增強胰島素分泌的雷諾嗪的製作方法

2023-12-10 03:48:06 2

專利名稱：：增強胰島素分泌的雷諾嗪的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予患者增強胰島素分泌量的雷諾。秦(外消旋體或(±))或雷i若，秦的R-或S-對映體。本發明還涉及用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的治療方法和組合物，其包含雷諾。秦或雷諾。秦的R-或S-對映體。
背景技術：
：美國專利No.4,567,2644皮露了雷諾。秦，(土)-N-(2,6-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)-丙基]-l-哌嗪乙醯胺，及其藥用鹽，以及其在心血管疾病包4舌心#:不齊、變異型心糹支痛和運動i秀髮心糹交痛(exercise-inducedangina)以及心月幾梗塞的治療中的用途，其說明書的全部內容結合於此作為參考。雷諾、秦以其二鹽酸鹽形式，由以下結構式表示formulaseeoriginaldocumentpage10該專利還披露了雷諾。秦二鹽酸鹽的靜脈內(IV)製劑，該製劑進一步包含丙二醇、聚乙二醇400、吐溫80(Tween80)和0.9%的鹽水。美國專利No.5,506,229披露了雷諾。秦及其藥用鹽和酯在治療經受物理或化學損傷(包括心臟停搏、心月幾或骨骼月幾或腦組織的缺氧或再灌注損傷)的組織中的用途及其用於移才直中的用途，該專利以其全部內容結合於此作為參考。口月l和腸道外製劑也得到4皮露，包括-控釋製劑。具體而言，美國專利No.5,506,229的實施例7D描述了一種膠嚢形式的控釋製劑，其包含雷諾喚微球和用控釋聚合物包覆的微晶纖維素。該專利還披露了IV雷諾溱製劑，其最低限(atlowend)包含5mg雷"i若。秦/mLIV;容液(含約5wt。/。葡萄4唐)。而在最高限(atthehighend),4皮露了IV溶液包含200mg雷i若。秦/mLIV溶液(含約4wt。/。葡萄糖)。對於雷諾嗪及其藥用鹽和酯目前優選的給藥途徑是口服。典型的口服劑型是壓縮片劑、填充粉末混合物或顆粒的硬凝膠膠嚢、或填充溶液或懸浮液的軟凝膠膠嚢(軟膠嚢)。美國專利No.5,472,707披露了一種高劑量口服製劑，其採用超冷凍液體雷諾。秦作為硬凝膠月交嚢或4欠月交嚢的i真充》容液，該專利i兌明書的全部內容結合於此作為參考。美國專利No.6,503,911披露了緩釋製劑，其克服了提供滿意的血漿水平的雷諾。秦同時製劑能夠行經胃中的酸性環境和腸中較石鹹性環境的問題，並證明在提供治療心絞痛和其他心血管疾病所必要的血漿濃度水平方面是非常有效的，該專利說明書的全部內容結合於此作為參考。美國專利No.6,852,724#皮露了治療心血管疾病包4舌心#:不齊、變異性和運動誘發心絞痛以及心肌梗塞的方法，該專利說明書的全部內容結合於此作為參考。美國專利申請公開號No.2006/0177502披露了口服緩釋劑型，其中雷諾力秦以35wto/o50wt。/。存在，^尤選為40wt。/。45wto/o的雷i若口秦，該專利i兌明書的全部內容結合於此作為參考。在一個實施方式中，本發明的雷諾嗪緩釋製劑包含pH依賴性粘結劑；pH非依賴性粘結劑；以及一種或多種藥用賦形劑。合適的pH依賴性粘結劑包括但不限於，曱基丙烯酸共聚物，例如Eudragit(EudragitL100-55,EudragitL100-55的4艮乳膠(偽膠乳，pseudolatex),等等)，其用強鹼如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨部分中和，強鹼的用量足以將甲基丙烯酸共聚物中和至約1%20%,例如約3%~6%的程度。合適的pH非依賴性粘結劑包括但不限於，羥丙基曱基纖維素(HPMC),例^mMethocelE10MPremiumCR糹及HPMC或MethocelE4MPremiumHPMC。合適的藥用賦形劑包括^更脂酸4美和孩t晶纖維素(AvicelpH101)。背景胰島素，通過胰腺的P細胞分泌，是一種通過刺激肌肉和脂肪組織對葡萄糖的吸收和代謝而降低血液中葡萄糖濃度的必需激素。胰島素刺激葡萄糖在肝臟中作為糖原儲存，以及在脂肪組織中作為11甘油三酯儲存。胰島素也促進利用葡萄糖在肌肉中(產生)能量。因此，血液中胰島素含量不足、或者對胰島素敏感性降低，都會產生血液中葡萄糖含量過高。飯後，碳水化合物(或糖)從腸中吸收進入血流中。然後胰島素響應這種血糖升高而通過胰腺進行分泌。身體的大多數細胞都具有胰島素受體，其能夠在循環中結合胰島素。當細胞在其表面上具有結合至受體的胰島素時，具有從血流中吸收葡萄糖(糖)功能的葡萄#唐4爭運體(glucosetransporters)#^敫活。如果;殳有月夷島素，，尤會消耗大量食物而實際上處於飢餓狀態，因為如果沒有胰島素的作用，許多體細胞不能獲得葡萄糖中所含的熱量。糖尿病是一種代謝障礙，其特徵是高血糖症(血液中葡萄糖異常高水平)。現在有兩種主要的^唐尿病類型1)1型，也稱為胰島素依賴性糖尿病和2)II型，也稱為胰島素非依賴性糖尿病。一般而言，即使II型糖尿病稱為"胰島素非依賴性糖尿病"，存在部分II型糖尿病患者亞群能夠響應胰島素水平增強而其自身不產生足夠的月夷島素。I型糖尿病可能是由遺傳障礙所致。I型的起因還沒能完全了解，並存在著幾種理論。這是一種慢性自身免疫疾病，其特徵是產生月夷島素的朗才各罕氏(Langerhans)月夷島中的p細月包大量在夾陷。由於這些細胞日漸損壞，分泌的胰島素的量降低，最終當分泌的胰島素的量降至低於血並唐正常(標準血液葡萄糖水平)所需水平時就會導致高血淨唐症。儘管這種免疫響應的確切-誇因還不糹尋而知，但所有可能的原因仍然具有相同的最終結果膽JM艮少或沒有產生胰島素。在II型糖尿病中，要麼身體不產生足夠的胰島素，要麼這些細胞變得耐受(不能正常響應)胰島素的作用。在任一種情況下，葡萄糖滯留於血液中而不被細胞吸收和代謝。這種響應失敗可能是由於細胞上胰島素受體ft目降低，或者細月包內信號信號通^各功能障礙，或者這兩種原因所致。來自力夷腺的P細胞起初通過增加其胰島素輸出而補償這種月夷島素耐受性。隨著時間的推移，這些細胞不能產生足夠的胰島素以維持正常的葡萄糖濃度，這就導致了II型糖尿病。胰腺卩細胞不能產生足夠量的胰島素，這會產生幾個問題。血液中葡萄糖水平升高導致神經和血管損傷，主要是在腳、手、腎臟、眼睛以及身體的其〗也部分。其〗也併發症包4舌心臟病、心血管疾病，包4舌冠4犬動月永疾病(CAD)，和中風。葡萄糖高血液含量會導致毛細血管基膜增厚，這會導致血管管腔逐漸變窄。這種血管病變(asculopathogies)會產生病症如可導致失明的壽唐尿病碎見網膜病變、冠心病、毛細血管間腎小球-更4匕症、神經病和骨端潰瘍和壞、疽。血漿葡萄糖含量過高的毒性效應包括細胞和組織的糖基化作用。糖基化產物在組織中累積並可能最終形成交^:的蛋白質，稱為高級糖基化終產物。非酶促糖基化作用直接導致血管基質擴張和糖尿病血管併發症。例如，膠原質糖基化會導致過度交聯，而產生動脈粥樣硬化的血管。而且，糖基化的蛋白質被巨噬細胞吸收會刺激這些細月包分泌前炎症(pro-inflammatory)細月包因子。這些細月包因子激活或誘導間質細胞和內皮細J包分別產生降解性和增生性級聯。因此，控制血液葡萄糖是高度合乎需要的治療目標。實現這個目標的一種方式是提供增強對其有需要的患者體內胰島素分泌的方法。美國專利No.4,567,264披露了這種化合物，(士)-N-(2,6-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-l-哌嗪乙醯胺(稱為雷諾,)，以及其R-和S-對映體，該專利說明書的全部內容結合於此作為參考。雷諾溱已經證實能夠用於慢性心絞痛的治療，已經發現其為晚鈉離子流(latesodiumcurrent)的一種抑制劑。人們也已經發現其可用於治療充血性心力衰竭和心律不齊。參見，例如美國專利No.6,528,511和6,677,342,以及美國專利公開No.2003/0220344,儘管先前披露了糖尿病患者體內雷諾嗪的耐受性，參見美國專利7>開No.2002/0052377,迄今，雷i若。秦在治療4唐尿病中的用途主要涉及這個發現，即雷諾。秦降低糹會予雷諾。秦的患者體內的HbAlc水平。參見，例如，美國專利乂^開No.2004/0063717,該專利說明書的全部內容結合於此作為參考。儘管本申請討論了包括I型和II型的各種類型的糖尿病的治療，但是出乎預料地發現，雷諾嗪，尤其是其R-對映體，增強胰島素的分泌並且在月夷島素-響應性和月夷島素分泌擊夾陷的一類患者中治療糖尿病是有效的。也令人驚訝地發現，雷諾嗪的R-對映體也提供其他藥物代i射動力學益處，如其對CYP2D6酶具有較少的抑制作用。因此，本發明涉及一種用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾。秦的R-或S-對映體。另外，本發明也涉及治療患有一種或多種心血管疾病或心臟病症狀的患者的方法，該方法降《氐患者中個體間的差異，並減少代謝差的患者中可能的不良事件(或不良反應，adverseevent),同時增強內源月夷島素7jc平，該方法包括^會予這些患者雷i若。秦的S-和/或R-對映體。
發明內容一方面，本發明提供一種用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強胰島素分泌量的雷諾溱或雷諾。秦的R-或S-對映體。優選患者是胰島素響應和胰島素分泌缺陷的患者。另一方面，本發明^是供一種用於減少給予患者胰島素的量和/或頻率的方法，該方法包括給予患者增強胰島素分泌量的雷諾溱或雷諾。秦的R-或S-對映體。另一方面，本發明提供一種用於降低給予患者抗糖尿病藥劑的量和/或頻率的方法，該方法包括糹合予患者增強力夷島素分泌量的雷諾。秦或雷i若，秦的R-或S-7於映體。另一方面，本發明提供一種用於保持患者體內胰腺p細胞功能的方法，該方法包括給予患者增強胰島素分泌量的雷諾嗪或雷諾。秦的R-或S-^f映體。另一方面，本發明提供一種用於治療糖尿病患者的方法，該方法包括聯合至少一種其它抗糖尿病藥劑給予患者增強胰島素分泌量的雷諾嗪。另一方面，本發明l是供一種組合物，其包含增強胰島素分泌量的雷i若。秦和至少一種其它的抗#唐尿病藥劑。另一方面，本發明提供一種用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強胰島素分泌量的雷諾。秦的R-對映體。另一方面，本發明提供一種用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強胰島素分泌量的雷諾喚的s-只t映體。另一方面，本發明提供一種用於降低給予患者胰島素的量和/或頻率的方法，該方法包括給予患者增強胰島素分泌量的雷諾嗪的R畫對映體。另一方面，本發明提供一種用於治療胰島素耐受性患者的方法，該方法包括聯合至少一種附加抗糖尿病藥劑給予患者增強胰島素分泌量的雷諾漆的R-對映體。另一方面，本發明提供一種組合物，包含增強胰島素分泌量的雷諾、秦的R-對映體和至少一種其它的抗4唐尿病藥劑。本發明部分地還涉及以下發現，即R-雷諾嗪與外消旋雷諾嗪相比，具有更少的CYP2D6抑制劑的作用，因此，在治療津唐尿病和/或一種或多種心血管疾病中^f吏用R-雷i若。秦，為;昝在;也;鹹少由於CYP2D6酶的可能功能障礙和/或CYP2D6底物的一同給予所導致的不良事件和/或藥-藥相互作用。另一方面，本發明涉及一種用於治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，該方法減少了不良事件和/或藥-藥相互作用，其包括給予這些患者雷諾。秦的R-對映體。另一方面，本發明涉及一種用於治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，該方法減少了患者體內的不良事件，其包括給予這些患者雷i若n秦的R-對映體。另一方面，本發明涉及一種用於治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，該方法減少了患者體內的藥-藥相互作用，其包括給予這些患者雷諾漆的R-對映體。另一方面，本發明涉及一種用於治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，其中該患者用雷諾。秦的R-對映體治療，而無需檢測患者以確定是否存在CYP2D6酶功能障礙。另一方面，本發明涉及的一種藥物組合物，其包含治療有效量的雷諾。秦的R-對映體或其藥用鹽、酉旨、前藥或水合物。本發明部分地還涉及這個發現，即S-雷諾嗪是比外消旋雷諾。秦更有效的p-腎上腺素受體的抑制劑，因此S-雷諾。秦可用於減少不良事件，較小劑量的S-雷諾。秦在治療上可等效於外消旋雷諾嗪。另一方面，本發明涉及一種用於治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，該方法減少不良事件，其包括給予這些患者雷諾。秦的S-對映體。另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的雷諾p秦的S-對映體或其藥用鹽、酯、前藥或水合物。另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的非等量的雷諾喚的R-對映體和S-對映體或其藥用鹽、酯、前藥或水合物。另一方面，本發明還涉及治療患有一種或多種心血管疾病的糖尿病患者的方法，該方法減少不良事件，其包括與糹合予S-對映體的量不同的量給予治療有效量的雷諾。秦的R-對映體。圖1示出雷諾。秦對大鼠分離的胰島中葡萄糖刺激胰島素分泌(GSIS)的影響。圖2示出在正常SD大鼠中實施靜脈葡萄糖耐受性試-驗(IVGTT)期間^l島素的水平。圖2中的空心方形是指雷i若，秦而空心圓形是指々某介物。圖3示出在正常SD大鼠中實施靜脈葡萄糖耐受性試-驗(IVGTT)期間對於(土)雷i若，秦、雷"i若。秦的R-對映體、以及雷諾。秦的S-對映體(15mg/kg)的胰島素水平。圖3中的實心圓形是指媒介物，而實心三角形是指雷諾。秦的R-對映體以及空心方形是指雷諾嗪的S-對映體。圖4示出在人體分離的胰島中雷諾嗪的R-對映體(標識為"R-")、雷諾溱的S-對映體(標識為"S-")、葡萄糖(標識為"G")、以及陽性對照物(標識為"GLP1")對GSIS的影響。標識後的數字是指那種化合物的濃度(對於"G"為毫摩爾，而對於"R-"和"S-"為《效摩爾)。圖5示出(士)雷諾嗪對人體分離的胰島中葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)的影響。具體實施方式本發明提供了用於增強患者(優選對其有需要的患者)體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予增強胰島素分泌量的雷諾嗪(夕卜消旋體或(±))或雷諾。秦的R-或S-對映體。本發明還提供用於增強對其有需要的患者體內胰島素分泌的治療方法和組合物，該組合物包含雷諾。秦或雷諾。秦的R-或S-對映體。定義在本說明書中和所附的權利要求中，除非另外指出，將提及的許多術語應定義為具有以下含義。"雷諾嗪"，有時稱為Ranexa,是化合物(士)-N-(2，6-二曱基苯基)—4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-l-哌嗪-乙醯胺。雷諾嗪也可作為其對映體(R)-(+)—N-(2,6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)-丙基]-l-哌嗪乙醯胺(也稱為R-雷諾。秦)、以及(S)-(-)-N-P々-二曱基苯基)_4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)-丙基]-l-哌嗪乙醯胺(也稱為S-雷諾溱)、以及其藥用鹽及其混合物存在。除非另外指出，在說明書和實施例中所用的雷諾嗪血漿濃度是指雷諾嗪游離鹼。在pH~4時，用鹽酸滴定的水溶液中，雷諾嗪將大部分以其二鹽酸鹽形式存在。雷諾。秦，名為N-(2，6-二曱基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基哌。秦乙醯胺{也稱為1-[3-(2-曱氧基笨氧基)-2-羥基丙基]-4-[(2,6-二曱基苯基)-氨基羰基曱基]-哌嗪}，可作為外消旋混合物、或其對映體、或其對映體的混合物、或其藥用鹽而存在。雷諾。秦可按照美國專利No.4,567,264的描述進行製備(該專利說明書結合於此作為參考)，也可商購獲得。雷諾嗪的對映體可採用傳統方法學，如外消旋雷諾溱的色譜分離法或由手性前體重新合成synthesis)而獲得。"減少心動過緩或緩慢性心律不齊的有效劑量"是治療心動過緩或緩慢性心律不齊的雷諾。秦的劑量。"生理可接受pH"是指靜脈溶液的pH,其與遞送到人類患者是相容的。優選生理可接受pH的範圍為約4至約8.5,且優選約4至7。不受任何理論的限制，pH為約4至6的靜脈溶液的使用被認為是生理可接受的，因為體內的大量血液有效地緩沖這些靜月永溶液。"心血管疾病"或"心血管症狀"是指由例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、局部缺血、復發性局部缺血、心肌梗塞、STEMI和NSTEMI等)、心律不齊，心絞痛(包括運動誘發心絞痛、變異型心絞痛、賴、定型心絞痛、不穩、定型心絞痛、急性冠月永綜合症、NSTEACS等)、糖尿病和間歇性跛行所表現的疾病或症狀。這種疾病狀態的治療披露於各種美國專利和專利申請，包括美國專矛jNo.6,503,911和6,528,511、美國專矛J申i貪No.2003/0220344禾口2004/0063717中，其全部披露內容結合於此作為參考。"局部給藥"應定義為向傷口表面和鄰近的上皮遞送治療藥劑。"腸道外給藥"是通過注射向患者系統地遞送治療藥劑。"底物"是指通過特定酶進行代謝的化合物。"抑制劑"是指"減緩"底物代謝的化合物。抑制劑可以分成強、中和弱類。強抑制劑，例如包括安非4立酮、氟西汀、帕糹各西汀和套尼定，可導致血漿AUC值>5倍增加或清除率大於50%80%降低。中抑制劑，例如包括度洛西汀和特比萘芬，可導致血漿AUC值〉2倍增加或清除率50%80%降低。弱抑制劑，例如包括乙胺石典呋酮和西咪替丁，可導致血漿AUC值>1.25倍而<2倍增加或清除率20%-50%降低。"誘導劑"是指"加速"底物代謝的化合物。"廣泛的代謝者(extensivemetabolizer)"或EM是指對特定藥物的標準劑量具有正常響應的人群。"中度代謝者"或IM是指可能具有弱代謝者的問題但通常並不那麼嚴重的人群。"弱代i射者"或PM是指處理標準劑量藥物具有問題的人群，因為他們的基因不產生功能酶。根據藥物治療的類型，藥物可能不被足夠迅速地代謝，而標準劑量可產生過量劑量中所見的副作用。或者，這種人可能不產生足夠的酶以將其轉化成其活性形式，而標準劑量可能不具有任何療效。"過度代謝者(Ultrametabolizer)"或UM是指具有一種或多種產生酶的額外基因的人群，因此他們比正常情況產生更多的酶。UM產生的額外酶可以從體內過於迅速地代謝和清除藥物，而標準劑量不會產生治療益處。或者，額外酶可過於迅速;也卩誇藥物4t^i為其活性形式而標準劑量可累積達到毒性水平。"間歇性跛行"是指與外周動脈疾病有關的疼痛。"外周動脈疾病"或PAD是一類阻滯性(occlusive)外周血管疾病(PVD)。PAD影響心臟和大腦外部的動脈。最常見的PAD症狀是行走、爬樓梯或運動時髖部、大腿或小腿發生疼痛性痙攣。這種疼痛稱為間歇性跛行。當論及間歇性跛行症狀時，意在包括PAD和PVD兩種。反應。"可選的"和"可選地"是指隨後描述的事件或環境可以發生或者可以不發生，並且描述內容包括事件或環境發生的情況及其未發生的情況。例如，"可選的藥物賦形劑"是指所描述的製劑除了特定指明需要存在的那些之外，可以包括或者可以不包括藥物賦形劑，並且所描述的製劑包括存在可選賦形劑的情況和不存在它們的情況。"治療"是指對患者體內疾病進行的任何治療，包括1.預防疾病在主體(受治療者，subject)內發生，該主體可能易患該疾病4旦還-殳有i貪斷出患有該疾病；2.#卩制疾病，即制止疾病進一步發展；3.*抑制疾病的症4大；減輕疾病，即促〗吏疾病消退，或者減輕疾病症狀。"患者，，是哺乳動物，優選人類。術語"治療有效量"是指當向需要這種治療的哺乳動物給予時足以進4於有效治療(如下定義)的式I化合物的量。治療有效量將會根據所用治療藥劑的特定活性、患者的年齡、身體條件、其他疾病狀態的存在以及營養狀況進行改變。另外，患者可以接受的其他藥物療法將影響給藥者確定治療藥劑的治療有效量。如本文中所用的"藥用載體"包括任何以及所有的溶劑、分散介質、塗層、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。將這樣的介質和藥劑用於藥物活性物質在本領域中是廣為人知的。除了任何傳統介質或藥劑與活性成分不相容的情況之外，其在治療組合物中的應用被考慮在內。補充的活性成分也可^^引入到組合物中。"瞬時釋放"("IR，，)是指在體外迅速溶解且預想在胃裡或上胃腸道(uppergastrointestinaltract)中完全;容解和吸*1欠的製劑或劑量單位。通常，這種製劑在^合藥的30min內釋》文至少90%的活性成分。"緩釋"("SR")是指本文中所用的製劑或劑量單位在約6小時或更長的時間內在胃裡或胃腸道中》爰'f曼並持續地溶解和吸收。優選的緩釋製劑是那些雷諾嗪的血漿濃度表現出適合於如下所述每天給藥不超過2次、每次給藥2片或更少片的製劑。"異構體"是具有相同分子式的不同化合物。"立體異構體"是^U又在原子空間排列方式上不同的異構體。"對映體，，是相互之間呈不可重疊的鏡像的一對立體異構體。一對對映體的1:1混合物就是"外消旋"混合物。在合適的情況下，術i吾"(士)"用於標識外消S走混合物。"非對映異構體，，是具有至少兩個不對稱原子但相互之間不呈鏡^^的立體異構體。糹色只寸立體"f匕學(absolutestereochemistry)才艮才居Cahn-Ingold-PrelogR-S系統指定。當化合物是純對映體時，在每個手性碳處的立體化學可以通過R或S指定。絕對構型未知的拆分化合物(resolvedcompounds)才艮據它們在鈉D線波長處S走轉偏才展光平面的方向(右^走或左^走)而指定為(+)或(-)。術語"雷諾"秦或雷諾。秦的R-或S-對映體"是指這3種化合物中任何一種的游離石鹹或這3種化合物中的任何一種的酯或鹽。這3種化合物中的4壬何一種的酯或鹽可以是4旦不限於，在美國專利No.4,567,264中才是出的那些酯或鹽，該專利"i兌明書結合於此作為參考。術語"胰島素"是指來自任何物種(包括牛、綿羊、豬、馬、以及優選人類)以及來自任何來源(無論是天然的、合成的或重組的)的任何類型的胰島素。術語患者體內的"內源胰島素"是指由該患者胰腺中的胰島細胞產生的胰島素。術語"胰島素響應"主體是指a)患有胰島素水平不足的主體，其中所述主體能夠陽性(positively)響應月夷島素水平增強(這由月夷島素水平增強後主體血鬥唐7j^平下降明顯可見)，或b)患有不能正常響應胰島素(胰島素耐受性)的主體，其中所述主體陽性響應胰島素水平能夠增強(這由胰島素水平增強後主體血糖水平下降明顯可見)。術語"胰島素分泌缺陷"主體是指能夠在胰島細胞中產生胰島素但是其中胰島細胞釋放或生產胰島素減少的主體。術語現存抗衝唐尿病療法的"維持效應"是指降〗氐對增加或加強現存抗糖尿病藥劑劑量的需要。也指減少採用現存抗糖尿病藥劑的治療失效，由此降低對改變現存抗糖尿病藥劑或增加另一種抗糖尿病藥劑的需要。術語"增強胰島素分泌，，量是指足以增強胰島細胞分泌的內源胰島素水平的量。術語"抗糖尿病"藥劑是指防止或緩解糖尿病症狀的藥劑。術語"抗糖尿病療法"是指採用抗糖尿病藥劑治療的過程，其中所迷抗^f唐尿病藥劑如本文中定義。術語"糖尿病前期，，患者是指血並唐水平高於正常情況^f旦還未高至足以被診斷為糖尿病的患者或葡萄糖耐受性減弱的患者。術語"易患"糖尿病是指具有形成糖尿病的高度危險的人。本領J或中的才支術人員已知i午多風險因素。其中的一些因素包括]旦不限於，遺傳因素；超重(例如，體重指數(BMI)大於或等於25kg/m2);習慣性身體不活動、種族/民族(例如非裔美國人、西班牙裔美國人、美國本土人、亞裔美國人、太平洋島上居民)；先前確定的減弱禁食葡萄糖(fastingglucose)或減弱的葡萄糖耐受性、高血壓(例如，成年體內血壓大於或等於140/90mmHg);HDL膽固醇大於或等於35mg/dl;甘油三酸酯水平大於或等於250mg/dl;妊娠糖尿病或生產嬰兒超過9磅的病歷；和/或多嚢卵巢綜合症。參見，例如，"ReportoftheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus"和"ScreeningforDiabetes"DiabetesCare2002,25(1)，S5-S24。雷諾溱由於存在氨基和/或羧基或與其類似的基團能夠形成酸和/或鹼鹽。術語"藥用鹽"是指保持雷諾。秦生物效力和性質的鹽，而沒有生物活性的則是不需要的。藥用鹼加成鹽能夠由無機和有機鹼製備。由無機石鹹獲得的鹽僅以舉例的方式包括鈉、鉀、鋰、銨、鈣和鎂鹽。由有機鹼獲得的鹽包括但不限於，伯、仲和叔胺的鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代烯基胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)25胺、三(環烷基)胺、取代環烷基胺、二(耳又代環烷基)胺、三(取代環烷基)胺、環烯基胺、二(環烯基)胺、三(環烯基)胺、取代環烯基胺、二(取代環烯基)胺、三(取代環烯基)胺、芳胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、三雜環胺、其中胺上至少兩個耳又^、基不同且選自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、環烷基、取代環烷基、環烯基、取代環烯基、芳基、雜芳基、雜環基等組成的組的混合二胺和三胺。還包括其中兩個或三個取代基連同氨基氮形成雜環或雜芳基團的胺。合適胺的具體實例7f又以舉例的方式包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、緩血酸胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、月旦石鹹、甜菜石鹹、乙二胺、葡#唐胺、N-》克基葡糖胺、可可石威、"票p令、口底口秦、艱口定、嗎啉、N誦乙基口底口定等。藥用酸加成鹽可以由無機和有機酸製備。由無機酸獲得的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。由有機酸獲得的鹽包括乙臥復、丙酸、乙醇酸、丙酮&復、草酸、蘋果酸、丙二酸、^虎珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸等。如本文中所用的"藥用載體"包括任何以及所有的溶劑、分散介質、塗層、抗細菌和坑真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。將這樣的介質和藥劑用於藥物活性物質在本領域中是廣為人知的。除了任何傳統介質或藥劑與活性成分不相容的情況之外，其在治療組合物中的應用被考慮在內。補充的活性成分也可被引入到組合物中。本發明的方法本發明的方法是基於這個令人驚訝的發現，即雷諾漆及其對映體，尤其是R-對映體增強胰島分泌胰島素。胰腺分泌胰島素通過各種因素進行調節，其中最重要的是葡萄糖。葡萄糖代謝產生各種偶聯因子(couplingfactor),其調節與調控電活性以及與此相關的胰島素分泌通道活性。KATP通道的關閉，由於ATP-ADP比率增加所致，導致膜去極化而由此活化電壓依賴性4丐通道，其導致^,膜動作電位產生。去4及化作用導致在力夷島素分泌中發揮主要作用的細胞間鈣增加。因此，電活性變化是GSIS(葡萄糖-刺激的胰島素分泌)中的一個必要的中間步驟。不受本發明的理i侖束縛，以下5種，"兌中任一種可能有助於雷諾。秦或雷諾。秦的R-對映體增強GSIS的作用a)雷諾。秦或雷諾。秦的R-對映體通過抑制Ikatp和去板化(3-細胞並由此活化4丐通道，從而增加細胞內Ca++，隨後增加胰島素釋》丈。b)雷諾。秦或雷諾喚的R-對映體通過抑制一種或任何電壓門控的K+通道(Kvx，其中X表示2.1或2.2或3。K通道的各種異構體)和去極化p-細胞並由此活化4丐通道，從而增加細胞內鈣濃度隨後增加力夷島素釋》欠。c)雷諾。秦或雷諾，秦的R-對映體通過抑制Kvx通道而延遲由於葡萄糖誘導的Iratp抑制作用使(3-細胞產生的動作點位，從而增加細胞內釣的釋放並由此增加胰島素分泌。d)雷諾。秦或雷諾溱的R-對映體通過抑制I他以及通過降低ATP消耗而增加細胞間ATP的濃度，由此抑制Iratp，導致P-細胞去極化隨後活化鈣通道，從而增加細胞內鈣濃度隨後增加胰島素釋放。e)雷諾。秦或雷諾，秦的R-對映體通過抑制INa(峰值或稍後)而降低[Na+]！(細胞內鈉)，能夠間接降低0&++超載。f)雷諾，秦或雷諾。秦的R-對映體通過降低胰腺P-細胞功能障礙，功能障礙包括Na+和Ca^超載以及誘導(3-細胞凋亡和增加細胞死亡，可以增加慢性治療期間胰島素分泌。g)雷諾，秦或雷諾。秦的S-或R-對映體通過a-腎上腺素阻滯效應可以有助於增加力夷島素的分泌。在一個實施方式中，本發明提供一種用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予患者增強胰島素分泌量的雷諾溱或雷諾。秦的R-或S-對映體。在另一實施方式中，本發明提供一種用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予患者增強胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾嚷的R-對映體。在另一實施方式中，本發明提供一種用於減少給予胰島素響應和月夷島素分泌缺陷患者力夷島素的量和/或頻率的方法，該方法包括給予患者增強胰島素分泌量的雷諾嗪或雷諾，秦的R-對映體。在以上每一個實施方式中，患者優選是胰島素響應和胰島素分泌缺陷患者。該患者可以是糖尿病前期或者其他易患糖尿病的患者或者是已經患有II型糖尿病的患者。R-對映體的特定性質如先前所提及，本發明的方法可以採用雷諾噢或雷諾嗪的R-或S-對映體實施。然而，R-對映體的各種特異性質4吏這種化合物令人驚訝地並獨特地得到適用。如實施例4中的討^r和圖4中的描述，R-對映體在葡萄糖響應而增強胰島素分泌方面顯著地更為有效。因此，可以預期，採用比雷諾嗓或雷諾嗪的S-對映體所需劑量更低的R一對映體劑量就可能達到所需的療凌文。另夕卜，R-對映體也展示出比雷諾溱或雷諾"秦S-對映體更好的藥物代謝動力學優勢。雷諾。秦對CYP2D6的抑制作用在右美沙芬(dextromethorphan)的強代謝者中進行了評價。研究表明，雷諾嗜^和/或代謝物部分抑制CYP2D6。雷諾。秦與CYP2D6代謝的其他藥物例如三環抗抑鬱藥和抗津奮神病藥聯合4吏用，還沒有進4亍正式研究，但是在雷諾。秦存在下需要的其他藥物劑量要比通常處方所開的劑量低。雷諾。秦能夠抑制CYP2D6活性，由此那些主要被這種酶代謝的藥物如三環抗抑鬱藥和某些抗精神病藥的代i射作用就會減弱而暴露於這些藥物就會增加。當共同給予雷諾。秦時，這種藥物的劑量或許就不得不降4氐。細胞色素P450(CYP)通常包含負責藥物氧化代i射的主要酶。CYP同工酶CYP2D6尤其在人群中具有很寬範圍的活性，個體之間的代謝速率相差超過IO，OOO倍。大多數個體是強代謝者(EM),能夠廣泛地代謝CYP2D6的底物，而7~10%的高加索人個體是弱代謝者(PM)，不產生功能性CYP2D6酶。在所有人群中，包4舌亞裔和非裔美國人，弱代謝者佔2%10%。DNA多態性已經在i牛多CYP同工酶編碼基因中識別，導致在藥物清除方面產生了個體之間的較大變異。CYP2D6代謝大量的臨床所用藥物，而導致代j射活性水平發生變異的CYP2D6同工酶的遺傳變異在某些情況(settings)中具有臨床重要性。由於基因多態性導致的臨床效應的精確性質取決於所討_淪藥物和所表達的特異性29變異的等位基因，因為個體變異導致了具有一定範圍的酶活性水平的不同表型。在藥物代i射方面，個體間的變異性在預測劑量、安全和藥物效能方面4是出了4兆戰。例如，藥物^it動力學因素，以及主體間藥物代謝動力學主要變異性，都被推薦作為哌醋甲酯治療失敗情況的因素。[DeVane,etal.,JournalofClinicalPsychopharmacology，20(3),347(2000)]。缺乏多態性藥物代謝酶表達的個體(通常稱為"弱代謝者"或PM)如果藥物;波那些多態酶^^射，則那些藥物將會具有更高的藥物暴露，這可能導致相對於給予相同劑量的中代謝者和強代謝者(EM)主體產生》文大的藥理學或增強的副作用。可^^^U也，如果多態酶形成有助於藥物活性的特殊^^射物，則在EM和PM患者中或i午7見察到不同的-丈能分布。[Gibbs，etal.,DrugMetabolismandDisposition34(9)，1516-1522(2006)]。在涉及藥物代j射的所識別的多態酶中，CYP2D6祐汄為是最重要的多態酶之一，底物特異性典型地具有許多新的化學個體(chemicalentity)。在臨床使用中的所有藥物估計20%25%都至少部分地被CYP2D6代i射。CYP2D6PM在人群中的頻率取決於種族，據淨艮道是約1%的亞洲人和5%10%的高加索人。[Gibbs，etal.,DrugMetabolismandDisposition34(9),1516-1522(2006)]。這種酶主要的由肝表達控制著口服藥物給予後的首次代謝(firstpassmetabolism),而低水平的腸表達並未顯示出重要性。各種研究已經表徵出EM和PM主體中的曲線(AUC)下CYP2D6多態性對底物面禾只(substratearea)的#》口向。CYP2D6的已知心血管藥物底物包括]旦不限於抗心律不齊類乙胺石典呋酮、恩卡胺、氟卡胺、利多卡因和美西律；抗高血壓類卡託普利(曱巰丙脯酸)、可樂定、異喹胍、胍生(gaunoxan)、茚石黃苯醯胺、N-丙基阿馬林、普魯卡因胺、丙胺苯丙酮和鷹爪豆石鹹(spartein);P-阻滯類烯丙洛爾、比索洛爾、丁呋洛爾、布4i洛爾、卡維地洛(carvedilol)、拉貝洛爾、美託洛爾、吲咮洛爾、普萘洛爾(propanolol)和漆嗎咯爾；4丐通道阻滯類桂利。秦、氟桂。秦、尼莫地平、尼群地平和哌克昔林；和#元#唐尿病藥類苯乙乂又胍。儘管弱代i射者表現型已知是由兩種導致功能性CYP2D6蛋白缺乏的無效等位基因(nullalleles)所致。在具有功能性等位基因的個體中巨大的變異性仍然有大多數無法解釋。許多藥物相互作用是由於CYP酶的抑制作用(例如對相同酶結合位點的竟爭)或誘導作用(增強的酶蛋白合成)所致。與其他CYP同工酶不一樣，CYP2D6不^皮認為是可"i秀導的(例如，通過藥物如利福平(riampicin))。然而，其經受抑制作用。一些藥物如帕絡西汀(paroxetine)很強地抑制CYP2D6以至高達80%的EM被"轉化"成PM,即顯著降低了代謝CYP2D6底物的能力。其他強CYP2D6抑制劑包括氟西汀、特比萘芬和曱硫噠嗪。弱抑制劑包括三環抗抑肩卩藥物#口西酞普蘭(citalopram)。31一存殳而言，PM具有更高的母體藥物(parentdrug)濃度，而<吏用標準劑量就有可能發展為的有毒濃度。在一些情況下，當CYP2D6代謝物比母體更具有活性時，藥物藥效降低就會因為活性代謝物生成減少而出現。超快代謝者消除CYP2D6底物非常迅速而使用標準劑量不可能達到治療濃度。因此，藥物在使用中具有很強的優勢是呈現CYP2D6抑制作用的降j氐。當^合予患有一種或多種心血管疾病或心臟病症一犬的患者時，這些藥劑的使用降低患者中個體間變異，並降低弱代i射患者中可能的不良事件。當^^患者開出用於心血管症狀的組合藥物處方時，尤其是當組合藥物由CYP2D6代謝時，CYP2D6抑制作用的降低也可以降低在患者中所見的個體間差異，並降低弱代謝患者中可能的不良事件。如實施例6和7中的討;侖，雷諾"秦的R-對映體已經證實對CYP2D6的抑制作用相比雷諾漆或雷諾。秦S-對映體達到顯著更低的程度。由於R-對映體在其增強葡萄糖誘導胰島素分泌的有關方面增強的能力和其在抑制CYP2D6方面降低的能力都展示出令人驚訝的優勢，一方面，本發明提供一種用於治療患有一種或多種心血管疾病或心血管疾病症狀的患者的方法，該方法降j氐了由CYP2D6酶可能的功能障礙產生的不良事件和/或藥物間相互作用，其包括給予這些患者雷諾嗪的R-對映體。自身表現出患有一種或多種心血管疾病狀況(events)或症狀的患者包括但不限於，針對以下一種或多種病症進行治療的患者心絞痛(包i舌穩、定型心絞痛、不穩、定型心絞痛(UA)、運動i秀導的心絞痛、變異型心絞痛)、心律不齊、間歇性跛行、心肌梗塞(包括STEMI和非-STE心肌梗塞(NSTEMI))、心力衰竭(包括阻滯性(或慢性)心力衰竭、急性心力衰竭)、或者復發性局部缺血。採用本發明方法可治療的其他病症包括]旦不限於，心力衰竭，包4舌充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心力幾梗塞等；心#:不齊，包括治療室上性心動過速如心房纖維性顫動、心房樸動、AV結折返性心動過速、房性心動過速，和室性心動過速(VT),包4舌特發性室性心動過速、心室纖維性顫動、預激症候群和尖端4醜轉型室性心動過速(TdP),心絞痛，包括運動i秀髮心絞痛、變異型心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、急性冠脈綜合症等，以及外周動脈性疾病，包4舌間|;欠')"生3皮4亍。S-對映體的特異性質儘管R-對映體高度適用於本發明的方法中，但是也應該注意律不齊藥劑。如實施例8、9和10中的討論，雷諾噢的S-對映體是比R-對映體或外消旋雷諾噢更具效力的晚鈉通道、IK1、h-AR和卩2-AR的抑制劑。因此，S-對映體是比R-對映體或外消旋雷諾喚更強的和更好的潛在抗心絞痛和抗心4聿不齊藥物。由於兩種對映體的性質不同，本發明另一方面，^是供的劑型包含不等量的雷諾溱R-和S-對映體。這種非外消旋體組合的優點在於通過變化S-或R-對映體的量，本領域的技術人員就能夠製備具有更好的療歲丈用於治療"爽島素擊夾乏患者、或患有心血管疾病的患者、或患有這兩種病症的患者的製劑。另一方面，基於S-只於映體在其對心血管適應症(cardiovascularindication)增加的效果方面表現出令人驚訝的優點，本發明4是供一心血管疾病或心血管疾病症狀的患者的方法，該方法降低了不良事件，包括給予這些患者治療有效的最低劑量的雷諾。秦S-對映體。共同給藥根據本發明，雷諾嗪或雷諾嗪的R-或S-對映體能夠與另一種抗糖尿病藥劑組合使用，或與多於一種的抗糖尿病藥劑組合使用，以治療需要治療的患者的糖尿病和/或改進血糖控制。化合物可單獨給予，或者可在單一製劑中，例如作為片劑、膠嚢、糖漿、溶液，以及與控釋製劑進行組合。每種藥劑的劑量將根據疾病的嚴重程度、給藥頻率、具體藥劑和所採用的組合、以及其他主治醫療從業者所考慮的其他常規因素進行變化。因此，在另一實施方式中，本發明提供一種用於治療胰島素響應和胰島素分泌缺陷的患者的方法，該方法包括組合至少一種抗糖尿病藥劑給予患者增強胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾。秦的R-對映體。在另一實施方式中，本發明提供一種用於維持患者體內抗糖尿病療法療效的方法，其中該方法包括組合抗糖尿病藥物給予患者增強月夷島素分泌量的雷諾。秦或雷諾，秦的R-對映體。在另一實施方式中，本發明提供一種組合物，其包含增強胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾。秦R-對映體以及至少一種抗糖尿病藥劑。在另一實施方式中，本發明還提供一種方法，其包括共同給藥增強胰島素分泌量的雷諾。秦或雷諾。秦的R-對映體和至少一種抗糖尿病藥劑。共同給藥能夠是單一製劑形式(用藥用賦形劑組合例如雷諾。秦或雷諾。秦的R-對映體和另一種抗糖尿病藥劑，可選地在設計用於獨立控制各自釋放速率和持續期的不同賦形劑混合物中隔離兩種活性成分)或者是通過包含活性藥劑的單獨製劑進4於獨立給藥。"共同給藥"進一步包括同時給藥(同時給予雷諾，秦或雷諾"秦R-對映體和其他抗泮唐尿病藥劑)和差時糹會藥(timevarieddministration)(與其他抗糖尿病藥劑給藥時間不同的時間給予雷諾。秦或雷i若。秦R-對映體)，只要在至少部分重疊的時間內雷i若。秦或雷諾嗪R-對映體和其他抗糖尿病藥劑以治療有效濃度在血漿中存在。因此，在某些方面，雷諾。秦或雷諾。秦R-對映體和(一種或多種)抗糖尿病藥劑能夠在單一製劑中給予。在某些其他方面，雷諾。秦或雷諾。秦R-對映體和(一種或多種)抗糖尿病藥劑能夠單一地但同時進行給予。在某些其他方面，雷i若。秦或雷i若嗪R-^"映體和(一種或多種)抗糖尿病藥劑能夠單一地但按序進行給予。在某些方面，所述抗糖尿病藥劑選自磺醯脲、DPP-IV抑制劑、雙胍類、塞哇烷二酮、oc-葡萄糖苷酶抑制劑、腸降血糖素類似物、PPARy調節劑、雙重PPARa/y;敫動劑、RXR調節劑、SGLT24中製劑、aP2抑制劑、胰島素壽文化劑、PTP-IB抑制劑、GSK-3抑制劑、DP4抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素、美格列奈、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑和胰澱素類似物組成的組。磺醯脲的實例包括但不限於，甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列甲溱、格列美脲、格列齊特、格列壹酮等。雙胍類的實例包括^旦不限於二甲雙胍、苯乙雙胍等。美格列奈的實例包括但不限於，瑞格列奈、那格列奈等。PPARy調節劑35的實例包括但不限於，噢唑烷二酮類(thiazolidinediones)如羅格歹'J酮、吡衝各列酮、特洛格列氮酮等。a-葡萄糖苷酶抑制劑的實例包括但不限於米才各列醇、阿卡波糖等。腸降血糖素類似物的實例包括但不限於艾塞那肽。DPP-IV抑制劑的實例包括但不限於維格列汀、西他列汀等。胰澱素類似物的實例包括但不限於普蘭林肽。在某些優選的方面，本發明提供一種組合物，其包含增強胰島素分泌量的雷諾嗪或雷諾。秦R-對映體和至少一種抗糖尿病藥劑，其中所述藥劑選自二甲雙胍、苯乙雙胍、丁雙胍、氯石黃丙脲、才各列派特(glisoxepid)、格列本脲、醋磺己脲、氯碌丙脲、甲磺冰片脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列曱嗪、格列美脲、格列齊特、格列喹酮、4各列己脲、phenbentamide、曱磺環己脲、特洛格列氮酮、吡格列酮、羅糹各列酮、米才各列醇、阿卡波#唐、艾塞那肽、維才各列汀、西他列汀、瑞格列奈、普蘭林肽和那格列奈組成的組。效用試驗和給藥總體效用本發明的方法適用於增強"夷島素響應和胰島素分泌缺陷的患者體內葡萄4唐刺激的胰島素分泌。本方法關於雷i若。秦的R-對映體也得到4吏用，其可有效治療哺乳動物各種疾病狀態，例如心力衰竭(包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、局部缺血、復發性局部缺血、心肌梗塞、STEMI和NSTEMI等)、心#:不齊、心絞痛(包括運動i秀髮心絞痛、變異型心絞痛、穩、定型心絞痛、不穩、定型心絞痛)、急性冠脈綜合症、NSTEACS等，糖尿病，以及間歇性跛行。藥物組合物和糹會藥雷諾"秦或雷諾。秦的R-或S-對映體通常以藥物組合物形式進4亍給予。本發明因此提供藥物組合物，其包含作為活性成分的雷諾喚、或其藥用鹽或酯、以及一種或多種藥用賦形劑、載體，包括惰性固體稀釋劑和填料、稀釋劑，包括無菌水溶液和各種有機溶劑、增溶劑和佐劑。雷諾嗪可以單獨給予或與其他治療藥劑組合給予。這種組合物在製藥l支術領域內以眾所周知的方式製備(參見，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,MacePublishingCo.，Philadelphia,PA17thEd.(1985)and"ModernPharmaceutics",MarcelDekker,Inc.3rdEd.(G.S.Banker&CT.Rhodes,Eds.)。雷諾。秦或雷諾,的R-或S-對映體可以通過任何給予具有相似功效藥物的可接受方式以單劑量或多劑量給予，例如，按照引入作為參考的那些專利和專利申請的描述，包括直腸、口腔、鼻內和皮月夫^各徑、通過動月永內注射、靜脈內、腹月莫內、腸道外、月幾肉內、皮下、口力l、局部用藥、作為吸入劑，或經由灌輸或塗層器件如支架，例如，或動月永插入圓筒形聚合物。栓劑、懸浮液、皮下製劑(Sub-Q)和局部用藥(topical)栓劑、懸浮液、皮下製劑和局部製劑的典型實例如下栓劑，包含25mg活性成分的每一栓劑可如下配製成分襯活性成分25mg力口飽和脂肪酸甘油酯至2,000mg將活性成分通過No.60目U.S.篩並懸浮於先前用必需的最4氐熱量熔融的飽和脂肪酸甘油酯中。然後，將混合物傾入標準2.0g容量的栓劑模子中並使之冷卻。懸浮液，每5.0mL劑量包含50mg活性成分，可如下配製:成分活性成分50mg黃原膠4.0mg羧曱基纖維素鈉11%微晶纖維素50mg蔗糖1.75g苯曱酸鈉10.0mg香口未劑和染料適量(q.v.)力口糹屯水至5.0mL活性成分、蔗闢唐和黃原月交進4亍4參混，並通過No.10目U.S.篩，然後與先前在水中製成的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的溶液混合。苯甲酸鈉、香p未劑和染料用一些水稀釋並在攪拌下加入。然後加入足量的水而達到所需的體積。皮下製劑可:^下配製成分短活性成分5.0mg穀物油具有以下組成的局部製劑可進^f亍配製:成分短(g)活性成分0.210司盤(Span)602.0吐溫(Tween)602.0礦物油5.0礦脂0.10羥基苯甲酸曱酯0.15羥基苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化羥基0.01茴香醚)水足量(q.s.)至100所有以上的成分，除水以外，進4於混合併在〗覺4半下加熱至60。C。然後在60°C劇烈攪拌加入足量的水以乳化這些成分，然後加入水足量(q.s.)至100g。口月良製劑口服給予是雷諾。秦和雷諾。秦R-或S-對映體給予的優選路徑。糹合予可以經由月交嚢或腸衣包覆片劑(entericcoatedtablet)等進4亍。在包含雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對映體的藥物組合物的製備中，活性成分通常通過賦形劑稀釋和/或在這種能夠以月交嚢、藥嚢(sachet)、紙或其他容器形式的載體內包封。當賦形劑作為稀釋劑時，其可以是固體、半固體或液體物質(如上述)，可以用作活性成分的J某介物(vehicle)、載體或介質。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉末、錠劑、藥嚢(sachet)、膠嚢、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、例如含高至50wt。/。活性化合物的軟膏、軟硬凝膠膠嚢、無菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。膠嚢和片劑的典型實例如下包含以下成分的硬凝膠膠嚢可進行配製成分用量(mg/膠嚢)活性成分30.0澱粉305.0硬脂酸4美5.0以上成分進行混合併填充到硬凝月交膠嚢中。39片劑採用以下成分可以製備:tableseeoriginaldocumentpage40活性成分、澱粉和纖維素經過No.20目U.S.篩並徹底混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液與獲得的粉末混合，然後經過16目U.S.篩。如此生成的顆粒在50~60。C下乾燥並經過16目U.S.篩。羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石預先經過No.30目U.S.篩，然後添加到顆粒中，混合後在壓片機上壓製成片，每片重120mg。合適賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽(酯)、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、樣i晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿和曱基纖維素。製劑能夠另外包括潤滑劑如滑石、硬脂酸《美和礦物油；潤溼劑；乳化和懸浮劑；防腐劑如甲基和丙基羥基苯甲酸酯；甜p未劑；和香。未劑。為了製備固體組合物如片劑，主要活性成分與藥物賦形劑混合以形成包含本發明化合物的均勻混合物的固體預製組合物。當稱這些預製組合物為均勻時，其意指活性成分均一地分散於整個組合物中，而使組合物可以易於再分成等效單位劑型如片劑、丸劑和膠嚢。本發明的片劑或丸劑可以進行包覆或其它進行複合以提供一種能夠延長作用優點的劑型，或保護不受胃中酸性條件的影響。例如，片劑或丸劑能夠包含內部劑量和外部劑量組分，後者以前者的包封形式存在。兩種組分能夠通過抵禦胃中崩解(disintegration)而使內部組分完好地穿過而進入十二指腸或者延緩釋放的腸包衣層(entericlayer)得以分開。各種物質可用於這種腸包衣層或塗層，這樣的材料可包括與這樣的材料如蟲膠、十六醇和纖維素乙酸酯在一起的多種聚合f復和聚合酸的混合物。^v或噴灑製劑吸入或噴灑製劑包括藥用的含水或有機溶劑中的溶液和懸浮液、或其混合物以及4分末。液體或固體組合物可以包含如前所描述的合適的藥用賦形劑。優選組合物經由口服或鼻吸入路徑給藥實現局部或系統作用的給藥。在優選的藥用溶劑中的組合物可以通過使用惰性氣體進行霧化。霧化的溶液可以直4妄乂人霧化裝置吸入或霧化裝置可以連"f姿到面罩帷罩(facemasktent)、或間萄欠正壓呼p及才几上。溶液、懸浮液或粉末組合物可以以合適方式遞送製劑的裝置，優選口腔或鼻腔給藥。乾粉吸入製劑的典型實例可製備成包含以下組分成分wt%活性成分5乳糖95活性成分與乳糖混合，並將混合物加入到乾粉吸入器具中。腸道外給藥給藥的一種方式是腸道外給藥，特別是注射給藥。本發明新組合物可以通過注射給予的形式引入包括採用香油、穀物油、棉籽油或花生油、以及酏劑、甘露醇、葡萄糖或無菌水溶液、及類似藥物々某介物的含水或油懸浮液或乳液。鹽水中的水溶液傳統上也用於注射，但是在本發明的情況下不被優選。乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等(和其合適的混合物)、環糊精衍生物、和植物油也可以採用。例如，通過採用塗層如卵磷脂，通過維持分散情況下的所需粒徑和-使用表面活性劑而能夠維持合適的流度。通過各種抗細菌和抗真菌藥劑例如，羥基苯曱酸類(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸、工汞好d戈水楊酸鈉等可以帶來對樣i生物的抑止作用。無菌可注射溶液通過將本發明化合物以所需的劑量與以上列舉的各種其他成分一起按需要加入到合適的溶劑中，接著進行過濾和滅菌而進行製備。一^&而言，分散體通過將各種滅菌的活性成分加入到無菌媒介物中而製備，無菌媒介物包含基本分散體介質和來自以上列舉那些中的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末情況下，優選的製備方法是真空乾燥和凍幹技術，這些技術產生活性成分加上任〗可由其先前無菌過濾溶液製成的附加的所需成分的4分末。42具有以下組成的可注射製備物的典型實例可進行製備:tableseeoriginaldocumentpage43IV給藥和支架雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對映體的靜脈製劑經由如下無菌填充方法生產。在合適的容器中，將所需量的葡萄糖單水合物以約78%最終物料重量溶解於注射水(WFI)中。在連續攪拌下，將所需用量的雷諾。秦游離鹼加入葡萄糖溶液中。為了有利於雷諾。秦的溶解，溶液pH採用O.IN或1N鹽酸溶液調節到目標值3.883.92。另夕卜，0.INHC1或1.0NNaOH可以用於最後將溶液pH調節至目標值pH3.883.92。雷諾。秦溶解後，物料用WFI調節至最後的重量。一旦確定工藝過程中的規格條件已滿足，雷諾嗪或雷諾嗪R-或S-對映體本體〉容液通過兩種0.2pm無菌過濾器進4亍無菌過濾而滅菌。隨後，將無菌雷諾,或雷諾。秦R-或S-對映體本體溶液無菌填充到無菌玻璃瓶中並採用無菌塞子進行無菌封塞。封塞的小瓶然後用清潔的翻蓋名呂(flip-topaluminum)密去於。雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對映體可以根據本發明披露內容採用本領域中4支術人員已知的方法，通過例如擴散作用而灌注到支架中，或者例如以;疑月交形式塗覆到支架上。單位劑型組合物優選以單位劑型進行配製。術語"單位劑型，，是指適合作為人類主體和其他哺乳動物單位劑量的物理離散單^f立，每一單位包含計算產生所需治療效果的預定量的活性物質，其聯合合適的藥物賦形劑(例如片劑、膠嚢、針劑)。雷諾嗪或雷諾溱R-或S-對映體在很寬的劑量範圍是有效的，並且一般是以藥物有效量進行給予。優選對於口服給予，每一劑量單位包含10mg至3g雷"i若，秦或雷諾。秦R-或S-只十映體，更優選10mg至2g雷i若n秦或雷i若。秦R-或S-對映體，更優選10mg至1500mg，更優選10mg至1000mg，更優選10mg至700mg，而對於腸道夕卜給予，優選10mg至700mg，更優選約50mg至200mg。然而，應該理解到，實際給予的雷i若、秦或雷i若R-或S-對映體的量將由醫師根據相關環境，包括所治療的病症、所選的給予路徑、糹合予的實際化合物和其相關活性、患者個體的年齡、體重和響應、患者症狀的嚴重度等決定。單^立劑型典型地每日一次、兩次、三次或四次給予。單位劑型可以在々反前、々反中或々反後糹聶取。快速釋放和緩釋在一個實施方式中，雷諾。秦或雷諾口秦R-或S-對映體如此配製從而在給予患者後提供活性成分的快速、緩釋或延遲釋放，尤其是採用本領域已知方法的緩釋製劑。除非另外指出，在本說明書和實施例中所採用的雷諾。秦血漿濃度是指雷諾，秦或雷諾溱R-或S-對映體游離石鹹。口服給予的控釋藥物遞送系統包括滲透泵(osmoticpump)系統和包含聚合物塗覆藥池(々者庫，reservoir)的系統或藥物-聚合物基質製劑的溶解系統。控釋系統的實例在美國專利No.3,845,770;4,326,525;4,902,514和5,616,345中鄉合出。44可以設想，如此配製雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對映體而提供快速和緩釋或延遲釋放的組合。在該實施方式中，緩釋或控釋核(core)可以被瞬時釋放層覆蓋。這類型的製劑是有利的，因為其能夠在大量膳食前月l用/人而立即響應提供增強的胰島素分泌並隨後進行緩釋。這類型塗層和核製劑也可以用於製備包括一種或多種如上討論的抗4唐尿病藥劑的製劑。本發明方法中適用的另一製劑採用經皮膚遞送裝置("貼劑(patch)")。這種皮膚貼劑可以用於以可控劑量提供本發明化合物的連續或不連續浸入。用於遞送藥物藥劑的皮膚貼劑的製備和使用在本領域中是眾所周知的。參見例如，美國專利No.5,023,252、4，992,445和5,001，139。這種貼劑可以製成連續的、月永動式(pulsatile)的，或者4姿需遞送藥物藥劑。本發明優選的緩釋製劑優選以含該化合物和部分中和的pH-依賴性粘結劑(其控制在胃中(典型地約為2)和腸中(典型地為約5.5)的整個pH值範圍內的含水介質中的溶解速率)的直接混合物的壓縮片劑形式。緩釋製劑的實例4皮露於美國專利6,303,607、6,479,496、6,369,062和6,525,057中，其全部4皮露內容結合於此作為參考。為了提供雷諾。秦或雷諾。秦的R-或S-對映體的緩釋，一種或多種pH-依賴性粘結劑被選擇用於控制該化合物的溶解分布，從而使製劑通過胃和腸道時緩慢並連續地釋放藥物。(一種或多種)pH-依賴性粘結劑的溶解控制能力在緩釋製劑中尤為重要，因為緩釋製劑包含每日給予兩次的足量化合物，如果化合物釋方文過快("劑量傾洩"(dose-dumping)，可能會產生不當的副作用。45因此，適用於本發明的pH-依賴性粘結劑是那些抑制藥物在其滯留在胃(其中pH值低於約4.5)期間從片劑中快速釋放的粘結劑，而這些粘結劑在下部腸道中(其中pH值一般大於約4.5)促進治療量的化合物乂人劑型中釋》文出來。在製藥領域已知作為"腸包衣(enteric)"的粘結劑和塗層製劑的許多物質都具有所需的pH溶解性質。這些物質包4舌酞酸書f生物如乙》希基聚合物和共聚物的酞酸書f生物、羥基烷基纖維素、烷基纖維素、醋酸纖維素、羥基烷基纖維素乙酸酯、纖維素醚、烷基纖維素乙酸酯及其部分酯、以及低級烷基丙烯酸和低級烷基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，及其部分酯。能夠結合該化合物使用而產生緩釋製劑的優選pH-依賴性粘結劑物質是曱基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物是曱基丙烯酸與中性丙烯酸酯或甲基丙歸酸酯如丙蹄酸乙酯或甲基丙烯酸曱酯的共聚物。最優選的共聚物是曱基丙烯酸共聚物，C型，USP(其是曱基丙烯酸和丙烯酸乙酯具有46.0%和50.6%的甲基丙烯酸單元的共聚物)。這種共聚物可以作為EudragitL100-55(4分末)或L30D-55(30%水中分散體),人R6hmPharma商購獲得。其他可以單獨4吏用或結合到控制釋放製劑劑型中的pH-依賴性粘結劑物質包括羥基丙基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、纖維素乙酸酞酸酯(celluloseacetatephthalate)、聚乙烯乙酸敗酸酉旨(polyvinylacetatephthalate)、聚乙烯吡咯烷酮酞酸酯等。一種或多種pH-依賴性粘結劑可以在口服劑型中用緩釋製劑中。應該注意到，pH-依賴性粘結劑和粘度增強劑如羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯等，自身不能提供所確定的pH-依賴性粘結劑提供的所需;容解控制。PH-非依賴性粘結劑可以以約lwt。/。至約10wt%,優選約lwt。/。至約3wt。/。而最優選約2.0wt。/。的量存在於本發明製劑中。如表1中所示，雷諾。秦或雷諾。秦R-或S-對映體在pH超過約6.5的水溶液中是相對不可溶的，而在pH低於約6時溶解度開始顯著增加。表1tableseeoriginaldocumentpage47增加製劑中pH-依賴性粘結劑含量會降低典型地在胃中發現的pH低於約4.5的pH下化合物從製劑中緩釋的釋放速率。通過粘結劑形成的腸衣(腸包衣)〉餘層專交不易溶，而在pH高於4.5時的相對釋放速率增加，其中化合物的溶解度較低。適當選擇pH-依賴性粘結劑允許在高於pH4.5時化合物從製劑中更快的釋放速率，同時大大影響在低pH時的釋放速率。粘結劑的部分中和有利於將粘結劑轉化成乳膠，如同在單個顆粒周圍形成的膜。因此，pH依賴性粘結劑的類型和用量以及部分中和組合物的用量經過選擇以嚴才各控制化合物從製劑中的溶解速率。本發明的劑型應該具有足以產生緩釋製劑的量的pH-依賴性粘結劑，化合物從這種製劑中釋放的速率可以得到控制，使得在低pH值(低於約4.5)時溶解速率顯著減緩。在甲基丙烯酸共聚物，C型，USP(EudragitL100-55)的情況下，pH-依賴性粘結劑的合適用量為5%15%。pH-依賴性粘結劑典型地是具有約1%至約20%的甲基丙烯酸羧基^皮中和的粘結劑。然而，優選中和程度為約3%至6%。緩釋製劑也可以包含與化合物和pH-依賴性粘結劑直接摻混的藥物J3武形劑。藥用賦形劑可以包括例如pH-依賴性粘結劑或成膜劑如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、中性聚(曱基)丙烯酸酯(例如，以商標名EudragitNE由R6hmPharma銷售的曱基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物)、澱粉、明膠、糖類、羧甲基纖維素等。其他有用的藥物賦形劑包括稀釋劑如乳糖、甘露醇、幹澱粉、樣i晶纖維素等；表面活性劑如聚氧乙烯失水山梨醇酯(polyoxyethylenesorbitanester)、山梨醇酯等；和著色劑,口芳香劑。潤滑劑(如滑石和硬脂酸鎂)和其他片劑助劑，也可選存在。本發明的緩釋製劑的活性化合物含量為約35wt。/。至約95wt%或更多，約50wt。/。至約95wt。/。或更多，更優選約70wt。/。至約90wt%，且最優選約70wt。/。至約80wt。/。；pH依賴性粘結劑含量為5%至40%,優選5%至25%,更優選5%至15wt%;而劑型的其餘部分包括pH-依賴性粘結劑、填#+和其他可選賦形劑。本發明一種特別優選的緩釋製劑如下表2中所示。表2tableseeoriginaldocumentpage49本發明的緩釋製劑按照如下進行製備化合物和pH-依賴性粘結劑和任何可選的賦形劑進行直接混合(幹混)。幹混的混合物然後在強鹼水溶液存在下噴到混合的粉末中的造粒。使顆粒乾燥、篩分，與可選的潤滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)混合，並壓製成片。優選的強石鹹水溶液是水中(可選地包含高達25%的水-可混溶性溶劑如低級醇)鹼金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀，優選氫氧化鈉)的溶液。出於識別、遮掩味道以及為了改善吞咽方便性，所得的片劑可以用可選的成膜劑進行塗層。成膜劑典型的存在量為片劑重量的2%至4%。合適的成月莫劑在本領域內是眾所周知的，包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸酯共聚物(二曱基氨基乙基甲基丙烯酸酯/曱基-丁基甲基丙烯酸酯共聚物-EudragitE-R6hmPharma)等。這些成膜劑可以可選地包含著色劑、增塑劑和其他附加成分。壓縮的片劑優選具有足夠的硬度以維持8Kp的壓縮度(compression)。片劑尺寸將主要依賴於片劑中化合物的量。片劑將包含300至1100mg的化合物游離石威。優選片劑將包含化合物游離鹼的量為楊600mg、650850mg和9001100mg。為了影響溶解速率，含化合物4分末溼混的時間要進4亍控制。優選總粉末混合時間，即粉末暴露於氫氧化鈉溶液的時間，將為1至10min，優選2至5min。成粒之後，顆粒乂人成粒才幾中衝齊出而置於流化床乾燥器中於約60°C下乾燥。已經發現，當該化合物作為其游離石鹹使用，而不是作為更常見藥用二鹽酸鹽或另一種鹽或酯時，這些方法產生的緩釋製劑在給予之後提供化合物的較低峰值血漿水平和仍有效的血漿濃度長達12h或更多。游離鹼的使用提供至少一個優點片劑中化合物的比例能夠增加，因為游離鹼的分子量僅為二鹽酸鹽分子量的85%。按照這種方式，有效量的化合物的遞送能夠實現而同時限制劑量單位的物理尺寸。特異於R-對映體的單位劑型靜脈備一方面，本發明l是供一種靜脈(IV)溶液，其包含所選濃度的R-雷諾。秦。具體地，IV溶液優選包含約1.5至約3.0mgR-雷i若"秦/mL藥用水溶液，更優選約1.8至約2.2mg,甚至更優選約2mg。口應斜浙在一個實施方式中，R-雷諾。秦的製劑是口服製劑。在一個實施方式中，R-雷諾溱的口服製劑是片劑。在一個實施方式中，R-雷諾。秦的片劑高達500mg。在優選的實施方式中，R-雷"茗、秦片劑為375mg,和/或500mg。雷i若。秦口月良製劑詳盡i也在美國專利No.6，303，607和美國爿^開No.2003/0220344中進行了討論，該兩篇文獻的全部內容結合於此作為參考。本發明的口服緩釋R-雷諾。秦劑量製劑在24h內給予1次、2次或3次，從而維持血漿雷諾。秦水平高於治療閾值水平並低於最大耐受水平，4尤選為患者體內約550至7500ng鹼/mL的血漿7jc平。在優選的實施方式中，雷諾喚血漿水平為約15003500ng,鹹/mL。為了實現優選的血漿雷諾漆水平，優選本文中描述的口服R-雷諾噪劑型每日給予1次或2次。如果劑型每日給予兩次，則優選口服R-雷諾。秦劑型以大約12小時間隔進行給予。除了以控制血漿雷諾奉水平的方式配製和給予本發明的口服緩釋劑型之外，最小化峰值和低谷血漿雷諾嗪水平之間的差值也是重要的。在初始消化該劑型後，峰值血漿雷諾嗪水平典型地在30min至8h或更長的時間內達到，而^氐谷血漿雷諾。秦水平在約下一次計劃的劑型的消化時間達到。優選本發明糹爰釋劑型以這種方式給予以允許峰值雷諾。秦水平不超過低谷雷諾。秦水平8倍，優選不超過低谷雷諾。秦水平4倍，優選不超過低谷雷諾嗪水平3倍，而最優選不超過低谷雷諾。秦水平2倍。本發明的緩釋R-雷諾嗪製劑提供了雷諾嗪血漿濃度變化最小4匕的治療4尤點，同時至多準i午每曰^會予兩次。製劑可以單獨結-予，或如果需要迅速達到治療有效血漿濃度的雷諾嗪時(至少初始時)結合瞬時釋放製劑，或者通過可溶性IV製劑和口服劑型給予。本發明進一步通過參照以下實施例進行理解，其旨在單純作為本發明的示例。本發明並不限制在示例的範圍內，其旨在々J又作為本發明單方面的舉例說明。功能上等同的任何方法都在本發明的範圍內。除了本文中描述的那些之外本發明各種〗'務改通過以上描述和附圖對於本領域的衝支術人員將變得顯而易見。這些^f奮改都涵蓋在所附權利要求的範圍內。實施例1雷i若-秦或雷諾。秦R-或S-對映體對大鼠分離的胰島GSIS的影響圖1顯示了雷諾溱對大鼠分離的胰島中GSIS的影響。按照YangZ.etal.Transplantation2004，77，55-60的描述，大鼠月爽島/人i,性Sprague-Dawley(SD)大鼠(8-12周齡，11=6)分離並在完全RPMI1640下維持過夜。胰島素分泌分析基本上按照LiuD.etal.Steroids2006,71，691-699先前進行的描述實施。簡而言之，實-驗之前，胰島在包含3mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氫鹽緩衝液(KRB;129mMNaCl，4.8mMKC1,1.2mMMgS04,1.2mMKH2P04,2.5mMCaCl2,5mMNaHC03,0.1%BSA,10mMHEPES，pH7.4)中預i咅養30min,之後沖洗胰島並在24-孔板中一式三份孵育(50胰島/孔)，37°C下於包含3mM葡萄糖的氧化KRB緩衝液或20mM葡萄糖中在各種濃度的雷諾。秦或媒介物存在下培養60min。在實驗樣品中分泌的胰島素通過RIA試劑盒(Mercodia，NC)測定。分泌。對於胰島素分泌對雷諾。秦存在兩階段響應。在較^氐濃度(1nM1(aM)下雷諾。秦按照濃度依賴性方式增強(2~5倍)胰島素分泌。在10pM的濃度下，雷諾。秦對GSIS沒有顯著影響，即，胰島素釋放量與採用20mM葡萄糖所觀察的結果沒有很大的差別。52採用以上列舉的方法，在分離的大鼠胰島中測試雷諾。秦R-和S-對映體以顯示雷諾。秦R-和S-對映體對GSIS的影響。實施例2雷諾溱對大鼠中胰島素水平的影響圖2顯示了在正常SD鼠中實施的靜月永葡萄糖耐受性試馬全(IVGTT)期間的血漿胰島素水平。每隻大鼠根據Hendricketal,Metabolism42，(1):1-6,1993的方法進行IVGTT。大鼠在測試糹合予之前禁食過夜。一組11隻鼠在葡萄糖負載前4義給予鹽水，而第二組7隻鼠在葡萄糖負載前給予雷諾。秦。葡萄糖在O時刻給予，而雷諾。秦以15mg/kg體重的劑量於葡萄衝唐前30min*會予。然後血'液中月夷島素濃度在-30、0、2、4、7、15和30min進4亍測定。正如時間相對於基線的胰島素水平的作圖可見，在用雷諾溱處理的大鼠中與媒介物處理的大鼠相比較，胰島素水平更高。實施例3大鼠中雷諾溱對映體對胰島素水平的影響圖3顯示了在正常SD大鼠中實施的靜脈葡萄糖耐受性試驗(IVGTT)期間的胰島素7JC平。所用方法按照以上實施例2中的描述進4亍。正如時間相對於基線的"夷島素水平的作圖可見，在用15mg/kg雷諾嗪R-對映體處理的大鼠中與媒介物處理的大鼠相比較，胰島素水平更高。對於S-對映體的胰島素響應不同於士某介物處理的大鼠。實施例4在人體胰島中雷諾嚷R-或S-對映體對GSIS的影響圖4顯示了來自一個供體的人體分離的胰島中雷諾。秦R-對映體(標識為"R-")和雷諾。秦S-對映體(標識為"S-")對GSIS的影響。除了培養時間為30min而非實施例1中所用的60min，對於人體月夷島所用的方法與實施例1中所用的方法相同。實施例5在人體胰島中雷諾喚對GSIS的影響圖5顯示了人體分離的胰島中(士)雷諾。秦對GSIS的影響。除了i咅養時間為30min而非實施例1中所用的60min之夕卜，只于于人體月夷島所用的方法與以上實施例1中所用的方法相同。"n"是供體的數目。實施例6外消旋雷諾嚷對CYP2D6的影響夕卜消旋雷諾溱對CYP2D6的影響採用包含磷酸鉀，pH7.4(最終濃度400mM),包含0.163mMNADP(煙醯胺&良噪呤二核普S臾石粦酸酯)的NADPH(還原的煙醯胺l泉噤呤二核苦酸磷酸酯)再生混合物，1.64mMG-6-P(葡萄糖-6-磷酸酯)和0.4單位/mL葡萄糖-6-石粦酸酯脫氫酶、CYP2D6-特異性標記底物(丁呋洛爾(bufuralol),12.5fiM,或右美沙芬，10,uM)、雷i若"秦(10、25、50、100、250、500、1000(^M),或已知的CYP2D6抑制劑(查尼定，1iaM)和人體肝樣吏粒體(HLM)蛋白(0.5mg/mL)的培養混合物進行測試。底物、緩沖液和酶在37°C下預熱。然後加入預熱的NADPH再生系統，而樣品輕輕混合併培養30min。雷諾"秦對CYP2D6形成l-羥基-丁p夫54洛爾和右啡烷(dextrophan)的標記反應的影響通過串耳關質^普分神斤(tandemmassspectrometricassay)監4空。已4口的CYP2D6才-卩製劑、奎尼定作為陽性對照包含在內。陰性對照樣品由除了雷諾噢或已知抑制劑之外的所有組分組成。培養一式兩份地進4於。發現外消旋雷諾口秦(以游離石鹹形式)的IC5o(^M)為324。實施例7雷i^噢R-或S-對映體對CYP2D6的影響培養混合物包含磷酸鍾pH7.2(最終濃度=100mM)、氯化鎂(5mM)、NADPH(lmM)、CYP2D6-特異性標記底物(丁夫洛爾，25nM)、(R)或(S)-雷諾。秦(10、25、100、250、1000pM)或已知的CYP2D6抑制劑(奎尼定，5nM)和人肝微粒體(HLM)蛋白。除了NADPH所有試劑都混合而在37。C下預培養2-3min。通過添力口NADPH開始反應並培養20分鐘。監控CYP2D6標記反應，丁夫洛爾的l-羥基化。已知的CYP2D6抑制劑，奎尼定作為陽性對照包含在內。陰性對照樣品由除了雷諾。秦之外的所有組分組成。除了陽性對照一式兩4分實施外，對於每一條件培養均一式三份地實施。發現R-雷諾嚷(游離鹼形式)的IC5o((iM)為430。發現S-雷諾漆(〉游離石鹹形式)的IQo(fxM)為130。實施例8雷諾溱和雷諾溱的R-或S-對映體對&和？2-腎上腺素能受體的影響該實施例的目的是為了表明雷i若。秦及其S-和R-對映體對於各種組織和細胞系中對^和P2-腎上腺素能受體的親合力和效力。採用》文射配體結合4支術(radioligandbindingtechnique),4ti合物只於卩廣和|32-AR的特異性放射配體結合的竟爭採用分別由大鼠心室和幾內亞(guinea)-豬肺製備的膜測定。雷諾口秦對於p廣和p2-AR的親合力(Ki值)分別為8.6i!M和14.8pM。S-對映體具有較高的親合力，對於(3廣和(32-AR的Kj值分別為4.8和6.7^M,而R-對映體具有l氐得多的親合力，對於(3廣和p2-AR的KJ直分別為〉100和39.0pM。雷諾漆及其S-和R-對映體在大鼠C6神經膠質瘤細胞(大多數表達p廣AR)和DDTtMF-2倉鼠平滑肌細胞(大多數表達|32-AR)中對cAMP累積的影響進行測定。沒有任何化合物顯示出l壬何激動活性，即它們自身並不增強cAMP累積。然而，在化合物存在下，對於異丙基腎上腺素誘導的cAMP增強作用的濃度響應曲線向右遷移，在最大響應中沒有明顯降^f氐，表明這些化合物是^-和p2-AR的竟爭性拮抗劑。採用多濃度拮抗劑(雷諾嗪)或單濃度對映體的Schild方程，雷諾。秦和其S-和R-對映體的KB值為9.7、8.0和〉50jaM(對於(3廣AR)和12.2、9.0和>50(對於p2-AR)。總之，雷諾口秦和其s-和R-對映體為pr和p2-AR的竟爭性拮抗劑，S-對映體具有所有之中的最高結合親合力。實施例9雷諾，秦的R-和S-對映體對IKr、Iks和Iwa的影響該實施例的目的是為了證實雷諾嗪S-和R-對映體對Ikt、Iks和晚I化的影響。在37。C下/人分離的犬左心室中M^細胞記錄整個細月包電流。Irt和lKs在標準月永沖方案期間i己錄。在300和2000ms的基本循環長度(BCL)下記錄的動作電位在測定晚(late)I他的電壓要求(voltageclaim)期間作為命令波形(commandwaveform)使用。在濃度3、10和30(iM下測定對映的效應。晚INa在兩電壓下於動作電位電壓要求的平臺期和最後的再極化期間進行評價。S-和R-雷諾溱按照濃度依賴性方式抑制晚INa。正如與外消旋雷諾喚一樣，對映體的抑制作用在平臺期電位和快速刺激期間是最大的。在BCL300,S-雷諾,和R-雷諾溱的晚I化半抑制作用(ICso)分別出現在5士0.4(iM和8±2.6jaM(RvsS,n.s.)。對IKS的IC50為S-雷諾口秦10±2|iM而R-雷諾噪為28±4(iM(rvsS;p<0.05)。30|iMS-雷諾噢降低Ijcs27%，而相同濃度的R-雷諾,僅僅降低IKs5%(p<0.004)。相比之下，夕卜消旋雷諾。秦對晚1他表現出的IQ。為5jiM,對於lKr為lljaM,且ICs。值〉100nM(參見Zygmuntetal.(2002)C7/w.臉"rap—W25,11-626,摘要)。總之，R畫雷諾。秦產生的I&和Ifc阻滯較少，而對晚I^的抑制作用與該藥物的S-雷諾。秦或外消旋體形式產生的幾乎相當。實施例10雷i若嚷和雷i若噪R-和S-對映體對LVMAPD的影響該實施例的目的是為了表明雷諾嗪和雷諾嗪R-和S-對映體對左心室單相動作電位持續期(LVMAPD)、MAPD區域LV分散(心尖-心底)和致心#:不齊作用(arrhythmogenesis)的影響。雌兔分離的心臟在外利3秀導的完全房室阻滯之後用改性K-H溶'液灌注並以lHz的恆定搏動節奏率定搏動節奏(pace)。從心底到心尖的LVMAP採用接觸MAP電極測定。雷諾喚(l100nm)導致心底和心尖MAPD9Q的類似濃度依賴性延長，即超過對照增強32±4%和35±4%，EC50<屮別為4.3和4:8p—mol/L(n=7)，而;殳有增強區i或MAPD分散或引起過早心室搏動(PVB)或心室心動過速(VT)。雷諾漆的對映體，R和S,延長了MAPD9。，最大增強分別為22±5%和28±4%(分別i也，n=ll和9)。材料雷諾嗪，(士)-N-(2,6-二甲基苯基)-(4[2-羥基-3-(2-曱氧基苯氧基)丙基]-l-哌噢(Lot弁E4-NE-002)、雷諾。秦R-異構體(Lot#SAR-224-12-6)和S-異構體(Lo餅SAR-224-24-ll)由CV治療公司的生物有才幾化學部(Bio-organicChemistryDepartmentofCVTherapeutics,Inc.)(巾白洛阿爾託(PaloAlto),加利福尼亞(CA))合成。E-4031(l-[2-(6-曱基-2-p比啶基)乙基]-4-曱基磺胺苯甲醯基)哌啶，Lot#E-04)和ATX-II(溝迎風海葵(anemoniasulcata),Lot#AT-04)從AlomoneLabs(耶踏4敢冷(Jerusalem),以色列(Israel))商購。二甲亞石風(100%DMSO;Sigma,St.Louis,MO)用於製備40mmol/L濃度的雷諾。秦及其R和S異構體的儲備溶液。ATX-II和E-4031溶解於鹽水中而分別製備成10pmol/L和1mmol/L的^f渚備溶液。所有溶液在-4至-20。C下4諸存並在4吏用之前於生理鹽水中稀釋。在用於灌注心臟的最終溶液中最終DMSO含量為<0.1%。雌兔(紐西蘭白兔(NewZealandWhite),2.53.5kg)從WesternOregonRabbitry(Philomath,OR)獲4f。動物應用通過CV治療7^司(CVTherapeutics,Inc.)的實馬僉動4勿管玉裡及4吏用委員會(theInstitutionalAnimalCareandUseCommittee)進行評審和批准。實驗準備採用6mg/kg甲苯噻。秦靜脈注射(i.m.)和40mg/kg靜脈注射(i.m.)對每隻動物進4亍鎮靜，然後通過"雞尾酒(混合麻醉藥，cocktail)，，(克他」命15mg/kg+曱苯p塞。秦4mg/kg,1.5mL鹽水中)靜脈注射(i.v.)經由耳邊靜脈進行麻醉。快速打開胸腔。切除心臟並》文置於室溫下的改性Krebs-Henseleit(K-H)溶液中。K-H溶液包含(mmol/L):NaCl118、KC12.8、KH2P041.2、CaCl22.5、MgS040.5、丙酮酸鹽2.0、葡萄4唐5.5、Na2EDTA0.57和NaHC0325。遂58液連續用95%02和5。/。C02充氣，其pH調節至7.4。導管迅速插入主動脈，而心臟通過Langendorff的方法用升溫到3636.5。C的K-H;容液以20mL/min速率採用5袞動泵(GilsonMinipuls3，Middleton,WI)進4亍灌注。灌注壓力乂人主動月永導管的側口測定(採用BiopacMP150壓力傳感器，Goleta，CA)。為了有助於流體乂人左心室(LV)的腔室中排出，二尖瓣的'J、葉採用4青細彈簧柄剪(finespring-handledscissor)修剪。部分切除右主動脈壁而進行AV節切除，以阻滯AV傳導。通過AV節區域的外科切除(加熱的)誘導完全AV阻滯。自發心室速率(即室鬥生逸4專心4聿(ventricularescaperhythm))在成功AV節切除之後為每分鐘4專動幾次。雙才及特氟隆(Teflon)塗層的電才及置於右心室隔力莫以對心臟定4粵動節奏(pace)。寬度3糹鼓秒(msec)和3J咅閾值4展幅的電刺^敫(Electricalstimuli)以1Hz頻率釆用GrassS48刺激器(stimulator)(W.Warwick,RI)遞送至確定4專動節奏電極。開始心室確定4專動節奏之後，允許3040min的延遲以4吏心臟節律和灌注壓力達到穩定狀態，用於記錄良好質量的單相動作電位(MAP)的基本實驗條件。實驗方案的總持續時間限定於2.5h,在此期間準備條件展示出良好穩定性。信號記錄和處理單相動作電位(MAP)和購自HarvardApparatusInc.(Holliston,MA)的ECG電極用於記錄左心室MAP和雙極ECG。兩個MAP電極放置於低於房室瓣膜水平的心外膜心室游離壁上，分別用以記錄心底MAP和心尖以記錄心尖MAP信號。MAP電極是壓力-接觸型Ag-AgCl電極，連接到具有彈簧的圓形固定器以維持電極與LV心59外膜表面的接觸。電極信號放大並顯示於計算機監^L器上，以可視化監控整個實驗。為了確保藥物濃度變化前對(一種或多種)藥物的每一響應都獲得穩定狀態，採用屏上測徑器(on-screencaliper)在每一藥物的整個灌注時間內測定MAP持續期(從去極化開始到100%再極化)。信號儲存於計算機硬碟以備後續分析。釆用連接到Biopaci文大器系統的分離-心臟ECG4義器(HarvardApparatus,Holliston，MA)產生雙極心電圖。冠狀動脈灌注壓力採用壓力傳感器(Biopac或PowerLab壓力測定系統)進4亍測定。MAP、ECG和冠狀動3永灌注壓力(CPP)信號進4亍適當》丈大、過濾、抽取和實時悽史字4匕(採用BiopacMP150,Goleta，CA)，並顯示於i十算才幾屏幕上。所有的信號都儲存於計算機硬碟以備後續分析。35次連續-博動的原始MAP分布採用計算才幾軟體(Biopac,Goleta,CA)進行疊加而得到一個平均信號，然後轉換至微軟Excel軟體中並作圖以測定完成90%再極化MAP水平(MAPD9)的持續期。排除標準在平衡周期內任何以下問題都會導致準備工作從本研究中排除(1)不穩定的冠狀動脈灌注壓力；(2)AV節切除後持久的心室早十專複合》皮(prematureventricularcomplexes，PVB)或室'〖生心、動過速(ventriculartachycardia);(3)心臟肉眼可見的解剖損傷；或(4)MAP信號不穩定性。所有的準備工作約5%一皮排除。所有的數據按照均值士SEM報告。濃度響應曲線採用Prism3.0版(GraphPad,SanDiego，CA)進行分析。為了比專交藥物治療前後由相同心臟獲得的測量值，採用重複測量單向方差分斥斤(ANOVA)(SigmaStat，IL)。當ANOVA顯示這些4直有顯著差異時，採用Student-Newman-Keuls險和Studentt-^r'驗確定哪組平均悽t顯著不同。2組平均值之間的顯著差異定義為p<0.05。藥物療效有時由對照作為百分^t變4匕進4亍計算，以有助於不同心臟中對藥物響應的解釋。採用雷諾噢和R-和S-對映體的"W^濃度增加的雷諾。秦和其R-和S-對映體(每一種藥物的濃度範圍為0.1~100nmol/L)4姿累積方式灌注到兔心臟中，雷i若。秦糹農度變化之間容許715min，以獲得穩態效應而構建濃度-MAPD90響應曲線。在整個實-瞼過程中所有心臟確定lHz的4專動節奏。最大MAP延長在每一藥物濃度灌注期間進行測定。在整個實驗中同時記錄LV心底和心尖MAP。MAP持續期，乂人心底到心尖，在完成90%(MAPD9q)的再才及化水平進4亍測定以比較由每一種藥物引起的MAP延長、區域LVMAPD分散。雷i若n秦4姿照濃度依賴性方式延長了1Hz4粵動節奏的兔左心室記錄的MAPD90。心底和心尖MAPD90最大增強分別類似於32.2±4.2%和35.2±4.1%(n=7,p各格歹'」氣酉同、p比才各歹'J酉同、羅格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽、維格列汀、西他列汀、瑞格列奈、普蘭林肽、和那格列奈組成的組。24.根據權利要求14所述的方法，其中所述抗糖尿病藥劑選自磺醯脲、DPP-IV抑制劑、雙胍類、，塞唑烷二酮、a-葡萄糖芬酶抑制劑、腸降血^f唐素類似物、PPARy調節劑、雙重PPARa/y激動劑、RXR調節劑、SGLT2抑制劑、aP2抑制劑、胰島素敏化劑、PTP-IB抑制劑、GSK-3抑制劑、DP4抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素、美格列奈、PTP1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、和胰澱素類似物組成的組。25.根據權利要求24所述的方法，其中所述抗糖尿病藥劑選自二甲乂又胍、苯乙乂又胍、丁雙胍、氯石黃丙脲、才各歹ij派特、才各列本脲、醋石黃己脲、氯石黃丙脲、甲石黃冰片脲、甲苯石黃丁脲、妥拉石黃脲、才各歹'J甲n秦、才各列美脲、才各列齊特、才各列奮酮、才各歹'J己脲、phenbentamide、甲磺環己脲、特洛4各列氮酮、吡才各列酮、羅才各列酮、米格列醇、阿卡波;f唐、艾塞那肽、維才各列汀、西他列汀、瑞格列奈、普蘭林肽、和那格列奈組成的組。26.—種用於治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，所述方法降^f氐不良事件和/或藥物-藥物相互作用同時增強內源胰島素水平，所述方法包括糹會予這些患者雷諾。秦的R-對映體。27.根據權利要求26所述的方法，其中給予是口服給予。28.根據權利要求27所述的方法，其中所述雷諾嗪的R-對映體以緩釋製劑給予。29.根據權利要求27所述的方法，其中所述雷諾。秦的R-對映體以瞬時釋放製劑給予。30.根據權利要求1所述的方法，其中所述患者採用雷諾。秦的R-3於映體治療而無需測試所述患者以確定患者是否存在CYP2D6酶功能障石尋。31.根據權利要求26所述的方法，其中所述至少一種心血管疾病或心血管疾病症狀選自心力衰竭，包括充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞等，心律不齊包括治療室上性心動過速，如心房纖維性顫動、心房樸動、AV結折返性心動過速、房性心動過速，和室性心動過速(VT)，包括特發性室性心動過速、心室纖維性顫動、預激綜合4正，和尖端擔—轉型室性心動過速(TdP),心絞痛，包4舌運動i秀髮心糹支痛、變異型心絞痛、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、急性冠脈綜合症等，以及外周動月永'性疾病，包括間萄欠'1~生3皮4亍。32.根據權利要求26所述的方法，其中所述患者是胰島素-響應型和胰島素分泌-缺陷型患者。33.根據權利要求32所述的方法，其中所述患者是糖尿病前期患者或者其它易患才唐尿病的患者。34.才艮據一又利要求32所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。35.—種藥物組合物，包含治療有效量的雷i若，秦R-對映體或其藥用鹽、酯、前藥或水合物。36.—種治療患有一種或多種心血管疾病的患者的方法，所述方法降低不良事件，所述方法包括給予這些患者雷諾，秦的S-對映體。37.根據權利要求36所述的方法，其中給予是口服給予。38.根據權利要求37所述的方法，其中所述雷諾嗪的S-對映體以緩釋製劑給予。39.根據權利要求37所述的方法，其中所述雷諾漆的S-對映體以瞬時釋放製劑給予。40.根據權利要求36所述的方法，其中所述所述至少一種心血管疾病或心血管疾病症爿大選自心力衰竭，包4舌充血性心力衰竭、急性心力衰竭、心肌梗塞等，心律不齊包括治療室上性心動過速如心房纖維性顫動、心房樸動、AV結折返性心動過速、房性心動過速，和室性心動過速(VT)，包括特發性室性心動過速、心室纖維性顫動、預激綜合4正，和尖端4醜轉型室性心動過速(TdP)，心絞痛，包4舌運動i秀髮心絞痛、變異型心絞痛、穩、定型心絞痛、不穩、定型心絞痛、急性冠力永綜合症等，以及外周動月永性疾病，包4舌間歇性3皮4亍。41.根據權利要求36所述的方法，其中所述患者是糖尿病、糖尿病前期患者或者其他易患^f唐尿病的患者，所述方法進一步包括給予治療有效量的雷諾、秦的R-對映體，所述量不同於糹會予所述雷諾n秦的S-對映體的量。42.根據權利要求41所述的方法，其中所述患者是糖尿病前期患者或者其他易患糖尿病的患者。43.才艮據4又利要求41所述的方法，其中所述患者患有II型糖尿病。44.一種藥物糹且合物，包含治療有歲丈量的雷"i若，秦S-^J"映體或其藥用鹽、酯、前藥或水合物。45.—種藥物組合物，包含治療有效的非等量的雷i若。秦R-對映體和S-對映體或其藥用鹽、酉旨、前藥或水合物。全文摘要本發明涉及用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的方法，該方法包括給予患者增強胰島素分泌量的外消旋雷諾嗪或雷諾嗪的R-或S-對映體。本發明還涉及包括外消旋雷諾嗪或雷諾嗪的R-或S-對映體用於增強對其有需要的患者體內內源胰島素水平的治療方法。本發明也涉及一種組合物，包含增強胰島素分泌量的外消旋雷諾嗪或雷諾嗪的R-或S-對映體和至少一種抗糖尿病藥劑。文檔編號A61K31/495GK101657198SQ200880011702公開日2010年2月24日申請日期2008年4月11日優先權日2007年4月12日發明者曾德婉,梁鈞衡,約翰·施賴奧克,路易斯·貝拉爾迪內利,阿爾溫德·達爾拉申請人:Cv醫藥有限公司