一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉及其製備方法
2023-11-10 20:10:27
一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉及其製備方法
【專利摘要】本發明提供一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉，按重量份計算其配方組成包括奧扎格雷60～80份、甘露醇120～150份和氫氧化鈉10～20份，配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導致的副作用，提高臨床使用安全性，適於推廣。本發明還提供一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，通過對冷凍乾燥工藝步驟，如升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數的精確控制，使得到的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉製備過程更加規範，產品質量好，穩定性高。
【專利說明】一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉及其製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及製藥領域，特別是指一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉及其製備方法。
【背景技術】
[0002] 奧扎格雷鈉，化學名為：反式-3-4-(lH-咪唑基-1-甲基）苯基-2-丙烯酸鈉。本 品為血栓烷（TX)合酶抑制劑，能阻礙前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小 板所衍生的PGH2轉向內皮細胞。內皮細胞用以合成PGI2,從而改善TXA2與前列腺素PGI2 的平衡異常。理論上能抑制血小板的聚集和擴張血管作用。本品能改善腦血栓急性期的運 動障礙，改善腦缺血急性期的循環障礙及改善腦缺血時能量代謝異常。動物試驗表明，靜脈 給藥能降低血漿TXB2水平，6-Keto-PGFla/TXB2比值下降，對不同誘導劑所致血小板聚集 均有抑制作用，對大鼠中腦動脈阻塞引起的腦梗塞有預防作用。本品對人血小板聚集的半 數抑制濃度IC50較低，為4nM。用自身血注入蛛網膜下腔出血模型的試驗表明，本品持續注 入靜脈，具有抑制血中TXB2濃度及腦血管攣縮等作用。
[0003] 目前，注射用奧扎格雷鈉主要採用凍乾粉的形式進行保存，但是由於注射用奧扎 格雷鈉凍乾粉在製備過程中，步驟控制過程不是很規範，以及參數控制不夠精確等問題，導 致得到的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的質量不穩定，保存期限因此具有較大波動範圍，臨床 使用風險較大，此外，為了提高藥物性能的穩定性，添加多種輔料而導致的副作用也加大了 臨床使用的風險。
【發明內容】
[0004] 鑑於此，本發明提供一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉及其製備方法，配方簡單，製備 步驟過程更加合理規範，適於推廣，得到的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉品質高穩定性好，臨床 使用安全性高。
[0005] 為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：
[0006] -種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉，按重量份計算其配方組成包括奧扎格雷60?80 份、甘露醇120?150份和氫氧化鈉10?20份，按照下述步驟製備而成：Sl配方準備、S2 藥液配製、S3灌裝和S4冷凍乾燥。
[0007] 進一步的，按重量份計算其配方組成包括奧扎格雷70份、甘露醇150份和氫氧化 鈉10份。
[0008] 進一步的，其特徵在於，所述步驟S2藥液配製包括：
[0009] S2-1 :將奧扎格雷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至奧扎格 雷完全溶解得到澄清液；
[0010]S2-2 :加入甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0011] S2-3 :調節pH值至 8. 2 ?9. 3 ;
[0012]S2-4:加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭；
[0013] S2-5 :再次微孔濾膜過濾得到藥液。
[0014] 進一步的，所述步驟S4冷凍乾燥包括：
[0015] S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C/min，使藥液從室溫降 至-30?-40°C，並保溫2?6小時，得到半成品；
[0016] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕；
[0017] S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，並在-10?0°C保溫至冰晶消失後2?6小時；
[0018] S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?2°C/min，使半成品逐漸升溫至 20?35°C，並保溫2?6小時。
[0019] 一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，包括步驟：Sl配方準備、S2藥液配製、 S3灌裝和S4冷凍乾燥，其中，按重量份計算其配方組成包括奧扎格雷60?80份、甘露醇 120?150份和氫氧化鈉10?20份。
[0020] 進一步的，所述步驟S2藥液配製包括：
[0021] S2-1 :將奧扎格雷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至奧扎格 雷完全溶解得到澄清液；
[0022] S2-2 :加入甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0023] S2-3 :調節pH值至 8. 2 ?9. 3 ;
[0024] S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭；
[0025] S2-5 :再次微孔濾膜過濾得到藥液。
[0026] 進一步的，所述步驟S2-4中，先後依次經過0. 45ym微孔濾膜進行過濾脫炭，和經 過0. 22ym微孔濾膜進行精濾脫炭。
[0027] 進一步的，所述步驟S2-5中，經過0. 22ym微孔濾膜進行精濾，得到藥液。
[0028] 進一步的，所述步驟S4冷凍乾燥包括：
[0029] S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C/min，使藥液從室溫降 至-30?-40°C，並保溫2?6小時，得到半成品；
[0030] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕；
[0031] S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C/min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，並在-10?0°C保溫至冰晶消失後2?6小時；
[0032] S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?2°C/min，使半成品逐漸升溫至 20?35°C，並保溫2?6小時。
[0033] 進一步的，所述步驟S4冷凍乾燥包括：
[0034] S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?0.5°C/min，使藥液從室溫降 至-30?-37°C，並保溫2?3小時，得到半成品；
[0035] S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?15帕；
[0036] S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?0. 5°C/min，使半成品逐漸升溫 至-5?0°C，並在-5?0°C保溫至冰晶消失後2?3小時；
[0037] S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?1°C/min，使半成品逐漸升溫至 25?28°C，並保溫2?3小時。
[0038] 與現有技術相比，本發明的有益效果是：
[0039]本發明提供一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉及其製備方法，通過對工藝步驟的調 整，如升溫速度、保溫溫度、保溫時間以及壓力等參數的精確控制，以及多層過濾的控制等， 使得到的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉品質高穩定性好，臨床使用安全性高，製備過程更加規 範，適於推廣。此外，本發明的配方簡單，輔料較少，避免了因輔料添加過多而導致的副作 用，提高臨床使用安全性。
【具體實施方式】
[0040] 為更好地理解本發明，下面通過以下實施例對本發明作進一步具體的闡述，但不 可理解為對本發明的限定，對於本領域的技術人員根據上述
【發明內容】
所作的一些非本質的 改進與調整，也視為落在本發明的保護範圍內。
[0041] 實施例一
[0042] 本發明提供一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉，按重量份計算其配方組成包括奧扎格 雷70g、甘露醇150g和氫氧化鈉10g。
[0043] 注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，包括以下步驟：
[0044]SI配方準備；
[0045]S2藥液配製：
[0046]S2-1:將奧扎格雷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至奧扎格 雷完全溶解得到澄清液；
[0047]S2-2:加入甘露醇，攪拌至完全溶解；
[0048]S2-3:用氫氧化鈉溶液調節pH值至8. 2,有效抑制了配方的水解，提高藥物的穩定 性；
[0049]S2-4:加入藥用活性炭，攪拌30分鐘使其均勻分散，先後依次經過0. 45iim微孔濾 膜進行過濾脫炭，和經過〇. 22ym微孔濾膜進行精濾脫炭，通過粗濾和精濾的多層次過濾 方法以提高製品的品質，藥用活性炭用於吸附溶液中的雜質，而不影響藥液的其它成分濃 度和藥性；
[0050]S2-5:檢驗合格後的藥液再次經過0. 22ym微孔濾膜進行精濾，得到合格藥液。
[0051] 本發明步驟S2藥液配製過程可提高奧扎格雷、甘露醇的分散性和溶解性，進而提 高藥液的質量穩定性。
[0052]S3 灌裝：
[0053] 調整分裝機至規定刻度，將藥液灌裝於玻璃瓶中，壓半膠塞。
[0054]S4冷凍乾燥：
[0055]S4-1:將裝有合格藥液的玻璃瓶置於冷凍乾燥機製品室層板上，開啟乾燥箱製冷 機，對藥液進行降溫，降溫速度為0.rc/min，使藥液從室溫降至-35°c，並保溫2小時，待藥 液完全凍結實，預凍幹過程結束，得到半成品，改善了藥物的含量和各組分物質的穩定性；
[0056] S4-2 :開啟真空泵抽真空，對半成品進行進一步冷凍乾燥，真空度為10帕；
[0057]S4-3:進行第一次升溫，第一次升溫速度為0.5°C/min，使半成品逐漸升溫至(TC, 並在〇°C保溫至冰晶消失後3小時，使半成品中的水分完全凍幹，(TC的保溫過渡階段不僅 避免了直接出箱時因溫度驟變而導致的玻璃瓶膨脹破裂和產品破壞，而且進一步改善了藥 物的含量和各組分物質的穩定性；
[0058]S4-4:進行第二次升溫，第二次升溫速度為1°C/min，使半成品逐漸升溫至28°C， 並保溫2小時，出箱前升溫至室溫溫度環境下保溫，保證藥物出箱前的穩定性和出箱後的 適應性；
[0059]S4-5 :進行壓力試驗合格後，壓全膠塞，出箱，凍乾結束，得到成品。
[0060] 本發明在步驟S4冷凍乾燥過程中，對每個溫度的精確控制，以及保溫時長的控 制，保證了藥物的性能穩定性，提高成品的質量。
[0061]S5 包裝：
[0062] 扎鋁蓋、燈檢、包裝後入庫。
[0063] 實施例二至實施例九
[0064] 實施例一至實施例九中，注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的組成配方如表1所示，其制 備方法均與實施例一相同，將實施例一至實施例九製得的成品在室溫條件下繼續進行穩定 性研究，從表1數據可看出，所得到的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉品質高，穩定性好，成品含 水量低，保存期限達到30個月以上。特別是實施例一，當注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的組成 配方為奧扎格雷70g、甘露醇150g和氫氧化鈉IOg時，所得注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的穩定 性最好，保存期限可達36個月。
[0065]表1不同組成配方的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉
【權利要求】
1. 一種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉，其特徵在於，按重量份計算其配方組成包括奧扎格 雷60?80份、甘露醇120?150份和氫氧化鈉10?20份，按照下述步驟製備而成：S1配 方準備、S2藥液配製、S3灌裝和S4冷凍乾燥。
2. 如權利要求1所述的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉，其特徵在於，按重量份計算其配方 組成包括奧扎格雷70份、甘露醇150份和氫氧化鈉10份。
3. 根據權利要求1所述的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉，其特徵在於，所述步驟S2藥液配 制包括： S2-1 :將奧扎格雷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至奧扎格雷完 全溶解得到澄清液； S2-2 :加入甘露醇，攪拌至完全溶解； S2-3 :調節pH值至8. 2?9. 3 ; S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭； S2-5 :再次經微孔濾膜過濾得到藥液。
4. 根據權利要求1所述的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉，其特徵在於，所述步驟S4冷凍幹 燥包括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C /min，使藥液從室溫降至-30?-40°C， 並保溫2?6小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，並在-10?0°C保溫至冰晶消失後2?6小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?2°C /min，使半成品逐漸升溫至20? 35°C，並保溫2?6小時。
5. -種注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，其特徵在於，包括步驟：S1配方準備、S2 藥液配製、S3灌裝和S4冷凍乾燥，其中，按重量份計算其配方組成包括奧扎格雷60?80 份、甘露醇120?150份和氫氧化鈉10?20份。
6. 如權利要求5所述的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，其特徵在於，所述步驟 S2藥液配製包括： S2-1 :將奧扎格雷分散在注射用水中，邊攪拌邊緩慢加入氫氧化鈉，攪拌至奧扎格雷完 全溶解得到澄清液； S2-2 :加入甘露醇，攪拌至完全溶解； 32-3:調節？11值至8.2?9.3; S2-4 :加入藥用活性炭，攪拌均勻，過濾除去藥用活性炭； S2-5 :再次微孔濾膜過濾得到藥液。
7. 如權利要求6所述的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，其特徵在於，所述步驟 S2-4中，先後依次經過0. 45 y m微孔濾膜進行過濾脫炭，和經過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾 脫炭。
8. 如權利要求6所述的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，其特徵在於，所述步驟 S2-5中，經過0. 22 y m微孔濾膜進行精濾，得到藥液。
9. 如權利要求5所述的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，其特徵在於，所述步驟 S4冷凍乾燥包括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?2°C /min，使藥液從室溫降至-30?-40°C， 並保溫2?6小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?20帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?2°C /min，使半成品逐漸升溫 至-10?0°C，並在-10?0°C保溫至冰晶消失後2?6小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?2°C /min，使半成品逐漸升溫至20? 35°C，並保溫2?6小時。
10.如權利要求9所述的注射用奧扎格雷鈉凍乾粉的製備方法，其特徵在於，所述步驟 S4冷凍乾燥包括： S4-1 :對藥液進行降溫，降溫速度為0. 1?0. 5 °C /min，使藥液從室溫降 至-30?-37°C，並保溫2?3小時，得到半成品； S4-2 :開啟真空泵抽真空，真空度為10?15帕； S4-3 :進行第一次升溫，第一次升溫速度為0. 1?0. 5°C /min，使半成品逐漸升溫 至-5?0°C，並在-5?0°C保溫至冰晶消失後2?3小時； S4-4 :進行第二次升溫，第二次升溫速度為0. 5?1°C /min，使半成品逐漸升溫至25? 28°C，並保溫2?3小時。
【文檔編號】A61K9/19GK104352451SQ201410531601
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月9日 優先權日:2014年10月9日
【發明者】王志濤, 林小雪, 張麗華 申請人:海南通用康力製藥有限公司