穩定的緩釋口服給藥組合物的製作方法

2023-10-26 02:10:22

專利名稱：穩定的緩釋口服給藥組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及膜包衣緩釋的固體口服給藥組合物，在可控釋放芯中含有鼻減充血劑，例如假麻黃鹼和在外膜包衣中含有非鎮靜抗組胺藥去氯雷他定(desloratadine)。本發明的固體口服給藥組合物用於治療表現出與變應性和/或炎症性病症(例如普通感冒)相關徵兆和症狀的病人，以及與皮膚或上下呼吸道變應性和/或炎症性病症(例如變應性鼻炎、季節性變應性鼻炎和鼻充血、上呼吸道疾病、變應性鼻炎和鼻充血)相關的徵兆和症狀的病人。
背景技術：
去氯雷他定，又稱為去乙酯基氯雷他定(descarbethoxyloratadine)，作為一種用於抗變應性反應劑的非鎮靜抗組胺藥，在美國專利US 4 659 716中做了描述。美國專利US 6 100 274公開了含有去氯雷他定的組合物。美國專利US 5 595 997公開了使用去氯雷他定治療季節性變應性鼻炎症狀的方法和組合物。去氯雷他定，經口服吸收後，在3位被羥基化而生成代謝產物3-羥基去氯雷他定。
美國專利US 4 990 535和5 100 675公開了一種一天給藥兩次緩釋包衣片，其中該片劑包衣含有去乙酯基氯雷他定和親水聚合物以及聚乙二醇，而該片劑的芯含有撲熱息痛、假麻黃鹼或其鹽、可膨脹親水性聚合物和可藥用賦形劑。
美國專利US 5 314 697公開了一種緩釋的片劑，含有硫酸假麻黃鹼基質芯，和含氯雷他定的包衣。
現有技術沒有公開過本發明的每天給藥一次膜包衣固體口服給藥組合物。
需要成功的開發一種一天一次的去氯雷他定-假麻黃鹼製劑，但要求假麻黃鹼成分的釋放速率特性超過12小時的長期間，優選至少16小時同時保持有效的每天一次的去氯雷他定的釋放。
獲得一種緩釋去氯雷他定-假麻黃鹼產品，當服藥是基於一天一次時，其能安全有效地治療、處理和/或緩解與普通感冒，以及皮膚或上和下呼吸道的變應性和/或炎症性病況如季節性、變應性鼻炎和鼻充血相關的徵兆和症狀，對於增進病人的依從性，是很需要的。
我們已經發現一種一天一次的去氯雷他定-假麻黃鹼產品，它產生的假麻黃喊成分的釋放速率特性超過12小時的長期間並優選至少16小時，同時保持有效的每天一次的去氯雷他定的釋放。

發明內容
因此，本發明提供膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，它含有(a)含有有效量的假麻黃鹼或其可藥用的鹽的芯，和(b)均勻覆蓋芯並且含有有效量的去氯雷他定的膜包衣，其中假麻黃鹼或其可藥用鹽的量在服用所述組合物單劑量後能有效地生成假麻黃鹼的幾何最大血漿濃度為，在約7.60-約8.40小時是約345納克/毫升-約365納克/毫升，並且其去氯雷他定的量能有效地產生去氯雷他定的幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升。
本發明的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物的優選實施方案也產生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度，在給予單劑量所述組合物後，在約5.30-約6.25小時是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
本發明的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物的更優選實施方案在給予單劑量所述組合物後也產生去氯雷他定的幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時是約2.10鈉克/毫升-約2.45納克/毫升，3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度，在約5.50-約6.25小時是約0.75納克克/毫升-約1.15納克克/毫升。
因此，在一個優選的實施方案中，本發明提供在芯中含有有效治療劑量的硫酸假麻黃鹼和在膜包衣中含有有效劑量的去氯雷他定的一種藥物組合物，所述膜包衣保持上面列出的去氯雷他定、3-羥基去氯雷他定和假麻黃鹼所要求的藥動學參數，並且初期以及當這種組合物在約25℃和約60％相對溼度貯存至少約24個月時，含有小於約2％的去氯雷他定分解物如N-甲醯基去氯雷他定，優選小於約1.4％-約1.6％的去氯雷他定分解物如N-甲醯基去氯雷他定。
我們還發現，通過在含有去氯雷他定的膜包衣與含有鼻減充血劑(如假麻黃鹼鹽，優選硫酸假麻黃鹼)的芯之間放置一層第一包衣，提供從第二膜包衣釋放去氯雷他定和從芯(優選基質芯)緩釋(超過12小時的期間)鼻減充血劑硫酸假麻黃鹼。而同時保持上述去氯雷他定、3-羥基去氯雷他定和假麻黃鹼的所需藥動學參數，並產生少於2％的去氯雷他定向N-甲醯基去氯雷他定的降解。
由此，在優選的實施方案中，本發明提供膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)基質芯，含有1.緩釋量的可藥用鼻減充血劑；2.聚合物基質；3.水不溶解性的鹼式鈣、鎂或鋁鹽；4.粘合劑5.潤滑劑；和可任選的6.助流劑(b)第一膜包衣，均勻地包覆著基質芯，含有1.水溶脹性成膜中性或陽離子共聚酯；2.潤滑劑；3.膜改性劑；和4.可任選的抗泡沫劑；(c)第二膜包衣，均勻地包覆著第一包衣，含有1.快速釋放量的去氯雷他定；2.水溶脹性成膜中性或陽離子共聚酯；3.潤滑劑；4.水溶性膜改性劑；和可任選的5.抗泡沫劑；本發明的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物的這個優選實施方案，用美國藥典槳狀法(USP Paddle Method)在100rpm測量，在37℃的0.1N HCl溶液中，在約45分鐘內釋放至少約80％的去氯雷他定，在約6小時釋放約64％的硫酸假麻黃鹼。在約12小時內釋放約88％的硫酸假麻黃鹼。其中膜包衣緩釋口服給藥組合物含有小於約2％的去氯雷他定分解物如N-甲醯基去氯雷他定。
在本發明的另一個優選的實施方案中，本發明提供了一種膜包覆緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)基質芯，含有成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼約240羥丙基甲基纖維素2208約160-480100 000cps乙基纖維素 約40-120磷酸氫鈣二水合物約56-162聚維酮 約20-60二氧化矽約6-12硬脂酸鎂約2-6基質芯近似重量約518-1082毫克和(b)均勻包覆基質芯上的第一膜包衣，含有(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(2)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；(3)選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和(4)可任選的均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物；和(c)均勻包覆第一包衣上的第二膜包衣，含有(1)一定量的去氯雷他定，在服用單劑量所述組合物後能有效地生成去氯雷他定的幾何最大血漿濃度在約4.0-約4.5小時是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升；(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(3)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；(4)選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和可任選的(5)均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物。
上述優選的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物還可以含有均勻包覆第二膜包衣上的第三膜包衣，其中第三膜包衣含有
(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物；(2)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；(3)有效量的至少一種選自下列的水溶性膜改性劑低粘度羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉，以及選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇或其混合物；(4)可藥用染料；和(5)可任選的均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物。
在一個更優選的實施方案中，本發明提供了一種膜包覆緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)基質芯，含有成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼 約240羥丙基甲基纖維素2208100 000cps約160-480乙基纖維素約40-120磷酸氫鈣二水合物 約54-162聚維酮約20-60二氧化矽 約6-12硬脂酸鎂 約2-6大致(基質芯)重量範圍約518-1082毫克(b)均勻包覆基質芯的第一膜包衣，含有成分毫克/第一包衣-(d)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量800 000； 約1.36-約4.08(2)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；約1.36-約4.08(3)選自聚乙二醇6000-聚乙二醇8000的聚乙二醇約0.136-約0.408
(4)可任選的均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物約0.11-約0.33第一膜包衣總重量 約2.96-8.89毫克和(c)均勻包覆於第一包衣上的第二膜包衣，所述第二膜包衣含有成分毫克/第二膜包衣-1)24小時量的去氯雷他定； 約5.0-約6.0(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量800 000； 約3.04-約9.123)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；約3.5-約10.5(4)選自聚乙二醇6000-聚乙二醇8000的聚乙二醇約0.915-約2.75和(5)可任選的均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物約0.14-約0.42第二包衣總重量約12.60-約38.79毫克在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種膜包覆緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)基質芯，含有成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼 約240羥丙基甲基纖維素2208100 000cps約160-480乙基纖維素約40-120磷酸氫鈣二水合物 約56-162聚維酮約20-60二氧化矽；和 約6-12硬脂酸鎂 約2-6基質芯近似重量 約518-1082毫克
(b)包覆基質芯的第一膜包衣，含有(1)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，分子量800 000；(2)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；(3)選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和(4)選自均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物；和(c)包覆第一包衣的第二膜包衣，含有(1)一定量的去氯雷他定，在給予單劑量所述組合物後，能有效地生成去氯雷他定的幾何最大血漿濃度在約4.0-約4.5小時是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升；(2)丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量800 000；(3)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；(4)選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇；和(5)可任選的均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物。
下面提供本發明的一個更優選的組合物1.基質芯成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼USP 240羥丙基甲基纖維素2208USP 100 000cps 320乙基纖維素NF型7 80磷酸氫鈣二水合物USP 108聚維酮USP 40二氧化矽NF 8硬脂酸鎂NF4基質芯大致重量800毫克1基質芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基矽油 0.22
聚乙二醇8000 0.27滑石粉NF 2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散體)2.72第一包衣的分重量 5.93毫克2第二膜(快速釋放)包衣毫克/片去氯雷他定6.0二甲基矽油0.28聚乙二醇8000 1.83滑石粉NF 5.88丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6.09第二包衣的分重量 20.08毫克3第三膜包衣毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps 2.09滑石粉NF 5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物4.18聚乙二醇8000 NF0.42二甲基矽油 0.11Spectra Spray Med Blue Dye3.65第三包衣的分重量 16.24毫克三層包衣的大致總重量 42.37毫克片劑(基質芯和三層包衣)的近似重量 842.97毫克下面提供本發明的另一個更優選的組合物1.基質芯成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼USP240羥丙基甲基纖維素2208USP 100 000cps 320
乙基纖維素NF型7 80磷酸氫鈣二水合物USP 108聚維酮USP 40二氧化矽NF 8硬脂酸鎂NF4基質芯大致重量800毫克2.基質芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基矽油 0.22聚乙二醇80000.27滑石粉NF2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散體)2.72第一包衣的分重量5.93毫克3第二膜(快速釋放)包衣毫克/片去氯雷他定 5.0二甲基矽油 0.28聚乙二醇80000.61滑石粉NF5.17丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6.09羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps3.05第二包衣的分重量20.20毫克2第三膜包衣 毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps 2.09滑石粉NF5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 4.18聚乙二醇8000 NF 0.42二甲基矽油 0.11
spectra Spray Med Blue Dye3.65第三包衣的分重量 16.24毫克三層包衣的大致總重量 42.37毫克片劑(基質芯和三層包衣)的大致總重量 842.97毫克如果用有效劑量的另一種可藥用假麻黃鹼的鹽，如鹽酸假麻黃鹼代替硫酸假麻黃鹼。預期可以獲得相似的結果。
本發明的組合物用於治療需要這種治療的病人的皮膚的變應性的和/或炎症性的病症(例如蕁麻疹)和上下呼吸道的變應性的和/或炎症性的病症，包括季節性變應性鼻炎的鼻和非鼻症狀(包括鼻充血)。
在開發本發明的組合物的過程中，我們發現，當與各種賦形劑(例如美國專利US 5 314 697所描述的那些)作為含有硫酸假麻黃鹼的基質芯的一部分結合在一起貯存時，去氯雷他定變得不穩定並且褪色。引起去氯雷他定褪色和不穩定的賦形劑包括在水中pH小於7的酸性賦形劑，例如有機酸如硬脂酸、聚維酮、交聯聚維酮和含羰基的材料如乳糖，以及乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。粘合劑如聚維酮和聚合物如羥丙基甲基纖維素用作聚合物基質，用於硫酸假麻黃鹼從內聚合物基質芯的緩釋。
我們發現，通過用含有水溶脹性成膜中性或陽離子共聚酯、膜改性劑和潤滑劑的第一包衣均勻包覆含有鼻減充血劑(如硫酸假麻黃鹼)和羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和聚維酮的內芯基質，去氯雷他定可以安全地被包覆在第一包衣上。我們發現去氯雷他定具有可接受的從第二包衣快速釋放特性(在小於約45分鐘內在0.1 N HCl中釋放80％)，並且，在25℃在相對溼度(」RH」)約60％下，即便貯存至少24個月，優選高達36個月，仍然含有小於約2％的N-甲醯基去氯雷他定，優選約1.4％-約1.6％的N-甲醯基去氯雷他定。
當將含有水溶脹性成膜中性或陽離子共聚酯和作為膜改性劑的聚乙二醇的第三膜包衣置於第二包衣上時，去氯雷他定從第二包衣和假麻黃鹼從芯出來的溶出速率降低到不可接受的低程度。
令人驚異的是，往第三包衣中加入低粘度的羥丙基甲基纖維素作為膜改性劑，兩種活性成分(硫酸假麻黃鹼和去氯雷他定)的溶出速率都恢復到與用二層膜包衣均勻覆蓋芯基質所得到的大致相同的水平。
術語「皮膚和呼吸道的變應性的和炎症性的病症」是指在皮膚和從鼻子到肺部的上和下呼吸道上發現的那些變應性的和炎症性的病症。典型的皮膚和上和下呼吸道變應性的和炎症性的病症包括季節性的和常年性的變應性鼻炎、非變應性鼻炎、哮喘(包括變應性和非變應性哮喘)、竇炎、感冒(與NSAID，如阿斯匹林、布洛芬或撲熱息痛和/或減充血劑如假麻黃鹼聯合使用)、皮炎(尤其是變應性和特異反應性的皮炎)，和蕁麻疹和症狀性劃皮現象(symptomatic dermographism)以及與糖尿病相關的視網膜病和小血管疾病。
用於治療或預防皮膚和上和下呼吸道的變應性的和炎症性的病症的去氯雷他定的有效量，隨病人的年齡、性別、體重和變應性和炎症性的病症而變化。一般說來，用於治療或預防這種變應性的和炎症性的病症的去氯雷他定的有效量為每劑量約2.5毫克/天-約60毫克/天，優選約2.5毫克/天-約20毫克/天或約4.0毫克/天-約15毫克/天，或約5.0毫克/天-約10毫克/天，更優選約5.0毫克/天-約10.0毫克/天，最優選約5.0毫克/天-約6.0毫克/天。
去氯雷他定是一種非鎮靜的長效組胺拮抗藥，帶有強選擇外周H1-受體拮抗活性。口服後，氯雷他定迅速代謝成為藥理學活性代謝產物去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadie)或去氯雷他定。實施體外或體內動物藥理研究用以評估去氯雷他定和氯雷他定的各種藥動學作用。用小鼠評估抗組胺活性(ED50值的比較)，去氯雷他定不大產生行為、神經病學或自主功能的變化。去氯雷他定或氯雷他定佔據腦H1-受體的潛力用豚鼠通過i.p.給藥來評估，而結論是去氯雷他定或氯雷他定難於進入中樞組胺受體。
除了抗組胺活性，從大量體外和體內試驗表明去氯雷他定具有抗變應性和抗炎症性的活性。這些體外試驗(主要在來源於人的細胞上實施)表明去氯雷他定可以抑制很多一連串變應性炎症。去氯雷他定的這些抗炎症作用與去氯雷他定的H1-拮抗作用無關，這些抗炎作用包括從肥大細胞釋放炎症性中間體組胺、truptase、白三烯和前列腺素D2；炎症性細胞因子包括IL-4，IL-6，IL-8和IL-13的釋放；
炎症性趨化因子如RANTES(調節活化作用、正常的T細胞表達和可推測的分泌)的釋放；多形核的中性白細胞的過氧化物陰離子產生；細胞粘連分子的表達，如細胞內的粘連分子(ICAM-1)和在內皮細胞P-選擇蛋白；和嗜酸性粒細胞移行和粘連體內研究也認為可以期待去氯雷他定時變應性支氣管痙攣和咳嗽有抑制作用。
超過3200個季節性變應性鼻炎患者的4-雙盲、隨機臨床追蹤，已經驗證去氯雷他定的臨床有效性和安全性。這些化學研究的結果顯示去氯雷他定對成人和青少年季節性鼻炎病人的療效。
在本發明中使用的鼻減充血劑包括苯丙醇胺、苯福林和假麻黃鹼。假麻黃鹼以及其可藥用酸(如HCl或H2SO4)的加成鹽，是一種本領域技術人員認為有效治療鼻充血的安全治療劑的擬交感神經藥，通常口服並且伴隨抗組胺藥用於治療與變應性鼻炎相關的鼻充血。本發明優選使用作為鼻減充血劑的假麻黃鹼；更優選使用硫酸假麻黃鹼。
在開發本發明口服給藥組合物的過程中，我們發現用於聚合物基質芯的聚合物的選擇，對於硫酸假麻黃鹼。要求獲得至少12小時的緩釋期，優選12-16小時而更優選至少16小時的緩釋期，是關鍵性的。例如，使用羥丙甲基纖維素4000cps或15000cps作為基質芯中的聚合物不具有對於硫酸假麻黃鹼的這種優選的至少16小時的緩釋期。我們發現，只有通過選擇使基質芯含有特定重量比的三種特定聚合物，才能得到所要求的假麻黃鹼釋放特性。只有通過將(1)4重量份羥丙基纖維素2208 USP，100 000cps與(2)1重量份乙基纖維素和(3)1/2重量份作為第二粘合劑的聚維酮結合在一起，才能得到硫酸假麻黃鹼從基質芯釋放的更優選的至少16小時的緩釋特性。基質芯還含有特定量的二氧化矽作為助流劑和硬脂酸鈣作為潤滑劑。藥片的硬度(22±6 Strong-Cobb單位)(SCU)並不受潤滑劑高含量(6毫克/片)的太大影響，但優選使潤滑劑含量保持在1/10重量份潤滑劑比1重量份作為第二粘合劑的聚維酮的水平。
這裡使用的術語「潤滑劑」是指加入到劑型中的物質，能使藥劑壓片後從模具或壓頭裡釋放出來後成型，例如成為片劑。
適用的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油等。優選硬脂酸鎂或滑石粉。
這裡使用的術語「助流劑」是指諸如抗結塊劑之類的材料，它們改善粉末混合物的流動性。
適用的助流劑包括二氧化矽和滑石粉。優選二氧化矽。
這裡使用的術語「粘合劑」是指任何加入到藥物組合物中幫助這種組合物固結在一起並從中釋放藥物的材料。
適用的粘合劑選自交聯羧甲基纖維素鈉，一種羧甲基纖維素鈉的交聯聚合物、聚維酮、交聯聚維酮、澱粉、纖維素、藻酸鹽和樹膠；又見UPS XXII第1858頁(1990)，優選聚維酮。
典型適用的抗泡沫劑包括以Simethecone的商品名出售的均勻液體甲基矽氧烷與矽膠的混合物。
當在這裡使用時，術語「水溶脹成膜中性或陽離子共聚酯」是指丙烯酸乙酯與取代的或未取代的甲基丙烯酸甲酯或乙酯的中性陽離子共聚物。
典型的適用的水溶脹成膜中性共聚酯包括丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯的中性共聚物，例如Phama Poloymers，由Hüla Group公司以商標名EUDRAGIT出售的；由BASF(Mt Olive，New Jersey)公司以EUDRAGITNE30D和Kollicoat出售的。優選含有30％(重量)基於丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物(平均分子量約800 000)的水分散體。
典型的適用的水溶脹成膜陽離子共聚酯包括基於二甲氨乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯的陽離子共聚物，如作為12.5％溶液(EUDRAGITE12.5)或作為固體(EUDRAGIT E100)由Pharma Polymers出售的EUDRAGITE共聚物，和在USP/NF中稱為「A型和B型甲基丙烯酸銨共聚物(amononiomethacrylate copolymer)」的季銨共聚物。這些共聚物可以作為丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物的水分散體獲得，帶有作為鹽(如氯化季銨)存在的低含量(取代)的季銨根。A型和B型分別以EUDRAGIT RL30D和EUDRAGITRS30D商品名作為30％水分散體出售。優選使用基於丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸酯的水溶脹性成膜中性共聚酯。
當在這裡使用時，術語「水溶性膜改性劑」是指用於本發明組合物中改善陽離子共聚酯的水溶脹特性的成膜劑。典型適用的水溶性膜改性劑為低粘度(≤20cps)的纖維素，如低粘度羥丙基甲基纖維素、低粘度羥乙基甲基纖維素；低粘度羧甲基纖維素鈉或選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇。
優選在第一層和第二層包衣中使用聚乙二醇6000-聚乙二醇8000作為膜改性劑；更優選在每層中使用聚乙二醇8000。
優選在第三層包衣中使用與低粘度羥丙基甲基纖維素結合的聚乙二醇。更優選在第三層或最外層膜包衣中使用聚乙二醇8000和羥丙基甲基纖維素2910cps的混合物。
當在這裡使用時，術語「水不溶性鹼式鈣、鎂和鋁鹽」是指可藥用的鈣、鎂和鋁的碳酸鹽、磷酸鹽、矽酸鹽和硫酸鹽或它們的混合物。典型的適用的可藥用鹼式鹽包括無水硫酸鈣、硫酸鈣水合物如硫酸鈣二水合物、無水硫酸鎂、硫酸鎂的水合物、磷酸氫鈣、二鹼式矽酸鈣、三矽酸鎂、磷酸鎂、矽酸鋁，和磷酸鎂的水合物、磷酸鋁；並且更優選磷酸鈣。最優選磷酸氫鈣二水合物。
羥丙基甲基纖維素2910在膜包衣中起成膜劑的作用，而聚乙二醇起膜改性劑的作用。其它適用的成膜聚合物包括低粘度(720cps)羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
只要以片劑標準包裝貯存於相對溼度60％溫度在2℃和30℃之間的周圍環境中，本發明的口服給藥組合物還提供超過24個月、最高達36個月和48個月的存放期。
在製備藥片芯時，將聚維酮溶於乙醇和水的混合物中。摻混硫酸假麻黃鹼、羥丙基甲基纖維素2208 USP 100 000cps、乙基纖維素和磷酸氫鈣，並用含有聚維酮的乙醇水溶液造粒。將顆粒磨碎並乾燥至乾燥失重為0.5％-2.0％。
將乾燥的顆粒磨碎並與規定量的二氧化矽和硬脂酸鎂摻混。將最終的摻混物壓片以製成內聚合物基質芯組合物。
通常按照以下方式把包衣塗覆到聚合物基質內芯上。
將芯裝入合適的塗覆盤中，將滑石粉、二甲基矽油、聚乙二醇8000和EUDRAGIT NE30D的水分散體塗敷到基質芯上作為第一包衣。然後將這些塗覆過的基質芯用去氯雷他定、二甲基矽油、EUDRAGIT NE30D、聚乙二醇8000NF和滑石粉分散體塗覆。接下來塗覆含有FD C Blue No.2Aluminum色澱(含有作為螯合劑的EDTA)、滑石粉、二甲基矽油、EUDRAGITNE30D(含有羥丙基甲基纖維素2910cps和聚乙二醇8000 NF)的分散體的第三包衣。然後將包好衣的藥片烙商標印(用黑墨)並裝入塑料瓶和塑料透明罩中，在2-30℃的環境下儲存。
在本發明製劑的開發過程期間，我們發現，體外溶解研究顯示，與5毫克去氯雷他定片相比，在高pH值尤其是pH＞7.0時去氯雷他定的釋放速度和去氯雷他定的濃度都下降。體內研究表明，Tmax大於4小時，並且大部分去氯雷他定的吸收過程發生在鹼性pH(pH＞7.0)的小腸中。
我們發現，通過提高在第二膜包衣(含有去氯雷他定)中羥丙基甲基纖維素的含量和降低增塑劑如聚乙二醇8000和潤滑劑例如滑石粉的含量，我們可以增加去氯雷他定的釋放。見實施例4。
在另一個優選的實施方案中，在第二層膜包衣中去氯雷他定的有效量被增加到6.0毫克並將滑石粉的量降低(約1.12毫克)用以產生可接受的藥動學特性。見實施例3和表4。
對於本發明的固體口服製劑，在健康受驗者服用單劑量所述組合物後，假麻黃鹼(PES)的幾何均值最大血漿濃度是，在時間(Tmax)約7.60小時-約8.40小時為約345納克/毫升-365納克/毫升；去氯雷他定(DL)的幾何均值最大血漿濃度，在Tmax約4.0-約4.5小時為約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升，優選2.15納克/毫升-約2.35納克/毫升，而3-羥基去氯雷他定(3-OH-DL)的幾何均值最大血漿濃度是在時間(Tmax)約5.50小時-約6.25小時為約在0.75納克/毫升-1.15納克/毫升，優選約0.85納克/毫升-約1.05納克/毫升，更優選約0.88納克/毫升-1.02納克/毫升。
藥動學研究No.1這個研究的藥動學目的是，用本申請實施例2的配方(5毫克DL/240毫克PES)，對照美國專利USP 6 100 2749(USP』274)實施例11的配方和緩釋假麻黃鹼芯為參考，確定去氯雷他定(DL)、3-OH DL和假麻黃鹼(PES)的生物利用度和生物等效性。這個研究是第1階段(Phase I)，公開標記(open-label)，單劑量，隨機的、三種方式交叉研究，每次治療之間有7天間隔期(washout)。36個健康男性和女性受試者按照通過計算機產生的隨機號碼順序接受以下每一種治療。
治療A一片實施例2的5毫克DL/240毫克PES藥片。
治療B一片USP』274實施例11的DL 5毫克藥片。
治療C一片240毫克硫酸假麻黃鹼藥片(用安慰劑 ClaritinD-24包衣的卵形口服緩釋假麻黃鹼芯ClaritinD-24)。
藥片用180毫升(6盎司流體)非碳酸鹽的室溫水口服。藥片整體吞下不齟爵或粉碎。服藥後，檢查口腔以確保受驗者已經吞下藥片。受驗者連續禁食直到4小時的研究過程完成為止。在禁食期間，除了服藥後2小時，允許喝水。在服藥後的4小時內，受驗者保持清醒直立坐姿/不臥床。所有受驗者都被限制在研究場地直到取得120小時血樣、生活徵(vital signs)和實驗室測驗為止。
在以下的時間點將系列血樣(10毫升)採集到含有作為抗凝結劑的肝素試管裡0(服藥前)、服藥後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、16、20、24、36、48、48、72、96和120小時。服藥後4小時內不允許進食。除了用於服藥的120毫升水之外，在服藥前1小時到服藥後1小時不允許飲水。假麻黃鹼的血漿濃度使用有效的液相色譜法串接質譜分析法(LC/MS/MS)來測定，具有低限標量(LOQ)10.0納克/毫升和10.0-400納克/毫升線性範圍。相關的平均藥動參數列於表1中。
在服用本發明實施例2的DL藥片或USP 6 100 274實施例11的5毫克去氯雷他定藥片後，均值DL Cmax分別是1.79和2.23納克/毫升，並且分別達到平均Tmax值6.78和5.10小時。
表1單劑量口服在DLD-24和DL後，健康受驗者中DL、3-OH-DL的平均藥動參數(％CVa)

a％CV是變異係數百分比，其為可變性的相對測量。見Steele和Torrie「統計原理和程序」，(1980)2ndEdition，McGraw-Hill，NY，在27頁。
bn＝36在服用本申請實施例2的5毫克DL/240毫克PES藥片和USP 6 100 274實施例11的5毫克去氯雷他定藥片後，3-OH DL Cmax均值分別是0.695和0.832納克/毫升，達到的平均Tmax分別是6.09和4.96小時。3-OH DL的峰值血漿濃度在服用本申請實施例2的5毫克DL/240毫克PES藥片後緩慢下降，半衰期29.6小時，服用USP 6 100 274的5毫克藥片後，半衰期是29.5小時。
在服用本申請實施例2的藥片和USP 6 100 274的5毫克去氯雷他定藥片後，對DL和3-OH DL血漿濃度，做Cmax和AUC(tf)的統計比較。
結果顯示，對於DL和3-OH DL二者，90％置信區間(condidence interval)未達到Cmax和AUC(tf)的80-125％生物等效指標(bioequivalenceguidelines)。對於AUC(l)可以確定的受試者，AUC(l)的DL的置信區間未達到80-125％生物等效指標。但是AUC(l)的3-OH DL的置信區間卻是達到80-125％生物等效指標。
假麻黃鹼平均藥動參數列於表2中。
表2 在服用DL D-24和240毫克硫酸假麻黃鹼藥片的單劑口服片劑(用Placebo ClaritinD-24包衣的卵形口服緩釋假麻黃鹼芯ClaritinD-24)後，健康受驗者中假麻黃鹼平均藥動參數(％CVa)(n＝36)

a％CV是變異係數百分比，其為可變性的相對測量。見Steele和Torrie「統計原理和程序」，(1980)2ndEdition，McGraw-Hill，NY，在27頁。
在分別服用實施例2的(5毫克DL/240毫克PES)藥片或240毫克硫酸假麻黃鹼緩釋芯後，平均假麻黃鹼Cmax是328和349納克/毫升。做DLD-24(5毫克/240毫克)對240毫克硫酸假麻黃鹼(緩釋芯)的Cmax和AUC(tf)的統計比較。在治療方式中檢測20％差值的能力，在0.05的α-值(α-level)(雙側檢驗two-tailed)對數轉換Cmax和AUC(tf)，分別是100和93％。
對於Cmax和AUC(tf)二者，假麻黃鹼的90％置信區間都達到80-125％生物等效指標。對於那些AUC(l)可以測定的受驗者，AUC(l)的置信區間也達到80-125％的指標。
藥動學研究No.2
受驗者在每一次治療的至少12小時之前被限制在試驗場地(第一天)。第一天的早晨，在10小時過夜禁食後，每一位受驗者接受基於他/她的受驗號和研究期的下列治療之一治療A一片本申請的實施例2的(5毫克DL/240毫克PES)藥片。
治療B一片本申請實施例3的(6毫克DL/240毫克PES)藥片。
治療C一片USP』274實施例11的5毫克DL藥片外加一片120毫克PES藥片(卵形緩釋假麻黃鹼芯)。
採用在研究No.1中總結出來的研究程序、採血樣時間和分析方法學。
平均的藥動參數示於表3中。DL在治療方式中探查20％差值的能力，在0.05的α-值(α-level)(雙側檢驗)對數轉換AUC(tf)、AUC(l)和Cmax的值分別是89％、90％和88％。
表3健康成年自願者(n＝42)在口服單劑量實施例2(5毫克DL/240毫克PES)、實施例3(6毫克DL/240毫克PES)或USP』274的5毫克DL藥片外加一240毫克PES藥片後DL、3-OH DL和假麻黃鹼的平均藥動學參數(％CV1)


1％CV是變異係數百分比，是變動的相對度量。見Steele和Torrie「統計原理和程序」，(1980)2ndEdition，McGraw-Hill，NY，在27頁。
2治療A＝1片實施例2的藥片(5毫克/240毫克)。
3治療B＝1片實施例3的藥片(6毫克/240毫克)。
4治療C＝1片USP 6 100 274的實施例11的5毫克DL藥片外加一片240毫克假麻黃鹼藥片。
結果顯示，就3-OH DL血漿濃度而言，實施例2的(5毫克/240毫克)與USP』274實施例11的5毫克DL藥片不等效，實施例3的6毫克DL/240毫克PES與USP』274實施例11的5毫克DL藥片是生物等效的。
這些結果表明，相對於參照物，實施例2和3的配方的假麻黃鹼的生物等效性是確定的。
藥動學研究No.340名自願者加入這個公開標記、隨機的、三種交叉學的單劑量研究。在10小時過夜的禁食後，受驗者隨機接受以下的治療治療A本申請實施例4的5毫克DL/240毫克PES治療BUSP』274實施例11的DL5毫克外加240毫克硫酸假麻黃鹼按照研究No.1的程序，進行上面所列的治療試驗。
DL、3-OH DL和假麻黃鹼的平均藥動學參數列於表4中。
表4健康成年自願者(n＝40)在單劑量口服實施例4的1片5毫克D-24或1片USP』274的5毫克DL外加一240毫克假麻黃鹼藥片後DL、3-OHDL和假麻黃鹼的平均藥動學參數(％CV1)


1％CV是變異係數百分比，是變化性的相對度量。見Steele和Torrie「統計原理和程序」，(1980)2ndEdition，McGraw-Hill，NY，在27頁。
2治療A＝1片本申請實施例4的藥(5毫克DL/240毫克PES)。
3治療B＝1片USP 6 100 274實施例11的5毫克DL藥片外加一片240毫克假麻黃鹼。
具體實施例方式
實施例1這個實施例說明優選的本發明口服給藥組合物的製備。其成分和具體用量列於下面。
1、基質芯A製備方法1.將聚維酮溶於3份乙醇和1份純化水的混合物中。
2.在合適的混合筒中將硫酸假麻黃鹼、羥丙基甲基纖維素2208、乙基纖維素和磷酸氫鈣二水合物放在一起並在氮氣氛下摻混。
3.將步驟2中的摻混物與步驟1中的溶液造粒，將溼的團粒通過合適的磨碎設備粉碎大的團粒。
4.在合適的流化床處理裝置中在約70℃下乾燥溼團粒，用溼度平衡或等效方法測量，乾燥損耗在0.5％-2.0％之間。
5.將乾燥過的顆粒通過合適的磨碎設備。
6.將要求量的二氧化矽和硬脂酸鎂加到乾燥過的、磨碎的顆粒中並混合。
7.在合適的壓片機上壓片。
採用下述的方法包覆基質芯A包衣分散體和溶液的製備1. 第一膜包衣溶液
(1)將二甲基矽油和聚乙二醇8000分散在純化水的一部分中並攪拌直到完全溶解。
(2)往步驟1的產物中加入餘下的純化水和滑石粉；在室溫下攪拌所形成的懸浮液直到均化為止。
(3)將步驟2中所形成的均化懸浮液緩慢加到攪拌的EUDRAGIT NE30D分散體中並連續混合所形成的混合物直到形成均勻的分散體為止。將這種分散體過篩。
(4)在保持於40℃±5℃的旋轉盤上將分散體噴塗到基質芯上。
(5)在旋轉盤上乾燥經過冷卻的基質芯。
2.第二膜包衣分散體(1)將二甲基矽油和聚乙二醇8000分散在純化水一部分中。加入其餘的水並在室溫下攪拌該分散體直到完全溶解。
(2)往步驟1的分散體中緩慢加入去氯雷他定並混合直到形成均勻的分散體為止，把滑石粉和所形成的均勻分散體合併，繼續攪拌直至形成均勻的懸浮液。
(3)將步驟2中的分散體加入到EUDRAGIT NE30D分散體中並混合直到形成均勻的分散體為止。將這種分散體過篩。
(4)在25-27℃的旋轉盤上將要求量的步驟3的分散體噴塗在帶有第一包衣的基質芯上。
(5)在旋轉盤上乾燥包覆的基質芯。
3.第三膜包衣溶液(1)將羥丙基甲基纖維素2910加入到熱的純化水(75℃)中並攪拌直到形成溶液為止。將這樣形成的溶液冷卻到室溫。
(2)在另一個容器中，將二甲基矽油和聚乙二醇8000加入到純化水中並連續攪拌直到形成溶液為止。
(3)將滑石粉加入到步驟2的溶液中並連續混合直到均勻的分散體形成為止。
(4)將步驟1的溶液加入到步驟3的分散體中並連續攪拌。
(5)將含有作為螯合劑的EDTA的FD C Blue No.2 Aluminum色澱加入到在第三容器中的純化水裡，並且(6)將步驟5的Blue色澱溶液加入到步驟4的分散體中並混合直到形成均勻的混合物為止。
(7)將步驟6的混合物加入到EUDRAGIT NE30D分散體中並連續混合直到均勻為止。
(8)將步驟6的分散體過60目篩。
(9)在35℃-45℃的旋轉盤上將要求量的步驟8的分散體噴塗在2次包衣的基質芯上。在旋轉盤上乾燥這種呈片劑形式的3次包衣的基質芯。
(10)從盤中取出所形成的藥片並在40℃進一步乾燥16小時。
實施例2下面這個本發明更優選的組合物按照上述實施例1的工藝製備。
1、基質芯成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼USP240羥丙基甲基纖維素2208 USP 100 000cps320乙基纖維素NF Type 780磷酸氫鈣二水合物USP108聚維酮USP 40二氧化矽NF 8硬脂酸鎂NF 4基質芯近似重量 800毫克2、基質芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基矽油 0.22聚乙二醇8000 0.27滑石粉NF 2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散體) 2.72
第一包衣分重量 5.93毫克2.第二膜(快速釋放)包衣毫克/片氯雷他定 5.0二甲基矽油 0.28聚乙二醇8000 1.83滑石粉NF 7.00丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物6.09第二包衣分重量 20.20毫克3.第三膜包衣毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps 2.09滑石粉 NF 5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物4.18聚乙二醇8000 NF0.42二甲基矽油 0.11Spectra Spray Med Blue Dye 3.65第三包衣分重量 16.24毫克三層包衣大致總重量 42.37毫克片劑(基質芯和三層包衣)大致重量 842.97毫克實施例1片劑的體外溶解特性在37℃攪動的0.1N HCl溶液(第1小時)中、其後在37℃在攪動的pH 7.5的磷酸鹽緩衝劑中進行測量。在前45分鐘內在包衣中有80％去氯雷他定溶解，而在基質芯中全部劑量的硫酸假麻黃鹼經過至少16小時的腐蝕和溶解機製作用才緩慢釋放。
實施例3下面本發明更優選的組合物按照上述實施例1的工藝製備。
1、基質芯成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼USP240羥丙基甲基纖維素2208 USP 100 000cps320乙基纖維素 NF Type 7 80
磷酸氫鈣二水合物USP108聚維酮USP 40二氧化矽 NF8硬脂酸鎂 NF4基質芯近似重量800毫克2、基質芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基矽油 0.22聚乙二醇80000 0.27滑石粉 NF 2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物(30％水分散體)2.72第一包衣分重量 5.93毫克2.第二膜(快速釋放)包衣毫克/ml去氯雷他定 6.0二甲基矽油 0.28聚乙二醇8000 1.83滑石粉 NF 5.88丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物6.09第二包衣分重量 20.08毫克3.第三膜包衣毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps 2.09滑石粉 NF 5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物4.18聚乙二醇8000 NF0.42二甲基矽油 0.11Spectra Spray Med Blue Dye3.65第三包衣分重量 16.24毫克三層包衣大致總重量 42.37毫克片劑(基質芯和三層包衣)大致重量 842.97毫克實施例4下面本發明更優選的組合物按照上述實施例1的工藝製備。
1、基質芯成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼USP 240羥丙基甲基纖維素2208 USP 100 000cps 320乙基纖維素NF Type 7 80磷酸氫鈣二水合物USP 108聚維酮USP40二氧化矽NF 8硬脂酸鎂NF 4基質芯近似重量 800毫克2、基質芯包衣1.第一膜包衣成分毫克/片二甲基矽油 0.22聚乙二醇8000 0.27滑石粉 NF2.72丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯(30％水分散體)2.72第一包衣分重量 5.93毫克2.第二膜(快速釋放)包衣毫克/片去氯雷他定 5.0二甲基矽油 0.28聚乙二醇8000 0.61滑石粉 NF5.17丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 6.09羥丙基甲基纖維素2910 USP 6cps3.05
第二包衣分重量 20.20毫克2.第三膜包衣毫克/片羥丙基甲基纖維素2910 USP 6 cps 2.09滑石粉 NF5.79丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯中性共聚物 4.18聚乙二醇8000 NF 0.42二甲基矽油 0.11Spectra Spray Med Blue Dye3.65第三包衣分重量 16.24毫克三層包衣大致總重量 42.37毫克片劑(基質芯和三層包衣)大致重量 842.97毫克如果使用減充血劑有效劑量的另一種可藥用假麻黃鹼如鹽酸假麻黃鹼代替硫酸假麻黃鹼期待可以獲得相似的結果。
本發明的組合物用於治療需要這種治療的病人的皮膚的變應性的和/或炎症性的病症(例如蕁麻疹)和上與下呼吸道的變應性的和/或炎症性的病症，包括季節性變應性鼻炎的鼻和非鼻症狀(包括鼻充血)。精確的劑量和給藥方案可以由出診的臨床醫師按照本文的說明根據病人的需求變動，例如病人的年齡、性別和待治療的變應性和/或炎症性的病情嚴重程度。對於特定的病人的合適的劑量和給藥方案的確定是在臨床醫師的技能範圍內的。
上面我們通過舉例的方式提出若干本發明的優選實施方案，明顯地本發明的範圍是由後附的權利要求的範圍所確定。
權利要求
1.一種膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)芯，該芯含有有效量的假麻黃鹼或其可藥用的鹽，和(b)膜包衣，均勻地覆蓋芯並且含有有效量的去氯雷他定(desloratadine)，其中，假麻黃鹼或其可藥用鹽的量在服用單劑量所述組合物能夠有效地產生假麻黃鹼的幾何最大血漿濃度為，在約7.60-約8.40小時是約345納克/毫升-約365納克/毫升，而去氯雷他定的量能有效地產生去氯雷他定幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升。
2.權利要求1的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中假麻黃鹼的量在服用單劑量所述組合物後能有效地產生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度為在約5.50-約6.25小時是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
3.權利要求1的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中芯是基質芯，並且其中有均勻包覆基質芯的第一膜包衣，和均勻包覆含有有效劑量去氯雷他定的第一包衣的第二膜包衣。
4.權利要求3的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中(a)芯，含有1.緩釋量的可藥用鼻減充血劑；2.聚合物基質；3.水不溶解性的鹼式鈣、鎂或鋁鹽；4.粘合劑5.潤滑劑；和可任選的6.助流劑和(b)均勻地包覆著基質芯的第一膜包衣，含有1.水溶脹成膜中性或陽離子共聚酯；2.潤滑劑；3.膜改性劑；和可任選的4.抗泡沫劑；和(c)均勻地包覆著第一包衣的第二膜包衣，含有1.有效量的去氯雷他定，在服用單劑量所述組合物後能有效地產生去氯雷他定的幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升；2.水溶脹成膜中性或陽離子共聚酯；3.潤滑劑；4.水溶性膜改性劑；和5.可任選的抗泡沫劑。
5.權利要求4的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中去氯雷他定的量在服用單劑量所述組合物後能有效地產生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度為在約5.50-約6.25小時是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
6.權利要求1的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中膜包衣緩釋固體給藥組合物含有小於約2％的N-甲醯基去氯雷他衣。
7.權利要求3或4的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中還含有均勻包覆於第二包衣上的第三膜包衣，所述第三包衣含有1.可藥用染料；2.水溶張性成膜中性或陽離子共聚酯；3.潤滑劑；4.至少一種水溶性膜改性劑；和5.可任選的抗泡沫劑。
8.權利要求7的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中水溶性膜改性劑是低粘度羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物。
9.權利要求4的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中在基質芯中的水不溶性鈣、鎂或鋁鹽是鈣、鎂或鋁的碳酸鹽、磷酸鹽、矽酸鹽或硫酸鹽或它們的混合物。
10.權利要求1的膜包衣緩釋口服給藥組合物，其中基質芯含有成分毫克/芯硫酸假麻黃鹼 約120-約360羥丙基甲基纖維素2208，100 000cps 約160-約480乙基纖維素約40-約120磷酸氫鈣二水合物 約56-約162聚維酮約20-約60二氧化矽 約6-約12硬脂酸鎂 約2-約6基質芯的重量範圍 約400-約1200毫克。
11.權利要求4的膜包衣緩釋口服給藥組合物，其中第一膜包衣含有1)丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯的中性共聚物；2)選自滑石粉、二氧化矽、聚乙二醇200-聚乙二醇8000的潤滑劑；3)選自從聚乙二醇200到聚乙二醇8000的聚乙二醇，和4)可任選的均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物。
12.權利要求4的膜包衣緩釋口服給藥組合物，其中第二膜包衣含有1)一定量的去氯雷他定，服用單劑量所述組合物後能有效地產生去氯雷他定幾何最大血漿濃度，在約4.0-約4.5小時是約2.10納克/毫升-約2.45微克毫升；2)丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯的中性其聚物；3)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；4)選自從聚乙二醇200到聚乙二醇8000的聚乙二醇；和5)可任選的均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物。
13.權利要求2的膜包衣緩釋口服給藥組合物，其中第三膜包衣含有1)丙烯酸乙酯與丙烯酸甲酯的中性共聚物；2)選自滑石粉、二氧化矽和硬脂酸鎂的潤滑劑；3)有效量的水溶性膜改性劑是低粘度羥丙基甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或選自聚乙二醇200-聚乙二醇8000的聚乙二醇，或其混合物；4)可藥用染料；和5)可任選的均勻液體甲基矽氧烷聚合物和矽膠的可藥用混合物。
14.權利要求12的膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，其中去氯雷他定的量在服用單劑量所述組合物後能有效地產生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度為在約5.50-約6.25小時是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
15.膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，含有(a)芯，該芯含有有效量的假麻黃鹼或其可藥用鹽，和(b)均勻地包覆芯的第一膜包衣；和(c)均勻地包覆含有有效量去氯雷他定的第一包衣的第二膜包衣；其中，假麻黃鹼或其可藥用鹽的量在服用單劑量所述組合物後能有效地提供假麻黃鹼的幾何最大血漿濃度為，在約7.60-約8.40小時是約345納克/毫升-約365納克/毫升，而去氯雷他定的量能有效地提供去氯雷他定幾何最大血漿濃度為，在約4.0-約4.5小時是約2.10納克/毫升-約2.45納克/毫升，並且產生3-羥基去氯雷他定幾何最大血漿濃度為在約5.50-約6.25小時是約0.75納克/毫升-約1.15納克/毫升。
全文摘要
公開了一種膜包衣緩釋固體口服給藥組合物，在芯中含有鼻減充血劑假麻黃鹼或其鹽(如硫酸假麻黃鹼)，能有效地提供假麻黃鹼的幾何最大血漿濃度為，在約7.60－約8.40小時是約345納克/毫升－約365納克/毫升，並且該芯有2或3層膜包衣，第二層膜包衣含有非鎮靜抗組胺藥去氯雷他定，其含量能有效地提供去氯雷他定幾何最大血漿濃度為，在約4.0－約4.5小時是約2.10納克/毫升－約2.45納克/毫升，該組合物用於治療顯示皮膚或呼吸道變應性和/或炎症性病症相關的徵兆和症狀的病人。
文檔編號A61K31/473GK1679569SQ20051007130
公開日2005年10月12日 申請日期2000年12月20日 優先權日1999年12月20日
發明者J·H·顧 申請人:先靈公司