中表達，且在周圍組織(如血管平滑肌中)有極小量的表達。
因此，基於用已知的組胺H3拮抗劑(如噻普醯胺)進行的動物藥理學及其它實驗，已提出組胺H3拮抗劑和反向激動劑的數種指徵(參見Krause等人和Phillips等人「The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs」，Leurs，R.和Timmerman，H.，(編)，Elsevier，1998，pp.175-196和197-222；Morisset，S.等人Nature 2000，408，860-864)。這些包括諸如認知障礙、睡眠障礙、精神障礙及其它障礙的病症。
例如，已顯示組胺H3拮抗劑具有與抑鬱症的幾種重要症狀有關的藥理學活性，包括如上所述的睡眠障礙(如睡眠紊亂、疲勞和嗜睡)以及認知困難(如記憶和注意力集中缺陷)。綜述參見Celanire，S.Drug Discovery Today 2005，10(23/24)，1613-1627；Hancock，A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71，1103-1113；Bonaventure，P.等人Biochem.Pharm.2007，73，1084-1096；以及Letavic，M.A.等人Prog.Med.Chem.1996，44，181-206。仍然對具有所需要的藥物特性的有效的組胺H3受體調節劑存在需要。
某些吲哚化合物描述於以下文獻中Zhang，H.-C.等人Tetrahedron Lett.1998，39，4449-4452；國際專利申請WO2003/106418；國際專利申請WO99/61426；國際專利申請WO 2000/012074；US 6,723,725以及專利申請DE 2940687(對應於US 4,252,803)。吲哚苯甲酸衍生物在國際專利申請WO01/12187中描述為PPAR受體拮抗劑。吲哚在美國專利申請US2006/0160855和US2005/0282864中描述為組胺H3反向激動劑。吲哚在國際專利申請WO2004/026837和WO2008/015125中描述為組胺H3拮抗劑。
發明概述 現已發現某些吲哚和苯並噻吩衍生物具有組胺H3受體調節活性。因此，本發明涉及分別通過所附的獨立和從屬權利要求所限定的一般和優選實施方式，其通過引用併入本文。
在一個一般方面，本發明涉及下式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學活性代謝物
其中 X是NRa，且Y是-CH2-，或者X是S且Y是-CH2-或-C(O)-； 其中Ra是-H、甲基、-SO2甲基； 取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的4、5、6或7位上； R1是-H且R2是-(CH2)-吡啶基，其中所述的吡啶基是未取代的或被甲基取代； 或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rb是s異丙基、環丙基或環丁基；以及 Rc是-H、羥甲基、苯基或1-吡咯烷-2-酮基； R3和R4與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rp是異丙基、乙醯基、甲基磺醯基、C3-5環烷基、苯基、-C(O)-苯基、聯苯基、苄基、二苯甲基、苯乙基、吡啶基、-C(O)-吡啶基、噻唑基或-C(O)-嗎啉基； Rq是-H、-OH、苯基、苄基、-NRsRt或-N(Rs)C(O)Rt； 其中Rs和Rt各自獨立地是-H或甲基； 或者，Rs和Rt與它們所連接的氮一起形成哌啶；以及 Rr是-H或-OH； 具有以下條件 1)當 a)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5位上；以及 b)R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下的部分之一

以及 c)Rc是-H時； 則R3和R4與它們所連接的氮不一起形成以下部分之一
其中Rq是-H且Rr是-H； 2)當 a)X是NRa；且 b)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的4或7位上時； 則取代基-C(O)NR1R2和-YNR3R4一起包含兩個氮，其中的每一個不與羰基或磺醯基相鄰； 3)當 a)NR1R2是4-苄基哌啶-1-基；以及 b)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5或6位上時； 則R3和R4與s它們所連接的氮不一起形成以下部分之一
其中Rq是H且Rr是H。
在另一個一般方面，本發明涉及各自包含以下成分的藥物組合物(a)有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學活性代謝物；以及(b)藥學上可接受的賦形劑。
在又一個一般方面，本發明涉及治療患有或診斷患有由組胺H3受體活性介導的疾病、障礙或醫學狀況(medical condition)的對象(subject)的方法，該方法包括給予需要此類治療的對象有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學活性代謝物。
在本發明方法的某些優選實施方式中，所述的疾病、障礙或醫學狀況選自認知障礙、睡眠障礙、精神障礙和其它障礙。
通過以下的詳述以及通過實施本發明，本發明的其它實施方式、特徵和優點將變得明顯。
發明詳述 通過參考以下的描述，包括以下的術語表和最後的實施例，將更全面理解本發明。為簡潔起見，本說明書中引用的包括專利在內的出版物的公開內容通過引用併入本文。
本文中使用的術語「包括」、「含有」和「包含」以其開放的、非限制性含義用於本文。
術語「烷基」指鏈中具有1-12個碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的例子包括甲基(Me，也可以用″/″在結構上表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，以及根據本領域一般技術和本文提供的教導將視為等同於上述任何一種實例的基團。
術語「環烷基」指每個碳環含有3-12個環原子的飽和或部分飽和的單環、稠合多環或螺多環碳環。環烷基的示例性例子包括適當鍵合部分形式的以下基團(entities)
「雜環烷基」指飽和或部分飽和的單環結構，每個環結構含有4-7個環原子，所述環原子選自碳原子和至多2個選自氮、氧和硫的雜原子。所述環結構在硫環成員上可任選含有至多2個氧代基團。適當鍵合部分形式的示例性基團包括
術語「雜芳基」指每個雜環含有3-12個環原子的單環、稠合雙環或稠合多環芳香雜環(環結構具有選自碳原子和至多4個雜原子的環原子，所述雜原子選自氮、氧和硫)。雜環基團的示例性例子包括適當鍵合部分形式的以下基團
本領域技術人員將理解，以上列舉或示例的環烷基、雜環烷基和雜芳基基團並非窮舉，也可以選擇這些限定術語範圍內的其它基團。
術語「滷素」是指氯、氟、溴和碘。術語「滷」是指氯基、氟基、溴基和碘基。
術語「取代的」的含義是特定基團或部分帶有一個或多個取代基。術語「未取代的」的含義是特定基團不帶有取代基。術語「任選取代的」的含義是特定基團是未取代的或被一個或多個取代基取代。當術語「取代的」用於描述結構系統時，指在系統上任何化學價允許的位置發生取代。在其中沒有明確指出特定部分或基團是任選取代的或被任何特定取代基取代的情況下，應理解此類部分或基團有意為未取代的。
本文給出的任何結構式有意表示具有結構式所描述的結構的化合物，以及某些變化或形式。具體來說，本文給出的任何式的化合物可具有不對稱中心，因此存在不同的對映異構體形式。認為通式化合物的所有的旋光異構體和立體異構體及其混合物在該式的範圍內。因此，本文給出的任意式有意表示外消旋體、一種或多種對映異構體形式、一種或多種非對映異構體形式、一種或多種阻轉異構體形式、及其混合物。此外，某些結構可作為幾何異構體(即順式和反式異構體)、互變異構體或阻轉異構體存在。此外，本文給出的任何式有意包括此類化合物的水合物、溶劑合物、多晶型物及其混合物。
本文給出的任何式也有意表示該化合物的未標記形式以及同位素標記形式。除了一個或多個原子被具有所選擇的原子質量或質量數的原子替代之外，同位素標記的化合物具有本文給出的式所描述的結構。可併入本發明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、32P、33P、35S、18F、36Cl和125I。此類同位素標記的化合物有用於代謝研究(優選用14C)、反應動力學研究(如用2H或3H)、包括藥物或底物組織分布分析的檢測或成像技術[如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射計算機斷層攝影術(SPECT)]或者有用於患者的放射治療。具體來說，18F或11C標記的化合物可特別優選地用於PET或SPECT研究。此外，用較重的同位素如氘(即2H)取代，可通過更大的代謝穩定性提供某些治療優點，例如增加體內半衰期或減少劑量需求。通常可用容易獲得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑，通過實施公開於以下描述的方案或實施例和製備方法的程序來製備本發明的同位素標記的化合物及其前藥。
當提及本文給出的任何式時，從特定變量的可能種類的列表中對具體部分的選擇並不有意限定該變量出現在其它地方時的部分。也就是說，當變量出現超過一次時，從特定的列表中的種類選擇獨立於對相同變量在式中其他地方的種類選擇。
在式(I)的優選實施方式中，X是NRa，且Y是-CH2-。在進一步優選的實施方式中，X是S，且Y是-C(O)-。
在優選的實施方式中，Ra是-H。
在優選的實施方式中，取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5或6位上。在進一步優選的實施方式中，取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的6位上。
在優選的實施方式中，R1是-H，且R2是吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基或3-甲基-吡啶-2-基甲基。
在優選實施方式中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中，Rb是環丙基或環丁基；以及 Rc是羥甲基、苯基或1-吡咯烷-2-酮基。在進一步優選的實施方式中，R1和R2與它們所連接的氮一起形成
在優選實施方式中，R3和R4與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rp、Rq和Rr如式(I)中所定義。在進一步優選的實施方式中，R3和R4與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rq是-OH、苯基、苄基、-NRsRt或-N(Rs)C(O)Rt；以及 Rp、Rr、Rs和Rt如式(I)中所定義。
在優選的實施方式中，Rp是異丙基、環丙基或環丁基。
在優選的實施方式中，Rq是-H。
在某些優選的實施方式中，式(I)的化合物選自 及其藥學上可接受的鹽。
本發明還包括式(I)化合物的藥學上可接受的鹽，優選上述的那些及本文所例舉的具體化合物的藥學上可接受的鹽，以及使用此類鹽治療的方法。
「藥學上可接受的鹽」意指由式(I)表示的化合物的游離酸或鹼的鹽，其無毒、生物學上可耐受、或者生物學上適合給予對象(通常參見S.M.Berge，等人「Pharmaceutical Salts」，J.Pharm.Sci.，1977，661-19和Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stah及Wermuth編，Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)。藥學上可接受的鹽的例子是藥理學上有效並適合接觸患者組織、不產生過度毒性、刺激性或過敏反應的那些鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性的基團、足夠鹼性的基團，或者兩種類型的官能團，因此與多種無機或有機鹼及無機或有機酸反應，以形成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的例子包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及扁桃酸鹽。
如果式(I)化合物含有鹼性氮，可通過任何本領域可得的適合方法來製備所需要的藥學上可接受的鹽，用無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等)或用有機酸處理游離鹼，所述有機酸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙基磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(如天冬氨酸或穀氨酸)、芳香酸(如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作為例子給出的那些酸的任何相容性混合物，以及根據本領域的普通技術水平認為等同或可接受的替代物的任何其它酸及其混合物。
如果式(1)化合物是酸，如羧酸或磺酸，可以通過任何合適的方法來製備所需要的藥學上可接受的鹽，例如，用無機或有機鹼處理游離酸，所述鹼如胺(伯、仲或叔)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、諸如本文作為例子給出的那些鹼的任何相容性混合物，以及根據本領域的普通技術水平認為等同或可接受的替代物的任何其它鹼及其混合物。合適的鹽的示例性例子包括衍生自胺基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯、仲和叔胺、環胺(如苄胺)、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪的有機鹽，以及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。
本發明還涉及式(I)化合物的藥學上可接受的前藥，以及使用此類藥學上可接受的前藥的治療方法。術語「前藥」指指定化合物的前體，在給予對象後，其在體內通過化學或生理學過程(如溶劑分解或酶裂解)，或者在生理條件下得到所述化合物(如處於生理學pH下的前藥轉化為式(I)化合物)。「藥學上可接受的前藥」是無毒、生物學上可耐受、其它形式的生物學上適合於給予對象的前藥。選擇和製備合適前藥衍生物的例示性程序描述於例如「Design ofProdrugs」，H.Bundgaard編，Elsevier，1985中。
前藥的例子包括具有胺基酸殘基，或兩個或多個(如2個、3個或4個)胺基酸殘基的多肽鏈的化合物，所述胺基酸殘基通過醯胺或酯鍵與式(I)化合物的游離氨基、羥基或羧酸基共價結合。胺基酸殘基的例子包括一般由3個字母符號表示的20種天然存在的胺基酸、以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine，isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸碸。
例如可通過將式(I)結構的游離羧基衍生為醯胺或烷基酯來製備其它類型的前藥。醯胺的例子包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些醯胺。仲胺包括5或6元雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺的例子包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些醯胺。本發明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7環烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6烷基)酯。優選的酯包括甲酯。也可以按照例如Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中列舉的那些程序，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷醯氧基甲氧基羧基的基團對游離羥基進行衍生來製備前藥。羥基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可得到前藥。羥基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前藥。將羥基衍生成(醯氧基)甲醚和(醯氧基)乙醚也可得到前藥，其中醯基可以是任選被一種或多種醚、胺或羧酸官能團取代的烷基酯，或者其中醯基是如上所述的胺基酸酯。這種類型的前藥可根據J.Med.Chem.1996，39，10中的描述來製備。還可將游離胺衍生為醯胺、磺醯胺或磷醯胺。所有這些前藥部分可包含包括醚、胺和羧酸官能團的基團。
本發明還涉及式(I)化合物的藥學活性代謝物，其也可用於本發明的方法中。「藥學活性代謝物」是指式(I)化合物或其鹽在體內代謝的藥學活性產物。可使用本領域已知或可用的常規技術來確定化合物的前藥和活性代謝物。例如，參見Bertolini等人J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，DrugDesign and Development(Krogsgaard-Larsen等人編，Harwood AcademicPublishers，1991)。
本發明的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥和藥學活性代謝物在本發明的方法中用作組胺H3受體的調節劑。作為此類調節劑，所述化合物可充當拮抗劑、激動劑或反向激動劑。「調節劑」包括抑制劑和激活劑兩者，其中「抑制劑」指減少、防止、失活、脫敏或下調組胺H3受體表達或活性的化合物，「激活劑」指增加、激活、促進、敏化或上調組胺H3受體表達或活性的化合物。
本文使用的術語「治療(treat)」或「治療(treating)」有意指將本發明的活性劑或組合物給予對象，其目的是通過調節組胺H3受體活性來實現治療或預防益處。治療包括逆轉、改善、緩解、抑制通過組胺H3受體活性的調節介導的疾病、障礙或病症或者此類疾病、障礙或病症的一種或多種症狀的進展，減輕其嚴重度，或者預防它們。術語「對象」指需要此類治療的哺乳動物患者，如人。
因此，本發明涉及使用本文所描述的化合物來治療對象的方法，所述對象診斷有或患有由H3受體活性介導的疾病、障礙或病症，例如認知障礙、睡眠障礙、精神障礙，以及其它障礙。症狀或疾病狀態有意包括在「醫學狀況、障礙或疾病」的範圍內。
認知障礙包括例如痴呆、阿爾茨海默氏病(Panula，P.等人Soc.Neurosci.摘要1995，21，1977)、認知功能障礙、輕度認知損害(痴呆前期(pre-dementia))、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、注意力缺陷障礙以及學習和記憶障礙(Barnes，J.C.等人Soc.Neurosci.摘要1993，19，1813)。學習和記憶障礙包括例如學習損害、記憶損害、與年齡相關的認知降低以及記憶喪失。各種記憶測試中已顯示H3拮抗劑改善記憶，所述測試包括小鼠高架十字迷宮測試(Miyazaki，S.等人Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)、雙試驗位置識別任務(Orsetti，M.等人Behav.Brain Res.2001，124(2)，235-242)、小鼠被動迴避測試(Miyazaki，S.等人Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠放射狀迷官(radial maze)測試(Chen，Z.Acta Pharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。此外，在自發性高血壓大鼠(注意力缺失障礙的學習損害的動物模型)中顯示H3拮抗劑改善記憶(Fox，G.B.等人Behav.Brain Res.2002，131(1-2)，151-161)。
睡眠障礙包括例如失眠、睡眠紊亂(disturbed sleep)、發作性睡病(伴隨或不伴隨猝倒)、猝倒、睡眠/覺醒穩態的障礙、原發性嗜睡、日間過度嗜睡(EDS)、生理節律紊亂、疲勞、嗜睡、時差症候群(相延遲)和REM-行為障礙。疲勞和/或睡眠損害可由各種原因(sources)引起或與各種原因相關，如睡眠呼吸暫停、圍絕經期激素變化、帕金森氏病、多發性硬化(MS)、抑鬱症、化療或輪班工作制。
精神障礙包括例如精神分裂症(Schlicker，E.和Marr，l.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)，包括與精神分裂症有關的認知缺陷和負性症狀、雙相障礙、躁狂症、抑鬱症(Lamberti，C.等人Br.J.Pharmacol.1998，123(7)，1331-1336；Perez-Garcia，C.等人Psychopharmacology1999，142(2)，215-220)(還參見Stark，H.等人Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和Leurs，R.等人Prog.Drug Res.1995，45，107-165以及該文引用的文獻)，包括雙向抑鬱症、強迫症以及創傷後應激障礙。
其它障礙包括諸如運動病、暈眩(如暈眩或良性體位性暈眩)、耳鳴、癲癇症(Yokoyama，H.等人Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)、偏頭痛、神經源性炎症、神經病性疼痛、唐氏症候群、癲癇發作、進食障礙(Machidori，H.等人Brain Res.1992，590，180-186)、肥胖、藥物濫用障礙、運動障礙(如不寧腿症候群)以及眼睛相關性障礙(例如黃斑變性和色素性視網膜炎)。
特別地，作為組胺H3受體的調節劑，本發明化合物用於治療或預防抑鬱症、睡眠紊亂、發作性睡病、疲勞、嗜睡、認知損害、記憶損害、記憶喪失、學習損害、注意力缺陷障礙以及進食障礙。
在本發明的治療方法中，把有效量的至少一種本發明化合物給予患有或診斷有此類疾病、障礙或病症的對象。「有效量」是指在需要對指定疾病、障礙或病症進行此類治療的患者中，足以總體產生所需治療或預防益處的量或劑量。通過常規的方法(如建立模型、劑量增加研究或臨床試驗)，並考慮常規因素(如給藥或藥物遞送的模式或途徑，化合物的藥代動力學，疾病、障礙或病症的嚴重度和過程，對象以前和正在接受的治療，對象的健康狀況和對藥物的反應，以及主治醫生的判斷)來確定本發明化合物的有效量或劑量。劑量範圍的例子是約0.001-約200mg化合物/千克對象體重/天，優選約0.05-100mg/kg/天，或約1-35mg/kg/天，為單劑量單位或分開的劑量單位形式(如BID、TID、QID)。對於70kg的人，示例性的合適劑量範圍是約0.05-約7g/天，或者約0.2-約2.5g/天。
一旦出現患者疾病、障礙或病症的改善，就可調節劑量用於預防或維持性治療。例如，可根據症狀將給藥劑量或頻率或者兩者都減少至維持所需治療或預防作用的水平。當然，如果症狀已減輕至適當水平，則可以停止治療。但是，患者可能因為症狀的任何復發而需要長期的間歇性治療。
此外，在治療上述病症時，本發明化合物可與其它活性成分聯合使用。在示例性的實施方式中，其它活性成分是已知或發現有效治療由組胺H3受體活性介導的病症、障礙或疾病的那些活性成分，或者活性對抗與具體病症、障礙或疾病有關的另一種靶標的那些活性成分，例如H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、託吡酯(TOPAMAXTM)、神經遞質調節劑如5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(NSSRIs)、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(如四氫氨基吖啶，多奈哌齊(Donepezil)(ARICEPTTM)、利凡斯的明(Rivastigmine)、或加蘭他敏(Galantamine(REMINYLTM))、或者莫達非尼(modafinil)。所述聯合可用於增加功效(如通過將增強本發明化合物效應或有效性的化合物包括在該聯合中)，減少一種或多種副作用，或者減少本發明化合物的所需劑量。
更具體地說，本發明化合物聯合莫達非尼用於治療發作性睡病、日間過度嗜睡症(EDS)、阿爾茨海默氏病、抑鬱症、注意力缺陷障礙、MS相關的疲勞、麻醉後東倒西歪(post-anesthesia grogginess)、認知損害、精神分裂症、腦性麻痺相關性痙攣、年齡相關的記憶下降、原發性嗜睡或時差症候群。優選地，該聯合方法使用莫達非尼的劑量範圍為約20-約300mg/劑量。
在另一實施方式中，本發明化合物聯合莫達非尼用於治療肥胖症。優選地，該聯合方法使用莫達非尼的劑量範圍為約20-約300mg/劑量。
本發明化合物單獨或與一種或多種其它活性成分聯合用於配製本發明藥物組合物。本發明藥物組合物包含(a)有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學活性代謝物；以及(b)藥學上可接受的賦形劑。
「藥學上可接受的賦形劑」指無毒、生物學上可耐受或者生物學上適合於給予對象的物質，例如惰性物質，其加入藥物組合物中或用作介質、載體或稀釋劑以促進本發明的化合物的給藥並與之相容。賦形劑的例子包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各類澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油以及聚乙二醇。
使用合適的藥物賦形劑和本領域技術人員現在或以後已知或可獲得的配合技術，可製備含有一個或多個劑量單位的本發明化合物的藥物組合物的遞送形式。可通過口服、胃腸外、直腸、局部或眼部途徑，或通過吸入以本發明的方法給予組合物。
製劑可以是以下形式片劑、膠囊、小藥囊、糖衣丸(dragees)、散劑、顆粒、錠劑、用於重建的粉末、液體製劑或栓劑。優選地，將組合物配製用於靜脈內輸注、局部給藥或口服給藥。
對於口服給藥，可片劑或膠囊形式或作為溶液、乳液或混懸液提供本發明化合物。為製備口服組合物，可配製化合物，以得到諸如以下的劑量每日約0.01-約100mg/kg，或每日約0.05-約35mg/kg，或每日約0.1-約10mg/kg。
口服片劑可包括本發明化合物，其與藥學上可接受的賦形劑混合，所述賦形劑如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇等。示例性的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。澱粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉、微晶纖維素和海藻酸是合適的崩解劑。粘合劑可包括澱粉和明膠。潤滑劑(如果存在)可以是硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如有需要，片劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包覆，以延遲在胃腸道的吸收，或者可用腸溶衣包覆。
用於口服給藥的膠囊包括硬明膠膠囊和軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，可將本發明化合物與固體、半固體或液體稀釋劑混合。可通過將本發明化合物與以下物質混合來製備軟明膠膠囊水、油(如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸的單和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或者丙二醇。
用於口服給藥的液體可以是混懸液、溶液、乳液或糖漿的形式，或者可以作為乾燥產品提供，在使用之前用水和其它合適載體重建。此類液體組合物可任選含有藥學上可接受的賦形劑，如懸浮劑(例如山梨糖醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水性載體，如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；溼潤劑，如卵磷脂；以及調味劑或著色劑(如有需要)。
本發明化合物還可以通過非口服途徑給藥。例如，可將組合物配製成栓劑用於直腸給藥。對於腸胃外使用，包括靜脈內、肌內、腹膜內或皮下途徑，可將本發明化合物提供在無菌水溶液或混懸液中，緩衝至合適的pH和等滲性，或者提供在胃腸外可接受的油中。合適的水性載體包括林格氏液(Ringer′ssolution)和等滲氯化鈉。將此類形式以單位劑量形式提供，如安瓿或一次性注射裝置，以多劑量形式提供，如小瓶(從中可抽取適當劑量)，或以固體形式或預濃縮劑(可用於製備注射用製劑)提供。示例性輸注劑量範圍可為約1-1000μg化合物/kg/分鐘，其與藥物載體混合，輸注期為幾分鐘至幾天。
對於局部給藥，可將化合物與藥物載體以約0.1％-約10％藥物/載體的濃度混合。本發明化合物的另一種給藥模式可採用貼片製劑(patchformulation)以影響透皮遞送。
或者可將本發明化合物以本發明方法通過吸入經由鼻腔或口腔途徑給藥，例如在還含有合適載體的噴霧製劑中給藥。
現將通過參照以下用於其通用製備的示例性合成方案及其後的具體實施例來描述有用於本發明方法中的示例性化合物。技術人員將認識到，為了獲得本文的各種化合物，可適當選擇原料，以便通過反應方案攜帶最終所需的取代基(適當時受保護或不受保護)，以得到所需產物。或者，在最終所需取代基的位置上，可能需要或希望使用可通過反應方案而攜帶並在適當時被所需取代基置換的合適基團。除非另有說明，變量如上文關於式(I)所定義。可在溶劑的熔點與回流溫度之間，優選在0℃與溶劑的回流溫度之間進行反應。
方案A
如方案A所示，從吲哚A1(其為市售的或為本領域已知的)製備式(I)化合物的某些實施方式，如醯胺A4。醛A2與胺HNR3R4的還原性胺化提供胺A2。優選的條件包括用還原劑(例如NaBH(OAc)3或NaCNBH3)在諸如1，2-二氯乙烷(DCE)的溶劑(含任選的添加劑，例如乙酸或路易斯酸(如ZnCl2))中處理。通用條件下水解酯部分得到酸A3或其相應的鹽。酸A3與合適的胺HNR3R4偶合得到醯胺A4。優選的反應條件包括例如1)在諸如N，N-二甲基甲醯胺(DMF)的溶劑中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和1-羥基苯並三唑(HOBt)進行處理；或者2)形成混合酐，隨後用胺HNR3R4處理。本領域技術人員將認識到，當R5是-SO2Me時，從其中R5是-H的化合物，通過在合適的鹼(例如三乙胺)的存在下，在諸如二氯甲烷(DCM)的溶劑中與甲磺醯氯反應來製備它。
方案B
也按照方案B來製備化合物A4。通過與方案A中描述的胺HNR1R2反應，將吲哚酸B1轉化成醯胺B2。與方案A中描述的胺HNR3R4的還原性胺化提供醯胺A4。
方案C
也按照方案C來製備其中R5是-H或甲基的化合物A4。通過與方案A中描述的胺HNR1R2反應，將吲哚酸C1轉化成醯胺C2。在甲醛存在下，與胺HNR3R4進行曼尼希(Mannich)反應，得到化合物A4。本領域技術人員將理解，或者(alternatively)用吲哚酸C1的相應酯進行曼尼希反應。將酯轉化成醯胺，經前述方案中所描述的還原性胺化，得到化合物A4。
方案D
按照方案D製備式(I)的某些實施方式，如醯胺D4。將苯並噻吩酸D1還原成相應的醇D2。與方案A所述的胺HNR1R2偶合，得到醯胺D3。將D3氧化成對應的醛(未示出)，接著通過與方案A所述的胺HNR3R4進行還原性胺化得到化合物D4。
方案E
按照方案E製備式(I)的某些實施方式，如醯胺E2。將苯並噻吩酸D1與方案A中所述的胺HNR3R4偶合，得到醯胺E1。在合適的鈀(II)催化劑和合適的鹼(如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))以及任選的添加劑(例如t-BuPHBF4+)的存在下，使溴化物E1與胺HNR1R2及CO等同物(如CO氣體或Mo(CO)6)進行過渡金屬催化反應，得到化合物E2。
本領域技術人員將認識到，以上描述的幾種化學轉化可以不同於以上方案敘述的順序進行。
使用本領域技術人員已知的方法可將式(I)化合物轉化成相應的鹽。例如，可用三氟乙酸(TFA)、HCl、馬來酸和檸檬酸在諸如二乙醚(Et2O)、CH2Cl2、四氫呋喃(THF)或甲醇(MeOH)的溶劑中處理式(I)的胺，得到相應的鹽形式。
通過對映-、非對映-或區域特異性合成，或通過拆分，可獲得作為單一對映體、非對映體或區域異構體的按照上述方案製備的化合物。或者按照上述方案製備的化合物可作為外消旋(1∶1)或非外消旋(非1∶1)混合物或作為非對映體或區域異構體的混合物獲得。當獲得對映體的外消旋和非外消旋混合物時，可使用本領域技術人員已知的常規分離方法分離單一對映體，所述方法如手性色譜、重結晶、形成非對映體鹽、衍生成非對映體加合物、生物轉化或酶轉化。當獲得區域異構體或非對映體混合物時，可使用常規方法(如色譜或結晶)分離單一異構體。
提供以下實施例以進一步說明本發明和各種優選實施方案。
實施例 化學 除非另有說明，在製備描述於以下實施例中的化合物和獲得相應的分析數據時，遵循以下實驗和分析規程(protocol)。
除非另有說明，在N2(g)氣氛下，於室溫(rt)下磁攪拌反應混合物。當「乾燥」溶液時，一般用乾燥劑(如Na2SO4或MgSO4)將其乾燥。當「濃縮」混合物、溶液和萃取物時，通常在旋轉蒸發器上將其減壓濃縮。
除非另有說明，在矽膠(SiO2)上進行正相快速柱色譜(Normal-phase flashcolumn chromatography)(FCC)，用在MeOH/DCM中的2M NH3洗脫。
在帶有Phenomenex Luna C18(5μm，4.6×150mm)柱的Hewlett PackardHPLC Series 1100上進行反相高效液相色譜(HPLC)。在λ＝230、254和280nm處進行檢測。梯度為經5分鐘由10至99％乙腈/水(0.05％三氟乙酸(TFA))，流速為1mL/分(酸性條件)。或者，在帶有Phenomenex Gemini C18(5μm，30×100mm)柱的Dionex APS2000LC/MS上進行HPLC，梯度為經16.3分鐘由5至100％乙腈/水(20mM NH4OH)，流速為30mL/分(鹼性條件)。保留時間(Rt)以分鐘給出。
除非另有說明，使用正模式電噴射離子化(ESI)在Agilent series 1100 MSD上獲得質譜(MS)。計算的(calcd.)質量與準確質量相符。
在Bruker model DRX分光計上獲得核磁共振(NMR)譜。以下1H NMR數據的格式是化學位移以四甲基甲矽烷參照物低磁場的ppm計(多重性，偶合常數J以Hz計，積分)。
使用ChemDraw 6.0.2版(CambridgeSoft，Cambridge，MA)產生化學名稱。
實施例1(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
步驟A3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。在3-甲醯基-吲哚-6-羧酸甲酯(1.0g，5.0mmol)和嗎啉(470mg，5mmol)1，2-二氯乙烷(50mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(2.6g，12mmol)。24小時後，濃縮該溶液，使所得的殘留物在DCM與1N NaOH(50mL)之間分配。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並濃縮，得到1.13g(84％)標題化合物，為白色固體。MS(ESI)C15H18N2O3的計算質量為274.13；實測的m/z為275.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.40(br s，1H)，8.14(d，J＝0.5，1H)，7.83(q，J＝8.4，1.4，1H)，7.79(d，J＝8.4，1H)，7.32(d，J＝2.3，1H)，3.95(s，3H)，3.73-3.71(m，6H)，2.51(s，4H)。
步驟B1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯。在3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(170mg，6mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(DMF；6mL)0℃溶液中加入NaH(40mg，9mmol)。在0℃下，攪拌懸浮液15分鐘，然後經15分鐘加熱到室溫。將懸浮液冷卻到0℃，用MeI(132mg，9mmol)處理，並在0℃下攪拌2小時。使懸浮液在乙酸乙酯(EtOAc)與鹽水(50mL)之間分配。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並濃縮，得到0.16g(92％)標題化合物，為琥珀色油。MS(ESI)C16H20N2O3的計算質量為288.15；實測的m/z為289.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.09(d，J＝0.7，1H)，7.82(q，J＝8.4，1.4，1H)，7.76-7.45(m，1H)，7.18(s，1H)，3.96(s，3H)，3.85(s，3H)，3.73-3.70(m，6H)，2.50(s，4H)。
步驟C1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸鉀。在1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(490mg，2mmol)的異丙醇(17mL)溶液中加入2NKOH(1.0mL，2mmol)。將反應混合物在55℃下加熱24小時。濃縮溶液，得到0.52g(100％)標題化合物，為白色固體，其未經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟D(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮。向1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸鉀(175mg，0.56mmol)、1-異丙基-哌嗪(72mg，0.56mmol)、1-羥基苯並三唑(HOBt；130mg，0.84mmol)在DMF(2.8mL)中的懸浮液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC；162mg，0.84mmol)。24小時後，反應混合物在乙酸乙酯和1N NaOH(25mL)之間分配。有機層用鹽水洗滌，乾燥並濃縮。所得殘留物經FCC純化，得到117mg(54％)標題化合物。LC/MSRt＝1.51.MS(ESI)C22H32N4O2的計算質量為384.53；實測的m/z為385.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.72(d，J＝8.2，1H)，7.47(s，1H)，7.14(q，J＝8.2，1.3，1H)，7.09(s，1H)，3.93-3.56(m，8H)，3.80(s，2H)，3.56(s，3H)，2.72(h，J＝6.6，1H)，2.60-2.45(m，8H)，1.07(d，J＝6.6，6H)。
使用類似實施例1所述的那些方法製備實施例2～實施例3的化合物。
實施例2(4-環丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.51。MS(ESI)C22H30N4O2的計算質量為382.51；實測的m/z為383.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.74(d，J＝8.0，1H)，7.47(s，1H)，7.14(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.09-7.08(m，1H)，3.76-3.69(m，10H)，3.62-3.46(m，2H)，3.12-3.07(m，1H)，2.86-2.61(m，4H)，2.38(s，3H)，1.68-1.65(m，2H)，0.51-0.42(m，4H)。
實施例3(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.53。MS(ESI)C23H32N4O2的計算質量為396.54；實測的m/z為397.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.72(d，J＝8.0，1H)，7.46(s，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.09(s，1H)，3.83-3.55(m，11H)，2.77(p，J＝7.5，1H)，2.49(br s，3H)，2.46-2.29(m，5H)，2.08-2.03(m，2H)，1.92-1.87(m，2H)，1.76-1.70(m，4H)。
使用類似於實施例1步驟A、C和D所述的那些方法製備實施例4～實施例19的化合物。
實施例4(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.45。MS(ESI)C21H30N4O2的計算質量為370.50；實測的m/z為371.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.59(br s，1H)，7.75(d，J＝8.2，1H)，7.51(d，J＝0.5，1H)，7.21(d，J＝1.4，1H)，7.16(dd，J＝8.2，1.4，1H)，3.90-3.50(m，10H)，2.73(h，J＝6.6，1H)，2.62-2.48(m，8H)，1.07(d，J＝6.6，6H)。
實施例5(4-環丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.44。MS(ESI)C21H28N4O2的計算質量為368.48；實測的m/z為369.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.52(br s，1H)，7.76(dd，J＝8.2，3.8，1H)，7.51(s，1H)，7.21(d，J＝2.3，1H)，7.17(dd，J＝8.2，1.3，1H)，3.76-3.50(m，10H)，2.65-2.50(m，8H)，1.66(p，J＝3.4，1H)，0.51-0.49(m，4H)。
實施例6(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.48。MS(ESI)C22H30N4O2的計算質量為382.51；實測的m/z為383.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.60(br s，1H)，7.75(d，J＝8.3，1H)，7.51(s，1H)，7.21(d，J＝1.7，1H)，7.15(dd，J＝8.3，1.7，1H)，3.90-3.50(m，8H)，2.76(p，J＝7.9，1H)，2.51-2.29(m，8H)，2.08-2.03(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.77-1.70(m，4H)。
實施例7(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.52。MS(ESI)C22H32N4O2的計算質量為384.53；實測的m/z為385.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.00(br s，1H)，7.71(d，J＝8.4，1H)，7.45(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，3.80(s，2H)，3.71-3.68(m，6H)，3.52-3.49(m，2H)，2.96-2.83(m，2H)，2.71-2.59(m，1H)，2.62-2.60(m，2H)，2.48(s，4H)，1.95(s，1H)，1.75(s，1H)，1.05-0.97(m，6H)。
實施例8(4-環丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.51。MS(ESI)C22H30N4O2的計算質量為382.51；實測的m/z為383.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.19(br s，1H)，7.71(d，J＝8.4，1H)，7.44(s，1H)，7.14-7.10(m，2H)，3.79(br s，2H)，3.71-3.67(m，6H)，3.53-3.51(m，2H)，2.99(br s，1H)，2.87-2.77(m，3H)，2.48(br s，3H)，1.97-1.77(m，4H)，0.50-036(m，4H)。
實施例9(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.54。MS(ESI)C23H32N4O2的計算質量為396.54；實測的m/z為397.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.14(br s，1H)，7.71(d，J＝8.1，1H)，7.44(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，3.81(br s，2H)，3.71-3.67(m，6H)，2.58-2.51(m，2H)，2.88(p，J＝7.8，1H)，2.66(br s，1H)，2.53-2.44(m，7H)，2.08-1.99(m，3H)，1.89-1.76(m，3H)，1.71-1.62(m，2H)。
實施例103-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺
LC/MSRt＝3.27。MS(ESI)C20H22N4O2的計算質量為350.42；實測的m/z為351.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.99(br s，1H)，8.54(br s，1H)，8.41(br s，1H)，7.90(br s，1H)，7.68(d，J＝8.3，1H)，7.60(d，J＝6.5，1H)，7.49(d，J＝8.3，2H)，7.20(br s，1H)，7.14(br s，1H)，4.57(br s，2H)，3.65(br s，6H)，2.44(br s，4H)。
實施例113-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-醯胺
LC/MSRt＝3.25。MS(ESI)C20H22N4O2的計算質量為350.42；實測的m/z為351.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.85(br s，1H)，8.40(br s，2H)，7.94(br s，1H)，7.71(d，J＝7.8，1H)，7.52(d，J＝7.8，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.19(br s，1H)，7.12(br s，2H)，4.55(br s，2H)，3.66(br s，6H)，2.45(br s，4H)。
實施例123-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-醯胺
LC/MSRt＝3.40。MS(ESI)C21H24N4O2的計算質量為364.45；實測的m/z為365.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.74(brs，1H)，8.40(d，J＝4.0，1H)，8.32(t，J＝4.0，1H)，8.12(br s，1H)，7.76(d，J＝7.5，1H)，7.62(dd，J＝10.0，2.3，1H)，7.47(d，J＝7.5，1H)，7.24(d，J＝2.3，1H)，7.14(dd，J＝7.5，4.5，1H)，4.72(d，J＝4.5，2H)，3.69(br s，6H)，2.48(br s，4H)，2.31(s，3H)。
實施例13(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(3，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.59。MS(ESI)C20H23N5O2的計算質量為365.44；實測的m/z為366.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.40-9.70(br s，1H)，7.71(d，J＝7.3，1H)，7.40(br s，1H)，7.15(d，J＝7.3，2H)，7.40-7.16(m，1H)，4.80-4.50(m，2H)，4.10-3.60(m，8H)，2.76(br s，2H)，2.49(br s，4H)。
實施例141-[1-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-酮
LC/MSRt＝3.81。MS(ESI)C23H30N4O3的計算質量為410.52；實測的m/z為411.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.17(br s，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.49(s，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，4.83(br s，1H)，4.25-4.20(m，1H)，4.21-4.03(br s，1H)，3.69(br s，6H)，3.35-3.23(m，2H)，3.00-2.97(br s，2H)，2.48(br s，4H)，2.40(t，J＝8.0，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.66(br s，4H)。
實施例153-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺
LC/MSRt＝3.45。MS(ESI)C21H24N4O的計算質量為348.45；實測的m/z為349.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)10.51(br s，1H)，8.56(br s，1H)，8.36(br s，1H)，7.86(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.60(d，J＝7.0，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.49(d，J＝8.51H)，7.11(br s，1H)，4.57(br s，2H)，3.70(s，2H)，3.48(br s，4H)，1.55(br s，4H)，1.37(br s，2H)。
實施例163-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-醯胺
LC/MSRt＝3.43。MS(ESI)C21H24N4O的計算質量為348.45；實測的m/z為349.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)10.17(br s，1H)，9.35-8.33(m，2H)，7.82(s，1H)，7.63(d，J＝8.0，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.15(s，1H)，7.07-7.04(m，2H)，4.49-4.47(m，2H)，3.64(br s，2H)，2.42(br s，4H)，1.52-1.50(m，4H)，1.37(s，2H)。
實施例173-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-醯胺
LC/MSRt＝3.57。MS(ESI)C22H26N4O的計算質量為362.48；實測的m/z為363.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)10.28(br s，1H)，8.36(br s，1H)，8.30(br s，1H)，8.00(br s，1H)，7.68(d，J＝8.0，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.22(br s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，4.69(br s，2H)，3.69(s，2H)，2.47(br s，4H)，2.29-2.28(m，3H)，1.56(br s，4H)，1.39(br s，2H)。
實施例18(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(3，4，6，7-四氫咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.81。MS(ESI)C21H25N5O的計算質量為363.47；實測的m/z為364.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)11.96(br s，1H)，10.30(br s，1H)，7.61(d，J＝7.5，1H)，7.35(s，1H)，7.14(s，1H)，7.09(d，J＝7.5，1H)，4.69-4.45(m，2H)，3.91-3.57(m，4H)，2.62-2.51(m，6H)，1.58(br s，4H)，1.40(br s，2H)。
實施例191-[1-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-酮
LC/MSRt＝4.01。MS(ESI)C24H32N4O2的計算質量為408.55；實測的m/z為409.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.99(br s，1H)，7.63(d，J＝8.0，1H)，7.43(s，1H)，7.12(s，1H)，7.07(d，J＝8.0，1H)，4.78(br s，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.02-3.96(br s，1H)，3.67(br s，2H)，3.33-3.27(m，2H)，3.10-2.86(br s，2H)，2.44(br s，4H)，2.37(t，J＝8.0，2H)，1.99-1.96(m，2H)，1.70-1.53(br m，8H)，1.34(br s，2H)。
實施例20(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮
步驟A4-(3-甲醯基-1H-吲哚-7-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。向3-甲醯基-吲哚-7-羧酸(1.0g，5.3mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.98g，5.3mmol)在DMF(26mL)中的溶液中加入HOBt(1.23g，7.9mmol)和EDC(1.50g，7.9mmol)。24小時後，反應混合物在乙酸乙酯與1N NaOH(25mL)之間分配。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並濃縮，得到0.64g(34％)標題化合物，為琥珀色油。MS(ESI)C19H23N3O4的計算質量為357.17；實測的m/z為358.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)10.08(s，1H)，9.89(br s，1H)，8.44(dd，J＝7.5，1.0，1H)，7.90(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，3.78(br s，4H)，3.54(br s，4H)，1.50(s，9H)。
步驟B4-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。向4-(3-甲醯基-1H-吲哚-7-羰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.32g，0.89mmol)和嗎啉(86mg，0.99mmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(475mg，2.24mmol)。24小時後，濃縮該溶液，使所得的殘留物在乙酸乙酯與1N NaOH(50mL)之間分配。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並濃縮，得到300mg(79％)標題化合物，為琥珀色油。MS(ESI)C23H32N4O4的計算質量為428.54；實測的m/z為429.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.08(s，1H)，7.86(d，J＝8.0，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.12(t，J＝7.5，1H)，3.74-3.70(m，10H)，3.51(br s，4H)，2.49(br s，4H)，1.49(s，9H)。
步驟C(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基-甲酮。在4-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-羰基)-哌嗪1-羧酸叔丁酯(180mg，0.42mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(1mL)。4小時後，濃縮該溶液，使所得的殘留物溶解在MeOH(8mL)中，並用

鹼性樹脂處理。2小時後，過濾懸浮液並濃縮，得到130mg(94％)標題化合物，為琥珀色油。MS(ESI)C18H24N4O4的計算質量為328.42；實測的m/z為329.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.01(s，1H)，7.85(d，J＝8.0，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.12(t，J＝7.5，1H)，3.76-3.71(m，10H)，2.94(br s，4H)，2.50(br s，4H)。
步驟D(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮。向(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-哌嗪-1-基-甲酮(53mg，0.16mmol)和丙酮(9.4mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(86mg，0.40mmol)。24小時後，濃縮該溶液，使所得的殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH(25mL)之間分配。有機層用鹽水(25mL)洗滌，乾燥並濃縮，得到14mg(24％)標題化合物，為無色油。LC/MSRt＝1.47。MS(ESI)C21H30N4O2的計算質量為370.50；實測的m/z為371.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.06(br s，1H)，7.84(d，J＝7.5，1H)，7.28-7.19(m，2H)，7.11(t，J＝7.5，1H)，3.79-3.70(m，10H)，2.94(br s，1H)，2.75(h，J＝6.5，1H)，2.58(br s，3)，2.50(br s，4H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
使用那些類似於實施例20所述的那些方法製備實施例21～23的化合物。
實施例21(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.52。MS(ESI)C22H30N4O2的計算質量為382.51；實測的m/z為383.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.02(br s，1H)，7.84(d，J＝8.0，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.11(t，J＝7.5，1H)，3.79(br s，4H)，3.72-3.70(m，6H)，2.77(p，J＝7.8，1H)，2.50(br s，4H)，2.39(br s，4H)，2.11-2.03(m，2H)，1.94-1.78(m，2H)，1.76-1.68(m，2H)。
實施例22(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮
LC/MSRt＝1.52。MS(ESI)C22H32N4O的計算質量為368.53；實測的m/z為369.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.50(br s，1H)，7.69(d，J＝7.9，1H)，7.51(d，J＝2.0，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.16(t，J＝7.9，1H)，4.22(s，2H)，3.80(brs，4H)，2.92(br s，4H)，2.78(h，J＝6.5，1H)，2.60(br s，4H)，1.84(br s，4H)，1.49(br s，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
實施例23(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.24。MS(ESI)C23H32N4O的計算質量為380.54；實測的m/z為381.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.02(br s，1H)，7.81(d，J＝8.0，1H)，7.21-7.19(m，2H)，7.09(t，J＝7.5，1H)，3.79(br s，4H)，3.71(s，2H)，2.77(p，J＝8.0，1H)，2.45-2.38(m，8H)，2.09-2.03(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.60-1.56(m，4H)，1.42(br s，2H)。
實施例24(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
步驟A3-甲醯基-1H-吲哚-6羧酸。在3-甲醯基-吲哚-6-羧酸甲酯的四氫呋喃(THF)∶H2O(3∶1；100mL)溶液中加入2N LiOH(20mL，39.4mmol)。24小時後，將反應混合物部分濃縮，並用H2O(100mL)稀釋。將所述溶液冷卻到0℃，用濃HCl處理，直到形成沉澱。收集固體並真空乾燥，得到4.0g(100％)標題化合物，為棕黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)12.85(br s，1H)，12.54(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.49(d，J＝4.0，1H)，8.17-8.14(m，2H)，7.83(dd，J＝8.5，1.9，1H)。
步驟B6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛。向甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸(4.0g，21.1mmol)、1-異丙基-哌嗪(2.7g，21.1mmol)和HOBt(4.3g，31.7mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入EDC(6.1g，31.7mmol)。24小時後，使溶液在乙酸乙酯和1N NaOH(250mL)之間分配。有機層用鹽水(250mL)洗滌，乾燥並濃縮。用FCC純化所得的殘留物，得到2.7g(43％)標題化合物，為棕黃色固體。MS(ESI)C17H21N3O2的計算質量為299.38；實測的m/z為300.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)10.99(br s，1H)，9.98(s，1H)，8.27(d，J＝8.2，1H)，7.76(br s，1H)，7.40(br s，1H)，7.26(s，1H)，3.86(br s，2H)，3.50(br s，2H)，2.76(h，J＝6.5，1H)，2.65(br s，2H)，2.47(br s，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
步驟C(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮。向6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛(150mg，0.50mmol)和哌啶(43mg，0.50mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(266mg，1.25mmol)。24小時後，濃縮該溶液，使所得的殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH(20mL)之間分配。有機層用鹽水(25mL)洗滌，乾燥並濃縮，得到185mg(100％)標題化合物，為白色固體。LC/MSRt＝1.55。MS(ESI)C22H32N4O的計算質量為368.53；實測的m/z為369.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.72(br s，1H)，7.71(d，J＝8.0，1H)，7.51(s，1H)，7.26(br s，1H)，7.16(d，J＝8.0，1H)，3.82-3.55(m，4H)，3.73(s，2H)，2.74(h，J＝6.5，1H)，2.65-2.40(m，8H)，1.63-1.57(m，4H)，1.43(br s，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
實施例25(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲磺醯基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
在(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮(100mg，0.27mmol)的DMF(3mL)0℃溶液中加入NaH(16mg，0.41mmol)。攪拌懸浮液15分鐘，然後經15分鐘溫熱到室溫。將懸浮液冷卻到0℃，用甲磺醯氯(47mg，0.41mmol)處理，並在0℃下攪拌2小時。使懸浮液在乙酸乙酯和鹽水(25mL)之間分配。有機層用鹽水(25mL)洗滌，乾燥並濃縮。所得的殘留物經FCC純化，得到28mg(23％)標題化合物，為白色泡沫。LC/MSRt＝3.18。MS(ESI)C23H34N4O3S的計算質量為446.62；實測的m/z為447.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.96(s，1H)，7.83(d，J＝8.2，1H)，7.41(s，1H)，7.35(dd，J＝8.2，1.3，1H)，3.83(br s，2H)，3.62(s，2H)，3.48(br s，2H)，3.12(s，3H)，2.74(h，J＝6.5，1H)，2.64(br s，2H)，2.55-2.45(m，6H)，1.61-1.56(m，4H)，1.45(br s，2H)，1.06(d，J＝6.5，6H)。
實施例26(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲磺醯基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
使用類似於實施例25所述的那些方法製備標題化合物。LC/MSRt＝1.53。MS(ESI)C22H32N4O4S的計算質量為448.59；實測的m/z為449.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.96(br s，1H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.43(s，1H)，7.36(dd，J＝8.5，1.2，1H)，3.83(br s，2H)，3.73-3.71(m，4H)，3.65(s，2H)，3.48(brs，2H)，3.14(s，3H)，2.74(h，J＝6.5，1H)，2.63(br s，2H)，2.49(br s，6H)，1.06(d，J＝6.5，6H)。
使用類似於實施例24中所述的那些方法製備實施例27～31的化合物。
實施例27[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮
LC/MSRt＝3.93。MS(ESI)C22H32N4O的計算質量為368.53；實測的m/z為369.3[M+H]+。
實施例28[3-(4-環丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮
LC/MSRt＝4.08。MS(ESI)C22H30N4O的計算質量為366.51；實測的m/z為367.3[M+H]+。
實施例29[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮
LC/MSRt＝3.99。MS(ESI)C23H32N4O的計算質量為380.54；實測的m/z為381.3[M+H]+。
實施例30[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮
LC/MSRt＝3.95。MS(ESI)C23H34N4O的計算質量為382.55；實測的m/z為383.3[M+H]+。
實施例31[3-(4-環丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮
LC/MSRt＝3.96。MS(ESI)C23H32N4O的計算質量為380.54；實測的m/z為381.3[M+H]+。
實施例32(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
步驟A3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯。在二噁烷∶乙酸(4∶1，30mL)中的甲醛溶液(37重量％H2O溶液；240mg，0.6mL，8.0mmol)中加入哌啶(680mg，8.0mmol)。15分鐘後，用1H-吲哚-5-羧酸甲酯(1.0mg，5.7mmol)處理溶液。3小時後，濃縮該溶液，使所得的殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH(50mL)之間分配。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並濃縮。所得的殘留物經FCC純化，得到0.63g(41％)標題化合物，為琥珀色油。MS(ESI)C16H20N2O2的計算質量為272.35；實測的m/z為273.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.11(br s，1H)，8.46(d，J＝0.6，1H)，7.87(dd，J＝8.6，1.6，1H)，7.29(d，J＝8.6，1H)，7.12(d，J＝2.1，1H)，3.96(s，3H)，3.72(s，2H)，2.48(br s，4H)，1.60-1.55(m，4H)，1.43-1.40(m，2H)。
步驟B3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸鉀。在3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.60g，2.2mmol)的異丙醇(2mL)溶液中加入2N KOH(1.2mL，2.4mmol)。將反應混合物在55℃下加熱24小時。濃縮溶液，以定量產率得到標題化合物，為白色固體，該固體未經進一步純化而用於下一步驟中。
步驟C(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮。向3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-羧酸鉀(200mg，0.67mmol)、1-異丙基-哌嗪(95mg，0.74mmol)和HOBt(135mg，1.0mmol)在DMF(3.4mL)中的溶液中加入EDC(192mg，1.0mmol)。24小時後，使溶液在乙酸乙酯和1N NaOH(25mL)之間分配。有機層用鹽水(250mL)洗滌，乾燥並濃縮。所得的殘留物經FCC純化，得到36mg(15％)標題化合物，為無色油。LC/MSRt＝3.33。MS(ESI)C22H32N4O的計算質量為368.53；實測的m/z為369.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.88(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.26-7.21(m，2H)，7.11(br s，1H)，3.84-3.56(br s，4H)，3.68(s，2H)，2.73(h，J＝6.4，1H)，2.54-2.43(m，8H)，1.57-1.52(m，4H)，1.40(br s，2H)，1.06(d，J＝6.4，6H)。
使用類似於實施例32所述的那些方法製備實施例33～34的化合物。
實施例33(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.48。MS(ESI)C23H32N4O的計算質量為380.54；實測的m/z為381.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)9.29(br s，1H)，7，82(s，1H)，7.20(br s，2H)，7.08(br s，1H)，3.93-3.58(m，4H)，3.67(s，2H)，2.76(h，J＝7.8，1H)，2.55-2.26(m，8H)，2.07-2.01(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.56-1.51(m，4H)，1.40-1.37(m，2H)。
實施例34(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.35。MS(ESI)C23H34N4O的計算質量為382.55；實測的m/z為383.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.88(br s，1H)，7.79(s，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.11(br s，1H)，3.80(br s，2H)，3.67(s，2H)，3.54-3.50(m，2H)，2.99-2.93(m，1H)，2.83(br s，1H)，2.73-2.68(br s，1H)，2.64-2.60(br s，2H)，2.42(br s，4H)，1.95(br s，1H)，1.75(br s，1H)，1.57-1.52(m，4H)，1.40-1.37(m，2H)，1.04(d，J＝6.0，3H)，0.98(d，J＝6.0，3H)。
實施例35(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
步驟A(1H-吲哚-5-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。使用類似於實施例32步驟C所述的那些方法，從1H-吲哚-5-羧酸製備標題化合物。MS(ESI)C16H21N3O的計算質量為271.37；實測的m/z為272.2[M+H]+。人H3Ki＝97nM。
步驟B使用類似於實施例32步驟A中所述的那些方法製備標題化合物。LC/MSRt＝3.13。MS(ESI)C21H30N4O2的計算質量為370.50；實測的m/z為371.3[M+H]+。
使用類似於實施例35所述的那些方法製備實施例36～42的化合物。
實施例36[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-哌啶-1-基-甲酮
從(1H-吲哚-7-基)-哌啶-1-基-甲酮製備標題化合物。LC/MSRt＝4.02。MS(ESI)C23H32N4O的計算質量380.54；實測的m/z為381.2[M+H]+。
實施例37[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-基-甲酮
從(1H-吲哚-4-基)-哌啶-1-基-甲酮製備標題化合物。LC/MSRt＝4.25。MS(ESI)C23H32N4O的計算質量為380.54；實測的m/z為381.3[M+H]+。
實施例38[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基-甲酮
從(1H-吲哚-5-基)-哌啶-1-基-甲酮製備標題化合物。LC/MSRt＝4.00。MS(ESI)C23H32N4O的計算質量為380.54；實測的m/z為381.3[M+H]+。
實施例39(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.41。MS(ESI)C21H30N4O2的計算質量為370.50；實測的m/z為371.3[M+H]+。
實施例40(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.25。MS(ESI)C22H30N4O2的計算質量為382.51；實測的m/z為383.2[M+H]+。
實施例41(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.54。MS(ESI)C22H30N4O2的計算質量為382.51；實測的m/z為383.3[M+H]+。
實施例42(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮
LC/MSRt＝3.81。MS(ESI)C22H32N4O的計算質量為380.54；實測的m/z為381.3[M+H]+。
實施例43[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
步驟A6-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛。向3-甲醯基-1H-吲哚-6-羧酸(1.5g，7.9mmol)、4-苯基哌啶(1.53g，9.5mmol)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAT；0.5M的DMF溶液，32mL，15.8mmol)和三乙胺(TEA；3.29mL，23.7mmol)在DMF(47mL)中的溶液中加入三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)(PyBrop；7.36g，15.8mmol)。24小時後，用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物，用水(100mL×3)和鹽水(100mL)洗滌，水層用DCM(100mL×2)萃取。將合併的有機層乾燥並濃縮。所得的殘留物經FCC(100％乙酸乙酯)純化，得到1.2g(46％)標題化合物。MS(ESI)C21H20N2O2的計算質量為332.4；實測的m/z為333.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)12.26(s，1H)，9.97(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(d，J＝8.5，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.28(m，5H)，7.21(t，J＝6.5，1H)，3.11-2.92(m，4H)，2.82(tt，J＝12.0，3.5，1H)，1.79(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)。
步驟B[3-(4-環丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮。向6-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲醛(62mg，0.19mmol)和1-異丙基-哌嗪(31mg，0.23mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入大孔網狀三乙醯氧基硼氫化樹脂(triacetoxy borohydride resin)(350mg，2.17mmol)。將反應混合物置于振動板上振動24小時。過濾反應混合物，並用DMF(2×10mL)洗滌樹脂。濃縮反應混合物，所得的殘留物經反相HPLC純化，得到31mg(37％)標題化合物。LC/MSRt＝10.54。MS(ESI)C29H36N4O的計算質量為456.6；實測的m/z為457.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.48(s，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.53(s，1H)，7.35(t，J＝7.5，2H)，7.26-7.19(m，5H)，3.75(s，2H)，3.19-2.86(m，2H)，2.84-2.78(m，1H)，2.77-2.71(m，1H)，2.67-2.10(m，7H)，2.05-1.99(m，3H)，1.91-1.83(m，3H)，1.76-1.66(m，7H)。
使用類似於前述實施例的那些方法製備實施例44～101的化合物。
實施例44[3-(3-羥甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝7.25。MS(ESI)C23H34N4O2的計算質量為398.3；實測的m/z為399.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.77(s，1H)，7.70(d，J＝8.5，1H)，7.50(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，3.81-3.85(m，4H)，2.82-2.50(m，8H)，2.31(m，1H)，2.20(m，1H)，1.81-1.51(m，8H)，1.23(m，1H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
實施例45(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝8.68。MS(ESI)C27H35N5O的計算質量為445.3；實測的m/z為446.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.41(s，1H)，7.79(d，J＝8.0，1H)，7.52(s，1H)，7.27-7.25(m，3H)，7.18(dd，J＝8.5，1.5，1H)，6.94(d，J＝7.7，2H)，6.86(t，J＝7.0，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.79(s，2H)，3.66-3.51(m，2H)，3.22(t，J＝4.5，4H)，2.77-2.72(m，1H)，2.68(t，J＝5.0，4H)，2.65-2.46(m，4H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
實施例46(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝7.91。MS(ESI)C26H34N6O的計算質量為446.3；實測的m/z為447.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.42(s，1H)，8.19(d，J＝3.5，1H)，7.79(d，J＝8.5，1H)，7.52(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.25(d，J＝2.5，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.5，1H)，6.65-6.61(m，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.78(2H)，3.65-3.51(m，2H)，3.56(t，J＝5.0，4H)，2.78-2.72(m，1H)，2.67-2.46(m，4H)，2.62(t，J＝5.0，4H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
實施例47(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝7.83。MS(ESI)C21H30N5O的計算質量為386.2；實測的m/z為387.4[M+H]+。
實施例481-{4-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮
LC/MSRt＝6.72。MS(ESI)C23H33N5O2的計算質量為411.3；實測的m/z為412.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.70(s，1H)，7.72(d，J＝8.0，1H)，7.51(s，1H)，7.19(d，J＝2.4，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.2，1H)，3.87-3.75(m，2H)，3.72(s，2H)，3.61(t，J＝4.8，2H)，3.58-3.49(m，2H)，3.44(t，J＝4.8，2H)，2.76-2.64(m，1H)，2.64-2.44(m，6H)，2.07(s，3H)，1.05(d，J＝6.4，6H)。
實施例49(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝7.72。MS(ESI)C24H32N6OS的計算質量為452.6；實測的m/z為453.4[M+H]+。
實施例501-{4-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基}-乙酮
LC/MSRt＝6.62。MS(ESI)C24H35N5O2的計算質量為425.6；實測的m/z為426.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.32(s，1H)，7.76(dd，J＝13.0，8.5，1H)，7.51(d，J＝6.5，1H)，7.21-7.16(m，2H)，3.91-3.71(m，2H)，3.84(d，J＝5.0，2H)，3.68-3.49(m，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.54-3.51(t，J＝12.5，1H)，3.48-3.46(m，1H)，2.77-2.64(m，5H)，2.64-2.44(m，4H)，2.11-2.08(m，3H)，1.90-1.85(m，2H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
實施例51[3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝8.20。MS(ESI)C28H37N5O的計算質量為459.6；實測的m/z為460.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.46(s，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.49(s，1H)，7.31(d，J＝4.5，4H)，7.27-7.23(m，1H)，7.20(d，J＝2.5，1H)，7.16(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.88-3.76(m，2H)，3.74(s，2H)，3.62-3.50(m，2H)，3.52(s，2H)，2.77-2.66(m，1H)，2.66-2.41(m，12H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
實施例52[3-(4-聯苯基-4-基-哌嗪-1-基甲基)-H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝9.84。MS(ESI)C33H39N5O的計算質量為521.7；實測的m/z為522.5[M+H]+。
實施例53[3-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝9.85。MS(ESI)C34H41N5O的計算質量535.7；實測的m/z為536.6[M+H]+。
實施例54(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝7.27。MS(ESI)C22H33N5O3S的計算質量為447.6；實測的m/z為448.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.46(s，1H)，7.74(d，J＝8.0，1H)，7.52(s，1H)，7.22(d，J＝2.5，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.5，1H)，3.91-3.70(m，2H)，3.77(s，2H)，3.68-3.48(m，2H)，3.25(t，J＝4.5，4H)，2.81-2.73(m，1H)，2.79(s，3H)，2.66-2.46(m，4H)，2.61(t，J＝4.5，4H)，1.08(d，J＝7.0，6H)。
實施例55[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝9.91。MS(ESI)C29H38N4O的計算質量為458.6；實測的m/z為459.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.52(s，1H)，7.70(d，J＝8.0，1H)，7.50(s，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.13(m，5H)，3.88-3.76(m，2H)，3.73(s，2H)，3.65-3.48(m，2H)，2.98(d，J＝11.0，2H)，2.77-2.72(m，1H)，2.66-2.43(m，4H)，2.54(d，J＝7.0，2H)，1.99(t，J＝11.0，2H)，1.63(d，J＝14.0，2H)，1.55-1.48(m，1H)，1.38-1.28(m，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
實施例56(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝8.24。MS(ESI)C29H39N5O的計算質量為473.6；實測的m/z為474.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.42(s，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.51(s，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，5H)，3.90-3.72(m，2H)，3.77(s，2H)，3.67-3.47(m，2H)，2.83-2.43(m，17H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
實施例57(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝9.37。MS(ESI)C28H35N4O的計算質量為444.6；實測的m/z為445.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.45(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，1H)，7.52(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.24-7.19(m，4H)，3.89-3.75(m，2H)，3.81(s，2H)，3.68-3.50(m，2H)，3.14(d，J＝11.0，2H)，2.77-2.71(m，1H)，2.64-2.47(m，5H)，2.20-2.15(m，2H)，1.86-1.84(m，4H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
實施例58(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝6.01。MS(ESI)C21H30N4O的計算質量為354.5；實測的m/z為355.6[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.67(s，1H)，7.71(d，J＝8.0，1H)，7.50(s，1H)，7.22(d，J＝2.0，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.0，1H)，3.91-3.71(m，2H)，3.83(s，2H)，3.68-3.47(m，2H)，2.77-2.71(m，1H)，2.66-2.42(m，4H)，2.60-2.57(m，4H)，1.81-1.78(m，4H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
實施例59(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-[1，4]-氧氮雜環庚烷-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝4.95。MS(ESI)C22H32N4O2的計算質量為384.5；實測的m/z為385.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.73(s，1H)，7.77(d，J＝8.0，1H)，7.52(s，1H)，7.20(d，J＝2.0，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.5，1H)，3.93-3.69(m，2H)，3.85-3.82(m，4H)，3.73-3.71(m，2H)，3.66-3.44(m，2H)，2.77-2.72(m，5H)，2.66-2.43(m，4H)，1.94-1.89(m，2H)，1.07(d，J＝6.5，6H)。
實施例60N-{1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙醯胺
LC/MSRt＝4.72。MS(ESI)C24H35N5O2的計算質量為425.6；實測的m/z為426.3[M+H]+。
實施例61(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{3-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-甲酮
LC/MSRt＝4.65。MS(ESI)C26H38N6O3的計算質量為482.6；實測的m/z為483.3[M+H]+。
實施例62(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{3-[4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-甲酮
LC/MSRt＝4.57。MS(ESI)C27H34N6O2的計算質量為474.6；實測的m/z為475.3[M+H]+。
實施例63[3-(4-苯甲醯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝6.53。MS(ESI)C28H35N5O2的計算質量為473.6；實測的m/z為474.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.34(s，1H)，7.94(d，J＝8.5，2H)，7.77(d，J＝8.0，1H)，7.56(t，J＝7.5，1H)，7.52(s，1H)，7.47(t，J＝8.0，2H)，7.24(d，J＝2.5，1H)，7.18(dd，J＝8.0，1.0，1H)，3.88-3.69(m，2H)，3.78(s，2H)，3.68-3.52(m，2H)，3.28-3.21(m，1H)，3.07(d，J＝12.0，2H)，2.77-2.72(m，1H)，2.69-2.45(m，4H)，2.21-2.16(m，2H)，1.89-1.85(m，4H)，1.08(d，J＝6.5，6H)。
實施例64(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝5.15。MS(ESI)C26H34N6O的計算質量為473.6；實測的m/z為474.4[M+H]+。
實施例65[3-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝6.20。MS(ESI)C28H36N4O2的計算質量為460.6；實測的m/z為461.3[M+H]+。
實施例66(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝6.47。MS(ESI)C25H30N4OS的計算質量為434.6；實測的m/z為435.2[M+H]+。
實施例67(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-硫代嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝10.54。MS(ESI)C24H34N4OS的計算質量為426.6；實測的m/z為427.2[M+H]+。
實施例68[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝8.82。MS(ESI)C23H32N4OS的計算質量為412.6；實測的m/z為413.1[M+H]+。
實施例69[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝8.21。MS(ESI)C20H28N4OS的計算質量為372.5；實測的m/z為373.1[M+H]+。
實施例70[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝8.55。MS(ESI)C22H30N4OS的計算質量為398.5；實測的m/z為399.1[M+H]+。
實施例71[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝10.36。MS(ESI)C23H32N4OS的計算質量為412.6；實測的m/z為413.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.49(s，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)，7.46(s，1H)，7.21(d，J＝2.5，1H)，7.12(dd，J＝8.0，1.5，1H)，4.16-3.72(m，4H)，3.83(s，2H)，2.97-2.89(m，1H)，2.80-2.60(m，4H)，2.78(t，J＝6.0，2H)，2.74-2.72(m，2H)，2.58(t，J＝6.0，2H)，2.53-2.51(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)，1.88-1.72(m，4H)，1.70-1.57(m，2H)。
實施例72[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝10.05。MS(ESI)C22H32N4OS的計算質量為400.6；實測的m/z為401.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.57(s，1H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.45(s，1H)，7.19(d，J＝2.4，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.6，1H)，4.08-3.66(m，4H)，3.82(s，2H)，2.91-2.83(m，1H)，2.75-2.63(m，12H)，1.82-1.71(m，2H)，1.00(d，J＝6.8，6H)。
實施例73(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝9.21。MS(ESI)C24H34N4O2的計算質量為410.6；實測的m/z為411.1[M+H]+。
實施例74[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝7.66。MS(ESI)C23H32N4O2的計算質量為396.5；實測的m/z為397.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.47(s，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.50(s，1H)，7.23(d，J＝2.5，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.0，1H)，3.78-3.60(m，8H)，3.74(s，2H)，2.80-2.30(m，8H)，1.89-1.81(m，2H)，1.73-1.64(m，3H)，1.58-1.50(m，2H)，1.43-1.35(m，2H)。
實施例75[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝7.41。MS(ESI)C22H30N4O2的計算質量為382.5；實測的m/z為383.1[M+H]+。
實施例76[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝6.95。MS(ESI)C21H30N4O2的計算質量為370.5；實測的m/z為371.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.54(s，1H)，7.74(t，J＝8.0，1H)，7.51(d，J＝8.5，1H)，7.23(d，J＝2.5，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.5，1H)，3.78-3.61(m，8H)，3.74(s，2H)，2.69-2.46(m，6H)，2.68-2.61(m，1H)，2.29(m，2H)，1.05(d，J＝6.5，6H)。
實施例77[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝8.83。MS(ESI)C23H32N4O2的計算質量為396.5；實測的m/z為397.1[M+H]+。
實施例78[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮
LC/MSRt＝8.48。MS(ESI)C22H32N4O2的計算質量為384.5；實測的m/z為385.1[M+H]+。
實施例79(3-[1，4′]聯哌啶基-1′-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝8.79。MS(ESI)C26H38N4O2的計算質量為438.6；實測的m/z為439.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.44(s，1H)，7.74(d，J＝8.0，1H)，7.47(s，1H)，7.22(d，J＝2.5，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.71(s，2H)，3.56(d，J＝6.0，2H)，3.04(d，J＝11.5，2H)，3.01-2.79(m，2H)，2.54-2.47(m，5H)，2.27-2.20(m，1H)，2.01(t，J＝10.0，2H)，1.86-1.74(m，5H)，1.68-1.55(m，7H)，1.49-1.39(m，3H)，1.35-1.21(m，2H)。
實施例80[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝7.35。MS(ESI)C25H36N4O2的計算質量為424.6；實測的m/z為425.2[M+H]+。
實施例81[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝7.15。MS(ESI)C24H34N4O2的計算質量為410.5；實測的m/z為411.2[M+H]+。
實施例82(4-羥甲基-哌啶-1-基)-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝6.69。MS(ESI)C23H34N4O2的計算質量為398.5；實測的m/z為399.5[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.67(s，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.46(s，1H)，7.22(d，J＝2.0，1H)，7.15(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.75(s，2H)，3.53(d，J＝6.0，2H)，2.67-2.62(m，1H)，2.62-2.49(m，6H)，1.86-1.76(m，3H)，1.75-1.66(m，7H)，1.36-1.16(m，2H)，1.05(d，J＝6.5，6H)。
實施例83[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝8.45。MS(ESI)C25H36N4O2的計算質量為424.6；實測的m/z為425.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.62(s，1H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.47(s，1H)，7.20(d，J＝2.5，1H)，7.15(dd，J＝8.5，2.5，1H)，3.83(s，2H)，3.54(d，J＝6.0，2H)，3.07-2.81(m，3H)，2.98-2.89(m，2H)，2.78(t，J＝6.0，2H)，2.73(m，2H)，2.57(t，J＝5.5，2H)，2.53-2.51(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.88-1.78(m，6H)，1.70-1.57(m，4H)，1.37-1.17(m，2H)。
實施例84(4-羥甲基-哌啶-1-基)-[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝7.89。MS(ESI)C24H36N4O2的計算質量為412.6；實測的m/z為413.2[M+H]+。
實施例85(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝12.81。MS(ESI)C31H40N4O的計算質量為484.7；實測的m/z為485.2[M+H]+。
實施例86[3-(4-環戊基-哌嗪-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝10.92。MS(ESI)計算C30H38N4O的質量為470.7；實測的m/z為471.2[M+H]+。
實施例87[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝10.41。MS(ESI)C27H34N4O的計算質量為430.6；實測的m/z為431.2[M+H]+。
實施例88[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝10.39。MS(ESI)C28H36N4O的計算質量為444.6；實測的m/z為445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.49(s，1H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.54(s，1H)，7.35(t，J＝7.5，2H)，7.26-7.23(m，4H)，7.20(dd，J＝8.0，1.0，1H)，3.72(s，2H)，3.20-2.85(m，2H)，3.03(d，J＝12.0，2H)，2.84-2.78(m，1H)，2.28(s，6H)，2.16-2.10(m，1H)，2.02(t，J＝11.5，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.80(d，J＝12.5，2H)，1.81-1.64(m，4H)，1.59-1.51(m，2H)。
實施例89[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝12.83。MS(ESI)C30H38N4O的計算質量為470.6；實測的m/z為471.2[M+H]+。
實施例90氮雜環庚烷-1-基-(3-[1，4′]二哌啶基-1′-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝10.59。MS(ESI)計算C26H38N4O的質量為422.6；實測的m/z為423.2[M+H]+。
實施例91氮雜環庚烷-1-基-[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝9.70。MS(ESI)C25H36N4O的計算質量為408.6；實測的m/z為409.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.43(s，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.43(s，1H)，7.20(d，J＝2.5，1H)，7.14(dd，J＝8.0，1.5，1H)，3.74(s，2H)，3.73-3.69(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.74-2.38(m，8H)，1.91-1.82(m，4H)，1.72-1.59(m，9H)，1.56-1.50(m，2H)，1.43-1.36(m，2H)。
實施例92氮雜環庚烷-1-基-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝8.30。MS(ESI)C22H32N4O的計算質量為368.5；實測的m/z為369.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.35(s，1H)，7.72(d，J＝8.0，1H)，7.44(s，1H)，7.21(d，J＝2.0，1H)，7.14(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.82(q，J＝13.5，4.5，2H)，3.75-3.69(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.92(t，J＝7.0，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.58-2.54(m，1H)，2.37(t，J＝7.5，1H)，2.21(s，6H)，2.04-1.97(m，1H)，1.91-1.86(m，2H)，1.76-1.57(m，7H)。
實施例93氮雜環庚烷-1-基-[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝9.05。MS(ESI)C24H34N4O的計算質量為394.6；實測的m/z為395.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.32(s，1H)，7.73(d，J＝8.0，1H)，7.44(s，1H)，7.20(d，J＝2.5，1H)，7.14(dd，J＝8.5，1.5，1H)，3.75(s，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.76-2.70(m，1H)，2.68-2.09(m，7H)，2.05-1.99(m，2H)，1.91-1.83(m，4H)，1.73-1.58(m，9H)。
實施例94[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝15.00。MS(ESI)C22H32N4O2的計算質量為384.5；實測的m/z為385.2[M+H]+。
實施例95氮雜環庚烷-1-基-[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝14.00。MS(ESI)C24H36N4O的計算質量為384.5；實測的m/z為385.2[M+H]+。
實施例96[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝8.64。MS(ESI)C23H34N4O2的計算質量為398.5；實測的m/z為399.2[M+H]+。
實施例97[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮
LC/MSRt＝16.50。MS(ESI)C29H38N4O的計算質量為458.6；實測的m/z為459.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.36(s，1H)，7.78(d，J＝8.0，1H)，7.53(s，1H)，7.35(t，J＝7.5，2H)，7.26-7.23(m，3H)，7.22-7.19(m，2H)，3.84(s，2H)，3.22-2.94(m，2H)，2.92-2.87(m，1H)，2.87-2.84(m，1H)，2.77-2.65(m，8H)，2.07-1.85(m，2H)，1.85-1.72(m，6H)，1.01(d，J＝6.5，6H)。
實施例98氮雜環庚烷-1-基-[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝11.69。MS(ESI)C25H36N4O的計算質量為408.6；實測的m/z為409.2[M+H]+。
實施例99(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝13.22。MS(ESI)C31H40N4O的計算質量為484.7；實測的m/z為485.2[M+H]+。
實施例100(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝14.49。MS(ESI)C29H38N4O的計算質量為458.6；實測的m/z為459.3[M+H]+。
實施例101(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝11.78。MS(ESI)C28H36N4O的計算質量為444.6；實測的m/z為445.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.44(s，1H)，7.71(d，J＝8.0，1H)，7.48(s，1H)，7.30(t，J＝7.5，2H)，7.23-7.20(m，2H)，7.17-7.13(m，3H)，3.84-3.78(m，2H)，2.97-2.73(m，2H)，2.92-2.89(m，1H)，2.82-2.73(m，3H)，2.60-2.53(m，3H)，2.36(t，J＝7.5，1H)，2.20(s，6H)，2.03-1.96(m，1H)，1.86-1.71(m，5H)，1.36-1.19(m，2H)。
實施例102(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯並[b]噻吩-5-基)-甲酮
步驟A(5-溴-苯並[b]噻吩-3-基)-甲醇。向5-溴-苯並[b]噻吩-3-羧酸(500mg，1.9mmol)和TEA(236mg，2.3mmol)在THF(20mL)中的0℃溶液中加入氯甲酸異丁酯(314mg，2.3mmol)，將混合物在0℃下攪拌2小時。過濾懸浮液並將有機層部分濃縮，冷卻到0℃。用NaBH4(148mg，2.0mmol)處理溶液，經30分鐘，用H2O(10mL)處理所得的懸浮液，並經14小時溫熱到室溫。將懸浮液部分濃縮，使所得的懸浮液在乙酸乙酯和1N NaOH(50mL)之間分配。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並濃縮，得到0.42g(89％)標題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)8.02(d，J＝1.8，1H)，7.72(d，J＝8.6，1H)，7.48-7.43(m，2H)，4.91(d，J＝0.5，2H)。
步驟B(3-羥甲基-苯並[b]噻吩-5-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮。向(5-溴-苯並[b]噻吩-3-基)-甲醇(130mg，0.53mmol)、1-異丙基-哌嗪(205mg，1.6mmol)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；244mg，1.6mmol)、tBu3PBF4(15mg，0.05mmol)和反式-二-間-雙[2-(二鄰甲苯基膦)苄基]乙酸二鈀(II)(trans-di-m-acetatobis[2-(di-o-tolylphosphino)benzyl]di-palladium(II))(赫爾曼催化劑；25mg，0.03mmol)在THF中的懸浮液中加入Mo(CO)6(141mg，0.53mmol)，將反應混合物密封，並在125℃下，用微波輻照8分鐘。濃縮溶液，使所得的殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH(25mL)之間分配。有機層用鹽水(250mL)洗滌並濃縮。所得的殘留物經FCC純化，得到30mg(18％)標題化合物，為無色油。MS(ESI)C17H22N2O2S的計算質量為318.44；實測的m/z為319.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.88-7.84(m，2H)，7.42(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.88(s，2H)，3.82(br s，2H)，3.46(br s，2H)，2.73(h，J＝6.4，1H)，2.51(br s，2H)，2.36(br s，2H)，1.06(d，J＝6.4，6H)。
步驟C5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯並[b]噻吩-3-甲醛。在(3-羥甲基-苯並[b]噻吩-5-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(80mg，0.25mmol)的CHCl3(4mL)溶液中加入MnO2(219mg，2.5mmol)。將混合物在70℃下加熱2小時。使懸浮液過濾通過硅藻土墊，濃縮濾液，得到75mg(95％)標題化合物，為無色油。MS(ESI)C17H20N2O2S的計算質量為316.43；實測的m/z為317.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)10.14(s，1H)，8.73(d，J＝0.9，1H)，8.38(s，1H)，7.92(d，J＝8.3，1H)，7.52(dd，J＝8.4，1.4，1H)，3.83(br s，2H)，3.46(br s，2H)，2.73(h，J＝6.4，1H)，2.48(br s，2H)，2.35(br s，2H)，1.09(d，J＝6.4，6H)。
步驟D(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯並[b]噻吩-5-基)-甲酮。向5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯並[b]噻吩-3-甲醛(65mg，0.21mmol)和哌啶(18mg，0.21mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(110mg，0.51mmol)。24小時後，濃縮溶液，使所得的殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH(20mL)之間分配。有機層用鹽水(25mL)洗滌，乾燥並濃縮。所得的殘留物經FCC純化，得到47mg(59％)標題化合物，為無色油。LC/MSRt＝3.65。MS(ESI)C22H31N3OS的計算質量為385.58；實測的m/z為386.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.07(d，J＝1.0，1H)，7.84(d，J＝8.3，1H)，7.39(dd，J＝8.3，1.5，1H)，7.31(s，1H)，3.83(br s，2H)，3.68(s，2H)，3.50(br s，2H)，2.71(h，J＝6.4，1H)，2.61-2.41(m，8H)，1.56-1.52(m，4H)，1.43(br s，2H)，1.05(d，J＝6.4，6H)。
實施例103(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯並[b]噻吩-5-基)-甲酮
使用類似於實施例102所述的那些方法製備標題化合物。LC/MSRt＝3.67。MS(ESI)C23H31N3OS的計算質量為397.59；實測的m/z為398.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.06(d，J＝1.5，1H)，7.85(d，J＝8.0，1H)，7.39(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.35(br s，1H)，3.84(br s，2H)，3.70(s，2H)，3.51(br s，2H)，2.76(h，J＝7.9，1H)，2.42(br s，6H)，2.29(br s，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.74-1.68(m，2H)，1.57-1.54(m，4H)，1.43(br s，2H)。
實施例104[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯並[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
步驟A(5-溴-苯並[b]噻吩-3-基)-哌啶-1-基-甲酮。向5-溴-苯並[b]噻吩-3-羧酸(1.0g，3.9mmol)、哌啶(0.33g，3.9mmol)和HOBt(0.8g，5.8mmol)在DMF(39mL)中的溶液中加入EDC(1.1g，5.8mmol)。24小時後，使溶液在乙酸乙酯和1N NaOH(200mL)之間分配。有機層用鹽水(200mL)洗滌，乾燥並濃縮。所得的殘留物經FCC純化，得到1.23g(98％)標題化合物，為棕黃色固體。MS(ESI)C14H14BrNOS的計算質量為324.24；實測的m/z為324.0[M]+。1H NMR(CDCl3)7.99(d，J＝1.9，1H)，7.72(d，J＝8.6，1H)，7.54(s，1H)，7.47(dd，J＝8.6，1.9，1H)，3.61(br s，2H)，3.28(br s，2H)，1.70(br s，4H)，1.57(brs，2H)。
步驟B[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯並[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮。向(5-溴-苯並[b]噻吩-3-基)-哌啶-1-基-甲酮(370mg，1.2mmol)、1-異丙基-哌嗪(147mg，1.2mmol)、Na2CO3(607mg，5.7mmol)和赫爾曼催化劑(54mg，0.06mmol)在H2O(2mL)中的懸浮液中加入Mo(CO)6(151mg，0.57mmol)，將反應混合物密封，並在130℃下，用微波輻照10分鐘。濃縮溶液，使所得殘留物在乙酸乙酯和1N NaOH(50mL)之間分配。有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並濃縮。所得的殘留物經FCC純化，得到193mg(41％)標題化合物，為棕黃色泡沫。LC/MSRt＝4.43。MS(ESI)C22H29N3O2S的計算質量為399.56；實測的m/z為400.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.87(d，J＝8.3，1H)，7.86(s，1H)，7.57(s，1H)，7.38(d，J＝8.3，1H)，3.79(br s，4H)，3.59(br s，2H)，3.55(br s，2H)，2.71(h，J＝6.5，1H)，2.58(br s，2H)，2.42(br s，2H)，1.66(br s，4H)，1.56(br s，2H)，1.02(d，J＝6.5，6H)。
實施例105[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-苯並[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
使用類似於實施例104所述的那些方法製備標題化合物。LC/MSRt＝4.37。MS(ESI)C23H29N3O2S的計算質量為411.57；實測的m/z為412.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.86(d，J＝8.5，1H)，7.85(s，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，J＝8.5，1H)，3.79(br s，4H)，3.42(br s，4H)，2.72(h，J＝8.0，1H)，2.38(br s，2H)，2.22(br s，2H)，2.03-1.98(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.73-1.56(m，8H)。
使用類似前述實施例中所述的那些方法製備實施例106-108中的化合物。
實施例106(4-苄基-哌啶-1-基)-(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮
LC/MSRt＝15.52。MS(ESI)C32H42N4O的計算質量為498.7；實測的m/z為499.3[M+H]+。
實施例107(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝12.66。MS(ESI)C30H38N4O的計算質量為470.6；實測的m/z為471.2[M+H]+。
實施例108(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮
LC/MSRt＝15.00。MS(ESI)C31H40N4O的計算質量為484.7；實測的m/z為485.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.28(s，1H)，7.76(d，J＝8.0，1H)，7.48(s，1H)，7.31(t，J＝7.0，2H)，7.23-7.20(m，2H)，7.17-7.14(m，3H)，3.83(s，2H)，2.99-2.68(m，3H)，2.96-2.90(m，1H)，2.78(t，J＝6.0，2H)，2.74-2.72(m，2H)，2.61-2.57(m，5H)，2.52-2.50(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)，1.88-1.77(m，5H)，1.71-1.58(m，4H)，1.37-1.20(m，2H)。
生物學方法 H3受體結合(人) 按照Barbier，A.J.等(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)的描述，使化合物與穩定表達於SK-N-MC細胞中的複製人H3受體結合。將本分析中測試的化合物的數據以所得結果的平均值在表1中列出。
表1 H3受體結合(大鼠) 使無小腦的大鼠腦部(Zivic Laboratories Inc.，Pittsburgh，PA)在50mMTris-HCl/5mM EDTA中勻漿，並以1000rpm離心5分鐘。去除上清液，以15000rpm再離心30分鐘。使沉澱在50mM Tris/5mM EDTA(pH 7.4)中再勻漿。在25℃下，將膜與0.8nM N-[3H]-α-甲基組胺+/-測試化合物培養60分鐘，並通過GF/C玻璃纖維過濾器(用0.3％聚乙烯亞胺預處理)快速過濾來收集，接著用緩衝液洗滌四次。在100μM組胺的存在下確定非特異性結合。通過單位點曲線擬合程序(GraphPad，San Diego，CA)確定抑制濃度(引起最大效果的50％抑制，IC50)值，並基於0.8nM的N-[3H]-α-甲基組胺解離常數(Kd)轉化成Ki值。將本分析中測試的化合物的數據以所得結果的平均值在表2中列出。
表2 環AMP聚積 建立表達報導基因構建體(reporter construct)以及人或大鼠H3受體的SK-N-MC細胞亞系。按照Barbier等人(2004)的描述獲得pA2值。將本分析中測試的化合物的數據以所得結果的平均值在表3中列出(NT＝未測試)。
表3
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學活性代謝物
其中
X是NRa，且Y是-CH2-，或者X是S，且Y是-CH2-或-C(O)-；
其中Ra是-H、甲基、-SO2甲基；
取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的4、5、6或7位上；
R1是-H且R2是-(CH2)-吡啶基，其中所述的吡啶基是未取代的或被甲基取代；
或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rb是異丙基、環丙基或環丁基；以及
Rc是-H、羥甲基、苯基或1-吡咯烷-2-酮基；
R3和R4與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rp是異丙基、乙醯基、甲基磺醯基、C3-5環烷基、苯基、-C(O)-苯基、聯苯基、苄基、二苯甲基、苯乙基、吡啶基、-C(O)-吡啶基、噻唑基或-C(O)-嗎啉基；
Rq是-H、-OH、苯基、苄基、-NRsRt或-N(Rs)C(O)Rt；
其中Rs和Rt各自獨立地是-H或甲基；
或者，Rs和Rt與它們所連接的氮一起形成哌啶；以及
Rr是-H或-OH；
具有以下條件
1)當
a)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5位上；以及
b)R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
以及
c)Rc是-H時；
則R3和R4與它們所連接的氮不一起形成以下部分之一
其中Rq是-H且Rr是-H；
2)當
a)X是NRa；且
b)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的4或7位上時；
則取代基-C(O)NR1R2和-YNR3R4一起包含兩個氮，其中的每一個不與羰基或磺醯基相鄰；
3)當
a)NR1R2是4-苄基哌啶-1-基；以及
b)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5或6位上時；
則R3和R4與它們所連接的氮不一起形成以下部分之一
其中Rq是-H，且Rr是-H。
2.如權利要求1中所定義的化合物，其中X是NRa，且Y是-CH2-。
3.如權利要求1中所定義的化合物，其中X是S，且Y是-C(O)-。
4.如權利要求1中所定義的化合物，其中Ra是-H。
5.如權利要求1中所定義的化合物，其中取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5或6位上。
6.如權利要求1中所定義的化合物，其中取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的6位上。
7.如權利要求1中所定義的化合物，其中R1是-H，且R2是吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基或3-甲基-吡啶-2-基甲基。
8.如權利要求1中所定義的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rb是環丙基或環丁基；以及
Rc是羥甲基、苯基或1-吡咯烷-2-酮基。
9.如權利要求1中所定義的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮一起形成
10.如權利要求8中所定義的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成以下部分之一
其中Rp、Rq和Rr如式(I)中所定義。
11.如權利要求9中所定義的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rp、Rq和Rr如式(I)中所定義。
12.如權利要求1中所定義的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rq是-OH、苯基、苄基、-NRsRt或-N(Rs)C(O)Rt；
以及Rp、Rr、Rs和Rt如式(I)中所定義。
13.如權利要求1中所定義的化合物，其中Rp是異丙基、環丙基或環丁基。
14.如權利要求1中所定義的化合物，其中Rq是-H。
15.化合物及其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-環丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(1-甲基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-環丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷(diazepan)-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-環丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺；
3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-醯胺；
3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；
(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(3，4，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基)-甲酮；
1-[1-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-酮；
3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-3-基甲基)-醯胺；
3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(吡啶-4-基甲基)-醯胺；
3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羧酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-醯胺；
(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(3，4，6，7-四氫-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-基)-甲酮；
1-[1-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-7-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲磺醯基-3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(1-甲磺醯基-3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[3-(4-環丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[3-(4-環丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-哌啶-1-基-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；
[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-7-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-哌啶-1-基-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-4-基)-甲酮；
[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
[3-(3-羥甲基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
1-{4-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
1-{4-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基}-乙酮；
[3-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[3-(4-聯苯基-4-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[3-(4-二苯甲基(benzydryl)-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-[1，4]-氧氮雜環庚烷-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
N-{1-[6-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-乙醯胺；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{3-[4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-{3-[4-(吡啶-4-羰基)-哌嗪-1-基甲基]-1H-吲哚-6-基}-甲酮；
[3-(4-苯甲醯基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
[3-(4-羥基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-硫代嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-硫代嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-硫代嗎啉-4-基-甲酮；
(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮；
[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮；
(3-[1，4′]聯哌啶基-1′-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-羥甲基-哌啶-1-基)-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
(4-羥甲基-哌啶-1-基)-[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
[3-(4-環戊基-哌嗪-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
氮雜環庚烷-1-基-(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
氮雜環庚烷-1-基-[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
氮雜環庚烷-1-基-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
氮雜環庚烷-1-基-[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
氮雜環庚烷-1-基-[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-羥甲基-哌啶-1-基)-甲酮；
[3-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-(4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮；
氮雜環庚烷-1-基-[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-環戊基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；
(4-異丙基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯並[b]噻吩-5-基)-甲酮；
(4-環丁基-哌嗪-1-基)-(3-哌啶-1-基甲基-苯並[b]噻吩-5-基)-甲酮；
[5-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)-苯並[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮；
[5-(4-環丁基-哌嗪-1-羰基)-苯並[b]噻吩-3-基]-哌啶-1-基-甲酮；
(4-苄基-哌啶-1-基)-(3-[1，4』]聯哌啶基-1』-基甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酮；
(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-環丁基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮；以及
(4-苄基-哌啶-1-基)-[3-(4-環丁基-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基]-甲酮。
16.如權利要求1中所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽。
17.用於治療由組胺H3受體活性介導的疾病、障礙或醫學狀況的藥物組合物，其包含
(a)有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學活性代謝物
其中
X是NRa，且Y是-CH2-，或者X是S，且Y是-CH2-或-C(O)-；
其中Ra是-H、甲基、-SO2甲基；
取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的4、5、6或7位上；
R1是-H且R2是-(CH2)-吡啶基，其中所述的吡啶基是未取代的或被甲基取代；
或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rb是異丙基、環丙基或環丁基；以及
Rc是-H、羥甲基、苯基或1-吡咯烷-2-酮基；
R3和R4與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rp是異丙基、乙醯基、甲基磺醯基、C3-5環烷基、苯基、-C(O)-苯基、聯苯基、苄基、二苯甲基、苯乙基、吡啶基、-C(O)-吡啶基、噻唑基或-C(O)-嗎啉基；
Rq是-H、-OH、苯基、苄基、-NRsRt或-N(Rs)C(O)Rt；
其中Rs和Rt各自獨立地是-H或甲基；
或者，Rs和Rt與它們所連接的氮一起形成哌啶；以及
Rr是-H或-OH；
具有以下條件
1)當
a)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5位上；以及
b)R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
以及
c)Rc是-H時；
則R3和R4與它們所連接的氮不一起形成以下部分之一
其中Rq是-H且Rr是-H；
2)當
a)X是NRa；且
b)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的4或7位上時；
則取代基-C(O)NR1R2和-YNR3R4一起包含兩個氮，其中的每一個不與羰基或磺醯基相鄰；
3)當
a)NR1R2是4-苄基哌啶-1-基；以及
b)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5或6位上時；
則R3和R4與它們所連接的氮不一起形成以下部分之一
其中Rq是-H，且Rr是-H。
(b)藥學上可接受的賦形劑。
18.如權利要求17所述的藥物組合物，其進一步包含選自以下的活性成分H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素能再攝取抑制劑、非選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、乙醯基膽鹼酯酶抑制劑以及莫達非尼。
19.治療患有或診斷有由組胺H3受體活性介導的疾病、障礙或醫學狀況的對象的方法，其包括給予所述需要此類治療的對象有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的前藥或藥學活性代謝物
其中
X是NRa，且Y是-CH2-，或者X是S，且Y是-CH2-或-C(O)-；
其中Ra是-H、甲基、-SO2甲基；
取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的4、5、6或7位上；
R1是-H且R2是-(CH2)-吡啶基，其中所述的吡啶基是未取代的或被甲基取代；
或者R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rb是異丙基、環丙基或環丁基；以及
Rc是-H、羥甲基、苯基或1-吡咯烷-2-酮基；
R3和R4與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
其中Rp是異丙基、乙醯基、甲基磺醯基、C3-5環烷基、苯基、-C(O)-苯基、聯苯基、苄基、二苯甲基、苯乙基、吡啶基、-C(O)-吡啶基、噻唑基或-C(O)-嗎啉基；
Rq是-H、-OH、苯基、苄基、-NRsRt或-N(Rs)C(O)Rt；
其中Rs和Rt各自獨立地是-H或甲基；
或者，Rs和Rt與它們所連接的氮一起形成哌啶；以及
Rr是-H或-OH；
具有以下條件
1)當
a)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5位上；以及
b)R1和R2與它們所連接的氮一起形成以下部分之一
以及
c)Rc是-H時；
則R3和R4與它們所連接的氮不一起形成以下部分之一
其中Rq是-H且Rr是-H；
2)當
a)X是NRa；且
b)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的4或7位上時；
則取代基-C(O)NR1R2和-YNR3R4一起包含兩個氮，其中的每一個不與羰基或磺醯基相鄰；
3)當
a)NR1R2是4-苄基哌啶-1-基；以及
b)取代基-C(O)NR1R2連接在式(I)的5或6位上時；
則R3和R4與它們所連接的氮不一起形成以下部分之一
其中Rq是-H，且Rr是-H。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述的疾病、障礙或醫學狀況選自認知障礙、睡眠障礙、精神障礙和其它障礙。
21.如權利要求19所述的方法，其中所述的疾病、障礙或醫學狀況選自痴呆、阿爾茨海默氏病、認知功能障礙、輕度認知損害、痴呆前期、注意力缺陷多動障礙、注意力缺陷障礙以及學習和記憶障礙。
22.如權利要求19所述的方法，其中所述的疾病、障礙或醫學狀況選自學習損害、記憶損害、與年齡相關的認知降低以及記憶喪失。
23.如權利要求19所述的方法，其中所述的疾病、障礙或醫學狀況選自失眠、睡眠紊亂、伴隨或不伴隨猝倒的發作性睡病、猝倒、睡眠/覺醒穩態的障礙、原發性嗜睡、日間過度嗜睡、生理節律紊亂、疲勞、嗜睡、時差症候群和REM-行為障礙。
24.如權利要求19所述的方法，其中所述的疾病、障礙或醫學狀況選自睡眠呼吸暫停、圍絕經期激素變化、帕金森氏病、多發性硬化、抑鬱症、化療和輪班工作制。
25.如權利要求19所述的方法，其中所述的疾病、障礙或醫學狀況選自精神分裂症、雙向障礙、躁狂症、抑鬱、強迫症和創傷後應激障礙。
26.如權利要求19所述的方法，其中所述的疾病、障礙或醫學狀況選自運動病、暈眩、良性體位性暈眩、耳鳴、癲癇症、偏頭痛、神經源性炎症、神經病性疼痛、唐氏症候群、癲癇發作、進食障礙、肥胖、藥物濫用障礙、運動障礙、不寧腿症候群、眼睛相關性障礙、黃斑變性和色素性視網膜炎。
27.如權利要求19所述的方法，其中所述的疾病、障礙或醫學狀況選自抑鬱症、睡眠紊亂、疲勞、嗜睡、認知損害、記憶損害、記憶喪失、學習損害、注意力缺乏障礙以及進食障礙。
全文摘要
某些取代的吲哚和苯並噻吩化合物是有用於治療組胺H3受體介導的疾病的組胺H3受體調節劑。
文檔編號C07D403/00GK101679249SQ200880014278
公開日2010年3月24日 申請日期2008年2月28日 優先權日2007年3月1日
發明者B·D·阿利森, C·A·格裡斯, K·J·麥克盧爾, A·小桑蒂蘭 申請人:詹森藥業有限公司