一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法
2023-11-05 05:38:47 1
專利名稱：一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種獸藥，尤其是涉及一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備 方法。
背景技術：
球蟲病是養雞業中一種常見的危害較嚴重的疾病，全世界每年因球蟲病造成的經 濟損失約為20億美元。藥物防治是目前防治球蟲病的主要方法。但是，抗藥蟲株的不斷出 現，甚至抗多種藥物蟲株地不斷出現，要求必須具有更加靈活的藥物應用措施，以提高其對 球蟲的敏感性，從而降低不斷提高的球蟲病防治成本。鹽酸氨丙啉(Hyd)、乙氧醯胺苯甲酯(Eth)和磺胺喹噁啉(Sul)的藥物組合是防治 禽球蟲病的最常用配方之一，對雞盲腸球蟲和小腸球蟲均有很好的療效。目前，使用此種藥 物組合是將鹽酸氨丙啉、乙氧醯胺苯甲酯和磺胺喹噁啉製成預混劑，然後混合在飼料中。但 是，由於預混劑中乙氧醯胺苯甲酯含量低，很難在飼料中混合均勻，混合時需採用等量遞增 混合法，操作起來比較繁瑣，一旦藥物在飼料中沒有混合均勻，就容易造成部分雞隻由於攝 入過量而發生中毒現象，部分雞隻攝入藥物不足而影響雞球蟲病的控制；而且預混劑中乙 氧醯胺苯甲酯和磺胺喹噁啉不溶於水，溶解度低，生物利用度差，給畜禽疾病的治療帶來困 難，甚至延誤最佳治療時間。
發明內容
本發明要解決的技術問題是藥物乙氧醯胺苯甲酯和磺胺喹噁啉不溶於水，畜禽服 用時用量不均，提供一種溶水性好、生物利用度高、使用方便、安全有效的治療畜禽球蟲病 的可溶性粉劑製備方法。本發明的技術方案為一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法，它包 括下述步驟(1)將乙氧醯胺苯甲酯與水溶性載體材料按重量份1 1 50的配比稱取後，採 用固體分散法製備成細粉，過60 120目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體；(2)按重量份分別稱取鹽酸氨丙啉4 30份、磺胺喹噁啉鈉0 20份、步驟(1)中 的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體1 40份，葡萄糖11 60份，置於V字混合機中混合30 60分鐘後，出料，過80 100目篩，得到可溶性粉劑。所述步驟(1)中，在乙氧醯胺苯甲酯中加入聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或甘露 醇，然後加入使其完全溶解的乙醇或甲醇，攪拌溶解，然後在旋轉蒸發儀上蒸去乙醇或甲 醇，水浴溫度為25 65°C，蒸發時間為30 120分鐘，然後在25 60°C真空乾燥箱中幹 燥10 36小時，將乾燥物粉碎後過80 100目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體。所述步驟(1)中，取2 10重量份的泊洛沙姆188或聚乙二醇，在55 90°C的水 浴中熔融後，攪拌加入1重量份的乙氧醯胺苯甲酯和2 10重量份的聚乙烯吡咯烷酮或檸 檬酸，攪拌30 150分鐘，然後將熔融物在-20°C的條件下冷凍2 8小時，將冷凍物粉碎後過80 100目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體。所述步驟(1)中，取聚乙二醇和木糖醇，聚乙二醇和木糖醇的質量比為1 1 2， 與乙氧醯胺苯甲酯混合後，置小型球磨機中研磨1 2小時，轉速為100 600轉/分，取 出冷卻後粉碎，再過80 100目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體。所述步驟(1)中，取聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的 質量比為1 1 2，攪拌加入乙氧醯胺苯甲酯，然後加入使其完全溶解的乙醇，進行噴霧 乾燥，噴霧條件為進風溫度50°C，進料速度30ml/min，霧化器轉速50HZ，旋風分離器壓差 50mm水柱，然後將乾燥粉末過80 90目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體。本發明產品的試驗如下將乙氧醯胺苯甲酯原料採用固體分散法製備成乙氧醯胺苯甲酯固體分散體後，乙 氧醯胺苯甲酯固體分散體的差示掃描量熱分析如下差示掃描量熱分析條件以空鋁坩堝為參比物，另一鋁鍋中放入約5mg樣品，掃描 速度10°C mirT1，掃描範圍0 240°C，繪製乙氧醯胺苯甲酯粉末、載體材料及固體分散體 的DSC曲線圖。DSC曲線見圖1，乙氧醯胺苯甲酯、聚乙二醇6000與聚乙烯吡咯烷酮分別在153. 2、 67.6、75. 2°C有吸收峰，製成的固體分散體Eth-聚乙二醇6000(1 11)與Eth-聚乙烯吡 咯烷酮(1 11)的吸熱峰值分別為64.71、64.61，均較純乙氧醯胺苯甲酯和純載體材料 的吸熱峰前移，結果表明兩種載體材料與乙氧醯胺苯甲酯形成了低共熔物，固體分散體中 乙氧醯胺苯甲酯不是以結晶方式存在，而是以分子狀態分散在載體材料中。乙氧醯胺苯甲酯最大吸收峰值的測定取乙氧醯胺苯甲酯40mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加50%甲醇溶液80ml，超聲 使溶解，用50%甲醇稀釋至刻度，載體材料聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇6000分別按照以上 方法配製，並以50%甲醇溶液為空白對照，於200 600nm範圍內進行掃描。結果表明乙氧 醯胺苯甲酯在268nm處有最大吸收峰；而載體材料聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇6000在此處 對乙氧醯胺苯甲酯的測定無幹擾。因此選用268nm作為測定波長。乙氧醯胺苯甲酯標準曲線的繪製取乙氧醯胺苯甲酯80mg，用少量甲醇溶解，加水稀釋至200ml成0. 4mg/ml的溶液， 後用水稀釋成濃度為0. 002,0. 004,0. 008,0. 016,0. 032mg/ml的溶液，以蒸餾水為空白，照 分光光度法在268nm波長處測定其吸光度A。以峰面積A為縱坐標，濃度C為橫坐標，線 性回歸，得標準曲線方程A = 65. 419C+0. 0088，r = 1，見圖2，結果表明標準曲線在2 32ug/ml的範圍，線性關係良好。乙氧醯胺苯甲酯固體分散體平衡溶解度的測定分別取乙氧醯胺苯甲酯固體分散體或乙氧醯胺苯甲酯原料lg溶於20ml水中，置 於25°C的恆溫條件下，以200r/min的速度震蕩4h，微孔濾膜過濾，取濾液適當稀釋，按標準 曲線項下的測定方法測定其吸光度，計算各樣品的平衡溶解度。平衡溶解度見表1，結果表 明固體分散體的溶解度隨載體材料比例的增大而增大；固體分散體組的平衡溶解度均明顯 大於原料組(P < 0. 01)，固體分散體組中最大平衡溶解度略為原料組的57倍。表1乙氧醯胺苯甲酯固體分散體平衡溶解度 乙氧醯胺苯甲酯固體分散體體外溶出度的測定溶出度測定採用中華人民共和國獸藥典2005年版一部附錄中體外溶出度測定方 法，採用漿法，溶出介質為900ml蒸餾水，轉速lOOr/min，溫度37°C，以乙氧醯胺苯甲酯原料 為對照，測定固體分散體在體外的溶出情況。固體分散體的溶出曲線見圖3 4。各種比例的固體分散體溶出度均高於原料， Eth-聚乙二醇6000比例為1 11、1 15在2min時溶出度達到60%，Eth-聚乙烯吡咯 烷酮比例為1 11在5min時溶出度還未達到60%，而Eth溶出度不到5%，結果表明固體 分散體能明顯提高藥物的溶出度(P < 0. 01)。Eth與載體材料聚乙二醇6000或聚乙烯吡 咯烷酮比例達到1 11時溶出度達到最高，載體材料比例繼續增加時固體分散體的溶出度 反而減少。可見，固體分散體能在一定範圍內大大增加藥物的體外釋放速率，但是隨著固體 分散體中載體材料比例的增加，藥物的釋放速率會減緩，有緩釋作用。為驗證本發明所製備的可溶性粉的性能，進行以下2項試驗(1)可溶性粉溶解度的測定溶解度測定採用中華人民共和國獸藥典2005年版一部附錄中可溶性粉溶解度測 定方法，稱取25mg利用本發明所述的方法製備的可溶性粉置納氏比色管中，加水製成50ml 的溶液(濃度為臨床使用量時最高劑量濃度的2倍)，上下翻轉10次，靜置lOmin。結果表明，可溶性粉溶解性良好，上下翻轉10次能全部溶解，靜置後也無沉澱生 成。(2)臨床試驗來源及品種AA肉雞，購自鄭州市中牟雞場，出殼後即運回，至24日齡，經檢驗無 球蟲卵囊後備用。試驗雞採用網上平養的方式，日糧為全價肉雞顆粒料，主要營養成分符合 指標規定飼料中不含任何抗菌藥物；採用自由飲水。球蟲卵囊採集臨床感染球蟲病雞糞 便和死亡雞盲腸內容物，用飽和鹽水漂浮法，採集球蟲經孢子化保存備用，使用前經雞體復 壯。分組及處理將試驗雞隨機分為四組，本發明製得的可溶性粉組、常規所用的預混 劑組、感染對照組、健康對照組，每組10隻，三個重複。除陰性對照組外，其餘組每隻經雞口 服感染孢子化球蟲卵囊約10萬個。感染後48h各用藥組給藥，可溶性粉0. 25g/L水，預混 劑:0. 5g/kg飼料。連用5天。臨床試驗療效結果見表2。經過對雞抗球蟲效果試驗結果表明，可溶性粉的抗球蟲 指數顯著高於預混劑，說明可溶性粉的抗球蟲應用效果優於預混劑，具有很好的應用前景。表2可溶性粉與預混劑抗球蟲效果試驗 抗球蟲指數按美國默克(Merck)公司公式ACI =(相對增重率+存活率)_ (病變值+卵囊值)本發明的有益效果是本發明製備的粉劑溶於水，畜禽服用時可以控制用量，並且 溶出速度快、生物利用度高，有意想不到的效果，並且使用方便、安全有效，便於運輸，同時 製備工藝簡單、成本低。
圖1為乙氧醯胺苯甲酯、載體材料及固體分散體的差示掃描量熱圖譜；圖2為乙氧醯胺苯甲酯標準曲線圖；圖3為聚乙二醇6000為載體的固體分散體(Eth-聚乙二醇6000)的體外溶出曲 線(n = 7)；圖4為聚乙烯吡咯烷酮為載體的固體分散體(Eth-聚乙烯吡咯烷酮)的體外溶出 曲線(n = 7)；其中，在圖1中，A 乙氧醯胺苯甲酯、B:聚乙二醇6000、C:聚乙烯吡咯烷酮、D: 乙氧醯胺苯甲酯-聚乙二醇6000固體分散體(1 11)、E:乙氧醯胺苯甲酯-聚乙烯吡咯 烷酮固體分散體(1 11)；在圖2中，A :Eth-聚乙二醇6000(1 7)、B:Eth-聚乙二醇 6000(1 11)、C :Eth-聚乙二醇6000(1 15)、D 對照組；在圖3中，A :Eth-聚乙烯吡咯 烷酮(1 7)、B:Eth-聚乙烯吡咯烷酮(1 ll)、C:Eth-聚乙烯吡咯烷酮(1 15)、D:對 照組。
具體實施例方式實施例1(1)取10g乙氧醯胺苯甲酯和110g聚乙烯吡咯烷酮置燒杯中，加入15ml甲醇，攪 拌使完全溶解。在45°C水浴中，用旋轉蒸發儀蒸發20min，將溶劑蒸發乾。轉移至溫度為 37°C真空乾燥箱乾燥中繼續乾燥24h，取出乾燥物，研磨，過80目篩，備用，即得乙氧醯胺苯
6甲酯固體分散體。(2)稱取製備好的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體120g與鹽酸氨丙啉250g、磺胺喹噁 啉鈉130g、無水葡萄糖500g於V字混合機中充分混合30min，出料，過80目篩，即得本發明 的鹽酸氨丙啉、乙氧醯胺苯甲酯和磺胺喹噁啉鈉可溶性粉。所述步驟(1)中聚乙烯吡咯烷酮的加入質量可以為10g、50g、100g、150g、200g、 30g、40g、50g;聚乙烯吡咯烷酮也可以為為聚乙二醇或者甘露醇，質量範圍為10 500go實施例2(1)取水溶性載體材料8g泊洛沙姆188、9. 6g聚乙二醇6000於燒杯中，於75°C水 浴中加熱使其熔融，邊攪拌邊加入1.6g乙氧醯胺苯甲酯，加入完畢後，持續攪拌90min，然 後將熔融物倒入不鏽鋼平板上平鋪，於-20°C冷凍3h (亦可於冰箱冷凍層放置4h)後取出， 粉碎，過80目篩，即得乙氧醯胺苯甲酯固體分散體；(2)稱取上述製備好的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體19.2g，與鹽酸氨丙啉25g、無 水葡萄糖55. 8g於V字混合機中充分混合30min，出料，過80目篩，即得本發明所述的一種 用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑成品。所述步驟(1)中冷凍時間可以為2 8h。實施例3(1)稱取14g泊洛沙姆188，置於蒸發皿中，於70°C水浴中加熱使其熔融，另稱取 2g乙氧醯胺苯甲酯和16g聚乙烯吡咯烷酮30，向其中加入200ml無水乙醇，溶解完全後將 兩者攪拌均勻，在水浴持續攪拌150min，然後將熔融物倒入不鏽鋼平板上平鋪，於-20°C冷 凍8h ；置真空乾燥箱乾燥36h，溫度為60°C;乾燥物粉碎過80目篩，即得乙氧醯胺苯甲酯固 體分散體；(2)稱取上述製備好的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體32g，與鹽酸氨丙啉22g、磺胺 喹噁啉鈉16g、無水葡萄糖30g於V字混合機中充分混合30min，出料，過80目篩，即得本發 明所述的一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑成品。實施例4(1)準確稱取6g聚乙二醇4000，置於蒸發皿中，於55°C水浴中加熱使其熔融，另稱 取1. 5g乙氧醯胺苯甲酯和6g檸檬酸，向其中加入IOOml無水乙醇，溶解完全後將兩者攪拌 均勻，在水浴持續攪拌120min，然後將熔融物倒入不鏽鋼平板上平鋪，於-20°C冷凍2 8h ； 置真空乾燥箱乾燥10 36h，溫度為室溫至60°C之間；乾燥物粉碎過80目篩，即得乙氧醯 胺苯甲酯固體分散體；(2)稱取上述製備好的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體13.5g，與鹽酸氨丙啉30g、磺 胺喹噁啉鈉17g、無水葡萄糖39. 5g於V字混合機中充分混合30min，出料，過80目篩，即得 本發明所述的一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑成品。實施例5(1)稱取14g聚乙二醇2000，置於蒸發皿中，於70°C水浴中加熱使其熔融，另稱取 2g乙氧醯胺苯甲酯和6g吡咯烷酮，向其中加入200ml無水乙醇，溶解完全後將兩者攪拌均 勻，在水浴持續攪拌150min，然後將熔融物倒入不鏽鋼平板上平鋪，於-20°C冷凍2 8h ； 置真空乾燥箱乾燥20 36h，溫度為室溫至60°C之間；乾燥物粉碎過80目篩，即得乙氧醯胺苯甲酯固體分散體；(2)稱取上述製備好的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體32g，與鹽酸氨丙啉22g、磺胺喹噁啉鈉16g、無水葡萄糖30g於V字混合機中充分混合30min，出料，過80目篩，即得本發 明所述的一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑成品。實施例6(1)取Ig乙氧醯胺苯甲酯、7g聚乙烯吡咯烷酮90和8g甘露醇，置燒杯中，加入 50ml甲醇，攪拌使其完全溶解；在45°C水浴中，用旋轉蒸發儀蒸發20min，將溶劑蒸發乾後， 轉移至溫度為37°C真空乾燥箱中繼續乾燥24h，取出乾燥物，研磨，過80目篩，得到乙氧醯 胺苯甲酯固體分散體備用；(2)稱取上述製備好的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體16g，與鹽酸氨丙啉20g、磺胺 喹噁啉鈉13g、無水葡萄糖51g於V字混合機中充分混合30min，出料，過80目篩，即得本發 明所述的一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑成品。實施例7(1)稱取IOg聚乙二醇20000、IOg木糖醇和Ig乙氧醯胺苯甲酯，混勻，置小型球磨 機中研磨lh，轉速600轉/分，取出冷卻，過100目篩，即得乙氧醯胺苯甲酯固體分散體；(2)稱取上述製備好的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體21g，與鹽酸氨丙啉24g、磺胺 喹噁啉鈉15g、無水葡萄糖40g於V字混合機中充分混合30min，出料，過80目篩，即得本發 明所述的一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑成品。所述物料在小型球磨機中可以研磨1 2h，轉速100 600轉/分。實施例8(1)取2. 5g乙氧醯胺苯甲酯、9g吡咯烷酮15和14g聚乙二醇2000，置燒杯中，力口 入200ml乙醇，攪拌使其完全溶解，進行噴霧乾燥，噴霧乾燥條件為進風溫度為50°C，進料 速度為30Ml/min，霧化器轉速為50HZ，旋風分離器壓差為50mm水柱，將乾燥粉末過80目 篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體備用；(2)稱取上述製備好的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體25. 5g，與鹽酸氨丙啉15g、磺 胺喹噁啉鈉14g、無水葡萄糖35. 5g於V字混合機中充分混合30min，出料，過80目篩，即得 本發明所述的一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑成品。
權利要求
一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法，其特徵在於它包括下述步驟(1)將乙氧醯胺苯甲酯與水溶性載體材料按重量份1∶1～50的配比稱取後，採用固體分散法製備成細粉，過60～120目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體；(2)按重量份分別稱取鹽酸氨丙啉4～30份、磺胺喹噁啉鈉0～20份、步驟(1)中的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體1～40份，葡萄糖11～60份，置於V字混合機中混合30～60分鐘後，出料，過80～100目篩，得到可溶性粉劑。
2.根據權利要求1所述的用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法，其特徵在 於所述步驟(1)中，在乙氧醯胺苯甲酯中加入聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇或甘露醇，然後 加入使其完全溶解的乙醇或甲醇，攪拌溶解，然後在旋轉蒸發儀上蒸去乙醇或甲醇，水浴溫 度為25 65°C，蒸發時間為30 120分鐘，然後在25 60°C真空乾燥箱中乾燥10 36 小時，將乾燥物粉碎後過80 100目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體。
3.根據權利要求1所述的用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法，其特徵在 於所述步驟(1)中，取2 10重量份的泊洛沙姆188或聚乙二醇，在55 90°C的水浴中 熔融後，攪拌加入1重量份的乙氧醯胺苯甲酯和2 10重量份的聚乙烯吡咯烷酮或檸檬 酸，攪拌30 150分鐘，然後將熔融物在-20°C的條件下冷凍2 8小時，將冷凍物粉碎後 過80 100目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體。
4.根據權利要求1所述的用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法，其特徵在 於所述步驟(1)中，取聚乙二醇和木糖醇，聚乙二醇和木糖醇的質量比為1 1 2，與乙 氧醯胺苯甲酯混合後，置小型球磨機中研磨1 2小時，轉速為100 600轉/分，取出冷 卻後粉碎，再過80 100目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體。
5.根據權利要求1所述的用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法，其特徵在 於所述步驟(1)中，取聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的質量比 為1 1 2，攪拌加入乙氧醯胺苯甲酯，然後加入使其完全溶解的乙醇，進行噴霧乾燥，噴 霧條件為進風溫度50°C，進料速度30ml/min，霧化器轉速50HZ，旋風分離器壓差50mm水 柱，然後將乾燥粉末過80 90目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體。
全文摘要
一種用於治療畜禽球蟲病的可溶性粉劑的製備方法，它包括下述步驟(1)將乙氧醯胺苯甲酯與水溶性載體材料按重量份1∶1～50的配比稱取後，採用固體分散法製備成細粉，過60～120目篩，得到乙氧醯胺苯甲酯固體分散體；(2)按重量份分別稱取鹽酸氨丙啉4～30份、磺胺喹噁啉鈉0～20份、步驟(1)中的乙氧醯胺苯甲酯固體分散體1～40份，葡萄糖11～60份，置於V字混合機中混合30～60分鐘後，出料，過80～100目篩，得到可溶性粉劑。本發明製備的粉劑溶於水，畜禽服用時可以控制用量，並且溶出速度快、生物利用度高，有意想不到的效果，並且使用方便、安全有效，便於運輸，同時製備工藝簡單、成本低。
文檔編號A61K31/635GK101843624SQ20101011932
公開日2010年9月29日 申請日期2010年2月4日 優先權日2010年2月4日
發明者於瑞, 劉永錄, 劉海新, 張小江, 李榮譽, 馬仲彬 申請人:河南省康星藥業有限公司