用於治療癌症的腫瘤細胞溶解組合物的製作方法

2023-11-07 15:11:07

專利名稱：用於治療癌症的腫瘤細胞溶解組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及利用抗癌劑治療癌症的方法。更具體地，本發明涉及抗癌劑2′，2′-二氟核苷的用途，該抗癌劑與能夠提高抗癌劑效果的白細胞三烯(LTB4)拮抗劑結合。
背景技術：
白細胞三烯B4(LTB4)為炎性原液體(proinflammatory lipid)，它已被暗示為下述疾病的發病機理牛皮癬、關節炎、慢性肺病、急性呼吸窘迫綜合症、休克、哮喘、炎症性骨病及其它以多形核白細胞和其它炎性原細胞的滲透和活化作用為特徵的炎性症狀。由於具有活性，多形核白細胞釋放組織降解酶及導致炎症的活性化學物質。美國專利5,462,954公開了可用於治療牛皮癬、關節炎、慢性肺病、急性呼吸窘迫綜合症、休克、哮喘、炎症性骨病及其它以多形核白細胞和其它炎性原細胞的滲透和活化作用為特徵的炎性症狀的苯基苯酚白細胞三烯拮抗劑。美國專利5,910,505公開了可用作治療口型多小鱗片細胞惡性腫瘤的某些苯基苯酚白細胞三烯B4(LTB4)拮抗劑。美國專利5,543,428公開了一組具有在腫瘤細胞中倒轉抗多種藥物性能的苯基苯酚白細胞三烯拮抗劑。使用白細胞三烯拮抗劑將倒轉抗腫瘤細胞對長春鹼、長春新鹼、去乙醯長春醯胺、新黴醯胺、諾道黴素、阿黴素、米託蒽醌、依託泊苷、替尼泊苷、絲裂黴素C、放射菌素、紫杉醇、topotecan、光神黴素、秋水仙鹼、嘌呤黴素、podophylotoxin、吐根鹼、短桿菌肽和纈氨黴素的耐藥性。
發明概要本發明提供了用於治療癌症(特別是非抗多種藥物的癌症)的組合物和方法。本發明方法包括與下文描述的式A、式I和式II白細胞三烯(LTB4)拮抗劑結合的美國專利5,464,826中描述的2′，2′-二氟核苷抗癌劑。
令人驚奇的是，我們發現2′，2′-二氟核苷抗癌劑與白細胞三烯(LTB4)拮抗劑的結合可以對非抗多種藥物的癌症具有協同作用。
可以利用本發明組合物治療的癌症類型包括乳腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、生殖細胞癌(如睪丸癌、婦產科癌症)、何杰金性淋巴腫瘤、非何杰金性淋巴腫瘤、惡性黑色素瘤、多發性骨髓瘤、神經性腫瘤、腦瘤、胰腺癌、前列腺癌、尤因氏瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、非小細胞肺癌、小兒科惡性腫瘤等。
附圖簡要說明

圖1至6為下文「測定實施例1」提供的表1至6數據的水平條形圖。每個圖形中的垂直軸形成了大量水平條的起點，其中每個條均代表所述表中提出的治療方案。水平軸為以天為單位的腫瘤生長延遲期(TGD)。
發明祥述I.定義術語「酸性基團」是指當與式(I)取代基「Z」或與式(II)「Z2」取代基相連時，其能夠起到形成氫鍵質子施主的有機基團。具有說明性的酸性基團為羧基。
術語「活性成分」是指某些2′，2′-二氟核苷化合物，也指通常由式A描述的白細胞三烯B4拮抗劑化合物以及通常由式I和式II描述的二苯基白細胞三烯B4拮抗劑化合物或下文公開的所列特定二苯基化合物，以及由式A或式I和/或II描述的2′，2′-二氟核苷與白細胞三烯B4拮抗劑的結合，以及這類化合物的鹽、溶劑化物和前藥。
術語「鏈烯基」是指通式CnH2n的一價基團，如乙烯基、正丙稀基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
除了另外定義，術語「烷基」本身或作為另一取代基的部分，是指直鏈或支鏈一價烴基基團，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
術語「烷芳基」是指被烷基取代的芳基基團，或取代芳基基團，如 在術語「C6-C20烷芳基」中，下標數字式自基團中碳原子總數。
術語「C6-C20芳烷基」是指被芳基或取代芳基基團取代的烷基基團，例如 在術語「C6-C20芳烷基」中，下標數字式自基團中碳原子總數。
術語「碳環基團」是指指含有碳和氫的五、六、七或八元飽和、不飽和或芳族環，如苯、環己烯、環己烷、環庚烷。
術語「環烷基」是指碳環非芳族一價基團，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
術語「滷素」是指氟、氯、溴或碘。
術語「雜環基團」是指含1至4個雜原子的具有飽和、不飽和或芳族五元取代或未取代環。
術語「哺乳動物」和「哺乳動物的」包括人。
術語「N-氨磺醯基」是指基團 其中R12為C1-C10烷基、芳基、C1-C6烷基取代芳基、C6-C20烷芳基或C6-C20芳烷基。
術語「取代烷基」是指被選自滷素、C1-C6烷基、芳基、苄基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、C1-C6滷代烷基(如-CF3)的一個或多個基團進一步取代的烷基基團。
術語「取代芳基」是指被選自滷素、C1-C6烷基、芳基、苄基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C8烷氧基、C1-C6滷代烷基(如-CF3)的一個或多個基團進一步取代的芳基基團。
術語「四唑基」是指由下式之一表示的酸性基團 或 術語「治療有效期」是指從對哺乳動物施用(a)2′，2′-二氟核苷抗癌劑或(b)LTB4拮抗劑之一開始至達到(a)或(b)治療癌症的有效抗癌效果之間的時間周期。典型地，在各自24小時內服用抗癌劑和白細胞三烯(LTB4)拮抗劑，更有選在4小時內，最優選在1小時內。
用於本發明實際中的短語「治療有效結合」是指同時或分別或以任何順序服用(a)2′，2′-二氟核苷抗癌劑和(b)LTB4拮抗劑。
可以使用的抗癌劑為下式2′，2′-二氟核苷化合物及其可藥用鹽 其中R2為氫或 R2為下列結構式之一定義的鹼， X為N或C-R4R3為氫、C1-C4烷基或 R4為氫、C1-C4烷基、氨基、溴、氟、氯或碘；各個R5獨立地為氫或C1-C4烷基。也可以使用下述化合物及其可藥用鹽， 其中R6為氫、C1-C4烷基；R7為下式之一的鹼，
X為N或C-R4；R8為氫或C1-C4烷基；R4為氫、C1-C4烷基；氨基、溴、氟、氯和碘；條件是當X為N和 R6和R8隻能同時為氫；其中R6為氫或C1-C4烷基；R9是 這些化合物公開在美國專利5,464,826中。對於這些化合物的製備方法、化合物形成製劑以及利用這些化合物治療癌症，該文獻在此引作參考。
另外，優選的2′，2′-二氟核苷化合物為下式表示的化合物及其可藥用鹽 其中R1為氫；R2為下式之一定義的鹼 X為C-R4；R3為氫；R4為氫、C1-C4烷基、溴、氟、氯或碘。
在更有選的化合物中，R2為下式定義的鹼 甚至更有選的抗癌劑選自下列化合物或其可藥用鹽(i)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′二氟核糖，
(ii)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟木糖，(iii)1-(2，4-二氧代-1H，3H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖，以及(iv)1-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖。
最優選的化合物為吉西他濱HCl，它是具有抗腫瘤活性的核苷類似物。
吉西他濱HCl為2′-脫氧-2′，2′-二氟胞啶一鹽酸鹽(β-異構體)，也被稱為2′，2′-二氟-2′-脫氧胞啶一鹽酸鹽或者還可以稱為1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖。
結構式如下 抗癌劑一般要與載體混合，該載體可以用作稀料或賦形劑。抗癌劑可以以片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿或氣溶膠形式給藥。也可使用無菌注射溶液。
用於本發明的白細胞三烯(LTB4)拮抗劑包括式A化合物或其可藥用鹼加成鹽， 結構式A其中R1′為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、滷素、或R2′-取代苯基；各個R2′和R3′各自獨立地為氫、滷素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-(O)qS-、三氟甲基或二-(C1-C3烷基)氨基；X′為-O-、-S-、-C(＝O)或-CH2-；Y′為-O-或-CH2-；或當在一起時，-X′-Y′-為-CH＝CH-或-C≡C-；Z′為直鏈或支鏈C1-C10亞烷基；A′為鍵、-O-、-S-、-CH＝CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb各自獨立地為氫、C1-C5烷基或R7′-取代苯基，或者當和與其相連的碳原子在一起時，形成C4-C8環烷基環；R4′為R6， 其中各個R6獨立地為-COOH、5-四唑基、CON(R9)2或-CONHSO2R10；各個R7為氫、C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、苄基、甲氧基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亞烷基)-O-或羥基；R8為氫或滷素；各個R9獨立地為氫、苯基或C1-C4烷基，或者當與氮原子在一起時，形成嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基；R10為C1-C4烷基或苯基；R11為R2、-W-R6或-T-G-R6；各個W為鍵或含1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基；各個G為含1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基；各個T為鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(＝O)-或(O)qS-；K為-C(＝O)-或-CH(OH)-；各個q獨立地為0、1或2；p為0或1；以及t為0或1；條件是當X為-O-或-S-時，Y不為-O-；條件是當A為-O-或-S-時，R4′不為R6；以及條件是當p為0時，W不為鍵。
優選的式A LTB4拮抗劑為其中R4′選自下式的那些化合物 或 甚至更有選的式A LTB4拮抗劑為其中R4′選自下式的那些化合物
一些優選的LTB4拮抗劑化合物或其可藥用酸或鹽衍生物列於下列(A)至(KKKK)A)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)庚烷；B)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-羥基苯氧基)庚烷；C)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲基氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸；D)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；E)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；F)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸；G)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸；H)甲基3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸酯；I)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸；J)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁基)苯基)丙酸；K)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁基)-6-甲氧基苯基)丙酸；L)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸甲酯；M)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸；N)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸；O)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸；P)3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；Q)6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)十一碳烷；R)N，N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；S)N-甲磺醯基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；T)N-苯基磺醯基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；U)3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；V)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯；W)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸；X)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯；Y)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸；Z)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸；AA)3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；BB)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷；CC)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羥基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷；DD)3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；EE)3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；FF)3-(2-羥基-3-(4-甲氧基羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯；GG)5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-8-(4-羧基丁基)二氫香豆素；HH)2-苯基-4-乙基-5-[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基]苯酚鈉鹽；II)2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；JJ)2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；KK)2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；LL)2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；MM)2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；NN)2-(4-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；OO)2-(3-二甲基氨基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；PP)3-(5-(6-(4-苯基-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸；QQ)3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸；RR)3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-2，3-二氫化茚-1(2H)-酮)丙酸；SS)3，3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)苯基)-5-氧代戊酸；TT)7-[3-[(5-乙基-2-羥基-[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯並吡喃-2-甲酸；UU)8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-甲酸；VV)2-[3-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸；WW)2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一鈉鹽；XX)2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一鈉鹽；YY)3-[2-[3-[(5-乙基-2-羥基-[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-1-二苯並呋喃]丙酸二鈉鹽；ZZ)7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-氧雜蒽-4-丙酸二鈉鹽一水合物；AAA)2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽半水合物；BBB)3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1，1′-聯苯基]-4-丙酸二鈉鹽一水合物；CCC)5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基][1，1′-聯苯基]-2-醇二鈉鹽倍半水合物；DDD)3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-氧雜蒽]]丙酸鈉鹽半水合物；EEE)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽；FFF)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽；GGG)3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-氧雜蒽]]丙酸二鈉鹽三水合物；HHH)3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-氧雜蒽]]丙酸；III)3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊醯氨基)苯基]丙酸；JJJ)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽水合物；KKK)4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；LLL)2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸；MMM)2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物；NNN)2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；OOO)2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物；PPP)2-[2-(苯基甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；QQQ)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯基乙酸；RRR)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲醯基]苯甲酸；SSS)2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸；TTT)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]硫代苯氧基]苯甲酸；UUU)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基亞磺醯基]苯甲酸；VVV)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基磺醯基]苯甲酸水合物；WWW)5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二鈉鹽0.4水合物；XXX)1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；YYY)1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；ZZZ)1-(4-(二甲基氨基羰基甲氧基)苯基)1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；AAAA)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸；BBBB)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸；CCCC)5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑；DDDD)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；EEEE)5-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-酮；FFFF)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}苯基)丙酸；GGGG)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-4-丙基苯基)丙酸鈉鹽；HHHH)3-(4-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-3-丙基苯基)丙酸；IIII)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯基)丙酸；JJJJ)3-{3-[3-(2-乙基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯基}丙酸二鈉鹽；以及KKKK)2-[3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲醯基]苯甲酸二鈉鹽半水合物。
這些白細胞三烯(LTB4)拮抗劑在現有技術中是公知的，它們全部被公開在美國專利5,462,954中，其公開的製備特定白細胞三烯B4拮抗劑以及可以用於患者的白細胞三烯拮抗劑化合物或製劑的方法在此引作參考。優選的化合物為2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基苯甲酸，該化合物為也可命名為2-[3-[3-(5-乙基-4′-氟-2-羥基二苯-4-氧基)丙氧基-2-丙基苯氧基]苯甲酸，該化合物公開在美國專利5,462,954實施例66中，也可被表示為下述化合物A(式B) 化合物A(式B)在本發明組合物和實際方法中用作基本助劑的第二類LTB4拮抗劑公開在題為「雜環取代二苯基白細胞三烯拮抗劑」的待審臨時專利申請(發明人為Jason Scott Sawyer，標識為Eli Lilly，公司記事號為B-13240)中，該專利申請日為1999年11月11日，現在的臨時專利申請序列號為60/164,786。這種第二類雜環取代二苯基白細胞三烯拮抗劑在下文中將詳細描述II.另外的LTB4拮抗劑另外的LTB4拮抗劑描述在下文中，該拮抗劑為新的式(I)雜環取代二苯基化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物 其中X選自下述基團，(i)含有1至4個獨立地選自硫、氮或氧的雜原子的五元取代或未取代雜環基；或(ii)其中碳環與五元雜環基團(i)的兩個相鄰碳原子稠合的稠合雙環基團；Y1為鍵或含1至9個碳原子的二價連接基團；Y2和Y3為獨立地選自-CH2-、-O-和-S-的二價連接基團；Z為酸性基團；R1為C1-C10烷基、芳基、C3-C10環烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳烷基、C6-C20烷芳基、C1-C10滷代烷基、C6-C20芳氧基或C-C10烷氧基；R2為氫、滷素、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、酸性基團或-(CH2)1-7(酸性基團)；R3為氫、滷素、C1-C10烷基、芳基、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10芳氧基、C3-C8環烷基；R4為C1-C4烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-7(環烷基)、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、苄基或芳基；以及N為0、1、2、3、4、5或6。III.優選的LTB4拮抗劑包括下述III A.優選的X取代基「取代環基」優選地被1至3個獨立選自氫、滷素、C1-C10烷基、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基的基團取代。
X取代基的優選基團1(符號為「PG1-X」)在用於本發明組合物的優選LTB4拮抗劑化合物中，X為選自由下列結構式表示的雜環基團 其中R10選自氫或C1-C4烷基；以及R11選自氫、滷素、C1-C10烷基、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基。優選的R10基團為氫、甲基、或苯基。進一步地，由結構式表示的上述任何雜環基團可通過源於環結構中的是當碳或氮原子的任何一價鍵與式(I)二苯基白細胞三烯拮抗劑相連。
例如，吡咯基團可以通過源於任何碳原子或人和氮原子的一價鍵與二苯基分子相連，所述碳原子或氮原子在雜環中少於三個鍵；吡咯連接鍵的位置，
取代基X的優選形式為其中碳環與五元雜環基團的兩個相鄰碳原子稠合的稠雙環基團，例如 和 III B.X取代基的優選基團2(符號為「PG2-X」)最優選的X取代基為雜環基團 或 III C.不包括的X取代基式(I)雜環基團X不包括3-溴-1，2，4-噻二唑，原因在於含有這種基團的化合物的LTB4拮抗劑活性被認為太低，不屬於本發明方面。III D.優選的Y1取代基Y1為鍵或含1至9個獨立地選自碳、氫、硫、氮和氧的原子的二價連接基團；Y1取代基的優選基團1(符號「PG1-Y1」)在包括在本發明組合物中的優選LTB4化合物中，Y1為選自由下列結構式表示的取代基的二價連接基團 和 其中R13為氫、甲基或乙基；上述二價基團可用於正向或反向位置。例如在式(I)的顯示片段中，基團 可以是下列兩種位置 或 III E.Y1取代基的優選基團2(符號「PG2-Y1」)最優選的二價Y1取代基為基團-O-。III F.Y2取代基的優選基團1(符號「PG1-Y2」)和Y3取代基的優選基團1(符號「PG1-Y3」)Y2和Y3取代基優選地選自-S-和-O-。III G.Y2取代基的優選基團2(符號「PG2-Y2」)和Y3取代基的優選基團2(符號「PG2-Y3」)最優選的Y2和Y3為基團-O-。III H.Z取代基的優選基團1(符號「PG1-Z」)Z為上文定義的酸性基團。優選選自下列酸性基團 或 其中R12為C1-C10烷基、芳基、C6-C20烷芳基或C6-C20芳烷基。優選的R12基團有下式表示 和 III I.Z取代基的優選基團2(符號「PG2-Z」)
非常優選的基團為酸性基團-5-四唑基、N-醯基氨磺醯、-SO3H和羧基。III J.Z取代基的優選基團3(符號「PG3-Z」)羧基為最優選的Z取代基。III K.n下標變量優選值1(符號「PG1-n」)二價連接基團-(CH2)n-最優選的整數值為n＝1、n＝2和n＝3。III L.n下標變量優選值2(符號「PG2-n」)二價連接基團-(CH2)n-最優選的整數值為n＝1。III M.R1取代基的優選基團1(符號「PG1-R1」)優選的R1基團為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和2-丙烯基；其中正丙基為最優選。III N.R2取代基的優選基團1(符號「PG1-R2」)和R3取代基的優選基團1(符號「PG1-R3」)優選的R2和R3集團獨立地選自氫或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、滷素或-CF3；其中R2和R3同時為氫為最優選。III O.R4取代基的優選基團1(符號「PG1-R4」)優選的R4取代基為乙基、丙基和異丙基。III P.式(I)化合物取代基的組合式(I)取代基被定義為「Z」、「X」、「n」、「R1」、「R2」、「R3」、「R4」、「Y1」、「Y2」和「Y3」。進一步地，如上面部分所定義，在式(I)各個定義的取代基中有「優選」和「最優選」。它們定義了用於本發明LTB4拮抗劑定義的各種取代基。這些優選的子基團以上文所述的如「PG1-R4」所定義。使用優選基團的組合或優選基團與式(I)中給出的一般性變量定義的組合是有利的。適宜的取代基組合示於下列表中(即R-表、Y-表 XZn-表)。
下列R-表用於選擇式(I)取代基R1、R2、R3和R4一般性基團和優選基團的組合，如下所示
R-表
由此例如，取代基組合「R14」描述了式(I)的取代基組合選擇，其中R1選自優選的變量組「PG1-R1」，即甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和2-丙烯基；R2取代基選自優選的變量組「PG1-R2」，即氫或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、滷素或-CF3；變量R3具有通式(I)的定義，以及取代基R4選自優選組「PG1-R4」，具有優選的變量乙基、丙基和異丙基。
下表Y-表用於選擇式(I)取代基Y1、Y2和Y3的一般性和優選的基團，如下所示
Y-表
下表XZn-表用於選擇式(I)變量X、Z和n的一般性和優選範圍，如下所示
XZn-表
如何使用表格R-表所示的R取代基的16種組合中的任何一種均可以用於與Y-表所示的Y取代基的27種組合中的任何一種組合，這種組合可與XZn-表所示的XZn取代基的24種組合中的任何一種組合。例如選擇取代基組合「R07、Y21、XZn03」表示了用於本發明組合物和方法的實際中的式(I)化合物小類中的取代基組選擇。III Q.下式(II)描述了另一類優選的LTB4拮抗劑 其中X2為選自下列結構的雜環基團 或 R21為乙基、2-丙烯-1-基、3-丙烯-1-基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；R22為氫、正丁基、仲丁基、氟、氯、-CF3或叔丁基；以及Z2為羧基、四唑基、N-氨磺醯基。優選地本發明化合物III R.用作本發明組合物和方法的LTB4拮抗劑成分的特別優選的化合物及其所有酸、鹽、溶劑化物和前藥衍生物由下述結構式表示 III S.尤其優選的LTB4拮抗劑如下述化合物及其所有酸、鹽、溶劑化物和前藥衍生物 IV.製備本發明組合物和方法LTB4拮抗劑化合物的方法用於合成由式(I)表示的LTB4拮抗劑化合物的一般反應流程(不代表特定的實施例)如下文所述。下文提供了大量的參考文獻和化學文摘登記號(如RN152609-60-4)，用作用於實施本發明合成流程的製備試劑的輔助性表述。
製備用於本發明組合物和方法的LTB4拮抗劑化合物的反應流程下述反應流程描述了製備實施例(1)4-取代噁唑LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程1 已知氯化物(26)與苄基溴進行烷基化反應，得到氯化物(28)。在適當的鹼催化條件下，與已知酯(30)反應，得到苯乙酮(32)。與二(三氟乙醯氧基)碘代苯進行氧化反應，得到α-羥基酮(34)，與Tf2O和甲醯胺進行環化反應，得到4-取代噁唑(36)。與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，得到噁唑(38)，然後進行水解和質子化反應，得到實施例(1)。
反應流程2下述反應流程描述了製備實施例(2)4-取代咪唑LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程2 生成苯乙酮的三甲基甲矽烷基烯醇醚(32)，利用N-氯琥珀醯亞胺處理，再用四-正丁基氟化銨處理，得到氯酮(40)。利用2-苄基-2-硫代假脲和鹼處理(40)，得到咪唑(42)，再利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇處理，得到咪唑(44)。水解並進行質子化反應，得到作為鹽酸鹽的實施例(2)。
反應流程3下述反應流程描述了製備實施例(3)4-取代噻唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程3 利用硫代甲醯胺和碳酸鎂處理氯酮(40)，得到噻唑(46)，與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，得到噻唑(48)，然後進行水解和質子化反應，得到實施例(3)。
反應流程4下述反應流程描述了製備實施例(4)5(3)-取代吡唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程4 利用N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛處理苯乙酮(32)，得到烯酮(50)，進行水解和質子化反應，然後與肼水合物加熱，得到吡唑(52)。所得吡唑與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，得到實施例(4)。
反應流程5下述反應流程描述了製備實施例(5)5-取代異噁唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程5 利用羥胺處理烯酮(50)，得到異噁唑(54)，與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，得到實施例(5)。
反應流程6下述反應流程描述了製備實施例(6)5(4)-取代1，2，3-三唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程6 已知酚(30)與已知氯化物(58)進行烷基化反應，得到芳基溴(60)。利用三-正丁基乙炔錫和鈀催化劑處理，得到炔(62)。與三甲基甲矽烷基疊氮化物一起加熱(62)，得到三唑(64)，與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，得到三唑(66)。水解並進行質子化反應，得到實施例(6)。
反應流程7下述反應流程描述了製備實施例(7)1-取代吡咯LTB4受體拮抗劑的方法反應流程7
生成1-芳基取代吡咯的參考文獻M.Mure and J.P.Klinman，J.Am.Chem.Soc.1995，117(34)，8698；Y.Lee et al.J.Am.Chem.Soc.1996，118(30)，7241。
利用亞硝基二磺酸鉀處理4-乙基苯-1，3-二醇(68)，再用3-吡咯啉和苄基溴及鹼處理，得到吡咯(70)。與1-溴-3-氯丙烷進行烷基化反應，得到氯化物(72)，將其用於烷基化酚(30)，得到吡咯(74)。與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，得到實施例(7)。
反應流程8下述反應流程描述了製備實施例(8)5-取代1，2，4-噻二唑LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程8 將4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧硼烷和溴化物(60)進行鈀催化加成反應，得到硼酯(76)。將3-溴-5-氯-1，2，4-噻二唑(76)進行鈀催化加成反應，得到to(76)酯(78)。與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，接著進行水解和質子化反應，得到實施例(8)。
反應流程9下述反應流程描述了製備實施例(9)2-取代噻吩LTB4受體拮抗劑的方法反應流程9 將硼酯(76)和2-溴代噻吩進行鈀催化加成反應，接著再與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，得到噻吩(80)。進行水解和生成鹽反應，得到實施例(9)。
反應流程10下述反應流程描述了製備實施例(10)4-取代吡唑LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程10 將硼酯(76)和1-甲基-4-碘代吡唑進行鈀催化加成反應，得到吡唑(82)。與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，接著進行水解和質子化反應，得到實施例(10)。
反應流程11下述反應流程描述了製備實施例(11)2-取代噻唑LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程11 將硼酯(76)和2-硼噻唑進行鈀催化加成反應，得到噻唑(84)。與三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，得到噻唑(86)。進行水解和質子化反應，得到實施例(11)。
反應流程12下述反應流程描述了製備實施例(12)4-取代異噁唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程12 將硼酯(76)和3，5-二甲基-4-碘代異噁唑進行鈀催化加成反應，得到異噁唑(88)。與三甲基甲矽烷基碘進行脫苄基反應，接著進行水解和生成鹽反應，得到實施例(12)。
反應流程13下述反應流程描述了製備實施例(13)2-取代呋喃LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程13 利用三溴化硼進行溴化物(60)的脫苄基反應，得到酚(90)，利用叔丁基二甲基甲矽烷基氯和咪唑處理，得到甲矽烷基醚(92)。將(92)和呋喃-2-硼酸進行鈀催化加成反應，得到呋喃(94)。進行水解和生成鹽反應，得到實施例(13)。
反應流程14下述反應流程描述了製備實施例(14)3-取代呋喃LTB4受體拮抗劑的方法反應流程14 將(92)和呋喃-3-硼酸進行鈀催化加成反應，得到呋喃(96)。進行水解和生成鹽反應，得到實施例(14)。
反應流程15下述反應流程描述了製備實施例(15)3-取代四氫呋喃LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程15 將溴化物(60)和呋喃-3-硼酸進行鈀催化加成反應，得到呋喃(98)。在鈀催化劑上進行氫化反應，得到四氫呋喃(100)，進行水解和生成鹽反應，得到實施例(15)。
反應流程16下述反應流程描述了製備實施例(16)2-取代吡咯烷LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程16 將溴化物(60)和N-boc吡咯-2-硼酸進行鈀催化加成反應，得到吡咯(102)。在鈀催化劑上進行氫化反應，得到吡咯烷(104)，進行水解和生成鹽反應，得到吡咯烷(106)。利用鹽酸處理，得到鹽酸鹽形式的實施例(16)。
反應流程17下述反應流程描述了製備實施例(17)3-取代噻吩LTB4受體拮抗劑的方法反應流程17 將溴化物(58)和噻吩-3-硼酸進行鈀催化加成反應，得到噻吩(108)。在鹼催化條件下，利用(108)烷基化已知酚(110)，得到噻吩(112)。利用三溴化硼進行脫苄基反應，得到噻吩(114)。進行水解和質子化反應，得到實施例(17)。
反應流程18下述反應流程描述了製備實施例(18)5-取代1，2，3，4-噻三唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程18 生成二硫代酸的參考文獻N.C.Gonnella etal.Syn.Commun.1979，17
由二硫代酸生成5-取代1，2，3，4-噻三唑的參考文獻S.I.I keda et al.，Synthesis 1990，415利用1-溴-3-氯丙烷烷基化酚(30)，得到氯化物(116)，依次利用已知的醛(118)和鹼處理，接著利用苄基溴和鹼進行苄基化反應，得到醛(120)。利用1，2-已烷二硫醇處理，由醛(120)製備硫代乙縮醛。然後利用鹼處理所得硫代乙縮醛，得到硫代酸。利用哌啶處理製備哌啶鹽(122)。根據下文Ikeda(該文獻的公開在此引作參考)的報導，利用2-氯吡啶甲基碘處理，再利用疊氮化物離子處理，得到1，2，3，4-噻三唑(124)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，接著水解和質子化反應，得到實施例(18)的產物。
反應流程19下述反應流程描述了製備實施例(19)4-取代1，2，3-噻二唑LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程19 生成1，2，3-噻二唑的參考文獻E.W.Thomas et al.，J.Med.Chem.1985，28，442。
利用肼基甲酸乙酯處理苯乙酮(32)，得到腙(128)。根據上文Thomas等人的方法(該文獻的公開在此引作參考)，使用亞硫醯氯，得到中間體1，2，3-噻二唑(130)，利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，接著水解和質子化反應，得到實施例(19)的產物。
反應流程20下述反應流程描述了製備實施例(20)3-取代1，2，5-噻二唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程20 生成1，2，5-噻二唑的參考文獻E.W.Thomas et al.，J.Med.Chem.1985，28，442。
根據上文Thomas等人的方法(該文獻的公開在此引作參考)，利用三噻唑基三氯處理炔(62)，得到噻二唑(132)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，接著水解和質子化反應，得到實施例(20)的產物。
反應流程21下述反應流程描述了製備實施例(21)2-取代1，3，4-噻二唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程21 將硼酯(76)和2-溴-1，3，4-噻二唑進行鈀催化加成反應，得到酯(134)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，接著水解和質子化反應，得到實施例(21)的產物。
反應流程22下述反應流程描述了製備實施例(22)5-取代異噻唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程22 將溴化物(58)和3-甲基異噻唑-5-硼酸進行鈀催化加成反應，得到異噻唑(136)。在鹼催化條件下，利用(136)烷基化酚(30)，得到異噻唑(138)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，接著水解和質子化反應，得到實施例(22)的產物。
反應流程23
下述反應流程描述了製備實施例(23)2-取代噁唑LTB4受體拮抗劑的方法反應流程23 將硼酯(76)和2-溴噁唑進行鈀催化加成反應，得到噁唑(140)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇進行脫苄基反應，接著水解和質子化反應，得到實施例(23)的產物。
反應流程24下述反應流程描述了製備實施例(24)3-取代噻吩LTB4受體拮抗劑的方法
反應流程24 生成四氫噻吩的參考文獻D.N.KursanoV et al.Tetrahedron1975，31，311根據上文Kursanov的方法(該文獻的公開在此引作參考)，在存在三乙基矽烷和三氟乙酸的條件下還原噻吩(114)，得到噻吩(142)。進行水解和質子化反應，得到實施例(24)的產物。V.製備實施例1至17實施例1製備2-(3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基)苯甲酸。 已知化合物RN# 156005-61-7R.W.Harper et al.，J.Med.Chem.1994，37(15)，2411-20A.製備1-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮。
將於N，N-二甲基甲醯胺(300mL)中的1-[2-羥基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮(26.1g，102mmol)、碳酸銫(33.4g，103mmol)和苄基溴(12.2ml，103mmol)的混合物在室溫下攪拌5小時。利用乙酸乙酯稀釋混合物，利用水洗滌四次。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾並真空乾燥。利用乙酸乙酯和己烷研磨所得油狀物，放置18小時，然後在0℃下冷卻3小時。通過真空過濾收集所得沉澱，得到24.3g(69％)標題化合物，為白色晶體mp 60-61℃。1H NMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.40(m，5H)，6.48(s，1H)，5.17(s，2H)，4.13(t，J＝6Hz，2H)，3.75(t，J＝6Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.55(q，J＝7Hz，2H)，2.26(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.16(t，J+77Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C20H24ClO3(p+1)m/z＝347.1414。實測值為347.1402；IR(CHCl3，cm-1)1659，1602，1266。C20H23ClO3分析計算值為C，69.26；H，6.68。實測值為C，69.30；H，6.52。 B.製備2-3-[3-(4-乙醯基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
將於2-丁酮(100ml)中的1-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮(7.27g，21.0mmol)和碘化鈉(3.14g，23.1mmol)的混合物回流加熱18小時。混合物在室溫下冷卻，過濾並真空濃縮。將殘留物溶解在N，N-二甲基甲醯胺(100ml)中，利用2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(6.0g，21mmol)和碳酸鉀(3.2g，23mmol)在室溫下處理15小時。利用乙酸乙酯稀釋混合物，利用水洗滌四次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾並真空乾燥。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到9.2g(72％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.38(m，6H)，7.12(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.65(t，J＝7Hz，2H)，2.57(q，J＝7Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；IR(CHCl3，cm-1)2965，1726，1602，1461。C37H40O7分析計算值為C，74.48；H，6.76。實測值為C，74.39；H，6.77。 C.製備2-(3-(3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2-羥基乙醯基)苯氧基]丙氧基)-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
利用三氟乙酸(1.4ml，18mmol)和[二(三氟乙醯氧基)碘]苯(7.65g，17.8mmol)處理於乙腈(50ml)中的2-{3-[3-(4-乙醯基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(5.31g，8.89mmol)和水(10ml)的混合物。所得混合物回流加熱4小時，然後真空濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷，利用水洗滌一次。利用新鮮的二氯甲烷餾分提取水層。利用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合併的有機層三次利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，20％乙酸乙酯/80％己烷)殘留物，得到1.68g(31％)標題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.65(s，2H)，4.22(m，4H)，3.83(s，3H)，2.65(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)，0.89(t，J＝8Hz，3H)；TOS MS ES+精確質量計算值為C37H41O8(p+1)m/z＝613.2801。實測值為613.2833。 D.製備2-3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
向冷卻至-78℃的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2-羥基乙醯基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.39g，2.27mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入Tf2O(triflicanhydride)(0.57ml，3.4mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.40ml，3.4mmol)。攪拌所得混合物1小時，然後注入到乙醚和水中。分離有機層，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。將殘留物溶解在2∶1甲醯胺/N，N-二甲基甲醯胺(9ml)的混合物中，在密封試管中於120℃下加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，利用乙酸乙酯稀釋。利用水洗滌四次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到89mg(6％)標題產物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83(m，2H)，7.35(m，6H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.14(m，4H)，3.76(s，3H)，2.61(m，4H)，2.26(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)，0.84(t，J＝8Hz，3H)。 E.製備2-(3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室溫下，利用三氟化硼醚合物(0.27ml，2.2mmol)處理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(89mg，0.14mmol)的乙烷硫醇(2ml)溶液4小時。將溶液注入到乙醚中，利用水洗滌一次，利用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，15％乙酸乙酯/85％己烷)殘留物，得到34mg(45％)標題產物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝1Hz，1H)，7.90(d，J＝1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.38(t，J＝7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝9Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝8Hz，2H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)，0.91(t，J＝8Hz，3H)；MS ES+ m/e＝532(p+1)。 F.製備2-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸。
向2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(89mg，0.14mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入1M氫氧化鋰溶液(0.28ml)，所得混合物在60℃下溫熱3.5小時。將混合物冷卻室溫並真空濃縮。利用水稀釋水合殘留物，將pH調節至大約4。混合物利用二氯甲烷提取三次。乾燥(硫酸鈉)合併的有機提取物，過濾並真空濃縮，得到27mg(92％)標題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(bs，1H)，10.12(bs，1H)，8.39(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.80(t，J＝8Hz，2H)，6.56(s，1H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.12(t，J＝6Hz，2H)；2.54(m，4H)，2.24(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.43(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.10(t，J＝8Hz，3H)，+0.80(t，J＝8Hz，3H)；TOF MS ES精確質量計算值為C30H32NO7(p+1)m/z＝518.2179。實測值為518.2206；IR(KBr，cm-1)2961，1696，1460，1222。C30H31NO7分析計算值為C，69.62；H，6.04；N，2.71。實測值為C，68.71；H，5.82；N，2.65。
實施例2製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(3N-咪唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸鹽酸鹽。 A.製備2-(3-(3-[5-苄氧基-4-(2-氯乙醯基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
向冷卻至-78℃的2-{3-[3-(4-乙醯基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(3.04g，5.09mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中分批加入1M六甲基乙矽烷疊氮化鋰的四氫呋喃(11.2ml，11.2mmol)溶液。20分鐘後，加入三甲基甲矽烷基氯(2.6ml，20mmol)，將混合物溫熱至0℃，攪拌30分鐘。真空蒸發混合物，將殘留物溶解在己烷中。過濾所得溶液並真空濃縮。將殘留物溶解在四氫呋喃(50ml)中，冷卻至0℃，利用N-氯琥珀醯亞胺(750mg，5.6mmol)處理。混合物溫熱室溫，攪拌30分鐘，然後回流加熱2小時。混合物冷卻至室溫，利用水(4ml)和1N四正丁基氟化銨的四氫呋喃(6ml)溶液處理。攪拌15分鐘後，將混合物稀釋在乙醚中，利用水洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到1.94g(60％)標題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.40(m，6H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.68(s，2H)，4.20(q，J＝6Hz，4H)，3.82(s，3H)，2.65(t，J＝7Hz，2H)，2.59(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.16(t，J＝8Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C37H40ClO7(p+1)m/z＝631.2463。實測值為631.2470；IR(CHCl3，cm-1)2964，1720，1603，1461。C37H40ClO7分析計算值為C，70.41；H，6.23。實測值為C，70.04；H，5.97。 B.製備2-(3-{3-1 5-苄氧基-4-(2-苄基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在80℃下處理於N，N-二甲基甲醯胺(20ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-氯乙醯基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(800mg，1.27mmol)、2-苄基-2-硫代假脲鹽酸鹽(313mg，1.52mmol)、碘化鈉(77mg，0.51mmol)和碳酸鉀(700mg，5.06mmol)的混合物6小時。冷卻混合物，利用乙醚稀釋，利用水洗滌一次。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾並真空乾燥。色譜純化(矽膠，30％乙酸乙酯/70％己烷)殘留物，得到376mg(40％)標題化合物，為黃色無定形固體。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8Hz，1H)，7.36(m，9H)，7.20(m，5H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.83(s，3H)，2.63(m，4H)，2.31(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝7Hz，2H)，1.18(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C45H47N2O6S(p+1)m/z＝743.3155。實測值為743.3142；IR(CHCl3，cm-1)2963，1720，1602，1453。C45H47N2O6S分析計算值為C，72.75；H，6.24；N，3.77。實測值為C，72.69；H，6.17；N，3.56。 C.製備2-(3-3-[4-(2-苄基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在室溫下利用三氟化硼醚合物處理2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-苄基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(360mg，0.49mmol)的乙烷硫醇(7ml)溶液3.5小時。利用乙醚和水稀釋混合物。分離有機層，利用飽和碳酸氫鈉溶液，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，20％乙酸乙酯/80％己烷)殘留物，得到154mg(48％)標題化合物，為桔黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.36(t，J＝7Hz，1H)，7.20(m，7H)，7.12(s，1H)，7.05(m，3H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.17(m，4H)，3.82(s，3H)，2.62(t，J＝8Hz，2H)，2.54(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.53(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝8Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C38H41N2O6S(p+1)m/z＝653.2685。實測值為653.2669。C38H41N2O6S分析計算值為C，69.92；H，6.18；N，4.29。實測值為C，69.44；H，6.25；N，3.99。 D.製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(3H-咪唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸鹽酸鹽。
在60℃下，利用1N氫氧化鋰溶液處理2-(3-{3-[4-(2-苄基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(154mg，0.235mmol)的甲醇(3ml)溶液3.5小時。混合物冷卻至室溫並真空濃縮。利用水稀釋溶液，調節至pH4。利用二氯甲烷提取水溶於三次。乾燥(硫酸鈉)合併的有機層，過濾並真空濃縮。將殘留物溶解在乙醇(3ml)中，在75℃下，利用0.2N氫氧化鈉溶液(1ml)和阮內鎳(75mg)處理4小時。將混合物冷卻至室溫，通過CeliteTM過濾，真空濃縮濾液。利用水稀釋殘留物，利用1N鹽酸調節至pH2。通過真空過濾收集所得沉澱，得到27mg(21％)標題化合物。TOF MS ES+精確質量計算值為C30H33N2O6(p+1)m/z＝517.2339。實測值為517.2340。
實施例3製備2-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸。 A.製備2-(3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
將於二噁烷(10ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-氯乙醯基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(500mg，0.792mmol)、硫代甲醯胺(20ml，8.0mmol)和碳酸鎂的混合物回流加熱2小時。冷卻混合物至室溫，利用乙醚和0.2M氫氧化鈉溶液稀釋。分離有機層，利用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到254mg(50％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.11(s，1H)，7.87(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.84(d，J＝1Hz，1H)，7.40(m，6H)，7.08(m，2H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，4H)，3.83(s，3H)，2.68(m，4H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C38H40NO6S(p+1)m/z＝638.2576。實測值為638.2579。IR(CHCl3，cm-1)2964，1719，1563，1461。 B.製備2-(3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室溫下，利用三氟化硼醚合物處理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-4-基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(243mg，0.366mmol)的乙烷硫醇(7ml)溶液4小時。利用乙醚稀釋混合物，利用水洗滌一次，利用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，15％乙酸乙酯/85％己烷)殘留物，得到131mg(65％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ8.88(d，J＝1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.44(d，J＝1Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.08(m，2H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，4.21(t，J＝6Hz，4H)，3.83(s，3H)，2.63(m，4H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.19(t，J＝8Hz，3H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C31H34NO6S(p+1)m/z＝548.2107。實測值為548.2085。 C.製備2-(3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸。
在60℃下，利用1M氫氧化鋰溶液處理2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(130mg，0.236mmol)的甲醇(4ml)溶液3小時。混合物冷卻至室溫並真空濃縮。利用水稀釋溶液。調節溶液至pH約為4，利用二氯甲烷提取水溶於三次。乾燥(硫酸鈉)合併的有機層，過濾並真空濃縮。將殘留物溶解在最小量的二氯甲烷中，加入己烷，直至溶液變得渾濁。慢慢地真空濃縮混合物，得到96mg(76％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，8.23(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.38(s，1H)，7.29(m，2H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，2.59(m，4H)，2.35(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.50(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝8Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C30H32NO6S(p+1)m/z＝534.1950。實測值為534.1957。IR(CHCl3，cm-1)2965，1738，1454。C30H32NO6S分析計算值為C，67.52；H，5.86；N，2.62。實測值為C，67.19；H，5.72；N，2.53.
實施例4製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸。 A.製備2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯醯基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基)-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
將於N，N-二甲基甲醯胺(3ml)中的2-(3-{3-[4-乙醯基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(3.07g，5.04mmol)和二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(0.9ml，7mmol)的混合物在110-120℃下加熱35小時。冷卻混合物至室溫，利用乙酸乙酯和1N鹽酸的混合物稀釋。分離有機層，利用水洗滌兩次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，30％乙酸乙酯/70％己烷至乙酸乙酯)殘留物，得到2.1g(63％)標題化合物，為黃色油狀物。TOF MS ES+精確質量計算值為C40H46NO7(p+1)m/z＝652.3274。實測值為652.3270。IR(CHCl3，cm-1)2965，1720，1605。C40H45NO7分析計算值為C，73.71；H，6.96；N，2.15。實測值為C，73.72；H，6.95；N，2.18。 B.製備2-(3-3-(5-苄氧基-2-乙基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在60℃下，利用1M氫氧化鋰溶液處理2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯醯基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(550mg，0.843mmol)的甲醇(30ml)溶液3小時。混合物冷卻至室溫並真空濃縮。利用乙酸乙酯和0.5M鹽酸稀釋。分離有機層，利用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。將殘留物溶解在甲醇(15ml)中，在回流條件下，利用水(4ml)和肼一水合物(0.50ml，7.7mmol)處理3小時。利用乙酸乙酯和1N鹽酸稀釋混合物。分離有機層，利用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(30％乙酸乙酯/69％己烷/1％乙酸)殘留物，得到350mg(65％)標題化合物，為乙酸鹽。利用碳酸氫鈉加熱吸收部分該物質，得到分析樣品。1H NMR(CDCl3)δ8.20(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.38(m，5H)，7.15(m，2H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.61(d，J＝8Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.55(bs，1H)，5.18(s，2H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，2.58(m，4H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.47(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝8Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C37H39N2O6(p+1)m/z＝607.2808。實測值為607.2831。IR(CHCl3，cm-1)2965，1739，1604，1454。C37H38N2O6分析計算值為C，73.25；H，6.31；N，4.62。實測值為C，73.31；H，6.30；N，4.62。 C.製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在室溫下，利用三氟化硼醚合物(2ml)處理2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸(300mg，0.490mmol)的乙烷硫醇(2.5ml)溶液3小時，同時加入另一部分三氟化硼醚合物(1ml)，重新開始再攪拌1小時。利用乙醚和水稀釋混合物。分離有機層，利用水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，15％乙酸乙酯/85％己烷至60％乙酸乙酯/40％己烷)殘留物，得到60mg(24％)標題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.23(d，J＝8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.42(t，J＝7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.20(m，4H)，2.58(m，4H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.17(t，J＝8Hz，3H)，+0.86(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C30H33N2O6(p+1)m/z＝517.2339。實測值為517.2334。IR(CHCl3，cm-1)2965，1738，1454。C30H32N2O6分析計算值為C，69.75；H，6.24；N，5.42。實測值為C，69.73；H，6.33；N，5.25。
實施例5製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-異噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸。 A.製備2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-異噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
回流加熱於甲醇(4ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯醯基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(280mg，0.43mmol)、羥胺鹽酸鹽(75mg，1.1mmol)和水(1ml)的混合物2小時。冷卻混合物至室溫，利用乙醚和水稀釋。分離有機層，利用飽和氯化鈉溶液洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到202mg(76％)標題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.20(d，J＝2Hz，1H)，7.88(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.40(m，7H)，7.08(m，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.58(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，4H)，3.82(s，3H)，2.65(m，4H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C38H40NO7(p+1)m/z＝622.2805。實測值為622.2817。IR(CHCl3，cm-1)2964，1720，1461。C38H39NO7分析計算值為C，73.41；H，6.32；N，2.25。實測值為C，73.20；H，6.34；N，2.27。 B.製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-異噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室溫下，利用三氟化硼醚合物(1.5ml)處理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-異噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(180mg，0.289mmol)的乙烷硫醇(5ml)溶液2小時，同時加入另一部分三氟化硼醚合物(0.5ml)，重新開始再攪拌1小時。利用乙醚和水稀釋混合物，分離有機層，利用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠15％乙酸乙酯/85％己烷)殘留物，得到94mg(61％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，J＝1Hz，1H)，7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.45(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.62(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.18(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C31H34NO7(p+1)m/z＝532.2335。實測值為532.2335。IR(CHCl3，cm-1)2964，1715，1601，1461。C31H33NO7分析計算值為C，70.04；H，6.26；N，2.63。實測值為C，70.13；H，6.35；N，2.63。 C.製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-異噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
向2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-異噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(94mg，0.18mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入1M氫氧化鋰溶液(1ml)，所得混合物在60℃下溫熱3小時。將混合物冷卻至室溫並真空濃縮。利用水稀釋水合殘留物，調節pH至大約4。利用二氯甲烷提取混合物三次。乾燥(硫酸鈉)合併的有機提取物，過濾並真空濃縮，得到12mg(13％)標題化合物，為灰白色無定形固體。1H NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.20(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.49(t，J＝6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.18(d，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.02(bs，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.46(s，1H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，4.19(t，J＝6Hz，2H)；2.57(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.47(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.16(t，J＝8Hz，3H)，0.85(t，J+7Hz，3H)；TOS MS ES+精確質量計算值為C30H32NO7(p+1)m/z＝518.2179。實測值為518.2175。C30H31NO7分析計算值為C，69.62；H，6.04；N，2.71。實測值為C，69.57；H，6.15；N，2.74。
實施例6製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸。 A.製備2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯。
回流加熱於2-丁酮(20ml)中的5-苄氧基-4-溴-1-(3-氯丙氧基)-2-乙基苯(1.19g，3.11mmol)、2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.89g，3.1mmol)、碳酸鉀(1.29g，9.34mmol)、碘化鉀(0.52g，3.1mmol)和甲基亞碸(2ml)的混合物48小時。將混合物冷卻至室溫，利用乙醚稀釋，利用水洗滌一次。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾並真空乾燥。色譜純化(矽膠，6％乙酸乙酯/94％己烷)殘留物，得到1.34g(68％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.91(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.50(d，J＝7Hz，2H)，7.38(m，5H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.48(，J＝8Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.68(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.31(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.58(六重峰，J＝6Hz，2H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)。 B.製備2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-乙炔基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
向於N，N-二甲基甲醯胺(25ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(1.50g，2.37mmol)、三正丁基乙炔基錫(0.82ml，2.8mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(1.0g，0.95mmol)的混合物中通入氬氣，在120℃下於密閉的試管中加熱24小時。將混合物冷卻至室溫並過濾。利用乙酸乙酯稀釋濾液，利用水洗滌四次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到532mg(39％)標題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.20-7.50(m，6H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.43(m，2H)，5.16(s，2H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.23(s，1H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.53(q，J＝7Hz，2H)，2.27(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.53(m，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C37H39O6(p+1)m/z＝579.2747。實測值為579.2739。 C.製備2-(3-{3-t 5-苄氧基-2-乙基-4-(3N-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在密閉試管中，將於甲苯(20ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-乙炔基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(517mg，0.893mmol)和三甲基甲矽烷基疊氮化物(3.0ml，18mmol)的混合物在130℃下加熱120小時。將混合物冷卻至室溫並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷至50％乙酸乙酯/50％己烷)殘留物，得到347mg(88％，基於回收的起始原料)標題化合物，為棕色固體。1H NMR(CDCl3)δ8.10(bs，1H)，7.89(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.40(m，7H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.21(m，4H)，3.82(s，3H)，2.65(m，4H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.56(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.21(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C37H40N3O6(p+1)m/z＝622.2917。實測值為622.2946。IR(CHCl3，cm-1)3400，1721，1602，1453。C37H39N3O6分析計算值為C，71.48；H，6.32；N，6.76。實測值為C，70.28；H，6.07；N，6.54. D.製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]-丙氧基)-2-丙基-苯氧基)苯甲酸甲酯。
在室溫下，利用三氟化硼醚合物(2.0ml，16mmol)處理2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(330mg，0.531mmol)的乙烷硫醇(9ml)溶液1小時，然後再利用另一部分三氟化硼醚合物(1.0ml)處理1小時。利用乙醚和水稀釋混合物。利用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，30％乙酸乙酯/70％己烷至50％乙酸乙酯/50％己烷)殘留物，得到180mg(63％)標題化合物，為棕色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.63(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.19(t，J＝8Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C30H34N3O6(p+1)m/z＝532.2447。實測值為532.2466。IR(CHCl3，cm-1)2964，1718，1453。C30H33N3O6分析計算值為C，67.78；H，6.26；N，7.90。實測值為C，66.80；H，6.02；N，7.53。 E.製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在60℃下，利用1N氫氧化鋰溶液(1.5ml)處理2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(3H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(160mg，0.30mmol)的甲醇(5ml)溶液3.5小時。將混合物冷卻至室溫，利用水稀釋，調節pH至大約4。利用二氯甲烷提取所得混合物三次。乾燥(硫酸鈉)合併的提取液，過濾並真空濃縮，得到134mg(86％)標題化合物，為黃褐色固體。1H NMR(DMSO-d)δ14.98(bs，1H)，12.80(bs，1H)，10.02(bs，1H)，8.17(bs，1H)，7.77(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.60(bs，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，2.54(m，4H)，2.25(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.11(t，J＝7Hz，3H)，+0.81(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C29H32N3O6(p+1)m/z＝518.2291。實測值為518.2302。IR(CHCl3，cm-1)2965，1738，1454。C29H31N3O6分析計算值為C，67.30；H，6.04；N，8.12。實測值為C，67.15；H，5.98；N，7.93.
實施例7製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。 A.製備5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯酚。
在室溫下，向於水(1.2L)中的亞硝基二磺酸鉀(40.0g，149mmol)和磷酸氫鉀(10g)的混合物中加入4-乙基苯-1，3-二醇(10.0g，2.37mmol)和磷酸氫鉀(10.5g)的水(150ml)溶液。攪拌混合物15分鐘，調節pH大約3。利用乙醚提取溶液三次。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾並真空乾燥。將殘留物溶解在乙腈(70ml)中，在室溫下利用65％ 3-吡咯啉(12ml)處理。攪拌所得混合物1小時並真空濃縮，將其溶解在乙酸乙酯和己烷中，濾掉一小柱矽膠。真空濃縮所得溶液。該殘留物溶解在N，N-二甲基甲醯胺(1Oml)中並在室溫下利用苄基溴(0.85ml，7.1mmol)和碳酸鉀(960mg，6.9mmol)處理15小時。利用乙酸乙酯稀釋混合物，利用水洗滌四次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)殘留物，得到316mg(2％)標題化合物。TOF MSES+精確質量計算值為C19H20NO2(p+1)m/z＝294.1494。實測值為294.1471。B.製備1-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]-1H-吡咯。 在室溫下攪拌於N，N-二甲基甲醯胺(5ml)中的5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯酚(316mg，1.08mmol)、碳酸鉀(223mg，1.62mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.16ml，1.6mmol)的混合物18小時。利用乙酸乙酯和水稀釋混合物，利用水洗滌四次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，5％乙酸乙酯/95％己烷)殘留物，得到314mg(79％)標題化合物，為無色油狀物。TOF MS ES+精確質量計算值為C22H25NClO2(p+1)m/z＝370.1574。實測值為370.1548。 C.製備2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
回流加熱於2-丁酮(5ml)中的1-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]-1H-吡咯(310mg，0.85mmol)和碘化鈉(140mg，0.94mol)的混合物6小時。將混合物冷卻至室溫，過濾並真空濃縮。將殘留物溶解在N，N-二甲基甲醯胺(7ml)中，在室溫下，利用2-(3-羥基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(242mg，0.85mmol)和碳酸鉀(129g，93mmol)處理15小時。利用乙酸乙酯和水稀釋混合物利用水洗滌四次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，5％乙酸乙酯/95％己烷)殘留物，得到196mg(37％)標題化合物，為無色無油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.37(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.30(m，5H)，7.07(m，3H)，6.84(m，2H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.29(m，2H)，4.92(s，2H)，4.17(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，0.80(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C39H42NO6(p+1)m/z＝620.3012。實測值為620.3021。 D.製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室溫下利用三氟化硼醚合物(1.3ml，9.5mmol)處理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(195mg，0.315mmol)的乙烷硫醇(5ml)溶液2.5小時。利用乙醚和水稀釋混合物。利用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到39mg(23％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8Hz，1H).7.37(t，J＝8Hz，1H)，7.07(m，2H)，6.98(s，1H)，6.68(m，3H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.35(m，2H)，5.04(bs，1H)，4.19(m，2H)，3.83(s，3H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C32H36NO6(P+1)m/z＝530.2543。實測值為530.2516。
實施例8製備2-(3-{3-[4-(3-溴-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。 A.製備2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
利用1M 4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷的四氫呋喃(20ml，20mmol)溶液處理於脫氧甲苯(80ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(8.30g，13.1mmol)、三乙胺(5.2ml，39mmol)和PdCl2(dppf)(320mg，0.39mmol)的混合物，回流加熱6小時。混合物濾掉一小柱矽膠，真空濃縮濾液。色譜純化(矽膠，35％乙酸乙酯/65％己烷)殘留物，得到黑色油狀物，將其再進行色譜純化(矽膠，己烷至30％乙酸乙酯/70％己烷)得到7.70g(84％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.34(m，3H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.18(m，4H)，3.81(s，3H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.56(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.53(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.34(s，12H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C41H53NBO8(p+NH4)m/z＝698.3864。實測值為698.3889。IR(CHCl3，cm-1)2964，1720，1604，1453。C41H49NBO8分析計算值為C，72.35；H，7.26。實測值為C，72.30；H，7.12。 B.製備2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-溴-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
將於脫氧甲苯(10ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(310mg，0.46mmol)、3-溴-5-氯-1，2，4-噻二唑(120mg，0.60mmol)、碳酸銫(300mg，0.92mmol)和PdCl2(dppf)(20mg，0.024mmol)的混合物在100℃下加熱15小時。利用35％乙酸乙酯/65％己烷溶液稀釋混合物，濾掉一小柱矽膠。真空濃縮濾液。色譜純化(矽膠，己烷至30％乙酸乙酯/70％己烷)殘留物，得到232mg(70％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.87(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.37(m，4H)，7.08(t，dJ＝8，1Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，4.19(t，J＝6Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.62(m，4H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)；MS ES m/e 717，719。 C.製備2-(3-{3-[4-(3-溴-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-乙基-5-羥基苯氧基丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在室溫下，利用三氟化硼醚合物(0.32ml，2.5mmol)處理2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-溴-[1，2，4]噻二唑-5-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(230mg，0.31mmol)的乙烷硫醇(4ml)溶液6小時，同時加入另一部分三氟化硼醚合物，繼續攪拌7小時。利用水稀釋反應混合物，真空濃縮，利用乙醚提取。將殘留物溶解在甲醇(5ml)中，在65℃下利用1N氫氧化鋰溶液(2ml)處理1小時。真空濃縮混合物，利用水稀釋殘留物，利用1N鹽酸調節pH至大約為3。通過真空過濾，收集所得沉澱，溶解在水合鹼中。反相色譜純化(1∶1乙腈/水)，得到43mg(23％)標題化合物，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.80(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.15(m，3H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，4.20(m，4H)，2.55(m，4H)，2.27(五重峰，J＝5Hz，2H)，1.44(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/e 551(p+NH4-Br)；IR(KBr，cm-1)2900，1696，1603，1461。C29H29BrN2O6S分析計算值為C，56.77；H，4.76；N，4.56。實測值為C，56.63；H，4.72；N，3.98。
實施例9製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸鈉鹽。A.製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
將於脫氧甲苯(10ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(300mg，0.44mmol)、2-溴噻吩(110mg，0.66mmol)、碳酸銫(300mg，2.17mmol)和PdCl2(dppf)(20mg，0.024mmol)的混合物在105℃下加熱66小時。混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘留物溶解在二氯甲烷中，濾掉一小柱矽膠。真空濃縮濾液。色譜純化(矽膠，30％乙酸乙酯/70％己烷)殘留物，得到油狀物，將其溶解在乙烷硫醇(4ml)中，在室溫下利用三氟化硼醚合物(0.44ml，3.4mmol)處理3小時。利用水稀釋混合物，利用乙醚提取。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾並真空乾燥。色譜純化(矽膠，己烷至30％乙酸乙酯/70％己烷)殘留物，得到120mg(50％)標題化合物，為黃色膜狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.35(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝7Hz，1H)，7.03-7.15(m，5H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，5.44(bs，1H)，4.18(m，4H)，3.82(s，3H)，2.62(t，J＝8Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.54(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.52(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.16(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；MS ES m/e 545(p-1)。B.製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸鈉鹽。 在室溫下，利用1N氫氧化鋰溶液(0.5ml)處理2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(120mg，0.22mmol)的甲醇(3ml)溶液1小時，然後利用另一部分1N氫氧化鋰溶液(0.75ml)處理18小時。混合物在50℃下加熱，然後真空濃縮。利用稀鹽酸酸化殘留物，利用乙醚提取。利用水洗滌有機層一次並真空濃縮。利用1N氫氧化鈉溶液(0.22ml)、乙醚和甲苯稀釋。真空濃縮混合物，將其溶解在二氯甲烷中，真空濃縮，得到120mg(98％)標題化合物，為綠色膜狀物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.31(m，2H)，7.10(m，2H)，6.99(m，1H)，6.76(t，J＝7Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.30(d，J＝8Hz，1H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，4.07(t，J＝7Hz，2H)，2.50(m，4H)，2.20(m，2H)，1.40(m，2H)，1.06(t，J＝8Hz，3H)，0.77(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/e 533(p+1-Na+)。IR(CHCl3，cm-1)2900，1738，1604，1454。
實施例10製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。 A.製備4-碘-1-甲基吡唑(已知化合物RN 39806-90-1)。
向4-碘吡唑(1.3g，6.8mmol)的二噁烷(10ml)溶液中加入碘甲烷(0.42ml，6.8mmol)，在室溫下攪拌所得混合物96小時。真空濃縮混合物，殘留物與二氯甲烷混合併過濾。真空濃縮濾液，得到1.35g(95％)標題化合物，為無色無油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，3.90(s，3H)。B.製備2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在100℃下，將於脫氧甲苯(35ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.00g，1.47mmol)、4-碘-1-甲基吡唑(450mg，2.16mmol)、碳酸銫(1.20g，3.62mmol)和PdCl2(dppf)(72mg，0.088mmol)的混合物加熱24小時。加入另一部分4-碘-1-甲基吡唑(～30mg)和PdCl2(dppf)(～30mg)，繼續在100℃下加熱40小時。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮，利用二氯甲烷稀釋，濾掉一小柱矽膠，真空濃縮濾液。色譜純化(矽膠，35％乙酸乙酯/65％己烷至65％乙酸乙酯/35％己烷)殘留物，得到710mg(76％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.69(s，1H)，7.37(m，6H)，7.28(s，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.81(s，3H)，2.63(t，J＝8Hz，2H)，2.59(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H). C.製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]丙氧基)-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在室溫下，利用三氟化硼醚合物(1.42ml，11.2mmol)處理2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(710mg，1.12mmol)的乙烷硫醇(5ml)溶液20小時。利用水稀釋反應混合物，真空濃縮並利用乙醚提取。乾燥(硫酸鎂)有機層，過濾並真空濃縮。利用己烷研磨殘留物兩次，將殘留物溶解在甲醇(5ml)中。在～95℃下，利用1N氫氧化鋰溶液(5ml)處理溶液2小時，真空濃縮混合物。利用水稀釋殘留物，利用乙醚洗滌兩次，利用1N鹽酸處理。利用乙醚提取所得溶液。乾燥(硫酸鎂)有機層，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％甲醇/90％二氯甲烷)，得到338mg(57％)標題化合物，為棕褐色泡沫物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(bs，1H)，9.50(bs，1H)，7.98(s，1H)，7.78(m，2H)，7.48(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.18(t，J＝8Hz，1H)，7.13(t，J＝9Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.77(d，J＝9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.08(t，J＝6Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.50(m，4H)，2.24(五重峰，J＝5Hz，2H)，1.45(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/e 531(p+1)；IR(KBr，cm-1)2961，1697，1602，1460，1222。C31H34N2O6分析計算值為C，70.17；H，6.46；N，5.28。實測值為C，69.27；H，6.08；N，4.63。
實施例11製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸。 A.製備2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
將於脫氧甲苯(35ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(960mg，1.41mmol)、2-溴噻唑(0.25ml，2.8mmol)、碳酸銫(1.15g，3.52mmol)和PdCl2(dppf)(35mg，0.040mmol)的混合物在60℃下加熱16小時，然後在100℃下加熱7小時。加入另一部分2-溴噻唑(0.13ml)和PdCl2(dppf)(～30mg)，繼續在100℃下加熱72小時。混合物冷卻至室溫，真空濃縮，利用二氯甲烷稀釋，濾掉一小柱矽膠。真空濃縮濾液。色譜純化(矽膠，己烷至35％乙酸乙酯/65％己烷)殘留物，得到282mg(31％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.86(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.82(d，J＝3Hz，1H)，7.49(d，J＝7Hz，2H)，7.35(m，4H)，7.23(d，J＝3Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.17(m，4H)，3.81(s，3H)，2.63(m，4H)，2.33(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)。 B.製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室溫下，利用三氟化硼醚合物(0.56ml，4.4mmol)處理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(282mg，0.442mmol)的乙烷硫醇(3ml)溶液3小時。利用水稀釋反應混合物，真空濃縮，利用乙醚提取。乾燥(硫酸鎂)有機層，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，乙酸乙酯/己烷)，得到107mg(44％)標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.80(d，J＝4Hz，1H)，7.35(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.28(d，J＝4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.09(dt，J＝9，2Hz，1H)，7.05(t，J＝9Hz，1H)，6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.42(d，J＝9Hz，1H)，4.24(t，J＝6Hz，2H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.63(t，J＝7Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，2.34(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.52(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，0.88(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/e 548(p+1)。 C.製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸。
將2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(107mg，0.196mmol)溶解在1∶1甲醇/二噁烷溶液(3ml)中，在60℃下，利用1N氫氧化鋰溶液(1ml)處理2小時。真空濃縮混合物，利用水稀釋殘留物，利用乙醚洗滌兩次，利用1N鹽酸酸化水層。所得溶液利用二氯甲烷提取兩次，乾燥(硫酸鎂)合併的有機層，過濾並真空濃縮。研磨(己烷)殘留物，得到72mg(69％)標題化合物，為棕褐色粉末。1H NMR(CDCl3)δ8.22(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.41(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.18(m，3H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，6.62(d，J＝9Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.22(t，J＝6Hz，2H)，4.21(t，J＝6Hz，2H)，2.57(m，4H)，2.35(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.49(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/e534(p+1)；IR(KBr，cm-1)2957，1695，1599，1457。C30H31NO6S分析計算值為C，67.52；H，5.86；N，2.62.。實測值為C，67.44；H，5.95；N，2.55。
實施例12製備2-(3-{3-[4-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸鈉鹽。 在95℃下，加熱於脫氧甲苯(10ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(305mg，0.448mmol)、3，5-二甲基-4-碘異噁唑(110mg，0.493mmol)、碳酸銫(293mg，0.899mmol)和PdCl2(dppf)(15mg，0.018mmol)的混合物10小時。加入另一部分3，5-二甲基-4-碘異噁唑(110mg)、碳酸銫(260mg)和PdCl2(dppf)(～15mg)，繼續在110℃下加熱20小時。將混合物冷卻至室溫，真空濃縮，利用二氯甲烷稀釋，利用20％乙酸乙酯/80％己烷濾掉一小柱矽膠。真空濃縮濾液。將所得無色油狀物溶解在二氯甲烷(4ml)中，冷卻至0℃，利用碘代三甲基甲矽烷(0.40ml，2.7mmol)處理。允許將所得混合物溫熱至室溫，攪拌18小時。加入另一部分碘代三甲基甲矽烷(0.70ml)，繼續攪拌72小時。將混合物注入到稀的硫代硫酸鈉溶液中。分離有機層，利用水洗滌，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。將所得泡沫物溶解在1∶1四氫呋喃/1N鹽酸(5ml)混合物中，在室溫下攪拌18小時。真空濃縮混合物，利用1當量1N氫氧化鈉乙醚溶液處理。真空濃縮所得混合物，得到59mg(23％)標題化合物，為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.13(dt，J＝8，2Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.79(s，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.21(d，J＝8Hz，1H)，4.19(t，J＝6Hz，2H)，4.01(t，J＝6Hz，2H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.48(q，J＝8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.17(五重峰，J＝6Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.49(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.07(t，J＝7Hz，3H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C32H36NO7(p+1)m/z＝546.2492。實測值為546.2514；IR(KBr，cm-1)3400，1605，1460。
實施例13製備2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸鈉鹽。 A.製備2-(3-[3-(4-溴-2-乙基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
將2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(2.50g，3.95mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液冷卻至-70℃，利用三溴化硼(0.25ml，2.6mmol)處理。25分鐘後，將混合物注入到冷水中，所得混合物利用二氯甲烷提取。利用水洗滌合併的有機提取液一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮，得到1.1g(52％)標題化合物，為淺黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝9Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.08(d，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.46(d，J＝9Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.18(t，J＝6Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.65(t，J＝8Hz，2H)，2.54(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)；MS ES-m/z＝541 (M-H)，543(M-H+2)。 B.製備2-(3-{3-[4-溴-5-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-2-乙基苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在室溫下，利用咪唑(0.19g，2.8mmol)和叔丁基二甲基甲矽烷基氯(0.388g，2.57mmol)處理2-{3-[3-(4-溴-2-乙基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(1.00g，1.84mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液2小時。將混合物注入到水中，分離有機層，利用水洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，通過一小層矽膠過濾，真空濃縮，得到1.1g(91％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝9Hz，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.08(d，J2Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，6.45(d，J＝9Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.54(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)，1.03(s，9H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)，0.23(s，6H)。 C.製備2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
回流加熱於四氫呋喃(20ml)中的2-(3-{3-[4-溴-5-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.05g，1.60mmol)、呋喃-2-硼酸(0.358g，3.20mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.185g，0.160mmol)和2 M碳酸鈉水溶液(8ml)的混合物18小時。將混合物冷卻至室溫，利用水稀釋，利用乙酸乙酯提取。分離有機層，利用水洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到0.8g(94％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d，J＝9Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，6.52(m，3H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，4.20(m，4H)，3.83(s，3H)，2.67(t，J＝8Hz，2H)，2.59(q，J＝7Hz，2H)，2.32(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.55(六重峰，J88Hz，2H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)；MS ES-m/z＝589 (p+AcO-)。C32H34O7分析計算值為C，72.43；H，6.46。實測值為C，72.21；H，6.15。 D.製備2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸鈉鹽。
將2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(250mg，0.47mmol)溶解在四氫呋喃(4ml)中，在50℃下，利用1N氫氧化鋰溶液(2ml)處理16小時。真空濃縮混合物，利用水稀釋殘留物，利用乙酸乙酯提取兩次。合併的有機提取液利用水洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，利用1N鹽酸振蕩。乾燥(硫酸鈉)有機層，過濾並真空乾燥。將殘留物溶解在乙醚中，利用1N氫氧化鈉水溶液(0.32ml)處理。真空濃縮混合物，利用乙醚、氯仿和乙醚順序共沸，乾燥得到168mg(66％)標題產物，為膏狀固體。1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.13(m，1H)，6.97(m，2H)，6.77(d，J＝2Hz，1H)，6.65(m，4H)，6.48(d，J＝2Hz，1H)，6.24(d，J＝9Hz，1H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.96(t，J＝6Hz，2H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.42(q，J＝7Hz，2H)，2.13(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.48(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)；TOF MS ES+精確質量計算值為C31H33O7(p+1)m/z＝517.2226。實測值為517.2230。IR(KBr，cm-1)3400，2961，1599，1460。
實施例14製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-呋喃-3-基]苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。 A.製備2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
回流加熱於四氫呋喃(30ml)中的2-(3-{3-[4-溴-5-(叔丁基二甲基矽烷氧基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(2.10g，3.19mmol)、呋喃-3-硼酸(0.722g，6.45mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.37g，0.32mmol)和2M碳酸鈉水溶液(16ml)48小時。將混合物冷卻至室溫，利用水稀釋，利用乙酸乙酯提取。分離有機層，利用水洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，15％乙酸乙酯/85％己烷)殘留物，得到0.29g(17％)標題化合物，為黃色油狀物。TOF MSES+精確質量計算值為C32H35O7(p+1)m/z＝531.2383。實測值為531.2396。 B.製備2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸鈉鹽。
將2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(170mg，0.32mmol)溶解在四氫呋喃(4ml)和甲醇(1ml)中，在50℃下利用1N氫氧化鋰溶液(4ml)處理2小時。真空濃縮混合物，利用鹽酸酸化殘留物，利用乙酸乙酯提取所得混合物兩次。利用水洗滌一次洗滌合併的有機提取液，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，2％甲醇/98％氯仿)殘留物，得到45mg物質，再將該物質進行色譜純化(矽膠，1％甲醇/99％氯仿)，得到25mg(15％)標題化合物，為油狀物。TOF MS ES+精確質量計算值為C31H33O7(p+1)m/z517.226。實測值為517.2230。
實施例15製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(四氫呋喃-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸鈉鹽半水合物。 A.製備2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-呋喃-3-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在100℃下加熱於四氫呋喃(40ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(3.00g，4.73mmol)、呋喃-3-硼酸(1.06g，9.47mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.54g，0.47mmol)和2M碳酸鈉水溶液(20ml)48小時。將混合物冷卻至室溫，利用水稀釋，利用乙酸乙酯提取，分離有機層，利用水洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到1.9g(65％)標題化合物，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.40(m，7H)，7.26(s，1H)，7.05(m，2H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.76(d，J＝2Hz，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.60(s，1H)，6.43(d，J＝9Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.18(m，4H)，3.83(s，3H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.62(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.57(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)；MS ES+m/z＝621(p+1)；IR(CHCl3，cm-1)3000，1727，1603，1461。 B.製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(四氫呋喃-3-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
利用10％鈀-碳(0.39g)處理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-呋喃-3-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(1.8g，2.9mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液，在48psi和45℃下氫化72小時。將混合物冷卻至室溫，通過CeliteTM過濾，真空濃縮濾液，得到1.2g(77％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.57(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.19(m，3H)，4.10(m，2H)，4.02(dd，J＝12，3Hz，1H)，3.88(dd，J＝12，8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.73(q，J＝9Hz，1H)，3.45(m，1H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.53(q，J＝7Hz，2H)，2.38(m，1H)，2.28(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.99(m，1H)，1.55(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；MS ES-m/z＝593(p+1 CH3COO-)；IR(CHCl3，cm-1)2963，1719，1589，1461。C32H38O7分析計算值為C，71.89；H，7.16。實測值為C，71.41；H，7.06。 C.製備2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(四氫呋喃-3-基)苯氧基]-丙氧基)-2丙基苯氧基)苯甲酸鈉鹽半水合物。
在55℃下，利用1M氫氧化鋰水溶液(10ml)處理2-(3-{3-[2-乙基-5-羥基-4-(四氫呋喃-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.92g，1.7mmol)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(5ml)溶液2小時。混合物允許冷卻至室溫並再攪拌18小時。真空濃縮混合物，利用乙醚洗滌剩餘的水合混合物一次。利用濃鹽酸酸化水層，利用乙酸乙酯提取所得溶液。利用水洗滌乙酸乙酯層一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。將所得無色油狀物溶解在乙醚中，利用1N氫氧化鈉水溶液(1.72ml)處理。利用氯仿稀釋所得雙相混合物，真空濃縮。加入乙醚，真空濃縮混合物。在室溫下真空乾燥所得白色泡沫狀物60小時，得到0.78g(84％)標題化合物mp67-71℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.30(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.85(s，1H)，6.73(d，J＝9Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.34(d，J＝9Hz，1H)，4.15(t，J＝6Hz，2H)，4.04(t，J＝6Hz，2H)，3.95(m，1H)，3.88(m，1H)，3.75(q，J＝9Hz，1H)，3.49(m，2H)，2.60(t，J＝8Hz，2H)，2.45(q，J＝7Hz，2H)，2.15(m，3H)，1.90(m，1H)，1.48(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)；MS ES-m/z＝519(p-Na+)；IR(CHCl3，cm-1)2964，1783，1604，1461。C31H35NaO7·0.5H2O分析計算值為C，67.50；H，6.58。實測值為C，67.76；H，6.68。
實施例16製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-吡咯烷-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸鹽酸鹽水合物。 A.製備2-(2-苄氧基-5-乙基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯-1-甲酸叔丁基酯。
回流加熱於四氫呋喃(60ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(3.00g，4.73mmol)、N-boc吡咯-2-硼酸(1.99g，9.43mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(0.54g，0.47mmol)和2M碳酸鈉水溶液(25ml)的混合物40小時。將混合物冷卻至室溫，利用水稀釋，利用乙酸乙酯提取，分離有機層，利用水洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，乾燥(硫酸鈉)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，10％乙酸乙酯/90％己烷)殘留物，得到2.6g(76％)標題化合物，為固體。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.15-7.40(m，7H)，7.08(m，3H)，6.82(d，J＝9Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，6.23(t，J＝4Hz，1H)，6.12(m，1H)，4.95(s，2H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)；4.15(t，J＝6Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.66(t，J＝8Hz，2H)，2.60(q，J＝7Hz，2H)，2.30(五重峰，J＝6Hz，2H)，1.57(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.28(s，9H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，0.93(t，J＝7Hz，3H)；TOS MS ES+確質量計算值為C44H53N2O8(p+NH4+)m/z＝737.3802。實測值為737.3804；IR(CHCl3，cm-1)2964，1730，1461。C44H49NO8分析計算值為C，73.41；H，6.86；N，1.94。實測值為C，73.76；H，6.76；N，2.04。 B.製備2-(5-乙基-2-羥基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
利用10％鈀-碳(0.98g)處理2-(2-苄氧基-5-乙基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯-1-羧酸叔丁基酯(0.98g，1.4mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液，在45psi和45℃下氫化25小時，在室溫下20小時，在45℃下19小時。將混合物冷卻至室溫，通過CeliteTM過濾，真空濃縮濾液，得到0.76g(88％)標題化合物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.37(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.04(d，J＝9Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.81(d，J＝9Hz，1H)，6.67(d，J＝9Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.44(d，J＝9Hz，1H)，5.09(m，1H)，4.18(d，J＝6Hz，2H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.45(m，2H)，2.64(t，J＝8Hz，2H)，2.54(m，3H)，2.25(m，5H)，2.06(m，1H)，1.54(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.15(t，J＝7Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。 C.製備2-(4-{3-[3-(2-羧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}-5-乙基-2-羥基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯鋰鹽水合物。
在室溫下，利用1M氫氧化鋰(4m1)處理2-(5-乙基-2-羥基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.114g，0.18mmol)的1∶1甲醇/四氫呋喃混合物(4ml)溶液18小時。真空濃縮混合物，將殘留物溶解在水中。利用乙酸乙酯提取所得混合物。乾燥(硫酸鈉)有機提取液，過濾並真空濃縮。殘留物利用乙醚稀釋，真空濃縮，乾燥得到90mg(78％)標題化合物。MS ES+m/z＝620(p+1-Li+)；IR(KBr，cm-1)2964，1672，1603，1416。C36H44NO8Li·H2O分析計算值為C，67.17；H，7.20；N，2.18。實測值為C，66.72；H，6.99；N，2.27。 D.製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-吡咯烷-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸鹽酸鹽水合物。
向2-(4-{3-[3-(2-羧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}-5-乙基-2-羥基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯鋰鹽水合物(0.100g，0.16mmol)的無水乙醚(5ml)溶液中通入氣體HCl。攪拌所得混合物1小時，真空濃縮混合物。色譜純化(SCX陽離子交換樹脂，1∶1四氫呋喃/甲醇至稀氨/甲醇)殘留物，得到棕褐色固體。將該物質溶解在乙醚中，利用氣體HCl處理。真空濃縮該混合物，得到48mg(52％)標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(bs，1H)，10.12(s，1H)，9.34(bs，1H)，8.36(bs，1H)，7.79(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.47(dt，J＝8，2Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.35(d，J＝9Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)；4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.25(m，2H)，2.50(m，5H)，1.90-2.60(m，5H)，1.44(六重峰，J＝8Hz，2H)，1.08(t，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)；TOS MS ES+精確質量計算值為C31H38NO6(p+1)m/z＝520.2699。實測值為520.2672。
實施例17製備2-{3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-噻吩-3-基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸水合物。 已知化合物Sawyer et al.，J.Med.Chem.1995，38，4411.A.製備3-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]噻吩。
將於甲苯(16ml)中的4-(苄氧基)-5-溴-2-(3-氯丙氧基)乙基苯(1.90g，5.30mmol)、3-噻吩硼酸(2.00g，15.9mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(312mg，0.270mmol)、2M碳酸鈉水溶液(4ml)和正丙醇(4ml)的混合物回流4小時。將混合物冷卻至室溫，利用乙醚稀釋，利用水洗滌一次，利用飽和氯化鈉溶液洗滌一次。乾燥(硫酸鎂)有機層，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，5％乙酸乙酯/95％己烷)殘留物，得到1.54g(80％)標題產物，為白色固體mp65-67℃。1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.30(m，7H)，6.62(s，1H)，5.13(s，2H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，3.81(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，2.29(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)；MS FD m/e 386(p)；IR(CHCl3，cm-1)2969，1613，1501，1138。C22H23O2ClS分析計算值為C，68.29；H，5.99。實測值為C，68.53；H，6.00。 已知化合物Sawyer et al.，J.Med.Chem.1995，38，4411.B.製備2-[2-丙基-3-[3-[5-(苄氧基)-2-乙基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苄腈。
將於2-丁酮(10ml)中的4-苄氧基-2-(3-氯丙氧基)-5-(噻吩-3-基)乙基苯(1.25g，3.23mmol)、3-(2-氰基苯氧基)-2-丙基酚(0.82g，3.2mmol)、碘化鉀(0.21g，1.3mmol)、碳酸鉀(1.12g，8.08mmol)和甲基亞碸(2ml)的混合物回流60小時。將混合物冷卻至室溫，利用乙醚稀釋，利用水洗滌。乾燥(硫酸鎂)有機層，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，5％乙酸乙酯/95％己烷)殘留物，得到1.31g(67％)標題產物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝2.9Hz，1H)，7.48(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.25(m，8H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(d，J＝8.6Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.63(d，J＝6.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.26(t，J＝6.0Hz，2H)，4.22(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(m，4H)，2.36(五重峰，J＝5.9Hz，2H)，1.58(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；MS FDm/e603(p)；IR(CHCl3，cm-1)2967，2250，1613，1501。C38H37NO4S分析計算值為C，75.59；H，6.18；N，2.32。實測值為C，74.65；H，6.21；N，2.57。C.製備2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲腈。 在2分鐘內，向冷卻至-78℃的2-[2-丙基-3-[3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲腈(900mg，1.49mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷(2.99ml，2.99mmol)溶液。所得深紫色溶液攪拌30分鐘，允許溫熱至室溫。利用水稀釋混合物並振蕩，分離有機層，乾燥(硫酸鎂)，過濾並真空濃縮。色譜純化(矽膠，25％乙酸乙酯，75％己烷)，得到400mg(52％)標題產物，為無色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，J＝4.8Hz，1H)，7.71(d，J＝4.9Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.42(t，J＝7.1Hz，1H)，7.27(t，J＝6.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.08(t，J＝6.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)，4.71(s，1H，-OH)，4.26(t，J＝6.0Hz，4H)，2.72(q，J＝7.4dHz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，2.39(五重峰，J＝6.1Hz，2H)，1.54(六重峰，J＝7.7Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。D.製備2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物。 在回流條件下，利用12.5M氫氧化鈉水溶液(4.0ml)處理2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲腈(400mg，0.780mmol)的2∶1甲醇/水(6ml)溶液36小時。將混合物冷卻至室溫，利用水稀釋，利用乙醚提取一次。利用濃鹽酸酸化水層。利用二氯甲烷提取兩次。乾燥(硫酸鎂)合併的二氯甲烷層，過濾並真空濃縮，得到棕褐色固體mp90-95℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝5.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.6Hz，1H)，7.36(d，J＝3Hz，1H)，7.24(d，J＝4.9Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.09(s，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.3Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.38(bs，1H，-OH)，4.26(t，J＝6.2Hz，2H)，4.21(t，J＝7.1Hz，2H)，2.60(m，4H)，2.36(五重峰，J＝5.8Hz，2H)，1.51(六重峰，J＝7.1Hz，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS FD m/e 532(p)；IR(KBr，cm-1)3200(br)，2961，1697，1457，1110。C31H32O6S·H2O分析計算值為C，67.62；H，6.22。實測值為C，67.34；H，5.87。
上文描述的用於本發明組合物和方法的LTB4拮抗劑和抗癌劑常常以其衍生物形式存在，這是本發明的另一方面。當本發明化合物具有酸性基團或其它活性基團時，該化合物可以形成鹽，與以酸形式存在的母體化合物相比，鹽形式的化合物的水溶性和/或生理適應性更好。有代表性的可藥用鹽包括但不局限於鹼金屬和鹼土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽等。特別優選鈉鹽。所述鹽可以方便地通過下述方法製備由游離酸利用鹼處理溶液形式的酸或將酸暴露在離子交換樹脂中。例如，式(I)(酸性基團)Z可以選成-CO2H，鹽可以通過與適當的鹼(如NaOH、KOH)反應得到相應的鈉或鉀鹽而製得。
可藥用鹽的定義包括本發明化合物的相對非毒性、無機或有機鹼加成鹽，如由具有足夠鹼性的含氮鹼衍生的銨鹽、季銨鹽及胺陽離子鹽，從而形成含有本發明LTB4拮抗劑化合物的鹽(參見如S.M.Berge，et al.，″Pharmaceutical Salts，″J.Phar.Sci.，661-19(1977))。某些本發明化合物可以擁有一個或多個手性中心，由此，所述化合物可以以光學活性形式存在。所有立體異構體及其混合物均包括在本發明範圍內。如果需要特定的立體異構體，可以通過本領域公知的方法製備，例如通過與含有非對稱中心且已經拆分的起始原料進行立體定向反應，或者通過能夠生成立體異構體混合物且接著利用公知方法拆分的方法。例如外消旋混合物可以與其它一些化合物的單個對映體反應。這就可以將外消旋形式轉變成非對映異構體。然後，由於非對映異構體具有不同的熔點、不同的沸點或不同的溶解性，所以它們可以通過常規的方法(例如從結晶)分離。
前藥是用於本發明的LTB4拮抗劑和抗癌化合物的衍生物，所述前藥具有化學或代謝裂解基團且在溶劑分解或在生理條件下能夠變成在體內具有活性的本發明化合物。本發明化合物的衍生物在其酸或鹼衍生物形式中具有活性，但是酸衍生物通常在於哺乳動物器官中的溶解性、組織相容性或延遲釋放方面具有優點(參見Bundgard，H.，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam1985)。前藥包括本領域執業者公知的酸衍生物，例如通過母體酸性化合物與適當的醇反應製備的酯、母體酸性化合物與適當的胺製備的醯胺。由本發明化合物懸垂的酸性基團衍生的脂肪族或芳族酯是由選的前藥。在有些情況下，需要製備雙酯型前藥，如(醯氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。作為前藥，特別優選的酯為甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、叔丁酯、嗎啉代乙酯和N，N-二乙基乙二醇氨基酯。
羧酸酯是本發明組合物中化合物的優選前藥。
甲酯前藥可以通過在介質(如甲醇)中，酸形式的式(I)化合物與酸或鹼酯化催化劑(如NaOH、H2SO4)反應製得。乙酯前藥可以利用乙醇代替甲醇，通過類似的方法製得。
N，N-二乙基乙二醇氨基酯前藥可以通過將式(I)化合物的鈉鹽(在介質中，如二甲基甲醯胺)與2-氯-N，N-二乙基乙醯胺(從Aldrich Chemical Co.得到，Milwaukee，Wisconsin，USA；商品序號25,099-6)反應製得。
嗎啉代乙酯前藥可以通過將式(I)化合物的鈉鹽(在介質中，如二甲基甲醯胺)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(從Aldrich ChemicalCo.得到，Milwaukee，Wisconsin，USA；商品序號C4,220-3)反應製得。
其中酸、鹽和前藥衍生物選自羧酸、鈉鹽和酯前藥的化合物為組合物中優選的LTB4化合物和抗癌化合物。
本發明組合物為上述治療有效量的白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和上述治療有效量的抗癌劑的組合。組合物可以與常規的賦形劑、稀釋劑或載體一起形成，可以壓製成片劑或或製成酏劑或常規的經口給藥或通過肌內、靜內路線給藥的溶液。化合物可以經皮給藥，可以製成持續釋放劑量形式等。
在另一實施方案中，本發明涉及治療患有非多種藥物依賴性癌症疾病的治療方法，該方法包括分別服用治療有效量的白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和抗癌劑。當分別給藥時，白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和抗癌劑可以在不同的時間內給藥。一種藥劑可以在另一種藥劑給藥前服用，只要兩次給藥之間的時間間隔滿足治療效果即可。治療有效的時間間隔是指從人服用(a)白細胞三烯(LTB4)拮抗劑或(b)抗癌劑之一開始到在(a)和(b)組合治療癌症取得有限的有利效果時結束的時間段。白細胞三烯LTB4拮抗劑和抗癌劑的給藥方法可以不同。由此，一種藥劑可以經口給藥，而另一種藥劑可以靜內給藥。也可以其中一種產品可以通過連續輸注給藥，而另一種可以以謹慎的劑量形式提供。有一點特別重要，抗癌藥物必須以其性能最佳的公知方式給出。
本發明的藥物組合物優選地，對於對哺乳動物給藥，本發明化合物或含有它們的藥物製劑可以使單位劑量形式。單位劑量形式可以是膠囊、IV包、片劑或小瓶。單位劑量組合物中的活性成分數量為治療有效量，該量可以根據所治療的特定病情而變化。應當考慮必須根據患者的年齡和病情制定改變劑量的給藥途徑。給藥劑量還將取決於給藥途徑。
化合物可以通過各種途徑給藥，包括經口、氣溶膠、直腸、經真皮、皮下、靜內、肌內以及鼻內。
本發明藥物製劑可以通過下述方法製備將治療有效量的抗癌劑(如2′，2′-二氟核苷和LTB4拮抗劑，如式A、式I、式II化合物)與可藥用載體或稀釋劑結合(如混合)。本發明的藥物製劑可以通過利用公知且容易得到的成分，由已知的方法製得。
在製備本發明組合物中，活性成分通常與載體混合，或通過載體稀釋，或包含在載體之中，所述載體可以以於膠囊、香囊、紙張或其它容器中的形式存在。當載體被用作稀釋劑時，它可以是固體、凍幹的固體或糊狀物、半固體或是用作載體的液體材料；可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、可注射液體、氣霧劑(作為固體或於液體介質中)或油劑，含有如最高可達10％重量的化合物。本發明化合物優選在給藥之前製成製劑。
對於藥物製劑，可以使用本領域公知的任何適宜載體。在這類製劑中，載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。例如，對於靜內注射劑，可將本發明化合物溶解在無菌水、無菌食鹽水和含有糖和/或緩衝液的無菌水和食鹽水中，所述糖和/或緩衝液的濃度為每毫升4％葡萄糖/0.5％檸檬酸鈉水溶液大約0.05至大約5.0mg。
固體形式的製劑包括粉劑、片劑和膠囊。固體載體可以是一種或多種物質，該固體載體也可以用作矯味劑、潤滑劑、溶劑、懸浮劑、結合劑、片劑崩解劑以及膠囊材料。
口服片劑可以包含適當的賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣，也可以包含崩解劑(如玉米澱粉或褐藻酸)和/或結合劑(如明膠、阿拉伯膠)和潤滑劑(如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。
在粉劑中，載體為與細分的活性成分混合的細分固體。在片劑中，活性成分與具有適當比例的結合性能的載體混合，它們被壓製成所需的形狀和尺寸。
有利地，含有式(I)化合物的組合物可以以單位劑量形式提供，所述組合物包含有大約5至大約500mg(對於非腸道或吸入給藥，大約5至50mg，以及對於口服或直腸給藥，大約25至500mg)本發明化合物。儘管當然可以理解式(I)化合物的實際給藥劑量將根據有關情況由醫生確定，但是每天可以服用大約0.5至大約300mg/kg活性成分，優選0.5至20mg/kg。
粉劑和片劑優選地含有大約1％至大約99％(重量)活性成分，該活性成分為本發明新化合物。適當的固體載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、膠質、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉低熔點石蠟以及可可脂。
無菌液體形式的製劑包括懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。
活性成分可以溶解或懸浮在可藥用載體中，如無菌水、無菌有機溶劑或其二者的混合物。「可藥用」是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其它成分相容且對接受者沒有毒害。
活性成分也可以溶解在有機溶劑中，如丙二醇。其它組合物可以通過將細分活性成分分散在澱粉水溶液或羧甲基纖維素鈉溶液或適當的油中。
下列藥物製劑1至22僅僅是說明，不是以任何方式用來限制本發明的範圍。「活性成分」是指2′，2′-二氟核苷或式A、式(I)或(II)化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
在一個實施方案中，本發明組合物為治療有效量的上述白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和治療有效量的2′，2′-二氟核苷抗癌劑的結合。組合物可以與常規的賦形劑、稀釋劑或載體形成製劑，壓製成片劑或製成常規經口給藥或通過肌內、靜內路線給藥的酏劑或溶液。化合物可經皮給藥，可以製成持續釋放形式的劑型等。
在另一實施方案中，2′，2′-二氟核苷抗癌劑與白細胞三烯(LTB4)拮抗劑獨立地形成製劑且可以分別給藥。抗癌劑可以與常規的賦形劑、稀釋劑或載體形成製劑，通過靜內輸注給藥。另一方面，抗癌劑可以製成適於經口給藥的液體製劑。抗癌劑也可以壓製成片劑，經口給藥。如果抗癌劑和白細胞三烯(LTB4)拮抗劑分別給藥，抗癌劑可以在服用白細胞三烯(LTB4)拮抗劑至前、之後或過程中服用。如果抗癌劑要與白細胞三烯(LTB4)拮抗劑分開給藥，那麼它們必須在治療有效的時間間隔內給藥。
根據本發明，治療人患者的方法包括白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和抗癌劑的結合給藥以及白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和抗癌劑分別給藥。當分別給藥時，白細胞三烯(LTB4)拮抗劑可以製成能夠經口和直腸路線、局部、非腸道(如注射)以及連續或非連續動脈內給藥的製劑；劑型可以是，如片劑、錠劑、舌下片劑、香囊劑、扁型膠囊劑、酏劑、凝膠劑、懸浮劑、氣霧劑、油劑(如在適當的底物中含有1至10％重量的活性化合物)、軟和硬明膠膠囊劑、栓劑、可注射溶液和懸浮液(於生理可接受的介質中)以及無菌包裝的粉劑(吸附在製備注射溶液的支撐材料上)。為此，組合物有利地以單位劑量形式提供，每個劑量單位由選地包含大約5至大約500mg(對於非腸道或吸入給藥，大約5至50mg，以及對於口服或直腸給藥，大約25至500mg)式I或式II化合物。儘管當然可以理解式(I)化合物的實際給藥劑量將根據有關情況(包括所治療的疾病、所服用化合物的選擇以及給藥路線的選擇)由醫生確定，但是每天可以服用大約0.5至大約300mg/kg活性成分，優選0.5至20mg/kg，上述優選的劑量範圍並不以任何方式限制本發明的範圍。
用於分別服用白細胞三烯(LTB4)拮抗劑的製劑一般將包含至少選自式A和式I的一種化合物，該化合物與載體混合，或通過載體稀釋，或通過可吸收的載體(所述載體以於膠囊、香囊、扁型膠囊、紙張或其它容器中的形式存在)或可分散的容器(如安瓿)包封或成膠囊。載體或稀釋劑可以是固體、半固體或液體材料，用作活性治療物質的載體、賦形劑或介質。可用於本發明藥物組合物的稀釋劑或載體的實例為乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、丙二醇、液體石蠟、白色軟石蠟、高嶺土、煅燒二氧化矽、微晶纖維素、矽酸鈣、矽石、聚乙烯吡咯烷酮、芳基鯨蠟醇、改性澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、可可脂、乙氧基化酯、可可油、花生油、褐藻酸、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯、乳酸乙酯、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、山梨糖醇三油酸酯、山梨糖醇倍半油酸酯和油醇；可以使用的氣霧劑基質如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。在片劑情況下，可以摻入潤滑劑，預防衝模和製片機的衝孔樁的粉狀成分發粘和粘合。為此，可以使用如硬脂酸鋁、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣以及滑石或礦物油。
本發明優選的劑型為膠囊劑、片劑、栓劑注射溶液、膏劑和油劑。特別優選適於吸入給藥的製劑(如氣霧劑)或適於經口攝取的製劑。
作為上述任何白細胞三烯(LTB4)拮抗劑的活性化合物，可以使用下述製劑實施例。這些實施例只是用來說明本發明，而不是以任何方式限制本發明的範圍。
製劑實施例1利用下列成分製備硬膠囊劑
混合上述成分，將其填入硬膠囊中，重量為460mg。
製劑實施例2利用下列成分製備片劑
混合上述成分，將其壓製成每片重量為665mg的片劑。
製劑實施例3製備含有下列成分的氣霧劑溶液
將活性化合物溶解在乙醇中，溶液加入到氣霧劑基質11中，冷卻至-30℃，將其轉移質充填裝置中。然後將所需數量的物質送入一容器中，通過冷填法或壓填法進一步填入預混的氣霧劑基質12和114。在所述容器上安裝閥門裝置。
製劑實施例4各自含有60mg活性成分的片劑由下列成分組成
將活性成分、澱粉和纖維素通過No.45目美國篩(355μm)，徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉狀物混合，然後使其通過No.14目美國篩(1.4mm)。所產生的顆粒在50-60℃下乾燥，通過No.18目美國篩(1.00mm)。然後將預先通過No.60目美國篩(250μm)羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加入到顆粒中去，混合後壓至製片機中，得到每片重量為150mg的片劑。
製劑實施例5各自含有80mg藥物的膠囊劑製備如下
摻混活性成分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂，使其通過No.45目美國篩(355μm)，填入硬明膠膠囊中，每個重量為200mg。
製劑實施例6各自含有225mg活性成分的栓劑製備如下
將活性成分通過No.60目美國篩(250μm)，將其懸浮在預先利用最少的熱量熔化的脂肪酸甘油酯中。然後將混合物注入到容量為2g的栓劑模中，然後冷卻。
製劑實施例7每5ml劑量各自含有50mg藥物的懸浮液製備如下
將藥物通過No.45目美國篩(335μm)，將其與羧甲基纖維素鈉、糖和部分水混合成懸浮液。溶解對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、矯味劑和著色劑，利用一些水稀釋，在攪拌條件下加入。然後加入足量的水，得到所需的體積。
製劑實施例8
利用下列成分製備硬明膠膠囊
混合上述成分，填入硬明膠膠囊中，每個膠囊重量460mg。
製劑實施例9利用下列成分製備片劑
摻混上述成分，壓製成片劑，每個片劑重量665mg。
製劑實施例10製備含有下列成分的氣霧劑溶液
將活性化合物與乙醇混合，將混合物加入到部分氣霧劑基質22值，冷卻至30℃，轉移至填充裝置中。將所需量的混合物放置在不鏽鋼容器中，利用剩餘的氣霧劑基質稀釋。然後在容器上安裝閥門裝置。
製劑實施例11各自含有60mg活性成分的片劑製備如下
將二氟核糖、澱粉和纖維素通過No.45目美國篩，徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉狀物混合，然後使其通過No.14目美國篩。所產生的顆粒在50-60℃下乾燥，通過No.18目美國篩。然後將預先通過No.60目美國篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加入到顆粒中去，混合後壓至製片機中，得到每片重量為150mg的片劑。
製劑實施例12各自含有80mg藥物的膠囊劑製備如下
摻混活性成分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂，使其通過No.45目美國篩，填入硬明膠膠囊中，每個重量為200mg。
製劑實施例13各自含有225mg核苷的栓劑製備如下
核苷通過No.60目美國篩，將其懸浮在預先利用最少的熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將混合物注入到容量為2g的栓劑模中，然後冷卻。
製劑實施例14每5ml劑量各自含有50mg藥物的懸浮液製備如下
製劑實施例15靜內製劑製備如下
上述成分的溶液以1ml/分鐘的速率對需要治療的哺乳動物進行給藥，防治易感染的新生物。
製劑實施例16利用下列成分製備硬明膠膠囊
混合上述成分，將其填入硬明膠膠囊中，每個膠囊710mg。
製劑實施例17利用下列成分製備片劑
摻混這些成分，壓製成重量為915mg的片劑。
製劑實施例18製備含有下列成分的氣霧劑溶液
將活性化合物溶解在乙醇中，溶液加入到氣霧劑基質11中，冷卻至-30℃，將其轉移質充填裝置中。然後將所需數量的物質送入一容器中，通過冷填法或壓填法進一步填入預混的氣霧劑基質12和114。在所述容器上安裝閥門裝置。
製劑實施例19各自含有60mg活性成分的片劑由下列成分組成
將活性成分、澱粉和纖維素通過No.45目美國篩(355μm)，徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得粉狀物混合，然後使其通過No.14目美國篩(1.4mm)。所產生的顆粒在50-60℃下乾燥，通過No.18目美國篩(1.00mm)。然後將預先通過No.60目美國篩(250μm)羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加入到顆粒中去，混合後壓至製片機中，得到每片重量為210mg的片劑。
製劑實施例20各自含有80mg藥物的膠囊劑製備如下
摻混活性成分、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂，使其通過No.45目美國篩，填入硬明膠膠囊中，每個重量為280mg。
製劑實施例21各自含有225mg活性成分的栓劑製備如下
將活性成分通過No.60目美國篩(250μm)，將其懸浮在預先利用最少的熱量熔化的脂肪酸甘油酯中。然後將混合物注入到容量為2g的栓劑模中，然後冷卻。
製劑實施例22每5ml劑量各自含有50mg藥物的懸浮液製備如下
將藥物通過No.45目美國篩(335μm)，將其與羧甲基纖維素鈉、糖和部分水混合成懸浮液。溶解對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、矯味劑和著色劑，利用一些水稀釋，在攪拌條件下加入。然後加入足量的水，得到所需的體積。本發明藥物組合物本發明藥物組合物含有基本成分(a)LTB4拮抗劑，以及(b)抗癌劑。
當本發明藥物組合物製備成可注射劑型時，該藥物組合物包含成分(a)LTB4拮抗劑，(b)抗癌劑，以及(c)可注射液體載體。
可藥用載體是那些醫學領域公知的載體，如無菌水、含有鹽水的無菌水、含有糖和/或鹽水的無菌水。本發明組合物中的成分的比例和數量製劑中基本成分(a)LTB4拮抗劑和(b)抗癌化合物的比例是製劑劑量能夠為被治療患者提供治療有效量的各種成分。典型地，LTB4拮抗劑與抗癌劑的比例為1∶100至100∶1，優選10∶1至1∶10，最優選1∶4至4∶1。
白細胞三烯(LTB4)拮抗劑一般在2′，2′二氟核苷抗癌劑給藥之前、之後和過程中給藥。如果白細胞三烯(LTB4)拮抗劑在2′，2′-二氟核苷抗癌劑給藥之後給藥，則必須在治療有效的時間間隔之內給藥。
測定實施例1將「裸鼠異種移植物試驗」用於評價本發明抗腫瘤消解劑是公知的，這通常描述在教科書中Beverly A Teicher，Editor，Anticancer Drug Development Guide，Humana Press，Totowa，NewJersey，1997，p.75-124(ISBN 0-89603-461-5)，該公開文獻在此引作參考。異種移植物試驗的詳細描述參見下文利用全身γ輻射(450rads)處理腫瘤性質(Charles River)適當選擇的雄性或雌性裸鼠。24小時之後，將由主要施主腫瘤(5×106細胞)製備的人LNCaP和DU-145前列腺癌、Panc-1和BxPC3胰腺癌及H460和Calu-6非小細胞肺癌(所有癌症均可從美國典型培養物收集中心得到，Manassas，VA)經皮下植入小鼠的後腿。在植入腫瘤細胞4天之後，利用2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸(式IV)以30、100、200或300mg/kg/天劑量經口給藥處理小鼠。經腹膜內給用gemcitabine(60mg/kg)。
在60-90天時間內，通過測量腫瘤的體積檢測腫瘤響應，每周測量兩次。作為一般的毒性測定，需要測量體重。將小鼠分成未經處理的對照組和多個治療組，每組5隻小鼠。
在實驗期間，通過測量對照組和各個治療組的腫瘤體積，分析數據；通過在腫瘤體積達到1000mm3時，對照組和治療組天數的差異，計算腫瘤生長的延遲情況。
表1小鼠異種移植物試驗結果前列腺癌的生長延遲時間(1)
(1)＝LncaP前列腺癌式IV＝LTB4拮抗劑，2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸GEM＝吉西他濱鹽酸鹽，2′，2′-二氟核苷抗癌劑，Eli lilly公司的產品LNCaP＝LNCaP前列腺癌劑量＝mg/千克小鼠體重TGD＝以天為單位的平均腫瘤生長延遲時間sem＝標準平均誤差表2小鼠異種移植物試驗結果前列腺癌的生長延遲時間(2)
(2)＝Du-145前列腺癌表3小鼠異種移植物試驗結果胰腺癌的生長延遲時間(3)
(3)＝腫瘤為BxPC 3胰腺癌表4小鼠異種移植物試驗結果胰腺癌的生長延遲時間(4)
(4)＝腫瘤為Panc-1胰腺癌表5小鼠異種移植物試驗結果非小細胞肺癌的生長延遲時間(5)
(5)＝非小細胞肺癌為人H460 NSCLC
表6小鼠異種移植物試驗結果非小細胞肺癌的生長延遲時間(6)
(6)＝非小細胞肺癌為Calu-6癌附圖詳細說明說明書附圖中的圖1至圖6表示了上文表1至表6值的數據。附圖表明，組合使用(i)式IV和(ii)吉西他濱鹽酸鹽的延遲腫瘤生長的增強效果優於單獨使用試劑(i)或(ii)的效果。
圖1表示了LNCaP前列腺癌的各種治療方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以劑量30、100和200mg/kg分別單獨使用LTB4抑制劑得到的腫瘤生長結果。
柱(4)表示以劑量60mg/kg單獨使用抗癌劑吉西他濱鹽酸鹽得到的腫瘤生長結果。
柱(5)和(6)表示分別組合使用式IV(劑量為30和100mg/kg)和吉西他濱鹽酸鹽(劑量為60mg/kg)得到的腫瘤生長結果。
圖2表示了DU-145前列腺癌的各種治療方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以劑量30、100和200mg/kg分別單獨使用LTB4抑制劑得到的腫瘤生長結果。
柱(4)表示以劑量60mg/kg單獨使用抗癌劑吉西他濱鹽酸鹽得到的腫瘤生長結果。
柱(5)和(6)表示分別組合使用式IV(劑量為30和100mg/kg)和吉西他濱鹽酸鹽(劑量為60mg/kg)得到的腫瘤生長結果。
圖3表示了BxPC3胰腺癌的各種治療方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以劑量30、100和300mg/kg分別單獨使用LTB4抑制劑得到的腫瘤生長結果。
柱(4)表示以劑量60mg/kg單獨使用抗癌劑吉西他濱鹽酸鹽得到的腫瘤生長結果。
柱(5)和(6)表示分別組合使用式IV(劑量為30和100mg/kg)和吉西他濱鹽酸鹽(劑量為60mg/kg)得到的腫瘤生長結果。
圖4表示了Panc-1胰腺癌的各種治療方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以劑量30、100和200mg/kg分別單獨使用LTB4抑制劑得到的腫瘤生長結果。
柱(4)表示以劑量60mg/kg單獨使用抗癌劑吉西他濱鹽酸鹽得到的腫瘤生長結果。
柱(5)、(6)和(7)表示分別組合使用式IV(劑量為30、100和200mg/kg)和吉西他濱鹽酸鹽(劑量為60mg/kg)得到的腫瘤生長結果。
圖5表示了人H460非小細胞肺癌的各種治療方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以劑量30、100和200mg/kg分別單獨使用LTB4抑制劑得到的腫瘤生長結果。
柱(4)表示以劑量60mg/kg單獨使用抗癌劑吉西他濱鹽酸鹽得到的腫瘤生長結果。
柱(5)、(6)和(7)表示分別組合使用式IV(劑量為30、100和200mg/kg)和吉西他濱鹽酸鹽(劑量為60mg/kg)得到的腫瘤生長結果。
圖6表示了Calu-6胰腺癌的各種治療方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以劑量30、100和200mg/kg分別單獨使用LTB4抑制劑得到的腫瘤生長結果。
柱(4)表示以劑量60mg/kg單獨使用抗癌劑吉西他濱鹽酸鹽得到的腫瘤生長結果。
柱(5)和(6)表示分別組合使用式IV(劑量為30和100mg/kg)和吉西他濱鹽酸鹽(劑量為60mg/kg)得到的腫瘤生長結果。
權利要求
1.一種藥物組合物，該組合物包含治療有效量的白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和治療有效量的2′，2′-二氟核苷抗癌劑。
2.一種藥物組合物，該組合物包含治療有效量的白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和治療有效量的2′，2′-二氟核苷抗癌化合物，其中抗癌化合物為治療有效量的下式化合物及其可藥用鹽 其中R1為氫；R2為下述結構式之一定義的鹼 X為C-R4；R3為氫；R4為氫、C1-C4烷基、溴、氟、氯或碘。
3.根據權利要求2的組合物，其中R2為下式定義的鹼
4.根據權利要求2的組合物，其中抗癌劑選自下述化合物或其可藥用鹽(i)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖，(ii)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟木糖，(iii)1-(2，4-二氧代-1H，3H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖，以及(iv)1-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖。
5.根據權利要求2的組合物，其中抗癌劑為吉西他濱鹽酸鹽。
6.根據權利要求1或2或3或4或5的組合物，其中白細胞三烯(LTB4)拮抗劑為式(I)表示的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物 其中X選自下述基團，(i)含有1至4個獨立地選自硫、氮或氧的雜原子的五元取代或未取代雜環基；和(ii)其中碳環與五元雜環基團(i)的兩個相鄰碳原子稠合的稠合雙環基團；Y1為鍵或含1至9個碳原子的二價連接基團；Y2和Y3為獨立地選自-CH2-、-O-或-S-的二價連接基團；Z為酸性基團；R1為C1-C10烷基、芳基、C3-C10環烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳烷基、C6-C20烷芳基、C1-C10滷代烷基、C6-C20芳氧基或C1-C10烷氧基；R2為氫、滷素、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、酸性基團或-(CH2)1-7(酸性基團)；R3為氫、滷素、C1-C10烷基、芳基、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳氧基、或C3-C8環烷基；R4為C1-C4烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-7(C3-C4環烷基)、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、苄基或芳基；以及n為0、1、2、3、4、5或6。
7.根據權利要求6的組合物，其中X為雜環基團，該雜環基團選自由下列結構式表示的取代基 其中R10選自氫或C1-C4烷基；以及R11選自氫、滷素、C1-C10烷基、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基。
8.根據權利要求6的組合物，其中式(I)中的取代基R1、R2、R3和R4基團選自下列代碼為R01至R16的變量
以及式(I)中的取代基Y1、Y2和Y3基團選自下列代碼為Y01至Y27的變量
以及式(I)中的取代基X和Z基團及n變量選自下列代碼為XZn01至XZn24的變量
9.根據權利要求6的組合物，其中白細胞三烯B4拮抗劑或其鹽、溶劑化物或前藥描述如式(II)
其中X2為雜環基團，該雜環基團選自 或 R21為乙基、2-丙烯-1-基、3-丙烯-1-基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、或叔丁基；和R22為氫、正丁基、仲丁基、氟、氯、-CF3或叔丁基；Z2為酸性基團，該酸性基團選自羧基、四唑基或N-氨磺醯基。
10.根據權利要求9的組合物，其中白細胞三烯拮抗劑為選自下述結構的化合物或其酸、鹽、溶劑化物或前藥衍生物 或
11.根據權利要求9的組合物，其中白細胞三烯拮抗劑為選自下述結構的化合物或其酸、鹽、溶劑化物或前藥衍生物 或
12.根據權利要求1或2或3或4或5的組合物，其中白細胞三烯(LTB4)拮抗劑為由下式結構(式A)表示的化合物或其可藥用鹼加成鹽， 式A其中R1′為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、滷素、或R2-取代苯基；各個R2′和R3′各自獨立地為氫、滷素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-(O)qS-、三氟甲基或二-(C1-C3烷基)氨基；X′為-O-、-S-、-C(＝O)或-CH2-；Y′為-O-或-CH2-；或當在一起時，-X′-Y′-為-CH＝CH-或-C≡C-；Z′為直鏈或支鏈C1-C10亞烷基；A′為鍵、-O-、-S-、-CH＝CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb各自獨立地為氫、C1-C5烷基或R7-取代苯基，或者當和與其相連的碳原子在一起時，形成C4-C8環烷基環；R4′為R6， 其中各個R6獨立地為-COOH、5-四唑基、CON(R9)2或-CONHSO2R10；各個R7為氫、C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、苄基、甲氧基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亞烷基)-O-或羥基；R8為氫或滷素；各個R9獨立地為氫、苯基或C1-C4烷基，或者當與氮原子在一起時，形成嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基；R10為C1-C4烷基或苯基；R11為R2′、-W-R6或-T-G-R6；各個W為鍵或含1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基；各個G為含1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基；各個T為鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(＝O)-或(O)qS-；K為-C(＝O)-或-CH(OH)-；各個q獨立地為0、1或2；p為0或1；以及t為0或1；條件是當X為-O-或-S-時，Y不為-O-；條件是當A為-O-或-S-時，R4′不為R6；以及條件是當p為0時，W不為鍵。
13.根據權利要求12的組合物，其中R4′選自下式結構 或
14.根據權利要求13的組合物，其中R4′選自下式結構
15.根據權利要求12的組合物，其中LTB4拮抗劑化合物或其可藥用酸或前藥或鹽衍生物選自(A)至(KKKK)A)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)庚烷；B)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-羥基苯氧基)庚烷；C)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲基氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸；D)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；E)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；F)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸；G)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸；H)甲基3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸酯；I)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸；J)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁基)苯基)丙酸；K)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁基)-6-甲氧基苯基)丙酸；L)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸甲酯；M)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸；N)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸；O)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸；P)3-(2-(3-(2，4-二(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；Q)6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)十一碳烷；R)N，N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；S)N-甲磺醯基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；T)N-苯基磺醯基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；U)3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；V)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯；W)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸；X)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯；Y)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸；Z)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸；AA)3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；BB)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷；CC)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羥基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷；DD)3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；EE)3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；FF)3-(2-羥基-3-(4-甲氧基羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯；GG)5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-8-(4-羧基丁基)二氫香豆素；HH)2-苯基-4-乙基-5-[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基]苯酚鈉鹽；II)2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；JJ)2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；KK)2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；LL)2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；MM)2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；NN)2-(4-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；OO)2-(3-二甲基氨基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；PP)3-(5-(6-(4-苯基-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸；QQ)3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸；RR)3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-2，3-二氫化茚-1(2H)-酮)丙酸；SS)3，3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)苯基)-5-氧代戊酸；TT)7-[3-[(5-乙基-2-羥基-[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯並吡喃-2-甲酸；UU)8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-甲酸；VV)2-[3-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸；WW)2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一鈉鹽；XX)2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一鈉鹽；YY)3-[2-[3-[(5-乙基-2-羥基-[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-1-二苯並呋喃]丙酸二鈉鹽；ZZ)7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-氧雜蒽-4-丙酸二鈉鹽一水合物；AAA)2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽半水合物；BBB)3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1，1′-聯苯基]-4-丙酸二鈉鹽一水合物；CCC)5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基][1，1′-聯苯基]-2-醇二鈉鹽倍半水合物；DDD)3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-氧雜蒽]]丙酸鈉鹽半水合物；EEE)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽；FFF)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽；GGG)3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-氧雜蒽]]丙酸二鈉鹽三水合物；HHH)3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-氧雜蒽]]丙酸；III)3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊醯氨基)苯基]丙酸；JJJ)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽水合物；KKK)4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；LLL)2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸；MMM)2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物；NNN)2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；OOO)2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物；PPP)2-[2-(苯基甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；QQQ)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯基乙酸；RRR)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲醯基]苯甲酸；SSS)2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸；TTT)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]硫代苯氧基]苯甲酸；UUU)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基亞磺醯基]苯甲酸；VVV)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基磺醯基]苯甲酸水合物；WWW)5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二鈉鹽0.4水合物；XXX)1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；YYY)1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；ZZZ)1-(4-(二甲基氨基羰基甲氧基)苯基)1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；AAAA)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸；BBBB)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸；CCCC)5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑；DDDD)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；EEEE)5-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-酮；FFFF)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}苯基)丙酸；GGGG)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-4-丙基苯基)丙酸鈉鹽；HHHH)3-(4-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-3-丙基苯基)丙酸；IIII)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯基)丙酸；JJJJ)3-{3-[3-(2-乙基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯基}丙酸二鈉鹽；以及KKKK)2-[3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲醯基]苯甲酸二鈉鹽半水合物。
16.根據權利要求1或2或5的組合物，其中白細胞三烯(LTB4)拮抗劑為下式(式B)化合物或其可藥用鹽 式B該化合物命名為2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基苯甲酸。
17.根據權利要求1的組合物，其中抗癌劑為治療有效量的下式2′，2′-二氟核苷抗癌劑及其可藥用鹽 其中R1為氫或 R2為下列結構式之一定義的鹼 X為N或C-R4；R3為氫、C1-C4烷基或 R4為氫、C1-C4烷基、氨基、溴、氟、氯或碘；各個R5獨立地為氫或C1-C4烷基。
18.根據權利要求1或2或3或6或12的組合物，其中LTB4拮抗劑與抗癌劑的重量比為1∶100至100∶1。
19.根據權利要求1或2或3或6或12的組合物，其中該組合物為可注射溶液形式。
20.權利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或12或13或14或15或16或17任一含有白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和抗癌劑的藥物組合物作為製備治療哺乳動物癌症藥物的應用。
21.一種治療哺乳動物患者癌症的方法，該方法包括對所述患者施用治療有效量的白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和治療有效量的2′，2′-二氟核苷抗癌劑。
22.根據權利要求21的方法，其中抗癌化合物為治療有效量的下式化合物及其可藥用鹽 其中R1為氫；R2為下述結構式之一定義的鹼 X為C-R4；R3為氫；R4為氫、C1-C4烷基、溴、氟、氯或碘。
23.根據權利要求22的方法，其中R2為下式定義的鹼
24.根據權利要求23的方法，其中抗癌劑選自下述化合物或其可藥用鹽(i)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖，(ii)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟木糖，(iii)1-(2，4-二氧代-1H，3H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖，以及(iv)1-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脫氧-2′，2′-二氟核糖。
25.根據權利要求22的方法，其中抗癌劑為吉西他濱鹽酸鹽。
26.根據權利要求21或22或23或24或25的方法，其中白細胞三烯(LTB4)拮抗劑為式(I)表示的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物 其中X選自下述基團，(i)含有1至4個獨立地選自硫、氮或氧的雜原子的五元取代或未取代雜環基；和(ii)其中碳環與五元雜環基團(i)的兩個相鄰碳原子稠合的稠合雙環基團；Y1為鍵或含1至9個碳原子的二價連接基團；Y2和Y3為獨立地選自-CH2-、-O-或-S-的二價連接基團；Z為酸性基團；R1為C1-C10烷基、芳基、C3-C10環烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳烷基、C6-C20烷芳基、C1-C10滷代烷基、C6-C20芳氧基或C1-C10烷氧基；R2為氫、滷素、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8環烷基、酸性基團或-(CH2)1-7(酸性基團)；R3為氫、滷素、C1-C10烷基、芳基、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳氧基、或C3-C8環烷基；R4為C1-C4烷基、C3-C4環烷基、-(CH2)1-7(環烷基)、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、苄基或芳基；以及n為0、1、2、3、4、5或6。
27.根據權利要求26的方法，其中X為雜環基團，該雜環基團選自由下列結構式表示的取代基
其中R10選自氫或C1-C4烷基；以及R11選自氫、滷素、C1-C10烷基、C1-C10滷代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基。
28.根據權利要求26的方法，其中式(I)中的取代基R1、R2、R3和R4基團選自下列代碼為R01至R16的變量
以及式(I)中的取代基Y1、Y2和Y3基團選自下列代碼為Y01至Y27的變量
以及式(I)中的取代基X和Z基團及n變量選自下列代碼為XZn01至XZn24的變量
29.根據權利要求26的方法，其中白細胞三烯B4拮抗劑或其鹽、溶劑化物或前藥描述如式(II)
其中X2為雜環基團，該雜環基團選自 或 R21為乙基、2-丙烯-1-基、3-丙烯-1-基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、或叔丁基；和R22為氫、正丁基、仲丁基、氟、氯、-CF3或叔丁基；Z2為酸性基團，該酸性基團選自羧基、四唑基或N-氨磺醯基。
30.根據權利要求26的方法，其中白細胞三烯拮抗劑為選自下述結構的化合物或其酸、鹽、溶劑化物或前藥衍生物 或
31.根據權利要求26的方法，其中白細胞三烯拮抗劑為選自下述結構的化合物或其酸、鹽、溶劑化物或前藥衍生物 或
32.根據權利要求21或22或23或24或25的方法，其中白細胞三烯(LTB4)拮抗劑為由下式結構(式A)表示的化合物或其可藥用鹼加成鹽， 式A其中R1′為C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、滷素、或R2-取代苯基；各個R2′和R3′各自獨立地為氫、滷素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-(O)qS-、三氟甲基或二-(C1-C3烷基)氨基；X′為-O-、-S-、-C(＝O)或-CH2-；Y′為-O-或-CH2-；或當在一起時，-X′-Y′-為-CH＝CH-或-C≡C-；Z′為直鏈或支鏈C1-C10亞烷基；A′為鍵、-O-、-S-、-CH＝CH-或-CRaRb-，其中Ra和Rb各自獨立地為氫、C1-C5烷基或R7-取代苯基，或者當和與其相連的碳原子在一起時，形成C4-C8環烷基環；R4′為R6， 其中各個R6獨立地為-COOH、5-四唑基、CON(R9)2或-CONHSO2R10；各個R7為氫、C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5炔基、苄基、甲氧基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亞烷基)-O-或羥基；R8為氫或滷素；各個R9獨立地為氫、苯基或C1-C4烷基，或者當與氮原子在一起時，形成嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基；R10為C1-C4烷基或苯基；R11為R2′、-W-R6或-T-G-R6；各個W為鍵或含1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基；各個G為含1至8個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基；各個T為鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(＝O)-或(O)qS-；K為-C(＝O)-或-CH(OH)-；各個q獨立地為0、1或2；p為0或1；以及t為0或1；條件是當X為-O-或-S-時，Y不為-O-；條件是當A為-O-或-S-時，R4′不為R6；以及條件是當p為0時，W不為鍵。
33.根據權利要求32的方法，其中R4′選自下式結構 或
34.根據權利要求32的浮法，其中R4′選自下式結構
35.根據權利要求32的方法，其中LTB4拮抗劑化合物或其可藥用酸或前藥或鹽衍生物選自(A)至(KKKK)a)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)庚烷；b)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-羥基苯氧基)庚烷；c)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲基氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸；d)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；e)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；f)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸；g)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸；h)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸甲酯；i)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸；j)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁基)苯基)丙酸；k)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁基)-6-甲氧基苯基)丙酸；l)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸甲酯；m)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-羥基苯基)丙酸；n)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸；o)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸；p)3-(2-(3-(2，4-二-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；q)6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)十一碳烷；r)N，N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；s)N-甲磺醯基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；t)N-苯基磺醯基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙醯胺；u)3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；v)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯；w)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸；x)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯；y)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸；z)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸；aa)3，3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；bb)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷；cc)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羥基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷；dd)3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；ee)3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸；ff)3-(2-羥基-3-(4-甲氧基羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯；gg)5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-8-(4-羧基丁基)二氫香豆素；hh)2-苯基-4-乙基-5-[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基]苯酚鈉鹽；ii)2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；jj)2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；kk)2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；ll)2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；mm)2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚鈉鹽；nn)2-(4-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；oo)2-(3-二甲基氨基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二鈉鹽；pp)3-(5-(6-(4-苯基-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸；qq)3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1，2，3，4-四氫萘-1(2H)-酮)丙酸；rr)3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-2，3-二氫化茚-1(2H)-酮)丙酸；ss)3，3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羥基-2-乙基苯氧基)丙氧基)苯基)-5-氧代戊酸；tt)7-[3-[(5-乙基-2-羥基-[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-3，4-二氫-8-丙基-2H-1-苯並吡喃-2-甲酸；uu)8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-甲酸；vv)2-[3-[3-[(5-乙基-2-羥基[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸；ww)2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一鈉鹽；xx)2-(3，5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一鈉鹽；yy)3-[2-[3-[(5-乙基-2-羥基-[1，1′-聯苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-1-二苯並呋喃]丙酸二鈉鹽；zz)7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-氧雜蒽-4-丙酸二鈉鹽一水合物；aaa)2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽半水合物；bbb)3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1，1′-聯苯基]-4-丙酸二鈉鹽一水合物；ccc)5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基][1，1′-聯苯基]-2-醇二鈉鹽倍半水合物；ddd)3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-氧雜蒽]]丙酸鈉鹽半水合物；eee)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羥基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽；fff)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸鈉鹽；ggg)3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-氧雜蒽]]丙酸二鈉鹽三水合物；hhh)3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-9H-氧雜蒽]]丙酸；iii)3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-嗎啉代戊醯氨基)苯基]丙酸；jjj)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二鈉鹽水合物；kkk)4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；lll)2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸；mmm)2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物；nnn)2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；ooo)2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物；ppp)2-[2-(苯基甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸；qqq)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯基乙酸；rrr)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲醯基]苯甲酸；sss)2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸；ttt)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]硫代苯氧基]苯甲酸；uuu)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基亞磺醯基]苯甲酸；vvv)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基磺醯基]苯甲酸水合物；www)5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二鈉鹽0.4水合物；xxx)1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；yyy)1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；zzz)1-(4-(二甲基氨基羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)己烷；aaaa)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸；bbbb)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸；cccc)5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑；dddd)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸；eeee)5-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羥基苯氧基]丙氧基]-3，4-二氫-2H-1-苯並吡喃-2-酮；ffff)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}苯基)丙酸；gggg)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-4-丙基苯基)丙酸鈉鹽；hhhh)3-(4-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-3-丙基苯基)丙酸；iiii)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羥基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯基)丙酸；jjjj)3-{3-[3-(2-乙基-5-羥基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯基}丙酸二鈉鹽；以及kkkk)2-[3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲醯基]苯甲酸二鈉鹽半水合物。
36.根據權利要求21或22或25的方法，其中白細胞三烯(LTB4)拮抗劑為結構式B的化合物及其可藥用鹽 式B該化合物命名為2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羥基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基苯甲酸。
37.根據權利要求21的方法，其中抗癌劑為治療有效量的下式2′，2′-二氟核苷抗癌劑及其可藥用鹽 其中R1為氫或 R2為下式之一定義的鹼， X為N或C-R4；R3為氫、C1-C4烷基或 R4為氫、C1-C4烷基、氨基、溴、氟、氯或碘；各個R5獨立地為氫或C1-C4烷基。
38.治療哺乳動物患者癌症的方法，該方法包括對所述患者服用治療有效量的白細胞三烯(LTB4)拮抗劑和治療有效量的2′，2′-二氟核苷抗癌劑；其中抗癌劑為吉西他濱鹽酸鹽，白細胞三烯(LTB4)拮抗劑為結構式B化合物或其可藥用鹽
39.根據權利要求21或22或38的方法，其中LTB4拮抗劑與抗癌劑的重量比為1∶100至100∶1。
40.根據權利要求21或22或23的方法，其中LTB4拮抗劑和抗癌劑的組合劑量為大約0.5至300mg/kg/天。
全文摘要
白細胞三烯(LTB
文檔編號A61K31/426GK1390139SQ00815579
公開日2003年1月8日 申請日期2000年11月9日 優先權日1999年11月11日
發明者J·H·弗萊施, R·S·本亞明, J·S·紹耶, B·A·泰克爾, D·W·貝特, E·C·R·史密斯, W·T·麥米倫 申請人:伊萊利利公司