一種利用釜式反應裝置與微通道反應裝置串聯反應製備利福平的方法與流程
2023-11-30 13:57:36 4
本發明屬於化學合成技術領域，具體涉及一種利用釜式反應裝置與微通道反應裝置串聯反應製備利福平的方法。
背景技術：
利福平發明於1965年，利福平的發現使結核病的治療發生了一次重大的飛躍，有的專家對利福平的抗結核作用評價非常高，認為現在抗癆治療已進入利福平時代，並認為過去要手術治療的結核病，有了利福平完全可以不需手術而把病情控制下來。
中國專利101486716A公開的「優質利福平的製備方法」中，利福黴素S鈉鹽先生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素，再與1-甲基-4-氨基-哌嗪反應生成利福平。由於反應的溶劑不同，需要得到第一步反應的產物N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素的粗品，再用正丁醇溶解才能繼續反應。頻繁更換溶劑導致產生的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素質量較差，副產物較多，影響下一步反應的效果進而影響整個反應產率；同時溶劑成本、熱能成本以及廢水處理成本巨大，不利於整條工藝的工業化的利益最大化。同時，若在常規釜式反應中，不更換溶劑直接反應，產率極低甚至不反應。該專利中，利福黴素S鈉鹽生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素步驟中運用醋酸水解鈉鹽，雖然醋酸酸性不強，反應溫和但使用量較大，成本較高。
在法國專利2245631中，N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素生成利福平這步中需要4～5倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪進行反應。中國專利101486716A中，需要2～2.4倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪進行反應。由於1-甲基-4-氨基-哌嗪價格較為昂貴，成本費用對收益造成較大影響。
微反應器是一種藉助於特殊微加工技術以固體基質製造的可用於進行化學反應的三維結構元件。微反應器通常含有小的通道尺寸(當量直徑小於要求在10μm-1000μm)和通道多樣性例如，鋸齒形，心形等，流體在這些通道中流動，並要求在這些通道中發生所要求的反應。這樣就導致了在微構造的化學設備中具有非常大的表面積/體積比率，由此產生了巨大的傳質傳熱效果，是常規反應的千倍甚至是萬倍,這就避免了局部過熱，混合不勻等常規缺陷。G.WieBmeier等人在微反應技術國際會議上描述了用於多相催化反應的微通道反應器。之後，大量文獻報導了微反應器在氧化、取代、加成、聚合等方面的應用。
技術實現要素：
本發明所要解決的的技術問題是提供一種由利福黴素S鈉鹽連續生產製備利福平的方法，以提高反應產率，減少溶劑、原料使用量，減少副反應降低原料和環境成本。
為解決該技術問題，本發明提供的技術方案如下：
一種利用釜式反應裝置與微通道反應裝置串聯反應製備利福平的方法，包括以下步驟：
(1)在第一釜式反應裝置中，將利福黴素S鈉鹽置於含硫酸的N,N-二甲基甲醯胺中，反應得到游離的利福黴素，將反應溶液通過濾膜過濾，得到均相溶液；
(2)在第二釜式反應裝置中，將步驟(1)中得到的均相溶液與二羥甲基特丁胺混合，反應得到N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素的均相溶液；
(3)將1-甲基-4-氨基-哌嗪溶於N,N-二甲基甲醯胺中，得到均相溶液；
(4)在微通道反應裝置中，將醋酸與N,N-二甲基甲醯胺充分混合後和步驟(2)中得到的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素的均相溶液分別從泵A和泵B同時泵入第一混合閥門，充分混合後進入第二混合閥門，同時將步驟(3)中得到的均相溶液由泵C泵入第二混合閥門，充分混合後，混合溶液以恆定流速泵入微反應器反應；收集流出液體，即為利福平粗品。
步驟(1)中，所述硫酸的質量百分比濃度為98％以上，所述N,N-二甲基甲醯胺的純度為99.5％以上；所述的利福黴素S鈉鹽和硫酸的摩爾比為1:0.5～2，優選為，1:0.5～0.9；所述的利福黴素S鈉鹽在N,N-二甲基甲醯胺中的濃度為0.3～1g/ml，優選為0.3-0.57g/mL；所述反應的溫度為20～40℃，優選為25～40℃；所述反應的時間為0.5～1h，優選為45min-1h；所述濾膜的孔徑小於30μm；所述利福黴素S鈉鹽純度在72％-95％。
步驟(2)中，所述二羥甲基特丁胺的質量百分比濃度為98％以上。所述二羥甲基特丁胺與步驟(1)中得到的利福黴素的摩爾比為1.2～1.6：1，優選1.3～1.5:1；所述反應的溫度為40～60℃，優選為45～60℃；所述反應的時間為1～4h，優選1.5～2h。
步驟(3)中，所述N,N-二甲基甲醯胺的純度大於99.5％，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪的純度大於98％，混合後得到均相溶液中，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪的濃度為0.2075～1.66mol/L，優選為0.28～0.43mol/L。
步驟(4)中，所述的醋酸與N,N-二甲基甲醯胺體積比為1:15～600，優選為1:100～200；所述泵A的流速為0.011～0.7ml/min，優選為0.043～0.117mL/min；所述泵B的流速為0.156～1.7ml/min，優選為0.3～1.6ml/min。所述泵C的流速為0.4～3.7ml/min，優選為0.4～3.6ml/min；所述恆定流速為泵A、B、C流速的總和。
步驟(4)中，所述混合溶液中，所述的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1～1.8，優選為1:1.5～1.8。
所述微通道反應裝置包括泵A、泵B、泵C、第一混合閥門、第二混合閥門、微反應器和接收裝置，泵A和泵B以並聯方式通過連接管和第一混合閥門連接，第一混合閥門和泵C以並聯方式通過連接管和第二混合閥門連接，第二閥門、微反應器和接收裝置以串聯方式通過連接管連接。
所述，泵A和泵C為溶液泵，泵B為漿料泵，以防止步驟(2)中的均相溶液因粘度較高，引起物料析出，導致管道堵塞。
所述微反應器體積為5～50ml，優選為10～40mL；(10-40)所述所述微反應器的加熱溫度為75～100℃，優選為80～90℃；所述反應的時間為4～25min，優選為7.4-25min。
所述微通道反應器中混合閥門可以為T型混合閥門，Y型混合閥門，倒Y型混合閥門等。
所述連接管的直徑為0.5～4mm，長度為10～70cm，優選為10～50cm；所述微反應器的管路直徑為0.5～4mm，優選為0.5～1mm；過細的管徑雖然能有效增加比表面積，但是會導致液體流動壓上升，可能造成堵塞，管子爆裂等不良情況，對於本發明使用的物料連接管需控制在以上優選範圍中。
所述連接管的直徑為0.5～4mm，包括進液管、混合閥門與微反應器之間的連接管，以及微反應器與接收裝置之間的出液管，每段連接管的長度為7～70cm；所述微反應器的管路直徑為0.5～4mm，其中第二混合閥門與微反應器之間的連接管長度和微反應器與接收裝置之間的出液管長度優選為7～20cm，更優選為7～10cm。
進入微通道反應裝置中的反應液都是均相溶液，如果溶液中存在較多的顆粒會使反應器堵塞，使容器壓降升高，甚至反應不能有效進行，本發明採用均相溶液不但能使反應有效進行，產物純度較高，還能減少後處理的負擔。本發明所有反應的溶劑都是N,N-二甲基甲醯胺，現有技術中，利福黴素鈉鹽與二羥甲基特丁胺反應在N,N-二甲基甲醯胺下反應後，需更換溶劑，析出固體，再更換溶劑為正丁醇，繼續下步反應，本發明中，第一步反應結束後僅需在醋酸稍事中和後直接在N,N-二甲基甲醯胺為溶劑的條件下進行下一步反應。
本反應利用微流場技術精確控制反應溫度，整個工藝反應時間短，毒性和汙染小，副反應小，選擇性比常規工藝好，利福平產率可達80％以上，最重要的是能夠將利福黴素S鈉鹽生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素生成利福平兩步無縫連接在一起，不需要傳統工藝的更換溶劑，析出固體等一系列後處理操作，大大節省了溶劑更換的熱能、溶劑和酸的成本，廢水處理成本，且在N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素生成利福平這步中進一步減少了1-甲基-4-氨基-哌嗪的用量，大大節省了原料成本。
有益效果：本發明實現了利福平的連續生產，產品質量好、成本低、利潤高、綠色環保且節能高效，適於工業化應用。
附圖說明
圖1為本發明裝置的結構示意圖；其中1為第一釜式反應裝置，2為第一釜式反應裝置，3為泵A，4為泵B，5為泵C，6為第一混合閥門、7為第二混合閥門、8為微反應器,9為接收裝置。
圖2為本發明的反應方程式。
具體實施方式
根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的內容僅用於說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。
下述實施例中，微通道反應器型號為vapourtac R系列，購於德祥國際科技公司。反應中所用的管徑內徑皆為1mm，混合閥門與微反應器之間的連接管長度為25cm，微反應器與接收裝置之間的出液管長度為20cm，所用硫酸的濃度為98.3％，N,N-二甲基甲醯胺的純度為99.5％，二羥甲基特丁胺的純度為98％，1-甲基-4-氨基-哌嗪純度為98％。
實施例1
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和硫酸(2.84mL,0.0533mol)，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入二羥甲基特丁胺(9.86mL,0.0759mol)，45℃下攪拌2h；將1-甲基-4-氨基-哌嗪(10mL,0.086mol)置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，接反應液即為利福平粗品，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計算，產率為85.8％。
實施例2
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和硫酸(2.84mL 0.0533mol)，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入二羥甲基特丁胺(9.86mL 0.0759mol)，45℃下攪拌2h；將10mL 0.086mol1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.117mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為1.68mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為3.6mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為7.4min，接反應液即為利福平粗品，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計算，產率為80.2％。
實施例3
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，40℃下攪拌1h後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，接反應液即為利福平粗品，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計算，產率為85.3％。
實施例4
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(1.55mL,0.0292mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL,0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將(10mL,0.086mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.666mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，接反應液即為利福平粗品，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計算，產率為80.0％。
實施例5
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(11.37mL,0.0876mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為85.6％。
實施例6
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，60℃下攪拌4h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為83.9％。
實施例7
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL，0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL，0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用倒Y型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用倒Y型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為86.9％。
實施例8
取純度為72％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌1.5h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為80.2％。
實施例9
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入93mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.533mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.467mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.1mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為79.8％。
實施例10
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0218mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.312mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為0.666mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為20mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為81.0％。
實施例11
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為10mL，反應溫度為80℃，反應時間為5min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為78.2％。
實施例12
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為20mL，反應溫度為75℃，反應時間為10min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為79.7％。
實施例13
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為90℃，反應時間為20min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為82.4％。
實施例14
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為50mL，反應溫度為75℃，反應時間為25min，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產率為85.1％。
實施例15
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將(6.66mL，0.057mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，接反應液即為利福平粗品，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1，利用高效液相計算，產率為74.8％。
實施例16
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將(12mL，0.1032mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，接反應液即為利福平粗品，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.8，利用高效液相計算，產率為85.8％。
實施例17
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.011mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.156mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為0.4mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為10mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，接反應液即為利福平粗品，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計算，產率為85.8％。
實施例18
取純度為95％利福黴素S鈉鹽(30g,0.0417mol)置於三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲醯胺和2.029mL(0.038mol)硫酸，40℃下攪拌1h後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入7.042mL(0.0542mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將7.14mL(0.0614mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，接反應液即為利福平粗品，反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計算，產率為79.3％。
實施例19
取純度為72％利福黴素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置於三口燒瓶A中，加入140mLN,N-二甲基甲醯胺和硫酸(0.93mL,0.017mol)，常溫下攪拌45min後，將反應液過濾；過濾完成後，將濾液置於三口燒杯瓶B中，加入二羥甲基特丁胺(9.86mL,0.0759mol)，45℃下攪拌1.5h；將1-甲基-4-氨基-哌嗪(10mL,0.086mol)置於三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲醯胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:200的醋酸和N,N-二甲基甲醯胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合併一同泵入微反應器中，微反應器容積為40mL，反應溫度為80℃，反應時間為20min，接反應液即為利福平粗品。反應實際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福黴素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計算，產率為79.7％。