用於血脂治療的ω-3脂肪酸和脂血異常劑的製作方法

2023-12-09 02:28:31 2

專利名稱：用於血脂治療的ω-3脂肪酸和脂血異常劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及利用單次給藥或單位劑量的脂血異常劑(dyslipidemicagent)和ω-3脂肪酸的組合來治療患有高甘油三酯血症、冠心病(CHD)、血管疾病、動脈硬化病(artherosclerotic disease)和相關病症的患者，以及預防或降低心血管和血管疾病的方法。

背景技術：
在人類中，膽固醇和甘油三酯為血流中脂蛋白複合物的一部分，其可經由超離心法分離成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)部分。膽固醇和甘油三酯在肝中合成，結合為VLDL，並釋放到血漿中。高水平的總膽固醇(總-C)，LDL-C和載脂蛋白B(一種LDL-C和VLDL-C的膜複合物)促進了人類的動脈粥樣硬化，並且降低了HDL-C及其轉運複合物載脂蛋白A的水平，其與動脈粥樣硬化的發生有關。而且，人類的心血管發病率和死亡率與總-C和LDL-C的水平成正比，且與HDL-C的水平成反比。而且，研究人員已經發現非-HDL膽固醇為高甘油三酯血症、血管疾病、動脈硬化病和相關病症的一個重要的指標。事實上，最近的非-HDL膽固醇降低已經被列為在NCEP ATP III中的治療目標。
藥劑，比如脂血異常劑和ω-3脂肪酸已經被用於治療心肌梗死(Ml)後綜合症和成年人高膽固醇血症和高甘油三酯血症的內源性高脂血症，這些病症通常被歸類為″心血管疾病″。
脂血異常劑通常包括HMG CoA抑制劑(他汀類，statins)、膽固醇吸收抑制劑、煙酸及其衍生物如煙醯胺、貝特類、膽汁酸多價螯合劑、MTP抑制劑、LXR激動劑和/或拮抗劑及PPAR激動劑和/或拮抗劑。
例如，他汀類化合物，其為3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，已被用於治療高脂血症和關節硬化。典型地，他汀類單獨療法已被用於治療膽固醇水平，特別是當患者具有不可接受的LDL-C水平時。他汀類抑制HMG-CoA還原酶，該酶控制體內產生膽固醇的速率。他汀類通過延緩膽固醇的產生並提高肝除去已經存在於血液中的LDL-膽固醇的能力來降低膽固醇。因此，他汀類的主要效果是降低LDL-膽固醇水平。已經顯示出他汀類將CHD危險降低了約三分之一。然而，他汀類對TG-HDL axis僅具有中等效果。
諸如依澤替米貝(ezetimibe)和MD-0727等的膽固醇吸收抑制劑為一類降低脂質的化合物，其選擇性抑制膽固醇的腸吸收。依澤替米貝作用於小腸的刷狀緣，並降低膽汁和飲食中的膽固醇從小腸攝取進入腸細胞。
諸如torcetrapib等的膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑可抑制CETP分子，該分子將膽固醇從HDL形式改變為LDL形式。因此，抑制該分子成為提高HDL膽固醇水平的一種有希望的方法。
煙酸(niacin)(煙酸(nicotinic acid)或3-吡啶羧酸)已被用於治療高脂血症和動脈粥樣硬化。已知煙酸能降低總膽固醇、LDL-C和甘油三酯並增加HDL-C。還已知煙酸治療可減少載脂蛋白B(Apo B)的血清水平，所述載脂蛋白B為VLDL-C和LDL-C部分的主要的蛋白質組分。然而，脂質和脂蛋白對煙酸治療的應答量會受到脂質異常的嚴重性和類型的影響。
諸如非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特和吉非貝齊等的貝特類藥物為PPAR-α激動劑，可用於患者以降低富含甘油三酯的脂蛋白、增加HDL並降低致動脈粥樣化的LDL。貝特類藥物一般通過口服施用於這些患者。
由於在降低血甘油三酯和膽固醇水平方面的功效，非諾貝特或2-[4-(4-氯苯甲醯基)苯氧基]-2-甲基丙酸、1-甲基乙基酯屬於貝特家族，已多年作為藥學有效成分。非諾貝特為一種非常難溶於水的有效成分，並且非諾貝特在消化道中的吸收是有限的。每天用40至300mg的非諾貝特治療能將膽醇血症降低20至25％，甘油三酯血症降低40至50％。
諸如考來烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)和考來維侖(colesevlam)等的膽汁酸多價螯合劑，為一類結合膽汁酸、防止其從消化系統重吸收並降低膽固醇水平的藥物。膽汁酸多價螯合劑的通常效果為將LDL-膽固醇降低約10至20百分比。小劑量的多價螯合劑可有效降低LDL-膽固醇。
諸如implitapide等的MTP抑制劑已知可抑制膽固醇和甘油三酯的分泌。
肝X受體(LXRs)為″膽固醇感受器″，其調節參與脂類代謝的基因對特異性氧固醇配基的表達(Repa等，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.16459-481(2000))。LXR激動劑和拮抗劑為用於血脂異常症和動脈粥樣硬化的潛在治療劑。
諸如噻唑烷二酮類的吡格列酮和羅格列酮等的PPAR-γ激動劑已經顯示出改善心血管危險和動脈粥樣硬化的替代標誌物(surrogate markers)。例如，噻唑烷二酮類降低C-反應蛋白和頸動脈內膜-介質的厚度。非噻唑烷二酮類，如tesaglitazar、naviglitizar和muraglitazar為PPAR-α和PPAR-γ雙受體激動劑。這些化合物被用於降低葡萄糖、胰島素、甘油三酯和游離脂肪酸。
部分PPAR-γ激動劑/拮抗劑如metaglidasen被用於治療II型糖尿病。
海洋生物油，通常也稱為魚油，為兩種ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的良好來源，其可調節脂質代謝。Omega-3脂肪酸已經發現對心血管疾病尤其是輕度高血壓、高甘油三酯血症的風險因子和對凝血因子VII磷脂複合物的活性具有有益的效果。ω-3脂肪酸低級血清甘油三酯，增加了血清HDL-膽固醇、降低了收縮壓和舒張壓和脈搏率，且降低了凝血因子VII-磷脂複合物的活性。而且，ω-3脂肪酸似乎有良好的耐受性，不會引起任何嚴重的副作用。
一種這種形式的ω-3脂肪酸是由包含DHA和EPA的魚油獲得的ω-3長鏈多不飽和脂肪酸的濃縮物，其以商標Omacor銷售。這樣的一種ω-3脂肪酸的形式，描述於例如美國專利Nos.5,502,077、美國專利Nos.5,656,667和美國專利Nos.5,698,594中，將其中每篇以引入方式併入本文。
患有混合型血脂異常症或高膽固醇血症的患者通常表現出如下血液水平LDL膽固醇大於190mg/dl，甘油三酯水平為200mg/dl或更高。在患有混合型血脂異常症或高膽固醇血症且甘油三酯增加或沒有增加的患者中，利用飲食和單獨的藥物療法不總是足以將LDL膽固醇和甘油三酯降低至目標值。在這些患者中，脂血異常劑和ω-3脂肪酸的互補聯合療法可能是理想的。
研究已經調查了魚油和他汀類治療的效果。一項研究發現魚油和洛伐他汀(lovastatin)增加了血漿LDL膽固醇和VLDL膽固醇。Saify等人，Pakistan J.of Pharm.Sci(2003)16(2)1-8。Nakamura等人研究了純化的EPA和他汀類對患有高脂血症的患者的效果。對於基線甘油三酯為2.07mmol/l(約182mg/dl)且已經用普伐他汀(pravastatin)以5-20mg/天或辛伐他汀(simvastatin)以5mg/天治療的患者，用純化的(＞90％)EPA乙酯以900或1800mg/天再治療3個月。據報導，與基線單一療法相比，組合治療顯著地降低了甘油三酯水平，並顯著地提高了HDL-C水平。對於LDL-C水平沒有報告。Nakamura等人，Int.J.CHn.Lab Res.2922-25(1999). Davidson等人研究了海洋生物油和辛伐他汀在患有混合型高脂血症的患者中的效果。用10mg/天的辛伐他汀和安慰劑、7.2g/天的海洋生物油(SuperEPA1200)和安慰劑、或者辛伐他汀和SuperEPA的組合治療基線甘油三酯水平為274.7mg/dl至336.8mg/dl的患者12周。本研究所用的7.2g海洋生物油中的ω-3脂肪酸含量為3.6g，EPA/DHA的比例為1.5。與單獨的海洋生物油治療相比，組合治療顯著地提高了HDL-C水平。而且，用組合治療顯著地減低甘油三酯和非HDL-C水平。然而，據報導，與單獨用辛伐他汀治療相比，用組合治療對非HDL-C水平的降低程度小。Davidson等人，Am J Cardiol(1997)80797-798。
Hong等人研究了魚油和辛伐他汀在患有冠心病和混合型血脂異常症的患者中的效果。對基線甘油三酯水平為292.8mg/dl或269.5mg/dl的患者開始用辛伐他汀以10-20mg/天治療6-12周。此後，用辛伐他汀和安慰劑或辛伐他汀和3g/天魚油(MeilekangTM)治療所述患者。與基線和安慰劑組相比，組合治療顯著地降低了甘油三酯水平。據報導，與基線相比，組合治療從數量上提高了HDL-C水平，且從數量上減少了LDL-C水平。然而，HDL-C水平和LDL-C水平的改變不具有統計學上的顯著的。Hong等人，Chin.Med.Sci.J.19145-49(2004)。
Contacos等人研究了魚油和普伐他汀對患有混合型高脂血症患者的效果。對基線甘油三酯水平為4.6至5.5mmol/l(404至483mg/dl)的患者開始時用40mg/天的普伐他汀、6g/天的魚油(HimegaTM，包含3g的ω-3脂肪酸，EPA/DHA的比例為2∶1)或安慰劑治療6周。此後，再用普伐他汀和魚油對所有的患者治療12周。用普伐他汀的最初治療顯著地減低了LDL-C水平。普伐他汀和魚油的組合治療也顯著地降低了甘油三酯和LDL-C水平。然而，給普伐他汀單一療法中加入魚油僅導致了LDL-C水平的數量增加，該增加不是統計學上的顯著性。單獨用魚油治療顯著地降低了甘油三酯水平，但是提高了LDL-C水平。與單獨用魚油相比(但是不與基線相比)，對該組的組合治療顯著地降低了LDL-C水平。Contacos等，Arterioscl.Thromb.131755-62(1993)。
Singer研究了魚油和氟伐他汀(fluvastatin)對患有混合型高脂血症的患者的效果。對基線甘油三酯水平為258mg/dl的患者開始時用氟伐他汀以40mg/天治療兩個月，此後，用魚油(18％EPA和12％DHA)以3g/天再治療兩個月。此後，單獨用氟伐他汀繼續治療所述患者最後兩個月。氟伐他汀單一療法顯示出顯著地降低了甘油三酯和LDL-C水平，且顯著地提高了HDL-C水平。與單獨施用的氟伐他汀相比，組合治療顯著地降低了甘油三酯和LDL-C水平，並導致甘油三酯和LDL-C水平額外的數量降低。與單一療法相比，組合治療從數量上提高了HDL-C水平，儘管用組合治療的HDL-C水平的提高不具有統計學上的顯著性。Singer，Prost.Leukotr.Ess.Fatty Acids 72379-80(2005)。
Liu等研究了魚油和辛伐他汀在患有高脂血症的患者中的效果。對基線甘油三酯水平為1.54至1.75mmol/l(約136至154mg/dl)的患者用10mg/天的辛伐他汀、9.2g/天的魚油(Eskimo-3)、或辛伐他汀和Eskimo-3的組合治療12周。所述魚油包含18％EPA、12％DHA和總共38％ω-3脂肪酸。與基線相比，組合治療顯著地降低了甘油三酯和LDL-C水平，顯著地提高了HDL-C水平，並且與單獨的辛伐他汀相比，其顯著地降低了甘油三酯水平。Liu等，Nutrition Research 23(2003)1027-1034。
另一項研究總結出在腎移植後血脂異常症中，在餐後進行低劑量普伐他汀和魚油的組合治療可更有效地改變腎移植後的血脂譜。Grekas等人，Nephron(2001)88329-333。一篇文章概述了用於血脂異常症的組合藥物療法，包括每天施用他汀類與3～7mg魚油的組合。該研究顯示出與用單獨的他汀類治療患者相比，所述組合治療可進一步降低甘油三酯、總膽固醇和載脂蛋白E水平。Alaswad等人，Curr.Atheroscler.Rep.(1999)144-49。在另一個研究中，發現食用魚油和洛伐他汀的組合降低了極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)兩者。Huff等，Arterosclerosis andThrombosis，12(8)901-910(August 1992)。
另一項研究已經調查了他汀類與施用ω-3脂肪酸組合的效果，總結出富含ω-3脂肪酸的飲食增強了辛伐他汀降低膽固醇的效果、抵消了辛伐他汀的空腹升高胰島素的效果，並且，也不會降低β-胡蘿蔔素和泛醇-10的血清水平。Jula等人，JAMA 287(5)598-605(February 6，2002)。另一項研究顯示出通過使用EPA和DHA和他汀類(例如辛伐他汀)而增加硫代巴比妥酸-丙二醛複合物(TBA-MDA)不會影響該結果。Grundt等人，Eur.J ofClin.Nutr.(2003)57793-800。
美國專利No.6,720,001公開了一種穩定的用於遞送多官能藥物的藥用水包油型乳劑，其包含所述藥物、水相、油相和乳化劑。他汀類被列在所要求的可能的多官能的藥物中，魚油被要求作為用於油相的七個任選的組分之一。而且，美國專利申請公布No.2002/0077317要求保護他汀類與多不飽和脂肪酸(PUFAs)(EPA和DHA)的組合物，而美國專利申請公布號2003/0170643要求保護一種通過給予一種能降低apoB和/或包含apoB的脂蛋白和/或致動脈粥樣化的脂蛋白的組分的血漿濃度的治療劑，通過使用魚油與他汀類的組合刺激post-ER預分泌蛋白水解(PERPP)來治療患者的方法，所述他汀類例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿託伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀和西立伐他汀(cerivastatin)。
研究者也研究他汀類和濃縮的ω-3脂肪酸，特別是Omacorω-3酸的效果。例如，Hansen等人研究了洛伐他汀(40mg/天)與魚油濃縮物(6g/天Omacorω-3酸)在患有高膽固醇血症的患者中的效果。用Omacor以6g/天對基線甘油三酯水平為1.66mmol/l(約146mg/dl)的患者治療6周，然後用洛伐他汀以40mg/天再治療6周，再用Omacor和洛伐他汀的組合治療最後6周。洛伐他汀單一療法引起HDL-C水平的顯著性提高，甘油三酯和LDL-C水平的顯著性降低。在組合治療後，甘油三酯和LDL-C水平進一步顯著地降低。Hansen等人，Arteriosclerosis and Thrombosis 14(2)223-229(February 1994)。
Nordoy等人研究了阿託伐他汀和ω-3脂肪酸對患有高脂血症的患者的效果。用阿託伐他汀以10mg/天對基線甘油三酯水平為3.84 mmol/l(約337mg/dl)或4.22mmol/l(約371mg/dl)的患者治療5周。此後，用2g/天Omacor或安慰劑補充阿託伐他汀治療另外5周。與基線相比，阿託伐他汀單一療法顯示出顯著地提高了HDL-C水平，且顯著地降低了甘油三酯和LDL-C水平。與阿託伐他汀單獨治療相比，組合治療進一步提高了HDL-C水平。與阿託伐他汀單一療法相比，組合治療從數量上進一步略微減少了甘油三酯和LDL-C水平； 然而，所述減少不顯著，甘油三酯和LDL-C水平的數量減少小於用「阿託伐他汀+安慰劑」組獲得的減少。所述研究總結出他汀類(例如阿託伐他汀)治療中加入ω-3脂肪酸是一種有效治療混合型高脂血症的選擇，因為所述脂肪酸進一步提高了HDL-C並降低了收縮壓。Nordoy等人Nutr.Metah.Cardiovasc.Dis.(2001)117-16。
Salvi等人研究了Omacor和辛伐他汀對患有家族性高膽固醇血症患者的效果。對基線甘油三酯水平為1.355mmol/l(約119mg/dl)且已經用20-40mg/天的辛伐他汀治療的患者再用Omacor以6g/天治療4周。已經表明與基線單一療法相比，在2周後，組合治療顯著地降低了甘油三酯和LDL-C水平。Salvi等人，Curr.Ther.Res.53717-21(1993)。還有另一項研究調查了ω-3脂肪酸(2g Omacorω-3酸，每日兩次)用於治療具有已經用辛伐他汀治療且已確定患有CHD和IIb型高脂血症的患者的效果。所述研究總結出所述Omacorω-3酸在降低已服用辛伐他汀的患者的血清甘油三酯水平方面是有效的。Bhatnagar等人，Eur.Heart J Supplements(2001)4(Suppl.D)D53-D58。
Chan等人研究了空腹狀態下阿託伐他汀(40mg/天)和魚油(4 Omacorω-3酸膠囊，在晚上口服，4g/天)對患有血脂異常症的肥胖的、胰島素耐受型人種進行組合治療。用40mg/天的阿託伐他汀和安慰劑；4g/天的Omacor和安慰劑；阿託伐他汀和Omacor的組合；或安慰劑的組合對基線甘油三酯水平為1.7至2.0mmol/l(約150 170mg/dl)的患者治療6周。與安慰劑組相比，組合治療顯著地降低了甘油三酯、非HDL-C和LDL-C水平，並顯著地提高了HDL-C水平。Chan等人，Diabetes，512377-2386(2002年8月)。另一篇文章調查了阿託伐他汀(40mg/天)和魚油(4g/天Omacorω-3酸，晚上服用)對患有血脂異常症和胰島素耐受的肥胖人群的作用。所述治療組在晚上接受安慰劑、阿託伐他汀、Omacorω-3酸或其組合。該文章總結出他汀類和魚油的組合治療可能是用於矯正肥胖人群中血脂異常症的最佳方法。Chan等人，Eur.J of Clin.Invest.(2002)32429-436。另一篇文章研究了阿託伐他汀(40mg/天)和魚油(4g/dayOmacorω-3酸，在晚上施用)對患有血脂異常症的肥胖個體中高敏感性C-反應蛋白的血漿濃度的作用。該文章總結出儘管魚油補充對血漿hs-CRP沒有作用，但是向他汀類中加入魚油可進一步通過促進血漿甘油三酯的降低和HDL-C的提高而優化脂質調節作用。Chan等人，ClinicalChemistry(2002)48(6)877-883。
Nordoy等人研究了ω-3脂肪酸(3.6g/天，經由4g/天Omacorω-3酸)和辛伐他汀(20mg/天)對患有混合型高脂血症患者的作用。該研究總結出補充脂肪酸降低了止血風險並顯著地減低了餐後的高脂血症。Nordoy等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.(2000)20259-265。
Nordoy等人還研究了用辛伐他汀和ω-3脂肪酸治療患有高脂血症的患者的功效和安全性。Nordoy等人，J.of Internal Medicine，243163-170(1998)。用20mg/天的辛伐他汀或安慰劑對基線甘油三酯水平為2.76mmol/l(約243mg/dl)或3.03mmol/l(約266mg/dl)的患者治療5周，然後用辛伐他汀以20mg/天對所有的患者治療另外的5周。此後，用4g/天的Omacor或安慰劑對患者再治療5周。用辛伐他汀與ω-3脂肪酸給藥會引起血清總膽固醇的適度降低和甘油三酯水平的適度降低。與所述基線的單一療法相比，加入Omacor會略微降低HDL-C水平，並略微提高LDL-C水平。
Durrington等人調查了Omacorω-3酸和辛伐他汀的組合在患有冠心病和長期高甘油三酯血症的患者中的功效、安全和耐受性。在雙盲試驗中，用10-40mg/天的辛伐他汀和2g/天的Omacor或安慰劑對平均基線甘油三酯＞2.3mmol/l(患者血清的甘油三酯水平平均為4.6mmol/l)的患者治療24周，之後，在開放研究中，兩個組都接受了Omacor再治療24周。與基線的單一療法相比，在12周內，組合治療顯著地降低了甘油三酯水平。特別地，在接受辛伐他汀和Omacorω-3酸的患者中血清甘油三酯水平降低20-30％。而且，在這些患者中所述VLDL膽固醇水平降低了30-40％。與基線的單一療法相比，僅在48周後，LDL-C水平顯著地降低，而在第12和24周時存在數量上的(統計學不顯著地)減少。Durrington等人，Heart，85544-548(2001)。
美國專利No.6,096,338、美國專利No.6,267,985、美國專利No.6,667,064、美國專利No.6,720,001、美國專利申請公布No.2003/0082215、美國專利申請公布No.2004/0052824、WO 99/29300和WO 2001/021154都公開了包含可消化的油或甘油三酯與一種活性成分如非諾貝特的組合物、載體系統和水包油乳化劑。
美國專利No.6,284,268涉及能形成水包油型微乳劑或與水溶液稀釋時形成乳劑的自乳化預濃縮藥物組合物，其包含一種ω-3脂肪酸油和一種難溶性治療劑如環孢菌素。所述′268專利配方使用了大量表面活性劑(通常高於所述溶劑系統的重量的50wt％)和小於10wt％的親水性溶劑系統來獲得所述自乳化組合物。配方19公開了一種未包含在所述′268專利的權利要求書中的自乳化預濃縮產物，其包含284mg的魚油(約為包括所述魚油的所述溶劑系統的重量的23wt％)、663mg的表面活性劑系統(約為所述溶劑系統的重量的55wt％)、273mg的親水性溶劑系統(約為所述溶劑系統的重量的22wt％)和100mg的非諾貝特。在所述′268專利沒有公開或暗示含有主要基於魚油的溶劑系統而沒有使用大量表面活性劑的非諾貝特製劑。在所述′268專利中也沒有關於將所述自乳化預濃縮非諾貝特產物施用至患者用於治療患者的任何內容。而且，所述′268專利似乎僅僅使用非諾貝特來舉例說明了在其中公開的所述自乳化組合物的增溶性質。
在治療高脂血症和高脂蛋白血症中，ω-3脂肪酸與其它貝特類例如吉非貝齊和氯貝特的組合沒有顯示出產生任何意想不到的協同作用。參見Saify等人，Pakistan J.of Pharm.Sci.(2003)16(2)1-8；Pennacchiotti等人，Lipids(2001)26(2)121-127；Wysynski等人，Human and ExperimentalToxicology(1993)12337-340。


發明內容
在本領域需要脂血異常劑和ω-3脂肪酸的組合產品，特別是能提供單次施用濃縮量的ω-3脂肪酸和脂血異常劑的組合產品，例如單位劑型。本領域還需要用於單次施用的方法或單位劑量產品的施用方法。
本發明通過提供單位劑量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸的施用滿足了本領域的這些需要及其它需要，其可提供對於冠心病、血管疾病和相關病症、疾病和/或症狀的有效的藥物治療。
本發明的某些實施方案提供一種利用脂血異常劑和ω-3脂肪酸的組合治療高甘油三酯血症、高膽固醇血症、混合型血脂異常症、血管疾病、動脈硬化病及相關病症，預防或降低心血管和血管疾病的方法。
在一個優選的實施方案中，本發明包括血脂治療的方法，其包括對患者施用有效量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸，其中所述患者的基線甘油三酯水平為200至499mg/dl，且其中在對所述患者給藥後，與單獨施用所述脂血異常劑治療相比，所述患者的甘油三酯水平和非HDL-C水平降低且LDL-C水平沒有提高。
根據本發明的某些實施方案，其包括一種血脂治療的方法，該方法包括對患者施用有效量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸，其中與單獨用所述脂血異常劑治療相比，提高了所述患者的HDL-C水平，並降低了所述患者的LDL-C水平。
在進一步的實施方案中，將所述脂血異常劑和所述ω-3脂肪酸作為單一藥物組合物，如包含所述脂血異常劑和所述ω-3脂肪酸的組合產品，例如單位劑型來施用。
在優選的實施方案中，所述藥物組合物包含Omacorω-3脂肪酸，如在美國專利No.5,502,077、美國專利No.5,656,667和美國專利No.5,698,594中描述的。在其它優選的實施方案中，所述藥物組合物包含濃度為所述組合物的總脂肪酸含量的至少40wt％的ω-3脂肪酸。
在另一個優選的實施方案中，所述ω-3脂肪酸包含佔所述組合物的總脂肪酸含量的至少50wt％的EPA和DHA，並且，所述EPA和DHA的重量比EPA∶DHA為99∶1至1∶99，優選地為1∶2至2∶1。
對於本發明的變化形式，所述脂血異常劑為他汀類藥物，其包括但不限於辛伐他汀、羅蘇伐他汀(rosuvostatin)、普伐他汀、阿託伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀。在優選的實施方案中，在ω-3脂肪酸組合中使用的所述他汀類藥物為辛伐他汀。
在本發明的一個方面，所述組合產品用於治療高甘油三酯血症、高膽固醇血症、混合型血脂異常症、血管疾病、動脈硬化病和相關病症，預防或減少心血管和血管疾病。本發明的又一個實施方案為用於治療高甘油三酯血症、降低甘油三酯和高血壓的方法，其包括組合施用脂血異常劑和ω-3脂肪酸。
例如，本發明的方法和組合物可用於降低患者的LDL-C水平。在其它的實施方案中，可以降低患者的甘油三酯水平。例如，與基線相比，所述患者的甘油三酯水平可降低至少10％，優選地為約10％至約65％，約15％至約55％，或者約20％至約50％。在其它的實施方案中，可以降低所述患者的非HDL-C水平。例如，與基線相比，所述患者的非HDL-C水平可降低至少10％，優選地為約15％至約65％，約25％至約60％或約30％至約55％。
在本發明的進一步優選的實施方案中，在第一次對患者施用脂血異常劑和ω-3脂肪酸的組合之前，患者的血清中的甘油三酯水平為約200至約499mg/dl。
本發明還包括有效量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸在製備用於在本文中指出的任何治療方法的藥物中的應用。
在檢查以下或通過實踐本發明而有所學習時，本發明的其它特徵和優點將對本領域技術人員變得顯而易見。
本發明的最佳實施方式 本發明涉及脂血異常劑和ω-3脂肪酸(優選濃縮的ω-3脂肪酸)在治療高甘油三酯血症、高膽固醇血症、混合型血脂異常症、血管疾病、動脈硬化病及相關病症和預防或降低心血管和血管疾病的用途，並涉及包含一種或多種脂血異常劑和一種或多種ω-3脂肪酸的組合產品或單位劑型。
在一些實施方案中，本發明提供一種用於治療高甘油三酯血症、高膽固醇血症、混合型血脂異常症、血管疾病、動脈硬化病和相關病症，及預防或降低心血管和血管疾病的新的組合產品，所述治療包括對患者施用所述組合產品。在一個優選的實施方案中，所述給藥包含ω-3脂肪酸(優選以Omacorω-3酸的形式)和脂血異常劑，其中同時施用所述ω-3脂肪酸與所述脂血異常劑，例如作為單一固定劑量的藥物組合物或同時施用分離的組合物。
在其它優選的實施方案中，所述施用包括ω-3脂肪酸和脂血異常劑，其中所述ω-3脂肪酸的施用與所述脂血異常劑的施用分別進行，但是仍在相伴的治療方案中。例如，所述脂血異常劑可以按每周給藥，同時每日攝取ω-3脂肪酸。受益於本發明公開內容的本領域技術人員將理解施用所述ω-3脂肪酸和所述脂血異常劑的精確劑量和日程表將根據多種因素而改變，所述因素例如為給藥途徑和病症的嚴重程度。
在優選的實施方案，本發明包括對患者進行血脂治療的方法，其包括對所述患者施用有效量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸，其中所述患者的基線甘油三酯水平為200至499mg/dl，且其中與用單獨的所述脂血異常劑治療相比，在對所述患者給藥之後，所述患者的甘油三酯水平和非HDL-C水平將降低且LDL-C沒有增加。
在其它的實施方案中，本發明包括對患者組進行血脂治療的方法，其包括對所述患者組施用有效量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸，其中所述患者的基線甘油三酯水平為200至499mg/dl，且其中在對所述患者給藥後，與單獨用所述脂血異常劑治療的對照組相比，所述患者組的甘油三酯水平和非HDL-C水平以統計上顯著的量降低，並且與單獨用所述脂血異常劑治療的對照組相比，沒有以統計學上顯著的量增加LDL-C。
本發明的其它實施方案包括對患者進行血脂治療的方法，其包括對所述患者施用有效量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸，其中與單獨用所述脂血異常劑治療相比，提高了所述患者體內的HDL-C水平，且降低了所述患者體內的LDL-C水平。優選地，所述HDL-C水平提高了至少5％，優選為約5％至約30％，優選為至少10％，更優選為至少15％。
短語″與單獨的脂血異常劑治療相比″可以參照對相同患者的治療，或者在不同治療組中對可比較的患者的治療(即，蛋白質、膽固醇或甘油三酯的某一血液水平的患者歸於相同類別)。
本發明可包括目前通常認為安全的量的已知的或未知的脂血異常劑。優選的脂血異常劑包括包含他汀類的HMG CoA抑制劑、膽固醇吸收抑制劑諸如但不限於依澤替米貝、煙酸及其衍生物諸如煙醯胺、CETP抑制劑諸如但不限於torcetrapib、貝特類藥物諸如但不限於非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特和吉非貝齊、膽汁酸多價螯合劑諸如但不限於考來烯胺、考來替泊(cholestipol)和考來維侖、MTP抑制劑諸如但不限於在WO 00/38725和Science，282，1998年10月23日，第751-754頁公開的內容(將其以引用方式併入本文)、LXR激動劑和/或拮抗劑，和PPAR激動劑和拮抗劑(諸如但不限於PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-Δ、PPAR-α/γ、PPAR-γ/Δ、PPAR-α/Δ和PPAR-α/γ/Δ激動劑、拮抗劑和部分激動劑和/或拮抗劑)諸如但不限於噻唑烷二酮類、非噻唑烷二酮類和metaglidasen。目前有六種廣泛可利用的他汀類阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。在撰寫本申請時，第七種他汀類藥物西立伐他汀(cerivastatin)已經退出了美國市場。然而，本領域技術人員可以想到如果西立伐他汀最終被確定為安全和有效的，則西立伐他汀可以與本發明的某些實施方案一起使用。
通常，所述脂血異常劑的效果為劑量依賴性的，即，劑量越高，治療效果越大。然而，每種脂血異常劑的效果是不同的，因此，一種脂血異常劑的治療效果的水平不一定與其它的脂血異常劑的治療效果的水平直接相關。然而，本領域的那些普通技術人員將理解根據經驗和所述病症的嚴重性，可給予特定患者適當的劑量。
本文使用的術語″ω-3脂肪酸″包括天然的或合成的ω-3脂肪酸、其藥學可接受的酯、衍生物、結合物(參見，例如，Zaloga等的美國專利申請公布No.2004/0254357，和Horrobin等的美國專利No.6,245,811，將每篇都以引入方式併入本文)，前體或鹽及其混合物。ω-3脂肪酸油的實例包括但不限於ω-3多不飽和的長鏈脂肪酸諸如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亞麻酸；ω-3脂肪酸與甘油的酯諸如甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；和所述ω-3脂肪酸與伯、仲或叔醇的酯諸如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。優選的ω-3脂肪酸油為長鏈脂肪酸諸如EPA或DHA、其甘油三酯、其乙酯及其混合物。所述ω-3脂肪酸或它們的酯、衍生物、結合物、前體、鹽及其混合物可以以它們的純品形式或作為油比如魚油(優選純化的魚油濃縮物)的組分使用。適用於本發明的ω-3脂肪酸的市售實例包括Incromega F2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(Croda International PLC，Yorkshire，England)和EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EE和EPAX7010EE(Pronova Biocare a.s.，1327 Lysaker，Norway)。
優選的組合物包括如在美國專利No.5,502,077、美國專利No.5,656,667和美國專利No.5,698,694中描述的ω-3脂肪酸，將其全部以引入方式併入本文。
另一種優選的組合物包括濃度至少為40wt％、優選至少50wt％、更優選至少60wt％、仍更優選至少70wt％、最優選至少80wt％或者甚至至少90wt％的ω-3脂肪酸。優選地，所述ω-3脂肪酸包含至少50wt％，更優選至少60wt％，仍更優選至少70wt％，最優選至少80％如約84wt％的EPA和DHA。優選地，所述ω-3脂肪酸包含約5至約100wt％，更優選約25至約75wt％，仍更優選約40至約55wt％，且最優選約46wt％的EPA。優選地，所述ω-3脂肪酸包含約5至約100wt％，更優選約25至約75wt％，仍更優選約30至約60wt％，最優選約38wt％的DHA。除非另有說明，所有上述的重量百分數都為與所述組合物中總脂肪酸的含量相比。
所述EPA∶DHA比例可以為99∶1至1∶99，優選地為4∶1至1∶4，更優選地為3∶1至1∶3，最優選地為2∶1至1∶2。所述ω-3脂肪酸可包含純EPA或純DHA。
所述ω-3脂肪酸組合物任選地包括諸如α-生育酚等的化學抗氧劑、諸如豆油和部分氫化的植物油等的油、和諸如分餾椰子油、卵磷脂及其混合物等的潤滑劑。
ω-3脂肪酸的最優選的形式為Omacorω-3酸(K85EE，PronovaBiocare A.S.，Lysaker，Norway)，最優選地包含下述特徵(每個劑型) 脂血異常劑和濃縮的ω-3脂肪酸的組合產品可以以本領域已知的膠囊、片劑、可分散在飲料中的粉劑、或其他固體口服劑型、液體、軟膠囊或其它方便的劑型比如在膠囊中的口服液體給藥。在一些實施方案中，所述膠囊包含硬明膠。所述組合產品也可以包含在適於注射或輸注的液體中。
本發明的活性成分也可以與一種或多種無活性的藥物成分(在本文中也稱為″賦形劑″)一起給藥。也可以使用例如有助於增溶、混懸、增稠、稀釋、乳化、穩定、保存、保護、著色、調味，和使所述活性成分形成可應用的和有效的安全、方便的製劑等無活性的成分。因此，所述無活性的成分可包括膠體二氧化矽、交聯聚維酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纖維素、聚乙烯醇、聚維酮、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、二氧化鈦和黃原膠。
賦形劑包括表面活性劑、共溶劑和油，所述表面活性劑如為丙二醇單辛酸酯、甘油與長鏈脂肪酸的聚乙二醇酯的混合物、聚乙氧基化蓖麻油、甘油酯、油醯基聚乙二醇甘油酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物和聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，所述共溶劑如乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇，所述油諸如為椰子油、橄欖油或紅花油。表面活性劑、共溶劑、油或其組合的使用通常是藥物領域公知的，且應當為本領域技術人員所理解的，任何適宜的表面活性劑都可以與本發明或其實施方案一起使用。
脂血異常劑和濃縮的ω-3脂肪酸的組合產品利用了所述脂血異常劑在ω-3脂肪酸油中的溶解性。因此，所述組合產品不需要高量的增溶劑，諸如表面活性劑、共溶劑、油劑或其組合。優選地，施用所述活性成分而不使用大量的增溶劑(非ω-3脂肪酸油)。在優選的實施方案中，如果存在非ω-3脂肪酸油的增溶劑，其存在量小於所述劑型中所述溶劑系統總重量的50wt％，優選小於40％，更優選小於30％，更加優選地小於20％，仍更優選地小於10％，且最優選地小於5％。在一些實施方案中，所述溶劑系統不包含非ω-3脂肪酸油的增溶劑。如本文使用的″溶劑系統″包括所述的ω-3脂肪酸油。在其它優選的實施方案中，ω-3脂肪酸油與其它增溶劑的所述重量比為至少0.5比1，更優選為至少1比1，甚至更優選為至少5比1，最優選為至少10比1。
在其它優選的實施方案中，如果所述溶劑系統中存在親水性溶劑，其含量小於在所述劑型中所述溶解系統總重量的20wt％，更優選小於10％，最優選小於5％。在某些實施方案中，在所述溶劑系統中使用的親水性溶劑的含量為1至10wt％。
在優選的實施方案中，ω-3脂肪酸油的存在量為基於所述劑型中所述溶劑系統的總重量的至少30wt％，更優選地為至少40％，甚至更優選地為至少50％，最優選地為至少60％。在某些實施方案中，所述量可以為至少70％、至少80％或至少90％。
所述劑型在室溫下(約23℃至27℃)至少一個月，優選為至少六個月，更優選為至少一年，最優選為至少兩年的期間內是穩定的。申請人使用″穩定的″的意思是指所述增溶的脂血異常劑不會以任何可看到的程度從溶液中析出，所述可看到的程度例如為小於10％的量，優選小於5％的量。
所述濃縮的ω-3脂肪酸可以按約0.1g至約10g，更優選地為約1g至約6g，最優選地為從約2g至約4g的每日量給藥。
所述脂血異常劑可以按超過、等於或小於作為單一給藥產品的常規最大強度(full-strength)劑量的量給藥。例如，所述脂血異常劑可以按常規最大強度劑量的量的10～100％，優選為約25～100％，最優選為約50～80％作為單一給藥產品給藥。在本發明的一個實施方案中，所述他汀類通常可以相對於每克ω-3脂肪酸，按約0.5mg至80mg，更優選地為約1mg至約40mg，最優選地約5mg到約20mg的量存在。所述日劑量可以為約2mg至約320mg，優選地為4mg至約160mg的範圍。
在本發明的某些變化形式中，將脂血異常劑和所述ω-3脂肪酸的組合製劑成單次給藥劑型或單位劑型。在優選的實施方案中，使用的他汀類選自阿託伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。
普伐他汀為親水性的，其已在市場上公知，如由Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ，生產的Pravachol。在沒有食物下，即空腹下，普伐他汀吸收最好。在與濃縮的ω-3脂肪酸組合給藥中，對於每劑量濃縮的ω-3脂肪酸，普伐他汀的劑量優選為2.5至80mg，再優選為5至60，更優選為10至40mg。在一個變化形式中，在約就寢時間，以例如10pm劑量服用使用普伐他汀的組合產品。
洛伐他汀為疏水性的，其由Merck，，Whitehouse Station，NJ以商品名Mevacor銷售。與普伐他汀不同，洛伐他汀應當隨進餐攝入，因此，在一些實施方案中，濃縮的ω-3脂肪酸和洛伐他汀的所述組合產品應當隨食物攝入。在與濃縮的ω-3脂肪酸組合給藥中，洛伐他汀的劑量優選地為每劑量的濃縮ω-3脂肪酸的2.5至100mg，優選為5至80mg，更優選為10至40mg。
辛伐他汀為疏水性的，其由Merck，Whitehouse Station，NJ以商品名Zocor銷售。在與濃縮的ω-3脂肪酸的組合給藥中，對於每劑量的濃縮的ω-3脂肪酸，辛伐他汀的劑量優選地為每天1至80mg，優選地為2至60mg，更優選地為5至40mg。
阿託伐他汀，其由Pfizer，New York，NY以商品名Lipitor銷售，為疏水性的，被認為是合成的他汀類。在與濃縮的ω-3脂肪酸的組合給藥中，阿託伐他汀的劑量優選為每劑量的濃縮ω-3脂肪酸的2.5至100mg，優選5至80mg，更優選10至40mg。
氟伐他汀為親水性的，並已知是合成的他汀類，其由Novartis，NewYork，NY以商品名Lescol銷售。在與濃縮的ω-3脂肪酸的組合給藥中，氟伐他汀的劑量為每劑量的濃縮ω-3脂肪酸的5至160mg，優選10至120mg，更優選20至80mg。
羅蘇伐他汀為由Astra Zeneca，Wilmington，DE以商品名Crestor銷售的。在與濃縮的ω-3脂肪酸的組合給藥中，羅蘇伐他汀的劑量為每劑量的濃縮ω-3脂肪酸的1至80mg，優選2至60mg，更優選5至40mg。
脂血異常劑和濃縮的ω-3脂肪酸的每日劑量可以按1至10個劑量一起給藥，優選每天1至4次，最優選每日1至2次服用所需的劑量數。所述給藥優選為口服給藥，儘管也可以使用能提供脂血異常劑和濃縮的ω-3脂肪酸的單位劑型的其它給藥形式。
在一些實施方案中，與現有技術的製劑相比，本發明的所述製劑採用以常規最大強度劑量給予一種或兩種活性成分，使得每種活性成分獲得了改善的功效。在其它實施方案中，與現有技術的製劑相比，本發明的所述製劑可以減少脂血異常劑和/或ω-3脂肪酸的劑量，而仍然保持或者甚至提高了每種活性成分的功效。
本發明的脂血異常劑和濃縮的ω-3脂肪酸的組合可獲得比單獨的所述兩種藥物的任何預期的組合或疊加效應的效果更好。而且，所述兩種藥物的組合或疊加效應還取決於患者血液中的甘油三酯的最初水平。例如，患者的甘油三酯水平通常如果小於150mg/dl為正常，如果在150-199mg/dl內為較高，如果在約200-499mg/dl內則為高，如果為500mg/dl或更高則為非常高。本發明可在小於48周內，優選在24周內，更優選12周內，最優選6周內、4周內或2周內將所述甘油三酯的水平從″非常高″降至″高″或″較高″。本發明也可在小於48周內，優選在24周內，更優選在12周內，最優選在6周內、4周內或2周內將所述甘油三酯的水平從″高″降至″較高″或″正常″。
因此，所述兩種活性成分分別地或通過本發明的新組合產品進行組合治療可引起所述活性成分的效果意想不到地提高，其獲得了比所述兩種活性成分標準劑量還要好的效果或所述兩種活性成分在減少劑量時仍保持療效。在實施中能接受的是藥物或其它活性成分的生物利用度或功效的改善使得所述的每日劑量適當地減少了。作為降低劑量的結果，也減少了任何不想要的副作用，並減少了賦形劑(例如表面活性劑)。
脂血異常劑與濃縮的ω-3脂肪酸的組合單次給藥通過改善所述脂血異常劑和所述濃縮的ω-3脂肪酸的功效而克服了現有技術的局限性，並使得治療效果比ω-3脂肪酸和脂血異常劑的多次給藥更好，且賦形劑的使用也減少了。
脂血異常劑和濃縮的ω-3脂肪酸組合給藥獲得的結果非常有利於和有益於所述的藥物和醫學領域。所述提高功效的組合治療和組合產品使得治療高甘油三酯血症、高膽固醇血症、混合型血脂異常症、血管疾病、動脈硬化病和相關病症，預防或減少心血管和血管疾病具有新的更有效的藥物治療。
實施例 已經評價了每天4克的Omacorω-3脂肪酸對具有不同基線TG水平的患者的脂質參數的效果，所述脂質參數，即為甘油三酯水平(TG)、總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)。所述Omacorω-3脂肪酸以用於口服給藥的液體填充的凝膠膠囊提供。每一克的Omacor膠囊包含至少900mg的ω-3脂肪酸乙酯，其主要包含二十碳五烯酸(EPA)(約465mg)和二十二碳六烯酸(DHA)(約375mg)。如在表1中所示，Omacorω-3脂肪酸的功效取決於所述治療患者的基線TG水平。
表1施用Omacor作為單一療法後，患者的脂質參數改變的百分比 在20名患者的研究中，評價了Omacorω-3脂肪酸與辛伐他汀共同給藥的效果。開始用40mg辛伐他汀治療所述患者使得基線甘油三酯水平為200至499mg/dl之間。在建立基線甘油三酯水平後，用每天4克的Omacorω-3脂肪酸和40mg的辛伐他汀治療所述患者大於8周時間。
如表2和3中所示，相對於基線(單獨用辛伐他汀治療)，施用Omacorω-3脂肪酸和辛伐他汀的組合降低了所治療患者的甘油三酯、總膽固醇、非HDL膽固醇和LDL膽固醇的血清濃度。而且，相對於安慰劑，施用Omacorω-3脂肪酸和辛伐他汀的組合提高了在所述治療的患者中的HDL膽固醇的水平。出人意外地是，與單獨用Omacor治療相比，非HDL膽固醇水平降低了，而LDL膽固醇水平沒有提高。
表24周後，在TG水平為200-499mg/dL的患者中，脂質參數中的中間基線和基線變化的百分比 表3.8周後，在TG水平為200-899mg/dL的患者中，脂質參數中的中間基線和基線變化的百分比 可以根據本發明配製下述配方 配方1 配方2 配方3 配方4
權利要求
1.一種血脂治療的方法，其包括對患者施用包含有效量的脂血異常劑和天然的或合成的ω-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物的藥物組合物，其中所述患者的基線甘油三酯水平為200至499mg/dl，且其中所述患者在給藥後，與單獨使用所述脂血異常劑治療相比，患者的甘油三酯水平和非HDL-C水平降低了，而LDL-C水平並沒有增加。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述脂血異常劑選自由HMGCoA抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、CETP抑制劑、煙酸及其衍生物、貝特類藥物、膽汁酸多價螯合劑、MTP抑制劑、LXR激動劑和/或拮抗劑及PPAR激動劑、拮抗劑和/或部分激動劑/拮抗劑組成的組。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述脂血異常劑選自由HMGCoA抑制劑組成的組。
4.根據權利要求1所述的方法，其中與所述組合物的總脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸存在的濃度為至少40wt％。
5.根據權利要求1所述的方法，其中與所述組合物的總脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸存在的濃度為至少80wt％。
6.根據權利要求1所述的方法，其中與所述組合物的總脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含至少50wt％的EPA和DHA。
7.根據權利要求1所述的方法，其中與所述組合物的總脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含至少80wt％的EPA和DHA。
8.根據權利要求1所述的方法，其中與所述組合物的總脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含約5wt％至約95wt％的EPA。
9.根據權利要求1所述的方法，其中與所述組合物的總脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含約40wt％至約55wt％的EPA。
10.根據權利要求1所述的方法，其中與所述組合物的總脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含約5wt％至約95wt％的DHA。
11.根據權利要求1所述的方法，其中與所述組合物的總脂肪酸含量相比，所述ω-3脂肪酸包含約30wt％至約60wt％的DHA。
12.根據權利要求1所述的方法，其中ω-3脂肪酸包含ω-3多不飽和的長鏈脂肪酸、ω-3脂肪酸與甘油的酯、ω-3脂肪酸與伯醇、仲醇或叔醇的酯、或其混合物。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸包含EPA和DHA，且EPA∶DHA的比例為99∶1至1∶99。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸包含EPA和DHA，且EPA∶DHA的比例為2∶1至1∶2。
15.根據權利要求1所述的方法，其中脂血異常劑與ω-3脂肪酸分開給藥。
16.根據權利要求1所述的方法，其中所述ω-3脂肪酸和所述脂血異常劑以單位劑型的形式一起給藥。
17.根據權利要求1所述的方法，其中所述脂血異常劑包含辛伐他汀。
18.根據權利要求1所述的方法，其中所述患者的LDL-C水平降低。
19.根據權利要求1所述的方法，其中與基線相比，所述患者的甘油三酯水平降低了約10％至約65％。
20.根據權利要求1所述的方法，其中與基線相比，所述患者的非-HDL-C水平降低了約10％至約55％。
21.根據權利要求1所述的方法，其中在治療48周之前，所述患者的甘油三酯水平和非-HDL-C水平降低。
22.一種血脂治療的方法，其包含對患者施用包含有效量的脂血異常劑和天然的或合成性ω-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物的藥物組合物，其中與單獨使用所述脂血異常劑治療相比，所述患者體內的HDL-C水平得到提高，且LDL-C水平得到降低。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述脂血異常劑選自由HMGCoA抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、CETP抑制劑、煙酸及其衍生物、貝特類藥物、膽汁酸多價螯合劑、MTP抑制劑、LXR激動劑和/或拮抗劑、及PPAR激動劑、拮抗劑和/或部分激動劑/拮抗劑組成的組。
24.根據權利要求22所述的方法，其中所述脂血異常劑選自由HMGCoA抑制劑組成的組。
25.根據權利要求22所述的方法，其中所述患者的基線甘油三酯水平為200至499mg/dl。
26.根據權利要求22所述的方法，其中所述患者的HDL-C水平提高了約5％至約25％。
27.一種血脂治療的組合物，其包括含有HMG CoA抑制劑和天然的或合成的ω-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或鹽、或其混合物的固定劑型。
28.根據權利要求27所述的組合物，其中所述脂血異常劑選自由HMGCoA抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、CETP抑制劑、煙酸及其衍生物、貝特類藥物、膽汁酸多價螯合劑、MTP抑制劑、LXR激動劑和/或拮抗劑、及PPAR激動劑、拮抗劑和/或部分激動劑/拮抗劑組成的組。
29.根據權利要求27所述的組合物，其中所述脂血異常劑選自由HMGCoA抑制劑組成的組。
30.根據權利要求27所述的組合物，其中所述組合物包含一種溶劑系統，該溶劑系統包括小於所述溶劑系統總重量的25wt％的增溶劑。
31.根據權利要求27所述的組合物，其中ω-3脂肪酸包含ω-3多不飽和的長鏈脂肪酸、ω-3脂肪酸與甘油的酯、ω-3脂肪酸與伯醇、仲醇或叔醇的酯、或其混合物。
32.根據權利要求29所述的組合物，其中所述HMG CoA抑制劑包含辛伐他汀。
33.一種對患者組進行血脂治療的方法，其包括對所述患者組施用包含有效量的脂血異常劑和天然的或合成的ω-3脂肪酸或其藥學可接受的酯、衍生物、結合物、前體或其鹽、或其混合物的藥物組合物，其中所述患者組的基線甘油三酯水平為200至499mg/dl，且其中所述患者組在給藥後，與單獨使用所述脂血異常劑治療的對照組相比，患者組的甘油三酯水平和非HDL-C水平以統計學上的顯著量降低，而LDL-C並沒有統計學上的顯著量的增加。
全文摘要
一種通過給藥患者施用有效量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸來用於血脂治療的方法和組合物。所述方法採用單次給藥或單位劑量的脂血異常劑和ω-3脂肪酸的組合來治療患有高甘油三酯血症、冠心病(CHD)、血管疾病、動脈硬化病和相關病症的患者，並預防或降低心血管和血管疾病。
文檔編號A61K31/225GK101098690SQ200580046153
公開日2008年1月2日 申請日期2005年11月22日 優先權日2004年12月6日
發明者魯洛夫·M.·L.·龍根, 喬治·博博泰斯 申請人:瑞萊恩特醫藥品有限公司