PI3K/mTOR激酶抑制劑的製作方法

2023-10-10 08:26:44 4

專利名稱：PI3K/mTOR激酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的6-嗎啉-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶和2-嗎啉_4_基_7H_吡咯並[2，3-d]嘧啶衍生物、它們的鹽、溶劑合物、水合物和其多晶型物。本發明還提供包含本發明的化合物的組合物和這些組合物在治療與激酶調節相關的疾病和病症的方法中的用途，特別是與磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)和mTOR激酶調節相關的疾病和病症。
背景技術：
磷脂醯肌醇(下文中簡稱為「PI」)是細胞膜中發現的大量磷脂之一。近幾年來， 很明顯地，PI在細胞間信號轉導中起著重要的作用。在八十年代後期，發現PI3激酶(PI3K) 是能使磷脂醯肌醇的肌醇環的3-位磷酸化的酶(D. Whitman等人，1988, Nature, 332,664)。PI3K原先被認為是一種單酶，但是現在已明確多種亞型存在於PII中。各亞型具有它自己的調節活性的機理。基於PII體外底物的特異性，已經識別出三大類的PIKB. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci，22，267)。I 類 PI3K 的底物是 PI、PI 4_ 磷酸鹽(PI4P)和PI 4，5_磷酸氫鹽(PI(4，5)P2)。I類PII根據它們的活化機理進一步分為兩組，Ia類和Ib類。Ia類PII包括PII ρΙΙΟ α、ρΙΙΟ β和ρΙΙΟ δ亞型，其從酪氨酸激酶偶聯的受體傳輸信號。讓類？11包括ρΙΙΟγ亞型，其通過G蛋白偶聯受體活化。已知 PI和ΡΙ(4)Ρ是II類ΡΙ3Κ的底物。II類PII包括ΡΙ3Κ C2 α、C2 β和C2 γ亞型，其特徵為在C末端含有C2結構域。III類PII的底物只有PI。在PII的亞型中，迄今Ia類亞型研究得最為廣泛。Ia類的三種亞型是催化 IlOkDa亞基和85kDa或55kDa的調節亞基的雜二聚體。調節亞基含有SH2結構域，且結合到由具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體磷酸化的酪氨酸殘基或致癌基因產物，因而誘導 PllO催化亞基的PUK活性，使它的脂質底物磷酸化。因此，認為Ia類亞型與細胞增殖和致癌作用有關。已經廣泛地公開了以下式I顯示的嗎啉代衍生物是PII抑制劑
權利要求
1. 一種式II的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II a 其中Cy是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環，各個任選地被w和τ,取代氓和& 獨立地是氫、烷基、環烷基或雜環，各個任選被Z1、Z2和τ、取代。
3.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式II b
4. 一種式III的化合物或其鹽；或其前藥、或前藥的鹽；或其水合物、溶劑合物或多晶型物；其中X是N或 CR' ；Cy是環烷基、環烯基、芳基、雜芳基或雜環，各個任選地被W和A取代； R1^R2和R'獨立地為氫、烷基、環烷基或雜環，各個任選地被Zp 4和τ、取代； Z1^Z2和各個獨立地為(I)氫或^5，其中^5是(i)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、 芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環、或雜環烷基；(ii)被選自烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環或雜環烷基的一個或多個基團取代的基團(i)；或(iii) 被下列基團⑵至(12)的一個或多個取代的基團⑴或(ii)；O)-OH 或-OZ16 ；(3)-SH或-SZ16 ；(4)-C (0) 2H、C (0) qZ16, -C (0) NZ17Z18, -C (0) C (0) NZ17Z18 或-0-C (0) ,Z16，其中 q 為 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ16 或-S (0) ,NZ17Z18 ；(6)滷代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ17Z18 ；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(II)氧代；(12)-O-C (O)-Z16 ；(IS)Z1^Z2和A的任意兩個可以一起是亞烷基、亞烯基、芳基、雜芳基或雜環，其連同與他們相連的原子一起組成3至8元飽和或不飽和的環； Z4和\各個獨立地為(1)單鍵；(2)-Z11-S(O)q-Z12-；(3)-Z11-C(O)-Z12-;(4)-Z11-O-Z12-;(5)-Z11-S-Z12-；(6)-Z11-O-C(O)-Z12-;或(7)-Z11-C(O)-O-Z12 ； Z11和Z12各個獨立地為(1)單鍵；(2)亞烷基；(3)亞烯基；或(4)亞炔基；各個^6獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環或雜環烷基，各個任選地被下列基團的一個或多個取代(1)氫；(2)-OH 或-OZ21 ；(3)-SH 或-SZ21 ；(4)-C(0)2H、C(O)tlZ21,-C(0)NZ17Z18、-C(O)C(O)NZ17Z18、或-O-C(O)qZ21，其中q 為 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ21 或-S (0) ,NZ17Z18 ；(6)滷代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ17Z18 ；(10)-Z4-N(Z18)-Z5-NZ19Z20；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21 ；各個^7獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環或雜環烷基；各個^8獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環或雜環烷基；各個^9獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環或雜環烷基；各個Itl獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環或雜環烷基；各個Z21獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、環烯基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳基烷基、烷基芳基、環烷基芳基、雜環或雜環烷基； 各個&獨立地為，(1)氫；(2)-OH 或-OZ21 ；(3)-SH 或-SZ21 ；(4)-C (0) 2H、C (0) qZ21、-C (0) NZ21Z21、-C (0) C (0) NZ21Z21 或-0-C (0) qZ21，其中 q 為 1 或 2 ；(5)-SO3H, -S (0) qZ21 或-S (0) ,NZ21Z21 ；(6)滷代；(7)氰基；(8)硝基；(9)-Z4-NZ21Z21；(10)-Z4-N(Z21)-Z5-NZ21Z21；(11)氧代；(12)-O-C(O)-Z21 ；其中^^^^？⑴或^可以被1、2或3個獨立的^取代；其中Z17和、或Z19和Atl，可以連同與他們相連的氮原子一起形成雜環，其不被取代或被1、2或3個獨立的&取代；且其中\,、Z19或Z2tl的任意兩個可以連同與他們相連的氮原子一起形成3至12元的飽和或不飽和的單、二或三雜環，其不被取代或被1、2或3個獨立的&取代。
5. 一種式IV的化合物
6.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
7.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
8.如權利要求4所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
9.如權利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
10.如權利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一種
11.如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下列一種 5-(142H-3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[4，5_e]嘧啶_4_基)嘧啶-2-基胺；5-(1-(2Η-3,4,5,6-四氫吡喃-4-基)_6_嗎啉-4-基吡唑並[4，5_e]嘧啶-4-基)-4-甲基嘧啶-2-基胺；4-{1-^1-3，4，5，6-四氫吡喃-4-基)-4[2-(二氟甲基)苯並咪唑基]吡唑並[5，4_d] 嘧啶-6-基}嗎啉；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-甲基哌嗪基酮；1- W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]-2-甲基丙_2_醇； 2-{4-[2-( 二氟甲基)苯並咪唑基]-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基}乙醇。
12.如權利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一種 5- (6-嗎啉代-1-仲丁基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)嘧啶-2-胺； 2-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉代-吡唑並[3，4-d]嘧啶-1-基]丙-1-醇； 2-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜二環[3. 2. 1]辛_3_基)吡唑並[3， 4-d]嘧啶-1-基]丙-1-醇；N-{4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[4，5-e]嘧啶_4_基]苯基} 甲氧基羧醯胺；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]哌啶甲酸叔丁酯； 4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]哌啶基3-吡啶基酮HCl鹽；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-吡啶基酮HCl鹽；4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]哌啶基4-氟苯基酮HCl鹽；甲氧基甲基哌嗪基)羰基](4-哌啶基)}-6-嗎啉-4-基吡唑並 [4，5-e]嘧啶-4-基)苯基]羧醯胺；N44-{l-[l-G2S)-2-氨基丙醯基)(4-哌啶基)]-6_嗎啉-4-基吡唑並[4，5_e]嘧啶-4-基}苯基)甲氧基羧醯胺HCl鹽；N- [4-(1-(2H-3，4，5,6-四氫吡喃~4~基)~6~嗎啉~4~基吡唑並[4，5-e]嘧啶~4~基) 苯基]甲氧基羧醯胺；5-(6-嗎啉-4-基-1-草脲胺-3-基吡唑並[4，5-e]嘧啶-4-基)嘧啶-2-基胺HCl^rt.；(乙基氨基)-Ν-{4-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-嗎啉-4-基吡唑並W，5-e]嘧啶-4-基]苯基}羧醯胺；1-{444-(2_氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]哌啶基}_2_(二甲基氨基)乙-ι-酮；(2R) -2-氨基-1- {4- [4- (2-氨基嘧啶-5-基)~6~嗎啉-4-基吡唑並[5，4_d]嘧啶基] 哌啶基}丙-ι-酮；2-氨基-1-{4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]哌啶基}-2_甲基丙-1-酮；或氨基環丙基4-W-(2-氨基嘧啶-5-基)-6-嗎啉-4-基吡唑並[5，4-d]嘧啶基]哌啶基酮。
13.如權利要求5所述的化合物，其中所述化合物是下列一種 N-[4-[6-嗎啉代-l-(2，2，2-三氟乙基)吡唑並[3,4-d]嘧啶_4_基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-[4-[l-(甲基磺醯基甲基)-6-嗎啉代-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-W-[6-(8-氧雜-3-氮雜二環[3. 2. 1]辛-3-基)-1-四氫吡喃_4_基-吡唑並[3， 4-d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；N-[4-[6-[(3R) -3-甲基嗎啉-4-基]-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4_d]嘧啶-4-基]苯基]氨基甲酸甲酯；(2S)-2-氨基-l-[4-[4-(2-氨基噻唑-4-基)_6_嗎啉代-吡唑並[3,4-d]嘧啶-ι-基]-ι-哌啶基]丙-ι-酮；4-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；1-甲基-3-[4-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶_4_基)噻唑-2-基]脲；5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)噻唑-2-胺；1-甲基-3-[5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶_4_基)噻唑-2-基]脲；N-[5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)嘧啶_2_基]氨基甲酸甲酯；1-甲基-3-[5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶_4_基)嘧啶-2-基]脲；6- (6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯並噻唑-2-胺；1-甲基-3-[6-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯並噻唑-2-基]脲；5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯並噻唑-2-胺；1-甲基-3-[5-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-苯並噻唑-2-基]脲；6-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺；7-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-胺；1-甲基-3-[7-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-基]脲；或1-甲基-3-[6-(6-嗎啉代-1-四氫吡喃-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶-4-基)喹唑啉-2-基]脲。
14.一種治療受試者疾病的方法，其包括對受試者施用權利要求1-13中任一項所述的化合物。
15.一種治療受試者疾病的方法，其包括對受試者施用包括權利要求1-13中任一項所述的化合物的組合物。
16.如權利要求15所述的方法，其中所述疾病通過PI-3激酶介導。
17.如權利要求15所述的方法，其中所述疾病通過mTOR激酶介導。
18.如權利要求15所述的方法，其中所述疾病選自癌症、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分秘障礙和神經障礙。
全文摘要
本發明提供一種6-嗎啉-4-基-吡唑並[3，4-d]嘧啶和2-嗎啉-4-基-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶衍生物，其作為PI3和/或mTOR激酶的抑制劑具有預料不到的藥物特性，且可用於治療與異常PI3K/mTOR活性相關的障礙，比如癌症、免疫障礙、心血管疾病、病毒感染、炎症、代謝/內分秘障礙和神經障礙。
文檔編號C07D487/04GK102264732SQ200980152911
公開日2011年11月30日 申請日期2009年11月11日 優先權日2008年11月11日
發明者李志剛, 梁從新 申請人:艾科睿控股公司