草烏甲素脂肪乳輸液及其生產方法
2023-12-08 01:58:26
專利名稱：草烏甲素脂肪乳輸液及其生產方法
技術領域：
本發明涉及一種草烏甲素脂肪乳輸液及其生產方法，屬於醫藥製劑的生產及加工。
背景技術：
大容量注射劑(簡稱輸液)是較為常用且較為重要的劑型之一。它在危急重症病人的救治中起到極其重要的作用。隨著醫藥技術與經濟的發展，醫療部門對輸液的要求也不斷提高。美、英等國家在20世紀30年代，開始研究高能量的靜脈注射用脂肪乳劑，直到1957年Upjohn公司才正式提供靜脈注射用的脂肪乳供臨床應用。中國從1980年開始以引進的方式生產脂肪乳。但是迄今絕大部分的脂肪乳輸液只能作為營養支持劑使用，不能作為療效型製劑使用。草烏甲素是從毛莨科烏頭屬植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分離出來的新生物鹼——滇西都拉鹼甲(Bulleyaconitine A)，依據現有的報導，它也可以從其他植物中獲得，還可以用半合成的方法製得。目前草烏甲素的製劑有注射液、片劑、口服液、軟膠囊。最早開發的是注射液，臨床上對風溼性關節炎、類風溼性關節炎、腰肌勞損、肩周炎、四肢扭傷、挫傷等病症有較好的療效。此外亦可用於癌症、手術等產生的疼痛；對於帶狀皰疹等有一定的療效。由於草烏甲素不溶於水且易分解，故將其製成注射液時，不得不使用乙醇或丙二醇等有機溶劑，導致注射時產生劇烈疼痛及注射部位紅腫等缺陷，嚴重影響了該製劑的應用範圍。專利號為93119545.4的中國專利，公開了『草烏甲素口服劑型』，專利號為98106595.3的另一中國專利，公開了『草烏甲素軟膠囊及其生產方法』。上述口服製劑存在起效慢及口服時嘴麻等病人依從性差的缺陷。因此，現有的藥物製劑已無法滿足對危急重症病人實施快速、有效救治的需求。
發明內容
本發明的目的是提供一種質量穩定，且抗炎止痛與能量補充合二為一的草烏甲素脂肪乳輸液及其生產方法。
本發明通過下列技術方案實現所述草烏甲素脂肪乳輸液，包括藥物有效成分、藥用輔料及乳化劑，其特徵在於以草烏甲素為藥物有效成分，且每瓶輸液含有草烏甲素0.1～0.8mg，配以適量藥用輔料及乳化劑製成醫藥上可接受的脂肪乳輸液。
所述藥用輔料為能夠提供高能的脂肪酸或其衍生物，脂肪酸或其衍生物為飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸或必需脂肪酸中的一種或幾種，具體是大豆油、花生油、精煉米糠油、小麥胚芽油、芝麻油、棉籽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、紅花油、亞麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海魚油、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一種或兒種。
所述乳化劑為卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂、黃原膠、蔗糖酯、低酯果膠、阿拉伯膠、人參皂苷、西洋參皂苷、三七皂苷、絞果藍皂苷中的一種或幾種。
所述草烏甲素脂肪乳輸液中，可根據需要加入一些不影響脂肪的乳化及穩定性的其他營養劑或治療藥劑，具體是天門冬氨酸、精氨酸等胺基酸中的一種或幾種，以及氯化鈣、氯化鉀、硫酸鋅、硫酸錳等微量元素中的一種或幾種。
在研究草烏甲素脂肪乳輸液的過程中，解決了如下難題由於草烏甲素不溶於水、易分解，且在藥物中的含量又相當少，因此，要讓它完全溶解並均勻地分布在藥物製劑中是很難掌握的。用現有技術中的乙醇或丙二醇等有機溶劑，則不能製備成大劑量的輸液劑，否則患者是無法接受的。我們對草烏甲素的性能進行了詳盡研究與探討，最終獲得了先將微量的草烏甲素溶解在油脂溶劑中，然後再將草烏甲素油脂以及藥用乳化劑用現有加工工藝製成脂肪乳輸液，從而提高該藥物製劑的依從性能，使患者能夠接受。
本發明提供的草烏甲素脂肪乳輸液的生產方法包括以下步驟1、草烏甲素溶於藥用輔料的油脂中，並注意使其完全溶解；2、將乳化劑溶於水或油脂中；
3、將草烏甲素油脂及油溶乳化劑或水溶乳化劑混合後，於50～80℃打碎成粗乳；4、將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再進一步乳化，得細分散的亞微乳(即脂肪乳)；5、調節pH值，濾除粗乳滴與碎片後，濾液分裝，扎蓋，得脂肪乳輸液產品；6、將所得製劑預熱，在121℃下滅菌15分鐘，或用旋轉滅菌器滅菌，衝熱水逐漸冷卻，陰涼處保存。
上述各步驟均在氮氣保護下進行，配液過程在100級的條件下進行。
本發明提供的草烏甲素脂肪乳輸液經實驗表明1、穩定性在常溫下草烏甲素脂肪乳輸液放置1年，產品穩定可靠，各項指標均合格，完全符合注射用的要求。
2、血管刺激性試驗用大白兔做刺激性實驗，草烏甲素脂肪乳輸液的刺激性為0~1級，即無明顯變化或輕度充血。
3、消炎鎮痛在消炎鎮痛方面與草烏甲素粉針和草烏甲素注射液的作用基本一致。
下面給出本發明的具體實施例，但本發明的範圍並不局限於此。
實施例1配方草烏甲素 0.1g 大豆油 7500g甘油 1250g大豆磷脂750g製備工藝在100級的條件下，將草烏甲素先溶於適量的甘油中，並注意使其完全溶解。在氮氣保護下，將大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素甘油液和大豆油，補加注射用水至50000ml。於70～80℃用組織打碎機製得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機乳化，即得細分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號垂熔漏鬥過濾，精濾液送入分裝機，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗合格，得1000瓶50ml∶0.1mg之規格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實施例2配方草烏甲素 0.2g 紅花油 6000g甘油 1000g低脂果膠700g製備工藝在100級的條件下，將草烏甲素先溶於適量的紅花油中，並注意使其完全溶解。在氮氣保護下，將低脂果膠加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素紅花油液及甘油，補加注射用水至50000ml。於70～80℃用組織打碎機製得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機乳化，即得細分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號垂熔漏鬥過濾，精濾液送入分裝機，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗合格，得1000瓶50ml∶0.2mg之規格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實施例3配方草烏甲素0.1g 芝麻油6500g月見草油1000g 甘油 1200g大豆磷脂700g製備工藝在100級的條件下，將草烏甲素先溶於適量的甘油中，並注意使其完全溶解。在氮氣保護下，將大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素甘油液和月見草油，芝麻油，補加注射用水至50000ml。於70～80℃用組織打碎機製得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機乳化，即得細分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號垂熔漏鬥過濾，精濾液送入分裝機，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗合格，得1000瓶50ml∶0.1mg之規格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實施例4配方草烏甲素0.4g 大豆油7500gγ-亞麻酸 1000g甘油 1250g大豆磷脂750g
製備工藝在100級的條件下，將草烏甲素先溶於適量的大豆油中，並注意使其完全溶解。在氮氣保護下，將大豆磷脂加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素大豆油液、甘油、γ-亞麻酸，補加注射用水至50000ml。於60～70℃用組織打碎機製得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機乳化，即得細分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號垂熔漏鬥過濾，精濾液送入分裝機，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗合格，得1000瓶50ml∶0.4mg之規格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實施例5配方草烏甲素0.6g大豆油500g二十二碳六烯酸及其酯500g維生素E 100g甘油1250g 卵磷脂650g製備工藝在100級的條件下，將草烏甲素先溶於適量的甘油中，並注意使其完全溶解。在氮氣保護下，將卵磷脂加入到注射用水，再加入草烏甲素甘油液、大豆油、二十二碳六烯酸乙酯，補加注射用水至50000ml。於55～60℃用組織打碎機製得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機乳化，即得細分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號垂熔漏鬥過濾，精濾液送入分裝機，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗、合格、的成品。可製得1000瓶50ml∶0.6mg之規格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實施例6配方草烏甲素 0.2g 大豆油 500g沙棘油 600g 甘油 1250g腦磷脂 650g 三七總皂苷 100g製備工藝在100級的條件下，將草烏甲素先溶於適量的甘油中，並注意使其完全溶解。在氮氣保護下，將腦磷脂、三七總皂苷加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素甘油液及大豆油和沙棘油，補加注射用水至50000ml。於70～75℃用組織打碎機製得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機乳化，即得細分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號垂熔漏鬥過濾，精濾液送入分裝機，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗合格，得1000瓶50ml∶0.2mg之規格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
實施例7配方草烏甲素 0.8g 大豆油 7500g甘油 1250g大豆磷脂 750g八種必需胺基酸混合物 400g製備工藝在100級的條件下，將草烏甲素先溶於適量的甘油中，並注意使其完全溶解。在氮氣保護下，將大豆磷脂及八種必需胺基酸混合物加入到20000ml的注射用水中，再加入草烏甲素甘油液及大豆油，補加注射用水至50000ml。於70～80℃用組織打碎機製得粗乳。將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再用兩步高壓乳勻機乳化，即得細分散的亞微乳(脂肪乳)。用4號垂熔漏鬥過濾，精濾液送入分裝機，按每瓶50ml分裝，扎蓋、包裝、檢驗合格，得1000瓶50ml∶0.8mg之規格的草烏甲素脂肪乳輸液成品。
本發明提供的草烏甲素脂肪乳輸液，經藥學、藥效學研究，結果如下1、草烏甲素脂肪乳輸液穩定性試驗質量標準中含量測定和鑑別等參照雲南省1996年藥品標準集中草烏甲素注射液。結果如下
結果表明該發明製備的樣品，經過初步穩定性考察，產品質量基本穩定，可達一年以上。
2、草烏甲素脂肪乳輸液的鎮痛作用小鼠扭體法小鼠30隻，隨機分成3組，每組10隻，注射給藥後20min，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，記錄5～15min小鼠扭體反應次數，計算並比較組間差異顯著性，結果見下表組別 體重 劑量(mg/Kg) 扭體次數 抑制率空白組 20±1.0 等體積 30.8±8.02嗎啡組 20±1.2 10 2.5±1.55 92.1％輸液組 20±1.1 4ml/只 19.9±6.72 42.4％結果表明草烏甲素脂肪乳輸液有明顯的鎮痛作用。
3、草烏甲素脂肪乳輸液的抗炎作用用Whttle法，小鼠30隻，隨機分成3組，每組10隻，注射給藥後20min，小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思蘭0.2ml/只後及時腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min後處死小鼠，腹腔注射生理鹽水5ml輕揉後抽取腹腔液，離心，上清液於620nm處測定光密度值，計算並比較組間差異顯著性，結果見下表組別 體重劑量(mg/Kg)光密度值 抑制率空白組20±1.1 等體積 0.27±0.05司匹林20±1.1 2000.13±0.0260.5％輸液組20±1.3 4ml/只 0.17±0.0349.4％結果表明草烏甲素脂肪乳輸液具有一定的抗炎活性。
4、草烏甲素脂肪乳輸液的刺激性試驗取健康家兔4隻，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分為兩組，分別在其左右腿股四頭肌上注射草烏甲素脂肪乳輸液1ml(實施例5)，藥後48h處死兔子，剖檢股四頭肌，縱向切開觀察注射局部肌肉刺激反應，並按下表換算出相應的反應級。
局部肌肉刺激反應級表反應級 刺激反應0無明顯變化1輕度充血，其範圍小於0.5～1.0cm2中度充血，其範圍小於0.5～1.0cm3重度充血，伴有肌肉變性4出現壞死，有褐色變性5出現廣泛性壞死結果草烏甲素脂肪乳輸液的刺激性為0級，即無刺激性。
權利要求
1.一種草烏甲素脂肪乳輸液，包括藥物有效成分、藥用輔料及乳化劑，其特徵在於以草烏甲素為藥物有效成分，且每瓶輸液含有草烏甲素0.1～0.8mg，配以適量藥用輔料及乳化劑製成醫藥上可接受的脂肪乳輸液。
2.根據權利要求1所述的草烏甲素脂肪乳輸液，其特徵在於所述藥用輔料為能夠提供高能的脂肪酸或其衍生物，脂肪酸或其衍生物為飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸或必需脂肪酸中的一種或幾種，具體是大豆油、花生油、精煉米糠油、小麥胚芽油、芝麻油、棉籽油、月見草油、紫蘇油、沙棘油、紅花油、亞麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、青刺果油、深海魚油、油酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、多不飽和脂肪酸、二十碳五烯酸及其酯、二十二碳六烯酸及其酯、甘油中的一種或幾種。
3.根據權利要求1所述的草烏甲素脂肪乳輸液，其特徵在於所述乳化劑為卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂、黃原膠、蔗糖酯、低酯果膠、阿拉伯膠、人參皂苷、西洋參皂苷、三七皂苷、絞果藍皂苷中的一種或幾種。
4.根據權利要求1所述的草馬甲素脂肪乳輸液，其特徵在於所述草烏甲素脂肪乳輸液中，可根據需要加入一些不影響脂肪的乳化及穩定性的其他營養劑或治療藥劑，具體是天門冬氨酸、精氨酸等胺基酸中的一種或幾種，以及氯化鈣、氯化鉀、硫酸鋅、硫酸錳等微量元素中的一種或幾種。
5.草烏甲素脂肪乳輸液的生產方法，其特徵在於包括以下步驟A、草烏甲素溶於藥用輔料的油脂中，並注意使其完全溶解；B、將乳化劑溶於水或油脂中；C、將草烏甲素油脂及油溶乳化劑或水溶乳化劑混合後，於50～80℃打碎成粗乳；D、將粗乳迅速冷卻至20℃以下，再進一步乳化，得細分散的亞微乳(即脂肪乳)；E、調節pH值，濾除粗乳滴與碎片後，濾液分裝，扎蓋，得脂肪乳輸液產品；F、將所得製劑預熱，在121℃下滅菌15分鐘，或用旋轉滅菌器滅菌，衝熱水逐漸冷卻，陰涼處保存。
6.根據權利要求5所述的草烏甲素脂肪乳輸液的生產方法，其特徵在於上述各步驟均在氮氣保護下進行，配液過程在100級的條件下進行。
全文摘要
本發明提供一種草烏甲素脂肪乳輸液及其生產方法，包括藥物有效成分、藥用輔料及乳化劑，其特徵在於以草烏甲素為藥物有效成分，且每瓶輸液含有草烏甲素0.1～0.8mg，配以適量藥用輔料及乳化劑製成醫藥上可接受的脂肪乳輸液。在常溫下能放置1年，產品性能穩定、可靠，用大白兔做刺激性實驗，其刺激性為0～1級，無明顯變化或輕度充血，具有較好的消炎鎮痛作用及能量補充作用，同時起效快，病人依從性好。
文檔編號A61K9/107GK1602865SQ0313491
公開日2005年4月6日 申請日期2003年9月30日 優先權日2003年9月30日
發明者餘娟 申請人:昆明紫健生物技術有限公司