烷基化受阻磺醯胺的方法

2024-01-30 17:06:15

專利名稱：烷基化受阻磺醯胺的方法
技術領域：
本發明涉及通過麥可加成丙炔酸酯烷基化受阻磺醯胺的方法和在該方法中製備的新的中間體。該反應的產物可轉化成基質金屬蛋白酶抑制劑。
基質金屬蛋白酶(MMP)的抑制劑可用於治療下列疾病屬於公知內容，這些疾病選自關節炎(包括骨關節炎和類風溼性關節炎)、炎症性腸疾病、節段性迴腸炎、肺氣腫、急性呼吸窘迫症候群、哮喘、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆病、器官移植毒性、惡病質、過敏反應、接觸性過敏反應、癌症、組織潰瘍、再狹窄、牙周疾病、大皰性表皮鬆懈、骨質疏鬆、人工關節移植物的松馳、動脈硬化(包括動脈斑破裂)、主動脈病、(包括腹部主動脈病和腦部主動脈病)、充血性血力衰竭、心肌梗塞、中風、腦缺血、腦外傷、骨髓損傷、神經變性(急性和慢性)、自身免疫疾病、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森病、偏頭痛、抑鬱症、外圍神經病、痛、腦澱粉樣血管病、親精神或識別增強、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、眼血管生成、角膜損傷、黃斑變性、非正常傷口癒合、燒傷、糖尿病、腫瘤發病、腫瘤生長、腫瘤轉移、角膜斑痕形成、鞏膜炎、愛滋病、膿毒病、膿毒性休克和其他以抑制金屬蛋白酶或ADAM(包括TNF-α)表達為特徵的疾病。另外，由本發明的化合物和方法製備的產物可以與標準的非甾族消炎藥(下文稱作NSAID』S),COX-2抑制劑和用於治療關節炎的止痛藥結合使用，並且可以在治療癌症中與細胞毒藥例如阿黴素、柔紅酶素、順鉑、依託泊苷、紫杉酚、taxotere和生物鹼，如長春新鹼結合。
文獻中已敘述了可通過本發明的方法製備的烷基磺醯胺。分別在1996年3月7日和1998年2月26日公開的PCT申請WO96/27583和WO98/07697提到芳基磺醯異羥肟酸。上述參考文獻提到的製備磺醯胺所用的方法不同於本發明所述的那些方法。上述每篇參考出版物在此完全引入作為參考。
本發明涉及下式化合物
Ⅳ其中R1是(C1-C6)烷基或視具體情況而定取代的苄基；R2和R3獨立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元環烷基，吡喃-4-基環或下式的雙環
其中星號表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的每個(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分可在每個環的任何可形成附加鍵的環碳原子上被一個或多個取代基視具體情況而定地取代，該取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是氫、(C1-C6)烷基或適合的保護基。
優選的式Ⅳ化合物是這樣的化合物，其中R2和R3一起形成環丁基、環戊基、吡喃-4-基環或下式的雙環
其中星號表示R2和R3所共有的碳原子；和其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。本發明還涉及製備下式化合物的方法，
Ⅳ
其中R1,R2,R3,Q和Y如上定義；該方法包括，在鹼，例如氟化四丁銨、碳酸鉀、叔胺和碳酸銫，優選氟化四丁銨，和極性溶劑，例如四氫呋喃、乙腈、叔丁醇、叔戊醇和N,N-二甲基甲醯胺，優選四氫呋喃存在下，式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應
Ⅴ其中R1是視具體情況而定被取代的苄基；和R2,R3,R4和Q如上定義；
Ⅵ其中Y是(C1-C6)烷基。
本發明還涉及一種方法，該方法包括在溶劑，例如醇或四氫呋喃，優選乙醇中用下述還原劑還原所述下式化合物
Ⅳ其中R1,R2,R3,Y和Q如上定義；所述還原劑是，例如鈀催化劑和氫源，優選在鈀/碳上的氫，形成下式化合物
Ⅲ其中R5是氫；和R2,R3,Y和Q如上定義。
本發明還涉及一種方法，該方法還包括其中R5是氫的所述式Ⅲ化合物與胺如二環己胺反應形成胺鹽，例如式Ⅲ化合物的二環己基銨鹽。
用作Y取代基的術語「保護基」如Greene和Wuts所著《有機合成法中的保護基》(John Wiley Sons,Inc.,Wiley Interscience第二版，1991)中所述。
除非另有說明，本文所用的術語「烷基」包括具有直鏈、支鏈或環部分或其混合部分的飽和單價烴基。
本文所用的術語「烷氧基」包括O-烷基，其中「烷基」如上定義。
除非另有說明，本文所用的術語「芳基」包括由芳烴通過除去一個氫衍生的有機基團，例如苯基或萘基。
除非另有說明，本文所用的術語「雜芳基」包括由芳香雜環化合物通過除去一個氫衍生的有機基團，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基(pyroyl)、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯並咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、吡唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯並噻唑基或苯並噁唑基，優選的雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、異噁唑基、噻唑基或噁唑基，最優選的雜芳基包括吡啶基、呋喃基或噻吩基。
除非另有說明，本文所用的術語「醯基」包括式R-(C=O)-所示基團，其中R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，術語「烷基」或「芳基」定義如上。
本文所用的術語「醯氧基」包括O-醯基，其中「醯基」定義如上。
式Ⅳ中的曲線(即「ξ」)表示羧基可以以順或反構型存在。
式Ⅳ化合物可以具有手性中心，因此可以不同的非對映或對映形式存在。本發明涉及式Ⅳ化合物的所有的旋光異構體、互變體和立體異構體及其混合物。優選的是，式Ⅰ』化合物以下式的外異構體(exo isomer)形式存在。Ⅰ
下列反應流程說明了本發明化合物的製備過程，除非另有說明，反應流程和隨後的詳述中的n,R1、R2,R3,Q和Z定義如上。
反應流程1
反應流程1(續)
流程1表示式Ⅰ基質金屬蛋白酶抑制化合物的製備形式。
參考流程1，通過與就地形成的甲矽烷基化胲反應，然後用酸處理，由式Ⅱ化合物製備式Ⅰ化合物。明確地說，就地形成的甲矽烷基化胲化合物是通過在鹼存在下鹽酸胲或硫酸胲，優選鹽酸胲與((C1-C4)烷基)3甲矽烷基滷化物反應形成O-三甲基甲矽烷基羥基胺、N,O-雙三甲基甲矽烷基羥胺或其混合物來製備的。適合的鹼包括吡啶、2,6-二甲基吡啶或二異丙基乙胺，優選吡啶。在溫度為約0-約22℃(即室溫)下進行該反應約1-約12小時，優選約1小時。適合的酸包括鹽酸或硫酸，優選鹽酸。
所述的式Ⅱ化合物(優選未分離的)是在惰性溶劑如二氯甲烷或甲苯中通過與草醯氯或亞硫醯氯，優選草醯氯和催化劑，優選約2％N,N-二甲基甲醯胺反應由其中R5是氫的式Ⅲ化合物製備的。反應是在約0-約22℃(即室溫)下進行約1-約12小時，優選約1小時。
其中R5是氫的式Ⅲ化合物可通過在極性溶劑中還原反應由其中R1是視具體情況而定被取代的苄基的式Ⅳ化合物製備。適合的還原劑包括具有氫源的鈀催化劑，例如鈀上氫、載鈀碳上氫或碳上氫氧化鈀，優選載鈀碳上氫。適合的溶劑包括四氫呋喃、甲醇、乙醇和異丙醇及其混合物，優選乙醇。上述反應在約22℃(即室溫)下進行1-7天，優選約2天。
可通過用含有可接受的陽離子(例如鈉、鉀、二環己胺、鈣和鎂，優選二環己胺)的水溶液或鏈烷醇溶液處理，然後優選在降低的壓力下蒸發得到的溶液至幹或者過濾沉澱物，優選二環己胺鹽沉澱物，由其中R5是氫的式Ⅲ化合物製備其中R5不是氫的式Ⅲ的化合物，例如質子化的胺(如質子化的伯胺、仲胺或叔胺)、鹼金屬或鹼土金屬。
其中R1是(C1-C6)烷基或視具體情況而定取代的苄基的式Ⅳ化合物可在極性溶劑中在鹼存在下通過麥可加成到丙炔酸酯由其中R1是視具體情況而定取代的苄基的式Ⅴ化合物製備。適合的丙炔酸酯是式H-C≡C-CO2Y化合物，其中Y是(C1-C6)烷基。式H-C≡C-CO2Y化合物是市售的，或者可由本領域普通技術人員已知的方法製備。適合的鹼包括氟化四丁基銨、碳酸鉀、叔胺和碳酸銫，優選氟化四丁基銨。適合的溶劑包括四氫呋喃、乙腈、叔丁醇、叔戊醇和N,N-二甲基甲醯胺，優選四氫呋喃。上述反應在約-10℃-約60℃，優選0-約22℃(即室溫)下進行。得到的式Ⅳ化合物是與烯烴雙鍵相關的幾何異構體(即順和反異構體)混合物；不必分離該異構體。
可在質子溶劑如乙醇、甲醇或水或如水和乙醇、水和甲苯或水和THF的混合物中使用鹼如氫氧化鈉皂化其中Y是(C1-C6)烷基的所述式Ⅰ化合物成為游離酸(即Y是氫)。優選的溶劑體系是水和甲苯。該反應進行30分鐘至24小時，優選約2小時。
其中R1是視具體情況而定取代的苄基的式Ⅴ化合物可根據本領域已知的方法製備。可用本發明的方法製備的烷基磺醯胺和式Ⅴ的原料也在文獻中有介紹。分別於1996年3月7日和1998年2月26日公開的PCT公開文本WO96/27583和WO98/07697提到了芳基磺醯異羥肟酸。上述每個參考出版物在本文完全引入作為參考。
其中R2和R3是四氫吡喃-4-基或下式雙環的式Ⅴ化合物可用類似於實施例2和3的方法製備，
其中星號表示R2和R3所共有的碳原子。
在性質上是鹼性的式Ⅰ化合物可與各種無機酸和有機酸形成各種不同的鹽，儘管這些鹽對動物給藥必須是藥物上可接受的，但在實踐中通常希望先從反應混合物中以藥物上不可接受的鹽形式分離出式Ⅰ化合物，然後通過採用鹼性試劑處理簡單地將該藥物上不可接受的鹽轉化回遊離的鹼化合物，然後將游離的鹼轉化成藥物上可接受的酸加成鹽。在含水溶劑介質或適合的有機溶劑如甲醇或乙醇中用基本等量的選擇的無機酸或有機酸處理該鹼化合物可容易地製備本發明的鹼化合物的酸加成鹽。通過精心地蒸發溶劑，得到所需的固體鹽。
用於製備本發明鹼化合物的藥物上可接受的酸加成鹽的酸是這樣的酸，該酸可形成無毒的酸加成鹽，即該鹽含有藥物上可接受的陰離子，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和pamoate(即，1,1』-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)。
在性質上也是酸性的式Ⅰ的那些化合物可以與各種藥物上可接受的陽離子形成鹼式鹽。這些鹽的例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。所有的這些鹽都可用常規技術製備。用作製備本發明藥物上可接受的鹼式鹽的試劑的鹼是與本文所述的式Ⅰ酸性化合物可形成無毒鹼式鹽的那些鹼。這些無毒鹼式鹽包括由如鈉、鉀、鈣和鎂等的藥物上可接受的陽離子衍生的那些鹼式鹽。用含有所需藥物上可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物，然後優選在減壓下蒸發得到的溶液至乾燥可容易地製備這些鹽。另外，也可通過將酸性化合物的低級鏈烷溶液與所需的鹼金屬醇鹽一起混合，然後以與上述相同的方式將得到的溶液蒸發至乾燥來製備這些鹽。在這兩種情況下，為了確保反應完全和最大的產物收率，優選使用化學計量試劑。
根據本領域普通技術人員已知的體外測定試驗可確定式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽(下文還稱作活性化合物)對抑制基質金屬蛋白酶或ADAMs(例如抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產生)的能力，和因此顯示它們治療以基質金屬蛋白酶或ADAM(例如腫瘤壞死因子的產生)為特徵的疾病的效果。下面的一個試驗例子顯示了本發明方法製備的最終產物的人體膠原酶的抑制試驗。
生物試驗人體膠原酶(MMP-1)的抑制使用下列比例用胰蛋白酶活化人體重組膠原酶10μg胰蛋白酶/100μg膠原酶。在室溫下培養胰蛋白酶和膠原酶10分鐘，然後加入5倍過量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制劑。
將10mM抑制劑儲液混合於二甲亞碸中，然後按照下列方案稀釋10mM→120μM→12μM→1.2μM→→0.12μM然後將每種濃度的25微升溶液一式三份加入到96孔顯微螢光板的適當孔中。加入酶和基質後抑制劑的最終濃度將是1∶4的稀釋度。在D1-D6孔中放入陽性對照物(酶，無抑制劑)，在D7-D12孔中放入空白物(無酶，無抑制劑)。
將膠原酶稀釋至400ng/ml，然後將25μl加入到顯微螢光板的適當孔中。該試驗中的膠原酶的最終濃度為100ng/ml。
將基質(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)製成5mM在二甲亞碸中的原液，然後在試驗緩衝劑中稀釋至20mM。通過在顯微螢光板的每個孔中加入50μl基質得到10μM最終濃度開始進行試驗。
在0時刻和隨後的20分鐘間隔讀取螢光讀數(360nM激發，460nm發射)，試驗在室溫下進行，一般的試驗時間為3小時。
然後對空白和含有樣品的膠原酶(平均一式三份的測定數據)作螢光對時間的曲線圖。選擇提供好信號(空白)的時間點和在曲線的直線部分(通常在120分鐘周圍)的時間點確定IC50值。零時刻用作每種化合物在每種濃度下的空白，從120分鐘的數據減去這些值。將數據以抑制劑濃度對％對照物(抑制劑螢光除以單獨膠原酶的螢光×100)作圖。由給出對照物50％的信號的抑制劑濃度確定IC50值。
如果記錄的IC50值＜0.03，那麼抑制劑是在0.3μM,0.03μM,0.03μM和0.003μM的濃度下試驗的。
下列實施例說明本發明化合物的製備過程。熔點是未校正的。NMR數據以ppm(δ)記錄，並且參考來自樣品溶劑(氘氯仿，除非另有說明)的氘鎖峰信號。使用工業試劑不需進一步純化。THF是指四氫呋喃。DMF是指N,N-二甲基甲醯胺。色譜是指使用32-63mm矽膠進行的柱色譜，並在氮氣壓(快速色譜法)條件下進行。室溫是指20-25℃。為了方便起見以及為了使收率最大化，在氮氣氛下進行所有的非含水反應。減壓下濃縮是指使用旋轉蒸發器。
實施例13-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸A)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基]環戊烷羧酸苄酯將11.0毫升(0.079摩爾，2.5當量)三乙胺加入到在113毫升甲苯中的12.41克(0.032摩爾)1-氨基環戊烷羧酸苄酯、甲苯-4-磺酸鹽(可根據例如US4745124所述的那些方法製備)和10.0克(0.035摩爾，1.1當量)4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯(根據製備3製備)的混合物中，在室溫下攪拌得到的混合物過夜，用2N鹽酸(2×100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鈉乾燥，並濃縮至30毫升。在3小時內逐滴加入149毫升己烷，得到固體沉澱物，在0℃將該沉澱物粉碎1小時，過濾得到12.59克(85％)1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基)環戊烷羧酸苄酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),7.30-7.39(m,5H),7.06-7.12(m,2H),6.99-7.04(m,2H),6.93-6.97(m,2H),5.15(s,1H),5.02(s,2H),2.04-2.13(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.62-1.69(m,4H).
將4.0克樣品在4毫升乙酸乙酯和40毫升己烷的混合物中粉碎過夜，得到3.72克(93％回收率)1-(4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基)環戊烷羧酸苄酯的淺黃褐色固體，熔點為97.0-97.5℃。
B)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯]氨基}環戊烷羧酸苄酯在1℃下用53.2毫升(53.2毫摩爾，1當量)在四氫呋喃(1M)中的氟化四丁銨溶液對25.0克(53.2毫摩爾)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基]環戊烷羧酸苄酯和10.8毫升(106毫摩爾，2當量)丙炔酸乙酯在200毫升無水四氫呋喃中的溶液處理45分鐘。使得到的溶液緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。在減壓下用甲苯替換四氫呋喃，用水和鹽水洗滌甲苯溶液，用甲苯稀釋至600毫升，並與90克矽膠一起攪拌3小時，過濾並濃縮得到25.14克(83％)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯]氨基}環戊烷羧酸苄酯的桔色油。1H NMR(CDCl3)顯示1.5∶1反/順比。
Transδ7.74-7.78(m,2H),7.72(d,J=14Hz,1H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.78-6.84(m,2H),5.44(d,J=14Hz,1H),5.11(s,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).Cisδ7.68-7.72(m,2H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.86-6.91(m,2H),6.47(d,J=8.1Hz,1H),5.90(d,J=8.1Hz,1H),5.11(s,2H),3.93(q,J=7.2Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).
C)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸用2.5克50％水潤溼的10％載鈀碳催化劑處理在25毫升乙醇中的2.50克(4.4毫摩爾)1-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸苄酯溶液，並在53psi(磅/英寸2)氫氣下搖動21小時，過濾除去催化劑並用乙醇(4×25毫升)洗滌，將濾液和洗液合併，並在減壓下濃縮得到1.74克(82％)粗的1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸的粘性油。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),6.94-7.09(m,6H),4.09(q,J=7.2Hz,2H),3.56-3.60(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.33-2.39(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.56-1.63(m,2H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).
D)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸，二環己基銨鹽在室溫下用1.28毫升(6.5毫摩爾，1當量)二環己胺處理在30毫升乙醇中的3.10克(6.5毫摩爾)粗1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸溶液，在5分鐘內產生固體。在室溫下攪拌該混合物過夜，然後在0℃下攪拌5小時。過濾分離出白色固體，用10毫升冷乙醇洗滌，並空氣乾燥，得到2.89克(67％)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸，二環己基銨鹽。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.91(m,2H)6.99-7.09(m,4H),6.90-6.94(m,2H),5.3(brs,2H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),3.54-3.59(m,2H),2.88-2.95(m,4H),2.31-2.38(m,2H),1.95-2.22(m,6H),1.68-1.77(m,6H),1.53-1.60(m,4H),1.40-1.50(m,4H),1.21(t,J=7.1Hz,3H),1.14-1.22(m,6H).Mp164.5-165.9℃.
E)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸在室溫下用30毫升2N鹽酸處理在30毫升二氯甲烷中的3.0克(4.5毫摩爾)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸，二環己基銨鹽溶液，立即產生固體沉澱。在室溫下攪拌該混合物3小時，過濾固體，用二氯乙烷萃取水相，用水洗滌合併的有機相，用硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，得到2.2克(100％)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸的透明油。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.68(bs,1H),7.76-7.80(m,2H),7.25-7.31(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.03-7.08(m,2H),4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.48-3.54(m,2H),2.64-2.70(m,2H),2.13-2.21(m,2H),1.90-1.98(m,2H),1.52-1.59(m,4H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
F)3-{(1-氯羰基環戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}丙酸乙酯在室溫下用1.4毫升(17毫摩爾，1.1當量)草醯氯和0.02毫升(0.3毫摩爾，0.02當量)二甲基甲醯胺處理在73毫升二氯甲烷中的7.26克(15.1毫摩爾)1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸溶液，產生一些氣泡，並攪拌過夜。不需分離即可將得到的3-{(1-氯羰基環戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}丙酸乙酯溶液用於製備3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯。
在減壓下將以類似方式製備的3-{(1-氯羰基環戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}丙酸乙酯濃縮成油。
1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H),6.97-7.12(m,6H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.55-3.59(m,2H),2.68-2.72(m,2H),2.47-2.53(m,2H),1.95-2.02(m,2H),1.71-1.76(m,4H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯在0℃下用5.8毫升(45毫摩爾，3.0當量)三甲基甲矽烷基氯處理在9.2毫升(114毫摩爾，7.5當量)無水吡啶中的1.37克(19.7毫摩爾，1.3當量)鹽酸胲溶液，使白色固體沉澱。使混合物升溫至室溫過夜，然後將該混合物冷卻至0℃，並用如上製備不需分離的在73毫升二氯甲烷中的7.54克(15.1毫摩爾)3-{(1-氯羰基環戊基)-[4-(4-氟苯氧基)-苯磺醯基]氨基}丙酸乙酯溶液處理，使放熱至約8℃。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，並在室溫下攪拌約1小時。然後用50毫升2N含水鹽酸處理反應物並在室溫下攪拌1小時，用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水鹽酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗滌合併的有機相。在二氯甲烷中的3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯溶液不需分離用於製備3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸，將等分試樣濃縮成泡沫體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.76(s,1H),7.74-7.79(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.01-7.05(m,2H),3.99(q,J=7.1Hz,2H),3.42-3.47(m,2H),2.62-2.67(m,2H),2.16-2.23(m,2H),1.77-1.85(m,2H),1.43-1.52(m,4H),1.13(t,J=7.1Hz,3H).
在減壓下濃縮以類似方式製備的溶液成為6.71克(89％)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯的硬幹燥泡沫體。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸通過加入75毫升甲苯旋轉蒸發濃縮處在二氯甲烷中的7.48克(15.1毫摩爾)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊基)氨基]丙酸乙酯的溶液，用75毫升水處理該溶液，冷卻至0℃，然後在劇烈攪拌下用6.05克(151毫摩爾，10當量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，在0℃下攪拌該混合物15分鐘，並在1小時內升溫至室溫，分離出含水相，用7.5毫升四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，然後用33毫升6N含水鹽酸處理20分鐘，在0℃-室溫下將該混合物與75毫升乙酸乙酯一起攪拌，分離出乙酸乙酯相併用水洗滌，在室溫下用150毫升己烷緩慢處理乙酸乙酯溶液使固體沉澱，並攪拌過夜。過濾得到5.01克3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥基氨基甲醯基環戊烷)氨基]丙酸的白色固體(由1-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}環戊烷羧酸得到71％的收率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.43(s,1H),8.80(s,1H),7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.28-7.35(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.08(d,J=8.9Hz,2H),3.44-3.49(m,2H),2.61-2.66(m,2H),2.24-2.29(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.54-1.55(m,4H).mp162.9-163.5℃(dec).
實施例23-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基-四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸A)4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸苄酯將在乙二醇二甲醚(50毫升)中的N-(二苯基亞甲基)甘氨酸苄酯(0.07398摩爾)溶液通過加料漏鬥逐滴加入到在0℃下的在乙二醇二甲醚(150毫升)中的氫化鈉(6.56克，0.164摩爾)懸浮液中，然後以10毫升1份在約5分鐘內將在乙二醇二甲醚(50毫升)中的2-溴乙醚(23.21克，0.090摩爾)溶液加入到乙二醇二乙醚溶液中，除去冰浴，在室溫下攪拌反應物16小時。用二乙醚稀釋混合物並用水洗滌。用二乙醚萃取含水層。用鹽水洗滌合併的有機萃取液，用硫酸鎂乾燥，並濃縮得到粗產物。用矽膠色譜法提純，先用4升5％乙酸乙酯/己烷，然後用4升10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸苄酯的淺黃色油。
B)4-氨基四氫吡喃-4-羧酸苄酯將1M含水鹽酸溶液(100毫升)加入到在二乙醚(120毫升)中的4-[N-(二苯基亞甲基)氨基]四氫吡喃-4-羧酸苄酯(0.047摩爾)溶液，在室溫下劇烈攪拌混合物16小時。分離各層並用二乙醚洗滌含水層，用稀釋的含水氫氧化銨溶液使含水層的pH為10並用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥有機萃取液並濃縮，得到4-氨基四氫吡喃-4-羧酸苄酯。
C)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基]四氫吡喃-4-羧酸苄酯將三乙胺(5.94毫升，0.043摩爾)加入到在N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)中的4-氨基四氫吡喃-4-羧酸苄酯(0.0404摩爾)溶液中。將固體4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯(12.165克，0.0424摩爾)分批加入到上述溶液中。在室溫下攪拌得到的混合物16小時，然後通過減壓蒸發除去大部分溶劑，將殘餘物分配在飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷之間，分離含水層並用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌合併的有機層並用硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑，得到粗的4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基]四氫吡喃-4-羧酸苄酯。通過矽膠快速色譜法提純，先用25％乙酸乙酯/己烷，接著用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基]四氫吡喃-4-羧酸苄酯。
D)4-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}四氫吡喃-4-羧酸苄酯用53.2毫升(53.2毫摩爾，1當量)在四氫呋喃(1M)中的氟化四丁銨溶液對在1℃下的在200毫升無水四氫呋喃中的(53.2毫摩爾)上述步驟的產物和10.8毫升(106毫摩爾，2當量)丙炔酸乙酯溶液處理45分鐘。使得到的溶液緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。在減壓下用甲苯替換四氫呋喃，用水和鹽水洗滌甲苯溶液，用甲苯稀釋至600毫升，與90克矽膠一起攪拌3小時，過濾和濃縮得到標題化合物。
E)4-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)-苯磺醯基]氨基}四氫吡喃-4-羧酸用2.5克50％水潤溼的10％載鈀碳催化劑處理(4.4毫摩爾)在25毫升乙醇中的步驟D的產物溶液，並在53psi氫壓下搖動21小時，過濾除去催化劑，用乙醇(4×25毫升)洗滌，合併濾液和洗液，並在減壓下濃縮得到粗產物。
F)3-{(4-氯羰基四氫吡喃-4-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}丙酸乙酯在室溫下用1.4毫升(17毫摩爾，1.1當量)草醯氯和0.02毫升(0.3毫摩爾，0.02當量)二甲基甲醯胺處理在73毫升二氯甲烷中的(15.1毫摩爾)步驟E的產物溶液，使產生氣泡，並攪拌過夜，得到的標題化合物溶液不需分離用於步驟G。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸乙酯用5.8毫升(45毫摩爾，3.0當量)三甲基甲矽烷基氯處理在0℃下在9.2毫升(114毫摩爾，7.5當量)無水吡啶中的(19.7毫摩爾，1.3當量)鹽酸胲溶液，使白色固體沉澱。使該混合物升溫至室溫過夜，然後將該混合物冷卻至0℃，並用在73毫升二氯甲烷中的步驟F的產物(15.1毫摩爾)溶液處理，使其放熱至8℃左右。在0℃下攪拌該混合物30分鐘，在室溫下攪拌約1小時。然後用50毫升2N含水鹽酸處理反應物，在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水鹽酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗滌合併的有機相。在二氯甲烷中的標題化合物的該溶液用於下一步驟。
(H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(4-羥基氨基甲醯基四氫吡喃-4-基)氨基]丙酸通過加入75毫升甲苯旋轉蒸發濃縮處在二氯甲烷中的15.1毫摩爾步驟G的產物溶液，用75毫升水處理該溶液，冷卻至0℃，在劇烈攪拌下用6.05克(151毫摩爾，10當量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，在0℃下攪拌該混合物15分鐘，並升溫至室溫1小時，分離含水相，用7.5毫升四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，並用33毫升6N含水鹽酸處理20分鐘。該混合物在0℃至室溫下與75毫升乙酸乙酯一起被攪拌，分離乙酸乙酯相併用水洗滌，濃縮乙酸乙酯溶液得到標題化合物。
實施例33-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(3-羥基氨基甲醯基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸A)3-(二苯亞甲基氨基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯將在N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)中的N-二苯基亞甲基甘胺酸苄酯(7.8毫摩爾)溶液逐滴加入到在0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)中的氫化鈉(0.41克，17.1毫摩爾)懸浮液中，在室溫下攪拌30分鐘後逐滴加入在N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)中的順-2,5-二(羥甲基)四氫呋喃二甲苯磺酸鹽(4.1克，9.3毫摩爾)(用例如在JOC,47,2429-2435(1982)中所述的那些方法製備)溶液。在油浴中將反應混合物逐漸加熱到100℃，並在該溫度下攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，將殘餘物溶解於水中並用二乙醚萃取2次，用鹽水洗滌合併的有機萃取液，用硫酸鎂乾燥和濃縮得到粗產物。
B)3-氨基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯氫氯化物在室溫下將在含水1N鹽酸溶液(100毫升)和二乙醚(100毫升)中的3-(二苯亞甲基氨基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯(3.9毫摩爾)的兩相混合物攪拌過夜，濃縮含水層得到標題化合物。
C)3-掛(exo)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基]-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯在室溫下將在N,N-二甲基甲醯胺(45毫升)中的3-氨基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯氫氯化物(2.9毫摩爾)，4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯(923毫克，3.2毫摩爾)和三乙胺(0.9毫升，6.5毫摩爾)的溶液攪拌過夜。減壓除去溶劑，將殘餘物溶解在飽和含水碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取2次後，用鹽水洗滌合併的有機層，用硫酸鎂乾燥並濃縮得到褐色油。用1％二氯甲烷中的甲醇作為洗脫液通過矽膠色譜法分離標題化合物。
D)3-{(2-乙氧基羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄酯用53.2毫升(53.2毫摩爾，1當量)在四氫呋喃(1M)中的氟化四丁銨溶液對在1℃下在200毫升無水四氫呋喃中的(53.2毫摩爾)前面步驟的產物和10.8毫升(106毫摩爾，2當量)丙炔酸乙酯溶液處理45分鐘。使得到的溶液緩慢升溫至室溫並攪拌過夜。在減壓下用甲苯替換四氫呋喃，用水和鹽水洗滌甲苯溶液，用甲苯稀釋至600毫升，與90克矽膠一起攪拌3小時，過濾和濃縮，得到標題化合物。
E)3-{(2-乙氧基羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸用2.5克50％水潤溼的10％載鈀碳催化劑處理在25毫升乙醇中的(4.4毫摩爾)步驟D的產物溶液，並在53psi氫壓下搖動48小時。過濾除去催化劑，並用乙醇(4×25毫升)洗滌。合併濾液和洗液並在減壓下濃縮得到粗產物。
F)3-{(3-氯羰基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]氨基}丙酸乙酯在室溫下用1.4毫升(17毫摩爾，1.1當量)草醯氯和0.02毫升(0.3毫摩爾，0.02當量)二甲基甲醯胺處理在73毫升二氯甲烷中的15.1毫摩爾步驟E的產物溶液，產生一些氣泡，並攪拌過夜。得到的標題化合物溶液不需分離即可被用於步驟G。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(3-羥基氨基甲醯基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸乙酯用5.8毫升(45毫摩爾，3.0當量)三甲基甲矽烷基氯處理在0℃下在9.2毫升(114毫摩爾，7.5當量)無水吡啶中的(19.7毫摩爾，1.3當量)鹽酸胲溶液，使白色固體沉澱。將混合物升溫至室溫過夜，然後將該混合物冷卻至0℃，並用在73毫升二氯甲烷中的(15.1毫摩爾)步驟F的產物溶液處理，放熱至約8℃。在0℃下攪拌該混合物30分鐘，在室溫下攪拌約1小時，然後用50毫升2N含水鹽酸處理反應物，並在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷萃取含水相，用2N含水鹽酸(2×50毫升)和水(50毫升)洗滌合併的有機相。將在二氯甲烷中的該標題化合物溶液用於下一步驟。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(3-羥基氨基甲醯基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸通過加入75毫升甲苯旋轉蒸發濃縮在二氯甲烷中的15.1毫摩爾步驟G的產物溶液，用75毫升水處理該溶液，冷卻至0℃，在劇烈攪拌下用6.05克(151毫摩爾，10當量)氫氧化鈉顆粒處理10分鐘，在0℃下攪拌該混合物15分鐘，並升溫至室溫1小時，分離含水相，用7.5毫升四氫呋喃稀釋，冷卻至0℃，並用33毫升6N含水鹽酸處理20分鐘。該混合物在0℃至室溫下與75毫升乙酸乙酯一起攪拌，分離乙酸乙酯相併用水洗滌，濃縮乙酸乙酯溶液得到標題化合物。
製備14-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯在室溫下用在27毫升無水N-甲基吡咯烷酮中的15.39克(0.137摩爾，2.1當量)4-氟苯酚溶液處理在27毫升無水N-甲基吡咯烷酮中的14.68克(0.131摩爾，2.0當量)叔丁醇鉀溶液，溫和放熱至45℃。將在27毫升無水N-甲基吡咯烷酮中的13.81克(0.065摩爾)4-氯苯磺醯氯溶液緩慢加入到黑暗反應混合物中，溫和放熱至44℃。在室溫下攪拌得到的混合物1小時，然後在130℃下攪拌11小時。用162毫升水處理冷卻的反應混合物，用痕量的4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯引晶，並在室溫下造粒過夜，過濾得到的固體，得到20.24克(85％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(dd,J=7.0,2.0Hz,2H),7.14-6.97(m,10H).熔點78-83℃。
製備24-(4-氟苯氧基)苯磺酸，鈉鹽將13.09克(0.327摩爾，2.5當量)氫氧化鈉顆粒加入到在475毫升乙醇中的47.43克(0.131摩爾)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯的漿料中，回流加熱該混合物3小時，並在室溫下攪拌過夜，過濾得到的固體，獲得37.16克(98％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸，鈉鹽。
1H NMR(CD3OD)δ7.73-7.78(m,2H),7.05-7.13(m,2H),6.99-7.05(m,2H),6.90-6.95(m,2H)。
製備34-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯將11.3毫升(0.155摩爾，3當量)亞硫醯氯和0.04毫升(0.5毫摩爾，0.01當量)二甲基甲醯胺加入到在150毫升無水甲苯中的15.0克(0.052摩爾)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸，鈉鹽中，在室溫下攪拌得到的混合物48小時，通過硅藻土過濾，在減壓下濃縮至40毫升。該溶液不需進一步純化可用於製備1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氨基]環戊烷羧酸苄酯。
將該溶液的5.0毫升部分濃縮，得到1.77克4-(4-氟苯氧基)苯磺醯氯的油，相應的收率為96％。
1H NMR(CDCl3)δ7.92-7.97(m,2H),7.01-7.13(m,6H)。從己烷結晶一部分以類似方式製備的油，熔點為80℃。
權利要求
1．一種下式化合物
Ⅳ其中R1是(C1-C6)烷基或視具體情況而定取代的苄基；R2和R3獨立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元環烷基，吡喃-4-基環或下式的雙環
其中星號表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的每個(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分可在每個環的任何可形成附加鍵的環碳原子上被一個或多個取代基視具體情況而定地取代，該取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是氫或(C1-C6)烷基。
2．根據權利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成環丁基、環戊基、吡喃-4-基環或下式的雙環
其中星號表示R2和R3所共有的碳原子。
3．根據權利要求1的化合物，其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
4．一種製備下式化合物的方法
Ⅳ其中R1是視具體情況而定取代的苄基；R2和R3獨立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成3-7元環烷基，吡喃-4-基環或下式的雙環
其中星號表示R2和R3所共有的碳原子；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基；其中所述的(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳基(C2-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)雜芳氧基(C2-C9)雜芳基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)雜芳基的每個(C6-C10)芳基或(C2-C9)雜芳基部分可在每個環的任何可形成附加鍵的環碳原子上被一個或多個取代基視具體情況而定地取代，該取代基獨立地選自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基、和Y是(C1-C6)烷基；該方法包括在鹼和極性溶劑存在下式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應；
Ⅴ其中R1是視具體情況而定取代的苄基；R2,R3,R4和Q定義如上；
Ⅵ其中Y是(C1-C6)烷基。
5．根據權利要求4的方法，其中所述鹼是氟化四丁基銨。
6．根據權利要求4的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
7．根據權利要求4的方法，其中還包括在溶劑中用還原劑還原所述的下式化合物
Ⅳ其中R1,R2,R3,Y和Q與權利要求4定義相同；形成下式化合物
Ⅲ其中R5是氫；和R2,R3,Y和Q定義如上。
8．根據權利要求7的方法，其中所述還原劑是載鈀碳上的氫。
9．根據權利要求7的方法，其中所述溶劑是乙醇。
10．根據權利要求7的方法，其中還包括其中R5是氫的式Ⅲ化合物與二環己胺反應形成式Ⅲ化合物的二環己基銨鹽。
全文摘要
本發明涉及通過麥可加成丙炔酸酯烷基化受阻磺醯胺的方法和該方法中製備的新的中間體。
文檔編號C07C303/40GK1234396SQ9910493
公開日1999年11月10日 申請日期1999年4月9日 優先權日1998年4月10日
發明者J·M·豪金斯 申請人:輝瑞產品公司