用於高靈敏度深度探測的磁阻傳感器的製作方法

2023-10-25 23:52:07 3

專利名稱：用於高靈敏度深度探測的磁阻傳感器的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種傳感器裝置和一種在流體或固體環境中檢測磁性粒子的方法。該裝置和方法可用於檢測樣品流體中靶分子，例如pmol/L或更低範圍的腫瘤標記物和病原體材料。根據本發明的傳感器可以進一步用於分子化驗，還可用於微生物、細胞、細胞片斷、組織等中成分或過程的檢測。
生物感測的挑戰是在具有高濃度(例如mmol/L)背景材料(例如像白蛋白的蛋白質)的複雜混合物中檢測小濃度的特定靶材料。
生物晶片，也稱為生物傳感器晶片、生物學微晶片、基因晶片或DAN晶片，包括最簡單形式的襯底，其上，大量不同的檢測分子被粘附在晶片上預先定義好的區域上，如果匹配良好，待分析的靶分子或分子片斷可以與檢測分子鍵合。例如，DAN分子的片斷鍵合到一種獨特的互補DNA(c-DNA)分子片斷。例如，通過使用標籤，諸如與待分析的分子耦合的螢光標記，可以檢測鍵合反應的發生。這提供了短時間內並行分析少量的諸多不同靶分子或分子片斷的能力。一個生物晶片可以支持1000或更多的不同分子片斷的化驗。希望在未來的十年裡，作為諸如人類基因工程這樣的工程以及後續的基因和蛋白質功能的研究的成果，可以從生物晶片使用中獲得的信息的有效性快速增長。
磁阻生物晶片是一類生物晶片，在生物分子診斷中，它在靈敏度、特異性、集成化、使用方便以及成本方面都具有可觀的特性。這類生物傳感器的實例已經在WO 2003/054566、WO 2003/054523以及Rife等人Sens.Act.A vol.107，p209(2003)中描述。然而這類生物傳感器的缺點是它們具有有限的深度靈敏度，量級為幾個微米或更低。這種有限的深度靈敏度非常適合用於檢測位於接近晶片表面上的傳感器處的磁性納米粒子。然而，在磁性標籤位於較大距離的應用中，這種深度靈敏度是不夠的，如在大表面積生物傳感器(例如橫向流動裝置或直通(flow-through)晶片)的情況下和具有容器(receptacle)的系統中，如WO 00/26669中(見後)。
最著名的橫向流動生物傳感器，也稱為免疫層析或測試條，是用於驗孕的尿量計。這種生物傳感器中，測試流體應用於多孔條形紙，一般而言該條形紙是硝化纖維素，其中流體通過被動(passive)毛細管力流動。諸如像具有光學標籤的抗體的試劑在流體中溶解，然後與靶分子鍵合，在用於驗孕的尿量計的情況下，靶分子是懷孕荷爾蒙hCG。此後，流體經過檢測區域，這是第二捕獲抗體與多孔介質鍵合的區域。在那裡，鍵合化合物，即與第一標籤抗體鍵合的靶，被捕獲在固體表面並形成夾層結構，即，表面-抗體-靶-抗體-標籤。橫向流動裝置一般使用光學檢測，例如使用橡膠粒子、20nm金標籤或螢光的光學反射。
直通生物晶片的兩個實例源於Metrigenix(多微孔矽)和Pamgene(納米多孔氧化鋁)。在這兩種情況下，裝置的多孔大表面積元件是幾十到幾百微米厚，垂直晶片主體發生流體流動。在這兩種情況下，利用光學執行檢測(螢光、化學發光)。
如上所述，橫向流動和直通生物傳感器一般使用光學檢測。這些方法具有幹擾物質之類的問題，例如其它螢光種類或自螢光、特定反射、光學吸收、光學散射、基於螢光的測試中信號的淬滅，或具有需要額外的清洗步驟和額外試劑的問題，例如這是化學發光所需要的。因此，這些方法不適合大表面積生物傳感器中的高靈敏度的測量。
WO 00/26669涉及使用巨磁阻效應在容器中檢測生物化學物質。該文獻提供了一種系統，用於對多個提供標本中的每個進行生物化學化驗，該系統包括多個容器、提供電阻的傳感器、機械裝置以及控制器。每個容器包括標本，並包括一個表面，用於將順磁粒子(PMP)鍵合到該表面。當被磁場偏置時，根據巨磁阻效應，PMP的存在影響了傳感器的電阻。機械裝置將工作的各個表面定位在提供各個電阻的傳感器附近的位置。控制器控制用於記錄各個電阻的標記的機械裝置。


圖1示出了根據WO 00/26669的PMP檢測器124和系統300的標本分配器(dispenser)/傾析器(decanter)116的部分的橫截面。
圖1中，標本分配器/傾析器116的臂310將吸液管312和314提供至標本載體103的容器107。吸液管314包括在吸液管314中建立磁場以去除PMP的線圈316。容器107包含與其內部底面306接觸的流體標本302。吸液管314包括主要位於吸液管314內具有磁場的磁阱317。通過使磁阱317的磁通量遠離底面306，尤其是區域338，來減小與PMP移動的幹擾和鍵合。區域338對應於傳感器的敏感區域336，所述傳感器放置在如圖所示容器102下的容器103下。敏感區域336在表面308上具有大小約為1微米×1微米平面尺寸，並延伸到標本304大約10微米的距離『h』。
標本載體102位於標本盤104中。標本盤104有利於多個標本載體102和103的機械保護、識別、準備、存儲、處理和放置。每個條形部分有利於垂直插入標本盤104和從標本盤104移開，並有利於將每個容器101的支架(base)105定位在相對於標本盤104的預定距離。支架105具有的厚度『b』可以在0.5mm至1mm之間。標本載體102和盤104可以包括識別每個標本的機械或電學特徵，例如，方向限制和/或患者身份的機器可讀標記、容器序列號、日期、測試順序號等。盤104為流體通向標本載體102和103的頂部提供了方便，並為電磁穿過標本載體102和103的底部提供了便利。通過由箭頭340示意性表示的增壓的大氣壓力，標本盤104保持在與PMP檢測器124的電路板330相對的位置。標本載體102包括容器101，該容器包含與其內部底面308接觸的流體標本304。傳感器332被固定到電路板330的頂面，而磁體334固定到電路板330的底面。電路板330相對於標本盤104、標本載體102以及容器101的垂直移動保持固定。力340相對於標本304和容器101作用，以將表面308定位在離傳感器332頂面預定距離『d』的位置。根據WO 00/26669的各個方面，傳感器332呈現出對PMP的存在(此處作為距離定義，在所述距離檢測單個PMP的概率是50％)敏感的區域。例如，傳感器332對可能位於敏感區域336中的一個或更多的PMP的存在敏感。敏感區域336從傳感器332延伸，跨越傳感器332和容器101之間的間隙(如果存在)，經過容器101的底部，位於表面308之上。在一個執行方案中，在檢測過程中，建立了區域336中傳感器332的頂部333和內表面308之間的距離(以距離『g』示出)，並將所述距離維持在0到大約50微米的範圍內。設計並操作傳感器332，以在檢測過程中顯示出位於表面308之上的區域336的高度『h』在2到20μm的範圍內，優選大約為10μm。
上述系統的缺點在於系統包括0到幾十μm之間的大距離h和g以及在0.5mm到1mm之間的大底部厚度b。而且，通過固定在電路板底部的磁體和優選以螺旋形式形成在所有GMR傳感器下的線圈來施加磁場。因此可以得出，以這種方式施加面外(out-of-plane)磁場。此外，在100Hz到300Hz之間的低頻執行測量。因為這些大的距離、面外場和低測量頻率，因此WO 00/26669的系統將呈現不良或低的檢測靈敏度。
本發明的一個目的是提供一種傳感器，所述傳感器能在1微米到300微米的範圍內深入材料進行檢測，適用於檢測磁性粒子，且仍然很便宜。因此，該傳感器適用於化學或生物分子診斷或適用於高靈敏度的生物樣品分析(例如，濃度在pmol/L以及更低範圍內的蛋白質)。高生物靈敏度的目標與高磁性標籤檢測靈敏度的目標相關。
通過根據本發明的方法和裝置實現上述目的。本發明涉及一種傳感器裝置，它包括位於傳感器表面的禁區(exclusion zone)，以避免該傳感器表面相對較近處附近存在磁珠。該傳感器裝置顯示了高深度或體(bulk)靈敏度。根據本發明的傳感器裝置能夠以比現有技術傳感器裝置更高的信噪比檢測粒子或磁性標籤。
在本發明的第一方面中，提供了一種傳感器裝置，用於檢測樣品流體(即液體和氣體中)的磁性粒子和檢測固體環境中的磁性粒子。
該裝置包括至少一個磁或電場發生裝置，以及至少一個磁性傳感器元件，該至少一個磁性傳感器元件包括敏感層，且其中為該傳感器裝置提供有位於至少一個磁性傳感器元件的敏感層和磁性粒子之間的禁區，用於排除磁性傳感器元件附近的磁性粒子的存在，該禁區厚度在1到300μm之間，優選地在1到200μm之間，更優選地在1到100μm之間。
在一個實施例中，禁區可以作為傳感器晶片的層形成，即，作為傳感器元件和傳感器晶片表面之間的『覆蓋層』形成，或在另一個實施例中，作為固定(例如膠合)到傳感器晶片表面的分離墊片層形成。
在本發明的其它實施例中，可以通過具有這樣一個區域來實現禁區的功能，該區域中磁性粒子或磁珠不粘附，磁性粒子或磁珠可以被去除，或者磁性粒子或磁珠由於機械力不能進入。
根據本發明的傳感器的優勢在於，通過從傳感器元件附近排除靶分子或其它待檢測的物質，它顯示出了高的深度靈敏度。
傳感器裝置可以包括彼此相鄰定位的一個磁或電場發生裝置和一個磁性傳感器元件。例如，磁性傳感器元件可以是磁阻傳感器元件，諸如像GMR、TMR或AMR傳感器元件。磁或電場發生裝置可以具有第一寬度，磁性傳感器元件可以具有第二寬度。第一和第二寬度可以這樣，以使得第二寬度與第一寬度的比率小於1。通過改變磁性傳感器元件的寬度與電流導線寬度的比率，可以根據特定應用所需的靈敏度決定該傳感器裝置最後得到的靈敏度。
在本發明的另一個實施例中，可以以相同z的位置在磁性傳感器元件每側定位磁或電場發生裝置。
在本發明的另一個實施例中，可以彼此交替相鄰定位多個磁或電場發生裝置和磁性傳感器元件，例如磁阻傳感器元件。通過應用多個磁或電場發生裝置(例如電流導線)和磁性傳感器元件(例如GMR傳感器元件)，可以進一步增加傳感器的深度探測範圍。
在一個實施例中，傳感器裝置還可以包括位於墊片和傳感器裝置頂面之間的至少一個耦合裝置。該耦合裝置可以通過倒裝晶片技術與傳感器晶片的頂面連接。該耦合裝置可以用作與外部連接的電流、磁性、電學和/或RF耦合。
在另一個實施例中，傳感器裝置還可以包括至少一個多孔介質，每個多孔介質包括試劑或生物捕獲表面，該至少一個多孔介質與傳感器裝置的所述禁區集成在一起，以及樣品流體源，用於為至少一個多孔介質提供樣品流體。
傳感器裝置可以包括包含第一試劑或捕獲層的第一多孔介質以及包含第二試劑或捕獲層的第二多孔介質，第一和第二試劑互不相同。這樣，可以使用根據本發明的傳感器同時確定或檢測不同的靶分子。
所述至少一個磁場發生裝置可以是片上磁場發生裝置(例如，電流導線)或者外部線圈。
本發明還提供根據本發明的傳感器裝置陣列以及根據本發明的傳感器裝置在生物或化學分子診斷和在生物樣品分析中的用法。
在本發明的另一個方面中，提供用於檢測至少一個磁性粒子存在的方法。該方法包括提供具有磁性粒子或磁珠的樣品流體，隨後提供與所述樣品流體接觸的傳感器裝置，所述傳感器裝置包括
至少一個磁或電場發生裝置，以及至少一個磁性傳感器元件，所述至少一個磁性傳感器元件具有頂面，施加電或磁場，且其中通過提供具有禁區的傳感器裝置，來避免在所述至少一個磁性傳感器元件直接鄰近處磁性粒子的存在，所述禁區的厚度在1到300μm之間，優選在1到200μm之間，更優選地在1到100μm之間。通過在傳感器表面的頂部提供墊片可以實施禁區的提供。
根據本發明的方法比現有技術方法顯示出更高的深度靈敏度。
本發明的方法可以在生物學或化學分子診斷以及生物學樣品分析中使用。
儘管該領域中的裝置在不斷的改善、改變和演變，但是確信本概念代表足夠新穎的改善(包括偏離現有實踐)，因此在本質上提供了更有效和可靠的裝置。
結合附圖，本發明的這些和其它特點、特徵和優勢將從下面的詳述中顯而易見，附圖以舉例的方式闡述了本發明的原理。這些描述僅為了舉例，並不是限制本發明範圍。下面引用的附圖是指如下附圖。
圖1是根據現有技術的PMP檢測器和標本分配器/傾析器的部分的橫截面。
圖2示出了磁阻傳感器。
圖3以圖表的形式示出了GMR電壓，所述GMR電壓是粒子密度為1磁珠/μm2的磁性粒子的薄層到圖2的磁阻傳感器的傳感器表面的距離的函數。
圖4示出了根據本發明的一個實施例的磁阻傳感器結構。
圖5示出了根據本發明的第二實施例的磁阻傳感器結構。
圖6以圖表的形式示出了GMR電壓，所述GMR電壓是磁性粒子到圖5中磁阻傳感器的傳感器表面的距離的函數。
圖7示出了根據本發明的第三實施例的磁阻傳感器結構。
圖8以圖表的形式示出了GMR電壓，所述GMR電壓是圖7中磁阻傳感器的磁珠位置的函數。
圖9以圖表的形式示出了GMR電壓，所述GMR電壓是磁性粒子到圖7中磁阻傳感器的傳感器表面的距離的函數關係。
圖10示出了根據本發明的第四實施例的磁阻傳感器結構。
圖11和12示出了根據本發明的第五實施例的磁阻傳感器結構。
圖13至16示出了根據本發明的第六實施例的磁阻傳感器結構。
圖17和18示出了根據本發明的第七實施例的磁阻傳感器結構。
在不同圖中，相同附圖標記表示相同或相似的元件。
本發明將參考某些附圖相對於特定實施例進行描述，但本發明並不限於此，而是僅由權利要求書限定。權利要求書中的任何附圖標記不應理解成是對本發明範圍的限制。所描述的附圖僅是示意性的而非限制性的。在附圖中，為了說明目的，一些元件的尺寸被放大，並非按照比例示出。在本說明書和權利要求書中使用術語「包括」，並不排除其它元件或步驟的存在。當提到單數名詞例如「一」、「一個」或「那個」時而使用定冠詞或不定冠詞的地方，包括多個該名詞，除非特別指出。
此外，在說明書和權利要求書中的術語第一、第二和第三等用於在相似的元件之間進行區分而並非必然用於描述順序或時間順序。應當理解的是，這樣使用的術語在合適的條件是可以互換的，並且此處描述的本發明的實施例能夠以不同於此處描述或闡述的其它順序操作。
此外，在說明書和權利要求書中的術語頂部、底部、上、下等是為了描述，而並非必然用於描述相對位置。應當理解的是，這樣使用的術語在適當的條件是可以互換的，此處描述的本發明的實施例能夠以不同於這裡描述或闡述的其它方向操作。
本發明提供便宜且魯棒的磁性傳感器裝置，例如磁阻傳感器裝置，所述磁阻傳感器裝置能夠深入材料(在1微米到幾毫米的範圍內)進行檢測，具有高的檢測靈敏度。
磁性傳感器可以是用於檢測樣品流體中被分析物的生物傳感器，而且本發明還應用於其它化學、生物化學或生物傳感器。例如，實例可以是在表面上具有生物細胞或組織的傳感器，它需要高度的深度靈敏度，這是因為生物細胞具有的直徑在幾微米直到毫米之間。
如上面已經討論過的，大多數現有技術磁阻生物傳感器不具有充分的深度靈敏度以應用在諸如橫向流動裝置或直通晶片這樣的大表面積生物傳感器。這是因為由於磁場隨距離減小，這些磁阻生物晶片30對接近表面32的磁珠或磁性納米粒子31最為敏感(見圖3)。而且，表面響應信號可以幹擾(減小)體信號。這一現象將在圖2所示的生物傳感器上通過激勵方法得到說明，但是這種現象適用於具有面內靈敏度的所有磁場傳感器。完整的激勵方法可以認為是三個步驟的過程。電流導線33中的電流產生磁場36，例如該磁場磁化了超順磁性磁珠31，這在GMR傳感器元件34的有源層中產生面內磁場分量38。通過計算每個連續的步驟中磁場分量，來確定GMR傳感器信號。
圖2中，引入坐標系統以指示傳感器裝置30是否定位在xy平面內，GMR傳感器元件34是否基本上檢測磁場的x分量，即x方向是傳感器元件34的敏感方向。根據本發明GMR傳感器元件34的敏感x方向在圖2中以箭頭35表示。因為傳感器元件34在z方向或垂直於傳感器裝置30的平面的方向(在圖中為垂直方向)幾乎沒有敏感性，在所示的垂直方向，流經電流導線33的電流所導致的磁場36僅被傳感器元件34部分地檢測到。當磁性納米粒子或磁珠31在電流導線33附近時，它形成了圖2中場線37所示的磁矩。該磁矩然後產生偶極雜散場，該場在傳感器元件34的位置具有面內磁場分量38。這樣，納米粒子31在由箭頭35(圖2)所示的傳感器元件34的敏感x方向使磁場36發生偏轉。在傳感器元件34的敏感x方向上的磁場的x分量，被傳感器元件34檢測，並且所述磁場的x分量取決於磁性納米粒子31和流經電流導線33的電流。
隨後，將討論確定信號和噪聲的因素。信號與磁性粒子31的磁矩(並由此取決於粒子大小、磁化率、所施加磁場)、磁性粒子31的濃度或數目、傳感器30的靈敏度(單位磁場的電阻改變)以及流經傳感器30的感應電流成比例。在白噪聲波譜的情況下，傳感器30的噪聲與零場GMR電阻、檢測帶寬(與平均時間成反比)和溫度成比例。
為簡化起見，並為了比較本發明的幾個實施例，假設以下值粒子具有130nm的直徑，且每個磁珠的磁化率為x＝7.6 10-21m3，GMR傳感器元件的長度等於100μm(在y方向上)，這遠大於GMR傳感器3μm的寬度，所述傳感器元件具有的長/寬比至少為10，
GMR傳感器元件34包括多層薄膜的堆疊。本發明中，磁敏感層位於z＝40nm處。
傳感器靈敏度SGMR＝0.005Ωm/A，是由於磁場強度導致的電阻變化，表示為Ω每A/m＝Ωm/A，GMR傳感器元件的零場電阻等於560Ω，GMR傳感器中的感應電流為1mA，經過場發生導線的電流Iwire等於10mA，由於高激勵頻率，GMR傳感器元件34的1/f噪聲可以忽略，因此噪聲由GMR傳感器元件的熱電阻噪聲給出。假設平均時間為0.5秒。因此，使用560Ω的傳感器電阻，在室溫下，假定噪聲水平(4kbTRB)1/2＝3nV。
磁珠的體積密度等於1磁珠/μm3，必須注意的是，這些值僅起實例的作用，因此並未限制本發明。
使用上述值，將為本發明的實施例計算傳感器信號(見後)。計算可以如下進行。第一步是計算場發生裝置產生的磁場。可以忽略GMR傳感器的材料的相對磁導率所導致磁場的幹擾，所以假定μr＝1。第二步是通過使用每個磁珠31的磁化率，來確定位置(x，z)處一行粒子或磁珠31沿y軸方向的磁偶極距。傳感器元件34的長度遠大於它的寬度；因此，可以忽略傳感器條端部的場的幹擾。第三步驟中，可以計算GMR傳感器元件34的敏感層中平均面內磁場強度所產生的GMR信號。在第四步驟中，執行沿著x軸的積分。這樣，就得到了源於磁珠31的xy薄層的信號，所述信號是z-位置函數的。在第五步驟，執行沿z軸的積分或求和。這樣，就得到了源於粒子31的體積的體信號UGMR，bulk。
通過使用計算出的噪聲和計算出的信號，與信噪比(SNR)對應的納米粒子31的體積密度等於可以估算的值。為簡化起見，與SNR＝1對應的濃度稱為檢測極限。這是相當隨意選擇的值，因為例如通過增加傳感電流、所施加的磁場、或磁性納米粒子的磁距或者大小，它可以容易地改善。儘管如此，使用所計算的值用於比較根據本發明的不同實施例的傳感器的性能。
必須注意的是，當考慮諸如捕獲分子的濃度、大表面積材料情況下孔的大小、鍵合和解除鍵合的相關和不相關速率(混合，剪切流)、潛伏時間、嚴苛度(stringency)步驟等附加因素時，生物檢測極限與傳感器的標記檢測極限直接相關。
使用上述參數，對於圖2所示的傳感器，GMR電壓等於UGMR，bulk＝-0.33μV。定義為SNR＝1時的體積密度的體積檢測極限，則等於dbulk＝6.510-3磁珠/um3。
必須注意的是，電流導線33中的最大允許電流密度受到電子遷移的限制，作為長期工作的安全值，它等於每100nm×100nm橫截面積1mA。例如，在圖2的情況，當導線寬度等於3μm，導線厚度等於0.35μm時，長期電遷移限制給出了導線33的最大電流為105mA。這意味著檢測極限比上述估算值低11倍。應當注意，按照可置換(disposable)生物傳感器的情況，當不需要長期工作時，可以進一步提高電流，因此檢測極限降低。必須注意的是，電阻性的電流可以導致功率耗散以及溫度上升。對於某些化驗和某些材料可能需要限制溫度變化，例如為避免蛋白質的變性。這可以在化驗過程中對允許的電流量幅值、平均時間長度和測量之間的時間間隔進行限制。在化驗終點(end-point)，允許生物材料變性，這解除了電流限制，並將允許非常靈敏的磁性標籤終點測量。
圖3示出了在1磁珠/μm3體積密度時的GMR信號或GMR電壓，所述GMR信號或者GMR電壓是均勻分布的超順磁性磁珠的xy薄層的z位置的函數，即在圖2的傳感器裝置30的情況下是傳感器元件34的表面和薄層之間距離的函數。所述薄層包括密度為1磁珠/μm3的納米粒子31，連續的薄層彼此間隔1μm(圖中未示出)。在圖3中，在1.65μm處發生零交叉(由箭頭C示出)。該圖還示出表面信號(由圖3中區域A表示)(z(箭頭所示)≤1.65μm)是正的，所述表面信號源於接近傳感器裝置30的表面32的磁珠或納米粒子31，而來自體內磁珠31的響應(圖3中區域B表示)(z≥1.65μm)是負值。因為曲線下的區域表示對磁珠31體積的傳感器響應(被稱為深度靈敏度)，因此(正)表面信號將降低深度靈敏度。這是為何應當去除接近傳感器表面32的磁珠31的影響的第一原因。此外，表面信號(區域A)遠大於深度或體信號(區域B)，這是去除接近表面32的磁珠31的影響的第二原因。而且，如圖2所示的傳感器的深度探測範圍被限制為z≤10μm，這在實際的體測量中太小。
因此，本發明提供一種磁性傳感器裝置40，用於檢測樣品流體或複雜混合物(諸如血液、組織、細胞培養)中的分析物，以及一種通過排除表面較近處的磁珠具有最佳體靈敏度或深度靈敏度的檢測方法。本發明的思想在於從傳感器表面排除磁珠或磁性粒子。通過這種做法，磁珠或磁性粒子給出相同符號的信號貢獻，總信號幅值與體中的粒子濃度成比例。實際上，來自表面的信號貢獻被最小化，這有利於體濃度方面測量信號的解譯。磁珠和傳感器元件之間的距離變得越大，傳感器「看上去」越遠，但信號變得越弱。因此，傳感器元件34和磁珠31之間的距離既不能太大也不能太小。優選地，該距離在1μm到300μm之間。還應當注意，為了成本效率，將試劑和/或生物材料也從禁區排除以避免靶等的損耗，這可能也是有利的。
在圖4中示出的根據本發明的第一實施例中，描述了根據本發明的第一磁性傳感器裝置(40)。根據本發明該實施例，磁性傳感器裝置40包括至少一個磁或電場發生裝置41以及至少一個磁性傳感器元件42。本實施例的描述中，磁場發生裝置41是片上磁場發生裝置，例如電流導線。因此，本實施例中，磁場發生裝置41還被稱為電流導線41。然而，這並非要限制本發明。通常磁場發生裝置41可以是例如外部磁場發生裝置或片上磁場發生裝置，例如可以是電流導線、電磁體、永磁體或外部線圈。本發明還可應用於使用電場發生裝置的情況。例如磁性傳感器元件42可以是薄膜磁性傳感器，例如磁阻傳感器、霍爾傳感器、巨磁阻抗傳感器等。在磁阻傳感器的情況下，傳感器元件42例如可以是GMR、TMR或AMR傳感器元件，並可以例如具有長而窄的條形幾何形狀。本實施例的描述中，磁性傳感器裝置40將描述為包括GMR傳感器元件。因此，在下面的描述中，磁性傳感器裝置42將被稱為GMR傳感器元件42。然而，這並非限制了本發明，本領域技術人員理解的是，在GMR傳感器元件42的描述中所闡述的原理也適用於包括其它磁阻傳感器元件或其它薄膜磁性傳感器類型的傳感器。
因此根據第一實施例的傳感器裝置40例如包括作為磁場發生裝置的電流導線41和GMR傳感器元件42。在該實例中假定電流導線41具有的厚度為0.35μm(在z方向上)，寬度為3μm(在x方向上)。在該實施例中，GMR傳感器元件42的寬度(在x方向上)為3μm。該實例中假定電流導線41和GMR傳感器42之間的距離(在x方向上)是3μm，但也可以是其它合適的大小，這是因為傳感器元件到電流導線的距離將改變深度響應。通過改變電流導線41和傳感器元件42之間的距離，對於不同的特殊應用可以實現所需的深度靈敏度。
包括電流導線41和GMR傳感器元件42的上述部分的傳感器裝置40，將在後面的描述中稱為傳感器晶片43。
磁性傳感器裝置40還包括粒子的禁區44以防止粒子接近傳感器太近。該實施例中，禁區44可以包括兩個部分，即(i)位於傳感器元件42的磁性敏感層(本發明中它可以位於z＝40nm處)與傳感器晶片43的表面45之間的『覆蓋層』44a，以及(ii)位於傳感器晶片43的表面45頂部的墊片44b。因此，禁區44位於GMR傳感器元件42之上。
優選地將墊片44b與傳感器晶片43集成，並作為傳感器晶片43的一層或作為固定(例如層疊或膠合)到傳感器晶片的表面45的分離墊片層44b形成。備選地，可以通過本領域技術人員公知的任何適合的常規沉積技術來沉積墊片44b，例如印刷、濺射、氣相沉積、浸漬塗覆或旋轉塗覆。禁區44具有的厚度在1到300μm之間，優選地在1到200μm之間，更加優選地是在1到100μm之間。z維度(圖4中箭頭47所示)是從傳感器元件42的底部測量的。禁區44也從傳感器元件42的底部定義。這樣，嚴格說來，禁區44的厚度等於墊片44b的厚度、『覆蓋層』44a的厚度以及傳感器裝置42在其敏感層上的厚度的總和，典型地可以是10nm。然而，為便於解釋，在下面的描述中，禁區44將指包括『覆蓋層』44a和墊片44b。然而，需要記住的是，當討論禁區44的厚度時，也包括傳感器元件42在其敏感層之上的厚度。
墊片44b避免了在傳感器晶片43的表面45直接鄰近處的磁性粒子或磁珠46的存在。這樣，也避免了GMR傳感器元件42的頂面附近磁珠46的存在。在其它實施例中，通過增加傳感器元件42和傳感器晶片43的表面45之間的『覆蓋層』44a的厚度也可以避免GMR傳感器元件42的頂面附近磁珠46的存在。優選地由非磁性材料形成墊片44b，例如可以包括塑性材料。墊片44b還可以包括可與傳感器晶片43的表面45機械鍵合的金屬薄片材料。同樣，金屬薄片材料可以被按壓到傳感器晶片43的表面45或在材料和傳感器表面45之間存在間隙。
對於圖4中所示的磁性傳感器裝置40，GMR電UGMR，bulk＝-1.61μV，這將給出該方法中的檢測極限，dlimit，bulk＝1.4 10-3磁珠/um3，這比圖2所示的傳感器裝置低4.6倍。
根據本發明的磁性傳感器裝置40的優點在於，在橫向流動生物晶片的商業製造生產線中非常容易集成傳感器裝置40，這是由於現有的橫向流動產品為了機械目的(例如作為機械支撐)已經具有層疊至硝化纖維素條的塑性金屬薄片。
本發明的第二實施例中，描述在圖5所示的另一種可能的磁性傳感器裝置40。本實施例中的傳感器裝置40與第一實施例中描述的傳感器裝置40具有相同的結構，但是現在傳感器晶片43可以包括作為磁場發生裝置的寬度為50μm的電流導線41，該寬度比第一實施例的電流導線41寬了17倍。GMR傳感器元件42依然具有3μm的寬度。電流導線41和GMR傳感器元件42之間的距離也依然可以是3μm。根據第二實施例的傳感器裝置40還包括禁區44，在第二實施例中，它例如包括『覆蓋層』44a和墊片44b。該實施例中，墊片44b可以具有5μm的厚度，且定位於傳感器晶片43的表面45的頂部。
禁區44避免了GMR傳感器元件42的敏感層的直接近鄰區域中磁珠或磁性粒子46的存在。該實施例中的禁區44可以比第一實施例更厚，然而，仍然可在1到300μm之間，優選地在1到200μm之間，最優選地是在1到100μm之間。較厚的墊片44b增加了磁珠46薄層與傳感器元件42之間的距離並進一步增加了焦深(focal depth)。在圖4和圖5中，由箭頭47表示磁珠46薄層與傳感器元件42之間的距離。
圖6示出了使用本發明第二實施例的磁性傳感器裝置40可以獲得的增加的深度探測範圍。該圖示出了1磁珠/μm3體積密度時的GMR電壓，所述GMR電壓是磁珠46薄層的z位置的函數，所述z位置被定義為磁珠46和傳感器元件42之間的距離。圖5中，磁珠46薄層的z位置由箭頭47表示。假設如前面示出的相同參數值，GMR電壓UGMR，bulk＝-0.74μV，這將給出本方法中的體積檢測極限dlimit，bulk＝2.9 10-3磁珠/um3(使用上面給定的參數計算得到)。在該實施例中，電流密度遠低於第一實施例，這是因為現在通過較寬的電流導線41來發送相同的電流。由於50μm寬的電流導線41，受到電子遷移限制的最大電流可增加到至少1.75A。因此，和上述估算相比，檢測極限將提高175倍，即，檢測極限變成1.65 10-5磁珠/μm3。
根據本發明的第三實施例，傳感器晶片43可以包括第一和第二磁場發生裝置(例如，第一和第二導體41a和41b)以及諸如GMR傳感器元件42的MR傳感器元件，其中每個導體41a，41b可以相對於磁阻傳感器元件42的平面以相同位置定位於磁阻傳感器元件42的相對側(圖7)。在本實施例中，電流導線41a、b可以具有的寬度為50μm，每根電流導線41a、b與磁阻傳感器元件42之間的距離例如可以是3μm。本實施例中，禁區44包括位於傳感器元件42表面的頂部的墊片44b和『覆蓋層』44a，且在該實施例中禁區同樣典型地在1到300μm之間，例如為7μm。箭頭47表示磁珠或磁性粒子46與傳感器元件42的底部之間的距離。
正如已經討論的，如果傳感器裝置40定位在xy平面內，GMR傳感器元件42基本檢測某一方向中的磁場分量，例如磁場的x分量，即，x方向是傳感器元件42的敏感方向。根據本實施例，通過在集成的電流導線41a、b中流動的電流，因而將磁場施加至磁性粒子或磁珠46。優選地，可以這樣定位電流導線41a、b，以使得它們在磁性粒子或磁珠46存在的體積內產生磁場。例如，如圖7所示，通過在正y方向上對電流導線41a以及41b施加電流I_w1和I_w2，在基本正x方向上產生最終的磁場。通過以這種方式選擇I_w1和I_w2，可以獲得關於磁性粒子或磁珠46的數目的信息(總和信號)。圖8示出了GMR信號(總和信號)，所述GMR信號是磁珠46的x位置的函數，所述磁珠距離傳感器晶片43的表面45(在z方向)50，6μm，I_w1＝I_w2＝10mA。總和信號是對磁性粒子46的總數及其磁性(直徑、磁導率)的測量。
通過反轉導線41a、41b其中之一的電流方向，磁場變得不對稱，傳感器裝置40的右邊和左邊具有相反的x-場。通過以這種方式選擇I_w1和I_w2，可以獲得關於磁性粒子或磁珠46不均一性以及位置的信息。必須注意的是在這種情況下，對於均勻的表面密度或體積密度，GRM電壓等於0。
在圖9中，示出了圖7的傳感器裝置40的深度探測範圍。該圖示出了1磁珠/μm3體積密度時GMR電壓，所述GMR電壓是z位置的函數，以箭頭47表示。GMR電壓等於UGMR，bulk＝-0.27μV。這導致在該方法中的體積檢測極限為dlimit，bulk＝8.10-3磁珠/um3。這樣，通過應用兩個電流導線41a、41b作為磁場發生裝置，深度探測範圍可以相對於第二實施例進一步擴展。和圖6相比，圖9中作為z-磁珠函數的信號貢獻其降低不那麼迅速。其原因是，在圖7所示的傳感器裝置40的情況下，以使用兩倍電流的代價，使得在更大的體積內產生磁場。而且，和第二實施例相比，本實施例中深度探測靈敏度更恆定，這是有利之處。
在本發明的再一實施例中，描述了另外的傳感器結構。根據本發明的磁性傳感器裝置40可以包括多個交替的磁場發生裝置(例如電流導線41a-f)和MR傳感器元件(例如GMR傳感器元件42a-e)(見圖10)。本實施例中，電流導線41a-f可以具有相同的形狀和大小，並具有3μm的寬度。然而，在其它實施例中，電流導線41a-f可以具有不同的形狀和大小。每個電流導線41a-f與隨後的GMR傳感器元件42a-e之間的距離例如可以是3μm。然而，其它實施例中，每個電流導線41a-f與隨後的GMR傳感器元件42a-e之間的距離並不必須相等。
通過使用多個電流導線41a-f與GMR傳感器元件42a-e，可相對於前面的實施例進一步提高傳感器裝置40的深度探測範圍。禁區44位於傳感器元件42頂部，該禁區包括「覆蓋層」44a和墊片44b。禁區44的厚度可以在1到300μm之間，優選地在1到200μm之間，更加優選地是在1到100μm之間。理想地，可以這樣確定禁區44，以使得所有的磁性粒子或磁珠46以相同的符號對信號作出貢獻。
對於該實施例和前述所有實施例，必須注意的是，可以時分復用地操作電流和GMR信號，也可並行地操作所述電流和GMR信號。
在根據本發明的第五實施例中，禁區44可以是『覆蓋層』44a和墊片44b的形式，厚度在1到300μm範圍之間，例如10μm。該實施例中，墊片44b不是直接提供在傳感器晶片43的頂面45上，而是可以包括至少一個耦合裝置48，用於與外部連接的電流、磁性、電學和/或RF耦合(見圖11)。例如，導電材料可以沉積在墊片44b上，以在磁性耦合的情況下形成電感，在RF耦合的情況下形成天線，而在電容性耦合的情況下形成導體表面(電容器的一個極板)。此外，在光耦合情況下，耦合裝置48可以包括光敏(光電二極體)或光發射(LED，polyLED)或光活性(例如，LCD、電致變色)材料。而且，像光學/RF耦合裝置這樣的組合也是可能的。
例如，通過倒裝晶片技術，利用電連接49，可將耦合裝置48連接至傳感器晶片43的表面45。傳感器晶片43可以是根據前述實施例描述的傳感器晶片43。在圖11中，傳感器裝置40的檢測體積由附圖標記50表示。
耦合裝置48可以用於在磁阻傳感器裝置40和讀取系統(圖中未示出)之間交換電信號(數據和功率)。所需的電子電路可以包括在傳感器晶片43中。在讀出站(未示出)和傳感器晶片43上的所需電子電路和耦合裝置48對於本領域技術人員已經公知，並且它們可以在傳感器裝置40和讀取站(未示出)之間傳送功率和雙向數據。用於無線標籤的MIFARE傳輸標準(感應地，13.56MHz)和Hitachi Meu晶片(RF，2.45GHz)即是實例。必須注意，根據本發明，耦合裝置48可以集成在傳感器晶片43本身上。光學或RF耦合裝置即是實例。例如，除了在傳感器晶片43上提供所需的電子電路外，還可以將其提供在分離的晶片上，即在電子電路晶片51上，如圖12所示。電子電路晶片51可以與傳感器晶片43的表面52連接，該表面52與其上提供耦合裝置48以及墊片44b的傳感器晶片43的表面45相對。例如，這可以通過倒裝晶片技術來實施。
在本發明的第六實施例中，提供了橫向流動生物傳感器系統60(圖13)。該圖中，示出了橫向流動分析的一個實例。系統60包括樣品流體源61(可以包括測試流體，測試流體包含待分析的靶分子)、多孔介質62(例如像硝化纖維素，包括試劑或捕獲層，例如像抗體，具有標籤或磁性粒子46的抗體)以及根據本發明的傳感器裝置40。受毛細管力驅動，測試流體流經多孔介質62。試劑溶解在測試流體中，隨後與靶分子(然後該靶分子在敏感區域被捕獲)鍵合，形成固定磁珠63。鍵合化合物，即，與第一標籤抗體鍵合的靶分子，通過夾層結構(即表面-抗體-靶-抗體-標記結構)在固體表面上被捕獲。大表面積材料(即，多孔介質62)以及傳感器裝置40可以緊密集成，都作為單獨使用的可置換產品部分，或者他們是可分離的以再使用。如在圖13所示的系統60的情況下，所需的電子電路可以集成在傳感器晶片43上。然而，所需的電子電路也可以如在圖12中已經描述的那樣，位於單獨的晶片上。如圖13所示的橫向流動生物傳感器系統60的結構，為具有大表面積鍵合區域的微流體設計提供了相當便利。具有高深度靈敏度的傳感器裝置40實現了這種結構。
圖14示出了可在橫向流動生物傳感器系統60中使用的單個傳感器模塊70的可能結構的頂視圖。傳感器模塊70可以包括第一和第二電流導線41a和41b，位於電流導線41a、41b之間的GMR傳感器元件42和多孔介質62，以及墊片(圖14中未示出)，所述多孔介質62包括遍布電流導線41a、41b以及GMR傳感器元件42的試劑，所述墊片位於一面的多孔介質62與另一面的電流導線41a、41b和GMR傳感器元件42之間。
在圖15中示出了可在橫向流動生物傳感器系統60中使用的單個傳感器模塊70的另一種可能的結構。該結構與圖14中的結構的不同之處在於，在第一電流導線41a的頂部提供包括第一試劑的第一多孔介質62a，在第二電流導線41b的頂部提供包括捕獲層的第二多孔介質62b，在一面的電流導線41a、41b和另一面多孔介質62a、62b之間存在禁區44(在圖15中未示出)。GMR傳感器元件42定位在兩個電流導線41a、41b之間，它未被第一或第二多孔介質62a、62b覆蓋。應當理解本發明不僅限於每個均包括不同捕獲層的兩個多孔介質。該結構提供了在樣品流體中同時分析不同種類的靶分子的可能。
可以在單個傳感器晶片43上設置根據圖14或圖15的多個傳感器模塊70，如圖16所示。傳感器晶片43可以包括傳感器模塊70以及用於放大、電流產生、解調製等所需的電子電路(未示出)。而且，可以將片上天線64集成在傳感器晶片43上，以進行數據通訊並從讀取站收集功率。很明顯實現多個互連的晶片也是可能的。
本發明的另一個實施例中，可以通過外部磁場發生裝置65來施加外部磁場，而不是通過前面實施例中的片上磁場發生裝置41。在該實施例中，外部磁場發生裝置65可以包括兩個外部線圈65a和65b(見圖17(橫截面圖)和圖18(頂視圖))。用作磁場發生裝置的兩個外部線圈65a，65b僅起示例作用，因此並非限制本發明。傳感器晶片43可以位於兩個外部線圈65a，65b之間，與前面實施例相比，它現在可以僅包括至少一個磁性傳感器元件42，例如像磁阻傳感器元件(例如，GMR、TMR或AMR傳感器元件)。在傳感器晶片43的頂面上提供墊片44b。在禁區44的頂部，因而在墊片44b的頂部，提供包括例如抗體的多孔介質62，諸如硝化纖維素(紙)。通過外部線圈65a，b來施加磁激勵場。在圖17中示出了根據該第七實施例的傳感器結構的橫截面示意圖。選擇幾何形狀使得由線圈場導致的GMR傳感器元件42在敏感層66中的面內磁化強度最小化，從而使得線圈場在傳感器裝置40中導致的信號最小化，以及大表面積鍵合區域的體內磁場主要是水平方向。
根據本發明的傳感器裝置40的優勢在於，它使得可以在用於高深度靈敏度測量的大表面積生物傳感器中進行靈敏的磁性檢測。對於適當的電流、短的平均時間(小於1秒)以及亞微米磁珠，根據本發明的傳感器裝置40呈現10-3磁珠每μm3量級的靈敏度。而且，傳感器裝置40準確、容易使用並且便宜，同時能夠實現復用或多靶檢測。為進一步增加信噪比，可使用磁性制動以增加化驗速度，施加磁性嚴苛度，以及施加標籤旋轉光譜。
根據本發明的傳感器裝置40可以通過片上電流導線41以及使用片外磁場發生裝置65a，65b施加磁場。此外，根據本發明的磁性傳感器裝置40可以與免疫和毛細管色譜測試條集成。因此，它可以改善現有市場中的產品，這樣可以為磁性傳感技術提供有吸引力的市場入口。
此外，通過改變磁性傳感器裝置40的幾何形狀，即，例如GMR寬度與電流導線寬度的比值＜1，或換句話說，通過選擇電流導線41使得電流導線41的寬度比GMR傳感器元件42的寬度更大，使用根據本發明的傳感器裝置40可獲得更大的深度探測範圍。GMR寬度與電流導線寬度的比值優選地小於1，更加優選地是小於0.5。考慮到GMR傳感器元件42的磁場的靈敏檢測，該比值不應太小。GMR寬度與電流導線寬度的比值可以是使深度靈敏度範圍最優的值。理想地，該比值是使得在某個深度範圍獲得均勻的靈敏度的值。
根據本發明的傳感器裝置40使用集成的導線41用於高頻磁性激勵。集成導線41主要產生面內磁場。這與現有技術使用的面外場以及低測量頻率相反。此外，在根據本發明的傳感器裝置40中，通過提供禁區44可實現粒子至傳感器元件的距離，所述距離優選在1到300μm之間，更加優選地是在1到200μm之間，最優選地是在1到100μm之間。即使對於相對較大的粒子至傳感器距離，上述因素的組合仍產生高檢測靈敏度。
當磁場產生區域的體積與磁性粒子或磁珠46存在區域良好匹配時，則系統具有最小電感，這對在高頻和相對高磁場時的低功耗操作有益。
本發明的方法可以應用於多種裝置結構和診斷應用中。例如，所述裝置可以是單個傳感器或生物傳感器陣列或所稱的生物晶片。傳感器裝置40可以是可置換裝置的一部分或可再使用讀取器的一部分。例如，傳感器裝置40可以是包含流體通道、貯水器、試劑等的盒(cartridge)或試驗用裝置的一部分，或與其一起使用。而且，傳感器裝置40可以是可置換的吸液管尖或親和柱的一部分，或者與其一起使用。傳感器裝置40還可以應用於微孔(well)或多個微孔中，例如應用於微孔板或微量滴定板。
此外，傳感器裝置40可以用於分子化驗，而且可以用於微生物、細胞、細胞培養、活的或死的材料、細胞片斷、組織等的檢測(或用於其成分或過程的檢測)。可以使用多種化驗，例如，鍵合化驗(bindingassay)、解除鍵合化驗(unbinding assay)、夾層化驗(sandwichassay)、競爭化驗(competitiveassay)、置換化驗(displacementassay)、比較混合化驗(comparativehybridization assay)、集聚化驗(cluster assay)、磁性旋轉化驗(magnetic rotation assay)、擴散化驗(diffusion assay)等。
應當理解的是，儘管對根據本發明的傳感器裝置40，此處討論了優選的實施例、特定的結構、配置以及材料，但是在不偏離本發明的範圍和精神的情況下，仍可以做出各種形式和細節上的改變或修改。例如，通過提供GMR傳感器元件42上的墊片44b描述了本發明，所述墊片44b形成禁區44以將磁珠或磁性粒子46從傳感器表面45排除。在根據本發明的可替代的實施例中，部分禁區44可以是具有流體介質(氣體、液體、真空)的間隙，流體介質位於傳感器裝置40和磁性粒子46之間。根據本發明的可替代的實施例中，還可以通過將磁性傳感器元件42埋在傳感器襯底較深處來提供禁區44。此外，在根據本發明的另一實施例中，禁區44的功能可以通過具有這樣一個區域來實施，在所述區域中磁性粒子或微粒46並不粘附，其中磁性粒子或磁珠46可以被去除，或其中由於機械力磁性粒子或磁珠46不能進入。一個實例中，通過向磁性粒子或磁珠46施加機械力可以實現或部分實現將磁性粒子或磁珠46從禁區44的排除，從而在測量過程避免或去除傳感器表面附近的磁性粒子或磁珠46的存在。機械力可以具有磁性或電學起因，例如，由於場或場梯度。可以替代的方案是，可以通過流體流動、壓力梯度、毛細管力、剪切力等產生所述力。在另一實例中，由於捕獲或鍵合層的存在，磁性粒子或磁珠46並不粘附到傳感器表面。傳感器附近的無鍵合區域或體積實現了禁區44。可以通過流體流動或其它力將磁性粒子46從禁區44去除。
權利要求
1.一種用於檢測至少一個磁性粒子(46)的存在的傳感器裝置(40)，包括至少一個磁或電場發生裝置(41)，以及至少一個具有敏感層的磁性傳感器元件(42)，且其中所述傳感器裝置(40)提供有位於所述至少一個磁性傳感器元件(42)的敏感層和該至少一個磁性粒子(46)之間的禁區(44)，用於排除所述至少一個磁性傳感器元件(42)附近的所述至少一個磁性粒子(46)的存在，所述禁區(44)的厚度在1到300μm之間。
2.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)，所述傳感器裝置(40)包括傳感器表面(45)，其中所述禁區(44)包括提供在所述傳感器表面(45)頂部上的墊片(44b)。
3.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)，所述傳感器裝置(40)包括彼此相鄰定位的一個磁或電場發生裝置(41)和一個磁性傳感器元件(42)。
4.根據權利要求3所述的傳感器裝置(40)，所述磁或電場發生裝置(41)具有第一寬度，所述磁性傳感器元件(42)具有第二寬度，其中第一和第二寬度是使得第二寬度與第一寬度之比小於1的值。
5.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)，其中磁或電場發生裝置(41)定位在磁性傳感器元件(42)的每側。
6.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)，其中多個磁或電場發生裝置(41)和磁性傳感器元件(42)彼此相鄰交替定位。
7.根據權利要求2所述的傳感器裝置(40)，所述傳感器裝置(40)還包括至少一個耦合裝置(48)，所述至少一個耦合裝置(48)位於所述墊片(44b)和傳感器裝置(40)的傳感器表面(45)之間。
8.根據權利要求7所述的傳感器裝置(40)，其中所述耦合裝置(48)通過倒裝晶片技術與傳感器表面(45)相連。
9.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)，所述傳感器裝置(40)還包括至少一個多孔介質(62)，每個多孔介質(62)包括試劑或捕獲表面，所述至少一個多孔介質(62)與傳感器裝置(40)的所述禁區(44)集成；以及樣品流體源(61)，用於向所述至少一個多孔介質(62)供給樣品流體。
10.根據權利要求7所述的傳感器裝置(40)，所述傳感器裝置(40)還包括至少一個多孔介質(62)，每個多孔介質(62)包括試劑或捕獲層，所述至少一個多孔介質(62)與傳感器裝置(40)的所述禁區(44)集成；以及樣品流體源(61)，用於向所述多孔介質(62)供給樣品流體。
11.根據權利要求9所述的傳感器裝置(40)，其中傳感器裝置(40)包括包含第一試劑或捕獲層的第一多孔介質(62a)和包含第二試劑或捕獲層的第二多孔介質(62b)，所述第一和所述第二試劑或捕獲層互不相同。
12.根據權利要求10所述的傳感器裝置(40)，其中傳感器裝置(40)包括包含第一試劑或捕獲層的第一多孔介質(62a)和包含第二試劑或捕獲層的第二多孔介質(62b)，所述第一和所述第二試劑或捕獲層互不相同。
13.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)，其中所述至少一個磁場發生裝置(41)是片上磁場發生裝置。
14.根據權利要求13所述的傳感器裝置(40)，其中所述片上磁場發生裝置(41)是電流導線。
15.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)，其中所述至少一個磁場發生裝置(41)是外部線圈。
16.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)，其中所述磁性傳感器元件(42)是磁阻傳感器元件。
17.一種傳感器裝置(40)陣列，包括多個根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)。
18.一種傳感器裝置(40)陣列，包括多個根據權利要求9所述的傳感器裝置(40)。
19.一種傳感器裝置(40)陣列，包括多個根據權利要求10所述的傳感器裝置(40)。
20.根據權利要求1所述的傳感器裝置(40)在化學或生物分子診斷或在生物樣品分析中的應用。
21.根據權利要求9所述的傳感器裝置(40)在化學或生物分子診斷或在生物樣品分析中的應用。
22.根據權利要求10所述的傳感器裝置(40)在化學或生物分子診斷或在生物樣品分析中的應用。
23.一種用於檢測至少一個磁性粒子(46)存在的方法，所述方法包括提供具有至少一個磁性粒子(46)的樣品流體；隨後提供與所述樣品流體接觸的傳感器裝置(40)，所述傳感器裝置(40)包括至少一個磁或電場發生裝置(41)，以及至少一個磁性傳感器元件(42)，所述至少一個磁性傳感器元件(42)具有頂面；施加電或磁場，其中通過為所述傳感器裝置(40)提供具有厚度在1到300μm之間的禁區(44)，避免了至少一個磁性傳感器元件(42)直接鄰近域中的所述至少一個磁性粒子(46)的存在。
24.根據權利要求23所述的方法，所述傳感器裝置(40)具有傳感器表面(45)，其中通過在所述傳感器表面(45)頂部提供墊片(44b)來執行為所述傳感器裝置(40)提供禁區(44)。
全文摘要
描述了一種用於檢測至少一個磁性粒子(46)存在的傳感器裝置(40)及其方法。更具體而言，提供一種包括至少一個磁場發生裝置(41)和至少一個磁性傳感器元件(42)的傳感器裝置(40)。所述傳感器裝置(40)還包括禁區(44)，諸如位於傳感器表面(45)處的墊片(44b)，用於排除磁性傳感器元件(42)相對鄰近處的磁性粒子或磁珠(46)。根據本發明的傳感器裝置(40)顯示出了高的深度或體靈敏度。
文檔編號G01N35/00GK1957257SQ200580016787
公開日2007年5月2日 申請日期2005年5月17日 優先權日2004年5月24日
發明者J·A·H·M·卡爾曼, M·W·J·普林斯 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司