一類噠嗪酮類化合物及其製備方法和用途
2023-11-03 08:53:02
一類噠嗪酮類化合物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一類如下通式I表示的噠嗪酮類化合物、其製備方法及其在製備預防或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相關的疾病的藥物中的用途。
【專利說明】一類噠嗪酮類化合物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001]本發明涉及一類噠嗪酮類化合物、其製備方法及其在製備預防或治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)相關的疾病的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002]1、PARP的結構亞型和生物活性
[0003]PARP包括眾多的家族成員。其中PARP-1是最早發現的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的細胞核酶，後來陸續分離出了 PARP-2、PARP-3、PARP-4 (VPARP)、PARP_5a(tankyrase I)、PARP_5b (tankyrase 2)、PARP-7 (TiPARP)和 sPARP-1 等亞型。目前根據PARP-1的催化域的結構已確認了 18種具有潛在PARP活性的結構亞型，其中PARP-1的結構比較完整，包括三個主要的結構域:N端的DNA結合域(DBD)，自身修飾域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有兩個鋅指結構和DNA鏈斷裂敏感元件(NLS)，通過NLS接收DNA鏈斷裂的信號，鋅指結構就能與受損DNA部位結合併進行修復。在PARP家族中，PARP-2與PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。
[0004]2、PARP 與疾病
[0005]研究較為廣泛的PARP-1的生物學功能包括:I)修復DNA和維持基因組穩定性。2)調節轉錄水平，調控有關蛋白的表達。3)影響複製和分化，參與維持端粒長度。4)調控細胞死亡及清除機體內部受損細胞。因此，通過抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介導的DNA修復機制，提高放療和化療對腫瘤細胞DNA的損傷，因而對腫瘤有治療作用。
[0006]雖然PARP具有DNA修復功能，但是當DNA的損傷過度難以被修復時，PARP被過度激活，傾向於一種「自殺機制」而大量消耗底物煙醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使細胞能量耗竭，導致細胞壞死，最終引起器官組織的損傷，這是腦損傷以及神經退行性疾病的發病機制之一。並且PARP抑制劑在腦缺血性損傷、休克、阿爾茨海默病和帕金森病等疾病的動物模型中顯示出確實有效。因此，PARP抑制劑對於各種缺血性疾病和神經退行性疾病有治療作用。
[0007]3、PARP 抑制劑
[0008]Armin等以PARP的底物NAD+為模板進行研究發現PARP-1的催化活性部位可以大致分為供給和接受兩個域。接受域與聚腺苷二磷酸核糖鏈的ADP部位結合。供給域與NAD+結合，此部位還可以分成三個亞結合域，分別為煙醯胺-核糖結合部位(NI site)、磷酸結合部位(PH site)和腺苷-核糖結合部位(AD site)。大部分的PARP抑制劑都是與PARP的NI site相互作用，競爭性抑制NAD+的，因此與煙醯胺的結構具有相似性，如阿斯利康製藥公司開發的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一種口服PARP小分子抑制劑，在與順鉬、卡鉬、紫杉醇等藥物聯用治療卵巢癌、乳腺癌和實體瘤的研究中顯示了良好的開發前景，目前正處於II期臨床階段。[0009]
【權利要求】
1.一類如下通式I表示的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，
2.根據權利要求1所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，其中， A和B各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6鏈烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，並且A和B不同時為氫；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基和氨基； 或者，A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族環，取代或未取代的C6-C8芳環，其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基和氨基； X選自氫、滷素、羥基、氰基； E選自
3.根據權利要求1所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，其中， 通式I表示的噠嗪酮類化合物為通式I1、II1、IV或V表示的噠嗪酮類化合物: 發:w
4.根據權利要求3所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，其中， 在通式II表示的噠嗪酮類化合物中， A和B各自獨立地為氫、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4鏈烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，並且A和B不同時為氫；其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基和氨基； 或者，A和B與相連接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8脂族環，取代或未取代的C6-C8芳環，其中，所述取代的取代基選自滷素、氰基、硝基、羥基和氨基； X選自氫、滷素、羥基、氰基； E選自
5.根據權利要求1所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，其中，所述噠嗪酮類化合物為下列化合物之一:
6.一種製備權利要求1所述的噠嗪酮類化合物的方法，所述方法包括:
7.權利要求1-5中任一項所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽在製備預防和治療與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關疾病的藥物中的用途。
8.根據權利要求7所述的用途，其中，所述與核糖多聚ADP-核糖聚合酶相關疾病為缺血性的疾病、神經退行性疾病或癌症。
9.一種藥物組合物，其包含一種或多種治療有效量的根據權利要求1-5中任一項所述的噠嗪酮類化合物以及它們的互變異構體、對映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，並可任選進一步包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
10.如下結構的化合物:
【文檔編號】A61P25/28GK103833756SQ201210489266
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月26日 優先權日:2012年11月26日
【發明者】張翱, 繆澤鴻, 葉娜, 宦霞娟, 宋子蘭, 陳川惠子, 陳奕, 丁健 申請人:中國科學院上海藥物研究所