藥用氨基膦酸衍生物的製作方法

2023-12-03 06:12:06 3

專利名稱：藥用氨基膦酸衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的氨基膦酸酯衍生物，其製備方法，含有氨基膦酸酯衍生物的藥物組合物和其在治療上的應用，特別是在降低血漿和組織中脂蛋白(a)方面的應用。
脂蛋白(a)[Lp(a)]是類似於LDL的脂蛋白，其主要脂蛋白apoB100與非正常的糖蛋白，脫輔蛋白(a)共價連接。由於它與纖溶酶原結構的類似性，apo(a)影響正常生理血栓形成—止血過程。Lp(a)的結構特徵(其中LDL脂蛋白與apo(a)連接)被認為與其致動脈粥樣硬化和溶血栓活性有關。
Lp(a)水平的提高與動脈粥樣硬化、冠心病、心肌炎、小腦栓塞、氣囊血管成形術後的再狹窄和中風的發展有關。近期的流行病學研究已經提供臨床證據，表明了血漿Lp(a)濃度和心臟病發生之間有正性相關性(參見例如「Elevated Plasma Lipoprotein(a) and Coronary HeartDisease in Men Aged 55 Years and Younger」；A.G.Bostom，L.A.Cupples，J.L.Jenner，J.M.Ordovas，L.J.Seman，P.W.F.Wilson，E.J.Schaefer and W.P.Castelli；Journal of American Medical Association 1996，276，p.544-548)。
Lp(a)水平高於20-30mg/dl的患者患心臟病和中風的風險明顯增加。可降低Lp(a)水平的有效的治療方法現在還不存在，象潛在的降膽固醇劑如HMGCoA還原酶抑制劑並不影響Lp(a)的水平。直到最近，唯一表現出可降低Lp(a)水平的化合物是煙酸。為了獲得必要活性所需的高劑量將導致不能被接受的副作用。因此，還存在著對有效降低高水平Lp(a)的製劑的未滿足的需要。
國際專利申請WO97/02037(Symphar SA；SmithKline Beecham plc，1997年1月23日出版)，在本申請的優先權日之後公開，描述了一組下式(A)的被苯酚基團α取代的氨基膦酸酯
其中Xa表示H，C(1-8)烷基，羥基或C(1-8)烷氧基；Xb表示C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；Xc表示H，C(1-4)烷基，或X3O和兩個其它取代基Xa或Xb中的一個可形成1-4個碳原子的亞烷二氧基環；Ra和Rb可相同或不同，表示H或C(1-6)烷基；B表示CH2CH2，CH＝CH，或CH2；n是0或1；Z表示H或C(1-8)烷基；m是0或1-5的整數；Xd表示H，或C(1-8)烷基，C(1-8)烷氧基或滷素；和吡啶基環通過環碳α-或β-與氮連接(2-或3-吡啶基)。這些具有Lp(a)降低活性。式(A)化合物落入EP-A-0559079公開的一般範圍內。這裡涉及據稱可降低血漿膽固醇和血液過氧化物水平的被苯酚基團α取代的氨基膦酸酯。式(A)化合物的特點是沒有取代基(Xd表示H)或在吡啶環具有單一的取代基。已經發現在吡啶環上進一步取代可獲得改進生物活性的化合物。
因此，本發明提供式(I)化合物或其可藥用鹽
其中X1和X2相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，羥基或硝基；X3表示氫，C(1-4)烷基，或X3O和兩個其它取代基X1或X2中的一個可形成C(1-4)亞烷二氧基環；R1和R2可相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-6)烷基；B表示CH2，CH2CH2，CH＝CH；n是0或1；Z表示氫或直鏈或支鏈C(1-8)烷基；m是0或1-5的整數；和Y1，Y2，Y3和Y4相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，羥基甲基，C(1-4)烷氧基甲基，氨基，C(1-4)烷基氨基，C(1-4)二烷基氨基，滷素(F，Cl，Br，I)，或任何兩個相鄰的Y1，Y2，Y3和Y4形成任意取代的C(1-6)亞烷基或C(1-4)亞烷二氧基環，條件是Y1，Y2，Y3和Y4中至少兩個不是氫。
優選的X1表示氫，羥基，C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基，優選表示C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基，更優選表示氫，羥基，甲基，甲氧基或乙氧基。
優選的X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基，優選表示C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基，更優選表示甲基，甲氧基或乙氧基。
優選的X1和X2各自表示C(1-4)烷基，優選C(1-3)烷基，或C(1-4)烷氧基；或X1和X2中的一個表示C(1-4)烷基和另一個表示C(1-4)烷氧基或C(1-3)烷基；或X1表示羥基和X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
X1和X2的優選組合包括分別表示甲氧基和甲氧基，甲氧基和甲基，乙氧基和甲基，甲基或叔丁基和甲基，乙氧基和乙氧基，羥基和甲基，和羥基和甲氧基。
優選的X3表示氫或甲基。
特別優選的苯基為4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基。
優選的(B)n表示直連鍵。
優選的m表示0。
優選的R1和R2各自表示C(1-3)烷基，更優選表示C2或C3烷基，特別是R1和R2表示乙基或異丙基。
優選的Z表示氫。
Y1-Y4代表性的值包括烷基例如甲基或叔丁基，甲氧基，氯，羥基，羥基甲基或兩個相鄰的取代基形成任意取代的具有1-6個碳原子的亞烷二氧基環。
優選的Y1和Y2各自表示甲基，優選是作為吡啶基環的2，6-取代基，和Y3和Y4各自表示氫。
優選的吡啶基環通過環碳原子β-與氮原子相連(3/5-吡啶基)。特別優選的吡啶環是(2，6-二甲基)吡啶-3-基。
可藥用鹽是本領域公知的包括無機鹽和有機鹽，例如與鹽酸，硫酸，草酸，馬來酸，磺酸等形成的鹽。
優選的式(I)化合物包括α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯及其可藥用鹽；和α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯及其可藥用鹽；特別是α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸(+)-二異丙基酯及其可藥用鹽，特別是鹽酸鹽。
通過Cynomolgus猴肝細胞的首次培養物發現式(I)化合物對減少Lp(a)生成是有效的。這些靈長類的Lp(a)在免疫性質方面與人類Lp(a)是類似的而且二者的血漿濃度分布頻率幾乎相同(參見「PlasmaLipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) ProteinSize and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRNA in a CynomolgusMonkey Model」，N.Azrolan et al，J.Biol.Chem.266，13866-13872，1991)。式(I)化合物可用於降低人類Lp(a)水平從而提供醫療好處。
因此，本發明進一步提供了式(I)化合物及其可藥用鹽在治療中的用途，特別是作為Lp(a)降低劑的用途。血漿和組織中脂蛋白(a)水平的提高與動脈粥樣硬化，平滑肌細胞的不正常增生和增加血栓形成和疾病狀態的表達有關，疾病狀態如冠心病，周邊動脈疾病間歇性跛行、血栓形成、氣囊血管成形術後的再狹窄、顱外頸動脈粥樣硬化、心臟移植後出現的中風和動脈粥樣硬化。式(I)化合物可用於治療炎性的疾病和外傷的癒合。
對於上述治療用途，本發明化合物通常按標準的藥物組合物施用。因此，另一方面本發明提供了含有式(I)化合物和可藥用輔劑或載體的藥物組合物。合適的輔劑和載體是本領域公知的並可根據施用的途徑和標準的藥物領域實踐經驗進行選擇。例如，組合物可以含有這種賦形劑例如澱粉或乳糖的片劑形式、或以單獨的或與賦形劑混合的膠囊，小囊或錠劑的形式，或以含有調味劑或著色劑的酏劑或懸浮液的形式口服。組合物可以經非腸道注射，例如靜脈內、肌內或皮下注射。對非腸道施用，組合物最好採用無菌水溶液形式，其中可以含有其它物質，例如足夠的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲。施用形式及有效劑量的選擇特別取決於欲治療的疾病。施用模式和劑量的選擇是本領域的公知常識。
口服活性的式(I)化合物及其可藥用鹽可以製劑成為液體形式，例如糖漿、懸浮液或乳液，或固體形式如片劑、膠囊和錠劑。液體製劑通常包括懸浮液或溶液，即式(I)化合物或其可藥用鹽(懸浮或溶)於合適的液體載體中，這些載體如乙醇、甘油，非水溶劑如聚乙二醇，油，或水與懸浮劑，防腐劑，調味劑或著色劑。片劑組合物可採用製備固體製劑的常規使用的任何合適的可藥用載體製備。這些載體的實例包括硬脂酸鎂、澱粉、乳糖蔗糖和纖維素。膠囊組合物可採用常規的製作膠囊的方法製備。例如含有活性成分的小丸可以採用標準的載體和隨後填充到硬明膠膠囊中製備；或者，對分散液或懸浮液可採用合適的可藥用載體如含水樹膠、纖維素、矽酸鹽或油，然後將分散液或懸浮液填充到軟明膠膠囊中。典型的非腸道施用組合物包括溶液或懸浮液，即式(I)化合物或其可藥用鹽於合適的含水載體或非腸道適用的油中，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。或者可凍幹溶液，在使用前再重配。典型的栓劑包括在這種方式施用時為活性的式(I)化合物或其可藥用鹽，以及結合劑和/或潤滑劑如聚乙二醇、明膠或椰子油或其它低熔點植物或合成石蠟或脂。
優選的組合物是單位劑量形式如片劑或膠囊。口服的劑量單位優選各自含有1-250mg(和對非腸道施用優選含有0.1-25mg)的結構(I)化合物或其可藥用鹽，上述用量是以游離鹼計。
按照日劑量方案給患者施用本發明化合物。對一名成年患者，該方案可以是，例如口服劑量在1mg-500mg範圍內，優選1mg和250mg之間，或者靜脈內、皮下或肌內劑量在0.1mg-100mg範圍內，優選在0.1mg-25mg範圍內的式(I)化合物或其可藥用鹽，上述劑量是以游離鹼計，每天服用所述化合物1-4次。
式(I)化合物可以採用本領域公知的方法製備，例如在WO97/02037中所述的方法。
這樣，其中Z是氫的式(I)化合物可通過下述方法製備，該方法包括採用式(III)亞磷酸二烷基酯或其三烷基甲矽烷基衍生物(優選三甲基甲矽烷基亞磷酸酯)或其金屬鹽例如鈉鹽(該鹽是用合適的鹼如氫化鈉、乙醇鈉或甲醇鈉處理式(III)化合物就地生成的)，H-PO(OR1)(OR2)(III)其中R1和R2的定義如上所述處理式(II)亞胺
其中X1，X2，X3，B，n，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定義如上所述。
反應可在有或沒有催化劑的情況下進行。合適的催化劑包括胺如二乙胺或三乙胺。反應可在有或沒有溶劑的情況下進行。合適的溶劑包括石油醚、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷。合適的反應溫度在30-140℃範圍內。
式(II)亞胺化合物可通過在亞胺生成條件下，使式(IV)醛化合物
其中X1，X2，X3，B和n的定義如上所述，與式(V)伯胺縮合而製備得到，
其中Z，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定義如上所述。
合適的，縮合反應可在有或沒有催化劑存在下在溶劑如乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯或乙醇中進行。合適的催化劑包括分子篩、酸如冰乙酸、對甲苯磺酸、亞硫醯氯、四氯化鈦、三氟化硼醚合物，或鹼如碳酸鉀。反應合適在0℃-所用溶劑的沸點的範圍內進行。對活性較低的胺或醛，反應在Dean-Stark儀器中進行是有益的。
式(I)化合物還可通過下述方法製備，該方法包括合適地在對甲苯磺酸催化劑存在下，在烴溶劑如石油醚、苯、甲苯或二甲苯中，在室溫至所用溶劑沸點的溫度範圍內，處理等摩爾量的式(IV)醛、式(V)胺(其中Z，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定義如上所述)以及式(III)亞磷酸二烷基酯，隨之除去水，例如可通過Dean-Stark儀器進行。
其中m不是0的式(I)化合物可通過下述方法製備，該方法包括在還原胺化條件下採用式(VII)醛化合物
其中m是1-5的整數和Y1，Y2，Y3和Y4的定義如上所述，處理式(VI)化合物
其中X1，X2，X3，B，n的定義如上所述。
合適的上述反應條件包括在硼氫化鈉存在下，在醇溶劑(優選甲醇)中，在pH3-6和在0℃-25℃溫度下進行反應。
式(VI)化合物可以根據前面所述的式(I)化合物的製備方法從式(IV)醛和式(VIII)胺化合物A-NH2(VIII)其中A表示可通過水解除去的保護基，例如是α取代的苄基或苄氧羰基，以及結構(III)的亞磷酸酯化合物獲得。如此生成了隨後按照標準條件進行氫解的中間體，得到式(VI)化合物。
應當理解式(I)氨基膦酸酯具有一個鹼性中心和可以生成鹽，例如與無機酸如鹽酸、硫酸和有機酸如草酸、馬來酸、磺酸等形成的鹽。所有的這些鹽均為本發明整體的一部分。
式(I)化合物為外消旋物，因為它具有至少一個手性中心，即位於相對膦酸酯基團的α位的碳原子。因此式(I)化合物存在兩種對映異構體形式。外消旋混合物(兩種異構體各50％)，純的對映異構體及其混合物均形成本發明的一部分。對映異構體的混合物，包括外消旋物，可根據本領域公知的方法拆分為其組成的對映體，這些方法包括例如手性色譜。除非另外說明，所給出的式(I)化合物的物理常數和生物數據是指外消旋物。
在下述實施例中式(I)化合物的結構是通過紅外(IR)，質譜(MS)和核磁共振譜(NMR)建立的。化合物的純度是通過薄層、氣液或高效液相色譜檢查的。
本發明進一步提供了下面的實施例對本發明進行說明而非限制本發明的範圍。
在本申請中採用下述縮寫在表中，n表示正，i表示異，s表示仲，和t表示叔。在NMR譜的描述中，『s』表示單峰，『d』表示雙重峰，『dd』表示雙雙重峰，『t』表示三重峰，『m』表示多重峰。TsOH表示對甲苯磺酸一水合物。溫度以攝氏度表示，熔點未經校正。
實施例實施例1 α-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
將1.11g(7.4mmol)4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛，0.9g(7.4mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶，3.05g(22mmol)亞磷酸二乙基酯和約5mg對甲苯磺酸的混合物溶於置於燒瓶(該燒瓶與Dean-Stark儀器相連)中的20ml甲苯中後回流7小時。蒸發除去溶劑和過量的亞磷酸二乙酯得到黃色油狀物，通過矽膠柱色譜純化(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)得到0.38g(21％)油狀物，它可緩慢固化。MS(m/e)＝392M+，255(100％)M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝7.0(d，J＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基；6.73和6.61(2m，各1H)；芳香H，3-吡啶基；5.3(1H)OH4.55(dd，J＝7和22Hz，1H)CH-PO3Et2；4.49(m，1H)N-H4.18至3.65(m，4H)P-O-CH2-CH3；2.49和2.36(2s，共6H)Py-CH3；2.2(1s，6H)Ph-CH3；1.29和1.15(2t，J＝7Hz，共6H)P-O-CH2-CH3實施例2 α-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
將1.42g(7.4mmol)3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯甲醛，0.9g(7.4mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶，3.05g(22mmol)亞磷酸二乙基酯和約5mg對甲苯磺酸的混合物溶於置於燒瓶(該燒瓶與Dean-Stark儀器相連)中的20ml甲苯中後回流7小時。蒸發除去溶劑和過量的亞磷酸二乙酯，通過矽膠柱色譜純化殘留物(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)並重結晶，得到0.89g(21％)固體，mp＝139-141℃。MS(m/e)＝434M+，297(100％)M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝7.15和7.02(2m，2H)芳香H，取代的苯基；6.74和6.62(2m，各1H)；芳香H，3-吡啶基；5.15(1H)OH4.59(dd，J＝7和23Hz，1H)CH-PO3Et2；4.47(m，1H)N-H；4.18至3.65(m，4H)P-O-CH2-CH3；2.49和2.36(2s，共6H)Py-CH3；2.18(1s，3H)Ph-CH3；1.39(s，9H)t-Bu；1.29和1.13(2t，J＝7Hz，共6H)P-O-CH2-CH3實施例3 α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二異丙基酯
將溶於40ml甲苯的4.0g(24mmol)4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛和2.94g(24mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶的混合物和催化量的對甲苯磺酸(約5mg)置於燒瓶(該燒瓶與Dean-Stark儀器相連)中回流7小時。蒸發溶液至幹得到6.5g(100％)橙色油狀物，該油狀物直接用於下一個步驟。
亞磷酸二異丙基酯(5.84g，35mmol)加到溶於40ml甲苯的3.8g(14mmol)亞胺粗品中並攪拌7小時。加入另外的亞磷酸二異丙基酯(2.34g，14mmol)並再回流所得的混合物2小時(反應時間共9小時)。蒸發除去溶劑和過量的亞磷酸二異丙基酯，通過矽膠柱色譜純化殘留物(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)並重結晶(石油醚/乙醚/二氯甲烷)得到1.48g(24％)褐色固體，熔點138-139℃。採用叔丁基甲基醚/二氯甲烷混合物進一步重結晶得到黃色分析純固體，元素分析C22H33N2O5P％計算值C60.54 H7.62 N6.47 P7.27％理論值C60.45 H7.76 N6.35 P7.09MS(m/e)＝436M+，271(100％)M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)δ＝6.80和6.73(2m，各1H)芳香H，3-吡啶基；6.6(m，2H)芳香H，取代的苯基；5.7(1H)OH4.65和4.47(m，2H)P-O-CH-Me2；4.5(2個重疊的m，2H)CH-PO3iPr2和N-H；3.85(s，3H)OCH3；2.50和2.37(2s，共6H)Py-CH3；2.22(1s，3H)Ph-CH3；1.32，1.29，1.23和1.01(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2該化合物也可在1，2-二甲氧基乙烷(DME)中製備。將亞胺(8.1g，0.03mol)溶於10ml DME中並加入亞磷酸二異丙基酯(7.5g，0.045mmol)，回流所得的混合物過夜。真空除去DME，得到的物質通過柱色譜純化(95/5 CHCl3/MeOH)；收集的餾份經過在石油醚中研製和在二氯甲烷/MTBE6.9g(52％)兩次重結晶後得到純標題化合物，熔點159-160℃。
或者反應可在淨相(無溶劑)在亞磷酸酯反應物中進行。向亞胺粗品(8.1g，0.03mol)中加入亞磷酸二異丙基酯(7.5g，0.045mol)並在120℃加熱所得的均勻的棕色混合物2小時。在氯仿中稀釋油狀反應混合物並用飽和碳酸氫鈉溶液提取。濃縮乾燥的有機相併在石油醚中研製除去過量的HPO3iPr2得到膏狀固體。通過柱色譜純化殘留物(95/5 CHCl3/MeOH)得到6.5g(50％)標題化合物，熔點159-160℃。
實施例4 α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二乙基酯
如實施例3所述，將通過4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛和3-氨基-2，6-二甲基吡啶縮合得到的亞胺(3.8g，14mmol)與溶於40ml甲苯的亞磷酸二乙基酯(5.82g，42mmol)在回流溫度下反應9小時，得到1.38g(24％)的標題化合物，為白色固體，熔點145-147℃。MS(m/e)＝408M+，271(100％)M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝6.82和6.76(2m，各1H)芳香H，3-吡啶基；6.6(m，2H)芳香H，取代的苯基；5.7(1H)OH；4.62-4.47(2個重疊的m，2H)CH-PO3Et2和N-H；4.18至3.7(m，4H)P-O-CH2-CH3；3.86(s，3H)OCH3；2.52和2.39(2s，共6H)；Py-CH3；2.24(1s，3H)Ph-CH3；1.31和1.19(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3實施例5 α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二異丙基酯的對映異構體
採用填充了30g Chiralpak AD的8根柱通過模擬移動床層析，以己烷/乙醇(9/1)進行洗脫，分離外消旋物的對映異構體。分離42g外消旋混合物，用乙醚研製後得到16.1g首先被洗脫的對映體([α]D25+14.0°(c＝1.0乙醇)，熔點123-124℃，光學純度98.5％)和15.2g後被洗脫的對映體([α]D25-13.1°(c＝1.0乙醇)，熔點120-122℃，光學純度97.5％)。
兩種對映體的結構通過NMR，IR和MS質譜和元素分析證實。
元素分析C22H33N2O5P％計算值 C60.54 H7.62N6.47(+)對映體 C60.57 H7.98N6.40(-)對映體 C60.45 H7.94N6.32實施例6 (+)α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二異丙基酯的鹽酸鹽
將(+)α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二異丙基酯(1.5g)溶於30ml乙醇中並在冰浴中冷卻，加入HCl/乙醚(1M，3.45ml)的溶液，攪拌10分鐘後減壓濃縮混合物。用乙酸乙酯重結晶殘留物得到1.25g白色固體，[α]D25+45.6°(c＝0.535乙醇)，光學純度99.9％。
實施例7 (-)α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二異丙基酯的鹽酸鹽
將(-)α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二異丙基酯(1.11g)溶於25ml乙醇中並在冰浴中冷卻，加入HCl/乙醚(1M，2.54ml)的溶液，攪拌10分鐘後減壓濃縮混合物。用乙酸乙酯重結晶殘留物得到0.98g白色固體，[α]D25-39.3°(c＝0.595乙醇)，光學純度94.0％。
實施例8 α-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二乙基酯
將碘甲烷(50ml，113.8g，0.8mol)加到含有16.6g(0.1mol)4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛，55.2g(0.4mol)碳酸鉀的90ml甲基乙基酮的混合物中，並回流所得的混合物5小時。在旋轉蒸發器上除去溶劑並使殘留物在100ml水和100ml二氯甲烷之間分配。用3×100ml二氯甲烷進一步提取水相，和用硫酸鎂乾燥合併的有機相併蒸發得到橙色油狀物，重18g(100％)。NMR(CDCl3)α＝9.83(1H，CHO)，7.3(2H，芳香H)，3.92和3.90(6H，OMe)和2.33(3H，Me)。
將溶於25ml甲苯的1.62g(9mmol)如上所述得到的3，4-二甲氧基-5-甲基苯甲醛和1.1g(9mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶的混合物和催化量的對甲苯磺酸(約1mg)置於燒瓶(該燒瓶與Dean-Stark儀器相連)中回流8小時。蒸發溶液至幹得到2.56g(100％)橙色油狀物，該油狀物直接用於下一個步驟。
亞磷酸二乙基酯(3.73g，27mmol)加到溶於25ml甲苯的2.56g(9mmol)亞胺粗品中並攪拌8小時。蒸發除去溶劑和過量的亞磷酸二乙基酯，通過矽膠柱色譜純化殘留物(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)，得到2.7g(71％)黃色油狀物。MS(m/e)＝423M++1，286(100％)M++1-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝6.83(m，2H)芳香H，取代的苯基；6.75和6.60(2d，各1H)芳香H，3-吡啶基；4.62-4.47(2個重疊的m，2H)CH-PO3Et2和N-H；4.18至3.7(m，4H)P-O-CH2-CH3；3.83t 3.78(2s，6H)OCH3；2.51和2.39(2s，共6H)Py-CH3；2.24(1s，3H)Ph-CH3；1.30和1.16(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3實施例9 α-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二異丙基酯
如實施例8所述，將通過3，4二甲氧基-5-甲基苯甲醛和3-氨基-2，6-二甲基吡啶縮合得到的亞胺(2.56g，9mmol)與溶於25ml甲苯的亞磷酸二異丙基酯(4.49g，27mmol)在回流溫度下反應9小時，通過矽膠柱色譜進一步純化(95/5 CH2Cl2/MeOH)得到2.4g(59％)的標題化合物，為黃色油狀物。MS(m/e)＝451M++1，286(100％)M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)δ＝6.81(m，2H)芳香H，取代的苯基；6.75和6.65(2m，各1H)芳香H，3-吡啶基；4.65和4.50(m，2H)P-O-CH-Me2；4.5(2個重疊的m，2H)CH-PO3iPr2和N-H；3.82和3.76(2s，6H)OCH3；2.50和2.38(2s，共6H)；Py-CH3；2.23(1s，3H)Ph-CH3；1.32，1.29，1.23和1.01(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2
實施例10 α-(3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
在氮氣氣氛中將無水氯化鋁(5.3g，40mmol)懸浮於4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(6g，36mmol)的40ml二氯甲烷溶液中，在攪拌並保持溫度在30-35℃情況下滴加入吡啶(12.8ml，160mmol)並加熱回流所得的橙色溶液24小時。冷卻後用10％鹽酸水解反應混合物直到pH1-2，分離所得的兩相，棄去二氯甲烷相併用3×40ml乙醚提取水相。蒸發乾燥的乙醚相得到5.5g(100％)米色固體，確定是3，4-二羥基-5-甲基苯甲醛。
將碘甲烷(5.6ml，12.83g，90mmol)加到3，4-二羥基-5-甲基苯甲醛(5.5g，36mmol)和碳酸鋰(6.68g，90mmol)混合物的N，N-二甲基甲醯胺(90ml)溶液中並在55℃加熱所得的混合物15小時。加入其餘的碘甲烷(2ml)並使混合物在55℃繼續保持4小時。將反應混合物傾入到450ml水和10ml 37％鹽酸的混合物中，用3×150ml乙醚提取水相，蒸發溶劑並通過柱色譜純化殘留物得到2.8g(47％)油狀物，確定是3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯甲醛。MS(m/e)＝166(100％)M+，151，M+-Me；NMR(CDCl3)δ＝9.85(1H，CHO)，7.32-7.28(2H，芳香H)，5.95(1H，OH)，3，88(3HOMe)和2.38(3H，Me)。
將溶於25ml甲苯的2.0g(12mmol)如上所述得到的3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯甲醛和1.47g(12mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶的混合物和催化量的對甲苯磺酸(約1mg)置於燒瓶(該燒瓶與Dean-Stark儀器相連)中回流4小時。蒸發溶液至幹得到3.25g(100％)橙色油狀物，該油狀物直接用於下一個步驟。
亞磷酸二乙基酯(2.48g，18mmol)加到溶於25ml甲苯的1.63g(6mmol)亞胺粗品中並攪拌16小時。蒸發除去溶劑和過量的亞磷酸二乙基酯，通過矽膠柱色譜純化殘留物(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)，在叔丁基甲基醚中研製後得到0.9g(37％)白色固體，熔點141-142℃。MS(m/e)＝409M++1，272(100％)M++1-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝8.0(寬峰，1H)OH；6.82和6.74(2m，2H)芳香H，取代的苯基；6.75和6.58(2m，各1H)芳香H，3-吡啶基；4.56(dd，J＝7和24Hz，1H)CH-PO3Et2；4.43(dd，J＝7和10Hz，1H)；N-H；4.16至3.71(m，4H)P-O-CH2-CH3；3.8(s，3H)OCH3；2.39(1s，3H)；Ph-CH3；2.28(1s，共6H)Py-CH3；1.29和1.16(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3實施例11 α-(3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯
亞磷酸二異丙基酯(2.48g，18mmol)加到溶於25ml甲苯的1.63g(6mmol)亞胺粗品中並攪拌16小時。蒸發除去溶劑和過量的亞磷酸二乙基酯，通過矽膠柱色譜純化殘留物(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)，在叔丁基甲基醚中研製後得到1.1g(42％)白色固體，熔點168-169℃。MS(m/e)＝436M+，271(100％)M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)δ＝7.9(寬峰，1H)OH；6.83和6.74(m，2H)芳香H，取代的苯基；6.74和6.58(2d，各1H)芳香H，3-吡啶基；4.66和4.47(2m，2H)P-O-CH-Me2；4.54-4.45(2個重疊的m，2H)CH-PO3iPr2和N-H；3.79(s，3H)OCH3；2.38(1s，3H)；Ph-CH3；2.29和2.27(2s，共6H)Py-CH3；1.31，1.29，1.22和1.01(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2實施例12 α-(4，5-二甲氧基-3-羥基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
將溶於25ml甲苯的1.5g(8mmol)如上所述得到的4，5-二甲氧基-3-羥基苯甲醛和0.98g(8mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶的混合物和催化量的對甲苯磺酸(約1mg)置於燒瓶(該燒瓶與Dean-Stark儀器相連)中回流16小時。蒸發溶液至幹得到2.2g(100％)油狀物，該油狀物直接用於下一個步驟。
亞磷酸二乙基酯(1.66g，12mmol)加到溶於25ml甲苯的1.15g(4mmol)亞胺粗品中並攪拌16小時。蒸發除去溶劑和過量的亞磷酸二乙基酯，通過矽膠柱色譜純化殘留物(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)得到0.52g(30％)白色固體，熔點134-136℃。MS(m/e)＝425M++1，288(100％)M++1-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝7.2(寬峰，1H)OH；6.76和6.60(2d，各1H)芳香H，3-吡啶基；6.64和6.57(m，2H)芳香H，取代的苯基；4.57(dd，J＝7和24Hz，1H)CH-PO3Et2；4.47(dd，1H)；N-H；4.18至3.76(m，4H)P-O-CH2-CH3；3.87和3.84(2s，共6H)OCH3；2.39和2.38(2s，共6H)Py-CH3；1.30和1.19(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3實施例13 α-(4，5-二甲氧基-3-羥基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯
如實施例12所述，將通過4，5-二甲氧基-3-羥基苯甲醛和3-氨基-2，6-二甲基吡啶縮合得到的亞胺(1.15g，4mmol)與溶於25ml甲苯的亞磷酸二異丙基酯(2.0g，12mmol)在回流溫度下反應16小時，通過矽膠柱色譜進一步純化(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)得到0.5g(28％)的標題化合物，為固體，熔點157-159℃。MS(m/e)＝452M+，287(100％)M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)δ＝6.9(寬峰，1H)OH；6.76和6.59(2d，各1H)芳香H，3-吡啶基；6.64和6.57(m，2H)芳香H，取代的苯基；4.69和4.51(m，2H)P-O-CH-Me2；4.5(2個重疊的m，2H)CH-PO3iPr2和N-H；3.86和3.85(2s，共6H)OCH3；2.41和2.38(2s，共6H)；Py-CH3；1.33，1.29，1.23和1.04(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2實施例14 α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二氯吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
使3-硝基-2，6-二氯吡啶與亞鐵在含水乙酸中的混合物進行反應，定量得到3-氨基-2，6-二氯吡啶(熔點118-120℃)。
將溶於40ml甲苯的1.66g(10mmol)4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛和1.63g(10mmol)3-氨基-2，6-二氯吡啶的混合物和催化量的對甲苯磺酸(約1mg)置於燒瓶(該燒瓶與Dean-Stark儀器相連)中回流16小時。
亞磷酸二乙基酯(3.45g，25mmol)加到亞胺粗品的甲苯溶液中並回流7小時。蒸發除去溶劑和過量的亞磷酸二乙基酯，通過矽膠柱色譜純化殘留物(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)得到0.52g(30％)黃色固體。MS(m/e)＝448M+(35Cl)，311(100％)M+(35Cl)-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝6.98和6.72(2d，各1H)芳香H，3-吡啶基；6.77(m，2H)芳香H，取代的苯基；5.71(1H)OH；5.36(dd，J＝7和10Hz，1H)N-H；4.53(dd，J＝7和24Hz，1H)CH-PO3Et2；4.18至3.73(m，4H)P-O-CH2-CH3；3.86(1s，3H)OCH3；2.23(1s，3H)Ph-CH3；1.31和1.20(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3
實施例15 α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二氯吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯
採用亞磷酸二異丙基酯作為反應物，根據實施例14所述方法得到標題化合物，為白色固體，熔點124-125℃。MS(m/e)＝476M+(35Cl)，311(100％)M+(35Cl)-PO3iPr2NMR(CDCl3)δ＝6.98和6.72(2d，各1H)芳香H，3-吡啶基；6.77(m，2H)芳香H，取代的苯基；5.71(1H)OH；5.36(dd，J＝7和10Hz，1H)N-H；4.67和4.50(2m，共2H)；P-O-CH-Me2；4.5(重疊的m，1H)CH-PO3iPr2；3.86(s，3H)OCH3；2.23(1s，3H)；Ph-CH3；1.34，1.31，1.23和1.06(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2實施例16 α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-N-[3-(2，6-二甲氧基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
將通過3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛和3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶縮合得到的亞胺(0.60g，2mmol)與溶於25ml甲苯的亞磷酸二乙基酯(0.52g，4mmol)在回流溫度下反應5小時，通過柱色譜進一步純化(98/2 CHCl3/MeOH)得到0.34g(40％)的標題化合物，為棕色油狀物。MS(m/e)＝456M+，319M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝6.68(d，J＝2Hz，2H)芳香H，取代的苯基；6.56和6.07(2d，J＝8Hz，2H)芳香H，3-吡啶基；4.53(d，J＝23Hz，1H)CH-PO3Et2；約4.0(重疊的m)NH；4.18至3.73(m，4H)P-O-CH2-CH3；3.98和3.81(2s，各3H)吡啶基-OCH3；3.86(1s，6H)苯基-OCH3；1.29和1.19(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3實施例17 α-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-N-[4-(2，6-二叔丁基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
在乙酸中回流溫度下採用過量二氧化硒氧化2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶得到2，6-二叔丁基吡啶-4-甲醛。
使α-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-氨基甲基膦酸二乙基酯(1.67g，4.5mmol)和2，6-二叔丁基吡啶-4-甲醛(1.8g，8.2mmol)的25ml甲醇溶液與NaBH3CN(0.85g，13mmol)反應4小時。用稀鹽酸中和後用二氯甲烷提取反應混合物，並通過矽膠柱色譜純化(CH2Cl2/MeOH)得到1.1g(43％)標題化合物，熔點132-137℃。MS(m/e)＝573M+，436M+-PO3Et2NMR(CDCl3)δ＝7.19(d，J＝2Hz，2H)芳香H，苯基；7.01(s，2H)芳香H，4-皮考基；5.2(s，1H)OH；4.15-3.77(數個m，5H)P-O-CH2-CH3和CH-PO3Et2；3.75和3.54(2d，J＝14Hz)NH-CH2-Py 1.44和1.33(2s，各9H)苯基叔丁基和吡啶基叔丁基；1.29和1.10(2t，J＝7Hz，6H)，P-O-CH2-CH3實施例18 α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯鹽酸鹽
將α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯(4.2g，9.6mmol)懸浮於20ml乙醚中並在冰浴中冷卻。加入HCl的乙醚溶液(1M，17.5ml)，攪拌混合物45分鐘後減壓蒸發混合物直到恆重，得到4.1g(90％)的黃色固體。C22H34ClN2O5P的元素分析％計算值C55.87 H7.25 Cl7.50 N5.92 P6.55％實測值C54.01 H7.42 Cl7.54 N5.73 P6.22實施例19 α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯的對映體
通過手性色譜，採用下述條件將外消旋化合物(實施例4)拆分為它的兩個對映體。柱Chiralpak AD，250mm×20mm i.d流動相85/15己烷/乙醇v/v流速10ml/分鐘檢測在UV，在215nm樣品濃度將50mg溶於10ml 50/50己烷/乙醇v/v中注射體積500μl。
在這些條件下，首先洗脫的對映體峰在14.7分鐘出現和第二個洗脫的對映體峰在18.6分鐘出現。這兩個峰只是基線拆分。多次注射樣品作為獨立級分收集兩峰餾分。各個對映體級分樣品的一小部分用於手性分析以確定各對映體的純度。手性分析所採用的條件如下所述柱Chiralpak AD，250mm×4.6mm i.d流動相85/15己烷/乙醇v/v流速1ml/分鐘檢測UV，在215nm注射體積20μl樣品濃度未知-採用未乾燥峰級分作為樣品。
在這些條件下，首先洗脫的對映體級分峰的主要成分峰是在6.95分鐘出現。在上述級分中沒有發現微量對映體的峰。其次洗脫的對映體級分峰的主要成分峰是在6.85分鐘出現，並伴有一個微量成分的小峰，其在7.1分鐘洗脫，並代表總對映體峰面積的0.3％。
剩餘的各個對映體級分在旋轉蒸發器上蒸發。然後將各級分懸浮於數毫升乙醇中並轉移到一個小的事先稱重的小瓶中。在氮氣中將樣品吹乾後進行其質譜和旋光的測量。各個對映體的M+H＝409.1首先洗脫的對映體[α]D於25℃＝+7.93°(c＝1.19％EtOH)其次洗脫的對映體[α]D於25℃＝-8.29°(c＝1.09％EtOH)。
實施例20 α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二甲基酯將亞磷酸二甲基酯(0.4g，3.7mmol)加到0.5g(1.85mmol)的亞胺粗品(如實施例3所述得到)中並在120℃加熱混合物2小時。在氯仿中稀釋油狀反應混合物並用飽和碳酸氫鈉溶液提取。濃縮有機相併在石油醚中研製除去過量的亞磷酸二甲基酯。通過柱色譜進一步純化(SiO2，95/5CHCl3/MeOH)並重結晶(石油醚/二氯甲烷)，得到0.25g(34％)固體，熔點166-168℃。
IR(KBr)＝3300cm-1；NH，1240P＝O，1030P-O-C。
其它式(I)化合物可根據與前述實施例所述的類似的方法製備，這些化合物以及前面實施例的化合物包括在表1中。左欄指『化合物』而不是實施例的編號，在生物數據部分採用同樣的化合物編號。
表1式(I)氨基膦酸酯(其中n是0和R1，R2是相同的)
*化合物21-化合物3的(+)對映體；化合物22-化合物3的(-)對映體；化合物23-化合物2的(+)對映體；化合物24-化合物2的(-)對映體。
生物數據在Cynomolgus猴肝細胞的首次培養物中測定式(I)化合物降低Lp(a)生成的活性。
試驗根據C.Guguen-Guillouzo和A.Guillouzo「Methods for prepara-tion of adult and fetal hepatocytes」p.1-12在「Isolated and CulturedHepatocytes」，les editions Inserm Paris和John Libbey Eurotext London(1986)所述的兩步膠原酶灌注法，從成年Cynomolgus猴的肝臟中分離肝細胞。
通過Trypan藍色染色測定細胞的活力。在含有10％胎牛血清的Williams E組織培養基中在組織培養板上，按每平方釐米0.7.105至1.105活細胞的密度接種細胞。在20μM試驗化合物的乙醇溶液存在下，在CO2培養器(5％CO2)中在37℃培養細胞4-6小時和24小時。每個化合物採用4-6孔。採用煙酸和類固醇激素作為對照來驗證試驗體系，因為這些物質已知可降低人體的Lp(a)。對照細胞在僅有乙醇存在的條件下培養。
結果(a)Lp(a)濃度採用市售的試劑盒通過ELISA直接測定在培養基中Lp(a)的分泌量。如A.L.White等，Journal of Lipid Research Vol 34，P.509-517，(1993)所述洗滌和溶解細胞，並如上所述測定Lp(a)細胞的含量。
在培養基中Lp(a)濃度的變化以測定對照平板24小時後的百分比表示。
所有的化合物在20μM進行試驗。化合物1、2、3、4、5、6、7、15、16、21和22可降低Lp(a)分泌的20％-50％。化合物12、13、14、17、18和19可降低Lp(a)分泌的13-20％。
(b)體內結果研究方案—給體重為3-7千克的雄性Cynomolgus猴分組，每組3-4隻。在處理前跟蹤它們的血漿Lp(a)水平兩個月時間以確保得到穩定的基線值。在第7天和第1天測量的Lp(a)值大小相當並且作為預劑量值。按25mg/kg/天的劑量口服試驗化合物的明膠膠囊4周並每周測量Lp(a)(在第7、14、21和28天)。在服用該劑量的結束階段，不給動物服藥保持4周，此時它們的血漿Lp(a)水平回到預處理前的水平。這種對照提供證據表明所測得的Lp(a)水平的降低是由於試驗化合物的藥理活性引起的。
結果—在第-7、-1、7、14、21和28天，在禁食過夜後，在EDTA上收集血液樣品並通過高度靈敏和特異性的ELISA試驗進行測定。結果(各組平均3-4個數值)以預劑量的百分比表示。在試驗條件下測定所選擇的式(I)化合物以確定其體內藥理活性。
化合物2、3和6按25mg/kg/天試驗28天，其降低血漿Lp(a)的水平在15％-27％範圍內(該數值是在第28天測定的，％是指相對預劑量的變化百分比)。化合物21和22按50mg/kg/天試驗10天，其降低血漿Lp(a)的水平在13％-39％的範圍內(該數值是在第10天測定的，％是指相對預劑量的變化百分比)。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽
其中X1和X2相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，羥基或硝基；X3表示氫，C(1-4)烷基，X3O和兩個其它取代基X1或X2中的一個可形成C(1-4)亞烷二氧基環；R1和R2可相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-6)烷基；B表示CH2，CH2CH2，CH＝CH；n是0或1；Z表示氫或直鏈或支鏈C(1-8)烷基；m是0或1-5的整數；和Y1，Y2，Y3和Y4相同或不同，表示氫，直鏈或支鏈C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羥基，羥基甲基，C(1-4)烷氧基甲基，氨基，C(1-4)烷基氨基，C(1-4)二烷基氨基，滷素(F，Cl，Br，I)，或任何兩個相鄰的Y1，Y2，Y3和Y4可形成任意取代的C(1-6)亞烷基或C(1-4)亞烷二氧基環，條件是Y1，Y2，Y3和Y4中至少兩個不是氫。
2.根據權利要求1的化合物，其中X1表示氫，羥基，C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
4.根據權利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中X1和X2各自表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基；或X1和X2中的一個表示C(1-4)烷基而另一個表示C(1-4)烷氧基或C(1-3)烷基；或X1表示羥基而X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
5.根據權利要求1-4中任意一項所述的化合物，其中X1和X2分別表示甲氧基和甲氧基，甲氧基和甲基，乙氧基和甲基，甲基或叔丁基和甲基，乙氧基和乙氧基，羥基和甲基，和羥基和甲氧基。
6.根據權利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中X3表示氫或甲基。
7.根據權利要求1-6中任意一項所述的化合物，其中(B)n表示直連鍵。
8.根據權利要求1-7中任意一項所述的化合物，其中Z表示氫。
9.根據權利要求1-8中任意一項所述的化合物，其中Y1和Y2各自表示甲基，和Y3和Y4各自表示氫。
10.根據權利要求9所述的化合物，其中Y1和Y2表示吡啶環的2，6-取代基。
11.根據權利要求1-10中任意一項所述的化合物，其中吡啶基環通過環碳β-與氮原子相連(3/5-吡啶基)。
12.根據權利要求1-10中任意一項所述的化合物，其中m是0。
13.根據權利要求1的式(I)化合物，選自α-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3-叔丁基-4-羥基-3-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；α-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-N-[4-(2，6-二叔丁基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-N-[4-(3-羥基-5-羥基甲基-2-甲基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-N-[5-(3，4-O-異亞丙基-3-羥基-4-羥基甲基-2-甲基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-N-[5-(3-羥基-4-羥基甲基-2-甲基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；α-(3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；α-(4，5-二甲氧基-3-羥基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(4，5-二甲氧基-3-羥基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二氯吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二氯吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；和α-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-N-[3-(2，6-二甲氧基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；或它們的可藥用鹽。
14.根據權利要求1的式(I)化合物，選自α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；(+)α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；(-)α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；或它們的可藥用鹽，特別是鹽酸鹽。
15.根據權利要求1的式(I)化合物，選自α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；(+)α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；和(-)α-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二異丙基酯；或它們的可藥用鹽，特別是鹽酸鹽。
16.含有權利要求1定義的式(I)化合物和可藥用載體的藥物組合物。
17.權利要求1定義的化合物或其可藥用鹽，用於治療中。
18.權利要求1定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在製備降低血漿和組織中脂蛋白(a)水平的藥物中的應用。
19.權利要求18定義的式(I)化合物的應用，所述藥物是通過降低血漿脂蛋白(a)水平而治療血栓的藥物。
20.權利要求18定義的式(I)化合物的應用，所述藥物是通過降低血漿脂蛋白(a)水平而治療血管成形術後的再狹窄的藥物。
21.權利要求18定義的式(I)化合物的應用，所述藥物是通過降低血漿脂蛋白(a)水平而治療動脈粥樣硬化的藥物。
22.治療與提高血漿和組織中脂蛋白(a)水平有關的疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用治療有效量的權利要求1定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。
23.權利要求1定義的式(I)化合物或其可藥用鹽的製備方法，該方法包括(a)對於其中Z是氫的式(I)化合物，採用式(III)亞磷酸二烷基酯或其三烷基甲矽烷基或其金屬衍生物，H-PO(OR1)(OR2) (III)其中R1和R2的定義如權利要求1所述處理式(II)亞胺
其中X1，X2，X3，B，n，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定義如權利要求1所述；(b)使等摩爾量的式(IV)醛化合物
其中X1，X2，X3，B，n的定義如權利要求1所述，與式(V)伯胺，
其中Z，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定義如權利要求1所述，以及式(III)亞磷酸二烷基酯一起反應；或者(c)對於其中m不是0的式(I)化合物，在還原胺化條件下採用式(VII)醛化合物
其中m是1-5的整數和Y1，Y2，Y3和Y4的定義如權利要求1所述，處理式(VI)化合物
其中X1，X2，X3，B，n的定義如權利要求1所述。
全文摘要
具有脂蛋白(a)降低活性的式(Ⅰ)所示的苯酚基團α取代的氨基膦酸酯類化合物。
文檔編號C07F9/58GK1240451SQ97180724
公開日2000年1月5日 申請日期1997年12月17日 優先權日1996年12月20日
發明者L·M·恩古芸, H·T·潘, V·范迪普, S·弗洛雷特, R·阿祖萊, E·尼索爾, C·L·本岑, R·J·伊菲 申請人:西姆法有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆有限公司