氮雜環烷衍生物的製備方法
2023-12-05 18:22:36 2
專利名稱：氮雜環烷衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及作為具有促進吸收作用的化合物而在醫藥、農藥領域內有用的氮雜環烷衍生物的製備方法。
氮雜環烷衍生物作為可增大藥物的浸透性和穿透性，同時對生物膜的刺激作用和全身毒性低的吸收促進劑，是有用的化合物。其中如1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮，其效果較大，人們期待著其在醫藥和農藥品用途上的有用性。
然而，能用於醫藥、農藥品的高純度1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮的製備方法，如下將述，尚不能說在工業上、經濟上已達到可滿足的狀況，使尋求廉價、簡便的製備方法變得更為迫切。
如特開昭62-238261號公報所記載的那樣，迄今，氮雜環烷衍生物的製備方法分別為(1)在氫化鹼金屬催化劑作用下，將氮雜環烷-2-酮與過量二滷代烷反應，所得的化合物再在相關移動催化劑的存在下，在硫化鈉的鹼水溶液中，與滷代烷反應;
(2)在氫化鹼金屬催化劑存在下，在氮雜環烷-2-酮中加入超過量的二滷代烷，將所得到的化合物在與反應無關的惰性溶劑中，在脫滷化氫劑的存在下，與烷基硫醇反應;
(3)在游離基引發劑的存在下，在苯類溶劑中，將1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮與烷基硫醇進行反應;
(4)在脫滷化氫劑的存在下，將烷基硫醇與過量二滷代烷反應，所得化合物與氮雜環烷-2-酮進行反應;
(5)在氮雜環烷-2-酮的強鹼鹽中，加入滷代烷基硫醇，所得化合物在脫滷化氫劑的存在下與滷代烷進得反應。
然而，這樣的方法在工業上都有若干大的課題要解決，不是滿意的方法。
例如，上述(1)、(2)、(4)、(5)方法中，有這樣一些問題必須使用價格高、難處理的氫化鹼金屬;反應時間也長，要達12小時左右;且難以得到純度高的生成物。因此，在精製時需要做的工作非常之大，很難說適用於工業生產。而且，用這些方法，為確保高純度，需要很多的時間與費用。
上述(3)雖然是比較簡便的方法，但有相當多的沸點與氮雜環烷衍生物近似的副產品二烷基二硫化物產生，用蒸餾等簡單操作難以得到醫藥、農藥品用途方面可使用的純度高的生成物(參照下述比較例1)。為除去此物，必須在柱層析處理及重結晶等繁複的操作後再進行蒸餾，不能說是經濟上有利的方法。而且，若以苯類作反應溶劑，已確認會生成異構體，這種異構體即便經柱層析、重結晶和蒸餾等操作也不可能全部去除，導致純度低下。
本發明的目的在於，為了解決已有技術的這個課題，提供高純度、和既是高純度、又在經濟性和操作性等方面均優的氮雜環烷衍生物的工業製備方法。
本發明者等為了解決如上述這樣的課題，反覆進行潛心研究的結果，將1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮與烷基硫醇進行游離基反應，由於在主產物氮雜環烷衍生物之外還生成副產物二烷基二硫化物，經用還原劑處理該副產物，再作為烷基硫醇，而不經柱層析處理等，用蒸餾操作就能製備出高純度的氮雜環烷衍生物，從而完成了本發明。
即本發明是在游離基引發劑的存在下，在有機溶劑中，將通式
(式中，m為1-3的整數，n1為0-8的整數)表示的1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮與烷基硫醇進行反應，在含水有機溶劑中用還原劑加以處理，然後蒸餾、精製，從而製備以通式(Ⅱ)
(式中，m為1-3的整數，n2為2-10的整數、R為碳原子數為3-12的烷基)表示的氮雜環烷衍生物的方法。
在本發明中，將上述通式(Ⅰ)表示的1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮和烷基硫醇在游離基引發劑的存在下，在有機溶劑中進行反應。
這裡所用的1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮可例舉1-乙烯基-2-吡咯烷酮、1-烯丙基-2-吡咯烷酮、1-丁烯基-2-吡咯烷酮、1-戊烯基-2-吡咯烷酮、1-己烯基-2-吡咯烷酮、1-庚烯基-2-吡咯烷酮、1-辛烯基-2-吡咯烷酮、1-乙烯基氮雜環己烷-2-酮、1-丙烯氮雜環己烷-2-酮、1-丁烯基氮雜環己烷-2-酮、1-乙烯基氮雜環烷戊烷-2-酮、1-烯丙基氮雜環戊烷-2-酮、1-丁烯基氮雜環戊烷-2-酮等。
作為烷基硫醇，可例舉丙硫醇、丁硫醇、戊硫醇、己硫醇、庚硫醇、辛硫醇、壬硫醇、癸硫醇、十二硫醇等的直鏈或支鏈體。
此烷基硫醇對1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮的摩爾比在0.8-2.0的範圍內，較理想的為0.9-1.1，接近等摩爾反應為好。
這裡所用的游離基引發劑可舉出過氧化苯甲醯、過氧化乙醯、過氧化-叔-丁基、氫過氧化枯烯、氫氧化4-溴重氮苯、三苯甲基偶氮苯、N-亞硝基醯基醯替苯胺、2，2'-偶氮二異丁腈、四苯基丁二腈、過氧化氫等，較理想的為過氧化苯甲醯、2，2'-偶氮二異丁腈。
作為有機溶劑，可舉出苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-異丙醇2-異丙醇、環己烷、乙腈、醋酸乙酯、醋酸、四氫呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲醯胺等。較佳的是合適地使用醇類，更佳的是合適地使用乙醇、丙醇。這樣，可抑制由於使用醇類有機溶劑而產生的二烷基二硫化物以外的副產品即由游離基反應生成的異構體，從而下述用還原劑進行的處理也會獲得較好的結果。
此游離基反應在50-150℃(較佳地在70-120℃)下進行0.5-20小時，(較佳地為1-5小時)。
接著，在本發明中，將這樣得到的反應物在含水有機溶劑中用還原劑處理，再進行蒸餾、精製。
這裡所用的還原劑可為金屬硫化物，如氫硫化鈉、硫化鈉;金屬(如錫、鋅)和酸;三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三丁基膦等三烷基膦;硫醇類;三苯基膦;砷酸鈉等。較佳的是合適地使用三烷基膦，更佳地是合適地使用三丁基膦。
此還原劑的用量，相對1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮為0.1-50mol%，較佳地為1-15mol%。
在這一還原處理中，含水有機溶劑可為甲醇、乙醇、1-異丙醇、2-異丙醇、乙腈、醋酸、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等。較佳的為使用醇類。含水有機溶劑的含水比例為3-50%，較佳的為10-30%。
此還原處理在300℃以下，較好地在0-100℃範圍內，更好地在室溫狀態(10-40℃)下進行。處理的時間為0.5-5小時，較好地為0.5-1.5小時。
在本發明中，游離基反應條件和還原處理條件緊密相關，要求設定前後貫連的製備條件。例如，為達到反應完全的目的而使用過量摩爾的烷基硫醇時，需要的還原劑量相應地增多。即便在為了儘可能阻止二烷基二硫化物的生成而使用過量摩爾的1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮時，仍有必要用還原劑處理，而與之相應地可使用較少的還原劑量。
為了使由上述方法所得的氮雜環烷衍生物中幾乎完全不含副產物二烷基二硫化物，通過進行簡單的蒸餾操作，可很容易地獲得高純度的目的物。
用於醫藥品的化學物質，因為使用對象是人體，所以要求質量好、純度高的產品。如果混有雜質，擔心由雜質引起的對人體的毒性和副作用，為確保完全，目前需要化費相當大的費用和人力以闡明雜質的生物學特性。
因此，不管如何，能否提供純度高的化學物質將使醫藥品的開發費用或製備費用受到很大的影響。總之，高純度化學物質的確保對於醫藥品工業來說，是一個重要問題。
但是，如前所述，根據本發明，在反應終止後用還原劑進行處理，這比已有的方法簡單，在短時間內可製備高純度的氮雜環烷衍生物。總之，若用已有技術的方法要獲得與用本發明合成的氮雜環烷衍生物同樣純度的生成物，必須在柱層析處理或重結晶等繁複的操作之後進行蒸餾、精製，在處理精製上需要的時間、處理器材、溶劑均多，而採用本發明，由於副產物二烷基二硫化物極少，故精製容易，例如僅用簡單的蒸餾、精製即可製成高純度的氮雜環烷衍生物。
下面列舉實施例和比較例，對本發明作較具體的說明，當然不是把本發明僅僅限定在這些實施例的範圍內。
實施例1在11的反應容器內，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、乙醇500ml，加熱回流2小時。
將反應混合物冷至室溫，加入水50ml，三丁基膦1.8g，在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗淨、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮87.2g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.4%，未檢出二癸基二硫化物。
此物質的形狀、柱溫與元素分析值記載如下。
但柱溫用柴田化學器械工業株式會社的ガラスチユ-プオ-ブンGTO-250R迴轉式進行測定。
形狀無色透明油柱溫130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.19，H10.84，N4.87實施例2在300ml的反應容器內加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正癸硫醇17.4g(0.1mol)、過氧化苯甲醯0.1g、苯100ml，加熱回流3小時。
過濾掉不溶物，減壓蒸去溶劑，加入甲醇100ml、水20ml、三丁基膦0.45g，在室溫下攪拌40分鐘。加入醋酸乙酯100ml，水洗、乾燥後，減壓濃縮。將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮18.7g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.3%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.43，H11.03，N4.86實施例3在300ml的反應容器中，加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.08g、甲苯100ml，加熱回流2小時。
將反應混合物水洗、乾燥後，減壓蒸去溶劑，加入甲醇200ml、水100ml和硫化鈉4.3g，在室溫下攪拌2小時。減壓蒸去溶劑後，加入醋酸乙酯100ml，水洗、乾燥後，減壓濃縮，將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮17.3g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.1%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.23，H10.86，N4.90實施例4在11的反應容器內，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、2-丙醇250ml，加熱回流2小時。
在反應混合物中加入水50ml和三丁基膦1.8g，在室溫下攪拌1小時。加入醋酸乙酯250ml，水洗、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮90.1g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.4%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.19，H10.77，N4.95實施例5在11的反應容器內，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇78.5g(0.45mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、乙腈300ml，加熱回流2小時。
在反應混合物中加入乙醇300ml、水100ml和硫化鈉15.0g，於60℃下加熱攪拌30分鐘。減壓蒸去溶劑，加入醋酸乙酯300ml，水洗、乾燥後，減壓濃縮，將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮81.3g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.5%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫130-135℃/0.2mmHg
元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.27，H11.12，N4.84實施例6在300ml的反應容器內，加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1mol)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.1g、醋酸乙酯100ml，加熱回流2小時。
將反應混合物水洗、乾燥、減壓濃縮，加入甲醇50ml、水10ml和三丁基膦0.45g，在室溫下攪拌1小時。加入醋酸乙酯50ml，水洗、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮17.4g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.5%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.39，H10.98，N4.78實施例7在300ml的反應容器內加入2-乙烯基吡咯烷酮11.1g(0.1ml)、正-癸硫醇17.4g(0.1mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.1g、醋酸50ml，於90℃下加熱攪拌2小時。
再加入鋅粉0.29g，加熱攪拌4小時。加醋酸乙酯300ml，過濾掉不溶物，水洗、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮15.9g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.0%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.10，H10.81，N4.79實施例8在11的反應容器內，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、乙醇250ml，加熱回流2小時。
將反應混合物冷至室溫，加入水125ml和硫化鈉21.4g，在室溫下攪拌2小時。加入醋酸乙酯300ml，水洗、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮78.3g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.3%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫131-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.30，H11.20，N4.87實施例9
在11的反應容器內，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)，正-癸硫醇104.6g(0.6mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、乙醇500ml，加熱回流2小時。
將反應混合物冷至室溫，加入水50ml和三丁基膦3.1g，在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯500ml，水洗、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮84.1g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.3%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫130-135℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.21，H10.85，N4.88實施例10在11的反應容器內，加入1-(3-丁烯基)氮雜環戊烷-2-酮69.5g(0.5mol)、n-辛硫醇73.0g(0.5mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、乙醇500ml，加熱回流2小時。
將反應混合物冷至室溫，加入水50ml和三丁基膦1.7g，在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗淨、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[2-(辛基硫代)丁基]氮雜環戊烷-2-酮82.3g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.6%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫130-134℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.06，H10.69，N4.87實施例11在11的反應容器內，加入1-(2-丙烯基)氮雜環己烷-2-酮69.5g(0.5mol)、正-壬硫醇80g(0.5mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、乙醇500ml，加熱回流2小時。
將反應混合物冷至室溫，加入水50ml和三丁基膦1.7g，在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗淨、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[3-(壬基硫代)丙基]氮雜環己烷-2-酮88.9g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.1%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫138-143℃/0.2mmHg元素分析值C17H33NOS理論值C68.17，H11.10，N4.68實測值C67.95，H11.01，N4.63實施例12在11的反應容器內，加入1-(3-丁烯基)氮雜環庚烷-2-酮83.5g(0.5mol)、正-己硫醇59.1g(0.5mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、乙醇500ml，加熱回流2小時。
將反應混合物冷至室溫，加入水50ml和三丁基膦1.8g，在室溫下攪拌1小時。在反應混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗淨、乾燥後，減壓蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得1-[4-(己基硫代)丁基]氮雜環庚烷-2-酮86.9g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為99.4%，未檢出二癸基二硫化物。
與實施例1同樣地測定此物質的形狀、柱溫和元素分析值，結果如下形狀無色透明油柱溫134-139℃/0.2mmHg元素分析值C16H31NOS理論值C67.31，H10.94，N4.91實測值C67.06，H10.81，N4.81實施例13-56按實施例1的製備方法，得到以上述通式(Ⅱ)表示的各種氮雜環烷衍生物。
在表1中，列出上述通式(Ⅱ)中m和n2的數目及R的結構，同時列出測定中的柱溫。
表1
比較例1在11的反應容器內，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)、正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、苯500ml，加熱攪拌2小時。
將反應混合物用水洗淨、乾燥後，蒸去溶劑。將所得的油狀物蒸餾，得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮85.6g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為96.4%，二癸基二硫化物的氣相色譜面積百分率為2.4%。
比較例2在11的反應器容器內，加入2-乙烯基吡咯烷酮55.6g(0.5mol)、正-癸硫醇87.2g(0.5mol)、2，2'-偶氮二異丁腈0.4g、乙醇500ml，加熱攪拌2小時。
在反應混合物中加入醋酸乙酯500ml，用水洗淨、乾燥後，減壓濃縮，將所得的油狀物蒸餾，得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮79.1g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為96.9%，二癸基二硫化物的氣相色譜面積百分率為2.3%。
比較例3在60%的氫化鈉0.69g和乾燥甲苯100ml的混合物中，滴加氮雜環戊烷-2-酮1.46g的甲苯溶液後，加熱回流1小時。
然後，加入1.2-二溴乙烷11.9g，再加熱回流12小時。接著，將反應物用水洗滌、乾燥，蒸去溶劑。
將蒸餾所得的油狀物2.64g和正-癸硫醇2.40g、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳烯-72.30g及苯100ml的混合物在室溫下攪拌約1日。
用水洗反應液並乾燥，減壓蒸去溶劑，加入乙醇100ml、水10ml、三丁基膦0.12g，再在室溫下攪拌1小時。加入醋酸乙酯100ml，水洗、乾燥，蒸去溶劑、蒸餾得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮2.75g。
由氣相色譜面積百分率測出純度為92.1%，未檢出二癸基二硫化物，但檢出較多的其它雜質。
權利要求
1.以通式(Ⅱ)
(式中，m為1-3的整數，n2為2-10的整數、R為碳原子數為3-12的烷基)表示的氮雜環烷衍生物的製備方法，其特徵在於，在游離基引發劑的存在下，在有機溶劑中，將通式(I)
(式中，m為1-3的整數，n1為0-8的整數)表示的1-(正-鏈烯基)氮雜環烷-2-酮與烷基硫醇進行反應後，在含水有機溶劑中用還原劑加以處理，然後蒸餾、精製。
2.按權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，在游離基引發劑的存在下，在有機溶劑中，將2-乙烯基吡咯烷酮與正-癸基硫醇進行反應，然後在含水有機溶劑中用還原劑處理，再由蒸餾，精製得到1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環戊烷-2-酮。
3.按權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，在2，2'-偶氮二異丁腈的存在下，在乙醇或丙醇中，將2-乙烯基吡咯烷酮和正-癸基硫醇進行反應，然後在含水乙醇中用三丁基膦處理，再進行蒸餾、精製。
全文摘要
本發明涉及以通式(I)
文檔編號C07D211/76GK1061592SQ91108088
公開日1992年6月3日 申請日期1991年10月23日 優先權日1990年10月31日
發明者齊田勝, 井上壽孝, 八谷照美, 八尋重德, 野田寬治 申請人:久光製藥株式會社