一種製劑前對中藥提取液進行處理的方法
2023-12-07 09:01:36 2
專利名稱：一種製劑前對中藥提取液進行處理的方法
技術領域：
本發明提供了一種製劑前對中藥提取液進行處理的方法，屬藥物製劑領域。
背景技術：
中藥製劑要求藥品應具有安全性、有效性、穩定性及質量可控性，目前中藥製藥的 前處理工藝流程通常為提取一過濾一濃縮一清膏(半成品)。在這樣的中藥製藥 前處理工藝中，一個最關鍵的概念是出膏率。所謂出膏率是指按照規定的提取工藝生產100 單位質量的中藥材所產出的流浸膏或幹浸膏的質量，它是中成藥製藥行業提取工序一個特 有的名詞和重要的生產管理指標，與產品的質量和成本關係密切，歷來為中藥生產企業、車 間甚至製藥機械企業所重視。影響出膏率的主要因素有藥材種類、工藝、設備等多項因素， 其中藥材因素影響最明顯，當處方藥材富含有多糖、鞣質、黏液質、果膠、樹膠、蛋白質等成 分時，其水或低濃度醇提取液所製得的清膏，黏性較大，其收膏率一般大於70%，將其製備 成符合現行中成藥質量標準的製劑存在很大的障礙。我國中成藥質量標準的製法項，從工藝上對中藥製劑質量進行控制的模式大致經 歷了以下發展過程(1)簡單控制投料量模式，主要以控制中藥製劑的投料量來控制產品 的質量，例如丸劑在於控制蜜的老嫩、散劑重在色澤和均一性、膏劑控制稠膏的相對密度 等，標準中基本上是將藥味全部列出即可，輔料用量只標明輔料的幅度即可，也不規定製成 量，輔料的用量幅度只是為了能使製劑成型，而不是控制製成量；(2)定膏定粉的模式，即 在一份膏(藥材提取物)中加入幾份輔料，然後製成顆粒，成品的製成量由藥材的出膏率決 定，也就是允許成品製成量隨出膏率的波動而變化，質量標準對製成量沒有可控性。此種操 作帶來的不良後果是相同處方量的各批次品種的製成量不同，也就是說單位製劑所含的藥 效物質是不確定的，患者用藥量也就無法固定，從而影響藥品療效的穩定性和安全性。現行的質量控制標準為規定處方製成量的模式，對相同處方的藥品既規定了產 品的製成數量又規定了製成重量，使不同企業的製成總重量為確定值，即規定投入處方一 定的飲片數量，通過提取濃縮後，其清膏全部進入成品。這樣可以保證各批次品種所含藥效 物質基本恆定，質量可控、穩定性和安全性均有保障。根據公知常識，只有當浸膏量和輔料量在一定比例下才能成型，若一定處方量的 藥材出膏量大於標準中規定的浸膏量時，在輔料量一定的情況下，很顯然是無法製備得到 符合要求的製劑的。然而發明人在研究中發現，前述處方藥材富含多糖、糅質等成分時，出 膏量常常大於標準規定的量，要製備成符合標準的製劑非常困難，企業常常處於兩難境地。 當然如果標準中規定的輔料量足夠大，工藝中可採用調節輔料的加入量來達到製成量，但 會造成不必要的輔料浪費同時也給患者增加服用量和成本。為了解決浸膏量過大的問題，現有技術常常通過以下方法對浸膏進行處理①浸膏溼法制粒按中藥生產的經驗與實踐，當輔料清膏的重量配比大於1. 6時 方可成型，採用該制粒方法，即使清膏固形物重量不計，單就輔料用量就超過處方製成量；②浸膏一步制粒膏量大，膏量與底料的比例一般大於2 1，膏量大，流化速度慢，生產效率低且容易踏鍋；③浸膏乾燥中藥浸膏乾燥的傳統技術主要是電熱烘箱乾燥和普通真空乾燥，由 於中藥浸膏黏性大、透氣性差，要想取得較好的乾燥效果，乾燥過程中浸膏的溫度一般都要 達到80°C以上，且乾燥時間長。因此上述技術均存在產量低、能耗高、生產效率低和產品質量不高等缺點。中藥浸 膏乾燥的新技術主要包括噴霧乾燥和真空冷凍乾燥等，新型乾燥技術在中藥浸膏的乾燥過 程中已有一定的推廣應用，但是對於黏度高、含糖量高的中藥浸膏仍然存在一定的缺陷和 局限性，且收膏量大，為了便於製劑，通常會加入大量的輔料，這樣會造成服用劑量加大，質 量難以控制。面對如此巨大的出膏量，目前採取降低提取環節的出膏量或增加濃縮程度來加以 解決。降低出膏量主要手段是精製除雜，若採取吸附澄清、離心除雜、大孔樹脂等精製手段， 必然導致物質基礎的重大改變，增加操作步驟，增大了成本；若採用常見的是真空濃縮方 式，由於受設備生產能力的限制，稠浸膏很難達到藥典規定的相對密度，而且稠浸膏深濃縮 至一定程度時，水分蒸發特別緩慢，較費工時，且濃縮罐罐壁會有藥液糊化黏附，導致成品 顆粒溶解後出現焦屑，故而降低出膏量的思路可能會導致物質基礎的改變。因此，急需一種方法，既不影響藥物質量又能方便處理浸膏，以製備符合標準要 求，質量穩定的藥物製劑。
發明內容
為了克服上述缺陷，本發明的技術方案是提供了一種中藥製藥的新技術中藥提取 液濃縮工藝，它可解決浸膏量過大的問題，同時還可縮短生產周期、降低生產成本。本發明提供了一種在製劑前對中藥提取液進行處理的方法，其特徵在於它包括 下列步驟a、取中藥提取液與1 10倍重量或體積的藥物有效成分不良溶劑混合，靜置，分 離得到固形物和上清液；本發明所稱的不良溶劑，是指在該種溶劑中，提取液中的某種或幾 種有效成分不溶或溶解度低。b、將a步驟的上清液濃縮製成清膏，收集固形物和清膏。其中，所述的中藥提取液為中藥水或含水乙醇提取液。進一步地，所述的含水乙醇提取液的乙醇濃度為大於0，小於或等於50% ν/ν。其中，所述的中藥提取液的相對密度為1. 05 1. 20。其中，a步驟所述的藥物有效成分不良溶劑為乙酸、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲 丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、異丙基苯、二甲亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲 酸、正庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1 丁醇、丁酮、甲基異丁基酮、異丁 醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、異丙醇或乙酸丙酯。進一步地，所述的藥物有效成分不良溶劑為乙醇、乙酸乙酯或正丁醇。進一步地，所述的藥物有效成分不良溶劑為50% -95% ν/ν乙醇。進一步優選地，所述的藥物有效成分不良溶劑為95% ν/ν乙醇。其中，a步驟所述的混合方式為將中藥提取液噴入1 10倍重量或體積的藥物 有效成分不良溶劑中。
進一步地，所述的噴入方法是使用常規的噴霧裝置，壓力不低於0.2MPa，噴出的霧 滴直徑為200-500 μ m，本發明所稱的噴霧裝置，是指目前市售的常規噴霧裝置，包括手動噴 霧(如農藥噴霧器)、高壓自動式噴霧(如空壓噴霧器)、離心式噴霧(如離心噴霧乾燥的 噴霧裝置)、超聲霧化等裝置。其中，a步驟所述的混合方式為將提取液緩慢加入1 10倍重量或體積的藥物 有效成分不良溶劑。其中，a步驟所述的混合方式為將藥物有效成分不良溶劑緩慢加入提取液。其中，a步驟所述的靜置時間為30min ^ir。本發明還提供了一種中藥製劑，它是由中藥提取液濃縮工藝製備的固形物和清 膏，與藥學上常用的輔料或輔助性成分製備成常用的製劑。本發明還提供了一種製備中藥製劑的方法，它是採用溼法制粒，清膏密度為 1. 2 1. 5 (熱測)；將固形物與製劑處方的輔料混合粉碎後，加入溼法造粒機攪拌1 5min 後，加入清膏做粘合劑制軟材，將軟材置搖擺式制粒機上制粒，流化床乾燥即得。本發明還提供了一種製備中藥製劑的方法，它是採用一步制粒，取相對密度 1.05 1.30(熱測)的清膏；將固形物與製劑處方的輔料混合粉碎後加入一步制粒機，先 通氣乾燥10 30min，加入清膏流化制粒，噴霧完成後，乾燥30 60min即得。本發明還提供了一種製備中藥製劑的方法，它是採用噴霧乾燥，將固形物與適量 的輔料混合粉碎後乾燥粉末1備用；將相對密度1. 05 1. 30 (熱測)的清膏噴霧乾燥即得 粉末2備用；將兩部分固體粉末混合即得處方藥物的幹膏粉。本發明所述的中藥提取液，是以中藥材、中藥飲片或中藥複方為原料製成的提取 液，包括了藥材的前處理、採用溶媒提取(包括壓榨)、濃縮等工序。本發明採用的溶媒是水 或含水乙醇。目前常用中藥材、中藥複方水或低濃度醇提液中，富含有多糖、鞣質、黏液質、果 膠、樹膠、蛋白質等成分，為後期製劑帶來了不便，本發明工藝不對上述水或低濃度醇提取 液採用除雜工序，保留了藥材所有有效成分，在保證了原製劑藥效的基礎上，解決了現有中 藥製劑中出膏量較大的問題，降低了成型工藝中輔料的使用量，同時還縮短了製劑成品的 生產周期，極大地節約了生產成本。以下通過實例的具體實施方式
，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但 不應該將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。凡基於本發明上述內容所實 現的技術均屬於本發明的範圍。
圖1本發明製備「穿龍骨刺片」的工藝流程圖
具體實施例方式實施例1本發明製備「八珍顆粒」的工藝處方黨參45kg白芍45kg 白朮45kg熟地68kg茯芩45kg當歸68kg川芎31kg甘草22. 5kg製法a、中藥提取液的製備以上八味，取當歸^kg、川芎31kg、白朮45kg用95%乙醇、50%乙醇加熱回流各一次，每次2小時，濾過，濾液合併，回收乙醇，濾過，濾液備 用；藥渣與其餘黨參等五味(黨參45kg、白芍45kg、茯芩45kg、熟地68kg、甘草22. 5kg)加 水煎煮二次，每次1. 5小時，濾過，濾液合併，加入上述備用液，濃縮成相對密度1. 2的浸膏 272kgob、提取液的濃縮①取95%乙醇備用，其中乙醇的用量為浸膏乙醇=1 4g/ g)；②將浸膏噴霧加入4倍重量的95%乙醇中(該步驟也稱為噴凝)，其中，採用手動噴霧 裝置，噴霧壓力不低於0. 2MPa,霧滴直徑為200-500 μ m ；③靜置30min後，吸取上清液而固 液分離，得固形物和上清液；(本實施例中乙醇為本發明所指的藥物有效成分不良溶劑)將固形物通過三足離心機離心，得到半固體91kg和離心液；將離心液加入上清液 中，再回收乙醇並減壓濃縮至相對密度為1. 35 1. 4的稠膏74kg ；C、顆粒製備將b步驟的稠膏，加入適量可溶性澱粉、甜菊苷；製成軟材2 ；將b步 驟的半固體加入可溶性澱粉，製備成軟材1 ；將軟材1和軟材2混合，制粒、乾燥，製備得成 品顆粒劑225. Skgo其中，軟材1所用可溶性澱粉為成品重量的1%，軟材2所用可溶性澱 粉為成品重量的65%，甜菊苷為0. 3%。實施例2本發明製備「穿龍骨刺片」的工藝處方穿山龍27Kg淫羊藿32. 4Kg狗脊43. 2Kg川牛膝43. 2Kg 熟地黃27Kg 枸杞子16. 2Kg製法製備工藝見圖1。其中，採用高壓自動噴霧裝置，噴霧壓力為l_2MPa，霧滴 直徑為200-500 μ m。(本實施例中乙醇為本發明所指的藥物有效成分不良溶劑)實施例3噴凝參數的考察不良溶劑種類的篩選從理論上說，只要能改變浸膏的極性且不與水形成共沸物的溶劑均能實現本發明 製備工藝。但考慮到溶劑在中試與大生產時存在安全隱患、毒性等，考察了中藥製劑大生產 過程中允許使用的三種溶劑乙醇、乙酸乙酯與正丁醇對實驗的影響。實驗中以製備「八珍顆粒」為例，對不良溶劑進行考察取1/5處方的實施例1中a步驟所得八珍浸膏，相對密度1. 18 (60°C )分別噴入4 倍乙醇、乙酸乙酯及正丁醇中，考察噴凝後析出固形物的乾燥重量、上清液的幹膏量及兩者 之和。結果見表1 表 權利要求
1.一種在製劑前對中藥提取液進行處理的方法，其特徵在於它包括下列步驟a、取中藥提取液與1 10倍重量或體積的藥物有效成分不良溶劑混合，靜置，分離得 到固形物和上清液；b、將a步驟的上清液濃縮製成清膏，收集固形物和清膏。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的中藥提取液為中藥水或含水乙醇 提取液。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的含水乙醇提取液的乙醇濃度為大 於0，小於或等於50% ν/ν。
4.根據權利要求1-3任意一項所述的方法，其特徵在於所述的中藥提取液的相對密 度為1. 05 1. 20。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於a步驟所述的藥物有效成分不良溶劑 為乙酸、丙酮、甲氧基苯、正丁醇、仲丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、異丙基苯、二甲亞碸、 乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、正庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲 基-1 丁醇、丁酮、甲基異丁基酮、異丁醇、正戊烷、正戊醇、正丙醇、異丙醇或乙酸丙酯。
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於所述的藥物有效成分不良溶劑為乙醇、乙 酸乙酯或正丁醇。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於所述的藥物有效成分不良溶劑為 50% -95% ν/ν 乙醇。
8.根據權利要求7所述的方法，其特徵在於所述的藥物有效成分不良溶劑為95%ν/ ν乙醇。
9.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於a步驟所述的混合方式為將中藥提取液 噴入1 10倍重量或體積的藥物有效成分不良溶劑中。
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於所述的噴入方法是使用常規的噴霧裝 置，噴霧壓力不低於0. 2MPa，霧滴直徑為200-500 μ m。
11.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於a步驟所述的混合方式為將提取液緩 慢加入1 10倍重量或體積的藥物有效成分不良溶劑。
12.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於a步驟所述的混合方式為將藥物有效 成分不良溶劑緩慢加入提取液。
13.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於a步驟所述的靜置時間為30min 。
14.一種中藥製劑的製備方法，它是將權利要求1-13任意一項製備的固形物與製劑處 方的輔料混合，粉碎後，加入溼法造粒機攪拌1 5min，加入相對密度為1. 2 1. 5(熱測) 的清膏做粘合劑制軟材，將軟材置搖擺式制粒機上制粒，流化床乾燥後，再進一步製備成常 用口服製劑。
15.一種中藥製劑的製備方法，它是將權利要求1-13任意一項製備的固形物與製劑 處方的輔料混合粉碎後加入一步制粒機，通氣乾燥10 30min，加入相對密度為1. 05 1. 30(熱測)的清膏流化制粒，噴霧完成後，乾燥30 60min後，再進一步製備成常用口服 製劑。
16.一種中藥製劑的製備方法，它是將權利要求1-13任意一項製備的固形物與適量的 輔料混合粉碎後乾燥即得備用粉末；將相對密度1.05 1.30(熱測)的清膏噴霧乾燥後，與備用粉末混合即得處方藥物的幹膏粉，再進一步製備成常用口服製劑。
全文摘要
本發明提供了一種在製劑前對中藥提取液進行處理的方法，它包括下列步驟a、取中藥提取液與1～10倍重量或體積的藥物有效成分不良溶劑混合，靜置，分離得到固形物和上清液；b、將a步驟的上清液濃縮製成清膏，收集固形物和清膏。本發明還提供了一種中藥製劑的製備方法，它是由上述方法製備的固形物和清膏，與藥學上常用的輔料或輔助性成分共同製備成常用的口服製劑。本發明工藝可解決現有中藥製藥中出膏量較大的問題，同時還可縮短生產周期、降低生產成本。
文檔編號A61K36/00GK102068468SQ20101062458
公開日2011年5月25日 申請日期2010年12月31日 優先權日2009年12月31日
發明者楊明, 楊勝, 王達賓 申請人:成都科爾醫藥技術有限公司