草醯胺類的製作方法
2023-09-21 21:08:25
專利名稱：草醯胺類的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的草醯胺衍生物，含有這些化合物的藥物組合物以及它們用於治療變應性疾病和炎症疾病，以及用於抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產生。
支氣管哮喘是一種複雜的多因素疾病，其特徵是氣道的可逆性收縮和呼吸道的反應過度產生外部刺激。
確定用於哮喘的新的治療劑是困難的，這是由於多種介質導致該疾病的產生。因此，排除單一介質的作用似乎並不可能對慢性哮喘的所有三個方面產生大的影響。可以代替「介質方法」的是調節產生該疾病的病理生理學特性的細胞的活性。
一種這樣的方法是通過提高cAMP(腺苷環3′，5′-磷酸)的濃度。環腺苷酸已被證明是一種第二信使，它傳遞對各種激素、神經遞質和藥物的生物應答(Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Longress Excerpta Medica，pgs17-29，1973)。當合適的拮抗劑與特定的細胞表面受體結合時，腺苷酸環化酶被活化並以加速度由Mg+2-ATP轉化為cAMP。
環腺苷酸調節即使不是全部，也是大多數細胞的活性，這些細胞對外因性(變應性)哮喘的疾病生理學特性產生影響。因此，cAMP濃度的提高將產生有益的作用，這些作用包括1)鬆弛氣道平滑肌，2)抑制肥大細胞介質的釋放，3)抑制中性白細胞的脫粒，4)抑制嗜鹼白細胞的脫粒，以及5)抑制單核細胞和巨噬細胞的活化。所以，活化腺苷酸環化酶或抑制PDE的化合物能有效地抑制氣道平滑肌和各種炎症細胞的不合適的活化。cAMP失活的基本細胞機理是3′-磷酸二酯鍵的水解，該水解是通過一種或多種稱為環核苷酸磷酸二酯酶(PDSEs)的一類同功酶而進行的。
現已證明了一種特殊的環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDE IV導致環腺苷酸在氣道平滑肌和炎症細胞中失效(Torphy，「Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Antiasthmatic，Agents」in New Drugs for Asthma，Barnes，ed，IBC Technical Services Ltd.(1989))。研究表明這種酶的抑制不僅能產生氣道平滑肌的鬆弛，而且能抑制肥大細胞、嗜鹼白細胞和中性白細胞的脫粒，以及抑制單核細胞和中性白細胞的活化。並且，當通過合適的激素或內分泌物提高靶細胞的腺苷酸環化酶活性時，PDEIV抑制劑的有利作用將顯著地增強，正如在體內的情況那樣。因此，PDE IV抑制劑在哮喘肺中是有效的，在哮喘肺中前列腺素E2和前列環素(腺苷酸環化酶的活體)的濃度提高了。這些化合物提供了支氣管哮喘藥物治療的獨特方法，並具有優越於目前市場上的藥劑的顯著治療效果。
本發明的化合物也能抑制體內的腫瘤壞死因子(TNF)，一種血清糖蛋白的產生。過量的或無控制的TNF的產生將參與介導或加重各種疾病，這些疾病包括類風溼性關節炎，類風溼性脊椎炎，骨關節炎，痛風關節炎和其它關節炎疾病;膿毒病，敗血症性休克，內毒素性休克，革蘭陰性膿毒症，中毒性休克症候群，成人呼吸窘迫症候群，腦型瘧，慢性肺炎，石末沉著病，肺肉樣瘤病，骨吸收病，再灌注的創傷，移植物抗宿主反應，同種移植物排斥，由於傳染病如流感而產生的發熱和肌痛，由傳染病繼發的惡病質，或由獲得性免疫缺陷綜合症(ATDS)繼發的惡病質，AIDS，ARC(愛滋病相關復徵)，瘢痕瘤形成，瘢痕組織形成，Crohn病，潰瘍性結腸炎或熱病。
AIDS是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染T淋巴細胞引起的。現已確定了至少三種類型或菌種的HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。由於HIV感染，T細胞介導免疫受到損害並且被感染的個體表現出嚴重的機會性傳染病和/或異常的腫瘤。HIV進入T淋巴細胞必需T淋巴細胞活化。在T細胞活化後，其它病毒如HIV-1，HIV-2感染T淋巴細胞，並通過這些T細胞的活化使這些病毒蛋白質出現和/或複製被介導或保持。一旦活化的T淋巴細胞被HIV感染，T淋巴細胞必須繼續保持活化狀態以使HIV基因出現和/或HIV複製。單核因子特別是TNF通過在保持T淋巴細胞活性中起作用，從而參與活化的T細胞介導HIV蛋白質出現和/或病毒複製。因此，在感染HIV的個體中幹擾單核因子的活性如通過抑制單核因子的產生，特別是TNF，將有助於限制T細胞活化的持續，從而減少HIV感染前面未感染的細胞的發展，進而導致減慢或去除由HIV感染引起的免疫機能障礙的發展。單核細胞，巨噬細胞以及有關的細胞如Kupffer細胞和膠質細胞也參與保持HIV感染。這些細胞象T細胞一樣是病毒複製的靶細胞，病毒複製的濃度取決於這些細胞的活化狀態。〔參見Rosenberg等.，TheImmunopathogenesisofHIVLnfection，AdvancesinImmunology，Vol.57，(1989)〕。單核因子如TNF已被證明能活化在單核細胞和/或巨噬細胞中的HIV複製〔參見Poli等.，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784(1990)〕，因此，抑制單核因子的產生或活化將有助於限制HIV的發展，正如上述的對於T細胞的那樣。
由於如上所述的類似原因，TNF也參與其它病毒感染的各種作用，這些病毒如巨細胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒和皰疹病毒。
控制TNF的不利作用的能力通過使用一些化合物而促進，這些化合物應能抑制需要如此施用的哺乳動物的TNF。還可使用些樣一些化合物，這些化合物應能用於治療TNF介導的病態，該病態是由TNF的過量和/或無控制的產生所加重或引起的。
本發明涉及如下所示的新的式(1)化合物和藥物組合物，該藥物組合物包括式(1)化合物或其藥物上可接受的鹽，以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
本發明還涉及一種抑制哺乳動物包括人的TNF產生的方法，該方法包括給需要如此治療的哺乳動物服用有效TNF抑制量的式(1)化合物。該方法也可用於預防性治療或預防適合於此的某些TNF介導的病。
本發明還涉及一種治療患有人免疫缺陷病毒(HIV)疾病的人的方法，該方法包括給這些人施用有效TNF抑制量的式(1)化合物。
式(1)化合物也能用於治療其它病毒傳染病，其中這些病毒通過TNF而對上調節產生敏感或在體內引起TNF產生。預期在此需要處理的病毒是那些對抑制敏感的病毒，如通過式(1)的TNF抑制劑直接或間接降低複製的病毒。這些病毒包括(但不局限於此)上述的HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨細胞病毒(CMV)，流行性感冒病毒和單純性皰疹病毒。
本發明還涉及一種抑制動物(包括人)體內的磷酸二酯酶IV的方法，該方法包括給需要如此治療的動物施用有效量的如下所示的式(1a)化合物。
本發明進一步提供了一種治療變應性疾病和炎症疾病的方法，該方法包括給需要如此治療的受治療者施用有效量的式(1a)化合物。
本發明還提供了一種治療哮喘的方法，該方法包括給需要如此治療的受治療者施用有效量的式(1a)化合物。
通過抑制或減少體內TNF濃度從而用於治療TNF介導疾病的本發明化合物用如下結構式來表示，以及其藥物上可接受的鹽
式(1)其中R1是被一至三個甲基或一個乙基任意取代的C4-C6環烷基;被1個或多個滷素任意取代的C1-7烷基，-(CH2)nCOO-(CH2)mCH3，(CH2)nO(CH2)mCH3，(CH2)pOH，-CH2C5H9，CH2-C3H5，-C5H9或
;
n是2至4;
m是0至2;
p是2至4;
X是YR2，滷素，硝基，氨基，C1-2二烷基氨基，C1-2-烷基氨基或甲醯氨基;
Y是O或S(O)m′;
m′是0至2;
R2是被1個或多個滷素任意取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是H，OR7其中R7為被1個或多個氟任意取代的烷基，CN，F，C1-2烷基，被1個或多個氟取代的C1-2烷基，C(O)OR7，CH2NR7R8，CH2OR7，C(O)NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8;其條件是當R3是OH時，R12是氫或CH3;
R4是H、F、CN，被1個或多個氟任意取代的C1-2烷基，C(O)NR7R8，C(O)OR7;
R12是氫，F，CN或被1至3個氟任意取代的-CH3，或R3和R12一起形成(＝0)氧代部分;
R5是H，OR7，任意取代的-(CH2)mAr，或任意取代的C1-6烷基;
Ar是2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-咪唑基，嗎啉代或苯基;
R6是OR8，NR7OR7，NR7-NR7R8，NR7R8，-OCH2-NR7C(O)R11-OCH2C(O)NR9R10，-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基，-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基;
R7是氫或C1-3烷基;
R8是氫，C1-3烷基或芳基;
R9是氫，CH3，CH2CH3或CH2CH2OH;
R10是氫，CH3，CH2CH3，CH2CH2ON或CH2CONH2;
R11是CH3或苯基;
q是0或1;
其條件是當R6是OH或OCH3，X是YR2且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧時，R1不是C2-4烷基;
本發明還涉及使用新的式(1a)化合物抑制磷酸二酯酶Ⅳ，此方法包括給需要如此治療的動物包括人施用有效PDEIV抑制量的式(1a)化合物。
式(1a)化合物(很容易知道它是式(1)化合物的亞屬)用如下結構式表示，及其藥物上可接受的鹽
式(1a)其中R1是被一至三個甲基或一個乙基任意取代的C4-C6環烷基;被1至3個氟取代的C1-4烷基，C2-7烷基，(CH2)nO(CH2)mCH3，-(CH2)nCOO(CH2)mCH3，-CH2C3C9，CH2-C3H5或
;
n是2至4;
m是0至2;
X是YR2;
Y是O或S(O)m′，m′是0至2;
R2是被1至3個氟任意取代的-CH3或-CH2CH3;
R3選自H，OR7其中R7為被1個或多個氟任意取代的烷基;CN，F，被1個或多個氟任意取代的C1-2烷基;C(O)OR7，CH2NR7R8，CH2OR7，C(O)NR7R8或CH2NHC(O)C(O)NR7R8;其條件是當R3是OH時，R12是氫或甲基;
R12是氫，F，CN或被1至3個氟任意取代的-CH3，或R3和R12可一起形成(＝O)氧代部分;
R4是H，被1個或多個氟任意取代的C1-2烷基，CN，C(O)NR7R8，C(O)OR7;
R5是H，OR7，任意取代的C1-6烷基或任意取代的-(CH2)mAr;
Ar是2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-咪唑基，嗎啉代或苯基;
R6是OR7，NR7OR7，NR7R8，NR7-NR7R8，-OCH2-NR7C(O)R11，-OCH2C(O)NR9R10，-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基，-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基，
R7和R8獨立地為氫或C1-3烷基;
R9是氫，CH3，-CH2CH3或-CH2CH2OH;
R10是氫，CH3CH2CH3，CH2CH2OH或CH2CONH2;
R11是CH3或苯基;
q是0或1;
其條件是當R6是OH或OCH3，X是YR2且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧時，R1不是C2-4烷基;
本發明還包括了那些能形成鹽的式(1)和(1a)化合物的藥物上可接受的鹽的配合物。
對於式(1)和(1a)化合物中的R5項來說，-(CH2)mAr和C1-6烷基的優選的任意取代基選自氫、-CH2(CH2)t-NR7C(O)CH3，其中t是0至5;F，Br，Cl，C1-4烷氧基，NO2，CN，-NR7R8，CO2R7，OR7，C(O)NR7R8，C(S)NR7R8，-NR7C(＝NCN)-S-(C1-3烷基-NR7C(N＝NCN)-NR7R8，-NR7C(O)NR7R8，-NR7C(O)C(O)-NR7R8，-C(＝NR7)-NR7R8-S(O)mCH3，-C(＝NR7)-S(C1-3alkyl)，NR7-S(O)2-(C1-3烷基)，-OC(O)-R7，-OC(O)-NR7R8，NR7S(O)2CF3，-NR7C(O)C(O)-OR7，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，
另外，NR7R8部分中的R7R8取代基能環化形成5或6元環，該環可任意地含有一些不飽和鍵和/或含有其它雜原子，該雜原子選自氧、氮或硫。
對於式(1)和(1a)化合物來說，優選的R5基團是H，OH，CH3，CH2-(NHC(O)CH3)-C6H4)或-(NHAc)-C6H4;NHAc部分優選位於苯環的對位上取代;且R7為氫。當R5是OR7時，R7是1至10個碳原子的低級烷基。
當R6項是-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基時，優選的烷基是叔丁基，當R6是-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基時，則分別為CH3或CH2CH3。對於式(1)和(1a)來說，優選的R6基團是-NH2，-OH，-OCH3，-NHOH，-NHNH2，-NH-CH2-
-NO2，-N(CH3)2或-NH(CH2)q-(2，3或4-吡啶)。
另外，對於R6部分來說，NR7R8和NR9R10基團的R7R8和R9R10項也可分別環化形成5或6元環，該環可任意地含有一些不飽和鍵和/或含有一個其它的雜原子，該雜原子選自氧、氮或硫。
優選的R3取代基是氟、氰基、被1個或多個氟任意取代的C1-2烷基。優選的氟代烷基是-CF3，-CH1F2，-CF2CHF2或-CH2CHF2。當R3是OR7時，R7項優選是氫，當R3或R4是C(O)OR7時，R7優選是1-2個碳。
對於式(1)和(1a)化合物來說，優選的R4取代基是氫，CN或被1個或多個氟任意取代的C1-2烷基。對於式(1)和(1a)化合物來說，Ar環優選在對位上取代。優選的Ar基團是苯基或2-，3-或4-吡啶基。
當式(1)和(1a)化合物中的R1是被1個或多個滷素取代的C1-7烷基時，滷素優選氟和氯，較優選的是被1個或多個氟取代的C1-4烷基，更優選的是被氟取代1至3次。最優選的鏈長是一或二個碳，最佳的是-CF3，CHF2，-CF2CHF2或-CH2CHF2部分。較優選的是R1為環戊基，-CHF2或CH3的化合物，最佳的是R1為環戊基的化合物。
當式(1)和(1a)化合物中的R2是被1個或多個滷素取代的C1-2烷基時，滷素優選氟和氯，較優選的是被氟取代1次或多次，更優選的是被氟取代1至3次，更加優選的是-CF3，CHF2，CF2CHF或-CH2CHF2部分。最佳的是CHF2部分。
式(1)和(1a)中優選的X基團是YR2，Y是氧，R2是甲基或氟代烷基，特別是C1-2烷基如-CF3，CHF2或-CH2CHF2部分。對於R2部分是被1個或多個滷素取代的式(1)化合物來說，滷素優選氟和氯。
優選的式(1)和(1a)化合物是其中的R1是環戊基，甲基或CHF2，CF3，-CH2CHF2或-CF2CHF2;R2是甲基，CH2F，CHF2，CF3，-CH2CHF2或-CF2CHF2;X是YR2;R4是氫或CH3;R3是氫，CH3，氟代C1-2烷基;C(O)OCH3，C(O)OCH2CH3，CONH2，CH2OH，F或CN;R12是氫，甲基，F或CN;R5是H，OH，CH3，-CH2-
-NHAC或-
-NHA;以及R6是-NH2，-OH，-OCH3，-NHOH，-NHNH2，-N(CH3)2，-NH-CH2-
-NO2或-NH(CH2)q-(2，3，或4-吡啶基)。
較優選的式(1)和(1a)化合物是其中的R1是環戊基或CHF2，R2是甲基或CHF2;Y是氧;R3是H，CN或甲基;R4是氫;R12是氫或甲基;R5是氫或甲基;R6是-NH2，OH，-OCH3或-NHOH。
當R1是C2-4烷基，R6是OH或OCH3，X是YR2，且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧時的式(1)化合物也可用作TNF抑制劑，並用於治療此類病症。這些化合物的亞屬在下文中稱為式(1b)。
用作TNF抑制劑和用於抑制PDEIV的特別優選的化合物是N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;
N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙基〕草醯胺;
N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基丙基〕草醯胺;
N-〔2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;
N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;
N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-甲基草醯胺;
N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;
N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;
N-〔2-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)乙基〕草醯胺。
本發明的另一方面為新的式(1)的藥物組合物，該組合物包括藥物上可接受的載體或稀釋劑和式(1)化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發明的化合物可含有一個或多個不對稱碳原子，因而存在外消旋體和旋光體。所有這些預期的化合物均包括在本發明的範圍內。
本文中所使用的術語C1-7「低級烷基」或「烷基」是指包括1至7個碳原子的直鏈或支鏈的基團，除非鏈長被限制，它包括(但不局限於)甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基等。
本文中，在任意結合形式如「芳基氧」或「芳烷基」中所用的術語「芳基」是指苯基或萘基。
本文中所使用的術語「滷代」是指所有的滷素即氯、氟、溴和碘。
術語「抑制IL-1的產生」或「抑制TNF的產生」是指a).通過抑制體內由所有細胞包括(但不局限於)單核細胞或巨噬細胞釋放的IL-1，從而分別降低人體內過大的IL-1或TNF濃度至正常濃度或低於正常濃度;
b).經由轉譯或轉錄濃度，將人體內過大的IL-1或TNF濃度下調至正常濃度或低於正常濃度。
c).通過抑制直接的合成，下調IL-1或TNF的濃度，如照射後的作用。
術語「TNF介導疾病或病症」是指其中TNF起作用的所有疾病，該作用是由TNF本身的產生或由TNF引起其它細胞活素如(但不局限於)IL-1或IL-6的釋放所產生的。在一種病症中，IL-1為主要成份，它的產生或作用隨TNF而加大或分泌，因此認為這種病症是由TNF介導引起的。因為TNF-β(也稱為淋巴細胞毒素)與TNF-α(也稱為惡病質素)是具有結構相近的同系物，且由於每一種均能誘導類似的生物應答，並與相同的細胞受體結合，所以用本發明的化合物能抑制TNF-α和TNF-β，在本文中總稱為「TNF」，除非另有特殊說明。優選抑制TNF-α。
本文中所用的術語「細胞活素」是指任一分泌的多肽，它影響其它細胞的功能，是一種調節細胞間在免疫或炎症應答方面的相互作用的分子。細胞活素包括(但不局限於)單核因子和淋巴因子，無論它們是由何種細胞產生的。例如，單核因子一般認為是由單核的細胞如巨噬細胞和/或單核細胞產生和分泌出的，但是許多其它細胞也產生單核因子，如自然殺傷細胞，成纖維細胞，嗜鹼白細胞，中性細胞，內皮細胞，腦星形細胞，骨髓間質細胞，表皮角化細胞和β-淋巴細胞。淋巴因子一般認為是由淋巴細胞產生的。對於本發明來說，細胞活素的實例包括(但不局限於)白細胞間素-1(IL-1)，白細胞間素-6(IL-6)，白細胞間素-8(IL-8)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子β(TNFβ)。
本發明預期用於治療感染HIV的人的細胞活素的抑制，必須是該細胞活素參與(a)引發和/或保持T細胞的活化和/或活化的T細胞介導HIV基團出現和/或複製，和/或(b)與如惡病質或肌肉變性問題有關的細胞活素介導疾病。特別希望抑制的細胞活素是TNFα。
所有的式(1)化合物均用於抑制TNF產生的方法中，優選通過抑制巨噬細胞，單核細胞或需要如此的人的巨噬細胞和單核細胞所產生的TNF。所有的式(1a)化合物均用於抑制PDEIV的方法和治療由它介導的病症中。
式(1)化合物的製備是根據下文實施例中所述的方法，由本領域技術人員完成的。任何在此沒有描述的剩下的式(1)化合物可由本文中所公開的類似方法進行製備
式(1)這些方法包括a).對於其中R3是H，被1個或多個氟任意取代的C1-2烷基，R4是H，CH3，CN，或CO2R，R5和R12是H的化合物來說，將式(2)化合物
式(2)與硝基烷如硝基甲烷，在合適的溶劑如乙酸中，和催化劑於80-101.5℃下或使用Shales等，J.Amer.Chem.Soc.，74，4486(1952)所述的條件進行反應得到式(3)化合物，其中R4是CN，H，CH3或CO2R。
式(3)
用合適的還原劑如氫化鋁鋰或氫氣和催化劑在酸存在下進行還原反應，除了其中X是SO，SO2或NO2，Br，I和甲醯胺的情況外，以及將R4腈或酯部分進行合適的變化生成本文所述的醯胺，從而得到式(4)化合物，其中R3，R4和R5如式(1)中定義。
式(4)式(4)化合物，其中R3不是CH2NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8，除非它被基團如叔丁氧羰基或本技術領域公知的任何其它容易除去的氨基保護基團所保護;R12和R5如式(1)中定義，可進一步被變換如通過與合適的醛變為亞胺形式，接著還原，並進一步變換，製得式(4)化合物其中R5不是氫。
式(1)化合物，其中R3中的一個是OR7或F，另一個是H或兩者均為F，的合成開始是由式(2)化合物其中R3是H與甲基金屬試劑如甲基鋰反應得到式(2′)化合物
式(2′)用氧化劑如重鉻酸吡啶鎓氧化式(2′)化合物得到如上所述的式(2)酮其中R3是甲基。將該化合物用滷化劑如溴化銅(Ⅱ)於合適的溶劑中加熱處理得到式(2″)的α-滷代酮其中X是滷素如溴。
式(2″)用金屬疊氮化物如疊氮化鈉於合適的溶劑如二甲基甲醯胺中置換式(2″)中的滷素得到式(2′′′)的α-疊氮基酮，用氫氣和催化劑或合適的金屬氫化物經一步或多步將其還原為相應的醇(式2′′′′)，從而得到式(4)化合物其中R3是OH，R12，R4和R5是H。例如，用硼氫化鈉處理式(2′′′)化合物得到式(2′′′′)疊氮基醇，然後將其用氫化鋁鋰還原得到式(4)化合物。為了製備R3是OR7的化合物，將式(2′′′′)化合物用強鹼處理接著使用上述的烷基-L或使用W.Sheppard，Journal of Organic Chemistry，Vol.29，P1-15(1964)的方法進行烷基化。
式(2′′′)用合適的氧化劑如重鉻酸吡啶鎓於合適的溶劑如DMF中處理式(1)化合物其中R3是OH，R12和R4是H得到式(1)化合物其中R3和R12一起形成氧代部分。用二乙氨基三氟化硫(DAST)處理式(1)化合物其中R3是OH或式(2′′′′)化合物得到相應的式(1)或式(2′′′′)化合物其中R3或R12是F;當用本文所述的任一方法處理時，可得到相應的式(1)化合物。
用DAST處理式(1)化合物(其中R3和R12一起形成氧代部分)，式(2′′′)或式(2″)化合物得到相應的式(1)，式(2′′′)或式(2′′′′)化合物其中R3和R12均為F;當用本文所述的任一方法處理時，可得到相應的式(1)化合物。
另外，當X不是Br，I，NO2或甲醯胺時的某些式(1)化合物的合成開始是將式(2)化合物與滷化鋰和甲矽烷基滷於合適的溶劑中反應，接著用合適的還原劑如矽氧烷進行還原，得到式(5)化合物其中X1是滷素。
式(5)用氰化物進行式(5)化合物的滷化物置換得到式(6)化合物
式(6)其中R3和R12是H，將其用合適的還原劑如氫氣和合適的催化劑如鎳和氨或Pd/C，和酸如高氯酸進行還原，得到如上所述的式(4)化合物其中R5是氫。
某些式(1)化合物(其中R3不是CH2NR7R8除非它被適當地保護)的製備是將式(4)化合物在非親核鹼存在下與合適的式(7)化合物的活性草氨酸衍生物反應，式(7)中的X2是本技術領域公知的活性基團，如在Bodansky等，Peptide Synthesis，Wiley Sons，Publishers(1976)P99-109中所公開的。較優選的X2基團是Cl，Br，OCH2CH3，OC(O)CH3，OC(O)CF3，O-C(O)-OCH2CH3，O-C(O)-OCH2CH(CH3)2或O-C(O)-OCH2-C6H5。
式(7)另外，將式(4)化合物與合適的式ROC(O)C(O)-X1(R是烷基或芳基，X1是囟素)的烷基或芳基草醯囟如甲基草醯氯在鹼存在下反應;或與混合酐如草氨酸的混合酐，或合適的式(7a)的芳基或烷基-酯X3-O-C(O)-C(O)-R6，其中X3是R-C(O)-或RO-C(O)-，R是烷基或芳基，R6如式(1)中定義;進行反應;或當使用式X3-C(O)-C(O)-R13且X3是R-C(O)或RO-C(O)-，R13是烷基或芳基的混合酐時與式(8)化合物進行反應，然後在合適的溶劑中於高溫下與氨，任意取代的胺，任意取代的羥胺或任意取代的肼反應得到式(1)化合物。
式(8)
或者，水解酯，即將式(8)化合物的R13部分變為R13為H，接著用滷化劑如醯滷，草醯氯，或三氯氧磷，等;或混合酐使酸部分活化，並與氨、任意取代的胺、任意取代的羥胺，或任意取代的肼反應產生式(1)化合物，其中R6為-NR7R8，-NR7-NR7R8，-NR7OH，-NHOH，-NHNH2
(b)或按上所述水解式(8)化合物，產生其中R13為H的式(8)化合物，並與氨，任意取代的胺，任意取代的羥胺，或任意取代的肼以及式R14N＝C＝NR15，其中R14和R15獨立地選自烷基;環烷基，如環己基或二環己基;烷基(單或二烷基氨基)，如EDAC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺);芳基或芳烷基的化合物反應產生式(1)化合物，其中R6為胺或取代胺衍生物;或(c)對於其中R3不是H，CH2NH2或CH2NHC(O)C(O)NH2，而X用非Br，I，氨基，甲醯胺基，和NO2代替的化合物，其中R3和R12為H的式(6)化合物可與強位阻鹼如二異丙基氨化鋰(LDA)或六甲基二矽氮烷基鋰(hexamethyldisilazylithium)(LiHMDS)反應，接著與所帶R3不是CH2NH2或CH2NHC(O)C(O)NH2的親電試劑反應;然後其中R3不為氫的式(6)的轉換可以象上述R3為氫的式(6)那樣進行。
其中R3和R12是H;而X被除Br，I，氨基，甲醯胺基或NO2之外取代的式(6)化合物與強位阻鹼或金屬氫化物反應，然後接著用適當取代的滷代甲酸烷基酯或二烷基碳酸酯處理，生成相應的其中R3或R12中一個是-CO2烷基的式(6)化合物;或任意地用2當量處理，生成相應的式(6)二取代-CO2烷基衍生物;或其中R3或R12中一個為烷基，且R3或R12中另一個為-CO2烷基的式(6)化合物的製備將通過上述方法得到的單-CO2-烷基化合物與強位阻鹼或金屬氫化物反應，隨後用適當取代的烷基-L處理，其中L是一離去基團，如滷素，甲磺醯基或甲苯磺酸基，以得到所需化合物。
在式(6)化合物用強鹼或金屬氫化物處理之後，將產生的陰離子類似地用六甲基磷醯胺(HMPA)和一種滷代烷處理產生相應的其中R3和R12之一為烷基的化合物;或任意地用2當量的HMPA處理，產生其中R3和R12均為烷基的化合物。類似地，可用與上述類似的方法得到其中R3為CF3和CHF2的式(6)中間體。
製備其中R3或R12之一為CF3，CHF2或CH2F的式(1)化合物的另一方法可由相應的式(2)化合物用上述方法得到。其中R3為CF3的式(2)化合物通過Shono等人.，J.Org.Chem.，Vol.56，第2-4頁(1991)的方法從其中R3是H的式(2)的化合物用電化學方法得到。
其中R3為CF3或CF2H的式(2)化合物可用Nad et al.，Izvest，(1959)Page 71;Chem.Abstr.Vol.53，No.14977;和Vol.53，No.17933(1959)的方法，用金屬化試劑在-78℃處理式2a化合物，接著用三氟乙酸或二氟乙酸處理而得到。
式(2a)其中R3為CH2F的式(2)化合物可根據Rozen et al.，Synthesis(6)665，(1985)的方法處理其中R3為CH3的式(2)化合物而得到。
或者，使其中R3和R12為H;而R1如上述式(1)的定義及X由除Br，I，氨基，甲醯胺基或NO2之外取代的式(6)化合物與2當量強位阻鹼或金屬氫化物和2當量適當取代的烷基-L(其中L是一離去基團，如滷素，甲磺醯基(tosylate)或甲苯磺酸基)反應，產生相應的其中R3和R12皆為烷基的式(6)化合物對於其中一個或兩個R1是-CF3及為YR2的X是-OCF3的式(1)化合物可按類似W.Sheppard在Journal of Organic Chemistry，Vol.29，page 1-15，(1964)中公開的方法製備。
(d)一些其中R3是CH2NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8的式(1)化合物可通過其中R3是H的式(6)化合物與強位阻鹼如LDA或LiHMDS反應，接著與如三甲矽烷基異氰酸酯反應，並適當處理生成的其中R3是CONR7R8的式(6)化合物而製得。如前所述還原腈(式(6))，接著用如叔丁基羰基(BOC)保護產生的胺，得到其中R3為COR7R8且胺被保護的式(4)化合物。
進一步還原為CONH2的R3基團，或將為CONH2的R3基團脫水成為腈基接著還原，再如前述與合適的脫去BOC保護基的式(7)化合物反應產生其中R3是CH2NH2的式(1)化合物。將這些式(1)化合物與式(7)化合物在非親核鹼(如前所述)存在下進一步反應，得到所需的其中R3是CH2NHC(O)C(O)NH2部分的化合物。
或者，使其中R3是CO2R的式(4)化合物與氫氧化銨或適當取代的胺反應產生其中R3是C(O)NH2或C(O)NR7R8的式(4)化合物。另外，其中R3為C(O)NH2或C(O)NR7R8的式(4)化合物可由式(6)化合物還原並任意去保護而產生。
(e)一些其中R3為CN的式(1)化合物可從其中R3為CONH2，而R5為BOC的上述式(4)化合物製備。將CONH2用如三氟乙酸酐脫水成CN，接著脫去BOC保護基並將游離胺進行如上所述的反應，產生其中R3是CN的式(1)化合物。其中R3和R12皆為氰基的化合物可用相似方法由式(6)化合物製備，將R3和R12為H的式(6)化合物與強位阻鹼或金屬氫化物反應，接著用適當取代的滷代甲酸烷基酯或二烷基碳酸酯處理產生相應的其中R3或R12之一為-CO2-烷基的式(6)化合物;產生的化合物通過再次用強位阻鹼或金屬氫化物處理接著用適當取代的滷代甲酸烷基酯或二烷基碳酸酯處理進一步反應，產生相應的二取代-CO2烷基式(6)衍生物。將產生的二酯還原，並保護，以及將酯例如與氨或者在壓力下或者在醇類溶劑中醯胺化;或者與三甲基鋁的氨或氯化銨加合物在惰性溶劑如二氯甲烷或甲苯中，於室溫和60℃之間，在惰性氣氛中醯胺化，產生其中R3和R12為CONH2及R5為BOC的式(4)化合物。將產生的化合物然後脫水，如利用三氟乙酸酐和吡啶在THF中脫水，產生其中R3和R12為CN及R5為BOC的式(4)化合物。用例如三氟乙酸脫去BOC保護基，接著如前述將胺進一步反應，或與甲基草酸氯反應，然後與氨在壓力下反應產生式(1)化合物;
f)其中R4不是H的化合物，將式(2)與適當保護的胺反應產生式(9)化合物
式(9)其中Z是合適的保護基。這種保護基對於本領域專業人員是已知的，並且已經公開在Greene，T.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley Pullishers，NY(1981)中，其內容特收編在此作為參考。將雙鍵還原並將胺去保護產生R3為H的式(4)化合物，它可以如前述轉變成式(1)化合物。
g)其中X是甲醯氨基的式(1)化合物在最後一步通過甲醯化X為NH2的化合物形成，通過從胺功能團上除去保護基而得到。這些保護基對於本領域技術人員是已知的，見Greene，T.，的上述文獻。
h)其中X是Br或I的式(1)化合物可用實施例15的方法進行相似的胺去保護，胺重氮化，和重氮鹽取代而製備。
i)其中X是NO2的式(1)化合物可用實施例15的方法進行相似的胺脫保護，再將氨基氧化成硝基來製備。
j)其中R3和R12不是氫的式(1)化合物可由本領域技術人員利用上面所述的R3不是氫的製備方法很容易製備。
治療方法式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽可用於製備預防或治療人體或其它哺乳動物任何一種病態的藥劑，這些疾病由這樣的人體細胞，例如(但不局限於)單核細胞和/或巨噬細胞所產生的腫瘤壞死因子(TNF)產生引起或加重，特別是由過多的或不規則的腫瘤壞死因子產生引起的。式(1)化合物給藥的量為足以抑制腫瘤壞死因子產生使其降低正常濃度，或在某些情況低於正常濃度，以改善或預防病情。對於本發明，不正常的TNF濃度包括1)游離的(非細胞範圍)TNF大於或等於每ml/微微克濃度;2)任何與TNF有關的細胞濃度;或3)在產生TNF的細胞或組織中超過基本濃度的TNFmRNA的存在。
式(1a)化合物，或其藥學上可接受的鹽可用於製備預防或治療人體或其它哺乳動物內由PEDIV引起或加劇的疾病的藥劑，這些疾病例如(但不局限於)氣喘病，過敏或炎症。式(1a)化合物的給藥量為足以治療人體或其它哺乳動物的這類疾病。
式(1)化合物可以局部應用，也用於治療或預防分別由過量的TNF產生傳遞或加劇的局部炎症，如類風溼性關節炎，類風溼性脊椎炎，骨關節炎，痛風性關節炎和其它關節炎症，發炎的關節，溼疹，牛皮癬或其它皮膚炎症如曬斑;眼睛炎症包括結膜炎;熱病(pyresis)，疼痛和其它與發炎有關的症狀。
進一步表明，在細胞活素之中，當TNF產生進行並增強IL-1和其它細胞活素的作用時，沒有確切數據表明這些分子對與炎症有關病症間的作用關係。本發明提供許多生物學上的病症可歸結於白細胞間素-1(IL-1)活性，也可歸結為TNF活性。IL-1活性的綜合數據可在Dinarello，J.ClinicalImmunology，5(5)，287-297(1985)中找到。應該注意的是，一些這種效應在其它場合被描述為IL-1的間接效應。這些大量的已知IL-1生物活性包括T輔助細胞活性，誘導發熱，刺激前列腺素或膠原酶產物，中性白細胞趨化性，誘導尖銳相蛋白和降低血漿中鐵的濃度。這些病症也被認為適合TNF活性病症，因此式(1)化合物對於治療它們也是有用的，所以式(1)化合物的應用不應僅局限於此處專門描述的TNF傳遞疾病。當TNF和IL-1以協同方式作用時，式(Ⅰ)化合物對IL-1傳遞的病症是有效的。在一些情況下，TNF也傳遞IL-1的釋放，因此降低TNF的濃度對於治療其中IL-1是主要成分的病症是有用的。因此，本發明涉及抑制TNF產生有效量的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽可用於預防或治療人體中任何由過量或不規則的由人體單核細胞和/或巨噬細胞產生的IL-1產物，即其中IL-1為主要成分，所引起或加重的疾病。
治療或監護HIV感染人體出現免疫機能障礙或與細胞活素傳遞疾病有關病症的方法可在Hannoa，WO90/15534，December27，1990中得知。一般說來，最初的治療方式可以重複已知的式(1)化合物對其它TNF傳遞病症進行的有效幹擾TNF活性方法。對治療病人要進行系統地檢查T細胞數目和T4/T8比率和/或測定病毒血症如逆轉錄酶或病毒蛋白濃度，和/或單核因子傳遞病症進展的有關症狀如惡病質或肌肉退化。如果在正常治療計劃之後見不到什麼效果，再增加單核因子活性抑制劑的給藥量，例如每周百分之五十。
式(1)化合物可以口服(當用此途徑有活性時)給藥，局部用藥，腸胃外給藥或吸入普通劑型，這些劑型通過將這類藥劑與常用的藥學載體按照普通方法製備，其用量為足以得到理想的治療TNF傳遞病症或在式(1a)化合物用作PDEIV抑制劑情況下的治療活性。
本發明的藥用組合物包含有效、無毒量的式(1)化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。這裡所用的式(1)和(1a)化合物以普通劑型給藥，這些劑型由足以產生所需活性的有效量的式(1)化合物與常用的藥用載體按照普通方法混合而製備。這些過程包括將適合所需製劑的組分涅合，成粒和壓縮或溶解。
所用的藥學載體可以是，例如，或者固體或者液體。固體載體的例子有乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸鎂，硬脂酸及其類似物。液體載體的例子有糖漿，花生油，橄欖油，水和類似物。類似地，載體或稀釋劑可包括本領域公知的延時物質(delaymaterial)，如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油油酯單獨或與石蠟混合物。
式(1)和(1a)的化合物及其藥學上可接受的鹽可製成多種藥劑形式。藥學上可接受的鹽的製劑將由化合物自身性質所決定，並可用本專業技術人員容易得到的普通技術製備。這樣，如果使用固體載體，製劑可以是片劑，以粉末裝入硬明膠囊中，或丸劑或錠劑或糖錠形式。固體載體量變化很大，但優選的是約25mg至1g。當用液體載體時，製劑可以是糖漿，乳劑，軟膠囊，無菌注射液如安瓿或無水液體懸浮劑。當組合物是膠囊形式時，任何常規的包囊都是適宜的，例如前面提到的載體在硬囊殼中。當組合物是軟明膠殼膠囊時，任何慣常用於製備分散劑或懸浮劑的藥學載體均可考慮，例如含水膠，纖維素，矽酸鹽或油並摻合在軟明膠囊殼中。糖漿製劑通常由化合物或鹽在液體載體如乙醇，甘油或水中的懸浮體或溶液與調味劑或著色劑組成。
當然，式(1)和(1a)化合物用於治療的系統的所需給藥量將隨所選用的化合物，疾病的性質和程度，和哺乳動物，包括人類，經受的治療而變化，最終隨醫生決定。
這裡所用的術語「腸胃外」包括靜脈內，肌肉內，表皮下，鼻內，直腸內，陰道內或腹膜內給藥。表皮下和肌肉內的非腸外給藥形式一般是優選的。這種給藥的適當劑形可用普通技術製備。術語「系統的」給藥意思是口服，靜脈內，腹膜內和肌肉內給藥。
典型的腸胃外組合物包括化合物或鹽在無菌含水或非水載體中的溶液或懸浮劑，任意地含有腸胃外可接受的油，例如，聚亞乙基甘醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油，或芝麻油。
合適的通過腸胃外給藥的日劑量要求是約0.001mg/Kg至40mg/Kg式(1)化合物或以游離鹼形式計算的藥學上可接受的鹽。
式(1)和(1a)化合物可口服給藥。合適的每次口服給藥的劑量單位含有1mg至100mg，優選為10mg至30mg的式(1)化合物或以游離鹼形式計算的藥學上可接受的鹽。
用於口服給藥的日劑量要求適宜在約0.01mg/Kg至100mg/Kg，優選地約10mg至約30mg/Kg式(1)和(1a)化合物或以游離鹼形式計算的藥學上可接受的鹽。活性組分可一天給藥1至6次，足夠達到所需的活性。
式(1)和(1a)的化合物也可通過吸入法給藥。「吸入法」意思是鼻內和口腔吸入給藥。這種給藥的合適劑形，如氣霧劑或計量吸入器可用普通技術製備。式(1)化合物用鼻內給藥和口腔吸入法的日劑量制度合適地是約10至約1200mg。
用於吸入法的典型組合物是溶液，懸浮劑或乳劑形式，它們可以乾粉或用如二氯二氟甲烷或三氯氟代甲烷這類普通推進劑的氣霧劑形式給藥。
優選的組合物是單位劑量形式，例如片劑，膠囊或計量的氣霧劑，這樣病人可以自己服用單次劑量的藥。
式(1)和(1a)的化合物也可以局部給藥。局部給藥意思是非系統給藥並包括外用於表皮，口腔前庭，和將這類化合物滴注到耳、眼和鼻內，這裡化合物不有效地進入血流中。
對於局部給藥，式(1)的TNF產生抑制化合物的合適劑量為0.01mg至約100mg，最優選的劑量為約0.01mg至約30mg，例如每天以0.003mg至10mg給藥二到三次。
在純化學品可以單獨作為活性成分給藥時，優選的是其以藥學製劑存在。對於局部給藥，活性成份可包含0.001%至10%W/W，例如，1%至2%的製劑重量，儘管其含量可高達10%W/W，然而優選地不超過5%W/W，更優選地為製劑的0.1%至1%W/W。
本發明的局部用藥製劑可包含一種活性成份和一種或多種可接受的載體，以及任意地其它治療成份。載體必須是在與製劑的其它成份相容的意義上「可接受的」，並且對其接受者無害。
適於局部給藥的製劑包括適於透過皮膚到發炎部位的液體或半液體製劑，例如，搽劑，洗劑，乳膏，軟膏劑，或泥膏劑，以及適合於眼，耳，或鼻給藥的滴劑。
專業人員可知道，式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽的單次劑量的最適宜量和間隔時間將由治療的疾病的性質和程度，劑型，給藥的途徑和部位以及所治療的特定病人而定，這些最適宜量可用普通技術確定。專業人員知道最佳療程，即對於確定的天數每天給出的式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量值，可由專業人員用通常確定療程的試驗確定。
效用實施例實施例A式(1)化合物對於由人體單核細胞產生的體內TNF產生的抑制效應可用Badger et al.，歐洲專利公開申請0411754A2，1991年2月6日，和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日所述的方案測定。實施例4，7，8，15至18，22和24的化合物在上述試驗中都對LPS誘導的人體單核細胞TNF產生顯示出0.01至約＞3.0的IC50值。
效用實施例B兩個內毒素休克模型用於確定式(1)化合物對體內TNF的活性。這些模型中所用的方案在Badgeretal.，歐洲專利公開申請0411754A2，1991年2月6日，和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日中已公開。在這些模式中，內毒素休克致死效果的預防由N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺化合物提供。它們對於LPS/GAL鼠內毒素休克模型顯示出降低血清中TNF濃度的作用，並且在處理的老鼠模型中，抑制Pacnes/LPS中的TNF產生。在用N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺處理後，化合物在Pacnes/LPS模型內毒素休克方面與對照組100%的動物致死率相比顯示80%的動物存活率。
用這裡所述的一種或兩種體內測定方法也可確定，N-2-(3，4-二甲氧基苯乙基)草醯胺，除對動物的內毒素誘導的休克有防護作用之外，還抑制體內TNF濃度。
這裡給出的數據表明本發明的化合物抑制哺乳動物TNF產生。因此式(1)化合物可用於抑制人體單核細胞或巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子(TNF)產生。
效用實施例C式(1a)化合物的磷酸二酯酶抑制活性和選擇性可用一組五類種類不同的PDE同工酶確定。所用的作為不同的同工酶來源的組織如下1)PDEIa，犬氣管;2)PDEIb，豬主動脈;3)PDEIc，豚鼠心臟;4)PDEⅢ，豚鼠心臟;和5)PDEⅣ，人體單核細胞。PDEIa，Ib，Ic和Ⅲ用一般色譜技術(TorphyandCieslinski，Mol.Pharmacol.37206-214，1990)部分純化。PDEⅣ連續用陰離子交換接著用肝素-瓊脂糖色譜(Whiteetal.，FASEBJ.4A19871990)純化至動力學均一性。
效用實施例D磷酸二酯酶的活性用Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.37206-214，1990中所述的方法測定。式(1a)化合物的IC50的範圍為0.05μM至40μM。
效用實施例E所選的PDE Ⅳ抑制劑對於增強未損組織中cAMP積累的能力用U-937細胞，一種已經表明含有大量PDE Ⅳ的人體單核細胞系，來進行測試。為了測試未損細胞中PDE Ⅳ的抑制活性，將未分化的U-937細胞(約105個細胞/反應管)用不同濃度(0.01-100μM)的PDE抑制劑培養1分鐘，再用1μM前列腺素E2培養4分鐘。開始反應5分鐘後，滴加17.5%高氯酸溶解細胞，通過加入1M碳酸鉀中和調節PH值，而cAMP含量用RIA測定。這種測定的一般方法已在Brooker et al.，Radioimmunassy of cyclic AMP and cyclic GMP.，Adv.Cyclic Nucleotide Res.，101-33，1979中描述。式(1a)化合物的EC50的範圍為0.5μM至＞10μM。
合成實施例以下實施例用於說明但並不限制本發明的化合物。
實施例13-環戊氧基-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯a)3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛在100℃，氬氣氛中，將3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(40g，0.26mol)，碳酸鉀(40g，0.29mol)和溴代環戊烷(32mL，0.31mol)的二甲基甲醯胺(0.25L)混合物加熱。4小時後，再加入溴代環戊烷(8.5mL，0.08mol)並繼續加熱4小時。將混合物冷卻並過濾。將濾液減壓濃縮，剩餘物分配在乙醚和碳酸氫鈉水溶液之間。有機提取物用碳酸鈉溶液洗滌並乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，並將殘餘物用快速色譜純化，用2∶1己烷/乙醚洗脫，生成淺黃色油狀產物(52g，89%)。
元素分析 C13H16O3計算值C70.89，H7.32實測值C70.71，H7.33b)3-環戊氧基-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯在氬氣氛中，往3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(6.04g，27.2mmol)的冰乙酸(36mL)溶液中加入硝基甲烷(7.35mL，136.0mmol)和乙酸銨(3.15g，40.8mmol)。產生的混合物加熱回流3小時，然後冷卻至室溫。混合物傾入水中，並用二氯甲烷萃取兩次。合併的有機萃取液依次用碳酸氫鈉溶液和水洗滌並乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑並將剩餘物用快速色譜純化，用1∶1二氯甲烷/己烷淋洗，產生亮黃色固體硝基苯乙烯(5.90g，82%)m.p.133-134℃。
元素分析 C14H17NO4計算值C63.87，H6.51，N5.32;
實測值C64.08，H6.42，N5.33。
實施例22-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺在0℃，氬氣氛中，往氫化鋁鋰(10.83g，28.5mmol)的乙醚(250mL)懸浮液中滴加3-環戊氧基-4-甲氧基-β-硝基苯乙烯(15.00g，57.0mmol)的四氫呋喃(85mL)溶液。產生的混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。反應混合物冷卻至0℃並連續滴加水(11mL)，15%氫氧化鈉(11mL)和水(33mL)猝滅。混合物通過硅藻土(CeliteTM)墊過濾，並依次用水，10%鹽酸和水洗滌。將水洗滌液合併，用飽和碳酸鉀溶液使其成鹼性，並用乙醚萃取3次和二氯甲烷萃取2次。將有機層合併並乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑得到胺(10.80g，81%)。部分粗胺用快速色譜純化，用1∶10∶90水/甲醇/氯仿淋洗。
元素分析 C14H21NO2·5/8H2O計算值C68.19，H9.09，N5.68;
實測值C68.39，H9.16，N5.85。
實施例3N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯在0℃，氬氣氛中，往2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(884mg，3.8mmol)和三乙胺(0.53mL，4.1mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中滴加甲基草醯氯(0.38mL，4.1mmol)，並將產生的混合物攪拌30分鐘。將反應混合物分配在水和二氯甲烷之間，有機提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌並乾燥(硫酸鈉)。真空除去溶劑，並將剩餘物用快速色譜純化，用4∶6乙酸乙酯/己烷淋洗得草氨酸酯(605mg，50%)m.p.73-74℃。
元素分析 C17H23NO5計算值C63.54，H7.21，N4.36;
實測值C63.17，H7.14，N4.43。
實施例4N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸在氬氣氛中往N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基)苯乙基〕草氨酸甲酯(541mg，1.7mmol)的甲醇(7mL)溶液中加入氫氧化鋰-水合物(212mg，5.0mmol)。室溫攪拌1小時後，將混合物減壓濃縮。殘餘物分配在10%鹽酸和二氯甲烷之間，將有機提取液乾燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑得到酸(482mg，93%)m.p.123-124℃。
元素分析 C16H21NO5計算值C62.53，H6.89，N4.56;
實測值C62.27，H6.78，N4.52。
實施例5N-〔2-(3-環戊氧基-4-氟代苯基)乙基〕草醯胺a)2-氟-5-甲基苯酚將2-氟-5-甲基苯胺(9.0毫升(以後簡寫為mL)，0.08mol)用熱的35%硫酸(80mL)處理，產生的混合物冷卻至15℃。加入冰(80克(以後簡寫為g))，並在1小時內滴加亞硝酸鈉(7.16g，0.10摩爾(以下簡寫為mol))的水(70mL)溶液，保持溫度為0℃。再攪拌15分鐘後，加入尿素(1.44g，0.024mol)，並在攪拌下將混合物倒入五水硫酸銅(Ⅱ)(310g，1.240mol)的水(2.4升(以下簡寫為L))溶液中。往所得混合物中加入氧化銅(Ⅰ)(10.4g，0.073mol)並將混合物劇烈攪拌30分鐘。反應混合物用二氯甲烷萃取並乾燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑，並將殘餘物再溶於二氯甲烷中，水洗並乾燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑，得到所要苯酚(7.98g，79%)，它可不經進一步純化而使用。
b)3-環戊氧基-4-氟代甲苯通過與前面實施例1(a)類似的方法，用2-氟-5-甲基苯酚(7.91g，63mmol)溶液製備標題化合物，產量(3.01g，25%)。
c)α-溴代-3-環戊氧基-4-氟代甲苯在氬氣氛中，往3-環戊氧基-4-氟代甲苯(3.00g，15.4mmol)的四氯化碳(200mL)溶液中加入N-溴丁二醯亞胺(3.63g，20.4mmol)和過氧化苯甲醯(催化量)。在189W鎢燈照射下攪拌2小時後，將反應混合物過濾並減壓除去溶劑。殘餘物用快速色譜純化，用1%乙醚/己烷淋洗，得到溴化物(3.22g，76%)。
d)3-環戊氧基-4-氟代苯甲醛在氬氣氛中，往由鈉(215毫克(以下簡寫為mg)，9.15mmol)在無水乙醇(15mL)中製得的乙醇鈉溶液中加入α-溴代-3-環戊氧基-4-氟代甲苯(2.52g，9.15mmol)的乙醇(5mL)溶液。並加入2-硝基丙烷(0.86mL，9.52mmol)。隨後再另外加入乙醇(5mL)。所得混合物在室溫下攪拌6小時並過濾。將濾液減壓濃縮並將剩餘物用乙醚研磨並過濾。減壓除去溶劑，殘餘物用快速色譜純化，用2.5%乙醚/己烷淋洗得到所要的苯甲醛(937mg，49%)。
e)3-環戊氧基-4-氟-β-硝基苯乙烯用類似前述實施例1(b)的方法用3-環戊氧基-4-氟代苯甲醛(857mg，4.1mmol)溶液製備標題化合物，產生硝基苯乙烯(552mg，53%)m.p.90-91.5℃。
f)2-(3-環戊氧基-4-氟代苯乙基)胺用類似實施例2的方法和3-環戊氧基-4-氟-β-硝基苯乙烯(490mg，1.95mmol)溶液製備標題化合物，得到所要的胺(287mg，66%)。
g)N-〔2-(3-環戊氧基-4-氟代苯基)乙基〕草醯胺往草氨酸(100mg，1.1mmol)的二甲氧基乙烷(3.5mL)的懸浮液中加入N-甲基嗎啉(0.15mL，1.3mmol)，接著加入氯甲酸乙酯(0.13mL，1.3mmol)。所得混合物在氬氣氛中於室溫下攪拌3小時，接著加入2-(3-環戊氧基-4-氟代苯基乙基)胺(251mg，1.1mmol)的二甲氧基乙烷(2.5mL)溶液。室溫攪拌過夜後，將混合物減壓濃縮。殘餘物用3%甲醇/二氯甲烷(185mL)溶解，並依次用碳酸氫鈉溶液，水，10%鹽酸和水洗滌，乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，固體剩餘物用二氯甲烷重結晶，得到產物(125mg，38%)m.p.183-184.5℃。
元素分析 C15H19FN2O3·1/8H2O計算值C60.75，H6.54，N9.45，F6.41;
實測值C60.68，H6.33，N9.47，F6.31。
實施例6N-〔2-(3-環戊氧基-4-氯苯基)乙基〕草醯胺a)4-氯-3-環戊氧基甲苯按類似前面實施例1(a)的方法，用2-氯-5-甲基苯酚(14.3g，100mmol)溶液製得標題化合物(19.45g，92%)。
b)α-溴代-4-氯-3-環戊氧基甲苯按類似前面實施例5(c)的方法，用4-氯-3-環戊氧基甲苯(18.00g，85.4mmol)溶液製得標題化合物(16.95g，66%)。
c)4-氯-3-環戊氧基苯甲醛按類似前面實施例5(d)的方法，用α-溴代-4-氯-3-環戊氧基甲苯(10.51g，36.2mmol)溶液製得苯甲醛(4.36g，54%)。
d)4-氯-3-環戊氧基-β-硝基苯乙烯按類似前面實施例1(b)的方法，用4-氯-3-環戊氧基苯甲醛(751mg，3.3mmol)溶液製得所要的硝基苯乙烯(636mg，71%)m.p.105-107℃。
e)2-(4-氯-3-環戊氧基苯基乙基)胺按類似前面實施例2的方法，用4-氯-3-環戊氧基-β-硝基苯乙烯製備標題化合物得胺(435mg，77%)。
f)N-〔2-(4-氯-3-環戊氧基苯基)乙基〕草醯胺按類似前面實施例5(g)的方法，用2-(4-氯-3-環戊氧基苯乙基)胺製備標題化合物，得到所要的草醯胺(139mg，32%)m.p.179-180℃。
元素分析 C15H19ClN2O3計算值C57.97，H6.16，N9.01，Cl11.41;
實測值C57.83，H6.15，N8.92，Cl11.12。
實施例7N-｛2-〔3-(4-羥基丁氧基)-4-甲氧基苯基〕乙基｝草醯胺a)4-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯以類似實施例1(a)的方法，用4-甲氧基-3-羥基苯甲醛(25.0g，0.164mol)溶液，並用4-溴代丁酸乙酯(27.5mL，0.192mmol)代替溴代環戊烷，製備標題化合物，得到白色固體m.p.47-49℃。
b)4-〔2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯氧基〕丁酸乙酯按類似前面實施例1(b)的方法，用4-(4-甲醯基-2-甲氧基苯氧基)丁酸乙酯(16g，60mmol)製得產物(15g，80%)m.p.112-114℃。
c)2-〔3-(4-羥基丁氧基)-4-甲氧基苯基〕乙胺按類似前面實施例2的方法，利用4-〔2-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯氧基〕丁酸乙酯(7.74g，25mmol)溶液，得到一油狀體(3.82g，64%)。
N-｛2-〔3-(4-羥基丁氧基)-4-甲氧基苯基〕乙基｝草醯胺按類似前面實施例5(g)的方法，用2-〔3-(4-羥基丁氧基-4-甲氧基苯基〕乙胺(3.35g，14.0mmol)溶液製得草醯胺(2.1g，48%)m.p.162-163℃。
元素分析 C15H22N2O5·1/4H2O計算值C58.05，H7.15，N9.03;
實測值C57.06，H6.97，N8.77。
實施例8N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕草醯胺a)N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕草醯胺按類似前面實施例5(g)的方法，用2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(703mg，4.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液製得草醯胺(210mg，21%)m.p.171-172.5℃。
元素分析 C12H16N2O4計算值C57.13，H6.39，N11.10;
實測值C57.15，H6.42，N11.09。
實施例9N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-N-羥基草醯胺a)(3，4-二甲氧基苯基)乙醛肟在0℃，氬氣氛中，往2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(1.70mL，10.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入二水合鎢酸鈉(132mg，0.4mmol)，接著滴加30%過氧化氫水溶液(1.1ml，10.0mmol)。0℃下2小時後，混合物溫熱至室溫。再繼續攪拌4小時，然後將混合物重新冷卻，再次加入二水合鎢酸鈉(131mg，0.4mmol)和30%過氧化氫水溶液(1.1mL，10.0mmol)。混合物溫熱至室溫並攪拌過夜。反應通過加入亞硫酸氫鈉水溶液驟冷並減壓濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷，依次用亞硫酸氫鈉水溶液(2X)和水洗，乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑得橙色油狀體(1.75g，90%)，它可不經進一步純化而使用。
b)N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-N-羥胺在氬氣氛中，往(3，4-二甲氧基苯基)乙醛肟(503mg，2.6mmol)和甲基橙(催化量)的甲醇(3mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(108mg，1.7mmol)。緊接著加入氯化氫甲醇溶液(10mL)以保持紅棕色，反應混合物在室溫下攪拌1小時。真空除去溶劑並往殘餘物中加入水。將溶液加入15%氫氧化鈉使成鹼性，用二氯甲烷萃取(3X)。將合併的有機萃取液乾燥(碳酸鉀)，真空除去溶劑得黃色油狀體(451mg，89%)。
c)N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-N-羥基草醯胺在氬氣氛中，往草氨酸(195mg，2.21mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(7ml)懸浮液中滴加N-甲基嗎啉(0.27mL，2.42mmol)，接著滴加氯甲酸乙酯(0.23mL，2.42mmol)。室溫下攪拌1小時後，加入N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基〕-N-羥胺(417mg，2.10mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液，所得混合物攪拌4小時。加入飽和氯化銨溶液，混合物用二氯甲烷(2X)萃取。合併的有機萃取液依次用10%鹽酸和水洗滌並乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，殘餘物用快速色譜純化，用5%甲醇/二氯甲烷淋洗，甲醇/二氯甲烷重結晶，得到草醯胺(98mg，17%)m.p.143-144℃。
元素分析 C12H16N2O5·3/8H2O計算值C52.41，H6.14，N10.19;
實測值C52.24，H5.75，N10.12。
實施例10N′-(6-叔丁氧羰基氨基己基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺a)N′-(6-叔丁氧羰基氨基己基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛中，-15℃下，往N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(750mg，2.44mmol)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(0.31mL，2.82mmol)，接著加入氯甲酸異丁酯(0.36mL，2.80mmol)。攪拌15分鐘後，加入1-氨基-6-(叔丁氧羰基氨基)己烷(790mg，3.65mmol，用飽和碳酸鈉水溶液處理其鹽酸鹽，並用二氯甲烷萃取而製備)的1∶1二甲基甲醯胺/四氫呋喃(4mL)溶液，所得混合物在室溫攪拌4小時。反應混合物分配在二氯甲烷和稀鹽酸之間。有機提取液用飽和碳酸鈉溶液洗滌並乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，殘餘物用快速色譜純化，用乙醚淋洗，得到固體草醯胺(560mg，45%)，部分產物用二氯甲烷/乙醚重結晶m.p.135-137℃。
元素分析 C27H43N3O6計算值C64.13，H8.57，N8.31;
實測值C64.09，H8.26，N8.22。
實施例11N′-(6-氨基己基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺N′-(6-叔丁氧羰基氨基己基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲基苯基)乙基〕草醯胺(480mg，0.95mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液和三氟乙酸(5mL)在室溫下攪拌1小時。將反應混合物減壓濃縮，殘餘物分配在二氯甲烷和飽和碳酸鈉溶液之間。將有機萃取液乾燥(碳酸鉀)並減壓除去溶劑。將殘餘物溶於二氯甲烷中並濃縮。加入乙醚和己烷並過濾混合物。將濾液放置並過濾收集產生的固體得米色粉末(241mg，63%)m.p.105-110℃。
元素分析 C22H35N3O4·1/2H2O計算值C63.74，H8.75，N10.14;
實測值C63.70，H8.24，N9.69。
實施例12N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(4-硝基苄基)草醯胺在氬氣氛中，往2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基草氨酸(231mg，0.75mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(180mg，0.94mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(231mg，1.89mmol)和對硝基苄基胺鹽酸鹽(178mg，0.94mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後分配在二氯甲烷和水之間。將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並減壓除去溶劑。殘餘物用快速色譜純化，用9∶1乙醚/二氯甲烷淋洗，得到固體(230mg，69%)，將其用乙醚/二氯甲烷重結晶m.p.148-150℃。
元素分析 C23H27N3O6計算值C62.57，H6.16，N9.52;
實測值C62.72，H6.39，N9.72。
實施例13N′-(4-乙醯氨基苄基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺
a)N′-(4-氨基苄基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛中，往N′-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-(4-硝基苄基)草醯胺(200mg，0.45mmol)的4∶5甲醇/四氫呋喃(18mL)溶液中加入甲酸銨(395mg，6.27mmol)和10%附於活性碳上的鈀(50mg)。所得混合物在室溫攪拌3小時，然後用二氯甲烷稀釋並通過硅藻土墊過濾。減壓除去溶劑並將殘餘物分配在二氯甲烷和水之間。將有機萃取液乾燥(硫酸鈉)並真空除去溶劑得白色固體(170mg，91%)，不經進一步純化便可使用。
b)N′-(4-乙醯氨基苄基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛中，往N′-(4-氨基苄基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺(170mg，0.41mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡啶(0.15mL，1.85mmol)和乙酸酐(0.15mL，1.59mmol)。所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後倒入氯仿中，用稀鹽酸洗並乾燥(硫酸鈉)。真空除去溶劑，剩餘物用甲醇/氯仿重結晶得白色固體(116mg，62%)m.p.217-218℃。
元素分析 C25H31N3O5·1/4H2O計算值C65.56，H6.93，N9.17;
實測值C65.35，H6.88，N9.27。
實施例14N′-(4-乙醯氨基苯基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺按類似前面實施例12的方法，所不同的是用4-乙醯氨基苯胺(142mg，0.95mmol)及僅1當量4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基草氨酸(231mg，0.75mmol)的溶液製得標題化合物。m.p.235-236℃元素分析 C24H29N3O5·1/4H2O計算值C65.59，H6.65，N9.56;
實測值C64.79，H6.61，N9.58。
實施例15N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛中，往草氨酸(1.76g，20mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(75mL)懸浮液中滴加N-甲基嗎啉(2.55mL，23mmol)，接著滴加氯甲酸乙酯(2.20mL，23mmol)。室溫攪拌1小時後，在5分鐘內加入2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(4.65g，20mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(30mL)溶液，並將所得混合物攪拌2小時。加入飽和氯化銨並減壓除去溶劑。固體殘餘物溶於甲醇/二氯甲烷中，依次用水，10%鹽酸，碳酸氫鈉溶液和水洗滌，乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，殘餘物用快速色譜純化，用1%異丙醇/二氯甲烷淋洗得草醯胺(1.82g，30%)m.p.175-175.5℃。
元素分析 C16H22N2O4計算值C62.73，H7.24，N9.14;
實測值C62.61，H7.32，N8.98。
實施例16N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-羥基草醯胺在0℃，氬氣中，往含有2滴二甲基甲醯胺的N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(651mg，2.12mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草醯氯(0.39mL，4.45mmol)，將得到的混合物攪拌1小時。在0℃，氬氣氛中，將該混合物加到鹽酸羥胺(591mg，8.50mmol)和三乙胺(1.75mL，12.70mmol)的1∶5水/四氫呋喃(10mL)的溶液中。反應混合物在0℃攪拌1小時，然後加熱至室溫，再攪拌2小時。將混合物分配在水和二氯甲烷之間，將有機提取液乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，殘餘物用快速色譜純化，用1∶5∶94乙酸/甲醇/二氯甲烷淋洗，得到羥基草醯胺(489mg，72%)m.p.136-137℃。
元素分析 C16H22N2O5計算值C59.62，H6.88，N8.69;
實測值C59.60，H7.18，N8.63。
實施例17N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-羥基草醯胺(a)(3-環戊氧基-4-甲氧基)苯基乙醛肟按類似前面實施例9(a)的方法，用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(1.017g，4.3mmol)溶液製得肟(978mg，90%)，產物不經進一步純化可直接使用。
(b)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-羥胺按類似前面實施例9(b)的方法，用(3-環戊氧基-4-甲氧基)苯基乙醛肟(971mg，3.9mmol)溶液製得羥胺(144mg，15%)。
(c)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-羥基草醯胺按類似前面實施例9(c)的方法，用N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-羥胺(144mg，0.6mmol)溶液製得標題草醯胺(36mg，19%)m.p.98-99℃。
元素分析 C16H22N2O5計算值C59.62，H6.88，N8.69;
實測值C59.64，H6.87，N8.55。
實施例18N′-氨基-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺按類似前面實施例10的方法，只是用1，2-二甲氧基乙烷(3mL)代替DMF作溶劑，無水肼(37mL，1.18mmol)代替1-氨基-6-(叔丁氧羰基氨基)己烷，利用N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(301mg，0.98mmol)溶液製得氨基草醯胺(48mg，15%)m.p.121-122℃。
元素分析C16H23N3O4計算值C59.80，H7.21，N13.08;
實測值C59.41，H7.31，N12.83。
實施例19N-(4-乙醯氨基苄基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺(a)N-(4-乙醯氨基苄基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺將4-乙醯氨基苯甲醛(555mg，3.40mmol)和2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(801mg，3.40mmol)於甲苯(10mL)中的混合物回流24小時，利用共沸除去水。然後減壓除去溶劑。殘餘物溶於四氫呋喃(2mL)，加入氯化氫飽和的乙醚(2mL)。5分鐘後，減壓降去溶劑。殘餘物溶於甲醇(7mL)中，向其內滴加氰基硼氫化鈉(213mg，3.38mmol)的甲醇(2mL)溶液。室溫攪拌2.5小時後，加入碳酸氫鈉水溶液，然後減壓濃縮。將剩餘物分配在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間，有機提取液乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑並將殘餘物經快速色譜純化，用3%甲醇/二氯甲烷淋洗，得到粘性黃色油狀體(1.144g，88%)。
b)N-(4-乙醯氨基苄基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺按類似前面實施例5(g)的方法，用N-(4-乙醯氨基苄基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺(1.14g，2.98mmol)溶液製得標題草醯胺產物(234mg，17%)m.p.117-120℃。
元素分析 C25H31N3O5·1/8H2O計算值C65.88，H6.91，N9.22;
實測值C65.80，H6.95，N9.15。
實施例20N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-基〕-草醯胺(a)α-溴-3-環戊氧基-4-甲氧基甲苯向3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(5.0g，22.7mmol)中加入溴化鋰(3.94g，45.4mmol)和乙腈(25mL)。溶解之後，冷卻反應混合物至0℃。緩慢加入三甲基氯化矽(4.32mL，34.0mmol)，將反應混合物溫熱至室溫，並攪拌15分鐘。將反應混合物再冷卻至0℃，滴加1，1，3，3-四甲基二矽氧烷(6.68mL，34.0mmol)。加熱所得到的混合物至室溫。攪拌2小時後，將混合物分離成兩層，移去低層，用二氯甲烷稀釋，並過濾。減壓濃縮濾液，並溶於二氯甲烷中，過濾。真空除去溶劑，得到淺褐色油狀體(6.6g，100%)，產物不必進一步純化，則可使用。
(b)(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈在氬氣氛下，向α-溴-3-環戊氧基-4-甲氧基甲苯(6.6g，23.0mmol)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，加入粉狀氰化鈉(2.5g，51.0mmol)的二甲基甲醯胺(40mL)懸浮液。將得到的混合物室溫攪拌24小時，然後傾入冷水(250mL)中，用乙醚/乙酸乙酯萃取三次。合併有機萃取液，並用水洗滌三次，乾燥(硫酸鈉)。真空除去溶劑，殘餘物用快速柱色譜純化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色油狀物(4.45g，84%)。
(c)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈在0℃和氬氣氛下，向二異丙胺(0.61mL，4.3mmol)的無水四氫呋喃(6mL)溶液中滴加溶在己烷中的正丁基鋰(2.5M，1.73mL，4.33mmol)。0℃攪拌30分鐘後，將該混合物冷卻至-78℃，以穩流方式加入3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0g，4.32mmol)的無水四氫呋喃(3mL)溶液。6分鐘後，在-78℃和氬氣氛下，通過套管將該溶液加到碘甲烷(0.64g，4.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中。將混合物加熱至室溫並攪拌過夜。真空除去溶劑，殘餘物在乙醚和稀鹽酸間分配。將醚層用稀鹽酸水溶液洗滌二次，用水洗滌一次，用稀碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，蒸去溶劑後，殘餘物經快速柱色譜純化，用2∶1的己烷/乙醚洗脫，得到無色油狀物(0.5g，47%)。
(d)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙胺向(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(0.5g，2.0mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入70%高氯酸(0.32g，2.2mmol)和10%載在活性碳上的鈀(92mg)。在50psi氫氣下，氫化所得到的混合物2小時，然後通過硅藻土板過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配，並用水洗二氯甲烷層三次，乾燥(碳酸鉀)，除去溶劑得到油狀物(0.5g，100%)。
(e)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙-1-基〕-草醯胺在氬氣氛下，向草氨酸(0.27g，3mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)懸浮液中滴加入N-甲基嗎啉(0.36mL，3.3mmol)，接著加入氯甲酸異丁酯(0.43mL，3.3mmol)。室溫攪拌1.5小時後，加入2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙胺(0.5g，2mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液。並將所得到的混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑，將固體殘餘物溶在氯仿中，連續用稀鹽酸水溶液和水洗滌並乾燥(硫酸鈉)。真空除去溶劑，殘餘物經快速柱色譜純化，用10%乙醚/氯仿洗脫。再次快速柱色譜純化，用50%乙酸乙酯/氯仿洗脫，得到所需的草醯胺(0.14g，22%);m.p.175-176℃。
元素分析 C17H24N2O4計算值C63.73，H7.55，N8.74
實測值C63.80，H7.69，N8.65。
實施例21N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-基〕-草醯胺(a)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈在0℃和氬氣氛下，向二異丙胺(1.7mL，12mmol)的無水四氫呋喃(16mL)溶液中滴加正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，4.9mL，12.8mmol)。在0℃攪拌30分鐘之後，將該混合物冷卻至-78℃，並依次加入六甲基磷醯胺(2.3mL，13.3mmole)和3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0g，4.32mmol)的無水四氫呋喃(3mL)溶液。30分鐘後，將形成的綠色溶液加熱至-20℃，並滴加碘甲烷(3.3g，23.2mmol)。將混合物加熱至室溫並攪拌過夜。真空除去溶劑，將殘餘物在乙醚和稀鹽酸水溶液之間分配。醚層用稀鹽酸洗滌二次，用水洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)。蒸去溶劑，得到無色油狀物(1.2g)，該產物不需純化，則可使用。
(b)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙胺向(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(0.9g，3.5mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入阮內鎳(50%水漿狀液，5mL，使用之前用水洗滌三次，然後用甲醇洗滌三次)和濃氫氧化銨(1.5mL)。將所得的混合物在52psi氫氣下氫化1小時，然後通過硅藻土板過濾。真空濃縮濾液。將殘餘物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配，乾燥(碳酸鉀)二氯甲烷層。除去溶劑，得到一油狀物(0.9g，98%)。
(c)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙-1-基〕草醯胺標題化合物按類似於上述實施例20，部分(e)的方法製得(0.27g，24%);m.p.108-109.5℃元素分析 C18H26N2O4計算值C64.65，H7.84，N8.38，實測值C64.60，H7.91，N8.33。
實施例22N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲硫基苯基)乙基〕草醯胺(a)3-環戊氧基-4-甲硫基苯甲醛在氬氣氛下，向3-環戊氧基-4-硝基苯甲醛(4.00g，17.0mmol)的二甲基甲醯胺(23mL)溶液中加入硫代甲醇鈉(1.32g，18.7mmol)。將所得的混合物攪拌30分鐘，然後傾入水中，用乙醚萃取四次。將合併的有機萃取液用水和飽和氯化鈉洗滌二次，乾燥(硫酸鈉)。真空除去溶劑。殘餘物經快速柱色譜純化，用梯度為15-50%乙酸乙酯/己烷溶劑洗脫，得到橙色油狀的硫醚(1.72g，43%)。
(b)3-環戊氧基-4-甲硫基-β-硝基苯乙烯按照類似於實施例1(b)的方法，用3-環戊氧基-4-甲硫基苯甲醛(1.70g，7.2mmol)溶液，得到所述的硝基苯乙烯產物(1.51g，75%)m.p.121-122℃。
(c)2-〔3-環戊氧基-4-甲硫基苯基〕乙胺按照類似於上述實施例2的方法，用3-環戊氧基-4-甲硫基-β-硝基苯乙烯(1.50g，5.4mmol)溶液，得到所述的胺(1.08g，80%)。
(d)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲硫基苯基)乙基〕草醯胺按照類似於上述實施例5(g)的方法，用2-〔3-環戊氧基-4-甲硫基苯基〕乙胺(379mg，1.5mmol)溶液得到草醯胺產物(102mg，21%)m.p.174-175℃。
元素分析 C16H22N2O3S計算值C59.60，H6.88，N8.69，S9.94，實測值C59.29，H6.75，N8.48，S9.79。
實施例23N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲基亞硫醯基苯基)乙基〕草醯胺在0℃和氬氣氛下，向高碘酸鈉(97mg，0.5mmol)的水溶液中加入N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲硫基苯基)乙基〕草醯胺(132mg，0.4mmol)的甲醇(4mL)懸浮液。處理後，得到標題碸化合物(145mg，80%)m.p.166-167℃元素分析 C16H22N2O4S·0.21H2O計算值C56.16，H6.60，N8.19，S9.37，實測值C56.17，H6.53，N8.12，S9.20。
實施例24
N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲磺醯苯基)乙基〕草醯胺在0℃和氬氣氛下，向N-〔2-(3-環戊氧基-4-(甲硫基苯基)乙基〕草醯胺(50mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)懸浮液中加入間氯過苯甲酸(79mg，0.46mmol)。攪拌45分鐘後，將混合物傾入二氯甲烷中，依次用硫酸氫鈉水溶液，水，碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，將殘餘物經快速柱色譜純化，用2%甲醇/二氯甲烷洗脫，得到所需的碸(53mg，94%)m.p.185-186.5℃。
元素分析 C16H22N2O5S·0.15H2O計算值C53.80，H6.29，N7.86，S8.98;
實測值C53.80，H6.31，N7.79，S8.70。
實施例252-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-草醯氨基丙酸乙酯(a)(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)氰基乙酸乙酯在氬氣氛中，向氫化鈉(1.32g，80%的礦物油懸浮液，44.0mmol)的甲苯(60mL)懸浮液中加入碳酸二乙酯(3.47g，29.4mmol)和(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(3.36g，14.5mmol)的甲苯(5mL)溶液。將所得的混合物加熱回流1小時，利用共沸除去乙醇。冷卻反應混合物至室溫並攪拌過夜。將混合物在冰水和乙醚之間分配。有機相用氫氧化鈉水溶液萃取。水相用稀鹽酸水溶液酸化，並用乙醚萃取。將乙醚萃取液乾燥(硫酸鈉)並真空除去溶劑。殘餘物用水/甲醇重結晶，得到產物(2.97g，68%)。
(b)3-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯向(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)氰基乙酸乙酯(0.65g，2.14mmol)的無水乙醇(100mL)懸浮液中加入70%高氯酸(0.14mL，2.36mmol)和10%鈀/碳(0.19g)。將所得的混合物在50psi氫氣下氫化2.5小時，然後通過硅藻土板過濾。真空濃縮濾液。將固體殘餘物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配，將有機層乾燥(碳酸鉀)，真空除去溶劑，得到油狀物(0.66g，100%)。
(c)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-草醯氨基丙酸乙酯按照類似於上述實施例5(g)的方法，用3-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)丙酸乙酯(0.66g，2.14mmol)溶液，得到標題化合物產物(0.13g，16%)m.p.184-184.5℃。
元素分析 C19H26N2O6計算值C60.30，H6.93，N7.40;
實測值C60.70，H6.89，N7.64。
實施例262-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-草醯氨基丙酸甲酯(a)(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)氰基乙酸甲酯按照類似於上述實施例25(a)的方法，只是用碳酸二甲酯代替碳酸二乙酯，並用(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙腈(8.6g，37.2mmol)懸浮液，得到標題化合物固體(7.45g，69%)。
(b)3-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯按照類似於上述實施例25(b)的方法，用(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)氰基乙酸甲酯溶液(2.5g，8.6mmol)，得到油狀的標題化合物(2.5g，100%)。
(c)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-草醯氨基丙酸甲酯按照類似於上述實施例5(g)的方法，用氯代甲酸異丁酯(1.9mL，14.8mmol)和3-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-丙酸甲酯(2.5g，8.6mmol)溶液，得到所需的草醯胺m.p.182.5-183℃。
元素分析 C18H24N2O6計算值C59.33，H6.64，N7.69;
實測值C59.29，H6.60，N7.61。
實施例27N-〔2-(3，4-二氟代甲氧基苯基)乙基〕草醯胺(a)N-〔2-(3，4-二苄氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯將3，4-二苄氧基苯乙胺鹽酸化物(5g，13.5mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷卻至0℃，並用三乙胺(4.15mL，29.7mmol)和甲基草醯氯(1.37mL，14.9mmol)處理。將反應在氬氣氛室溫下攪拌2小時，然後在酸性水和二氯甲烷之間分配。萃取液用稀碳酸氫鈉洗滌，乾燥(硫酸鎂)並蒸發。用乙醚和己烷研磨純化，得到褐色固體(5.2g，92%)m.p.84℃。
b)N-〔2-(3，4-二苄氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛下，將盛在Fischer-Porter高壓容器中的N-〔2-(3，4-二苄氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯(5.0g，11.9mmol)的甲醇(100mL)懸浮液冷卻至-78℃。將氨(約60mL)壓縮到容器中，封閉容器並使之達到室溫。在約60psi壓力下，室溫攪拌懸浮液17小時。將混合物冷卻至-78℃。打開容器，在氬氣流下，將劇烈攪拌的懸浮液恢復到室溫，1.5小時後，真空除去溶劑，所得固體用20%二氯甲烷/乙醚研磨，得到白色固體(4.5g，93%)m.p.187℃。
c)N-〔(2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕草醯胺向N-〔2-(3，4-二苄氧基苯基)乙基〕草醯胺(4.0g，9.89mmol)的甲醇(120mL)和二甲基甲醯胺(40mL)溶液中加入10%披鈀碳(1.0g)。將得到的混合物在55psi下氫化4小時，然後通過硅藻土板過濾。真空濃縮濾液，得到淺灰色固體(2.2g，100%)。m.p.＞210℃。
d)N-〔(2-(3，4-雙-二氟代甲氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛下，將盛在不鏽鋼反應釜中的N-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕草醯胺(336mg，1.5mmol)和無水碳酸鉀(829mg，6mmol)的二甲基甲醯胺(4mL)懸浮液冷卻至-78℃。將氯代二氟甲烷(約2mL)壓縮到反應釜中，封閉反應釜，使其達到室溫，然後在80-90℃加熱7小時。將混合物冷卻至-78℃，打開反應釜，使劇斷攪拌的懸浮液在氬氣流下達到室溫。1小時後，將混合物在二氯甲烷/異丙醇和酸性水之間分配，將有機萃取液乾燥(硫酸鈉)，並蒸發得到白色固體。快速色譜純化，用10%異丙醇/氯仿洗脫，隨後用二氯甲烷/己烷研製所得到的固體，得到白色固體(120mg，25%)m.p.153-155℃。
元素分析 C12H12F4N2O4·1/10H2O計算值C44.21，H3.77，N8.59;
實測值C44.54，H3.57，N8.64。
實施例28N-〔(3，4-二乙氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛下，將N-〔(3，4-二羥基苯基)乙基〕草醯胺(280mg，1.25mmol)，無水碳酸鉀(363mg，2.6mmol)和碘乙烷(0.22mL，2.75mmol)的二甲基甲醯胺(3mL)懸浮液在70℃加熱。4小時後，再加入碘乙烷(0.1mL)並將混合物再加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在二氯甲烷和酸性水之間分配。將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並蒸發。經快速色譜純化，用3%甲醇/氯仿洗脫，隨後用乙醚研製所得固體，得到褐色固體(99mg，28%)m.p.168-169℃。
元素分析 C14H20N2O4
計算值C59.99，H7.19，N9.99;
實測值C59.88，H7.19，N9.94。
實施例29N-〔2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺a)2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙醯胺將用實施例26(a)的方法製得的2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(2.1g，7.26mmol)的濃氫氧化銨(50mL)溶液室溫攪拌四天。最初半小時後，有稠狀白色沉澱形成。將反應冷卻至0℃，用10%鹽酸水溶液酸化至pH2-3，用二氯甲烷/甲醇萃取三次，乾燥(硫酸鎂)。真空除去溶劑，得到灰白色固體(1.75g，88%)m.p.160-162℃。
b)3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙醯胺向2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙醯胺(504mg，1.85mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入70%高氯酸(179μl，1.9mmol)和10%披鈀碳(30mg)，在50psi下氫化所得到的混合物2小時，並通過硅藻土板過濾。真空濃縮濾液。將固體殘餘物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配，並將有機層乾燥(硫酸鈉)。真空除去溶劑，並將殘餘物溶於二氯甲烷(25mL)中，用二碳酸二叔丁酯(0.5mL，2.18mmol)處理。20小時後，蒸去溶劑，殘餘物經快速色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色固體(331mg，47.4%)。
c)3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈將3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙醯胺(285mg，0.75mmol)的無水四氫呋喃(5mL)溶液用吡啶(135μL，1.66mmol)處理，並滴加三氟乙酸酐(120μL，0.83mmol)。將反應物室溫攪拌1.5小時，然後用冰驟冷，並在二氯甲烷和水之間分配。將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並濃縮。通過快速色譜純化，用3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到橙黃色油狀物(262mg，97%)。
d)3-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈將3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(256mg，0.71mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷卻至0℃，滴加三氟乙酸(1.0mL)處理，並在氬氣氛下於0℃攪拌2小時，在室溫下攪拌2小時。用固體碳酸氫鈉中和反應物，用二氯甲烷稀釋，先用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然後用水洗滌。將有機萃取液乾燥(碳酸鉀)並蒸發，得到黃色油狀物(178mg，97%)。
e)N-〔2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯將3-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈(356mg，1.37mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液冷卻至0℃，並用三乙胺(0.2mL，1.51mmol)和甲基草醯氯(0.14mL，1.51mmol)處理。將反應物在氬氣氛下攪拌0.5小時，然後在水和二氯甲烷之間分配。將萃取液乾燥(硫酸鈉)並蒸發。經快速色譜純化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色泡沫物(332mg，70%)。
f)N-〔2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)苯基〕草氨酸酯(332mg，0.96mmol)在甲醇(3mL)中用氫氧化鋰單水合物(126mg，2.88mmol)處理，並攪拌5分鐘。真空除去溶劑，所得樹脂用10%鹽酸水溶液處理，在二氯甲烷和水之間分配，並萃取，將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並蒸發，殘餘物溶於乙二醇二甲基醚(5mL)中，用N-甲基嗎啉(127mL，1.15mmol)和氯甲酸異丁酯(143mL，1.1mmol)處理。10分鐘後，將反應冷卻至0℃，加入氨飽和的乙二醇二甲醚(5-10mL)溶液。將反應在0℃攪拌0.5小時，在室溫攪拌2小時。混合物在二氯甲烷/甲醇和水之間分配，用10%鹽酸水溶液和水洗滌。將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到白色固體，通過快速色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到的白色固體用乙醚研製，過濾並乾燥(106.2mg，33%)m.p.176-177℃。
元素分析 C19H21N3O4計算值C60.96，H6.44，N12.54;
實測值C61.35，H6.81，N11.86。
實施例30N-〔3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙-2-基〕草醯胺
a)3-環戊氧基-4-甲氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯將3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(3.3g，15mmol)的冰醋酸(25mL)溶液用硝基乙烷(4.2mL，58.5mmol)和乙酸銨(1.65g，21.4mmol)處理，並在氬氣氛下加熱回流6小時。真空除去溶劑，將殘餘物在二氯甲烷和5%碳酸氫鈉之間分配。將有機層乾燥(碳酸鉀)並蒸發。通過快速色譜純化，用7∶3氯仿/己烷洗脫，得到油狀物用己烷結晶(1.05g，25.3%)。
b)2-氨基-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙烷按照類似於上述實施例2的方法，用步驟(a)所得的硝基苯乙烯(1.0g，3.61mmol)溶液，得到標題化合物產物(692mg，77%)。
c)N-〔3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-丙-2-基〕草醯胺按照類似於實施例5(g)的方法，用2-氨基-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙烷(690mg，2.77mmol)的乙二醇二甲醚溶液，得到標題化合物產物(333mg，38%)m.p.197-198℃。
元素分析 C17H24N2O4·1/2H2O計算值C63.73，H7.55，N8.74實測值C63.36，H7.23，N8.65。
實施例31
N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺a)2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙醯胺0℃下，通過緩慢加入正丁基鋰(2.5M，1.4mL)的己烷溶液處理二異丙胺(525μL，6.5mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液，並在氬氣氛下攪拌0.5小時。將反應混合物冷卻至-78℃，加入固體2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙醯胺(849mg，3.11mmol)。攪拌0.5小時後，加入碘甲烷(4.0mL，62mmol)，攪拌反應並加熱至室溫。1.5小時後，將反應混合物在乙醚和水之間分配，並用1.0M鹽酸，水洗滌，將有機萃取液乾燥(硫酸鈉)。濃縮後的粗產物經快速色譜純化，用3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體(466mg，52%)。
b)3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯胺向2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙醯胺(464mg，1.61mmol)的甲醇(25mL)溶液中加入70%高氯酸(175μL，1.9mmol)和10%披鈀碳(40mg)。將所得的混合物在50psi氫化2小時，然後通過硅藻土板過濾。真空濃縮濾液。將固體殘餘物在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液之間分配，將有機層乾燥(硫酸鈉)。真空除去溶劑，並將殘餘物溶在二氯甲烷(5mL)中，用二碳酸二叔丁酯(0.5mL，2.17mmol)處理。2小時後，蒸去溶劑，殘餘物經快速色譜純化，用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產物(487mg，77%)。
c)3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈將3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯胺(487mg，1.24mmol)的無水四氫呋喃(7mL)溶液在0℃下滴加吡啶(220μL，2.74mmol)和三氟乙酸酐(195μL，1.36mmol)處理。將反應在氬氣氛下室溫攪拌3小時，然後用冰驟冷並在二氯甲烷和水之間分配。將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並濃縮，殘餘物經快速色譜純化，用25∶75乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色固體(402mg，87%)。
d)2-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙腈將3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(400mg，1.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷卻至0℃，滴加三氟乙酸(1.35mL)處理，並在氬氣氛下於0℃攪拌1.5小時，室溫下攪拌2.5小時。反應物用固體碳酸氫鈉中和，用二氯甲烷稀釋並水洗。將有機萃取液乾燥(碳酸鉀)並蒸發，得到產物(289mg，100%)。
e)N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯將3-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(288mg，1.05mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷卻至0℃，並用三乙胺(0.13mL，1.16mmol)和甲基草醯氯(0.11mL，1.2mmol)處理。將反應在氬氣氛下攪拌0.5小時，然後在水和二氯甲烷之間分配。將萃取液乾燥(硫酸鈉)並蒸發。通過快速色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到白色泡沫物(315mg，83%)。
f)N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺將N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯(312mg，0.87mmol)的甲醇(7mL)溶液用氫氧化鋰單水合物(110mg，2.6mmol)處理並攪拌0.5小時。用10%鹽酸水溶液調節pH值至pH2，然後真空除去溶劑。將所得樹脂在二氯甲烷和水之間分配，萃取，將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並蒸發。殘餘物溶於乙二醇二甲醚(5mL)中並用N-甲基嗎啉(115mL，1.04mmol)和氯甲酸異丁酯(130mL，1.0mmol)處理。10分鐘後，冷卻反應至0℃，並向反應物中加入氨飽和的乙二醇二甲醚溶液(5-10mL)。將反應在0℃攪拌0.5小時，室溫下攪拌2小時，並在二氯甲烷/甲醇和水之間分配，用10%鹽酸水溶液和水洗滌。將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到的白色固體用乙醚研製，過濾並乾燥(84mg，28%)m.p.171-172℃。
元素分析 C18H23N3O4計算值C62.19，H6.74，N12.09;
實測值C61.99，H6.60，N11.81。
實施例32N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(4-吡啶基甲基)草醯胺按照類似於上述實施例12的方法，用N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(284mg，0.92mmol)溶液，EDAC(220mg，1.16mmol)和二甲氨基吡啶(140，1.25mmol)以及4-氨甲基吡啶，得到標題化合物產物(126mg，34%)m.p.129-131℃。
元素分析 C17H24N2O4計算值C63.73，H7.55，N8.74;
實測值C63.36，H7.23，N8.65。
實施例33N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(3-吡啶基甲基)草醯胺按照類似於上面實施例10的方法，使用被N-甲基嗎啉(130μL，1.2mmol)和氯甲酸異丁酯(147μL，1.15mmol)處理過的N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(306mg，1.0mmol)的乙二醇二甲醚(6mL)溶液和(3-氨甲基)-吡啶得到產物(42mg，11%)m.p.148-149℃。
元素分析 C22H27N3O4計算值C66.48，H6.85，N10.57;
實測值C66.11，H6.84，N10.40。
實施例34N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(4-吡啶基)草醯胺按照類似於上述實施例10和33的方法，只是使用4-氨基吡啶製得的標題化合物(45mg，12%)m.p.182℃。
元素分析 C21H25N3O4計算值C65.78，H6.57，N10.96;
實測值C65.47，H6.53，N10.93。
實施例35N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(3-吡啶基)草醯胺按照類似於上面實施例10和33的方法，只是使用3-氨基吡啶，製得標題化合物(226mg，59%)m.p.167℃元素分析 C21H25N3O4計算值C65.78，H6.57，N10.96;
實測值C65.83，H6.46，N10.91。
實施例36N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′-(2-吡啶基甲基)草醯胺按照類似於上面實施例10和33的方法，只是使用(2-氨甲基)吡啶，得到標題化合物(241mg，63%)m.p.141-143℃。
元素分析 C22H27N3O4計算值C66.48，H6.85，N10.57;
實測值C66.46，H6.86，N10.57。
實施例37N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-甲基草醯胺a)N-〔(叔丁氧羰基)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺將(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙胺(2.5g，10.62mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液用丁氧羰基酐(2.5mL，11.0mmol)處理，並在氬氣氛下攪拌2小時。真空除去溶劑，殘餘物用快速色譜純化，用1∶1乙醚/己烷洗脫得到無色油狀的產物(3.04g，85%)。
b)N-〔甲基-1-(叔丁氧羰基)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧苯基)乙基〕胺將N-〔(叔丁氧羰基)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺(1.2g，3.6mmol)的二甲基甲醯胺(10mL)溶液用氫化鈉(120mg，4.0mmol的80%分散液)處理，並在氬氣氛下室溫攪拌2小時。加入碘甲烷(300μL，4.8mmol)，繼續攪拌3小時。真空除去溶劑，將殘餘物分配到二氯甲烷和酸性水之間。將有機層乾燥(碳酸鉀)並蒸發。通過快速色譜純化，用3∶1己烷/乙醚洗脫，得到產物(680mg，54%)。
c)N-〔1-甲基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺按照類似於上面實施例11的方法，用N-〔甲基-1-叔丁氧羰基)-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺(650mg，1.86mmol)溶液，得到油狀的標題化合物(440mg，95%)。
d)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-甲基草醯胺按照上面實施例5(g)的方法，用N-〔1-甲基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕胺(330mg，1.2mmol)溶液，得到標題化合物產物(230mg，60%)。
元素分析 C17H24N2O4·1/2H2O計算值C61.99，H7.65，N8.50;
實測值C62.16，H7.53，N8.45。
實施例38N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N，N′，N′-(三甲基)草醯胺a)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′，N′-(二甲基)草醯胺按照類似於實施例10的方法，用N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(300mg，0.98mmol)的乙二醇二甲醚溶液，得到油狀的標題化合物(220mg，68%)。b)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N，N′，N′-(三甲基)草醯胺將N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N′，N′-(二甲基)草醯胺(220mg，0.66mmol)的二甲基甲醯胺(7mL)溶液用氫化鈉(33mg，0.99mmol的80%分散液)，15-冠醚-5(195μL，0.99mmol)處理，並在氬氣氛下於50℃攪拌1小時。在一分液瓶中，向四氫呋喃(20mL)中加入碘甲烷(327μL，5.3mmol)，並加入上面所得的陰離子溶液。在氬氣氛下繼續攪拌18小時。真空除去溶劑，殘餘物分配在乙酸乙酯和水之間，並用水洗5次。將有機層乾燥(碳酸鉀)並蒸發。通過快速色譜純化，用97∶3氯仿/甲醇洗脫，得到一油狀物。
元素分析 C19H28N2O4計算值C65.49，H8.10，N8.04;
實測值C63.47，H7.38，N7.56。
實施例39N-〔3-羥基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙基〕草醯胺N-〔3-羥基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙基〕草醯胺在氬氣氛下，用氯化鋰(121mg，2.8mmol)處理硼氫化鈉(104mg，2.7mmol)的乙二醇二甲醚(16mL)懸浮液，並攪拌0.5小時。加入N-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基-2-甲氧羰基草醯胺(100mg，0.27mmol)，將反應於室溫下攪拌2.5小時。真空除去溶劑，加水，鹽酸使呈酸性，並加入碳酸鈉，混合物用氯仿萃取。將產物濃縮並通過快速色譜純化，用含2.5-7%甲醇的氯仿洗脫得到產物，並用乙醚研製，得到白色固體(9mg，9%)m.p.176℃。
實施例402-甲醯氨基-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸2-甲醯氨基-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸甲酯按照類似於實施例3的方法，用3-氨基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙醯胺(100mg，0.47mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液，得到標題化合物產物(124mg，78%)m.p.164-165℃。
〔2-甲醯氨基-N-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸按照類似於上面實施例4的方法，用2-甲醯氨基-N-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-乙基草氨酸甲酯(95mg，0.26mmol)的甲醇(8mL)溶液，得到灰白色粉末產物(11mg，73%)m.p.188-190℃。
實施例41N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-〔4-乙醯氨基苯基)草醯胺a)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯在氬氣氛下，於70-75℃將甲基甲亞磺醯硫醚(2.0mL，19.1mmol)和氫氧化鈉粉末(80mg，2.0mmol)混合物攪拌0.5小時，加入3-環戊氧基-4-甲氧基苯基苯甲醛(2.0g，9.1mmol)，將反應繼續加熱1.5小時。反應物用二氯甲烷稀釋，並用0.5M鹽酸，水洗滌，將有機萃取液乾燥(碳酸鉀)並蒸發。通過快速色譜純化，用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一固體(2.5g，85%)。將固體溶於乙醇(15mL)中，用被鹽酸飽和的乙醇(1mL)處理，攪拌回流2.5小時。真空除去溶劑，殘餘物通過快速色譜純化，用95∶5乙酸乙酯/己烷洗脫得到黃色油狀產物(1.58g，63%)。
b)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.5g，5.5mmol)溶液，按照類似於實施例4的方法，只是在約65-70℃加熱1小時，得到黃色油狀物(1.4g，99%)。
c)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基-苯基)乙醯胺按照類似於實施例12的方法，用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙酸(1.4g，5.4mmol)溶液，得到黃色固體產物(884mg，44%)m.p.129-131℃。
d)2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙胺向甲硼烷(3.0mL，1.0M四氫呋喃溶液)溶液中加入2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙醯胺(255mg，0.69mmol)。混合物在氬氣氛下攪拌15分鐘。向反應物中加入6N鹽酸(5mL)，並將反應物在敞開氣氛下，於120℃攪拌1小時。將溶液冷卻至0℃，並用固體碳酸鉀(6.2g，45mmol)鹼化，加水。混合物分配到二氯甲烷和水之間，將有機層乾燥(碳酸鉀)並蒸發，得到黃色油狀物(202.7mg，70%)。
e)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙胺將2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙胺(201mg，0.7mmol)的二甲基甲醯胺(5mL)溶液用碳酸銫(456mg，1.4mmol)和環戊溴處理，並在氬氣氛下，於55-60℃攪拌4小時。將混合物過濾並分配到二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層乾燥(碳酸鉀)並蒸發。經快速色譜純化，用2∶8乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產物(227mg，91%)。
f)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-氨基苯基)乙胺按照類似於實施例13(a)的方法，用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-硝基苯基)乙胺(218mg，0.61mmol)溶液，得到紅紫色油狀的標題化合物(151mg，76%)。
g)2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-乙醯氨基苯基)乙胺將2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-氨基苯基)乙胺(119mg，0.37mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用吡啶(1滴)和10%乙酐的二氯甲烷(400μL，0.43mmol)處理。反應物在氬氣氛下攪拌1小時。將反應物分配到二氯甲烷和水之間。將有機層乾燥(硫酸鎂)並蒸發，得到產物(131mg，96%)。
h)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-(4-乙醯氨基苯基)草醯胺按照類似於實施例5(g)的方法，用2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-乙醯氨基苯基)乙胺(194mg，0.53mmol)溶液，得到固體標題草醯胺產物(7mg，3%)。
元素分析 C24H29N3O5·7/8H2O計算值C63.45，H6.80，N9.25;
實測值C63.06，H6.35，N9.66。
實施例42N-〔2-氧代-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺N-〔2-氧代-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺將重鉻酸吡啶鎓(236mg，0.63mmol)的二甲基甲醯胺(3.5mL)溶液在氬氣氛下用N-〔2-羥基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺(130mg，0.42mmol)處理，並攪拌5小時。加入乙醚(10mL)，混合物再攪拌0.5小時，然後通過矽酸鎂載體過濾。將濾液濃縮並分配到乙酸乙酯和水之間。有機層用水洗滌三次，然後乾燥(硫酸鈉)。通過快速色譜純化，用9∶1氯仿/甲醇洗脫，得到白色固體，用乙醚重結晶(40mg，29.7%)。
元素分析 C16H20N2O5·1/2H2O計算值C58.35，H6.43，N8.51;
實測值C58.89，H6.12，N8.07。
實施例43N-〔2-羥基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙烷在氬氣氛下，將3-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(7g，32mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液冷卻至-78℃，並在5分鐘內滴加甲基鋰(25mL，35.2mmol)處理。攪拌反應物1.5小時，同時加熱至室溫。加水(1.15mL，64mmol)，並真空除去溶劑。所得黃色固體暴露於高真空下10分鐘，且不需進一步純化則可使用。
1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代乙烷將2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-羥基乙烷(7.08g，32mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液用重鉻酸吡啶鎓(16.8g，44.7mmol)處理，並將混合物在氬氣氛下攪拌4.5小時。加入乙醚(800mL)，攪拌混合物0.5小時。將反應物通過矽酸鎂載體過濾，並用乙醚充分洗滌。真空除去除劑，得到橙色油狀物。通過快速色譜純化，用97∶3的二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫，得到灰白色固體(3.0g，40%)。
1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-溴乙烷在氬氣氛下，在燒瓶內放置溶解在乙酸乙酯(20mL)中的細粉狀溴化銅(Ⅱ)(3.36g，16.2mmol)並加熱回流。加入熱的1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-溴乙烷(2.0g，8.54mmol)的氯仿(20mL)溶液同時繼續回流。2.5小時後，無溴化氫逸出，將反應冷卻至室溫。再攪拌反應1.5小時，然後通過玻璃纖維濾器過濾除去淺紫色固體。濃縮濾液，殘餘物通過快速色譜純化，用8∶2己烷/乙醚洗脫，得到黃色固體(1.09g，41%)。固體不穩定，應在氬氣氛-30℃下儲藏。
1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-疊氮基乙烷用疊氮化鈉(208mg，3.19mmol)處理1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-溴乙烷(1.0g，3.19mmol)的二甲基甲醯胺(12mL)溶液，並將反應在72℃加熱1.75小時。將反應物冷卻，傾入水中並用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌並乾燥(硫酸鈉)。真空除去溶劑，得到的橙色固體在氬氣氛-30℃下儲藏(1.0g，100%)。
1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-疊氮基乙醇將1-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氧代-2-疊氮基乙烷(840mg，3.1mmol)的甲醇(40mL)溶液在氬氣氛下冷卻至0℃，並用純硼氫化鈉(232mg，6.2mmol)處理。攪拌0.25小時後，加入水(0.5mL)，15%氫氧化鈉(0.5mL)，再加入水(1mL)。將混合物過濾，濃縮，分配到二氯甲烷和水之間，萃取兩次。將有機層乾燥(碳酸鉀)並蒸發，得到無色油狀物(700mg，81.4%)。將在乙醚(20mL)中的該油狀物在氬氣氛下加到氫化鋁鋰(227mg，6.3mmol)的乙醚(20mL)懸浮液中。室溫攪拌反應2小時，然後用水(0.2mL)，15%氫氧化鈉(0.2mL)，以及水(0.6mL)處理。將混合物過濾，將濾液乾燥(硫酸鈉)並濃縮，得到白色固體(490mg，92.8%)。
N-〔2-羥基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-草氨酸甲酯冷卻(490mg，1.95mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液至-78℃，並用三乙胺(0.3mL，2.15mmol)和甲基草醯氯(0.22mL，1.95mmol)處理。反應在氬氣氛下攪拌1.5小時，然後分配到水(PH～2)和二氯甲烷之間。將萃取液乾燥(碳酸鉀)並蒸發，得到白色固體(550mg，83.6%)。
N-〔2-羥基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺將N-〔2-羥基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)苯基〕草氨酸甲酯(550mg，1.63mmol)的甲醇(15mL)溶液冷卻至-78℃，並用液氨(15mL)處理。將反應加熱至室溫並攪拌4小時。將氨蒸發並加入氯仿(20mL)。用水洗混合物，乾燥(碳酸鉀)並蒸發。通過快速色譜純化，用9∶1的氯仿/甲醇洗脫，得到白色固體(500mg，100%)m.p.180-181℃。
元素分析 C16H22N2O5·1/2H2O計算值C57.99，H7.00，N8.45;
實測值C57.99，H6.92，N8.14。
實施例44N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺a)N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-羥基苯基)乙基〕草醯胺和N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-羥基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛下，將置於玻璃壓力反應器中的N-〔2-(3，4-二羥基苯基)乙基〕草醯胺(1.0g，4.5mmol)和無水碳酸鉀(2.5g，18.1mmol)的二甲基甲醯胺(15mL)懸浮液冷卻至-78℃，將氯代二氟甲烷(約6mL)壓縮到容器中，密封反應器並使之達到室溫，混合物在該壓力下攪拌96小時。然後冷卻至-78℃，打開反應器，將劇烈攪拌的懸浮液在氬氣流下達到室溫。1小時後，將混合物分配到乙酸乙酯和酸性水之間，將有機萃取液乾燥(硫酸鎂)並蒸發。通過兩次連續快速色譜純化，用10%乙酸乙酯/乙醚洗脫，得到N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-羥基苯基)乙基〕草醯胺，為玻璃狀泡沫物(65mg，5.3%)，N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-羥基苯基)乙基〕草醯胺，為玻璃狀泡沫物(79mg，6.5%)，以及N-〔2-(3，4-雙-二氟甲氧基苯基)乙基〕草醯胺(48mg，3.3%)。
b)N-〔2-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛下，將N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-羥基苯基)乙基〕草醯胺(59mg，0.215mmol)，碳酸鉀(33mg，0.236mmol)以及溴代環戊烷(24μL，0.236mmol)的二甲基甲醯胺(3mL)混合物在100℃加熱3小時。冷卻混合物並分配到乙酸乙酯和5%碳酸鈉水溶液之間。有機萃取液用碳酸鈉水溶液洗滌並乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，殘餘物經快速色譜純化，用10%乙酸乙酯/乙醚洗脫，得到白色固體(50mg，67%)m.p.166-169℃。
元素分析 C16H20F2N2O4計算值C55.41，H5.96，N8.08;
實測值C55.63，H5.81，N8.05。
實施例45N-〔2-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)乙基〕草醯胺N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺在氬氣氛下，將由上述實施例44步驟(a)製得的N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-羥基苯基)乙基〕草醯胺(70mg，0.28mmol)，碳酸鉀(40mg，0.26mmol)及溴代環戊烷(30μL，0.29mmol)的二甲基甲醯胺(2.5mL)混合物在100℃加熱7小時。冷卻混合物並分配到乙酸乙酯和5%碳酸鈉水溶液之間，將有機萃取液乾燥(碳酸鉀)。真空除去溶劑，殘餘物經快速色譜純化，用10%乙酸乙酯/乙醚洗脫，得到白色固體(34mg，46%)m.p.164-168℃。
元素分析 C12H14F2N2O4計算值C50.00，H4.9，N9.72;
實測值C49.87，H4.91，N9.47。
下述列舉的化合物可按照類似的方法，用與上述方法的相同技術製得實施例46-N-〔2-(3-環戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)乙基〕草醯胺。m.p.166-169℃。
實施例47-N-〔2，2-二氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺。
實施例48-N-〔2-乙炔基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺。
實施例49N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸新戊醯氧基甲酯N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸新戊醯氧基甲酯將N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(125mg，0.41mmol)的二甲基甲醯胺(4mL)溶液用三乙胺(79.5μL，0.56mmol)處理，並在氬氣氛下攪拌0.75小時。用新戊酸氯甲酯(117.3μL，0.82mmol)處理反應，並在室溫下攪拌18小時。然後在70℃加熱反應1小時。將混合物溶於乙酸乙酯中，並用水洗滌四次。有機萃取液用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，乾燥(硫酸鈉)，蒸發，並在高真空下暴露18小時，得到泡沫物(150mg，85%)。
元素分析 C22H31NO7計算值C62.69，H7.41，N3.32;
實測值C62.26，H7.52，N3.27。
實施例50(N，N-二甲基氨基羰基甲基)N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸酯(N，N-二甲氨基羰基甲基)-N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸酯將N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草氨酸(125mg，0.41mmol)的二甲基甲醯胺(4mL)溶液用三乙胺(62.4μL，0.45mmol)和碘化鈉(6mg，0.04mmol)處理，並在氬氣氛下攪拌10分鐘。反應用2-氯-N，N-二甲基乙醯胺(79μL，0.45mmol)處理，並在100℃加熱5.5小時。將混合物溶於乙酸乙酯中並用水洗滌四次。將有機萃取液乾燥(硫酸鈉)，蒸發，然後在高真空下暴露18小時，得到油狀物(80mg，50.1%)。
元素分析 C20H28N2O6·1/3H2O計算值C60.29，H7.25，N7.03;
實測值C60.29，H7.27，N6.96。
以上所述充分公開了本發明，包括其優選具體實例。在此特別公開的具體實例的修改和改進都落在下述權利要求範圍內。無需進一步詳細闡述，可確信利用前面所述，本領域技術人員可以最大程度地應用本發明。因此，本文中的實施例僅用於說明本發明，並不限制本發明範圍。本發明要求保護的獨佔特性或特許方面定義如下。
權利要求
1.製備具有如下結構式的化合物及其藥物上可接受的鹽的方法
其中R1是被一至三個甲基或一個乙基任意取代的C4-C6環烷基；被1個或多個滷素任意取代的C1-7烷基，-(CH2)nCOO-(CH2)mCH3，(CH2)nO(CH2)mCH3，(CH2)pOH，-CH2C5H9，CH2-C3H5，-C5H9或
；n是2至4；m是0至2；p是2至4；X是YR2，滷素，硝基，氨基，C1-2二烷基氨基，C1-2一烷基氨基或甲醯氨基；Y是O或S(O)m′m′是0至2；R2是被1個或多個滷素任意取代的-CH3或-CH2CH3；R3是H，OR7其中R7為可被1個或多個氟任意取代的烷基，CN，F，C1-2烷基，被1個或多個氟取代的C1-2烷基，C(O)OR7，CH2NR7R8，CH2OR7，C(O)NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)NR7R8；其條件是當R3是OH時，R12是氫或CH3；R4是H、F、CN，被1個或多個氟任意取代的C1-2烷基，C(O)NR7R8，C(O)OR7；R12是氫，F，CN或被1至3個氟任意取代的-CH3，或R3和R12一起形成(=O)氧代部分；R5是H，OR7，任意取代的-(CH2)mAr，或任意取代的C1-6烷基；Ar是2-，3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-咪唑基，嗎啉代或苯基；R6是′OR8，NR7OR7，NR7-NR7R8，NR7R8，-OCH2-NR7C(O)R11-OCH2C(O)NR9R10，-OCH(R7)-OC(O)C1-4烷基，-OCH(R7)-C(O)OC1-3烷基；
R7是氫或C1-3烷基；R8是氫，C1-3烷基或芳基；R9是氫，CH3，CH2CH3或CH2CH2OH；R10是氫，CH3，CH2CH3，CH2CH2OH或CH2CONH2；R11是CH3或苯基；q是0或1；其條件是當R6是OH或OCH3，X是YR2且R2是CH3或CH2CH3，Y是氧時，R1不是C2-4烷基；該方法包括a.將式(4)化合物，其中R1，R5，X和R12如上述式(1)中所述，R3不是-CH2NR7R3，除非用合適的氨基保護基保護；R4不是C(O)OH，除非被合適地保護；
式(4)與式(7)的活化的草氨酸衍生物反應
其中X2是活性基團；R6如式(1)定義，生成式(1)化合物，其中R3不是CH2NR7R8，除非被保護；並任意地脫保護；或b).將如上所述的式(4)化合物與i).式ROC(O)C(O)X1的烷基或芳基草醯滷，其中R是烷基或芳基，X1是滷素，和鹼一起反應ii).式X3-O-C(O)C(O)-R6的混合酐反應，其中R6同式(1)下面的定義，X3是R(O)-或RO-C(O)-，R是烷基或芳基，得到如上定義的式(1)化合物；iii).式X3-C(O)-C(O)-R13的混合酐反應，其X3是RC(O)或RO-C(O)-，R13是烷基或芳基，得到式(8)化合物
式(8)其中各項如上述式(1)中定義，R13是烷基或芳基，將它與氨，任意取代的胺，任意取代的羥胺或任意取代的肼反應生成最終的式(1)化合物；且任意地脫保護；或c.水解如上所述的式(8)化合物，當X是氨基或一烷基胺官能團時它必須被保護，生成R13是H的式(8)化合物，將其與滷化劑如醯基滷，草醯氯或磷醯氯反應生成活化酸，然後將它與氨，任意取代的胺，任意取代的羥胺或任意取代的肼反應得到最終的式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；且任意地脫保護；或d.水解如上所述的式(8)化合物，當X是氨基或一烷基胺官能團時它必須被保護，生成R13是H的式(8)化合物，然後將其與合適的鹼及滷代甲酸烷基酯，滷代甲酸芳基酯或滷代甲酸芳烷基酯和氨，任意取代的胺，任意取代的羥胺或任意取代的肼反應得到最終的式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；且任意地脫保護；或e.水解如上所述的式(8)化合物生成R13是H的式(8)化合物，然後將其與氨，任意取代的胺，任意取代的羥胺或任意取代的肼以及式R14N=C=NR15化合物，其中R14和R15獨立地選自烷基；環烷基如環已基或二環已基；烷基(一或二烷基氨基)如EDAC；芳基或芳烷基，進行反應得到式(1)化合物，其中R6是胺或取代的胺的衍生物；或f.將式(9)化合物還原並脫保護，其中R4不是H；R1，X和R3如上面式(1)中所述，其條件是若X是氨基或一烷基胺則它需被保護；以及Z是合適的氨基保護基；
式(9)然後將所得化合物用上述步驟(a)至(e)的任一方法進行反應或g.還原式(9)化合物，其中R4不是H，R4不是C(O)OH或C(O)NH2或C(O)NHR7；R1，X和R3如上面式(1)中所述，其條件是若X是氨基或一烷基胺則它需被保護，得到相應的式(4)化合物；或當Z是含保護基團的羰基如N一甲醯基時，將式(9)化合物在還原之前用烷基-L基團，其中L是離去基團，在強位阻鹼或金屬氫化物存在下進行烷基化，接著脫保護，得到相應的式(4)化合物，其中R5是烷基，R4不是氫；然後將所得化合物用上述步驟(a)至(e)的任一方法進行反應；或h.醯化式(4)化合物，其中R4不是H，C(O)OH或C(O)NHR7；然後將所得的式(4)化合物用烷基-L基團，其中L是離去基團，在強位阻鹼或金屬氫化物存在下進行烷基化，接著脫保護，得到相應的R5是烷基的式(4)化合物；然後將所得化合物用上述步驟(a)至(e)的任一方法進行反應；或i.將式(4)化合物其中R4如式(1)中定義但不是C(O)OH，與合適的取代的酐進行反應生成相應的亞胺，然後將其還原生成如上所述的式(1)化合物，其R5含有直接與氨基官能團連接的亞甲基的部分；j.(i)將式(4)化合物其中R4不是C(O)NR7R8且R7和R8均為氫，R3是CONH2，進行保護，例如通過氨基甲酸酯的形式進行保護；將所得的式(4)化合物進行脫水而生成相應的腈；將該化合物脫保護並進一步用上述步驟(a)至(e)中的任一方法將相應的一或二氰基式(4)胺進行反應得到式(1)化合物；或(ii)將式(4)化合物其中R3、R4和R12中的一個或多個是CONH2進行保護，例如通過氨基甲酸酯的形成進行保護；將所得的式(4)化合物進行脫水而生成相應的腈；將該化合物脫保護並進一步用上述步驟(a)至(e)中的任一方法將相應的含氰基式(4)化合物的胺進行反應得到式(1)化合物；或k.將X是脫保護的氨基的式(1)化合物進行反應並甲醯化得到X是甲醯胺的式(1)化合物；或l.將X是脫保護的氨基的式(1)化合物進行重氮化取代或胺的生氮化反應生成X是Br或I的式(1)化合物；或m.將X是脫保護的氨基的式(1)化合物進行胺的氧化反應生成X是NO2的式(1)化合物。
2.製備如上所述的式(1)化合物的方法，該方法包括a.將式(6)化合物，其中R3和R12是H;R1和X如上述的式(1)中定義
式(6)與強位阻鹼和合適的取代的異氰酸酯試劑反應製得R3是CONR7R8的式(6)化合物;將所述的式(6)化合物還原並將所得的胺官能團進行保護;然後將該化合物還原或脫水後還原，製得R3是CH2NR7R8的式(6)化合物，然後將其進行保護，並用權利要求1中的步驟a至e和i至j中的任一方法進一步進行反應，得到式(1)化合物;然後任意地脫保護;或b.將式(6)化合物，其中R3和R12是H，R1如上所述的式(1)中定義，X是用除Br.I.氨基，甲醯氨基或NO2之外的基團代替的，與強位阻鹼以及具有除CH2NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)CNR7R8之外的R3基團的親電子試劑如碳酸二乙酯，甲基碘或溴代二氟甲烷，進行反應製得R3不是CH2OR7，CH2NR7R8或CH2NR7C(O)C(O)CNR7R8的式(1)化合物;或c.將式(6)化合物，其中R3和R12是H，R1如上述的式(1)中定義，X是用除Br、I、氨基，甲醯氨基或NO2之外的基團代替的;與強位阻鹼或金屬氫化物進行反應，接著用合適的取代的滷代甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯處理，製得相應的式(6)化合物其中R3或R12之一為-CO2烷基;或任意地將所得化合物與強位阻鹼或金屬氫化物進一步反應，接著用合適的取代的滷代甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯處理，製得相應的式(6)二取代的-CO2烷基衍生物;或d.將式(6)化合物，其中R3和R12是H;R1如上述的式(1)中定義，X是用除Br，I，氨基，甲醯氨基或NO2之外的基團代替的;與強位阻鹼或金屬氫化物進行反應，接著用合適的取代的滷代甲酸烷基酯或碳酸二烷基酯處理，製得相應的式(6)化合物其中R3或R12之一為-CO2烷基;或任意地將所得化合物與強位阻鹼或金屬氫化物進一步反應，接著用合適的取代的烷基-L，其中L是離去基團，如滷化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯處理，製得相應的式(6)衍生物，其中R3或R12之一為烷基及R3或R12之一為-CO2烷基;或e.將式(6)化合物，其中R3和R12是H;R1如上述的式(1)中定義，X是用除Br、I、氨基，甲醯氨基或NO2之外的基團代替的;與2當量的強位阻鹼或金屬氫化物以及2當量合適的取代的烷基-L-基團，其中L是離去基團，如滷化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯進行反應，製得相應的式(6)化合物其中R3和R12均為烷基;或f.將式(6)化合物，其中R3和R12是H，R1如上述的式(1)中定義，X是用除Br、I、氨基，甲醯氨基或NO2之外的基團代替的;與強位阻鹼或金屬氫化物，六甲基磷醯胺(HMPA)和烷基滷進行反應，製得相應的式(6)化合物其中R3和R12之一為烷基;或任意使用2摩爾量的HMPA製得相應的式(6)化合物其中R3和R12均為烷基;或g.將上述步驟a至f中任一步驟所製得的式(6)的一腈化合物進行還原;然後用上面權利要求1的步驟a至j中的任一方法進行反應製得式(1)化合物;可將其任意地脫保護;或h.將上述步驟c製得的式(6)化合物其中R3和R12之一或兩者是C(O)2R，進行還原，接著用保護基R5′保護所得的胺;將所得的酯醯胺化;將該化合物脫保護，用上述權利要求1的步驟a至h中的任一方法進行反應製得式(1)化合物;所述化合物可任意地進一步脫保護。
3.根據權利要求1的方法，步驟a中的反應是在非親核鹼存在下進行。
4.根據權利要求1的方法，其中步驟d中的鹼是三乙胺。
5.根據權利要求2的方法，其中位阻鹼是二異丙基胺化鋰(LDA)或六甲基二矽氮烷基鋰(LiHMDS)。
6.根據權利要求1的方法，其中異氰酸酯是三甲基甲矽烷基異氰酸酯。
7.根據權利要求1或2的方法，其中氨基保護基是叔丁羰基(BOC)。
8.根據權利要求1的方法所製得的化合物，其中X2活性基團選自Cl，Br，OCH2CH3，OC(O)CH3，OC(O)CF3，-O-C(O)OC1-3烷基，-O-C(O)OCH2C1-4烷基。
9.根據權利要求1至8的方法所製得的化合物，其中R1是環戊基或被1個或多個氟任意取代的C1-4烷基;X是YR2。
10.根據權利要求9的方法所製得的化合物，其中R3和R12是氫，-CH3，氟或CN。
11.根據權利要求10的化合物，其中R6是OCH3，NR7R8，OH，NHOH，-NH-NR7R8，
;R7是氫。
12.根據權利要求11的化合物，其中R5是H，OH，CH3或任意取代的-(CH2)mAr;Ar是苯基或2-，3-或4-吡啶基。
13.根據權利要求12的化合物，其中R4是CH3或氫。
14.根據權利要求1至8的方法所製得的化合物，其中X是YR2;Y是氧;R1是環戊基，-CF3，-CHF2，-CH3，-CH2CHF2或CF2CHF2;R2是-CF3，-CHF2，-CH3或-CH2CHF2或CF2CHF2;R3是F，H，-CH3，-C(O)OCH3，-C(O)OCH2CH3，-CONH2，-CH2OH或-CN;R12是H，F，-CN或-CH3;R4是氫或CH3;R5是H，OH，CH3和CH2-(p-NHC(O)CH3-C6H4)，-(p-NHAc-C6H4);和R6是OCH3，OH，-NHOH，-NH-R7R8，NR7R8，
15.根據權利要求14的化合物，其中R1是環戊基，-CH3或CF3;R2是-CHF2或-CH3，R3是氰基，氫或甲基。
16.根據權利要求15的化合物，其中R6是NH2，N(CH3)2，-OH，OCH3或NHOH。
17.根據權利要求1的方法所製得的化合物，它們是N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)丙基〕草醯胺;N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙基〕草醯胺;N-〔2-氰基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;N-〔2-氰基-2-甲基-2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;N-〔2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕-N-甲基草醯胺;N-〔2-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;N-〔2-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)乙基〕草醯胺;或N-〔2，-(3，4-雙二氟甲氧基苯基)乙基〕草醯胺。
18.一種抑制哺乳動物TNF產生的藥物組合物，該藥物組合物包括根據權利要求1的方法所製得的式(1)化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
19.一種抑制哺乳動物的PDE IV的藥物組合物，該藥物組合物包括根據權利要求1的方法所製得的權利要求17所述化合物或其藥物上可接受的鹽以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發明描述了新的草醯胺衍生物，它們能抑制TNF的產生，因而用於治療由TNF產生而介導或加重的病症。本發明的化合物也可用作PPE IV抑制劑，因此用於治療由它介導或加重的病症。
文檔編號A61K31/165GK1060652SQ91105329
公開日1992年4月29日 申請日期1991年7月10日 優先權日1990年7月10日
發明者P·E·本德, S·B·克裡斯藤森, K·M·埃瑟爾, C·J·福斯特, M·D·瑞安, P·L·西蒙 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司