具有終端胺化炔醇側鏈的黃嘌呤化合物的製作方法

2023-12-07 04:15:36

專利名稱：具有終端胺化炔醇側鏈的黃嘌呤化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新黃嘌呤衍生物，其在黃嘌呤構架的1位或7位上具有至少一個炔醇側鏈，本發明還涉及其的製備方法以及其在藥物中作為活性成分的用途，特別是用於治療和/或預防腦血管疾病，所述疾病的特徵是由於局部缺血及隨後神經細胞壞死損傷而引起的損傷。
局部缺血後神經細胞的死亡及由其引起的致命功能缺失，其相應的嚴重神經和/或精神症候是大多數腦血管疾病的常見臨床特徵。包括如中風、短暫性局部缺血性發作(TIA)、多發梗塞性痴呆(multiinfarctdementia)、血管和退化(早老性痴呆)混合型痴呆、脊髓損傷、由於頭部受傷導致的大腦創傷、心搏停止後的神經損傷、(新生兒)窒息和復甦以及在腦部主要動脈區的血管外科手術(例如旁路手術)。
在臨床實踐中，中風(也稱腦血管意外、腦中風)佔主流。它是15％所有死亡中的主要原因(Pschyrembel，Klinisches Worterbuch[ClinicalDictionary] Walter de Gruyter-Verlag，255thedition，1986，第105頁)，因此在死亡原因統計中其居第三位，僅次於心臟病和癌症(Parmazeutische Zeitung 1994，139/312482-2483)。男性和女性同樣受到影響，在60歲後死亡率顯著上升。全世界有大約0.8％的人口患病，每年持續上升，特別是在發達國家中，因為那裡的平均壽命在逐年上升。
如果倖免於中風，其通常會留下永久損傷，例如癱瘓、語言障礙和/或抽搐，這使得必需長期護理患者，患者極大痛苦，親屬的負擔以及在健康服務方面的花費負擔同樣很重。因此，僅在美國治療以及對中風患者的後護理目前每年預計需要200億美元。此外，約有10％倖免於中風的患者在此後第一年中會患上另一中腦血管意外，其預後極不好。
因此，開發並建立一種有效藥物治療，其可降低急性死亡及神經損傷程度和復發率，從而改善中風後生活質量是藥物研究中社會和醫療意義的巨大挑戰。
中風的起因通常是在大腦特定區域與氧缺乏有關的循環紊亂。這種跡象和症候的特徵是意識紊亂直至昏迷，常見半身不遂，各種中樞運動原和感覺缺失症侯以及病灶或擴散痙攣。應區分腦出血和腦梗塞之間的病因學，腦出血與血管破裂(主要是高血壓、動脈硬化或顱內動脈瘤等主要疾病導致的striolenticular動脈)後的高死亡率有關(初期出血；約佔15％；常常是大出血)；局部缺血灶軟化的腦梗塞或腦軟化(初期不出血；約佔85％)，由功能性局部缺血(低血壓危象導致，通常為心臟起源)或主要由於進行性或永久局部缺血(由降低或消除顱外和/或內動脈區域特別是內頸動脈、中腦動脈和椎骨動脈的動脈硬化、血栓形成源及栓形成源血管病變導致)引起。腦軟化(少見且進展慢)的症狀被稱為「進行性中風」。
致命腦血管意外的初始症狀被認為是反覆復發的可持續2至15分鐘的短暫性缺血性發作(TIA)，其具有神經損傷的短暫症候，它的起源是由狹窄或微栓塞引起的血流的短暫、定位幹擾，其完全恢復需要數分鐘至24小時。對這些局部缺血發作的有效治療對預防中風非常重要。
流行病學確認的符合腦局部缺血發展的危險因素有，例如動脈高血壓、高血脂、高尿酸、糖尿病、血液流變學疾病、心力衰竭和服用激素類避孕劑(Pschyrembel，Klinisches Worterbuch [Chemical Dictionary]，Walter de Gruyter-Verlag，255thedition，1986，第1840頁)。
目前用於腦血管疾病的治療主要限制在對腦局部缺血沒有直接作用的措施(Schweiz. med. Wochenschr. 1994，124/45；2005-2012)。該治療的唯一目的是在局部缺血灶緣的完整區域維持足夠的灌注以最大程度限制腦組織進行性梗塞。如果是適合的適應症，主要可通過血管外科手術例如壁內desobliteration或通過顱外/內旁路連接血管狹窄，儘管這些手術的危險性都相對較高。特別地，目前可行的醫療方法不允許根本治療；相反則直接是消除症狀和症候。這主要包括通過給予洋地黃甙和抗心律不齊藥物確保足夠的心功能、控制血壓、消除代謝紊亂(主要是電介質和葡萄糖平衡)以及通過用乙醯水楊酸或肝素抗血栓形成治療防止進一步的血栓灶，但是禁用維生素K拮抗劑型抗凝劑(香豆素)，因為增加了出血的危險。此外，還認為消除前述已知危險因素對治療很重要。
對腦局部缺血的急性藥物治療因此代表了一個尚未解決的臨床問題(Ann. Radiol. 1994，37/1-2132-135)。這也是近期發表的對目前所有主要臨床治療研究重要分析的結論(Lancet 1992，339/8792537-539)，其再次強調了降低死亡率並限制幸運者神經後遺症是評價治療結果同等重要的標準。
臨床醫師需要為達此目的的新治療思維。通過血管和細胞水平的複雜病生理過程提供了有前景的方法，這一過程(以噁性循環形式)是基於急性腦局部缺血的進行性過程。根據目前的知識水平，細胞局部缺血和細胞死亡的病理過程的特徵是，包含許多遞質體系的一系列生理和生化過程，該過程開始於不足的供給、高能量化合物的消耗以及能量代謝的崩潰，經過量釋放興奮性神經遞質如穀氨酸和天門冬氨酸(有限的或沒有重新攝取)遞質細胞內鈣濃度的病理性增加，這主要導致細胞毒性。鈣內環境穩定的致命紊亂與其它有害過程一起導致破壞細胞的完整性。這包括，激活了膜磷脂酶和花生四烯酸代謝並形成游離脂肪酸，通過環氧化酶和磷氧化酶反應將它們分解成前列腺素和白三烯(炎症介質)、產生大量氧游離基(對細胞膜造成極大損害)、膜滲透性的顯著增加、血管原性及細胞毒性腦水腫以及細胞基本蛋白質結構的蛋白水解(通過鈣離子激發)。由於所有這些機制都依賴於時間，因此在局部缺血發作和細胞死亡期間的潛伏期為約6至最多12小時，如果可能，醫療幹預僅在此時間中才可能成功(Rev.Med.Interne 1994，15/5350-356)。
對新的根本治療的嘗試目前集中在特定幹預病理性反應以儘可能終止急性腦局部缺血的進行性過程，從而永久控制局部缺血後神經細胞的損失。目前，基本上遵循兩種策略(Stroke 1990，21/8 Suppl. 11-130-1-131)；一方面，目的是早期疏通動脈系統的用纖維蛋白酶如鏈激酶、尿激酶或重組組織纖溶酶原活化劑r-tPA對血栓栓塞和動脈栓塞阻滯的栓溶；另一方面，目的為在局部缺血狀態下對神經細胞存活的細胞保護作用。
藥理學家(某些情況下是臨床醫師)已充分研究過的神經保護治療原則包括如用鈣拮抗劑(如尼莫地平、尼卡地平、氟苯桂嗪和levemopamil)、EAA(興奮性胺基酸)拮抗劑(例如競爭性和非競爭性NMDA(N-甲基-D-天門冬氨酸)和非-NMDA拮抗劑)或神經節甙酯(如GM-1)抑制神經元鈣內流；用磷脂酶、環氧化酶和磷氧化酶抑制或PAF(血小板活化因子)、血栓烷和白三烯拮抗劑阻斷花生四烯酸級聯以及清除其有害的代謝產物；用氧游離基清除劑(例如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、α-生育酚、抗壞血酸、銀杏葉、別嘌呤醇、tirilazad和褪黑激素)或重金屬螯合劑(如去鐵胺)抑制脂類的過氧化(其可損傷細胞膜)；用抗水腫活性物質(如皮質類固醇)限制水腫擴散；用抗凝劑(如肝素)和血小板聚集抑制劑(如ASA、噻氯匹定、前列環素近期更穩定的合成衍生物)降低血栓傾向；用5-羥色胺1A激動劑(例如烏拉地爾和ipsapirone)、腺苷調節劑(如propentofylline和長春西汀)或神經營養生長因子(例如轉化生長因子TGF-β1和來自大腦的神經營養因子)及其釋放的活化劑來協助內源性保護因子(Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 1993，17/121-70；Clin.Neuropharmacol. 1990，13 Suppl 3S9-S25)。最大的成功歸功於用多種因素幹預病理性反應級聯，用相互增強的介質系統網(Drugs 1988，35/4468-476)通過合併不同選擇活性藥物，或者更有利的是通過一種具有最寬藥理作用譜的藥物實現。
除了已提到的propentofylline(3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤)以外，藥理學家和臨床醫師還或多或少研究了其它黃嘌呤，例如自然界廣泛存在的甲基黃嘌呤茶鹼(1，3-二甲基黃嘌呤)、可可鹼(3，7-二甲基黃嘌呤)和咖啡因(1，3，7-三甲基黃嘌呤)，以及合成的1，3，7-三烷基衍生物己酮可可鹼(3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)黃嘌呤；Drugs Aging 1995，7/6；480-503)和denbufylline(1，3-二丁基-7-(2-氧代丙基)黃嘌呤)，它們在預防和治療急性局部缺血中風中沒有明了的治療效益。相反，天然甲基黃嘌呤在臨床上事實上可導致噁化(Schweiz. Runds ch.Med. Prax. 1989，78/23；663-666)，因此禁忌。只有propentofylline似乎是例外，因為它獨特的藥理作用(Gen. Pharmac. 1994，25/61053-1058；Drug. Dev. Res. 1993，28/3438-444)，儘管需要足夠多數量患者的進一步控制性臨床研究以評價該產品的治療價值(J.Cereb.Blood. Flow Metab. 1993，13/3；526-530)。
已經意外發現，在黃嘌呤構架的1和/或7位引入末端氨基官能化的炔醇側鏈可得到比propentofylline更優越的化合物(在臨床上相對的實驗模型)，因此其具有更大的預防和治療腦血管疾病的治療潛能。
本發明涉及新的通式I黃嘌呤化合物，
其中1)R1和R3是通式1a或1b的炔醇殘基，
R2是a)直鏈或支鏈(C1-C5)-烷基，b)(C3-C6)-環烷基或c)(C4-C8)-環烷基烷基，R4是氫原子或(C1-C3)-烷基，R5、R6和R7是互相獨立的，a)氫原子，b)(C1-C6)-烷基，c)(C3-C6)-環烷基，d)(C4-C8)-環烷基烷基，e)Ar-(C1-C2)-烷基或f)三-(C1-C4)-烷基甲矽烷基，或者R5和R6與連接其的氮原子一起形成一個4-到7-元飽和環，該環未取代或者被(C1-C4)-烷基取代1到4次，或
R5和R6與連接其的氮原子形成一個4-到7-飽和環，其中一個環-CH2-基團被O、S、SO、SO2和NR13等某一基團取代，R13是氫原子、(C1-C3)-烷基羰基或(C1-C4)-烷基，和該環未取代或用(C1-C4)-烷基取代1到4次，A是非支鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基，和Z- 是生理學上可接受的無機或有機酸的陰離子，或2)R1或R3是通式1a或1b的炔醇殘基，R3或R1的其它基團為a)氫原子或b)R8，其中R8是直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或(C4-C8)-環烷基烷基，R2、R4、R5、R6、R7、A和Z-如1)所定義。
通式I的優選化合物是其中R1和R3兩個基團中只有一個是通式1a或1b的炔醇殘基，而另一個基團是氫原子或R8。
通式I的更優選化合物是其中R1是通式1a或1b的炔醇殘基，並且R3是氫原子或R8。
通式I更優選的化合物是其中R1是1a或1b的炔醇殘基，R2是直鏈(C1-C4)-烷基、環丙基或環丙基甲基，R3是a)氫原子或b)R8其中R8是直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、環丙基或環丙基甲基，R4是氫原子、甲基或乙基，R5、R6和R7是彼此互相獨立的氫原子、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丙基甲基或苄基，或R5、R6與連接其的氮原子一起形成嗎啉、4-(C1-C3)-烷基羰基哌嗪、4-(C1-C2)-烷基哌嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷和硫嗎啉等5-到6-元飽和環。A是非支鏈(C1-C5)-亞烷基，和Z-是生理學上可接受的無機或有機酸的陰離子。
通式I更優選的化合物是其中R1是1a或1b的炔醇殘基，R2是(C1-C4)-烷基，R3是直鏈(C2-C4)-基或環丙烷基R4是氫原子或甲基，R5、R6和R7是彼此互相獨立的氫原子、(C1-C4)-烷基或苄基，或R5、R6與連接其的氮原子一起形成嗎啉、吡咯烷、哌啶、4-甲基哌嗪或4-乙醯哌嗪環，A是非支鏈(C2-C4)-亞烷基，和Z-是生理學上可接受的無機或有機酸的陰離子。
特別優選的化合物是1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基6-辛炔基)-3-甲基-，1-(5-羥基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-3-甲基，3-丁基1-(5-羥基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-，1-(5-二乙基氨基-2-羥基-2-甲基-3-戊炔基)-3-丙基，1-(6-二甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-乙基，1-(7-二乙基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基，1-[8-(4-乙醯基-1-哌嗪基)-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基]-3-甲基-7-丙基黃嘌呤及其生理學可接受的酸加成鹽和碘化N，N-二乙基-N-[4-羥基-4-甲基-8-(3-甲基-7-丙基-1-黃嘌呤基)-2-辛炔基]-N-甲基銨。
術語「(C4-C8)-環烷基烷基」的定義是被(C3-C6)-環烷基取代的烷基，碳原子的總數少於或等於8。它們包括例如，環丙基甲基至戊基，環丁基甲基至丁基，環戊基甲基至丙基及環己基甲基和乙基。「Ar」表示苯基或萘基衍生的基團。-NR5R6的構成成分的適宜4-到7-元飽和環是，例如，4-(C1-C4)-烷基哌嗪，氮雜環丁烷，2，5-二甲基吡咯烷，2，6-二甲基哌啶，嗎啉，全氫氮雜(azepane)，哌嗪，哌啶，吡咯烷，2，2，6，6-四甲基哌啶，硫嗎啉及其硫氧化物或碸。
適宜形成通式I生理學上可接受的酸加成鹽和季銨鹽的通式1b構成元素是氫滷酸如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸、檸檬酸、D-葡糖酸、4-甲苯磺酸、甲磺酸、苯甲磺酸和環己基氨基磺酸或它們特有的陰離子Z-。
本發明的通式I化合物具有一個手性中心，因為通式1a或1b中炔醇殘基的仲醇或叔醇結構，因此存在對映體形式。另外，當R2和/或R5至R8是非對稱支鏈烷基以及/或者其中的亞烷基A是非對稱支鏈時，則存在其它非對稱碳，因此通式I化合物為非對映體形式。本發明因此不僅包括所有的立體異構純化合物，而且也包括其混合物。
本發明另外涉及製備通式I化合物的方法。在方法A中，將通式II的3-烷基黃嘌呤或通式II化合物的鹽
其中R1如通式I所定義，在沒有縮合劑或在鹼性縮合劑存在下與通式III化合物反應，
其中X是滷原子，優選氯、溴或碘，或者磺酸酯或磷酸酯殘基，A、R4、R5和R6如通式I定義，得到通式Ic化合物
其中通式Ia的炔醇殘基取代了R3，氫原子取代了通式I的R1，然後在沒有縮合劑或在鹼性縮合劑存在下將通式Ic化合物或通式Ic化合物的鹽或者再與通式III化合物烷基化得通式Id化合物
其中通式Ia兩個相同或不同的炔醇殘基取代了通式I的R1和R3，或者與通式IV化合物R8-X(IV)其中R8如通式I定義，X如通式III定義，烷基化而得通式Ie化合物
其中R8取代了R1，通式Ia的炔醇殘基取代了通式I的R3，或者將通式V的1，3-二烷基黃嘌呤或通式V化合物的鹽
其中R2和R8如通式I定義，在沒有縮合劑或鹼性縮合劑存在下與通式III化合物反應而得通式Ie化合物，或者將通式VI的3，7-二烷基黃嘌呤或通式VI化合物的鹽
其中R2和R8如通式I定義，在沒有縮合劑或鹼性縮合劑存在下與通式III化合物反應而得通式If化合物
其中通式Ia化合物的炔醇殘基取代了R1，R8取代了通式I的R3。
在方法B中，將通式II、V或VI化合物類似於方法A與通式VIII化合物烷基化
其中A和R4如通式I定義，X如通式III定義，得到通式IX化合物
其中R9和R10是通式IXa的兩個相同或不同基團，
或者R9或R10是通式IXa中的一個基團，而另一個R10或R9是氫或R8，其中，R2、A、R4和R8如通式I定義，然後將通式IX化合物在Mannich反應條件下(ROMPP Chemie Lexikon，9th edition，Volume 4(1991)，page2632)與甲醛及通式X胺
其中R5和R6如通式I定義，在末端乙炔基上氨基甲基化為通式Ic、Id、Ie或If化合物。
在方法C中，將通式XI的1，3-或3，7-二或1，3，7-三取代的黃嘌呤
其中R11和R12是通式XIa的兩個相同或不同基團，
或者R11或R12是通式XIa中的一個基團，而另一個R12或R11是氫或R8，其中，R2、A、R4和R8如通式I定義，與通式XII有機金屬化合物反應
其中R5和R6如通式I定義，M是鹼金屬如鈉、鉀或優選鋰；鹼土金屬如鈣或優選鎂，例如Grignard化合物(-Mg-滷化物)形式；或者重金屬如銫、銅或銀；將羰基還原炔基化而得通式Ic、Id、Ie、If或Ig化合物
其中通式Ia化合物的炔醇殘基取代了R1，氫原子取代代了通式I的R3。
在方法D中，將其中R11和/或R12為通式XIa的基團的通式XI黃嘌呤與通式XIII的金屬乙炔化物進行Nef型反應(ROMPP Chemie Lexikon，9thedition，Volume 4(1991)，page 2954)HC≡C-M(XIII)其中M如通式XII定義，或者與末端保護的通式XIV金屬乙炔化物反應Ra-C≡C-M (XIV)其中M如通式XII定義，Ra是隨後易於消除的離去基團，例如三甲矽烷基(TMS)，其可通過氟化物催化消除，將羰基乙炔化而得通式IX化合物，其中R9和R10是通式IXa的基團，然後將所得化合物IX通過Mannich反應與甲醛和通式X胺按照類似方法B氨基甲基化而得通式Ic、Id、Ie、If或Ig化合物。
在方法E中，將方法A至D製備而得的通式Ic、Id、Ie或If化合物或者方法C或D製備而得的通式Ig化合物(其中R5和/或R6為氫原子)與(C1-C6)烷烴、(C3-C6)環烷烴、(C4-C8)環烷基烷烴或Ar-(C1-C2)烷烴的羰基衍生物(醛或酮)進行一次或兩次還原烷基化。
在方法F中，用生理學可接受的無機酸或有機酸HZ將方法A至E製備的化合物轉化為通式I的酸加成鹽，其中R1和/或R3是通式Ib的炔醇殘基，其中R7是氫原子，R2如通式I定義。
在方法G中，用通式VII烷化劑R7-Z(VII)其中R7如除氫以外的通式I所定義，Z是通式III中的X，將方法A至E製備的化合物轉化為通式I的季銨鹽，其中R1和/或R3是通式Ib的炔醇殘基，R2如通式I定義。
在方法H中，將方法A至G中製備的化合物通過色譜法或分級結晶法分離成純立體異構體。
用作方法A至D起始物的通式II、V、VI或XI，通式III、IV、VII或VIII的烷化劑；通式XII、XIII或XIV的有機金屬化合物以及通式X的胺都是已知的或可通過已知方法製備。
因此，具有鹼性取代基的通式III炔醇可通過例如有機金屬合成反應將無空間位阻的通式滷代-A-CO-R4的滷代醛或滷代酮與通式XII(R5R6N-CH2-C≡C-M)的2-丙炔胺金屬(優選以鋰或滷代鎂(Griganrd)化合物的形式)在標準條件下(詳見方法C和D)進行羰基官能團的還原炔基化反應。類似地將滷代醛或滷代酮與通式XIII(HC≡C-M)或XIV(Ra-C≡C-M)反應，消除XIV的保護基Ra後而得通式VIII的炔醇。
通式XII有機金屬化合物上的2-丙炔胺(R5R6N-CH2-C≡C-M)可從2-丙炔溴化物和通式X胺直接進行滷素/胺交換合成或者通過間接途徑經如下反應製備的中間體金屬氨基化物合成，該反應公開在Tetrahedron 1992，48/306231-6244中
一取代或二取代的黃嘌呤衍生物II或Ic、Ig、V、VI和IX與通式III、IV或VIII相關試劑的反應通常在分散劑或溶劑中進行，該分散劑或溶劑對反應物呈惰性。特別適合的有兩級惰性溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲基磷醯胺或二甲基亞碸；但是，也可使用甲醯胺、乙腈、丙酮、丁酮或醇如甲醇、乙二醇及其一和二(C1-C4)烷基醚、乙醇、丙醇、異丙醇及各種丁醇；烴如苯、甲苯或二甲苯；滷代烴如二氯甲烷或氯仿；吡啶以及所述溶劑的混合物或者其與水的混合物。
該反應可便利地在鹼性縮合劑存在下反應。適當的縮合劑例如有鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物、羧酸鹽、氫化物、醇化物以及有機鹼如三烷胺如三乙胺或三丁胺、季銨鹽或氫氧化磷翁鹽以及連接有選擇性取代銨鹽或磷翁鹽基團的交聯樹脂。但是，黃嘌呤衍生物也可以其分離製備的鹽形式直接使用，例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或選擇性取代的銨鹽或磷翁鹽。另外，黃嘌呤化合物可在上述無機縮合劑存在下以及以其鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽形式易於烷化，藉助於相轉移催化劑如季胺、季銨鹽或磷翁鹽或者冠醚，優選在雙相系統於相轉移催化的條件下進行。適當的相轉移催化劑(大多數可購得)有四-(C1-C4)-烷基和甲基三辛銨和磷、甲基、肉豆蔻基、苯基和苄基-三-(C1-C4)-烷基和十六烷基三甲基銨或(C1-C12)-烷基和苄基三苯基磷翁鹽，更有效的化合物是那些具有更對稱結構的更大陽離子的化合物。反應溫度通常在0℃以及所用反應介質的沸點之間，優選20℃和130℃之間，可在適當升高或降低壓力下，但是通常在大氣壓下，此時反應時間可少於1小時至數小時。
將炔醇側鏈為末端一級(R5和R6＝H)或二級(R5或R6＝H)氨基的通式Ic至Ig化合物的選擇性還原烷化為仲胺或叔胺可通過與文獻中已知的(C1-C6)烷烴、(C3-C6)環烷烴、(C4-C8)環烷基烷烴或Ar-(C1-C2)烷烴的一種氧代衍生物(醛或酮)在適當還原劑存在下反應而得。從氧代化合物和胺作為中間體形成的甲亞胺化合物可用如甲酸及其衍生物還原，但是，優選用複合金屬氫化物如丙氨酸鋰、硼酸鋰或鈉，特別優選氰硼化鈉進行氫化反應。這是在對反應物呈惰性的分散劑或溶劑中進行的，例如醚如乙醚、二噁烷或四氫呋喃；低級醇，優選甲醇或乙醇；水或與其的混合物，反應溫度為20℃及反應混合物的沸點之間。
用HZ酸將黃嘌呤Ic至Ig轉化為生理學可接受的酸加成鹽是現有技術已知的。從黃嘌呤Ic至Ig通過與通式VII試劑優選烷基滷化物形式(R7滷素)，特別是碘化物R7I或二烷基硫酸鹽(R72SO4)進行烷基化而製備生理學可接受的季銨鹽可在惰性分散劑或溶劑中方便進行，例如二(C1-C4)烷基醚、環醚、芳香烴或滷代烴或酮(如丙酮)或者這些溶劑的混合物或者與二級惰性溶劑(如二甲基甲醯胺)在20℃至相關反應介質的沸點之間進行反應，反應完成相應數小時。由此通常得到季鹽的晶體形式。如果需要，隨後可藉助陰離子交換劑將其陰離子Z-轉化為不同形式。
對IX化合物末端乙炔基酸性CH的Mannich三元氨基甲基縮合反應(Weygand/HilgetagOrganisch-chmische Exper imentierkunst，[Experiments in organic chemistry] 4thedition，1970，pages 990-993)可與銨、通式X的伯胺或優選仲胺在作為羰基成分的甲醛(以水溶液或便利的多聚甲醛固態形式)存在下於鹼和酸催化下進行。但是，優選酸催化方法，其中胺X以其鹽形式反應，例如鹽酸鹽或乙酸鹽。通常可加入催化量的金屬鹽如鋅(II)、鐵(III)或者優選氯化銅(I)(J.Med.Chem.1990，333182-3189)。
一般地，用低級醇、二-(C1-C4)烷基醚或者優選環醚，特別是二噁烷作為反應介質。反應溫度通常在20℃和反應混合物的沸點之間，優選30℃和70℃之間，通常反應時間為數小時。
在方法C和D中作為有機金屬反應起始物的通式XI的3-烷基化一或二氧代烷基黃嘌呤大多數是已知的(參見D-A 23 30742和D-A 24 02908)，或者易於從通式II和V或VI的一或二烷基黃嘌呤及通式滷素-A-CO-R4的滷代醛或滷代酮(也適於以其開鏈或環縮醛或縮酮形式存在)在前述烷化條件下製備。另外，在R12位為氫原子、R11位為通式XIa氧烷基的化合物XI易於通過1-氧代烷基-3，7-二烷基黃嘌呤按照WO87/00523中所述的方法從另一途徑獲得，所述黃嘌呤的7位烷基是易於消除的離去基團，例如苄基，其可通過還原除去，或者甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基或丁氧基甲基，其可通過水解消除。
在適於羰基炔化的通式XII、XIII或XIV有機金屬化合物中，鋰和滷代鎂(Grignard)衍生物佔據優選位置，因為其易得且易操作。因此，前述的通式R5R6N-CH2-C≡CH的2-丙炔基胺以及一端保護起來的Ra-C≡CH乙炔化物，優選乙炔三甲矽烷可與(C1-C4)烷基鋰化合物優選丁基鋰在一種下述溶劑中(主要為無水四氫呋喃)於-50℃和-80℃之間的低溫進行金屬化反應，或者與(C1-C4)烷基滷化鎂如甲基或以及氯化鎂或溴化鎂在低沸點醚如乙醚中於其沸點定量反應而得通式XII或XIV化合物，不必進行中間體分離將其與羰基化合物XI反應。可以且優於使用通式XIII化合物(以穩定乙二胺複合物形式的乙炔化鋰購得)作為試劑，建議加入至少化學劑量的無水氯化銫(III)以增加反應性(Tetrahedron letters 1984，25/384233-4236)。高度親核的有機金屬化合物極易水解和氧化；因此需要安全操作，嚴格避免潮溼，在適當情況下使用保護氣。
炔化反應的常規溶劑或分散劑主要是那些適用於製備有機金屬化合物的溶劑或分散劑。特別適用的是具有一個或多個醚氧原子的醚，例如乙醚、二丙醚、二異丙醚或二丁醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷、四氫吡喃、呋喃和茴香醚脂肪烴或芳香烴如石油醚、環己烷、苯、甲苯、二甲苯、二乙苯和四氫萘；但是，也可適用季胺如三乙胺，或者二級惰性溶劑，例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基三磷醯胺和二甲基亞碸以及所述溶劑的混合物。
炔化反應的溫度在-40℃和+100℃之間，優選-20℃和+70℃之間，或者在無外部冷卻的室溫下，優選所用的有機金屬化合物稍過量。反應時間通常為幾分鐘至數小時。所形成的醇化物優選用水、氯化銨水溶液或稀鹽酸或乙酸降解。
乙炔基保護起來的並從羰基化合物XI通過與三甲基甲矽烷乙炔化鋰(XIV)反應而得的通式IX中間體化合物的烷醇以及本發明的N-三烷基甲矽烷化烷醇側鏈的通式I化合物的脫甲矽基作用可通過在催化量氟化鉀存在下通過甲醇分解便利進行，該反應在幾小時內於20℃和甲醇沸點之間的溫度定量進行。
本發明的化合物I可從空間相同的通式III或VIII(II、IV、V、VI、VII、X和/或XI也可)的起始物和通式IX的中間體化合物開始製備成立體異構純形式，或者在方法C和D中通過從前手性羰基化合物XI與需要對映選擇(在手性助劑存在下通過非對映誘導)的有機金屬化合物XII、XIII或XIV形成炔醇而製備成立體異構純形式。
但是，優選通過已知方法隨後將立體異構形式分離。與對映體相比，非對映體具有不同的物理和化學特性，因此分離混合物並不難，例如通過分解結晶和色譜法。相比而言，物理消旋體拆分成對映體形式(對映體)需要另外的方法；因此，分解結晶只有在與光學活性酸HZ形成非對映體鹽後才可行，色譜分離僅在使用手性穩定相(其對對映體顯示出不同的空間親合力)時是優選的。
通式IX的炔醇不僅是合成本發明通式I化合物的有用中間體，而且另外其與通式I的終產物具有相同類型的藥理作用，儘管它們更不溶於水。
由於它們有用的藥理特性，通式I化合物適用作藥物中的活性成分，特別是可有效治療和預防腦血管疾病的藥物，這些疾病由缺血如中風、短暫性缺血性發作(TIA)、多發梗塞性痴呆(multiinfarct dementia)、血管和退化(早老性痴呆)混合型痴呆、脊髓損傷、由於頭部受傷導致的大腦創傷、心搏停止後的神經損傷、(新生兒)窒息和復甦以及在腦部主要動脈區的血管外科手術(例如旁路手術)。通式I化合物可單獨給藥，例如以微囊形式和彼此混合物形式，或者與適當賦形劑結合給藥。
本發明還涉及含有至少一種通式I化合物作為活性組分的藥物。
本發明另外一方面涉及在目前所有治療腦血管疾病(Schweiz. med.Wochenschr. 1994，124/452005-2012)中使用本發明藥物，所述治療方法如抑制局部缺血發作的首要防止作用、局部缺血發作後限制組織梗塞的緊急處理以及局部缺血發作後降低復發率的二級預防措施；另一方面，本發明涉及使用藥物組合物形式的藥劑，特別是非腸道和口服給藥，需要時直腸或透皮給藥。
適當的固體或液體藥物形式有，例如顆粒、粉末、片劑、包衣片、(微)囊、糖漿劑、乳劑、懸浮劑、凝膠、延長釋放活性物質的產品、栓劑、可釋放活性物質的貼劑、氣霧劑、滴劑，特別是安瓿形式的注射用溶液或連續輸注的注射瓶；製備中通常使用的助劑如賦形劑、崩解劑、粘合劑、包衣劑、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、矯味劑、甜味劑或增溶劑。常用的助劑例子有碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇及其它糖、滑石、乳糖、明膠、澱粉、維生素、纖維素及其衍生物、動植物油、聚乙二醇和溶劑如滅菌水、生理鹽水、乙醇、甘油及其它多元醇。
優選將藥物產品製備並以劑量單位形式給藥，每個單位含有特定劑量的通式I化合物作為活性成分。當是固體劑量單位如片劑、膠囊和栓劑時，劑量可以至1000毫克，但是優選100至600毫克；當為安瓿內的注射溶液時為300毫克，優選20至200毫克。
治療成年患者的日劑量取決於通式I化合物在人體中的活性及危及生命疾病的嚴重性，口服給藥時活性成分可以是100至5000毫克，優選300至3000毫克，靜脈內給藥時為30至3000毫克，優選50至2000毫克。可以單一劑量單位形式通過一次給藥完成日劑量或者作為較少劑量單位在特定時間間隔通過多次分劑量給藥。連續輸注的日劑量是100至5000毫克，優選500至2000毫克，相應的輸注速率為0.1至3毫克/公斤體重/小時，優選0.3至1毫克/公斤體重/小時。但是，在某些情況下，所有給藥形式高或低一些的日劑量也是可行的。
通式I化合物也可與其它適當活性物質一起給藥，特別是與那些可以控制急性腦局部缺血病理反應的藥物；例如纖維蛋白溶酶、鈣拮抗劑、EAA(興奮性胺基酸)拮抗劑、神經節甙酯、磷脂酶、環氧化酶和脂氧化酶抑制劑、PAF(血小板活化因子)、血栓烷和白三烯拮抗劑、氧自由基清除劑、重金屬螯合劑、抗水腫活性物質、抗凝劑、血小板應用抑制劑、5-羥色胺1A激動劑、腺苷調節劑或神經營養生長因子及其釋放激動劑；或者在生產藥劑時與它們配製在一起。
通過以下代表性製備實施例詳細闡明表1所列結構特徵的通式I化合物的合成。表2列出了通式IX化合物。製備而得的所有中間體及終產物可通過1H-NMR光譜和元素分析或質譜確證。實施例11-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽按照方法D和FD1)1-(5-羥基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤排溼並於室溫攪拌下將153.2克(0.5摩爾)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤的750毫升的二噁烷溶液滴加到75.5克(0.82摩爾)乙炔化鋰與乙二胺複合物的500毫升二噁烷懸浮液中。攪拌並於70℃加熱6小時完成此期間開始的微放熱反應。然後於室溫加入水，減壓下儘可能蒸餾掉有機溶劑，用氯仿萃取水相，用硫酸鈉乾燥萃取物，然後減壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱過濾純化(氯仿為洗脫液)，得到150.4克(91％理論值)油狀產物(逐漸固化)，從乙酸乙酯(沸點加入石油醚)重結晶。
產率136.8克(82％理論值)；熔點98℃C17H24N4O3(MW＝332.41g/mol)分析計算值 C61.42％ H7.28％ N16.86％實測值 C61.48％ H7.37％ N16.68％D2)1-(8-二乙基基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基7-丙基黃嘌呤在250毫升無水二噁烷中將16.6克(50毫摩爾)步驟D1)的中間體化合物、1.8克(60毫摩爾)多聚甲醛、7.3克(0.1摩爾)二乙胺和0.8克氯化鋅(II)於回流下攪拌5小時。然後減壓蒸餾掉溶劑，將紅色油狀殘餘物通過矽膠柱過濾純化，氯仿/甲醇(19∶1)作為洗脫液。產率12.6克(60％理論值)；淡黃色油C22H35N5O3(MW＝417.56g/mol)。F3)1-(8-二乙基基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽為了成鹽，將12.6克(30毫摩爾)步驟D2)三丁鹼溶於30毫升1N鹽酸中，於減壓下蒸發至幹，將固體殘餘物在有泵空氣下乾燥過夜，用熱乙醇回收，用活性炭將溶液脫色，趁熱過濾，在沸點加入二異丙醚直至混濁，冷卻下放置即結晶出鹽酸鹽。
產率11.5克(84％理論值)；熔點132℃C22H36ClN5O3(MW＝454.03g/mol)分析
計算值 C58.20％H 7.99％ Cl7.81％ N15.43％實測值 C58.12％H 8.24％ Cl7.84％ N15.37％通過方法C和FC1)N，N-二乙基-2-丙炔胺將100毫升(0.16摩爾)的1.6M正丁基鋰的正己烷溶液和100毫升四氫呋喃混合物攪拌下冷卻至-78℃，在此溫度下滴加入11.7克(0.16摩爾)二乙胺；然後使混合物升溫至室溫，攪拌1小時，再冷卻至-20℃，滴加入9.04克(76毫摩爾)2-丙炔溴化物的50毫升四氫呋喃溶液。將反應混合物於室溫放置過夜，然後攪拌到冷磷酸鹽緩衝液中，用氯仿萃取，將萃取物用碳酸鈉乾燥並濃縮，將殘餘物從柱中分部蒸餾。
產率6.2克(73％理論值)；沸點117℃(文獻119℃)C7H13N(MW＝111.19g/mol)C2)1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤在-60℃和-65℃之間，將32.4毫升(52毫摩爾)1.6M正丁基鋰的正己烷溶液在30分鐘內滴加到溶於40毫升四氫呋喃的步驟C1)所得的5.8克(52毫摩爾)N，N-二乙基-2-丙炔胺中。將混合物與-70℃攪拌1小時，然後升溫至室溫。經20分鐘滴加入12.3克(40毫摩爾)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤的60毫升四氫呋喃溶液，在此期間反應混合物的溫度升至35℃。於室溫攪拌1小時後，加入100毫升冷1N鹽酸，振搖數次用二氯甲烷萃取混合物，用碳酸鈉鹼化水相，反應產物用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將油狀殘餘物通過矽膠柱過濾純化，氯仿/甲醇(19∶1)為洗脫液。
產率13.9克(83％理論值)；無色油C22H35N5O3(MW＝417.56g/mol)F3)1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽按照方法D將步驟C2)的13.9克(33.3毫摩爾)鹼轉化為鹽酸鹽，在從乙醇/二異丙醚重結晶中可以不使用活性炭。
產率13.8克(91％理論值)；熔點132℃C22H36ClN5O3(MW＝454.03g/mol)計算值 C 58.20％ H 7.99％ Cl 7.81％ N 15.43％實測值 C 58.02％ H 8.26％ Cl 7.94％ N 15.27％通過方法B和FB1)1-氯-5-羥基-5-甲基-6-庚炔將200克(2.17摩爾)的乙炔化鋰的乙二胺混合物懸浮在800毫升無水二噁烷中，在劇烈攪拌並於冰中冷卻下快速滴加入269.2克(2.0摩爾)1-氯5-己酮，在此期間溫度上升至48℃。使該放熱反應平息，在沒有外部冷卻下攪拌3小時小心加入500毫升水，過濾混合物，減壓蒸餾掉大多數二噁烷，水相用氯仿萃取，用硫酸鈉乾燥萃取物，將殘餘物分級蒸餾。
產率190.2克(59％理論值)；沸點(8mbar)87-88℃C8H13C10(MW＝160.65g/mol)B2)1-(5-羥基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤將6.25克(30毫摩爾)3-甲基-7-丙基黃嘌呤、4.8克(30毫摩爾)步驟B1)的氯代炔醇和4.15克(30毫摩爾)碳酸鉀的150毫升二甲基甲醯胺混合物在130℃攪拌3小時，然後趁熱過濾並減壓濃縮。用氯仿回收殘餘物，先用1N氫氧化鈉溶液相對，然後用水洗至中性，用硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾掉溶劑，將產物從乙酸乙酯(沸點加入石油醚)中重結晶。
產率3.6克(36％理論值)；熔點98℃C17H24N4O3(MW＝332.41g/mol)計算值 C 61.42％ H 7.28％ N 16.86％實測值 C 61.63％ H 7.41％ N 16.87％這種中間體化合物和實施例1D1)的產物相同，通過Mannich反應用多聚甲醛和二乙胺以及成鹽反應(實施例1D2)和1F3))轉化為終產物。通過方法A和FA1)1-氯-8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔-78℃時將12.37毫升(19.8毫摩爾)1.6M的正丁基鋰的正己烷溶液緩慢滴加入2.0克(18毫摩爾)N，N-二乙基-2-丙炔胺(實施例1C1))的50毫升四氫呋喃溶液中。1小時後將混合物升溫至室溫，加入2.42克(18毫摩爾)1-氯-5-己酮。室溫攪拌1小時後，用2N鹽酸調節PH至7並分配在5％濃度的碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷中。用硫酸鎂乾燥有機相，減壓除去溶劑。產率4.38(99％理論值)；油狀產物C13H24CINO(MW＝245.83g/mol)；1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ＝0.97(t，6H，N(CH2CH3)2)；1.33(s，3H，CH3)；1.40-1.85(m，6H，CH2)；2.45(q，4H，N(CH2CH3)2)；3.33(s，2H，NCH2C≡C)；3.63(t，2H，CH2Cl)；5.12(s，1H，OH)可以不經進一步純化將該物質直接用於步驟A2)的烷化反應。A2)1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤在60℃將2.12克(15.3毫摩爾)碳酸鉀加到2.0克(9.6毫摩爾)3-甲基-7-丙基黃嘌呤的60毫升二甲基甲醯胺溶液中，將混合物於60℃攪拌1小時。然後滴加入步驟A1)的3.07克(12.5毫摩爾)1-氯-8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔，將混合物於80℃攪拌12.5小時。然後冷卻至室溫，加入水，用叔丁基甲醚萃取三次。有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，通過閃式色譜純化，二氯甲烷/甲醇＝19/1。
產率2.29克(57％理論值)；黃色油C22H35N5O3(MW＝417.56g/mol)此物質與實施例1D2)和1C2)製備的產物相同，將其按照類似於實施例1F3)的方法轉化為鹽酸鹽。實施例1a(+)-1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽實施例1b(-)-1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽方法H和F通過高壓液相色譜(HPLC)柱(250×4.6mm)(手性支持物質CSPChiralpak AD)將實施例1方法A、B、C或D製備的外消旋1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽分離成對映體純鹼。加有0.1％二乙胺正己烷/2-丙醇(85+15)洗脫液。
C22H35N5O3(MW＝417.56g/mol)(+)-對映體保留時間11.61分鐘；光學純100％(-)-對映體保留時間14.46分鐘；光學純100％通過實施例1F3)的方法C將對映體鹼轉化為鹽酸鹽。
C22H36ClN5O3(MW＝454.03g/mol)(+)-對映體1a產率82％；沸點86℃(-)-對映體1b產率70％；沸點89℃實施例2碘化N，N-二乙基-N-[4-羥基-4-甲基-8-(3-甲基-7-丙基-黃嘌呤-1-基)-2-辛炔基1-N-甲基銨(通過方法G)將1克(2.4毫摩爾)實施例1A2)、1C2)或1D2)製備得的1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤引入30毫升乙醚中，加入425毫克(3.0毫摩爾)甲基碘，將混合物於室溫攪拌20小時。然後再加入212毫克(1.5毫摩爾)甲基碘，回流攪拌混合物2小時。抽吸過濾所得晶體，用乙醚洗滌並乾燥。
產率813毫克(60％理論值)；熔點160℃C23H38IN5O3(MW＝559.51g/mol)；質譜432(100％，M+)。實施例31-(6-二甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽通過方法C和FC1)1-(6-二甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤將4.32克(52毫摩爾)N，N-二甲基-2-丙炔基胺、32.4毫升(52毫摩爾)正丁基鋰的1.6M正己烷溶液和11.1克(40毫摩爾)3-甲基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黃嘌呤在四氫呋喃中反應並按照類似於實施例1C2)的方法操作，但是使用氯仿代替二氯甲烷作為萃取劑。
產率13.2克(91％理論值)；油狀產物C18H27N5O3(MW＝361.45g/mol)F2)1-(6-二甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽為了將鹼轉化為富馬酸鹽，將13.2克(36.5毫摩爾)的步驟C1)油狀物用50毫升乙醇回收，加入4.24克(36.5毫摩爾)富馬酸的100毫升乙醇熱溶液。然後將溶液濃縮至開始混濁，沸騰結晶得鹽。
產率14.1克(81％理論值)；熔點170℃C22H31N5O7(MW＝477.53g/mol)通過方法D和FD1)1-(3-羥基-3-甲基－4-戊炔基)-3-甲基－7-丙基黃嘌呤50℃時，將55.7克(0.2摩爾)3-甲基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黃嘌呤的200毫升二噁烷和甲苯混合物溶液在45分鐘內滴加到攪拌下的36.8克(0.4摩爾)乙炔化鋰的乙二胺複合物和98.6克(0.4摩爾)無水氯化銫(III)的500毫升無水二噁烷和甲苯混合物懸浮液中。然後在50℃攪拌混合物7小時，冷卻，加入冷水後，用2N鹽酸酸化，用氯仿萃取，萃取物用水洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓蒸發，殘餘物通過矽膠柱過濾純化，氯仿/甲醇(50∶1)為洗脫液，得到35.0克(58％理論值)固體，將其是從乙醇中重結晶(損失很多)。
產率18.0克(30％理論值)；熔點149℃C15H20N4O3(MW＝304.36g/mol)計算值 C 59.20％ H 6.62％ N 18.41％實測值 C 58.72％ H 6.51％ N 18.33％通過Mannich反應用多聚甲醛和鹽酸二甲胺按照類似於1D2)的方法然後按照實施例3F2)的成鹽反應將此中間體混合物轉化為終產物。實施例41-(5-羥基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽(通過方法B或D和F)將實施例1D1)或如實施例1B2)製備的9.97克(30毫摩爾)中間體化合物1-(5-羥基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤、1.02克(34毫摩爾)多聚甲醛、2.05克(34毫摩爾)冰醋酸、2.42克(34毫摩爾)吡咯烷和0.6克氯化銅(I)的150毫升無水二噁烷混合物於45℃攪拌18小時，然後減壓濃縮，用二氯甲烷回收，用70毫升1N鹽酸萃取三次，每次用碳酸鈉將酸性萃取物鹼化，通過與二氯甲烷振搖萃取產物。用硫酸鈉乾燥，減壓蒸發而得Mannich鹼(C22H33N5O3∶MW＝415.55g/mol)(油狀粗產物，基本上定量產出)，按照類似於實施例3F2)的方法用3.5克(30毫摩爾)富馬酸將其轉化為富馬酸鹽。
產率12.4克(78％理論值)；熔點151℃C26H37N5O7(MW＝531.62g/mol)計算值 C 58.74％ H 7.02％ N 13.17％實測值 C 58.18％ H 6.81％ N 12.68％實施例51-(9-二乙基氨基-6-羥基-6-甲基-7-壬炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽(方法D和F)D1)1-(6-羥基-6-甲基-7-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤在-60℃至-70℃於氮氣氛下將16.2毫升(26毫摩爾)1.6M正丁基鋰的正己烷溶液在45分鐘內滴加到2.55克(26毫摩爾)乙炔基三甲基甲矽烷的25毫升四氫呋喃溶液中(排溼且攪拌)，將混合物於-70℃攪拌1小時，升溫至室溫，在20分鐘內滴加入6.4克(20毫摩爾)3-甲基-1-(6-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤的20毫升四氫呋喃溶液。然後在室溫下攪拌混合物4小時，加入50毫升冷1N鹽酸，用氯仿萃取後，用硫酸鈉乾燥有機相，減壓蒸發，將油狀殘餘物通過矽膠柱過濾純化，氯仿/甲醇(10∶1)為洗脫液，得到6.8克(81％理論值)乙炔基烷醇三甲基甲矽烷化的產物，C21H34N4O3Si(MW＝418.62g/mol；熔點91℃)。
為了脫甲矽烷化，將4.19克(10毫摩爾)該產物的50毫升甲醇溶液在加入58.1毫克(1毫摩爾)氟化鉀後於回流下攪拌2小時。然後減壓濃縮，用氯仿回收，用水洗滌，以硫酸鈉乾燥，減壓除去溶劑。長期放置後油狀殘餘物完全結晶，通過與石油醚攪拌萃取。
產率3.2克(92％理論值)；熔點79℃C18H26N4O3(MW＝346.44g/mol)計算值 C 62.41％ H 7.56％ N 16.17％實測值 C 62.23％ H 7.41％ N 16.41％也可按照類似於實施例1D1)和實施例3D1)通過氯化銫(III)協助的反應通過將氧代烷基黃嘌呤與乙炔化鋰反應而製備此中間體化合物，產率明顯低30至50％，因為在這種特殊情況下，乙炔分子特別易於在兩端與酮反應形成副產物炔二醇C34H50N8O6(MW＝666.84g/mol；熔點129℃)，對所需單取代產物的分離必定會導致很大損失。D2)1-(9-二乙基氮基-6-羥基-6-甲基-7-壬炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤按照類似於實施例4用2.49克(34毫摩爾)二乙胺代替吡咯烷使10.4克(30毫摩爾)步驟D1)製備的中間體化合物進行Mannich反應。將所得油狀粗產物通過矽膠柱過濾純化，氯仿/甲醇(10∶1)為洗脫液。
產率8.3克(64％理論值)；油狀產物C23H37N5O3(MW＝431.59g/mol)F3)1-(9-二乙基氮基-6-羥基-6-甲基-7-壬炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽將8.3克(19.2毫摩爾)步驟D2)的Mannich鹼溶於甲醇，加入化學劑量的甲醇鹽酸溶液。減壓蒸餾除去溶劑，高度真空下乾燥殘餘物，用無水乙醚消化抽吸濾除固體。
產率8.8克(98％理論值)；熔點約100℃(吸溼)C23H38ClN5O3(MW＝468.05g/mol)實施例61-(6-二丁基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽(通過方法C和F)C1)1-(6-二丁基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤-65℃時，將6.73毫升(10.77毫摩爾)15％濃度的丁基鋰的正己烷溶液緩慢滴加到2.09毫升(10.77毫摩爾)N，N-二丁基-2-丙炔基胺的20毫升四氫呋喃溶液中。在-60℃至-65℃將混合物攪拌1小時，升溫至室溫，加入2.0克(7.18毫摩爾)3-甲基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黃嘌呤的30毫升四氫呋喃溶液。30分鐘後完成該微放熱反應。用1N鹽酸將混合物PH值調節至5-6，分配在二氯甲烷和水之間。有機相用水洗滌，用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。通過閃式色譜純化油狀粗產物，二氯甲烷/甲醇＝19/0.75為洗脫液。
產率2.37克(74％理論值)；熔點73℃C24H38N5O3(MW＝44 5.61g/mol)F2)1-(6-二丁基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽將597毫克(1.34毫摩爾)步驟C1)製備的黃嘌呤溶於1.34毫升1N鹽酸中，在高真空下濃縮，與乙醚攪拌2天萃取，過濾。
產率591毫克(91％理論值)；熔點179℃C24H40ClN5O3(MW＝482.07g/mol)質譜446.5(100％，M+H)；428.5(32％)實施例71-(6-N-苄基-N-甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽(通過方法C和F)C1)1-(6-N-苄基-N-甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤按照實施例6C1)用3-甲基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黃嘌呤和N-苄基-N-甲基-2-丙炔胺製備1-(6-N-苄基-N-甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤，油狀物，86％產率。C24H31N5O3(MW＝437.55g/mol)F2)1-(6-N-苄基-N-甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽將540毫克(1.23毫摩爾)步驟C1)製備的黃嘌呤溶於乙醇，加入146毫克(1.23毫摩爾)富馬酸的乙醇熱溶液，在50℃攪拌該混合物30分鐘。高真空下濃縮，與乙醚攪拌萃取，過濾。
產率570毫克(83％理論值)；熔點104℃C28H35N5O7(MW＝553.62g/mol)質譜438.4(100％，M+H)；420.4(87％)實施例81-(4-羥基-4-甲基7-[4-甲基-1-哌嗪基]-5-庚炔基)-3-甲基7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽通過方法C和FC1)4-甲基-1(2-丙炔基)-哌嗪將11.1毫升(0.10摩爾)80％取代的2-丙炔基溴的甲苯溶液在冰冷卻下加到22.2毫升(0.20摩爾)N-甲基-哌嗪的100毫升甲苯溶液中。回流30分鐘後，抽吸濾除所得N-甲基哌嗪氫溴酸鹽，用甲苯洗滌，用15％濃度的氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，真空濃縮並蒸餾。產率4.19克(30％理論值)；沸點100℃/47mbar(GC98.6％)C8H14N2(MW＝138.21g/mol)質譜139.2(100％，M+H)；138.2(22％)；101.1(24％)；1H-NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ＝2.10-2.54(m，8H，CH2)；2.13(s，3H，NCH3)；3.12(t，1H，C≡CH)；3.23(d，2H，NCH2C≡C)C2)1-(4-羥基-4-甲基-7-[4-甲基-1-哌嗪基]-5-庚炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽按照實施例6C1)用3-甲基-1-(4-氧代戊基)-7-丙基黃嘌呤和步驟C1)的4-甲基-1-(2-丙炔基)-哌嗪製備1-(4-羥基-4-甲基-7-[4-甲基哌嗪並]-5-庚炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤，油狀物，82％產率。按照實施例7F2)用富馬酸進行成鹽反應，產率55％。熔點168℃C26H38N6O7(MW＝546.63g/mol)，鹼C22H34N6O3(MW＝430.56g/mol)質譜431.4(100％，M+H)；413.4(7％)方法DD1)1-(4-羥基-4-甲基-5-己炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤從3-甲基-1-(4-氧代戊基)-7-丙基黃嘌呤按照類似於實施例3D1)用乙炔化鋰通過氯化銫(III)協助乙炔化反應合成通式IX中間體混合物，產率67％，與氧化鋰乙炔基單甲基甲矽烷反應然後按照類似於實施例5D1)脫甲矽烷化，總產率69％。
C16H22N4O3(MW＝318.38g/mol)；熔點108℃計算值 C 60.36％ H 6.97％ N 17.60％實測值 C 60.09％ H 7.10％ N 17.39％將該產物與N-甲基哌嗪和多聚甲醛在實施例4所述的反應條件下進行Mannich反應，得到本實施例標題化合物的鹼形式。實施例91-(5-二乙基-2-羥基-2-甲基-3-戊炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽(通過方法C和F)按照實施例6C1)用3-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-丙基黃嘌呤和N，N-二乙基-2-丙炔胺製備1-(5-二乙基-2-羥基-2-甲基-3-戊炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤。如實施例7F2)用富馬酸進行成鹽反應。熔點109℃。C23H33N5O7(MW＝491.56g/mol)，鹼C19H29N5O3(MW＝375.48g/mol)質譜376.2(30％，M+H)；358.2(66％)；285.1(100％)；150.2(48％)實施例101-(7-二丙基氨基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基黃嘌呤半富馬酸鹽(通過方法C和F)C1)1-(7-二丙基氨基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基黃嘌呤-78℃將5.3毫升(8.45毫摩爾)15％濃度正丁基鋰的正己烷溶液緩慢滴加到1.36毫升(7.8毫摩爾)的N，N-2-丙炔胺的6毫升四氫呋喃溶液中，在-78℃攪拌混合物1小時。升溫至室溫後，加入2.0克(6.5毫摩爾)3-乙基-1-(4-氧代戊基)-7-丙基黃嘌呤的8毫升四氫呋喃中。室溫下7小時後，用4N鹽酸將混合物的PH值調節至6-7，並分配在5％濃度的碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷中。有機相用硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，通過閃式色譜純化，二氯甲烷/甲醇＝19/1為洗脫液。
產率0.71克(24％理論值)，油狀產物C24H39N5O3(MW＝445.62g/mol)F2)1-(7-二丙基氨基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基-7-丙基黃嘌呤半富馬酸鹽用1當量富馬酸按照實施例7F2)的方法成鹽反應而得產率為86％的半富馬酸鹽。熔點117℃。
C26H41N5O5(MW＝503.65g/mol)質譜446.2(100％，M+H)；329.2(50％)；307.1(56％)；100.1(83％)；1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ＝0.79(t，6H，N((CH2)2CH3)2)；0.83(t，3H，N7(CH2)2-CH3)；1.23(t，3H，N3CH2CH3)；1.33(s，3H，CH3)；1.26-1.89(m，10H，CH2)；2.32(t，4H，N(CH2CH2CH3)2)；3.31(s，2H，NCH2C≡C)；3.88(t，2H，N1-CH2)；4.03(q，2H，N3-CH2)；4.20(t，2H，N7-CH2)；5.12(s，1H，OH)；6.61(s，1H，C＝CH-COOH)；8.10(s，1H，N＝CH)實施例111-(8-二甲基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛基)-3-乙基-7-丙基黃嘌呤富馬酸(方法C和F)按照實施例6C1)用3-乙基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤和N，N-二甲基-2-丙炔胺製備1-(8-二甲基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-乙基-7-丙基黃嘌呤，57％產率的油狀物。如實施例7F2)用富馬酸進行成鹽反應，51％產率。熔點117℃。C25H37N5O7(MW＝519.60g/mol)；鹼C21H33N5O3(MW＝403.54g/mol)質譜404.2(100％，M+H)；386.2(44％)；321.2(49％)實施例123-乙基-1-(3-羥基-3-甲基-6-吡咯烷-4-己炔基)-7-丙基黃嘌呤富馬酸鹽(方法C和F)按照實施例6C1)用3-乙基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黃嘌呤和N-(2-丙炔基)吡咯烷製備3-乙基-1-(3-羥基-3-甲基-6-吡咯烷-4-己炔基)-7-丙基黃嘌呤。如實施例7F2)用富馬酸進行成鹽反應，90％產率。熔點133℃。C25H35N5O7(MW＝517.59g/mol)；鹼C21H31N5O3(MW＝401.52g/mol)質譜402.2(100％，M+H)；116.9(65％)實施例133，7-二丙基1-(5-羥基-5-甲基-8-[4-甲基-1-哌嗪基]-6-辛炔基)-黃嘌呤富馬酸鹽(方法C和F)按照實施例6C1)用3，7-二丙基-1-(5-氧代庚基)黃嘌呤和實施例8C1)的4-甲基1-(2-丙炔基)哌嗪製備3，7-二丙基1-(5-羥基-5-甲基-8-[4-甲基哌嗪並]-6-辛炔基)-黃嘌呤，71％產率的油狀物。如實施例7F2)用富馬酸進行成鹽反應，95％產率。熔點98℃。C29H44N6O7(MW＝588.71g/mol)；鹼C25H40N6O3(MW＝472.64g/mol)質譜473.2(98％，M+H)；335.1(95％)；138.9(100％)；85.1(67％)實施例143-丁基-1-(5-羥基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽(方法C和F)C1)3-丁基-1-(5-羥基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-7-丙基黃嘌呤按照實施例6C1)用3-丁基-1-(5-氧代己基)黃嘌呤和N-(2-丙炔基)哌啶製備3-丁基-1-(5-羥基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-7-丙基黃嘌呤，58％產率的油狀物。C26H41N5O3(MW＝471.65g/mol)F2)3-丁基-1-(5-羥基-5-甲基-8-哌啶子基-6-辛炔基)-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽將470毫克(1毫摩爾)步驟C1)製備的黃嘌呤溶於甲醇中，加入1毫升1N鹽酸，在高真空下濃縮混合物，與丙酮攪拌萃取，過濾。C26H42ClN5O3(MW＝508.11g/mol)質譜472.5(100％，M+H)；454.4(12％)實施例153-丁基-1-(6-二丙基氨基-3-羥基-3-甲基-4-乙炔基)-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽(方法C)按照實施例6C1)用3-丁基-1-(3-氧代丁基)-7-丙基黃嘌呤和N，N-二丙基-2-丙炔胺製備3-丁基-1-(6-二丙基氨基-3-羥基-3-甲基-4-乙炔基)-7-丙基黃嘌呤，28％產率。熔點101℃；C25H41N5O3(MW＝459.64g/mol)；質譜460.2(100％，M+H)；442.2(15％)實施例163-丁基-1-(5-羥基-5-甲基-8-嗎啉代-6-辛炔基)-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽(通過方法C和F)按照實施例6C1)用3-丁基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤和N-(2-丙炔基)嗎啉製備3-丁基-1-(5-羥基-5-甲基-8-嗎啉代-6-辛炔基)-7-丙基黃嘌呤，76％產率。按照實施例12F2)進行成鹽反應而得產率為86％的鹽酸鹽。熔點126℃。C25H40ClN5O4(MW＝510.08g/mol)；鹼C25H39N5O4(MW＝473.63g/mol)質譜474.3(100％，M+H)；456.4(83％)實施例177-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-1-丙基黃嘌呤鹽酸鹽方法C和F按照實施例6C1)用3-甲基-7-(5-氧代己基)-1-丙基黃嘌呤和N，N-二丙基-2-丙炔胺製備7-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-1-丙基黃嘌呤，64％產率。熔點127℃；C22H36ClN5O3(MW＝454.01g/mol)；鹼C22H35N5O3(MW＝417.55g/mol)質譜418.3(100％，M+H)；400.3(15％)方法B和FB1)7-(5-羥基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基黃嘌呤將33.2克(0.2摩爾)3-甲基黃嘌呤的350毫升二甲基亞碸溶液與實施例1B1)的32.1克(0.2摩爾)1-氯-5-羥基-5-甲基-6-庚炔在13.8克(0.1摩爾)碳酸鉀存在下於120℃下攪拌6小時。然後過濾熱混合物，減壓蒸發至幹，用乙醇回收，在沸點加入二異丙醚至混濁，冷卻下將混合物放置至結晶。
產率38.8克(67％理論值)；沸點173℃C14H18N4O3(MW＝290.33g/mol)計算值 C 57.92％ H 6.25％ N 19.30％實測值 C 57.62％ H 6.27％ N 19.20％B2)7-(5-羥基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基-1-丙基黃嘌呤將19.5克(67毫摩爾)的步驟B1)中間體化合物、9.3克(67毫摩爾)碳酸鉀和8.24克(67％)丙基溴按照步驟B1)在200毫升二甲基甲醯胺中反應。通過矽膠柱過濾油狀粗產物純化，乙酸乙酯作為洗脫液，然後從二異丙醚中結晶，在沸點加入乙酸乙酯直至溶液澄清。
產率15.1克(68％理論值)；沸點97℃C17H24N4O3(MW＝332.41g/mol)計算值 C 61.42％ H 7.28％ N 16.86％實測值 C 61.20％ H 7.39％ N 16.74％步驟B1)和B2)的產物和通式IX化合物一樣可進行Mannich反應。因此，將步驟B2)的炔醇與二乙胺和多聚甲醛按照類似於實施例4反應並按照實施例1F3)的成鹽反應即得本實施例的標題化合物。實施例181，7-二-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基黃嘌呤(方法C)按照實施例6C1)用1，7-二-(5-氧代己基)-3-己基黃嘌呤和N，N-二乙基-2-丙炔胺製備而得30％產率的油狀化合物。C32H52N6O4(MW＝584.82g/mol)1H-NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ＝0.93 and0.94(2t，12H，N(CH2CH3)2)；1.20-1.62 and 1.71-1.85(m，12H，CH2)；1.31(s，6H，CH3)；2.32-2.48(m，8H，N(CH2CH3)2)；3.35(2s，4H，NCH2C≡C)；3.42(s，3H，N3CH3)；3.80-3.90(m，2H，N7CH2)；4.24(t，2H，N1CH2)；5.10 and 5.11(2s，2H，OH)；8.08(s，1H，N＝CH)實施例191-(7-二丙基氨基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-甲基黃嘌呤方法C按照實施例6C1)從3-甲基-1-(4-氧代戊基)黃嘌呤和N，N-二丙基-2-丙炔胺製備而得51％產率的油狀化合物。C20H31N5O3(MW＝389.51g/mol)質譜 390.2(100％，M+H)；372.2(47％)1H-NMR(DMSO-d6，300 MHz)δ＝0.80(t，6H，N(CH2)2-CH3)；1.32-1.88(m，8H，CH2)；1.32(s，3H，C(OH)CH3)；2.32(m br.，4H，NCH2-C2H5)；3.33(s，2H，NCH2-C≡C)；3.45(s，3H，N3-CH3)；3.90(t，2H，N1-CH2)；5.12(s，1H，OH)；8.04(s，1H，N＝CH)；13.53(s br.，1H，N7-H)通過方法BB1)7-乙氧基甲基-1-(5-羥基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基黃嘌呤將44.84克(0.2摩爾)7-乙氧基甲基-3-甲基黃嘌呤與32.13克(0.2m摩爾)實施例1B1)的1-氯-5-羥基-5-甲基-6-庚炔反應，按照類似於實施例1B2)操作。
產率52.3克(75％理論值)；沸點106℃C17H24N4O4(MW＝348.41g/mol)計算值 C 58.61％ H 6.94％ N 16.08％實測值 C 58.41％ H 7.08％ N 15.97％B2)1-(5-羥基-5-甲基-6-庚炔基)-3-甲基黃嘌呤在60℃將41.8克(0.12摩爾)步驟B1)的炔醇攪拌在600毫升1N鹽酸和冰醋酸中4小時。然後減壓濃縮混合物，用1N氫氧化鈉溶液中和，產物用氯仿萃取，用硫酸鈉乾燥萃取物，於減壓下蒸發，通過閃式色譜將殘餘物純化，氯仿作為流動相，然後從乙醇/石油醚中重結晶。
產率23.6克(68％理論值)；沸點172℃C14H18N4O3(MW＝290.33g/mol)計算值C 57.92％ H 6.25％ N 19.30％實測值C 57.651％ H 6.25％ N 19.33％將此中間體化合物與二乙胺和多聚甲醛按照類似於實施例4反應即得本實施例的標題化合物。實施例203-環丙基-1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-丙基黃嘌呤鹽酸鹽(通過方法C和F)按照實施例6C1)從3-環丙基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤和N，N-二乙基-2-丙炔胺製備3-環丙基-1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-丙基黃嘌呤，89％產率。按照實施例6F2)的成鹽反應而得產率為93％的鹽酸鹽。熔點146℃；C24H38ClN5O3(MW＝480.06g/mol)；鹼C24H37N5O3(MW＝443.60g/mol)質譜444.3(100％，M+H)；426.3(41％)；253.1(21％)實施例211-(8-二乙基氨基-5-羥基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽(通過方法C和F)C1)1-(8-二乙基氨基-5-羥基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤在-78℃氬氣下將2.93毫升(4.68毫摩爾)15％濃度的丁基鋰的正己烷溶液緩慢滴加到攪拌著的676微升(4.9毫摩爾)N，N-二乙基-2-丙炔胺的4毫升四氫呋喃溶液中。在此溫度攪拌混合物1小時，升溫至室溫後，緩慢加入1.05克(3.6毫摩爾)3-甲基-1-(5-氧代戊基)-7-丙基黃嘌呤的5毫升四氫呋喃溶液。1.5小時後完成反應。用4N鹽酸中和，真空中氣提掉四氫呋喃，將殘餘物回收在二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌溶液並用硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，減壓除去溶劑。通過閃式色譜純化粗產物，二氯甲烷/甲醇/飽和氨水＝19/1/0.05混合物為流動相。產率1.1克(76％理論值)；黃色油C21H33N5O3(MW＝403.53g/mol)F2)1-(8-二乙基氨基-5-羥基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽將430毫克(1.07毫摩爾)步驟C1)製備的黃嘌呤溶於1.07毫升1N鹽酸，高真空濃縮後，加入戊烷並攪拌混合物3天。氣提掉戊烷後，加入乙醚，繼續攪拌混合物4周直至完成結晶。氣提掉乙醚，將殘餘物再與戊烷攪拌10分鐘。氣提掉戊烷後，用戊烷再次處理殘餘物，隨後在旋轉蒸發器和高真空下上徹底去除戊烷。所得產物為白色固體。產率460毫克(98％理論值)；熔點65℃C21H34ClN5O3(MW＝439.99g/mol)質譜404.3(100％，M+H)實施例221-(8-氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽(通過方法C和F)C1)N，N-二-(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔胺-78℃氬氣下將32毫升(154毫摩爾)六甲基二甲矽氮烷緩慢滴加到攪拌下的95毫升醚和95毫升(152毫摩爾)15％濃度丁基鋰的正己烷溶液中。使混合物升溫至室溫，攪拌鈉小時並冷卻至-20℃，然後緩慢滴加入8.24毫升(73毫摩爾)80％濃度的2-丙炔溴的甲苯溶液。加完後，除去冷卻浴，於室溫甲苯混合物5小時。然後將反應混合物加到200毫升由7.36克磷酸二氫鉀、5.81克磷酸氫二鈉和200毫升水組成的磷酸鹽緩衝液中。抽吸濾除沉澱物，分離各相，有機相用水洗滌並用碳酸鈉乾燥，濾除乾燥劑，在旋轉蒸發器上除去溶劑，真空蒸餾兩次殘餘物。產率9.26克(63％理論值)；熔點50℃/4mbarC9H21Nsi2(MW＝199.45g/mol)1H-NMR(DMSO-d6，250 MHz)δ＝0.11(s，18H，C[Si(CH3)3]2)；3.00(t，1H，C≡CH)；3.50(d，2H，NCH2C≡C)C2)1-(8-氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤-40℃氬氣下將29毫升(46.5毫摩爾)15％濃度丁基鋰的正己烷溶液緩慢滴加到攪拌下的9.26克(46.5毫摩爾)步驟C1的N，N-二-(三甲基甲矽烷基)-2-丙炔胺的50毫升四氫呋喃溶液中。然後將混合物升溫至室溫並再冷卻至-40℃，緩慢加入14.25克(46.5毫摩爾)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤的40毫升四氫呋喃溶液。除去冷卻浴後，於室溫攪拌混合物6小時。然後在0℃將反應混合物加到飽和氯化銨溶液中，水相用乙醚萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，濾除乾燥劑，減壓除去溶劑。將粗產物繼續閃式色譜，流動相為二氯甲烷/甲醇/飽和氨水＝19/1.5/2.5和9/1/2.5的混合物。產率9.79克(58％理論值)；黃色油C18H27N5O3(MW＝361.45g/mol)該化合物也可通過與2-丙炔胺直接反應而得0℃氬氣下將5.3毫升(8.49毫摩爾)15％濃度丁基鋰的正己烷溶液緩慢滴加到攪拌下的630微升(9.1毫摩爾)2-丙炔胺的20毫升四氫呋喃溶液中。在此溫度攪拌混合物1小時並升溫至室溫，將2.0克(6.53毫摩爾)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤的5毫升四氫呋喃溶液緩慢加到該懸浮液中(已成黃色)。3小時反應停止。用2N鹽酸和5％濃度的碳酸氫鈉中和混合物，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂乾燥後，濾除乾燥劑，減壓除去溶劑。通過閃式色譜純化粗產物，流動相為二氯甲烷/甲醇/飽和氨水＝19/1/0.02混合物。由於所得1.4克產物仍有些不純，因此將其進行更新的閃式色譜(流動相為二氯甲烷/甲醇/飽和氨水＝9/1.5/0.02混合物)。產率1.01克(43％)；黃色油F3)1-(8-氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤鹽酸鹽將940毫克(2.6毫摩爾)步驟C2)製備的黃嘌呤溶於2.6毫升1N鹽酸，高真空濃縮後，加入戊烷並攪拌混合物3天。抽吸濾除所得固體。將已液化的部分(吸溼)放回燒瓶，溶於少量水，真空乾燥，再加入戊烷後，攪拌。2天後，氣提掉戊烷，從未結晶產物中分離出殘餘粉狀固體。產率587毫克(57理論值)的白色固體；熔點80℃345毫克(33％理論值)的未結晶產物C18H28ClN5O3(MW＝397.91g/mol)；鹼C18H27N5O3(MW＝361.45g/mol)質譜362.3(7％，M+H)；344.2(59％)；209.0(100％)實施例231-(8-乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤(通過方法C)C1)N-乙基-2-丙炔胺在-78℃的燒瓶(已漂白並用氬氣灌衝)中將33毫升(0.5摩爾)乙胺濃縮。升溫至0℃後，經45分鐘緩慢滴加入5.57毫升(50毫摩爾)80％濃度的2-丙炔溴的甲苯溶液。1小時後的氣相色譜表明反應完全。除去冰浴後用氮氣趕出過量乙胺，殘餘物用乙醚和水的混合物回收，用乙醚將水相萃取數次，合併的醚相用碳酸鉀乾燥，濾除乾燥劑，在旋轉蒸發器中濃縮濾液。隨後分部蒸餾而得937毫克(18％理論值)83％N-乙基-2-丙炔胺和17％甲苯的混合物，其立即進行反應。
C5H9N(MW＝83.15g/mol)1H-NMR(CDCl3，250 MHz)δ＝1.12(t，3H，CH2CH3)；1.30(s br，NH)；2.20(t，1H，C≡CH)；2.74(q，2H，CH2CH3)；3.42(d，2H，NCH2C≡C)C2)1-(8-乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤-78℃氬氣下將5.43毫升(8.69毫摩爾)15％濃度丁基鋰的正己烷溶液緩慢滴加到攪拌下的937毫克(9.35毫摩爾)步驟C1)的N-乙基-2-丙炔胺(85％濃度甲苯溶液)的30毫升四氫呋喃溶液中。在該溫度攪拌混合物1小時並升溫至室溫，將2.05克(6.68毫摩爾)3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤的12毫升四氫呋喃溶液緩慢加到該懸浮液(已變白)中。1小時後，用2N鹽酸和5％濃度的碳酸氫鈉中和混合物，用二氯甲烷萃取，硫酸鎂乾燥後，濾除乾燥劑，減壓除去溶劑。粗產物通過閃式色譜純化，流動相為二氯甲烷/甲醇/飽和氨水＝9/1.5/0.02混合物。產率2.35克(90％)；油將仍含有二氯甲烷的1.3克產物溶於丙酮和水的混合物中，然後在旋轉蒸發器中及高真空下再除去溶劑。得到1.3克粘稠的不含溶劑的油。C20H31N5O3(MW＝389.56 g/mol)Mass spectrum390.2(100％，M+H)；372.2(28％)；209.1(47％)；1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ＝0.85(t，3H，N7(CH2)2CH3)；0.98(t，3H，NCH2CH3)；1.30-1.65(m，6H，CH2)；1.30(s，3H，C(OH)CH3)；1.79(sex，2H，N7CH2CH2CH3)；2.56(q，2H，NCH2CH3)；3.30(s，2H，NCH2C≡C)；3.44(s，3H，N3CH3)；3.77-3.95(m，2H，N1CH2)；4.21(t，2H，N7CH2)；5.07(s，1H，OH)；8.10(s，1H，N＝CH)實施例241-(8-乙基丙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤(通過方法E)將實施例23的650毫克(1.67毫摩爾)1-(8-乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤溶於30毫升乙醇。冷卻至-78℃後，加入602微升(8.34毫摩爾)丙醛，升溫至0℃後，加入105毫克(1.67毫摩爾)氰硼化鈉。為了完成反應，2小時後加入一小鏟氰硼化鈉，3小時後再加入602微升(8.34毫摩爾)丙醛和105毫克(1.67毫摩爾)氰硼化鈉。完成反應後，在減壓下的旋轉蒸發器中濃縮反應混合物，將碳酸氫鈉溶液加到殘餘物中，水相用二氯甲烷萃取物，合併的萃取物用硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑，在減壓下的旋轉蒸發器中濃縮濾液。粗產物通過閃式色譜純化，流動相為二氯甲烷/甲醇/飽和氨水＝19/1/0.02混合物。產率503毫克(70％)；油C23H37N5O3(MW＝431.65g/mol)；mass spectrum432.4(100％，M+H)；414.3(44％)；1H-NMR(DMSO-d6，200 MHz)δ＝0.75-0.88(2t，6H，N(CH2)2CH3，N7(CH2)2CH3)；0.94(t，3H，NCH2CH3)；1.30-1.68(m，8H，CH2)；1.30(s，3H，C(OH)CH3)；1.79(sex，2H，N7CH2-CH2CH3)；2.24-2.45(m，4H，NCH2CH2CH3，NCH2CH3)；3.32(s，2H，NCH2C≡C)；3.43(s，3H，N3CH3)；3.76-3.95(m，2H，N1CH2)；4.21(t，2H，N7CH2)；5.06(s，1H，OH)；8.10(s，1H，N＝CH)
表1
通式I化合物
m.p.表示熔點hygr.表示吸溼
藥理實驗和結果可以在臨床相關的動物實驗性適當模型中證明通式I化合物明顯的神經保護作用，包括黃嘌呤衍生物propentofylline(3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤)作為研究的對照產品。實驗結果表明，本發明化合物明顯優於對照產品，因此具有更好的治療和預防腦血管疾病的治療潛能。
1.在沙土鼠短暫性缺血模型中的神經保護作用將30隻體重在60和70克之間的雄性蒙古沙土鼠隨機分成兩組，每組15隻，進行該實驗(按照German Animal Protection Act進行)。第一組動物在缺血期後30分鐘通過腹膜內注射給予特定測試物，作為對照的第二組動物只接受相同量的相關賦形劑。
為了製造暫時性前腦缺血，用氟烷麻醉動物並仰臥固定在加熱後的手術臺上，仔細暴露兩側的頸動脈，用小動脈瘤夾閉合3分鐘(J.Cereb. BloodFlow Metab.1987，7/174-81)。3分鐘缺血期7天後，用氟烷麻醉動物，斷頭處死，迅速並小心除去大腦，先浸漬固定在Carnoys溶液(乙醇/氯仿/乙酸6∶3∶1)中，然後包埋到石蠟中，接著從海馬製備4至6微米厚度的冠段(在大約前囟水平)，並用蘇木紫和曙紅染色。然後，在盲目實驗中，用半定量組織病理數值(0＝無；1＝輕微；2＝中度；3＝嚴重；4＝完全壞死)在光學顯微鏡下測定海馬CA1區域的錐體細胞的噬酸性壞死程度。用於評價神經保護作用的數量是與未處理對照組相比，產物組平均組織病理數值的百分數變化。實驗結果如表3所示。
表3對蒙古沙土鼠缺血神經細胞損傷的抑制作用
也可在如下所述的實驗方案中證明本發明通式I化合物的意外好的神經保護活性，只是該方法包括更細緻的方法技術。
2.對大鼠永久病灶腦缺血模型的神經症狀的抑制作用實驗動物是成年雄性Sprague-Dawley大鼠，體重300至400克，通過永久閉合中腦動脈(MCA)實驗室製備病灶腦梗塞(J.Cereb.Blood FlowMetab.1981，153-60)。
外科準備需要20至30分鐘，用含有1至1.2％滷代烷(halothane)的一氧化氮(並通過防毒面罩自主呼吸與吸入的空氣混合)麻醉下進行。右股動脈和靜脈(為了測量血壓)插管，取血樣，然後給予測試物後，通過外科顯微鏡放大閉合左MCA，經顳下在不除去顴弓和顳肌肉的情況下通過電凝法隨後分離血管，手術過程通過連續記錄平均動脈壓(通過電力機械壓力傳感器-Model 7E Polygraph；Grass，USA)監測。手術後，使動物從麻醉狀態甦醒，用恆溫加熱布(Homeothermic Blanket System；Harvard Apparatus，UK)使體溫維持在約37℃的正常範圍。
閉合血管15分鐘後，產品組(n＝8)動物接受測試物，其以腹膜內濃縮丸形式注射給予，初始劑量是10mg/kg，用特定的不旋轉螺絲扣體系(Harvard Apparatus，UK)經靜脈導管24小時連續輸注0.1mg/kg/min繼續處理；未處理對照組(n＝7)的動物以相同途徑僅接受載體(生理鹽水)。閉合血管15分鐘前以及即後，開始連續輸注測試物或載體不久檢測動脈血氣體和pH(178 pH/血液氣體分析儀；Corning，USA)以及血細胞比容及血糖水平以探測生理不規則度；然後除去動脈插管。此外，從開始連續輸注後10分鐘手術開始到實驗結束前數分鐘測量兩側顳肌的溫度(Therm 2250-1；Anlborn MeB-und Regeltechnik，FRG)和直腸體溫。血管閉合24小時後，停止連續輸注，用Bederson等的四點症狀數值確定由於局部缺血引起的神經缺失程度(Stroke 1986，17422-476)，以下為評價標準0＝沒有神經缺失跡象；1＝前肢彎曲；2＝對側推降抵制，但沒有繞圈；
3＝與2相同症狀，但是繞圈。
為了生物統計學分析實驗數據，用學生t檢測比較產物和對照組中神經數值的頻率分布(顯著水平p＜0.5)。其中，與未處理對照動物(2.3±0.5；平均±SD)相比，實施例1化合物對神經缺失(1.1±0.4；平均±SD)引起顯著降低(p＜0.01)，相應於改善了52％神經狀態而沒有副作用(研究的生理參數)。
3. 對大鼠永久病灶腦缺血模型的神經保護作用本實驗基本上類似於實驗2所述的方法。產品組合和對照組每組包含6隻動物。但是省去了對清醒動物的複雜連續靜脈內輸注，完全通過腹膜內給予測試物，具體講，外科MCA閉合後以15分鐘、3及6小時的間隔三次給藥10mg/ml。實驗進行24小時後，麻醉下斷頭處死動物，迅速並小心摘除大腦並在-10℃冷凍10分鐘，然後將前腦切成8個確定平面的冠部分，通過甲苯染色技術染色。然後，在盲目實驗中，將未被染色的冠部分梗塞區轉化到圖表上並通過求積法測量，通過面積積分確定局部缺血引起的左腦半球梗塞體積(Neurosci. Lett. 1992，14741-44)。用學生t檢測評價未處理對照組和產品組之間的顯著差異(＜0.05)。
將本發明化合物直接與propentofylline(製備實施例1產物)比較(腹膜內給予3×10mg/kg，相當於3×22μmol/kg後)得到統計學顯著性差異(p＜0.05)，與未處理對照組(222±43ul；平均±SD)相比減少了56％梗塞體積(99±17μl，平均±SD)，而同樣給予3×10mg/kg(相當於3×33umol/kg)對照產品propentofylline則降低43％(127±28ul；平均±SD)。
4.對小鼠永久病灶腦缺血模型的神經保護作用在本實驗設計中，作為代表梗塞體積的可靠測量方法，研究了通式化合物與參考物propentofylline相比，在右MCA永久閉合後對腦皮質表面的壞死損傷中的作用(J.Pharmacol. Methods 1992，2727-32)。
實驗動物是雄性Swiss CD1小鼠，體重在33和40克之間，通過類似於實驗2在水合氯醛麻醉下(400mg/kg腹膜內)外科手術閉合右MCA。四隻小鼠進行假手術，其中MCA以相同方式暴露但沒有被閉合；這些動物組成對照組以定量手術過程中對神經細胞的損傷。由於麻醉和局部缺血都可誘導低溫(其可導致梗塞面積的降低，Brain Res. 1992，58766-72)，因此用滷素加熱燈在手術操作過程中時顳肌保持在約37℃的正常範圍，通過適當調節環境溫度保持實驗過程中的體溫。閉合MCA後5分鐘、3和6小時，將溶於蒸餾水的特定測試物通過腹膜內注射(10mg/kg)給予產品組動物(n＝12)，安慰劑組動物(n＝12)僅接受載體，對照組小鼠(n＝4)既不接受產品也不接受載體。血管閉合24小時後，在異氟烷麻醉下斷頭處死動物，摘除大腦，在30至40分鐘內於37℃用2％濃度的2，3，5-三苯基四唑化氯(TTC)溶液染色。然後從右半球分離大腦皮質，通過成像分析(BI0COM)測定梗塞區(其通過TTC不能染色)。用Kruskal-Wallis andMann-Whitney非參數檢測對實驗結果進行統計學分析。結果表明，在假手術的對照組小鼠皮質中基本上沒有發生壞死，而安慰劑組中用載體處理的動物表現出明顯的神經損傷(源於病灶局部缺血)，梗塞區為31.3±1.7mm2(平均±SD；p＝0.0002)。
用實施例1化合物可顯著降低(38％)該損傷至19.3±1.5mm2(平均±SD；p＝0.0001)，用propentofylline作為對照產品時只降低(20％)至25.2±2.1mm2(平均±SD；p＝0.0153)。由於兩個產品組的差異也是統計學顯著性的(p＜0.05)，證明本發明化合物比對照組產品具有更好的神經保護作用。
權利要求
1.立體異構純形式或立體異構混合物的通式I化合物，
其中1)R1和R3是通式1a或1b的炔醇殘基，
R2是a)直鏈或支鏈(C1-C5)-烷基，b)(C3-C6)-環烷基或c)(C4-C8)-環烷基，R4是氫原子或(C1-C3)-烷基，R5、R6和R7是互相獨立的，a)氫原子，b)(C1-C6)-烷基，c)(C3-C6)-環烷基，d)(C4-C8)-環烷基烷基，e)Ar-(C1-C2)-烷基或f)三-(C1-C4)-烷基甲矽烷基，或者R5和R6與連接其的氮原子一起形成一個4-到7-元飽和環，該環未取代或者被(C1-C4)-烷基取代1到4次，或R5和R6與連接其的氮原子形成一個4-到7-飽和環，其中一個環-CH2-基團被O、S、SO、SO2和NR13等某一基團取代，R13是氫原子、(C1-C3)-烷基羰基或(C1-C4)-烷基，和該環未取代或用(C1-C4)-烷基取代1到4次，A是非支鏈或支鏈(C1-C6)-亞烷基，和Z- 是生理學上可接受的無機或有機酸的陰離子，或2)R1或R3是通式1a或1b的炔醇殘基，R3或R1的其它基團為a)氫原子或b)R8，其中R8是直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環烷基或(C4-C8)-環烷基烷基，R2、R4、R5、R6、R7、A和Z-如1)所定義。
2.權利要求1的通式I化合物，其中R1或R3兩個基團中只有一個是通式1a或1b的炔醇殘基，而另一個基團是氫原子或R8。
3.權利要求1或2的通式I化合物，其中R1是通式1a或1b的炔醇殘基，並且R3是氫原子或R8。
4.權利要求1至3任一權利要求的通式I化合物，其中R1是1a或1b的炔醇殘基，R2是直鏈(C1-C4)-烷基、環丙基或環丙基甲基，R3是a)氫原子或b)R8其中R8是直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基、環丙基或環丙基甲基，R4是氫原子、甲基或乙基，R5、R6和R7是彼此互相獨立的氫原子、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丙基甲基或苄基，或R5、R6與連接其的氮原子一起形成嗎啉、4-(C1-C3)-烷基羰基哌嗪、4-(C1-C2)-烷基哌嗪、哌嗪、哌啶、吡咯烷和硫嗎啉等5-到6-元飽和環，A是非支鏈(C1-C5)-亞烷基，和Z-是生理學上可接受的無機或有機酸的陰離子。
5.權利要求4的通式I化合物，其中R1是1a或1b的炔醇殘基，R2是(C1-C4)-烷基，R3是直鏈(C2-C4)-烷基或環丙基，R4是氫原子或甲基，R5、R6和R7是彼此互相獨立的氫原子、(C1-C4)-烷基或苄基，或R5、R6與連接其的氮原子一起形成嗎啉、吡咯烷、哌啶、4-甲基哌嗪或4-乙醯哌嗪環，A是非支鏈(C2-C4)-亞烷基，和Z-是生理學上可接受的無機或有機酸的陰離子。
6.權利要求5的通式I化合物，其是1-(8-二乙基氨基-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基)-3-甲基-，1-(5-羥基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-3-甲基，3-丁基-1-(5-羥基-5-甲基-8-吡咯烷-6-辛炔基)-，1-(5-二乙基氨基-2-羥基-2-甲基-3-戊炔基)-3-丙基，1-(6-二甲基氨基-3-羥基-3-甲基-4-己炔基)-3-乙基，1-(7-二乙基氨基-4-羥基-4-甲基-5-庚炔基)-3-乙基，1-[8-(4-乙醯基-1-哌嗪基)-5-羥基-5-甲基-6-辛炔基]-3-甲基-7-丙基黃嘌呤及其生理學可接受的酸加成鹽和碘化N，N-二乙基-N-[4-羥基-4-甲基-8-(3-甲基-7-丙基-1-黃嘌呤基)-2-辛炔基]-N-甲基銨。
7.一種製備權利要求1至6任一權利要求通式I化合物的方法，該方法包括，在方法A中，將通式II的3-烷基黃嘌呤或通式II化合物的鹽
其中R2如通式I所定義，在沒有縮合劑或在鹼性縮合劑存在下與通式III化合物反應，
其中X是氯、溴、碘或者磺酸酯或磷酸酯殘基，A、R4、R5和R6如通式I定義，得到通式Ic化合物
其中通式Ia的炔醇殘基取代了R3，氫原子取代了通式I的R1，然後在沒有縮合劑或在鹼性縮合劑存在下將通式Ic化合物或通式Ic化合物的鹽或者再與通式III化合物烷基化得通式Id化合物
其中通式Ia兩個相同或不同的炔醇殘基取代了通式I的R1和R3，或者與通式IV化合物R8-X(IV)其中R8如通式I定義，X如通式III定義，烷基化而得通式Ie化合物
其中R8取代了R1，通式Ia的炔醇殘基取代了通式I的R3，或者將通式V的1，3-二烷基黃嘌呤或通式V化合物的鹽
其中R2和R8如通式I定義，在沒有縮合劑或鹼性縮合劑存在下與通式III化合物反應而得通式Ie化合物，或者將通式VI的3，7-二烷基黃嘌呤或通式VI化合物的鹽
其中R2和R8如通式I定義，在沒有縮合劑或鹼性縮合劑存在下與通式III化合物反應而得通式If化合物
其中通式Ia化合物的炔醇殘基取代了R1，R8取代了通式I的R3；或者在方法B中，將通式II、V或VI化合物類似於方法A與通式VIII化合物烷基化
其中A和R4如通式I定義，X如通式III定義，得到通式IX化合物
其中R9和R10是通式IXa的兩個相同或不同基團，
或者R9或R10是通式IXa中的一個基團，而另一個R10或R9是氫或R8，其中，R2、A、R4和R8如通式I定義，然後將通式IX化合物在Mannich反應條件下與甲醛及通式X胺
其中R5和R6如通式I定義，在末端乙炔基上氨基甲基化為通式Ic、Id、Ie或If化合物；或者在方法C中，將通式XI的1，3-或3，7-二或1，3，7-三取代的黃嘌呤
其中R11和R12是通式XIa的兩個相同或不同基團，
或者R11或R12是通式XIa中的一個基團，而另一個R12或R11是氫或R8，其中，R2、A、R4和R8如通式I定義，與通式XII有機金屬化合物反應
其中R5和R6如通式I定義，M是鹼金屬、鹼土金屬或者重金屬，將羰基還原炔基化而得通式Ic、Id、Ie、If或Ig化合物
其中通式Ia化合物的炔醇殘基取代了R1，氫原子取代代了通式I的R3；或者在方法D中，將其中R11和/或R12為通式XIa的基團的通式XI黃嘌呤與通式XIII的金屬乙炔化物進行Nef型反應HC≡C-M(XIII)其中M如通式XII定義，或者與末端保護的通式XIV金屬乙炔化物反應Ra-C≡C-M (XIV)其中M如通式XII定義，Ra是隨後易於消除的離去基團，將羰基乙炔化而得通式IX化合物，其中R9和R10是通式IXa的基團，然後將所得化合物IX通過Mannich反應與甲醛和通式X胺按照類似方法B氨基甲基化而得通式Ic、Id、Ie、If或Ig化合物；或者在方法E中，將方法A至D製備而得的通式Ic、Id、Ie或If化合物或者方法C或D製備而得的通式Ig化合物，其中R5和/或R6為氫原子，與(C1-C6)烷烴、(C3-C6)環烷烴、(C4-C8)環烷基烷烴或Ar-(C1-C2)烷烴的羰基衍生物(醛或酮)進行一次或兩次還原烷基化；或者在方法F中，用生理學可接受的無機酸或有機酸HZ將方法A至E製備的化合物轉化為通式I的酸加成鹽，其中R1和/或R3是通式Ib的炔醇殘基，其中R7是氫原子，R2如通式I定義；或者在方法G中，用通式VII烷化劑R7-Z (VII)其中R7如除氫以外的通式I所定義，Z是通式III中的X，將方法A至E製備的化合物轉化為通式I的季銨鹽，其中R1和/或R3是通式Ib的炔醇殘基，R2如通式I定義；或者在方法H中，將方法A至G中製備的化合物通過色譜法或分級結晶法分離成純立體異構體。
8.一種藥物，含有權利要求1至6任一權利要求或按照權利要求7製備的至少一種治療有效量的立體異構純或立體異構混合物的通式I化合物。
9.權利要求8的藥物，另外含有有效量的至少一種以下活性物質纖維蛋白溶酶、鈣拮抗劑、興奮性胺基酸拮抗劑、神經節甙酯、磷脂酶、環氧化酶和脂氧化酶抑制劑、PAF(血小板活化因子)、血栓烷和白三烯拮抗劑、氧自由基清除劑、重金屬螯合劑、抗水腫活性物質、抗凝劑、血小板應用抑制劑、5-羥色胺1A激動劑、腺苷調節劑或神經營養生長因子及其釋放激動劑。
10.權利要求1至6任一權利要求或按照權利要求7製備的通式I化合物在製備用於治療或預防腦血管疾病藥物中的用途。
11.權利要求10的用途，用於治療和預防中風、短暫性局部缺血性發作、多發梗塞性痴呆、血管和退化(早老性痴呆)混合型痴呆、脊髓損傷和由於頭部受傷導致的大腦創傷。
12.權利要求10的用途，用於治療和預防心搏停止、窒息、新生兒窒息、復甦或在腦部主要動脈區的血管外科手術後的神經損傷。
13.權利要求10至12任一權利要求的用途，用於腦血管疾病的首要防止、緊急處理以及二級預防措施。
14.權利要求10至13任一權利要求的用途，用於非腸道、口服、直腸或透皮給藥。
15.製備權利要求8或9藥物的方法，包括將權利要求1至6任一權利要求的至少一種通式I化合物和可藥用及生理學可接受的賦形劑和添加劑、稀釋劑和/或其它活性成分及助劑轉化為適當劑型。
16.立體異構純或異構體混合物的通式IX化合物，
其中R9和R10是通式IXa的兩個相同或不同基團，
或者R9或R10是通式IXa中的一個基團，而另一個R10或R9是氫或R8，其中，R2、A、R4和R8如權利要求1的通式I所定義。
17.一種藥物，包括至少一種治療有效量的權利要求16的通式IX化合物。
全文摘要
通式Ⅰ化合物適用於製備具有神經保護作用的藥物:其中R
文檔編號A61P9/02GK1169994SQ97112930
公開日1998年1月14日 申請日期1997年6月4日 優先權日1996年6月7日
發明者U·格伯特, E·德福薩, U·海內爾特, K·魯多菲, J·J·格魯姆 申請人:赫徹斯特股份公司