氫化可的松及其衍生物的製備的製作方法

2023-11-03 13:56:42 1

專利名稱：氫化可的松及其衍生物的製備的製作方法
技術領域：
本發明涉及甾體化合物的一種製備方法，尤其是涉及氫化可的松及其衍生物的製備。
技術背景氫化可的松及其衍生物是中效腎上腺皮質激素類藥物，在臨床上應用廣泛，其產品有 氫化可的松、氫化可的松醋酸酯。氫化可的松磷酸鈉等等。其療效與潑尼松相當，抗炎作用 較強，是可的松的3 5倍，但水鹽代謝作用很弱， 一般不易引起水電解質紊亂等副作用。目 前產品有口服劑和注射用，也可以外用於皮膚。氫化可的松及其衍生物合成工藝很早以前就有，最早的氫化可的松是從動物腎上腺體取出來，見於文獻Arch Biochem. ，25， 457 (1950)和文獻Science, 112， 506 (1950)，主要 從牛的體內提取。Upjohn普強文獻US 2602769採用了生物合成，主要是ll位上羥基的方 法，利用毛黴菌(mucorales fungi)生物發酵。ZL200410019858提到生產氫化可的松的方法， 一般以藍色梨頭黴(Abasidia coerules)或新月彎孢黴(Curvularia lunata )為出發菌株， 經擴大培養得到培養液，將菌體培養液與反應底物RSA ，即17a-羥基-孕甾-4-烯-3 , 20-二酮-21-醋酸酯混合後，置於反應釜中，在常壓下進行轉化反應製備氫化可的松。文獻ZL200410019858.9中提到在適宜的壓力和加壓介質條件下，壓力可提高藍色犁 頭黴或新月彎孢黴發酵生產氫化可的松的產量。氫化可的鬆化學合成部分，見文獻丄Am. Chem. Soc. 72， 5793 (1950)，以20-腈基-17 孕烯-21-羥基-3， 11-二酮為起始原料，對3-酮進行縮酮保護，使用硼氫化鋰對11-酮選擇性 還原為11-羥基，使用四氧化鋨對4， 5-位進行脫氫，最後在醋酸氨基脲作用下得到氫化可的 松。文獻ZL92110286.0報導了一條製備氫化可的松的化學法合成路線，使用9a-滷素-11 P羥基-雄甾-4-烯-3， 17-二酮為起始原料，經過多步反應得到氫化可的松，路線如下歷史上氫化可的松的合成主要是生物發酵法和化學合成法，存在不足之處。首先生物發 酵法，文獻ZL200410019858.9中提到，氫化可的松的生產中，存在著生產收率低、成本高 的問題，主要由於甾體化合物在水中的溶解度很低， 一般的溶解度範圍為10—MO—5mol/L ，屬於難溶或微溶化合物，而微生物體內參與ue-羥基化作用的酶主要存在於水相中，加之又是一種胞內酶，因此使甾體底物與酶的接觸十分困難。正是甾體底物的這種難溶性嚴重影響 了甾體轉化反應的速率和產率，成為羥基化反應過程中的限速反應。其次化學合成法部分， 文獻1丄Am. Chem Soc. 72， 5793 (1950)中，使用化學法4， 5脫氫，成本較高，汙染較大。 文獻2 ZL92110286.0路線較長，用到了較貴的乙二硫醇保護3酮，成本較高，工業化程度 不高。
文獻世界臨床藥物2006 Vol.27 No. 7 P. 406-408中提到，阿奈可他(anecortave acetate, Retaane)是一種新型血管生成抑制劑，能有效抑制脈絡膜新血管形成(CNV)生成， 穩定患者視力.近年國外多項多中心隨機對照臨床研究顯示，其具有獨特的作用機制、作用時 間長達6個月，安全性較好，是年齡相關性黃斑變性(AMD)患者治療的新選擇.
發明內容針對歷史上氫化可的松及其衍生物的合成方法上的不足，我們利用我公司的技術優勢，
設計了一條全新的合成氫化可的松及其衍生物工藝路線，選擇17a -羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)為起始物，經過21位和9， 11位改造，得到了醋酸阿奈可他，氫化 可的松，醋酸氫化可的松等產品，我們工藝的優點是採用公司現有的中間體為起始原料， 線路簡潔，原料易得，沒有昂貴的輔料，使得一條路線得到多個產品，收率及成本明顯優於 歷史上的氫化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用現有的中間體，使我們去炎松系列 產品、氫化可的松系列阿奈可他系列產品進行了併線生產，生產成本和工業化條件大大降低。 本發明提供了化合物(1)，即17a-羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮在製備甾體化合物 中的應用。化合物(I)經過21位和9， ll位改造之後，能得到阿奈可他21-酯化物(m)， 氫化可的松-21酯化物(V)及其氫化可的松(VI)，該路線如下、V1 ; ( V ) (IV)其中R=-0C0R1,R1=11個碳以下的烷基。 具體過程如下(一) 上碘反應將反應物化合物(I )加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘化物(II )。(二) 置換反應將步驟(一)得到的碘化物(II)加入有機溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到阿奈可他21-酯化物(III)。(三) 溴化反應將將步驟(二)得到的阿奈可他21-酯化物(III)加入有機溶劑中，加入 溴化試劑和酸催化劑，得到的中間體溴化物(iv)。
(四) 脫溴反應將步驟(三)得到的溴化物(IV)加入有機溶劑中，加入還原劑，脫溴反 應得到氫化可的松-21酯化物(V)。(五) 水解將步驟(四)得到的氫化可的松-21酯化物(V)加入有機溶劑中，加入鹼， 水解反應得到氫化可的松(VI)。步驟(一)上碘反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚類，如乙醚，四氫 呋喃，二氧六環等；滷代烴類，如氯仿，二氯甲垸等，選用這些有機溶劑中的一種或多種； 優選甲醇，二氯甲烷、四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優選甲醇、四氫呋喃。碘化試 劑可以選自碘粒，反應中可以先把碘配製成有機溶劑的溶液形式，比如使用甲醇和四氫呋喃， 可以加入助溶劑氯化鈣。反應過程可以緩慢加入碘液，反應的溫度是-10'C到3(TC，優選-5。c到2crc。步驟(二)置換反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；醯胺類，如二甲基甲 醯胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環；雜環類，如吡啶，吡唑等，優選二甲基甲醯胺、 吡啶，反應中加入烷基羧酸鹽反應得到，烷基羧酸鹽結構式為A (0C0R5) n， A為金屬離子， n為金屬離子A的化合價數，R5為垸基，其中A可選自鹼金屬，鹼土金屬，第III主族金屬，A 優選鈉離子，鉀離子，鈣離子；R5可以選擇12個碳以內垸基，優選5個碳以內烷基，垸基 羧酸鹽優選醋酸鉀，醋酸鈣，丙酸鈉，丙酸鈣，丁酸鉀，戊酸鉀。反應中還要加入有機酸， 優選有機羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反應需要什麼樣的垸基羧酸鹽A (0C0R5) n,選 擇對應的羧酸H0C0R5， A和R5定義如上。反應的溫度是-l(TC到IO(TC，優選3(TC到8(TC。步驟(三)溴化反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醚類， 如乙醚，四氫呋喃，二氧六環等；選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選丙酮，乙醚、四 氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優選丙酮、四氫呋喃。溴化試劑可以選自溴試劑，比如 用二溴氰基乙醯胺，二溴氰基丙醯胺，二溴海因，N-溴代乙醯胺，N-溴代鄰苯二甲醯胺、N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)，優選二溴氰基乙醯胺、N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)。酸催化劑可選 自有機酸、無機酸，比如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，優選高氯 酸。反應溫度選自-10。C到3(TC，優選0。C到20。C。步驟(四)脫溴反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮類，如丙酮；醯胺 類，如二甲基甲醯胺；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環等，選用這些有機溶劑中的一種 或多種；優選二甲基甲醯胺、四氫呋喃。使用的還原劑可以是二價鉻鹽，三價鉻鹽，氫化三 丁基錫、鐵粉，鋅粉、鎳粉、錫粉等金屬還原劑，優選二價鉻鹽、三價鉻鹽，氫化三丁基錫、 錫粉、鎳粉。反應溫度-1(TC到8(TC，優選-5'C到60'C。步驟(五)水解反應有機溶劑包括低級脂肪醇，如甲醇或乙醇；滷代烴類，如氯仿，二 氯甲垸；醚類，如乙醚，四氫呋喃，二氧六環等；選用這些有機溶劑中的一種或多種；優選 甲醇，二氯甲烷、四氫呋喃及其兩種或多種混合溶劑，更優選甲醇、二氯甲垸。鹼可以選擇氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀等等，優選氫氧化鈉。鹼的加入方式優選為一定濃度的溶液形式。反應溫度選自-KTC到4(TC，優選-5'C到l(TC。化合物(I)在製備甾體化合物上，其中優選1 =-0C0R1,R^5個碳以下的垸基。化合物(I)在製備甾體化合物上，其中更優選R=-0C0R1,R1《H3。這種情況下能得到三個重
要的甾體化合物產品，分別是醋酸阿奈可他，醋酸氫化可的松以及氫化可的松。毫無疑問，將本發明中得到的阿奈可他21-酯化物(III)經過21位水解反應，能得到阿 奈可他；將得到的氫化可的松進行21位酯化能得到一系列氫化可的松-21-酯化物；將將得到 的氫化可的松進行17位酯化能得到一系列氫化可的松-17-酯化物，如丁酸氫化可的松。本發明涉及的上碘反應主要是碘取代21-位氫原子的反應，該反應的主要產物是雙碘取 代產物，見上文提到所有的碘化物，這些上碘反應會得到少量的單碘物，但是單碘物不會影 響到下一步反應，少量的單碘物也能參與後面的置換反應，其中的機理參見專利US4440689。本發明提供的全新的甾體化合物工藝路線，具有如下優點(1) 工藝簡捷，原料易得，沒有昂貴的輔料，收率較高。(2) 可行性高、操作性強，各步中間體均可通過一般化學法提純獲得。(3) 去炎松系列產品、氫化可的松系列阿奈可他系列產品進行了併線生產，生產成本和 工業化條件大大降低。
具體實施方式
下面將通過實施例對本發明作進一步的描述，這些描述並不是對本發明內容作進一歩的 限定。本領域的技術人員應理解，對本發明的技術特徵所作的等同替換，或相應的改進，仍 屬於本發明的保護範圍之內。實施例一上碘反應21-雙碘-17 a _羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮；反應瓶中加入甲醇150ml，氧化鈣6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液無水氯化鈣8. 2g， 溶清後取出1/4，加入反應瓶中，餘者溶解碘粒15g，反應瓶中加入10g的17a-輕基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CNH896090)，充氮氣，控溫於0土5'C，滴加碘溶液，約3小時滴 完，再反應1小時後，將反應液稀釋於600ml的2%氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時，靜置 l小時，過濾，水洗至中性，得到溼品碘化物(II )，本品不穩定，無需乾燥，放置時間不宜 過長，待用。置換反應17 a ， 21-二羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-醋酸酯 反應瓶中加入DMF50ml，醋酸lml，醋酸鉀0. 9g,加入碘化物(II)，室攪拌1小時後升 溫至35'C再攪拌1小時，之後再升至60士2'C攪拌2小時，降至室溫，倒入500ml飽和氯化 鈉水中稀釋，以4(kl氯仿提取產物三次，合併有機相，水洗至中性後，濃縮，小體積時衝入 乙酯，析出固體，0土2'C靜置2小時，過濾，少量乙酯洗滌物料，乾燥，得10.2g的阿奈可 他21-醋酸酯.溴化反應9a-溴-110， 17 a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯； 在反應瓶中加入10.2g的阿奈可他21-醋酸酯，50ml的四氫呋喃，攪拌，降溫到O'C， 在30分鐘內加入二溴氰基乙醯胺6. 5g，保持在5-l(TC下反應1小時，加入10%碳酸氫鈉水 溶液中和到Pt^6. 5，稀釋於水中，過濾，乾燥，得到11.8g的9a-溴-lie， 17 a ， 21-三 羥基—4—孕烯—3， 20_二酮-21-醋酸酯。脫溴反應11 P， 17 a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-醋酸酯；反應瓶中加入11.8g的9a-溴-llP， 17a， 21-三羥基-4-孕烯_3， 20-二酮-21-醋酸酯， DMF100ml，通氮氣，加熱控溫80 90。C，快速滴入還原劑20ml氫化三丁基錫，反應1小時 後，降溫至3(TC，倒入800ml飽和氯化鈉溶液中稀釋，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，水 洗至中性，乾燥，得到9.5g的氫化可的松-21-醋酸酯(V)。水解反應氫化可的松反應瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲垸，加入9.5g的氫化可的松-21-醋酸酯(V)， 通氮氣，降溫到0°C，於1小時內滴入18ml 2% NaOH/甲醇溶液，保持溫度0_5°C，反應2小 時，加入適量醋酸中和至PH=7，減壓濃縮，甲醇中重結晶，得到8.0g的氫化可的松，MP: 215-220°C。實施例二上碘反應21-雙碘-17a-羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮；反應瓶中加入四氫呋喃50ml，氧化鈣6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液無水氯化鈣 8.2g，溶清後取出1/4，加入反應瓶中，餘者溶解碘粒15g，反應瓶中加入10g的17a-羥基 -4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮(CN1896090)，充氮氣，控溫於0土5。C，滴加碘溶液，約3 小時滴完，再反應1小時後，將反應液稀釋於600ml的2%氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時， 靜置1小時，過濾，水洗至中性，得到溼品碘化物(11)，本品不穩定，無需乾燥，放置時間 不宜過長，待用。置換反應17 a ， 21-二羥基-4， 9-二烯-孕甾-3， 20-二酮-21-丙酸酯 反應瓶中加入DMF50ml，丙酸1.2ml，丙酸鈉0. 9g,加入碘化物(II)，室攪拌1小時後 升溫至35。C再攪拌1小時，之後再升至60土2'C攪拌2小時，降至室溫，倒入500ml飽和氯 化鈉水中稀釋，以40ml氯仿提取產物三次，合併有機相，水洗至中性後，濃縮，小體積時衝 入乙酯，析出固體，0士2。C靜置2小時，過濾，少量乙酯洗滌物料，乾燥，得10.6g的阿奈 可他21-丙酸酯.溴化反應9a-溴-IIP, 17 a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21_丙酸酯； 在反應瓶中加入10.6g的阿奈可他21-丙酸酯，lOOtiil的丙酮，攪拌，降溫到O'C，在30 分鐘內加入N-溴代琥珀醯亞胺9.5g，保持在5-10'C下反應l小時，加入10%碳酸氫鈉水溶 液中和到P^6.5，稀釋於水中，過濾，乾燥，得到12.5g的9a-溴-IIP, 17a ， 21-三羥 基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯。脫溴反應11 e， 17 a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯；
配置還原劑取10g鉻粒於反應瓶中，通氮氣，加入濃鹽酸10ml，常溫反應30分鐘，備用。在另外一個反應瓶中加入12.5g的9a -溴-ll P ， 17a ， 21-三羥基-4-孕烯-3， 20-二酮-21-丙酸酯，60ml二甲基甲醯胺，通氮氣，降溫到l(TC，緩慢加入配置好的鉻還原劑，反應30 分鐘，過濾，將濾液稀釋於水中，過濾，乾燥，得到10.3g的氫化可的松-21-丙酸酯(V)。水解反應氫化可的松反應瓶中加入30ml甲醇和30ml 二氯甲烷，加入10.3g的氫化可的松-21-丙酸酯(V)， 通氮氣，降溫到O'C，於l小時內滴入20ml 2y。NaOH/甲醇溶液，保持溫度0-5'C，反應2小 時，加入適量醋酸中和至PH=7，減壓濃縮，甲醇中重結晶，得到8.1g的氫化可的松，MP: 215-220°C。
權利要求
1. 化合物(I)在製備甾體化合物中的應用，其特徵在於化合物(I)經過21位和9，11位改造之後，得到阿奈可他21-酯化物(III)，氫化可的松-21酯化物(V)及其氫化可的松(VI)，該路線如下其中R＝-OCOR1，R1＝11個碳以下的烷基。具體過程如下(一)上碘反應將反應物化合物(I)加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體碘化物(II)；(二)置換反應將步驟(一)得到的碘化物(II)加入有機溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到阿奈可他21-酯化物(III)；(三)溴化反應將將步驟(二)得到的阿奈可他21-酯化物(III)加入有機溶劑中，加入溴化試劑和酸催化劑，得到的中間體溴化物(IV)；(四)脫溴反應將步驟(三)得到的溴化物(IV)加入有機溶劑中，加入還原劑，脫溴反應得到氫化可的松-21酯化物(V)；(五)水解將步驟(四)得到的氫化可的松-21酯化物(V)加入有機溶劑中，加入鹼，水解反應得到氫化可的松(VI)。
2.如權利要求1所述的化合物(I)在製備甾體化合物的工藝路線，其特徵在於 步驟(一)上碘反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，醚類，卣代烴類，選用這些有機溶劑 中的一種或多種；碘化試劑可以選自碘粒，反應中可以把碘配製成有機溶劑的溶液形式，反 應的溫度選自-10。C到3(TC;步驟(二)置換反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，醯胺類，醚類，吡啶，吡唑；烷基羧 酸鹽結構式為A (0C0R5) n， A為金屬離子，n為金屬離子A的化合價數，R5為垸基，其中A 可選自鹼金屬，鹼土金屬，第III主族金屬；R5可以選自12個碳以內烷基；反應中要加入有 機酸，反應的溫度選自-IO'C到IOO'C;步驟(三)溴化反應的有機溶劑優選低級脂肪醇，酮類，醚類，選用這些有機溶劑中的 一種或多種；溴化試劑優選二溴氰基乙醯胺，二溴氰基丙醯胺，二溴海因，N-溴代乙醯胺，N-溴代鄰苯二甲醯胺、N-溴代琥珀醯亞胺；酸催化劑可選自有機酸、無機酸；反應溫度優選-10。C到30。C;步驟(四)脫溴反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，酮類，醯胺類，醚類，選用這些有機溶劑中的一種或多種；還原劑可以選自二價鉻鹽、三價鉻鹽、氫化三丁基錫、鐵粉、鋅粉、 鎳粉或錫粉；反應溫度選自-l(TC到80'C;步驟(五)水解反應的有機溶劑包括低級脂肪醇，滷代烴類，醚類，選用這些有機溶劑 中的一種或多種；鹼選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀；鹼的加入方式優選為一 定濃度的溶液形式，反應溫度選自-1(TC到4(TC。
3. 如權利要求1所述的化合物(I)在製備甾體化合物的工藝路線，優選R=-0C0R1， Rl=5個碳 以下的烷基。
4. 如權利要求1所述的化合物(I)在製備甾體化合物的工藝路線，更優選R=-OCORl, R1=CH3。
全文摘要
本發明涉及甾體化合物的一種製備方法，尤其是涉及氫化可的松及其衍生物的製備。本發明以17-羥基-4，9-二烯-孕甾-3，20-二酮為起始物，經過21位和9，11位改造，得到了醋酸阿奈可他，氫化可的松，醋酸氫化可的松等產品。本發明涉及的工藝過程採用公司現有的中間體為起始原料，線路簡潔，可行性高、操作性強，原料易得，沒有昂貴的輔料，工業化成本大大降低，能夠通過一條路線得到多個產品，收率及成本明顯優於歷史上的氫化可的松及其衍生物的合成方法；另外，利用現有的中間體，使我們去炎松系列產品、氫化可的松系列阿奈可他系列產品進行了併線生產，生產成本和工業化條件大大降低。其中R＝-OCOR1，R1＝11個碳以下的烷基。
文檔編號C07J5/00GK101397321SQ20071006125
公開日2009年4月1日 申請日期2007年9月29日 優先權日2007年9月29日
發明者麗 丁, 盧彥昌 申請人:天津藥業研究院有限公司