蛋白質絡氨酸磷酸酶抑制劑的製作方法
2023-12-10 13:03:32 4
專利名稱：蛋白質絡氨酸磷酸酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及磷酸酶抑制化合物，更具體地，涉及一種抑制蛋白質絡氨酸磷酸酶(PTP-IB)的化合物，以及含所述化合物的組合物及抑制PTP-IB的方法。
背景技術：
糖尿病是影響全世界超過I億人的嚴重疾病，糖尿病是用於特徵為葡萄糖自穩態異常從而導致血糖升高的一類病症的診斷術語。糖尿病有許多類型，但最常見的兩種是I 型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。不同類型糖尿病的病原學也不相同，然而每個糖尿病患者有兩樣病況相同肝臟葡萄糖產生過剩和較少能力或沒有能力將葡萄糖從血液運出轉移到細胞中，在細胞中葡萄糖成為身體的初級燃料。沒有患糖尿病的人依賴一種胰腺產生的激素(即胰島素)將葡萄糖從血液轉移到身體細胞中，然而糖尿病患者不產生胰島素或者不能有效使用他們產生的胰島素，因此他們不能將葡萄糖運入其細胞。葡萄糖積聚在血液中造成稱作高血糖的病況，並且隨時間推移會造成嚴重的健康問題。糖尿病是一種代謝、脈管即神經性組成部分相關聯的綜合症，所述代謝綜合症一般特徵為高血糖症，包括由沒有或顯著減少之胰島素分泌及/或無效胰島素作用所引起的碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝的變化。所述脈管綜合症由導致心血管、視網膜和腎臟併發症的血管異常組成。外周和自主神經系統異常也是糖尿病綜合症的一部分。佔糖尿病患病人數約5%到10%的IDDM患者不產生胰島素並因此必須注射胰島素來使其血糖水平保持正常。IDDM特徵為由胰腺中產生胰島素的β細胞受到破壞而引起的內源胰島素產生水平低或者產生水平無法檢測，根據所述特徵可極為容易地將IDDM與NIDDM區分開。曾稱作青少年型糖尿病的IDDM同樣侵襲青年和老人。約90% -95%的糖尿病患者有II型糖尿病，NIDDM患者可產生胰島素，但其體內細胞有胰島素抗性，所述細胞無法適宜地響應於激素，因此葡萄糖積聚在其血液中。NIDDM特徵為內源型胰島素產生與胰島素需求之間相對不均衡，從而導致患者具有正常或甚至較高的血液胰島素水平而其他NIDDM患者產生胰島素不足(Rotwein，R.等人，N. Engl.J. Med. 308-71 (1983))。多數被診斷患者有NIDDM的人年齡在30歲或更老，並且半數新病例在55歲和更老。NIDDM的最初致病病灶仍不清楚。許多人曾提出外周組織的最初胰島素抗性為初始事件，遺傳免疫學研究支持這個觀點，同樣，已有主張胰島素分泌異常為NIDDM的最初缺陷，有可能兩種現象都為所述疾病過程的重要組成部分。許多NIDDM患者有久坐的生活方式而且身材肥胖，他們的體重比針對其身高和體格所推薦的重量多出約20%，此外，肥胖症的特徵是高胰島素血症和胰島素抗性(NIDDMi具有的特徵)、高血壓及動脈粥樣硬化。肥胖症是NIDDM最重要的風險因素之一，肥胖症的定義各異，但概括的說體重超過針對其身高和體格所推薦的重量至少20%就認為所述受檢者是肥胖的。超過30%的受檢者發展NIDDM的風險增至三倍，並且四分之三的NIDDM患者超重。
在實驗動物和人類中，肥胖症作為熱量攝取與能量消耗間失衡的結果與胰島素抵抗性和糖尿病高度相關.然而，肥胖症-糖尿病綜合症所涉及的分子機制仍不清楚，肥胖症早期形成過程中，增加胰島素分泌平衡胰島素抗性並保護患者使之免患高血糖症，然而，幾十年後，在約20%肥胖人群中β細胞功能退化且形成非胰島素依賴型糖尿病，鑑於肥胖症在當代社會中的高發病率，其已因此成為NIDDM的首要風險因素，然而使一部分患者對應於脂肪堆積而易受胰島素分泌改變印象的因素仍未可知。PTP-IB與PTP家族其他成員及蛋白絡氨酸激酶(PTK)聯合作用，調節細胞內第五絡氨酸磷酸化水平，通過影響細胞信號轉導來控制細胞生長、分化和代謝。現已證實的PTP-IB生理功能主要有以下幾個方面(I)它是胰島素信號轉導的負性調節因子，使胰島素受體及其底物去磷酸化失活從而瀆職了胰島素信號轉導；(2)使下丘腦轉化及轉錄活化因子-3(STAT-3)去磷酸化，阻止瘦素信號轉導；(3)與多種生長因子及其底物相互作用進而調控細胞的生長分化；(4)減少大動脈平滑肌細胞的收縮性。此外，PTP-IB還與催乳素信號轉導、粘連素信號轉導和血小板凝集等關係密切。體外研究發現PTP-IB能使瘦素相關激酶Jak2去磷酸化，阻止瘦素信號傳導，提示PTP-IB負向調節瘦素信號,這可能是引起肥胖的另一機制[chengA,Uetani N, SimoneicPD，et al. DevCell, 2002, 2 =497-503] ο PTP-IB缺乏小鼠瘦素接到的降低體重和飲食的作用增加，而脂肪阻止分泌的瘦素及瘦素的敏感性卻降低，下丘腦中瘦素接到的STAT3絡氨酸憐酸化增加[ZabolotnyJ M, Bence-Hanulec K K, et al. Dev Cell, 2002, 2 :489-495] PTP-IB缺失小鼠中胰島素次級英氣的骨骼肌對葡萄糖的再攝取增加，而脂肪組織對葡萄糖的再攝取和胰島素受體磷酸化水平也沒有改變，也提示小鼠一掃蘇敏感性增加成組織特異性，同野生型小鼠相比，PTP-IB基因敲除的小鼠表型和壽命都正常，但血糖迅速下降，而且脂肪組織減少，基礎代謝率和總的能量消耗增加，並使體溫輕度升高，在高脂飲食情況下也不易出現肥胖，但沒有明顯改善高脂飲食引起的一掃蘇敏感性下降。研究表明體重指數(BMI)與PTP-IB蛋白水平呈正相關，而與PTP-IB活性呈負相關。胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損是2型糖尿病發病機制的兩個基本環節和特徵，而肥胖是其發病的重要危險因素之一。PTP-IB的高表達可引起胰島素抵抗和瘦素抵抗，從而引發2型糖尿病及肥胖。研究表明，PTP-IB基因敲除鼠不盡胰島素敏感性增強，而且由於去除了 PTP-IB對胰島素和瘦素信號轉導的抑制，使小鼠在高脂飲食條件下也不發生肥胖[Cheng A, Uetani N, Simoncic PD，et al. Dev Cell，2002，2 :497-503]。在嚙齒類糖尿病動物的骨骼肌和脂肪細胞中，PTP-IB的表達水平和活性均明顯升高。Gum等(Gum RJ,GaedeLL, Koterski SL, et al. Diabetes, 2003, 52 :21-28.)利用 PTP-1B 反義寡核苷酸處理 ob/ob小鼠，結果發現肝臟中PTP-IB蛋白表達水平下降了 60%，而胰島素受體即IRS-l、IRS-2的絡氨酸磷酸化水平分別增長了 3倍、4倍、3倍，與IRS-2相關的磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B (PKB)等一些關鍵沒的磷酸化也都增加了數倍。Zabolotny等(Zabolotny JM,Haj FG, Kim YB, et al. J Bio Chem，2004，279 :24844-24851)使轉基因鼠過表達人 PTP-1B發現，與對照組相比，實驗組鼠肌肉中胰島素刺激引起的宜搜素受體羅尿酸磷酸化水平降低35%，PI3K活性降低40%-60%,葡萄糖轉運所需的蛋白激酶C(PKC)活性也減弱，此外，該實驗還通過高胰島素-正常血糖鉗夾技術發現，過表達PTP-IB的小鼠全身葡萄糖清楚和肌肉的葡萄糖攝取減少了 40% -50%。
發明內容
本發明的目的在於提供具有通式(I)所示結構化合物，
權利要求
1.式⑴的化合物，
2.式(II)的化合物
3.選自以下的化合物
4.包含權利要求1-3中任意一權利要求所述化合物在製備由於體內蛋白質絡氨酸磷酸酶高表達所致2-型糖尿病藥物中的應用。
5.包含權利要求1-3中任意一權利要求所述化合物在製備由於體內蛋白質絡氨酸磷酸酶高表達所致肥胖症藥物中的應用。
6.包含權利要求1-3中任意一權利要求所述化合物，或其對映異構體和可藥用載體的組合物，在製備用於抑制蛋白質絡氨酸磷酸酶藥物中的應用。
7.包含權利要求1-3中任意一權利要求所述化合物，或其對映異構體和可藥用載體的組合物，在製備由於體內蛋白質絡氨酸磷酸酶高表達所致2-型糖尿病藥物中的應用。
8.包含權利要求1-3中任意一權利要求所述化合物，或其對映異構體和可藥用載體的組合物，在製備由於體內蛋白質絡氨酸磷酸酶高表達所致肥胖症藥物中的應用。
9.權利要求6、7或8中所述組合物，進一步包括至少一種另外的具有治療糖尿病或肥胖症的藥物。
10.權利要求9所述的組合物，其中所述的至少一種另外的具有治療糖尿病或肥胖症的藥物是磺醯脲類、美格替萘類、雙胍類、a -葡糖苷酶抑制劑類、過氧化物酶體增長因子受體-Y激動劑類、甘油三酸酯轉移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑類、MCR-4激動劑類、血清素和去甲腎上腺素再攝取抑制劑類、脂酶抑制劑類或食慾抑制劑。
全文摘要
本發明涉及一種對蛋白質絡氨酸磷酸酶具有抑制作用的化合物，以及含有所述化合物的組合物對蛋白絡氨酸磷酸酶的抑制作用，本發明所述化合物可用於製備具有治療由於體內蛋白質絡氨酸磷酸酶高表達所致2-型糖尿病或肥胖症的藥物中。
文檔編號A61P3/04GK102757299SQ201210265428
公開日2012年10月31日 申請日期2012年7月30日 優先權日2012年7月30日
發明者高偉, 黃璐琦 申請人:中國中醫科學院中藥研究所