具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調節作用的n-取代的吲哚-3-乙醛醯胺類化合物的製作方法

2023-11-12 01:45:47 3

專利名稱：具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調節作用的n-取代的吲哚-3-乙醛醯胺類化合物的製作方法
吲哚-3-乙醛醯胺類化合物具有多種用途，可用作藥物活性化合物以及在藥物化學中用作合成原料。
專利申請NL 6502481記載了具有抗炎和解熱作用以及鎮痛活性的化合物。
英國專利GB 1028812提到了具有鎮痛、抗驚厥和β-腎上腺素能活性的吲哚基-3-乙醛酸衍生物及其醯胺。
G.Domschke等(通訊(Ber.)194，2353(1961))記載了3-吲哚基乙醛醯胺類化合物但未描述該化合物的藥理學特徵。
E.Walton等，在藥物化學雜誌(J.Med.Chem.)11，1252(1968)報導了對磷酸甘油脫氫酶和乳酸脫氫酶有抑制活性的吲哚基-3-乙醛酸衍生物。
歐洲專利說明書EP 0675110 A1記載了1H-吲哚-3-乙醛醯胺類化合物，該化合物是sPLA2抑制劑，可用於治療膿毒性休克、胰腺炎、過敏性鼻炎以及類風溼性關節炎。
本發明的目的是提供一種具有抗哮喘和免疫調節作用的、新的吲哚基-3-乙醛酸化合物系列。
此外還描述這些化合物的製備方法以及將新的化合物轉變成藥物的製藥方法及其劑型。
本發明涉及通式I的化合物，
式I其中的基團R、R1、R2、R3、R4、Z具有如下含義R＝氫、(C1-C6)-烷基，其中的烷基可被苯基單取代或多取代，所述苯基本身可以被滷素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基單取代或多取代，所述苄基在其苯基部分被(C1-C6)-烷基、滷原子或三氟甲基單取代或多取代；R1可以是被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羥基、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、羧基或被(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基單取代或多取代的苯環，或是式II的吡啶結構， 式II其中，所述吡啶結構可以連接在環碳原子2、3或4上並且可以被取代基R5和R6取代。R5和R6可以相同或不同，可以是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基、羥基、滷素、三氟甲基、乙氧羰基氨基和其中的烷基部分含有1-4個碳原子的羧基烷氧基；R1還可以是2-或4-嘧啶基雜環或吡啶基甲基，其中的CH2可以位於2-、3-或4-位，其中的2-嘧啶基還可以被甲基單取代或多取代，此外還可以是被(C1-C6)-烷基、滷素、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氨基取代的2-、3-和4-喹啉基結構，或是2-、3-和4-喹啉基甲基，其中吡啶基甲基和喹啉基甲基的環碳原子可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧羰基氨基取代；R1在R是氫或苄基的情況下還可以是天然或合成胺基酸的醯基，例如α-甘氨醯基、α-肌氨醯基、α-丙氨醯、α-亮氨醯基、α-異亮氨醯基、α-絲氨醯基、α-苯丙氨醯基、α-組氨醯基、α-脯氨醯基、α-精氨醯基、α-賴氨醯基、α-天冬醯胺醯(α-asparagyl)和α-穀氨醯基，其中各胺基酸的氨基可以是未保護或保護形式的，氨基功能基保護基可以是苄酯基(Z基團)、叔丁氧羰基(BOC基團)或乙醯基。當R1是天冬醯胺醯或穀氨醯基時，其第二個未結合的羧基是游離的羧基或是與C1-C6-鏈烷醇形成的酯的形式，例如甲酯、乙酯或叔丁酯。R1還可以是烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基。如果R1是氨基亞烷基，R和R1與它們所連接的氮原子合在一起還可以形成式III的哌嗪環或高哌嗪(homopiperazine)環，其中 式IIIR7是烷基、可被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、滷素、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二苯甲基和二-對-氟二苯甲基(Bis-p-fluorbenzylhydryl)單取代或多取代的苯環。
R2可以是氫或(C1-C6)-烷基，其中的烷基可被滷素和苯基單取代或多取代，所述苯基又可以被滷素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或苄氧基單取代或多取代。作為R2的(C1-C6)-烷基還可以被2-喹啉基和2-、3-和4-吡啶基取代，所述喹啉基和吡啶基又可以被滷素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基單取代或多取代。R2還可以是芳醯基，其中該基團所基於的芳基部分是苯環，其可以被滷素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羧基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或苄氧基單取代或多取代。
R3和R4可以相同或不同並且可以是氫、羥基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-鏈烷醯基、(C1-C6)-烷氧基、滷素和苄氧基。R3和R4還可以是硝基、氨基、(C1-C4)-單-或二烷基-取代的氨基、(C1-C3)-烷氧羰基氨基或(C1-C3)-烷氧羰基氨基-(C1-C3)-烷基。
Z 是O或S。
應當理解，基團R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基、鏈烷醇、烷氧基或烷基氨基是指「直鏈」和「支鏈」的烷基，其中「直鏈烷基」可以是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基，「支鏈烷基」是指例如異丙基或叔丁基。「環烷基」應理解為是指例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
術語「滷素」表示氟、氯、溴或碘。術語「烷氧基」表示例如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或戊氧基。
本發明的化合物還可以是酸加成鹽的形式，例如無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸的鹽；有機酸如乙酸、乳酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、檸檬酸、撲酸(embonic acid)、甲磺酸、三氟乙酸和琥珀酸的鹽。
式I化合物及其鹽均具有生物學活性。可將式I化合物以游離的形式或與生理可耐受的酸形成的鹽的形式給藥。
可以通過口服、胃腸外、靜脈內、透皮或吸入給藥。
本發明還涉及藥物製劑，該藥物製劑含有至少一種式I化合物或其與生理可耐受的無機或有機酸形成的鹽，如需要，還可含有可藥用的賦形劑和/或稀釋劑或輔劑。
適宜的給藥形式包括，例如片劑、包衣片、膠囊、溶液劑或安瓿、栓劑、貼劑、可以吸入的散劑、混懸劑、霜劑和軟膏。
在以下藥理學模型中，本發明的化合物對例如移植、牛皮癬、類風溼性關節炎和慢性多關節炎等疾病具有良好的抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調節作用對過敏原攻擊24小時後豚鼠BAL中「晚期」嗜曙紅細胞增多的抑制作用將雄性豚鼠(200-250g，Dunkin Hartley Shoe)通過皮下注射卵白蛋白(10μg卵白蛋白+1mg Al(OH)3)致敏並在2周後增強。用卵白蛋白增強1周後，使動物吸入卵白蛋白(0.5％濃度的溶液)20-30秒進行攻擊。24小時後，施用超劑量的尿烷處死動物，放血並用2×5ml 0.9％的生理鹽水溶液進行支氣管肺泡的灌洗(BAL)。
收集灌洗液並以400g離心10分鐘，將沉積物懸浮在1ml0.9％的生理鹽水溶液中。用Becton Dickinson試驗試劑盒5877染色後，通過顯微鏡在Neubauer室中對嗜曙紅細胞進行計數。該試驗試劑盒含有焰紅染料B作為嗜曙紅細胞的選擇性染色劑。對各動物BAL中的嗜曙紅細胞進行計數並用嗜曙紅細胞(百萬/動物)表示。測得各組的平均值和標準偏差。根據下式計算用試驗物質處理的組中嗜曙紅細胞的抑制百分比(A-B)-(B-C)/(A-C)×100＝％抑制式中A嗜曙紅細胞對應於未處理的攻擊組，B嗜曙紅細胞對應於處理組，C嗜曙紅細胞對應於未攻擊的對照組。
在用過敏原攻擊前2小時將動物用組胺H1拮抗劑(氮斯汀；0.01mg/kg，口服)處理以避免死亡。過敏原攻擊後4小時施用試驗物質或載體。用6-10隻動物的組計算BAL中嗜曙紅細胞增多的抑制百分數。
表對過敏原攻擊24小時後豚鼠「晚期」嗜曙紅細胞增多的抑制作用
測定肽基脯氨酸異構酶(PPIase)活性和抑制作用的試驗根據Fischer等(1984)的描述通過酶促方法測定親環蛋白的PPIase活性。將底物用肽基脯氨酸異構酶異構化後，將其與可裂解發色團對-硝基苯胺的糜蛋白酶接觸。為了測定試驗物質對PPIase活性的抑制作用，使用重組的人Cyp B。按照如下方法完成Cyp B與潛在抑制劑的相互作用將一定濃度純化的Cyp B與1μM底物一起保溫15分鐘。向含有HEPES緩衝液、糜蛋白酶和試驗-或對照樣品的反應混合物中加入底物溶液開始PPIase的反應。在這些條件下，獲得一級動力學，常數K觀察＝K0+Kenz，其中K0是自發的異構化作用，Kenz是PPIase活性的異構化作用的速率。用Beckman DU 70分光光度計在10℃的恆定反應溫度下測定與裂解的發色團的量相對應的消光值。
將在各種物質存在下觀察到的殘留活性與僅用溶劑處理的親環蛋白進行比較。結果以％殘留活性表示。用環孢菌素A(CsA)作為參照化合物。另外通過SDS-PAGE檢驗對PPIase的抑制作用。用於非放射性定量細胞增殖和存活能力的比色分析(基於MTT試驗)用MTT定量測定在生長因子和細胞因子如IL-2和IL-4作用下的細胞增殖和活化並對抗增殖或毒性效果進行定量。
該分析是基於黃色的四唑鎓鹽MTT被代謝活性細胞裂解成紫紅色的甲結晶。
將細胞於96孔組織培養板中培養，將培養的細胞與黃色的MTT溶液一起保溫約4小時。保溫後，形成紫紅色的甲鹽結晶。該鹽結晶不溶於含水溶液，但可通過加入增溶劑並將平板保溫過夜使其溶解。
將溶解的甲產物用ELISA讀數器進行分光光度定量。活細胞數量的增加可導致樣品中總代謝活性的增加。代謝活性的增加與形成的紫紅色的甲結晶的量直接相關，甲結晶的量通過吸光度進行測定。
在以下反應路線1和2以及一般方法中描述了製備本發明化合物的方法。所有化合物均可按照所描述的方法或類似的方法製得。
通式I的化合物可根據如下反應路線1製得，反應路線1給出了實施例1化合物的合成反應路線1
根據反應路線1製備通式I化合物的一般方法第一步將吲哚衍生物(可以是未取代的或在C-2或苯基上被單取代或多取代)溶於質子有機溶劑、偶極非質子傳遞有機溶劑或非極性有機溶劑如異丙醇、四氫呋喃、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基-吡咯烷酮、二氧六環、甲苯或二氯甲烷並將其滴加到摩爾量或過量的鹼例如氫化鈉、粉末狀氫氧化鉀、叔丁醇鉀、二甲氨基吡啶或氨基鈉在適宜溶劑中的懸浮液中，所述鹼懸浮液在氮氣氛下於三頸瓶中製得。然後加入所需的烷基、芳烷基或雜芳烷基滷化物，如需要，可加入催化劑如銅，然後將該混合物反應一段時間，例如30分鐘至12小時，反應溫度保持在0℃-120℃的範圍內，優選在30℃-80℃之間、特別是50℃-65℃之間。反應結束後，將反應混合物加入水中，將溶液用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚或四氫呋喃萃取並將得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥。將有機相真空濃縮，剩餘的殘餘物通過研製形成結晶或將油狀殘餘物通過重結晶、蒸餾或矽膠或氧化鋁快速或柱色譜純化。所用洗脫劑為，例如二氯甲烷和乙醚的混合物(8∶2，體積比)或二氯甲烷和乙醇的混合物(9∶1，體積比)。
第二步將上述第一步製得的N-取代的吲哚在氮氣氛下溶於非質子傳遞或非極性有機溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿，然後加入到於氮氣氛下製得的、僅僅摩爾量至60％過量的草醯氯在非質子傳遞或非極性溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環、甲苯、二甲苯、二氯甲烷或氯仿的溶液中，期間溫度保持在-5℃至20℃。然後將反應混合物加熱30分鐘至5小時，加熱溫度為10℃-130℃之間、優選在20℃-80℃之間、特別優選在30℃-50℃之間，然後將溶劑蒸發。將由此製得的「吲哚基-3-乙醛醯氯」的殘餘物溶於非質子傳遞溶劑如四氫呋喃、二氧六環、乙醚、甲苯或偶極非質子傳遞溶劑如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞碸，冷卻至10℃至-15℃，優選-5℃至0℃，然後在酸清除劑的存在下與伯胺或仲胺在稀釋劑中的溶液混合。
可以使用的稀釋劑是以上用於溶解吲哚基-3-乙醛醯氯的溶劑。所用的酸清除劑是三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、鹼性離子交換劑、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末狀氫氧化鉀和反應所用的過量的伯胺或仲胺。反應在0℃至120℃的溫度下進行，優選20℃-80℃，特別優選40℃-60℃。反應1-3小時並室溫放置24小時後，濾除酸清除劑的鹽酸鹽，將濾液真空濃縮，殘餘物用有機溶劑重結晶或通過矽膠或氧化鋁柱色譜純化。所用的洗脫劑是，例如二氯甲烷和乙醇的混合物(95∶5，體積比)。
實施例根據反應路線1所基於的，第1步和第2步的一般方法，合成了具有如下各化學名稱的化合物。在如下的表1中，從通式I以及取代基R1-R4和Z可以看到這些化合物的結構及其熔點。
實施例1N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]-乙醛醯胺第1步1-(4-氟苄基)吲哚將11.72g(0.1mol)吲哚的50ml二甲亞碸溶液加入到2.64g氫化鈉(0.11mol，礦物油分散液)和100ml二甲亞碸的混合物中。將混合物於60℃加熱1.5小時，然後冷卻並滴加15.9g(0.11mol)4-氟苄基氯。將溶液升溫至60℃，放置過夜，然後在攪拌下倒入400ml水中。將混合物用總量為150ml的二氯甲烷萃取數次，將有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物高真空蒸餾21.0g(理論產量的96％)b.p.(0.5mm)140℃
第2步N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]-乙醛醯胺0℃及氮氣下，將4.75g(21.1mmol)1-(4-氟苄基)吲哚的25ml乙醚溶液滴加到2.25ml草醯氯的25ml乙醚溶液中。將混合物回流2小時，然後蒸除溶劑。然後向殘餘物中加入50ml四氫呋喃，將該溶液冷卻至-5℃並滴加4.66g(49.5mmol)4-氨基吡啶的200ml THF溶液。將該混合物回流3小時，然後室溫放置過夜。抽濾除去4-氨基吡啶鹽酸鹽，將沉澱用THF洗滌，真空濃縮濾液並將殘餘物用乙酸乙酯重結晶。
產量7.09g(理論產量的90％)熔點225-226℃元素分析計算值 C 70.77 H 4.32 N 11.25實測值 C 71.09 H 4.36 N 11.26實施例2 N-(吡啶-4-基)-(1-甲基吲哚-3-基)乙醛醯胺實施例3 N-(吡啶-3-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例4 N-(吡啶-3-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛醯胺實施例5 N-(吡啶-3-基)-[1-(2-氯苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例6 N-(4-氟苯基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例7 N-(4-硝基苯基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例8 N-(2-氯吡啶-3-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例9 N-(吡啶-4-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛醯胺實施例10 N-(吡啶-4-基)-[1-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例11 N-(4-氟苯基)-[1-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例12 N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例13 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例14 N-(吡啶-4-基)-[1-(2-氯苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例15 N-(吡啶-2-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例16 N-(吡啶-4-基)-[1-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例17(4-苯基哌嗪-1-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例18 N-(吡啶-2-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛醯胺實施例19 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-6-乙氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例20 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-乙氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例21 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-6-環戊氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例22 4-(吡啶4-基)-哌嗪-1-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例23 N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-(烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例24 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-甲氧基吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例25 N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羥基吲哚-3-基]乙醛醯胺實施例26 N-(吡啶4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-乙氧羰基氨基甲基吲哚-3-基]乙醛醯胺
式1 表1根據反應路線1的新的吲哚基乙醛醯胺
表1根據反應路線1的新的吲哚基乙醛醯胺
表1根據反應路線1的新的吲哚基乙醛醯胺
表1根據反應路線1的新的吲哚基乙醛醯胺根據合成路線1製得的表1所列通式I化合物的原料用於實施例1-22以及24-26的最後合成步驟的所有前體均可購買到。
此外，通式I的化合物還可以根據合成路線2製得，合成路線2給出了實施例27化合物的合成合成路線2 根據反應路線2製備通式1化合物的一般方法第1步將吲哚衍生物(可以是未取代的或在C-2或苯基上被取代)溶於溶劑(例如溶解草醯氯所用的溶劑)，將該溶液在-5℃至+5℃間滴加到於氮氣氛下製備的、僅僅摩爾量至60％過量的草醯氯在非質子傳遞溶劑或非極性溶劑如乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氧六環或二氯甲烷的溶液中。然後，將反應溶液在10℃-120℃下加熱1-5小時，優選在20℃-80℃下加熱，更優選在30℃-60℃下加熱，然後，將溶劑蒸出。將殘餘的(吲哚-3-基)乙醛醯氯溶解或懸浮於非質子傳遞溶劑如四氫呋喃、二氧六環、乙醚、甲苯或偶極非質子傳遞溶劑如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲亞碸中，冷卻至-10℃至+10℃，優選-5℃至0℃，然後在酸清除劑存在下，與伯胺或仲胺在稀釋劑中的溶液進行混合。可以採用的稀釋劑是用於溶解「吲哚基-3-乙醛醯氯」的溶劑。所用的酸清除劑是三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、鹼性離子交換劑、碳酸鈉、碳酸鉀、粉末狀氫氧化鉀及過量的反應所用的伯胺或仲胺。反應在0℃-120℃、優選20℃-80℃、更優選40℃-60℃下進行。反應1-4小時並室溫放置24小時後過濾，用水消化沉澱，抽濾出固體並真空乾燥。通過在有機溶劑中重結晶或通過矽膠或氧化鋁柱色譜對所需化合物進行純化。所採用的洗脫劑是例如二氯甲烷和乙醇的混合物(10∶1，體積比)。
第2步將上述第1步製得的「吲哚-3-基乙醛醯胺」溶於質子有機溶劑、偶極非質子傳遞有機溶劑或非極性有機溶劑例如異丙醇、四氫呋喃、二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯究酮、二氧六環、甲苯或二氯甲烷中並將其滴加到僅僅摩爾量或過量的鹼例如氫化鈉、粉末狀氫氧化鉀、叔丁醇鉀、二甲氨基吡啶或氨基鈉在適宜溶劑中的懸浮液中，所述鹼懸浮液在氮氣氛下於三頸瓶中製得。然後將所需的烷基、芳烷基或雜芳烷基滷化物以未稀釋的形式或在稀釋劑中的溶液的形式加入，所述稀釋劑例如也用於溶解「吲哚-3-基乙醛醯胺」，如需要，還可加入催化劑例如銅，然後將該混合物反應一段時間，例如30分鐘至12小時，反應溫度保持在0℃-120℃的範圍內，優選在30℃-80℃之間、特別是50℃-70℃之間。反應結束後，將反應混合物加入水中，將溶液用例如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氫呋喃或正丁醇萃取並將得到的有機相用無水硫酸鈉乾燥。
將有機相真空濃縮，剩餘的殘餘物通過研製形成結晶或將油狀殘餘物通過蒸餾或矽膠或氧化鋁柱色譜或快速色譜純化。所用洗脫劑為，例如二氯甲烷和乙醚的混合物(8∶2，體積比)或二氯甲烷和乙醇的混合物(9∶1，體積比)。
實施例按照合成路線2所基於的步驟1和2的一般方法合成化合物，所述化合物已按照反應路線1的合成過程製得並列於表1中。這些化合物的相應前體列於表2。
實施例27N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]-乙醛醯胺(最終物質，與實施例1相同)第1步N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛醯胺0℃下，將10g(85.3mmol)吲哚的100ml乙醚溶液滴加至9ml草醯氯的100ml無水乙醚溶液中。將混合物在回流下保持3小時。然後；於-5℃下滴加12g(127.9mmol)4-氨基吡啶的500ml四氫呋喃懸浮液，將反應混合物回流攪拌加熱3小時，然後將其室溫下放置過夜。濾出沉澱，用水處理並將乾燥後的化合物用矽膠柱(矽膠60，Merck AG，Darmstadt)純化，用二氯甲烷/乙醇(10∶1，體積比)洗脫。
收率9.8g(理論產量的43.3％)熔點＞250℃第2步N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛醯胺按照「苄基化方法」(第9頁)，將第1步獲得的N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛醯胺與4-氟苄基氯反應，分離出得到的化合物。
收率理論產量的41％熔點224-225℃
元素分析計算值 C 70.77 H 4.32 N 11.25實測值 C 70.98 H 4.40 N 11.49實施例28 N-(4-硝基苯基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛醯胺(最終物質，與實施例7相同)實施例29 N-(4-氟苯基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛醯胺(最終物質，與實施例6相同)實施例30 N-(吡啶-3-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]乙醛醯胺(最終物質，與實施例3相同)下述前體(反應路線2的第1步，表2)按照反應路線2製得。
實施例31N-(吡啶-4-基)-(吲哚-3-基)乙醛醯胺實施例32N-(4-硝基苯基)-(吲哚-3-基)乙醛醯胺實施例33N-(4-氟苯基)-(吲哚-3-基)乙醛醯胺實施例34N-(吡啶-3-基)-(吲哚-3-基)乙醛醯胺
式1 表2根據反應路線2的新的吲哚基乙醛醯胺
權利要求
1.式I的N-取代的吲哚-3-乙醛醯胺類化合物， 或其酸加成鹽，其中的基團R、R1、R2、R3、R4、Z具有如下含義R表示(1)氫或(2)(C1-C4)-烷基，其中的烷基選擇性地被苯環單取代或多取代，所述苯環選擇性地被滷素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羰基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基單取代或多取代，所述苄基選擇性地在其苯基部分被(C1-C6)-烷基、滷原子或三氟甲基單取代或多取代；R1表示(1)2-或4-嘧啶基雜環，其中的CH2位於2-、3-或4-位，其中的2-嘧啶基環還可以被甲基單取代或多取代；(2)合成胺基酸的醯基，例如α-甘氨醯基、α-肌氨醯基、α-丙氨醯、α-亮氨醯基、α-異亮氨醯基、α-絲氨醯基、α-苯丙氨醯基、α-組氨醯基、α-脯氨醯基、α-精氨醯基、α-賴氨醯基、α-天冬醯胺醯和α-穀氨醯基，其中所述胺基酸的氨基是未保護或保護形式的；氨基功能基保護基可以是苄酯基(Z基團)、叔丁氧羰基(BOC基團)或乙醯基，當R1是天冬醯胺醯或穀氨醯基時，其第二個未結合的羧基是游離的羧基或是與C1-C6-鏈烷醇形成的酯的形式，例如甲酯、乙酯或叔丁酯；(3)如果R1是氨基亞烷基，R和R1與它們所連接的氮原子合在一起還可以形成式III的哌嗪環或高哌嗪環，其中 式IIIR7是烷基、可被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、滷素、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二苯甲基和二-對-氟二苯甲基單取代或多取代的苯環。R2表示(1)氫；(2)(C1-C6)-烷基，其中的烷基選擇性地被滷素或苯環單取代或多取代，所述苯環又選擇性地被滷素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羰基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或苄氧基單取代或多取代；所述(C1-C6)-烷基中的烷基還可以被2-喹啉基或2-、3-或4-吡啶基結構取代，所述喹啉基和吡啶基又選擇性地被滷素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基單取代或多取代，(3)芳醯基，其中該基團所基於的芳基部分是苯環，其選擇性地被滷素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、羰基、用(C1-C6)-鏈烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羥基、甲氧基、乙氧基或苄氧基單取代或多取代；R3和R4相同或不同並且表示氫、羥基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C1-C6)-鏈烷醯基、(C1-C6)-烷氧基、滷素和苄氧基、硝基、氨基、(C1-C4)-單-或二烷基-取代的氨基、(C1-C3)-烷氧羰基氨基或(C1-C3)-烷氧羰基氨基-(C1-C3)-烷基；Z表示O或S；其中的烷基、鏈烷醇、烷氧基和烷基氨基可以是直鏈或支鏈的。
2.根據權利要求1的化合物N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)吲哚-3-基]-乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-(1-甲基吲哚-3-基)乙醛醯胺N-(吡啶-3-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-3-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛醯胺N-(吡啶-3-基)-[1-(2-氯苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(4-氟苯基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(4-硝基苯基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(2-氯吡啶-3-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(4-氟苯基)[1-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(4-氟苯基)-[1-(3-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氯苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(2-氯苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-2-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(2-吡啶基甲基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺(4-苯基哌嗪-1-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-2-基)-(1-苄基吲哚-3-基)乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-6-乙氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-乙氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-6-環戊氧羰基氨基吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-(烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基)-[1-(4-氟苄基)-吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-甲氧基吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羥基吲哚-3-基]乙醛醯胺N-(吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-乙氧羰基氨基甲基吲哚-3-基]乙醛醯胺。
3.權利要求1或2的式I化合物用於生產藥物的用途。
4.權利要求1-2中任一項的式I化合物單獨或彼此組合在生產具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調節作用的、用於移植和諸如牛皮癬、類風溼性疾病和慢性多關節炎之類疾病的藥物中的用途。
5.含有至少一種權利要求1或2所述的式I化合物和常用賦形劑和/或稀釋劑或輔劑的藥物。
6.權利要求5所述的藥物，其形式為片劑、包衣片、膠囊、溶液劑或安瓿、栓劑、貼劑、可通過吸入給藥的散劑、混懸劑、霜劑和軟膏。
7.藥物的生產方法，其特徵在於將權利要求1或2所述的式I化合物和常用的藥物賦形劑和/或稀釋劑或其它輔劑一起加工成藥物製劑或製成治療可應用的形式。
8.權利要求1所述式I的N-取代的吲哚-3-乙醛醯胺類化合物的製備方法，其中R、R1、R2、R3、R4和Z具有權利要求1所述的含義，其特徵在於，a)將式IV的吲哚衍生物 其中R3和R4具有上述含義，加入到鹼在質子有機溶劑、偶極非質子傳遞有機溶劑或非極性有機溶劑的懸浮液中，與帶有基團R2的活潑化合物反應，其中R2具有上述含義，將式V的1-吲哚衍生物 其中R2、R3和R4具有上述含義，在非質子傳遞或非極性有機溶劑中與式VI的活潑化合物反應(C-Z-Hal)2VI其中Z是氧，Hal是滷素氟、氯、溴或碘，然後與式VII的伯胺或仲胺在非質子傳遞或偶極非質子傳遞溶劑中反應HNRR1VII其中的R和R1具有上述含義，然後分離出式I的目標化合物，或者b)將式IV的吲哚衍生物 其中R3和R4具有上述含義，在非質子傳遞溶劑或非極性溶劑中與式VI的活潑化合物反應(C-Z-Hal)2VI其中Z是氧，Hal是滷素氟、氯、溴或碘，然後與式VII的伯胺或仲胺在非質子傳遞溶劑或偶極非質子傳遞溶劑中反應HNRR1VII其中R和R1具有上述含義，然後將式VIII的3-吲哚衍生物 其中R、R1、R3、R4和Z具有上述含義，在質子有機溶劑、偶極非質子傳遞有機溶劑或非極性有機溶劑中、在懸浮的鹼的存在下與帶有基團R2的活潑化合物反應，其中R2具有上述含義，然後分離出式I的目標化合物。
全文摘要
本發明涉及新的N－取代的吲哚－3－乙醛醯胺類化合物、其製備方法及其藥物用途。該化合物具有抗哮喘、抗過敏和免疫抑制/免疫調節作用。
文檔編號A61P43/00GK1496980SQ0213206
公開日2004年5月19日 申請日期1997年8月16日 優先權日1996年9月6日
發明者G·勒保特, C·曼修, B·庫特徹, P·艾米格, S·斯茨倫伊, K·布魯尼, G 勒保特, 爻, 穆滓, 襯, 贅 申請人:Asta藥物股份公司